JP6785659B2 - 異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 - Google Patents
異なった抗生物質と一緒の組合せ療法におけるポリミキシン誘導体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2014年3月11日(11/03/2014)に出願されたGB1404301.2及び2014年11月26日(26/11/2014)に出願されたGB1421019.9の優先権及び利益を主張するものであり、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
本発明は、新規な化合物、化合物の組合せ、化合物を含んでなる医薬組成物、及び治療のための、例えば、特にグラム陰性細菌によって起こされる微生物感染の治療のための化合物、医薬組成物及び組合せの使用に関する。
本発明人等は、以前に、そのそれぞれの内容が本明細書中にその全てが援用される、WO2013/072695、TW101142961及びGCC2012/22819中に、微生物感染の治療において使用するためのポリミキシン化合物を記載している。
本発明の第3の態様において、予防の治療の方法における使用のための、式(III)のポリミキシン化合物又は式(III)のポリミキシン化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面において、活性剤がグラム陰性細菌に対する活性を有するような活性剤と組合せた治療又は予防の方法における使用のための式(III)のポリミキシン化合物が提供される。
大まかに言えば、式(III)の化合物は、アミノ官能基を含有するN末端基を有するポリミキシン化合物である。更に、又は別に、N末端基は、窒素含有ヘテロシクリル(又はヘテロシクリレン)基及び/又は窒素含有ヘテロアルキレン基を有する。末端基内の塩基性アミノ基の存在は、以下で更に詳細に考察されるように特別な利益を伴う。
式(III)の化合物は、ポリミキシン系列の化合物のN末端誘導体である。式(III)の化合物の核は、ポリミキシン化合物のノナペプチド版、例えば脱アシル化ポリミキシンBノナペプチド(PMBN、ポリミキシン2−10)である。
本発明人等は、最適な活性のために、天然に存在するポリミキシン構造中のDab側鎖を模倣するためにアミノ置換基が必要であると信じる。従って、本発明人等は、ポリミキシンノナペプチドのN末端における−X−基に対してβ又はγにある炭素原子において、アミノ基−NR16R17又は−N(R16)−が提供される式(III)の化合物を提供する。−X−基は、1位におけるアミノ酸残基のカルボニル部分−C(O)−と等価と考えることができる。本発明人等は、アミノ基が、−X−基に対してαにある炭素原子において単独で提供される化合物が、劣った生物学的活性を有することを見出している(表BのCC7を、実施例化合物D4及びD6と比較されたい)。
アミン置換基が、PMBNのN末端における−X−基に対してβ又はγにある炭素原子において提供される化合物は、WO2013/072695に記載されている。然しながら、これらの化合物は、置換されている場合、アミンに接続した炭素上に置換基を有する。本発明人等は、更なる置換基が提供され、そして更に、この置換基がアミンに接続した炭素上にないことが重要であることを見出している(表C中の実施例化合物D9及びD37に対してB5及びB6を比較されたく、ここで、B5及びB6は、それぞれWO2013/072695の実施例6及び29である)。従って、式(III)の化合物において、アミノ基−NR16R17又は−N(R16)−は、メチレン炭素基(−CH2−)に接続している。
幾つかの場合、立体化学は、例えば、更なる置換基が−X−基に対してαにある炭素原子において提供される場合、活性の重要な決定因子である。これらの場合、この位置における立体化学が、ポリミキシンBのL−Dab残基のそれと同じであることが好ましい(表Dの光学的に活性なカルボン酸から調製された化合物D29を、ジアステレオ異性体D24及びD25と比較されたく、ここで、B7は、WO2013/072695の実施例12である)。
アミノ基が−X−基に対してβ−又はγ−のままであることを条件に、アミン基は、窒素含有複素環の一部であることができる。WO2013/072695は、ノナペプチドのN末端に窒素含有複素環を有する化合物を記載している。然しながら、このような化合物は置換されていない。本発現人等は、置換基の添加が活性を改善していることを見出している。従って、アミン−N(R16)−が環構造の一部である本発明の化合物は、環の置換基を有する(表E中のB8を、実施例化合物D2及びD39と比較されたく、ここで、B8は、WO2013/072695の実施例13である)。
先に記述したように、α炭素におけるアミノ基の単独の存在は、良好な活性を得るために十分ではない。β又はγ炭素におけるアミノ基が必要である。アミノ基、例えば−NR16R17又は−N(R16)−がβ又はγ炭素で提供される場合、更なる置換されたアミノ基を、α炭素に提供することができる(そしてこのアミノ基は、アミド結合の一部を形成しない)。このような化合物は、良好な活性を有する。これは、その活性がポリミキシンBに匹敵する化合物D51において観察することができる(表G)。
本発明は、式(III)の化合物及び治療の方法におけるこの化合物の使用を提供する。式(III)の化合物、並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物は、以下の式:
−X−は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−R15は、以下の:
−RAは、水素又は−LA−RAAであり;
−Q−は、共有結合又は−CH(RB)−であり;
−RBは、水素又は−LB−RBBであり;
或いは、−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして、−Q−が共有結合である場合、RAは、−LA−RAAであり、そして−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBの片方又は両方が水素ではなく;
−R16は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
−R17は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは−R17及び−RAは、一緒に5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成し;
或いは、Qが−CH(RB)−である場合、−R17及び−RBは、一緒に5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成し;
そして−R17及び−RAが、一緒に単環式窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式複素環は、存在する場合、−RC、−RN、−RNA及び−LB−RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−R17及び−RBが、一緒に単環式窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式複素環は、存在する場合、−RC、及び−RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式複素環は、−RAが−LA−RAAである場合、所望により置換され、
そして単環式窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に二環式窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA又は−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、窒素の環の原子は、単環式複素環中に存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の二環式炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
そして−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に二環式の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成する場合、或いは−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に5ないし10員の単環式又は二環式複素環を形成する場合、−R17及び−RA、−R17及び−RB、又は−RA及び−RB中の炭素の環の原子は、オキソ(=O)で所望により別に置換され;
それぞれの−RCは、独立に−LC−RCCであり;
それぞれの−RDは、独立に−RC、−NO2、ハロ、−OH、及び−NH2から選択され;
それぞれの−RNは、独立に−LN−RNNであり;
それぞれの−RNAは、独立に−RL−RNN又は−RNNであり;
存在する場合、−RAA、−RBB、及びそれぞれの−RCC並びに−RNNは、独立にC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから選択され;
それぞれの−LA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、及び−C(O)−LAA−*から選択される連結基であり、ここで、星印は、−LA−基の−RAAへの接続点を示し;
それぞれの−LB−及び−LC−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−OC(O)−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、−N(R11)C(O)−LAA−*、−C(O)−LAA−*、−C(O)O−LAA−*、及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択され、そして所望により、−N(R11)S(O)−LAA−*、−N(R11)S(O)2−LAA−*、−S(O)N(R11)−LAA−*、及び−S(O)2N(R11)−LAA−*から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−LB−基の−RBBへの又は−LC−基の−RCC基への接続点を示し;
それぞれの−LN−は、独立に共有結合であるか、又は−S(O)−LAA−*、−S(O)2−LAA−*、−C(O)−LAA−*及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択される基であり、ここで、星印は、−LN−基の−RNN基への接続点を示し;
そしてそれぞれの−LAA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−であり;
そしてそれぞれの−RL−は、C1−12 アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3−10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−LAA−は、C1−12アルキル基に接続され、そして−RL−は、C1−12 アルキレンではなく;
そしてそれぞれのC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、C5−12 アリール、C1−12アルキレン、C2−12 ヘテロアルキレン、C3−10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−RSは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−R12は、窒素に対する所望による置換基であり;
それぞれの−RSは、−OH、−OR12、−OC(O)R12、ハロ、−R12、−NHR12、−NR12R13、−NHC(O)R12、−N(R12)C(O)R12、−SH、−SR12、−C(O)R12、−C(O)OH、−C(O)OR12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択されるが;但し、−R12は、C1−12アルキル基に対する置換基ではないことを除外し;又はここで、炭素原子は−RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環又はC5−6 複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−R12基で所望により置換され;
それぞれの−R12は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの−R13は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは−R12及び−R13は、Nに接続する場合、一緒に5又は6員の複素環を形成することができ、これは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの−R11は、独立に水素又はC1−4アルキルである]
のアミノ含有基であり;そして
−R8は、水素又はメチルである]
のように表される。
一つの態様において、−X−基に対してαにあるR15中の炭素原子は、メチン(−CH−)基の一部であり、即ち−RAは水素ではない。
一つの態様において、−X−基に対してβにあるR15中の炭素原子は、メチレン基の一部である。従って、−Q−が存在する場合、−RBは水素である。
一つの態様において、化合物は、塩の形態であり、例えば化合物は酢酸塩である。
ポリミキシンB
ポリミキシンBノナペプチドは、以下に示す構造:
−Q−
一つの態様において、−Q−は、共有結合である。
一つの態様において、−Q−は、−CH(RB)−であり、そして窒素含有複素環の一部を形成する。この態様において、−RBは、水素であることができる。
一つの態様において、−R16は、水素である。
一つの態様において、−R16は、C1−4アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
一つの態様において、−R17は、C1−4アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
一つの態様において、−R17が水素、メチル又はエチルである場合、−R16は、メチルではない。
一つの態様において、−NR16R17は、グアニジン基ではない。
窒素含有複素環
−R17及び−RAは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。同様に、−R17及び−RBは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。窒素含有複素環中の窒素は、−N(R16)−中の窒素原子を指す。
一つの態様において、窒素含有複素環は、二環式窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、−RCで一又は二置換、例えば一置換され、或いは存在する場合、−LB−RBBで置換され、例えば−RCで一置換されている。一つの態様において、−R17及び−RA又は−R17及び−RB中の一つの炭素の環の原子は、−RC、例えば−LA−RCCで、一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は非置換である。この態様は、窒素含有複素環が、単環式である場合に好ましい。
一つの態様において、一つの更なる異種原子、例えば一つの更なる窒素の異種原子が提供される。
一つの環に二つの異種原子が提供される場合、これらは、非置換メチレン基(−CH2−)又は一置換メチレン基(例えば−CH(RC)−)によって分離されず、そして所望により、これらは、二置換メチレン基(−C(RC)2−)によって分離されない。
それぞれの更なる窒素の環の原子は、適宜、−RN基で所望により置換されるが、但し、−X−基に対してαにある炭素に接続された更なる窒素の環の原子は除かれ、この窒素の環の原子は、−RNAで所望により置換される。これは、更なる窒素の環の原子を含有する単環式複素環を含んでなる二つの例示的なR15−X−基に対して略図的に以下に示され:
第2の環が存在し、そしてこの第2の環が一つ又はそれより多い更なる窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、−RN基で、適宜、所望により置換することができない。
二環式窒素含有複素環のインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン及び1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンは、上記で考察したように、置換されるか又は非置換であることができる。
一つの態様において、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される。
炭素環及び複素環
一つの態様において、−RA及び−RBは、一緒に、5ないし10員の炭素環又は複素環である。ここで、−Q−は、共有結合ではない。炭素環又は複素環は、置換されるか、又は非置換であることができる。
炭素環又は複素環は、合計5ないし10個の環の原子を含有する。炭素環又は複素環が単環式である場合、これは、5ないし7個の環の原子、例えば5ないし6個、例えば6個の環の原子を有することができる。炭素環又は複素環が二環式である場合、これは、8ないし10個の環の原子、例えば9ないし10個、例えば10個の環の原子を有することができる。二環系のそれぞれの環は、5ないし7個の環の原子、例えば5又は6個、例えば6個の環の原子を有することができる。
一つの態様において、異種原子は、第1の環中に存在する。一つの態様において、異種原子は、第2の環中に存在する。
一つの態様において、異種原子は、窒素である。
炭素環又は複素環が単環式である場合、−RA及び−RB中のそれぞれの炭素の環の原子は、−RCで所望により一又は二置換される。
窒素の環の原子に対する言及がなされる場合、環の原子は、−NH−基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜、−RN又は−RNAで、所望により置換することができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
一つの態様において、炭素環又は複素環中の一つの炭素の環の原子は、−RC又は−RDで、適宜、一又は二置換、例えば一置換される。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、炭素環又は複素環が単環式である場合に好ましい。
第2の環が存在し、そしてこの第2の環が一つ又はそれより多い窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜、−RN基で置換することができる。
一つの態様において、単環式複素環は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、1,4−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン及び1,4−ジアゼピンから選択され、これは、上記で考察したように置換することができる。
一つの態様において、二環式複素環は、インドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン、クロマン、及びジヒドロベンゾフランから選択され、これは、上記で考察したように置換することができる。
−R15基は、−X−と一緒に、式(III)の化合物中のN末端置換基と考えることができる。−R15は、−NR16N17基、又は−NR16−基であることができるアミノ基を含有し、ここで、窒素は、窒素含有複素環中の環の原子として存在する。
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−R15は、以下の式:
上記に示した構造は、−R15が窒素含有複素環を含有する例を含む。これらは、−R17及び−RAが、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素複素環を形成する化合物である。上記に示す窒素複素環は、単環式窒素複素環である。
−R17及び−RA基中の窒素の環の原子は、存在する場合、−RN1で置換される。−RN1が水素である場合、窒素の環の原子は非置換である。
上記に示した−R15基に加えて又はそれとは別に、−R15は、以下の式:
上記に示した−R15基に加えて又はそれとは別に、一つの態様において、−R15は、以下の式:
一つの態様において、−RA及び−RBは、一緒に、炭素環又は複素環を形成することができる。炭素環又は複素環の環の原子は、所望により置換することができる。炭素の環の原子は、−RCで所望により一又は二置換することができる。窒素の環の原子は、存在する場合、−RNで所望により置換することができるが、但し、−X−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子は、−RNAで所望により置換することができることは除く。
上記に示した−R15基に加えて又はそれとは別に、一つの態様において、−R15は、以下の式:
−RA
一つの態様において、−RAは、水素ではない。一つの態様において、−RAは、−LA−RAAである。一つの態様において、−RAは、−RAAである。これらの態様において、−RBは、存在する場合、水素であることができる。
−RAが−LA−RAAである場合、この基が−C(O)N(R11)−*基を含有する置換基を包含しないことは注目され、ここで、星印は、−X−基に対してαにある炭素への接続点を示す。本発明人等は、−C(O)N(R11)−*基が存在する場合、生物学的活性が減少することを見出している。
一つの態様において、−RA及び−RBは、一緒に、5ないし10員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Q−は、共有結合ではない。
一つの態様において、−RBは、存在する場合、水素である。一つの態様において、−Q−は共有結合であり、そして従って、−RBは非存在である。
一つの態様において、−RBは、C3−10シクロアルキルではなく、例えば、シクロヘキシルではない。
一つの態様において、−RA及び−RBは、一緒に、5ないし10員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Q−は、共有結合ではない。
−LA−RBB基が、−C(O)N(R11)−*基を含有する置換基を包含することは注目され、ここで、星印は、−X−基に対してβにある炭素への接続点を示す。
−RA及び−R17又は−RB及び−R17は、一緒に、5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成することができ、そして−RA及び−RBは、一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式炭素環を形成することができ、又は一緒に、5ないし10員の単環式又は二環式複素環を形成する。窒素含有複素環及び炭素環又は複素環中に存在する環の原子は、本明細書中に記載されるように、置換されるか、又は非置換であることができる。
同様に、このような炭素の環の原子がオキソで置換された場合、これは、更なる酸素の環の原子(このようなものが存在する場合)に更に接続することができ、そしてエステル基を形成することができる。
一つの態様において、−X−基に対してαにある炭素に接続した更なる窒素の環の原子は、アミド、カルバミン酸塩又は尿素基の一部ではない。
−R17及び−RAが単環式窒素含有複素環を形成する場合、一つの環の原子(−X−基に対してα及びβにある炭素原子と一緒に形成された)は、置換されていなければならない。ここで、単環式窒素複素環は、炭素の環の原子又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。従って、少なくとも一つの−RC、−RN、−RNA又は−LB−RBB基が、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。一つの態様において、少なくとも一つの−RC、−RN及び−RNA基が、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。
一つの態様において、−R17及び−RAが、二環式窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA中の一つの炭素の環の原子は−RDで置換され、そして−R17及び−RA中の残りの環の原子は非置換である。
−RD
一つの態様において、それぞれの−RDは、−RC、ハロ、−OH、及び−NH2から独立に選択される。
一つの態様において、それぞれの−RDは、独立に−RCである。
一つの態様において、それぞれの−RDは、独立に−LC−RCCでである。
一つの態様において、第1の環の一部である−R17及び−RA中のそれぞれの炭素の環の原子は、−RCで所望により一又は二置換される。
−LA−
−LA−基は、共有結合であることができる。
一つの態様において、連結基は、−RL−*、−O−LAA−*、及び−C(O)−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−RL−*及び−C(O)−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−RL−*及び−O−LAA−*から選択される。
−LB−
−LB−基は、共有結合であることができる。
星印は、−RBBに対する−LB−基の接続の点の基の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、−X−基に対してβにある炭素(即ち、−CH(RB)−中の炭素原子)に接続する。
一つの態様において、連結基は、−RL−*、−O−LAA−*、及び−N(R11)−LAA−*から選択される。
更に又は別に、連結基は、−N(R11)S(O)−LAA−*及び−N(R11)S(O)2−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−N(R11)S(O)2−*である。
更に又は別に、連結基は、−S(O)N(R11)−LAA−*、及び−S(O)2N(R11)−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−S(O)2N(R11)−LAA−*である。
−LC−
−LC−基は、共有結合であることができる。
星印は、−RCCに対する−LC−基の接続の点の基の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、炭素の環の原子に接続する。
一つの態様において、連結基は、−RL−*、−O−LAA−*、及び−N(R11)−LAA−*から選択される。
更に又は別に、連結基は、−N(R11)S(O)−LAA−*及び−N(R11)S(O)2−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−N(R11)S(O)2−*である。
更に又は別に、連結基は、−S(O)N(R11)−LAA−*、及び−S(O)2N(R11)−LAA−*から選択される。
一つの態様において、連結基は、−S(O)2N(R11)−LAA−*である。
−LAA−
一つの態様において、−LAA−基は、独立に共有結合である。
−LN−
一つの態様において、−LN−基は、独立に共有結合である。
星印は、−RNNに対する−LN−基の接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、窒素の環の原子に接続する。
一つの態様において、連結基は、−S(O)−LAA−*及び−C(O)N(R11)−LAA−*から独立に選択することができる。
一つの態様において、それぞれの−RL−は、C1−12アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3−10シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレンから独立に選択される。
一つの態様において、−RL−基は、C1−12アルキレン及びC3−10シクロアルキレンから独立に選択される。
−RL−基は、一つ又はそれより多い−RS基で置換することができる。従って、それぞれのC1−12アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3−10シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレンは、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換される。規定された基は、非置換であるか、又は一置換することができる。−RS基は、炭素原子に対する置換基として存在することができる。炭素原子は、−RSで所望により一又は二置換することができる。
一つの態様において、−RL−基は、非置換である。
一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
一つの態様において、C1−12アルキレン基は、例えばこれがシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリール基に接続する場合、−CH2−である。
一つの態様において、C2−12ヘテロアルキレン基は、−CH2O−*、−CH2CH2O−*、−CH2NH−*、−CH2CH2NH−*、−CH2N(R12)−*及び−CH2CH2N(R12)−*から選択され、ここで、星印は、−RAA、−RBB、−RCC、又は−RNNに対する接続の点を示す。従って、ヘテロアルキレン基中の異種原子は、−RAA、−RBB、−RCC、又は−RNNに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
一つの態様において、C3−10シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンから選択される。一つの態様において、C3−10シクロアルキレンは、シクロヘキシレンである。
一つの態様において、C5−10ヘテロシクリレンは、ピペリジネン、ピペラジネン、モルホリネン及びチオモルホリネンから選択される。ヘテロシクリレンは、環の炭素又は環の窒素原子を経由して−RAA、−RBB、−RCC、又は−RNNに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロシクリレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
S原子がヘテロシクリレン基中に存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。
それぞれの−RAA、−RBB、−RCC及び−RNNは、存在する場合、C1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、アルキル基は、分枝鎖である。
一つの態様において、C1−12アルキル基は、C8アルキルを含まない。
一つの態様において、C3−10シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
ヘテロシクリル基中にS原子が存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態Dらることができる。
ヘテロシクリル基は、環の窒素異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロシクリル基が、窒素原子に対する置換基である場合(例えば、−RL−基中に存在)、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子を経由してこの窒素原子に接続される。アリール基、特にヘテロアリール基、例えばインドールは、環の窒素異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロアリール基が窒素原子に対する置換基である場合、ヘテロアリール基は、環の炭素原子を経由してこの窒素に接続される。典型的には、アリール基は、環の炭素原子を経由して接続される。
一つの態様において、C5−12アリールは、フェニル、ピリジル、及びナフチルから、所望により1,3−ベンゾジオキソリル及びピリドニルと共に選択される。
一つの態様において、C5−12ヘテロアリールは、C5−10ヘテロアリール及びC5−6ヘテロアリールから選択される。
それぞれのC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリール基は、炭素において−RSで、そして存在する場合窒素において−R12で所望により置換される。それぞれの基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−RS基を有することができる。一つの態様において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−R12基を有することができる。
一つの態様において、一つの基は非置換である。
−RS基は、炭素原子に対する置換基として存在する。炭素原子は、−RSで所望により一又は二置換される。
一つの態様において、−RAAは、C1−12アルキル及びC5−12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、−RAAは、独立にC5−12アリールである。
一つの態様において、−RBBは、C1−12アルキルである。一つの態様において、−RBBは、独立にC2−12アルキル、例えばC3−12アルキルである。
一つの態様において、−RNNは、C1−12アルキル及びC5−12アリールから独立に選択される。
一つの態様において、−RNNは、独立にC5−12アリールである。
−RS基は、それぞれのC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、C5−12アリール、C1−12アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3−10シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレン基に対する所望による置換基である。一つの基が所望により置換される場合、これは、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換することができる。一つの基は、−RSで所望により一置換することができる。
一つの態様において、それぞれの−RSは、存在する場合、−OH,−OR12、ハロ、−R12、−NHR12、−NR12R13、−C(O)R12、−COOH及び−COOR12から独立に選択される。
−RSが、アルキル基に対する置換基である場合、−RSは、−R12ではない。
一つの態様において、炭素原子が−RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環又はC5−6複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−R12基で所望により置換される。S原子が複素環基中に存在する場合、これは、S、S(O)又はS(O)2の形態であることができる。
一つの態様において、C5−6複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランから選択される。
それぞれの−R12及び−R13は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルである。
一つの態様において、−R12又は−R13基は、独立にC1−6アルキルである。
一つの態様において、C1−6ハロアルキルは、−CF3である。
−R11
一つの態様において、−R11基は、水素、メチル及びエチルから独立に選択される。
−R1
−R1の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の6位に対応する。
−R2の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の7位に対応する。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R2は、ロイシン又はトレオニン残基、例えばL−ロイシン又はL−トレオニンである。
−R3の位置は、ポリミキシン化合物の10位のアミノ酸に対応する。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R3は、トレオニン残基、例えばL−トレオニンである。
−R4の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸側鎖の3位に対応する。
カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−R4は、アミノ−又はヒドロキシル−を含有する側鎖を有するアミノ酸残基である。
一つの態様において、−R4は、一つのアミノ置換基を有する
一つの態様において、−R4は、一つのヒドロキシル置換基を有する
アミノ基は、−NH2、−NHMe又は−NHEtであることができる。一つの態様において、アミノ基は、−NH2である。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−R4は、Dab、例えばL−Dabである。
−R8基を含むアミノ酸残基は、ポリミキシンの2位に対応する。
一つの態様において、−R8はメチルである。従って得られるアミノ酸は、Thrである。
−X−
−X−基は、−NHC(O)−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH2−及び−SO2−から選択することができる。
一つの態様において、−X−は、−C(O)−である。
一つの態様において、−X−は、−CH2−である。
−X−基の右手側は、アミノ酸のアミノ末端の2位におけるNHへの接続に点である。−X−基の左手側は、−R5又は−R15への接続の点である。
疑義の回避のために、“C4−7ヘテロシクリル”、等のような用語における添え字“Cx−y”は、炭素原子又は異種原子(例えばN、O、S)であることができる環の原子の数を指す。例えば、ピペリジニルは、C6ヘテロシクリル基の例である。
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、一つの環を含んでなる。
疑義の回避のために、“ヘテロアリール”は、(1)環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子(例えば、N、O、S)を有し、ここにおいて、環系は、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして(2)芳香族環の原子(即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子)によって分子の残りに接続される基を指す。例えば:ピリジルは、C6ヘテロアリール基の例であり;イソキノリルは、C10ヘテロアリール基の例であり;そして1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イルは、C10ヘテロアリール基の例である。
一つの態様において、ヘテロアリール基は、一つの芳香族環を含んでなる。
一つの態様において、ヘテロアリール基は、ピリドニル基ではない。
非芳香族環が存在する場合、この環は、カルボシクリル(テトラリンに対して上記に示すように)であることができるか、又は環は、ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル基に対して以下に示すように、ヘテロシクリルであることができる。
式(III)の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばHCl及びHBr塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
一つの態様において、本開示の化合物は、硫酸塩又はトリフルオロ酢酸(TFA)塩として提供される。一つの態様において、本開示の化合物は、酢酸塩として提供される。
式(III)の化合物に対する言及は、更にこの化合物の溶媒和物に対する言及でもある。溶媒和物の例は、水和物を含む。
本発明の一つの側面は、実質的に精製された形態及び/又は実質的に混入物を含まない形態の化合物に関する。
式(III)の化合物は、保護された形態で提供することができる。ここで、反応性官能基、例えばアミノ官能基は、合成工程中のその反応を防止するために遮蔽することができる。保護基は、反応性官能基を遮蔽するために提供され、そしてこの保護基は、本来の反応基の官能基を明らかにするために合成の後の段階で除去することができる。
側鎖基保護を、所望によりアミノ及びカルボキシ保護と一緒に有するアミノ酸は、商業的に入手可能である。従って、保護されたポリミキシン化合物は、適当に保護されたアミノ酸出発物質から調製することができる。
一つの態様において、保護基は、酸に不安定、塩基に不安定であるか、又は還元条件下で除去可能である。
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Boc、CbZ、Bn並びにFmoc及びHSO3−Fmocから選択される。
ヒドロキシル官能基のための例示的な保護基は、Trt(トリチル)Bn(ベンジル)、tBu(tert−ブチル)、及び2−アセトアミド−2−デオキシ−3,4,6−トリ−Oアセチル−α−ガラクトピラノシルを含む。
ヒドロキシル官能基の更なる例示的保護基は、シリルエーテル保護基、例えばTMS、TES、TBS、TIPS、TBDMS、及びTBDPSを含む。このような保護基は、例えばTBAFと共に除去される。
一つの態様において、アミノ基及びヒドロキシル基が保護される。
式(III)の化合物は、それぞれ、第2の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるものより大きい生物学的活性を有することを見出している。式(III)の化合物は、第2の薬剤の活性を増強するために使用することができる。特に、式(III)の化合物は、薬剤の、例えばグラム陰性細菌に対する抗細菌性活性を向上するために第2の薬剤と一緒に使用することができる。
一つの態様において、第2の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陰性細菌に対する、4より大きい、8より大きい、16より大きい、又は32マイクログラム/mLより大きい測定されたMIC値を有する薬剤である。この態様において、第2の薬剤は、グラム陽性細菌に対して活性であることができる。例えば、第2の薬剤は、特定のグラム陽性細菌に対する、10より小さい、5より小さい又は1マイクログラム/mLより小さい測定されたMIC値を有する薬剤である。ここで、式(III)の化合物は、グラム陰性細菌の細胞への第2の薬剤の取込みを容易にするために作用する。従って、第2の薬剤は、グラム陰性細菌の細胞内の標的に作用することが可能であり、この標的は、グラム陽性細菌の細胞中の第2の薬剤の標的と同じであることができる。
治療の方法
式(III)の化合物、又はこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤(“第2の活性剤”)、例えば第2の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
微生物感染は、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染であることができる。
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物(例えば獣医学的適用)であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段(即ち予防法)としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
組合せ療法
式(III)の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
投与の方法及び様式は、式(III)の化合物及び第2の薬剤の薬物動態に依存するものである。
“別個”投与によって、式(III)の化合物及び第2の薬剤が、同時に起こる二つの異なった経路の投与によって被験者に投与されることを意味する。これは、例えば一つの薬剤が注入によって投与され、そして他方が注入の過程中に経口投与される場合に起こることができる。
被験者に投与される式(III)の化合物の量は、最終的に、治療される被験者の特質及び疾病に依存するものである。同様に、被験者に投与される活性剤の量は、最終的に、被験者及び治療される疾病の特質に依存するものである。
一つの側面において、本発明は、式(III)の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第2の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第2の薬剤が治療のために提供される場合、第2の薬剤は、式、所望により(III)の化合物と別個に処方することができる。従って、式、所望により(III)の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第2の薬剤にも適用することができる。
製剤は、適当には、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、乳液(例えば、水中油、油中水)、エリキシル、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤(例えば、被覆錠剤を含む)、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、泡、噴霧、霧、又はエアゾールの形態であることができる。
口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液(例えば、水性、非水性)、懸濁液(例えば、水性、非水性)、乳液(例えば、水中油、油中水)、口腔洗浄剤、ロゼンジ、トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
錠剤は、慣用的手段、例えば、所望により一つ又はそれより多い補助成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシピロピルメチルセルロース);充填剤又は希釈剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);表面活性或いは分散又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);芳香剤、芳香向上剤、及び甘味剤と共に混合し、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物を、適した機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、所望により被覆し、又は刻み目を入れることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するために、各種の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の化合物の遅延又は制御放出を提供するように処方することができる。錠剤は、所望により被覆、例えば、放出に影響するために、例えば胃ではなく腸の一部における放出を提供するための腸溶性被覆を伴って提供することができる。
クリームは、典型的には、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30重量/重量%の多価アルコール、即ち、二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は影響された部位を通る化合物の吸収又は浸透を向上する化合物を含むことができる。このような皮膚透過向上物質の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
直腸投与のために適した製剤は、例えば天然の又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を伴う座薬として;或いは浣腸による治療のための溶液又は懸濁液として提示することができる。
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式(III)の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式(III)の化合物は、第2の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第2の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び/又は適した包装を伴って提供される(a)式(III)の化合物、又は式(III)のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物;及び(b)化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
一つの態様において、キットは、更に(c)第2の活性剤、又は第2の活性剤を含んでなる組成物を含んでなる。ここで、文書の指示は、更に式(III)の化合物と一緒の第2の活性剤が、治療のために適している適応症のリストを含むことができる。
式(III)の化合物、第2の薬剤、又は式(III)の化合物を含んでなる医薬組成物は、全身的に/末梢的に又は局所的に(即ち、所望の作用の部位において)を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
被験者/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウオンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ(例えば、兎)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ(例えば、犬)、ネコ(例えば、猫)、ウマ(例えば、馬)、ブタ(例えば、豚)、ヒツジ(例えば、羊)、ウシ(例えば、牛)、霊長動物、サル(例えば、猿又は類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿)、又はヒトであることができる。更に、被験者/患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
本発明が、微生物感染を有する非ヒト動物に対して実行することができることも更に想定されている。非ヒトの哺乳動物は、齧歯類であることができる。齧歯類は、研究所の研究に使用される、ラット、マウス、モルモット、チンチラ及び他の類似のサイズの小さい齧歯類を含む。
式(III)の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成法によって調製することができる。適した方法は、Yamada et al,J.Peptide Res.64,2004,43−50によって記載されているような溶液相合成法、又はde Visser et al,J.Peptide Res,61,2003,298−306、及びVaara et al,Antimicrob.Agents and Chemotherapy,52,2008.3229−3236によって記載されているような固相合成法によるものを含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
“及び/又は”は、本明細書中で使用される場合、二つの具体的な特徴又は成分のそれぞれの、他方を伴う、又は伴わない具体的な開示と解釈されるものである。例えば、“A及び/又はB”は、(i)A、(ii)B並びに(iii)A及びBのそれぞれの、単にそれぞれが本明細書中に個々に記述されたような、具体的な開示と解釈される。
略語
略語 意味
PMBN ポリミキシンBノナペプチド
PMB ポリミキシンB
Thr トレオニン
Ser セリン
DSer D−セリン
Leu ロイシン
Ile イソロイシン
Phe フェニルアラニン
Dphe D−フェニルアラニン
Val バリン
Dab α,γ−ジアミノ酪酸
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
BOC−ON 1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル
EDC 1−エチル−3−(3−オクタアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
PyBOP ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ)トリピロリジノホスホニウム
HATU ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1−3,3−テトラメチルウロニウム
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
DCM ジクロロメタン
TFA トリフルオロ酢酸
ND 決定せず
N/A 適用せず
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
PMBH ポリミキシンBヘプタペプチド(3−10)
PMBD ポリミキシンBデカペプチド
Pro プロリン
Dap α,β−ジアミノプロピオン酸
Gly グリシン
Thr トレオニン
His ヒスチジン
Phe フェニルアラニン。
命名法−化合物は、これらが合成的に誘導された天然のポリミキシン核に基づいて命名される。
中間体1− ポリミキシンBノナペプチド
EDTA(1.4g)、塩化カリウム(1.1g)及びL−システイン(0.12g)の混合物を、水(475mL)及びリン酸カリウム緩衝液(pH7、25mL)中に溶解した。反応物を37℃で10分間撹拌し、次いでポリミキシンB(10.3g)を加えた。2時間37℃で撹拌した後、パパイン(3.36U/mg)を加え、そして更に18時間37℃で撹拌した。反応の進行をLC−MSによって表1に概略示した条件を使用してモニターした。粗製の物質を87mLの画分に分離し、そして10gのSCXカートリッジ(6×)を使用し、最初メタノール(100mL)で、次いでメタノール中の20%のアンモニア(水溶液、sp.g0.88)(100mL)で溶出して精製した。アンモニア画分を単離し、そして蒸発して、生成物を、ベージュ色の固体として、収率4.956g、60%、m/z 482[M+2H]2+で得た。
ポリミキシンBノナペプチドのDab残基上の遊離のγ−アミノ基の選択的BOC保護を、H.O’Dowd et al,Tetrahedron Lett.,2007,48,2003−2005の方法を使用して行った。ポリミキシンBノナペプチド(中間体1、1.00g、1.0mmol)を、水(4.4mL)、ジオキサン(4.4mL)、トリエチルアミン(4.4mL)中に溶解し、そして混合物を10分間撹拌してから、1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)(0.77g;3.11mmol)を加えた。18時間撹拌した後、Boc−ONの更なる増加分(0.1g、0.4mmol)を加え、そして混合物を更に3時間撹拌した。反応の進行をLCMSによって追跡し、完結した時点で、混合物を20%のメタノール性アンモニア(50mL)の添加によってクエンチした。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてメタノール中に再溶解し、これをその後シリカに装填した。粗製の物質を、シリカゲル(40g)のクロマトグラフィーを使用して精製して(溶出剤、ジクロロメタン中の0−20%メタノール)、テトラ−(Boc)ポリミキシンBノナペプチドを、白色の固体(0.5g、36%)として得た。TLC、Rf0.2(ジクロロメタン中の10%メタノール)。m/z1362.8[MH]+。
コリスチン(ポリミキシンE、5g)を、固定化パパイン(185ELU/g)、リン酸カリウム緩衝液(25mM;pH7、1.25L)、塩化カリウム(30mM)、EDTA(10mM)及びシステイン(1mM)で、37℃で32時間穏やかに撹拌しながら処理して、コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを製造した。反応の進行を中間体1、表1に概略示した条件を使用して、LC−MSによってモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを、10%のメタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを、残渣からC18シリカ(10gm)のSPEによって、0−25%メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を、白色の固体として得た。m/z 465.32[M+2H]2+。
コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチド(2.5g、2.69mmol)を、超音波処理を伴って水(35mL)中に懸濁した。ジオキサン(35mL)及びトリエチルアミン(35mL)を加え、そして混合物を氷中で10分間冷却してから、1−(Boc−オキシイミノ)−2−フェニルアセトニトリル(Boc−ON)(2.65g;10.76mmol)を加えた。反応の進行をLC−MSによって追跡し、そして10分後完結に到達し、この時点で混合物を20%のメタノール性アンモニア(25mL)の添加によってクエンチした。液相をデカントし、そして残留した固体を水中に再溶解し、そしてジクロロメタン及びイソ−ブタノールで連続して抽出した。LC−MS分析の基づき、デカントした液体並びにジクロロメタン及びイソ−ブタノール抽出物の両方を一緒にプールし、続いて真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(Si60A−35−70)に装填した。カラムをジクロロメタン中の0−20%メタノール(2%アンモニア含有)で溶出した。ジクロロメタン中の7−10%メタノール(2%アンモニア含有)で溶出したカラムの画分は、テトラ−(Boc)コリスチン(ポリミキシンE)ノナペプチドを、白色の固体(1.18g、33%)として与えた。m/z 1329.7[M+H]+。
PMB硫酸塩(2g)を、水(20mL)中に溶解し、続いて1,4−ジオキサン(40mL)を加え、そして10分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Boc無水物(4.42g)を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてHPLCによってモニターした。次いで反応混合物を1MのHClを使用して、pH6に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水(50mL)及びヘプタン(50mL)で洗浄して、Boc5PMBを、白色の固体(2.4g、85%)として残した。この物質(1g)を1,4−ブタンジオール(112.5mL)中に溶解し、そして混合物を40℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム(75mL、0.125M、pH8.0)を1分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を112.5mLのブタンジオール及び75mLのリン酸カリウム(0.125M pH8.0)の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を37℃に減少し、そして次いでサビナーゼ16L(250μL)を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のPMBH−Boc3の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水(50ml)で希釈し、そして次いでDCM(100mL)で抽出した。DCM層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を50%メタノール(水溶液)で希釈し、そして四本の前処理済みの10gのVarian Bond Elut SCXカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを2カラム体積分の50%メタノール(水溶液)で洗浄し、そして次いでPMBH−Boc3を2カラム体積分のメタノール中の20%アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたPMBH−Boc3(610mg)を得た。m/z 1062.6[M+H]+。
工程1− (S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−酪酸DHCA塩(3.65g、7.4mmol)及び(S)−2−アミノ−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルHCl塩(2.0g、7.4mmol)のDCM(60mL)及びDMF(120mL)の混合物中の撹拌された懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.85mL、22.1mmol)を加えた。この撹拌された混合物に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.0g、7.3mmol)を、続いてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドHCl塩(1.42g、7.4mmol)を加えた。混合物を17時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをEtOAc/Et2O(1:1)の溶媒の混合物(250mL)及び0.5Mの塩酸(200mL)間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物(100mL)で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水(150mL)及び飽和NaHCO3溶液(150mL)で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(3.72g)まで濃縮した。この油状物を100gのSepPakカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、EtOAc/i−ヘキサン(0−70%)溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(3:7のEtOAc/i−ヘキサン中でRf0.26、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.58g、6.8mmol、92%収率)として得た。m/z 524(MH+、100%)。
水酸化リチウム一水和物(0.861g、20.5mmol)の水(16mL)中の溶液を、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル(3.58g、6.8mmol)のメタノール(64mL)中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして19時間撹拌した。この溶液に、1MのHCl(24mL)を加え、ミルク状の混合物(pH1)を得て、これをDCM(3×135mL)で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物(3.27g、6.4mmol、94%収率)として得た。M/z 532[MNa]+、1041[2M+Na]+。
(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸(1.73g、3.39mmol)及び中間体5(3.0g、2.8mmol)をフラスコに入れ、これに、乾燥DCM(85mL)及び乾燥DMF(17mL)を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46mL、8.4mmol)を加え、そして5分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(1.29g、3.39mmol)を単一部分で加えた。混合物を2分間超音波処理し、次いで周囲温度で18時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン(3×100mL)から再蒸発した。残渣を真空下で3時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水(50ml)をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら3時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色の固体として収集し、そして水(2×25mL)で洗浄し、次いで真空下で15時間乾燥した(4.6g、3.0mmol、100%収率)。m/z1554[MH+]。
工程3からの生成物(5.41g、3.48mmol)、ギ酸アンモニウム(6.6g、104.4mmol)及び10%Pd−C(2.0g)を、N2下でフラスコに入れた。MeOH(270mL)を加え、そして混合物をN2下で4.5時間撹拌した。LCMSは、生成物に対するMH+及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてMeOH(50mL)で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、EtOAc/MeOH(4:1)の溶媒の混合物(250mL)及び水(250mL)間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物(2×100mL)で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物(約6g)まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(100gのSepPakカラム)によって、MeOH/EtOAc(0−4%)の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分(95:5:1のEtOAc/MeOH/NH4OH880中のRf0.30、KMnO4噴霧で可視化)をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物(4.0g、2.8mmol、81%収率)として得た。m/z 1420[MH+]。
表題化合物を、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸及び中間体9から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1385、[MH]+。
表題化合物を、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体5から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1405、[MH]+。
表題化合物を、(S)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(tert−ブトキシ)プロパンアミド)−((3−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸及び中間体5から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1391、[MH]+。
表題化合物を、N−(N−((ベンジルオキシ)カルボニル)−O−(tert−ブチル)−L−トレオニル)−O−(tert−ブチル)−D−セリン及び中間体5から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1362、[MH]+。
表題化合物を、(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体9から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1372、[MH]+。
表題化合物を、(R)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−ブチリルアミノ)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体5から、中間体7の工程3及び4のための方法によって調製した。m/z 1406、[MH]+。
工程1
中間体7(Thr(O−tBu)テトラ−(N−Boc)ポリミキシンBノナペプチド)(250mg、0.18mmol)を、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン(2mL)中に溶解し、2,6−ルチジン(1mL)で処理し、そして0℃に冷却した。溶液をトリフルオロメタンスルホン酸(トリエチルシリル)(0.26mL、3.3当量)で滴下により処理し、次いで一晩で室温まで温まらせた。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液(10mL)でクエンチし、そして生成物をジエチルエーテル(2×20mL)中に抽出した。有機抽出物を混合し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の0−20%の(メタノール中の10%アンモニウム)で溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の固体(117mg、43%)まで蒸発した。400MHz 1H nmr(CDCl3)(特に)0.46(6H,q,SiCH2),0.80−0.88(12H,m,incl t,SiCH2CH3),1.12(9H,s,OtBu),1.34−1,40(36H,m,BOC)。
工程1からのトリエチルシリルで保護されたノナペプチド(117mg)を、(S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシブタン酸(33mg)と、カップリング法2Aの工程1のために記載する条件下で反応させて、表題化合物(95mg、71%)を得た。400 MHz 1H nmr(CDCl3)(特に)0.48(6H,q,SiCH2),0.80−0.88(12H,m,incl t,SiCH2CH3),1.22(9H,s,OtBu),1.36−1,42(36H,m,BOC)。
工程1. 対応するカルボン酸(ポリミキシン基質に対して5当量)を、ジクロロメタン(2mL/mmol)中に溶解した。次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0当量)及びヘキサフルオロリン酸2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)(5.0当量)を反応混合物に加えた。室温で30分間撹拌した後、中間体2又は中間体4の化合物(1.0当量)を加えた。16時間後、反応の完結をLC−MSによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶出剤、ジクロロメタン中の0−10%メタノール)を使用して精製した。適当な画分を濃縮して、生成物を無色の油状物(典型的な収率58%)として残した。
工程1− BOC保護されたノナペプチドを、方法1の条件を使用して調製した。反応の(if)完結後、粗製の反応混合物をシリカに吸着させ、そしてシリカのカートリッジを、ジクロロメタン中の0−20%メタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の泡状物まで蒸発した。このようにして得られた生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって再精製して、生成物を白色の泡状物として得た。
工程1− 保護されたポリミキシン基質(0.07mmol)をジクロロメタン(4mL)中に溶解し、そして対応するカルボン酸(ポリミキシン基質に対して1.5当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)で、続いてHATU(2.0当量)で処理した。16時間後、反応の完結をLC−MSによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水(約10mL)を加え、そして混合物を摩砕し、次いで1時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
工程1− カルボン酸のアミノ酸1のメチルエステルへのカップリング
適当なカルボン酸(1.1当量)、適当な(N−Boc又はOBut)アミノ酸メチルエステル塩酸塩(1当量)、EDC塩酸塩(1.1当量)及びHOAt(1.1当量)をフラスコに入れた。DCM(アミノ酸メチルエステルに対して8mL/mmol)を加え、そして窒素下で撹拌された混合物に、DIPEA(3当量)を加えて、黄色の溶液を得た。溶液を18時間撹拌し、等体積のDCMで希釈し、そして溶液を水(アミノ酸に関して16mL/mmol)及び炭酸水素ナトリウム溶液(16mL/mmol)で連続して洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/イソ−ヘキサンによる勾配溶出)によって精製した。関連する画分をプールし、そして蒸発して、所望のメチルエステル生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
工程1からの生成物(1当量)のメタノール(メチルエステルに対して5mL/mmol)中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物(3当量)の水(0.5mL/試薬のmmol)の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で24時間撹拌し、次いで水(メチルエステルに対して25mL/mmol)中に注いだ。この溶液を1Mの塩酸(3当量)の添加によってpH1に調節し、そして混合物をDCM(3×)で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発して、所望のカルボン酸(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
この工程は、工程2からのカルボン酸及び適当な(N−Boc又はOBut)アミノ酸メチルエステル塩酸塩を使用して、工程1に記載したものと同じ様式で行われた。メチルエステル生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を工程1に記載したように単離した。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
この工程は、工程3からのメチルエステルを使用して、工程2に記載されたものと同じ様式で行われた。カルボン酸生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
PyBoP(2当量)を、工程4からのカルボン酸(2当量)の、乾燥DCM(酸に対して15mL/mmol)中の撹拌された溶液に加えた。次いでDIPEA(2当量)を加え、そして溶液を30分間撹拌した。次いでこの溶液に中間体5(1当量)の乾燥DCM(酸に対して12mL/mmol)及び乾燥DMF(酸に対して1.5mL/mmol)中の溶液を加え、そして全体の混合物を16時間撹拌した。次いで混合物を濃厚な油状物まで蒸発し、これをEtOAc及び水間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして泡状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー(MeOH/EtOAcによる勾配溶出)によって精製して、ポリペプチド生成物(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)を得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
TFA(ポリペプチドに対して30mL/mmol)を、工程5からのポリペプチドのDCM(60mL/mmol)中の撹拌された溶液に加えた。溶液を3.5時間撹拌し、次いで蒸発し、そして真空下で1時間乾燥した。残渣をHPLC(以下の条件)によって精製し、そして凍結乾燥して、生成物のTFA塩を、白色の固体として得た。ラセミ酸が工程1で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。(例えば、表4を参照されたい)。
カップリングを、工程3におけるCBZで保護されたアミノ酸を使用して、方法3に記載したように行った。更なるCBZ脱保護工程(工程5A)が、工程6の前に含まれていた。
工程5からの保護された中間体(0.0573mmol)及び10%Pd/Cペースト(10mg)の、エタノール(4mL)中の混合物を、18時間、水素の雰囲気下で撹拌した。更なる10%Pd/Cペースト(10mg)を加え、そして撹拌を更に24時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをエタノール(2×)で洗浄した。混合した有機物を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、逆相分離用クロマトグラフィーによって、方法3工程6の条件を使用して精製して、所望の生成物を無色のガラス状物(20%)として得た。(m/z[M+H]+はLCMSスペクトル中で検出可能)。
方法3Bは、方法3Aの工程1−2からなり、BOC保護されたPMBN(中間体2)のカップリングがそれに続いて、保護されたデカペプチドが得られる。方法3Aに続く脱保護、CBZ脱保護のための工程5A及びBoc脱保護のための工程6は、所望の化合物を与えた。
TFA塩(50mg)を、水中に溶解し、そして1MのNaHCO3でpH9にした。次いで混合物を1gのC18SPEカラムを通過させ、水(20mL)で、続いて80%メタノール/水によって溶出した。生成物を含有する画分をプールし、0.1Mの酢酸(10当量)で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥して、酢酸塩を白色の固体として得た。化合物の純度は、HPLCによって、表2に概略示したような条件を使用して評価した。
TFA塩(200mg)を、水(0.5mg)中に溶解し、そしてAG1−X2樹脂(BioRad)(1g、酢酸塩型、水中の10%酢酸で、続いて水中の1%酢酸で予備洗浄)のカラムに適用した。カラムを水(8mL)で溶出し、そして溶出物を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥して、酢酸塩を、白色の固体(14mg)として得た。化合物の純度を、1H NMR及びHPLCによって、表2に概略記載した条件を使用して評価した。
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸を、商業的供給源経由で、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかにより確保した。以下のカルボン酸の実験の詳細は、本発明の化合物の合成において使用される類似の酸の中間体の合成のための代表的な例として役立つ。
5−ブロモニコチン酸エチル(1.15g、5.0mmol)の酢酸エチル(20ml)中の窒素下の溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.5mmol)、1−オクチン(1.1mL、7.5mmol)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(176mg、0.25mmol)及びヨウ化銅(10mg、0.05mmol)を加えた。反応混合物を50℃で16時間撹拌し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の0−50%酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物(1.20g、93%)を得た。m/z 260(MH+)、C16H21NO2の正確な質量は259.157。
5−オクタ−1−イニルピリジン−3−カルボン酸エチル(1.20g、4.60mmol)の酢酸(100mL)中の溶液に、酸化白金(100mg)を加えた。反応混合物を16時間水素化し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のpHを.880アンモニアの添加によってpH10に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで混合した有機層を疎水性フリットを通過させた。溶媒を減圧で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の0−100%の(80:20:2の酢酸エチル:メタノール:.880アンモニア)で溶出して精製して、5−オクチルピペリジン−3−カルボン酸エチル(876mg、71%)を得た。m/z 270(MH+)、C16H31NO2の正確な質量は269.235。
Trans−5−オクチルピペリジン−1,3−ジカルボン酸O1−tert−ブチルO3−エチル(330mg、0.89mmol)のジオキサン(5mL)及び水(2mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(76mg、1.80mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、そして次いで更なる量の水酸化リチウム一水和物(100mg)で2日間処理した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を1Mの塩酸の添加によって酸性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を疎水性フリットを通過させ、そして溶媒を減圧で蒸発して、表題化合物(275mg、91%)を得た。m/z 342(MH+)、C19H35NO4の正確な質量は341.257。
THF(30mL)を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、9.4mL、23.5mmol)の−78℃の撹拌された溶液に加えた。この溶液に、ジエチルアミン(0.5mL、4.8mmol)を2分かけて加えた。溶液を0℃に15分間で温め、次いで−78℃に再冷却した。ウンデカン酸(2.0g、10.7mmol)のTHF20ml)中の溶液を20分かけて加えた。得られた混合物を0℃に30分で温めて、溶液を得た。溶液を−78℃に再冷却し、そして次いでこの撹拌された混合物に、ブロモアセトニトリル(0.75mL、10.7mmol)のTHF(10mL)中の溶液を25分かけて加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度に温め、そして21時間撹拌したままにした。この時間後、混合物を水(250mL)のゆっくりした添加でクエンチして、pH14を持つ混合物を得た。混合物をジエチルエーテル(2×150mL)で、乳化を最小にするために少量の食塩水を加えながら抽出した。これらの抽出物を廃棄した。抽出からの水相を濃塩酸(概略1.5mL)でpH1に酸性化し、そして酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。抽出中に形成した乳液をセライトを通す濾過によって綺麗にした。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、そして真空中で褐色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、アセトン/トルエンの勾配で溶出して精製して、表題生成物をオフホワイト色の固体(0.36g、1.6mmol、15%)、m/z 226(MH+)として得た。C13H23NO2の正確な質量は225.17。
塩化ニッケル六水和物(609mg、2.6mmol)を、2−シアノメチル−ウンデカン酸(577mg、2.6mmol)のメタノール(50mL)中の周囲温度の撹拌された溶液に加えて、溶液を得た。N2下の氷浴で冷却されたこの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(688mg、18.2mmol)を10分かけて分割して加えた。黒色の混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そしてメタノール(2×15mL)で完全に洗浄した。濾液及び洗液を白色の固体(2.6g)まで蒸発し、これを10分間ジクロロメタン/メタノール(3:1)(25mL)の混合物と共に撹拌し、そして再び濾過した。濾液を蒸発して、白色の固体を得て、これを真空下で1時間乾燥した(1.89g)。この固体をメタノール(30mL)中に再溶解し、そして撹拌された溶液に、トリエチルアミン(0.67mL、4.8mmol)を、そして次いで二炭酸ジ−tert−ブチル(590mg、2.7mmol)のメタノール(5mL)中の溶液を加え、そして全体の混合物を16時間撹拌した。この時間後、混合物を蒸発し、そして残渣を水(40ml)中に再溶解して、pH11を持つ溶液を得た。溶液をジエチルエーテル(30ml)で抽出し、そして抽出物を廃棄した。水相を1Mの塩酸(概略9.5mL)の添加によってpH4に酸性化し、そして酢酸エチル(2×30mL)及びジクロロメタン(30ml)で抽出した。混合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして油状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル/イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物(309mg、0.94mmol、36%)、m/z 330(MH+)として得た。C18H35NO4の正確な質量は329.26。
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(0.53mL、2.1mmol)を、(E)−ウンデカ−2−エン酸エチルエステル(合成のためにJ.Org.Chem.,2007,72(17),6628−30を参照されたい)(400mg、1.9mmol)の乾燥トルエン(4mL)中のN2下の撹拌された溶液に加えた。この撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸(70μL、0.95mmol)を加え、そして撹拌された溶液を50℃で17時間N2下で加熱した。この時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50mL)に注ぎ、そして酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。混合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そしてオレンジ色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル/イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物(300mg、0.87mmol、46%)、m/z 346(MH+)として得た。C22H35NO2の正確な質量は345.27。
エタノール(4.9mL)及びギ酸(2.1mL)中のラセミのtrans1−ベンジル−4−オクチル−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(330mg、1.0mmol)中の30%Pd/C(330mg)の懸濁液を、N2下で22時間周囲温度で撹拌した。この時間後、混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を残渣まで蒸発した。これを酢酸エチル(20mL)中に再溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(20mL)で洗浄した。後者を酢酸エチル(2×20mL)で再抽出し、そして混合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物(174mg、0.68mmol、68%)、m/z 256(MH+)として得た。C15H29NO2の正確な質量は255.22。
トリエチルアミン(114μL、0.82mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(178mg、0.82mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液を、ラセミのtrans4−オクチル−ピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(174mg、0.68mmol)のジクロロメタン(8mL)中の撹拌された溶液に連続して加えた。溶液を20時間撹拌した後、これをジエチルエーテル(20mL)で希釈し、そして溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)で洗浄した。後者をジエチルエーテル(20ml)で再抽出し、そして混合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして無色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル/イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、油状物(196mg、0.55mmol、81%)、m/z 356(MH+)として得た。C20H37NO4 の正確な質量は355.27。
水酸化リチウム一水和物(81mg、1.9mmol)の水(1.5mL)中の溶液を、ラセミのtrans4−オクチル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(228mg、0.64mmol)のメタノール(6mL)中の周囲温度の撹拌された溶液に加えた。溶液を17時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、そして1Mの塩酸(1.85mL)でpH2に調節した。得られた乳白色の混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、そして混合した抽出物を乾燥(Na2SO4)し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物(193mg、0.59mmol、92%)、m/z 328(MH+)として得た。C18H33NO4は、327.24を必要とする。
(E)−ウンデカ−2−エン酸エチルエステル(1.46g、6.8mmol)のアセトニトリル(5.84mL)中の溶液に、ニトロメタン(1.86mL、34.3mmol)及びDBU(1.05mL、7.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱し、冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)間に分配した。水層を酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。混合した有機抽出物を0.1MのHCl(30mL)、水(30mL)及び食塩水(30mL)で更に洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0−80%酢酸エチルで溶出して精製した。画分を単離し、そして濃縮して、無色の油状物を残した。収率0.48g、26%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,CH3),1.25(m,16H,CH2),1.42(m,3H,CH3),2.42(m,2H,CH2),2.62(m,1H,CH),4.19(m,2H,CH2),4.46(m,2H,CH2)。
3−ニトロメチルウンデカン酸エチルエステル(200mg、0.73mmol)の酢酸(5mL)中の溶液に、室温でTHF(10.52mL)、水(2.1mL)、濃HCl(820uL)を、そしてZn末(600mg、9.2mmol)を分割して加えた。反応混合物を2.5時間激しく撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を単離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、酢酸塩を残した。収率150mg、88%。m/z 244.2(MH+)。C14H29NO2は、243.22を必要とする。
3−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル(150mg、0.6mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(170μL、1.2mnmol)を加えた。10分後、二炭酸ジ−tert−ブチル(147mg、0.67mmol)を加え、そして反応混合物を6時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発した;粗製の物質を水(20mL)中に再溶解し、そしてDCM(20mL)で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質を自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の0−80%酢酸エチルで溶出して精製した。画分を単離し、そして蒸発して、無色の油状物を残した。収率70mg、33%。m/z(MH+)。C19H37NO42は、343.27を必要とする。
Tert−ブトキシカルボニル−3−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル(70mg、0.2mmol)を、THF(600μL)中に溶解した。溶液に、1MのNaOH(4mL)を加え、そして反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水(20mL)中に再溶解し、そしてDCM(20mL)で抽出した。水層を単離し、1MのHClを使用してpH1に酸性化し、そしてDCM(20mL)で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄色の油状物を残した。収率40mg、63%。m/z 316.63(MH+)。C17H33NO4は、315.24を必要とする。
1−Tert−ブトキシカルボニル−4−オクチル−ピペリジン−3−カルボン酸
4−オクチルピペリジン−1,3−ジカルボン酸O1−tert−ブチルO3−エチル(110mg、0.30mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及びメタノール(2mL)中の溶液に、2Mの水酸化ナトリウム溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、そして次いで、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そしてpHを1Mの塩酸の添加によって2に調節した。層の分離後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(102mg、100%)を得た。m/z 342(MH+)、C19H35NO4の正確な質量は341.257。
塩化イソブチルマグネシウム(THF中の2Mの溶液)(9.25mL、18.52mmol)を、臭化亜鉛(4.17g、18.52mmol)のTHF(30mL)中の0℃のN2下の溶液に、滴下により加え、そして得られた懸濁液を30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、そしてジクロロメタンと複合体を形成した[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(252mg、0.309mmol)を、続いて5−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル(1.42g、6.17mmol)のTHF(5mL)中の溶液を加えた。5分後、反応物を室温まで温まらせ、
そして撹拌を3時間続けた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして混合した有機層を乾燥(MgSO4)し、そして溶媒を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、Biotage SP4の50gのSNAPカートリッジによって、0ないし50%EtOAc/i−ヘキサンで溶出して精製して、5−イソブチル−ニコチン酸イソブチルエステル(365mg)を、続いて5−イソブチル−ニコチン酸エチルエステル(576mg)を得た。
表題化合物を、5−イソブチル−ニコチン酸エチルエステルから、trans−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−オクチル3−カルボン酸のために記載したものと同じ条件下で調製した。m/z(ES−)284(M−H)。C15H27NO4は:285.19を必要とする。
1−tert−ブトキシカルボニル−5−イソブトキシ−ピペリジン−3−カルボン酸
5−ヒドロキシニコチン酸メチル(1.5g、9.80mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)中の溶液に、炭酸カリウム(2.7g、19.6mmol)及び1−ブロモ−2−メチルプロパン(1.2mL、11.0mmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、そして次いで、室温まで冷却させた。混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の0−100%酢酸エチルで溶出して試製して、表題化合物(1.29g、63%)を得た。m/z 210(MH+)、C11H15NO3の正確な質量は209.105。
5−イソブトキシピリジン−3−カルボン酸メチル(1.5g、7.18mmol)の酢酸(50mL)中の溶液に、酸化白金(100mg)を加えた。反応混合物を3日間水素化し、そして次いで、更なる量の酸化白金(50mg)を加え、そして混合物を更に5時間水素化した。次いで反応混合物を吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで、残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のpHを.880のアンモニアの添加によってpH10に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで、混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで濾過した。溶媒を減圧で蒸発して、粗製の表題化合物(961mg)を得た。m/z 216(MH+)、C11H21NO3の正確な質量は215.152。
5−イソブトキシピペリジン−3−カルボン酸メチル(960mg、4.49mmol)のジクロロメタン(50mL)中の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.1g、5.04mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の0−100%のジエチルエーテルで溶出して精製して、表題化合物(665mg、47%)を得た。m/z 260(MH+−tBu)、C12H21NO5の正確な質量は、259.142。
5−イソブトキシピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)3−メチル(660mg、2.1mmol)のジオキサン(5mL)及び水(2.5mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(266mg、6.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、そして次いで、減圧で部分的に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そして水層のpHを1Mの塩酸の添加によってpH1に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(348mg、55%)を得た。m/z 302(MH+)、C15H27NO5の正確な質量は、301.189。
窒素ガスの雰囲気下で、DCM(3mL)中の(S)−(+)−6−メチル−1−オクタノール(197mg、1.36mmol)[TCI Ltd]を、0.3Mのデスマーチンペルヨージナン溶液(5mL、1.5mmol)に滴下により室温で加えた。反応混合物を1.5時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を蒸発し、そしてエーテル(50mL)中に再懸濁し、そして濾過した。濾液を蒸発して、無色の油状物を残した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物(80mg、41%)として得た。
(S)−6メチルオクタノールを、(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−アミノブタン酸メチルと、(S)−4−オクチル−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステルのために記載したような還元的アルキル化法を使用して反応させた。表題化合物を、白色の固体(80mg、42%)m/z 359.2(MH+)として得た。C19H38N2O4の正確な質量は358.28。
(S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((S)−6−メチルオクチル)アミノ)ブタン酸メチル(80mg、0.22mmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(11mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を1Mの塩酸の添加によって酸性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧で蒸発して、表題化合物(50mg、66%)、(MH+)を得て、m/z 345.2、C18H36N2O4の正確な質量は344.27であった。
表4Aは、本発明の実施例を含む。
全ての化合物は、他に規定しない限り、TFA塩として単離された。化合物D9、D11、D15及びD25は、更に本明細書中に記載される一般的方法によって酢酸塩としても調製した。表中の構造は、N末端基(R)及びポリミキシンBヘプタペプチド骨格(以下のPMBH)上の側鎖を示す。相対立体化学は、太線又は点線で示される。絶対立体化学は、太線の又は細切れの楔形の結合で示される。
CB−182,804(C2)は、アリール尿素置換基をN末端に持つポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンB(WO2010/075416の化合物5として示される)より低い毒性を有すると主張され、そして本発明人等によって調製された。C1も更に、自家で調製され、そしてNAB−739に対応した(Vaaraによって、例えばWO2008/01773に記載されているように)。他の比較体化合物は、表4Bに示すように自家で調製した。
表4Cは、本発明の更なる化合物を含む。全ての化合物は、最後のカップリング工程でジシクロヘキシルカルボジイミドを使用する実施例D93を除き、先に記載したように、一般的方法2Aを使用して調製した。全ての化合物はTFA塩として単離された。化合物D65、D67、D69、D76、D77、D78、D81及びD86は、更に酢酸塩としても調製された。
同様に、表4Dにおいて、骨格は、以下に示すようにポリミキシンB(“B”)及びポリミキシンE(“E”)骨格を指す。R−は、N末端及びヘプタペプチド上の側鎖である。
単独の及びもう一つの薬剤との組合せの両方における化合物の効力及び薬効範囲を評価するために、感受性試験を、四つのグラム陰性病原体、Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Klebsiella pneumoniae及びAcinetobacter baumanniiのそれぞれ少なくとも二つの株に対して行った。
接種物を、単離されたコロニー(18−24時間のMueller−Hinton寒天プレートから選択)の直接懸濁液を製造することによって、マクファーランド標準の0.5に調節して調製した。MIC試験を、滅菌の96ウェルマイクロタイタープレート中のカチオン調節されたMueller−Hintonブロス中の抗生物質の一連の2倍希釈によって、170μL(抗細菌剤を含有する150μLのブロス、20μLの接種物)の全体積で行った。アッセイを二重で行った。プレートを、振盪せずに18−20時間、35℃で好気的にインキュベートし、MICを、目に見える増殖を防止した薬物の最低濃度と定義した。二重の値の変化が2倍より少さい場合、二つの値の低い方を報告した。2倍より大きい変化が観察された場合、アッセイは無効と考えた。幾つかの化合物は多数回の試験にかけられ、このような場合、MICは、得られた最頻値の値を反映した。
以下の表5Cは、リファンピシンの存在中の実施例化合物のMIC値によって示される活性を示す。MIC値は、固定濃度(2μg/mL)のリファンピシンの存在中のE.coli及びK.pneumoniaeに対して、そしてA.baumanniiに対して0.25μg/mLのリファンピシンの存在中で、実施例化合物並びに比較体化合物C1及びC2並びにC3に対して決定された。
In vitroの腎細胞毒性アッセイ
化合物の腎細胞毒性を、固定化された正常なヒトの腎臓由来の近位尿細管細胞系であるHK−2細胞系を使用するin virtoのアッセイで評価した。化合物の毒性を表現する終点は、細胞の代謝活性と相関するレサズリンの還元であった。細胞を、150cm2のフラスコ中の25mLの補充されたKSF(5ng/mLのEGF及び50μg/mLのBPEを伴う)中で培養した。細胞を70%密集で最大25継代維持した。
以下の表6Bは、MIC値によって示される第2の薬剤の非存在における実施例化合物の活性を、HK−2細胞系に対する毒性(IC50値に関して測定され、そしてポリミキシンBに対する値として表示される)と一緒に示す。
MIC値は、文献の既知の化合物と比較した。データは表6B中にある。C2(CB−182,804)は、Cubistによって記載されている(WO2010/075416中の化合物5として示される)ポリミキシンデカペプチド誘導体であり、C1は、NAB−739(例えば、WO2008/01773中でVaaraによって記載されているように)である。CC3は、Magee et al,J.Med.Chem.2013,56,5079中の化合物5xに対応する。
更なる合成実施例を、ある範囲のグラム陰性細菌に対して試験し、そしてHK−2細胞毒性に対して試験した。データは、表6C中に含まれる。合成及び更なる合成実施例を含む全ての作業実施例を、ポリミキシンBに対して耐性である範囲(即ち、ポリミキシンBが上昇したMIC値を有する株)のグラム陰性細菌に対して試験した。データは表6Dに含まれる。
この研究において、4匹のオスのマウスをそれぞれの化合物処理群に、そして6匹をベヒクル対照のために使用した。マウスを、感染の4日前の150mg/kg及び感染の1日前の100mg/kgの腹腔内注射によるシクロホスファミドによる免疫抑制によって、一時的に好中球減少症にした。第2回目の免疫抑制後24時間目に、マウスを、ATCC 27853のP.aeruginosaで、吸入麻酔下で、両方の大腿側筋に筋肉内的に約2.5ないし5×105CFU/マウス大腿で使用して感染させた。溶液中の化合物を、静脈内(IV)ボーラス注射によって外側尾部静脈に投与した。これを、感染後の1、3.5及び6時間目に、10mL/kgの投与体積(0.25mL/25gのマウス)で3回行った。ベヒクル対照群を、ベヒクル注射に対して0.9%注射用生理食塩水で、更に10mL/kgのIVで注射後の1、3.5及び6時間目に3回処理した。
全ての化合物は、3.4mg/kg遊離塩基当量の投与量で、>3−対数値の細菌数の減少を与えた。実施例D11及びD25は、1.7mg/kg遊離塩基当量の投与量で、細菌数の>3−対数値の減少を与えた。
本発明の五つの化合物(D25、D31、D36、D50及びD52)のin vivoの効力を、E.coliの9時間のマウス大腿感染モデルで評価した。モデルを、それぞれの大腿に供給されるEscherichia coli分離株ATCC 25922の3.3×105CFUの接種物を使用して、本明細書中に記載されるようなPseudomonas感染のためのもののように設定した。結果を表18に要約する。
Acinetobacter baumannii NCTC 13301対する更なるin vivoの効力−マウスの大腿感染
本発明の三つの化合物(D36、D50及びD65)のin vivoの効力を、A.baumanniiのマウス大腿感染モデルで評価した。モデルを、化合物を感染後2、6及び10時間目にSCで供給し、大腿を感染後16時間目に回収したことを除き、先に記載したように設定した。概略1.4×105CFUのA.baumannii分離株NCTC 13301を、それぞれのマウスの大腿に供給した。試験化合物及び比較体化合物のポリミキシンBを、五つの濃度(0.215、0.86、2.6及び17.2mg/kgの遊離塩基当量)で投与した。結果を表19に要約する。
Acinetobacter baumanniiのNCTC 13301に対する更なるin vivoの効力−マウスの肺感染
本発明の二つの化合物(D36、D65)のin vivoの効力を、A.baumanniiのNCTC 13301のマウスの肺感染モデルで評価した。結果を表20に要約する。
Pseudomonas aeruginosaのATCC 27853に対する更なるin vivoの効力−マウスの肺感染
本発明の四つの化合物(D25、D36、D42及びD50)のin vivoの効力を、P.aeruginosaのATCC 27853のマウス肺感染モデルで評価した。モデルを、約2.5×106FCUのP.aeruginosa分離株ATCC 27853(1.0×105CFU/肺)の鼻腔内点滴によって8匹までのマウスの群に接種したことを除き、先に記載したように設定した。試験化合物を二つの濃度(4.3及び17.2mg/kgの遊離塩基当量)で投与した。三つの投与量レベルのポリミキシンB硫酸塩を比較体として使用した(4.3、8.6及び17.2mg/kg遊離塩基当量)。結果を表21に要約する。
場合に、モデルの検出の限界又はそれ以下で、均等の投与量のポリミキシンBで観察され
たものより大きい効力を示した。 非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1] 以下の式(III):
−X−は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−R15は、以下の式:
−RAは、−LA−RAA又は水素であり;
−Q−は、共有結合又は−CH(RB)−であり;
−RBは、水素又は−LB−RBBであり;
或いは、−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして、−Q−が共有結合である場合、RAは、−LA−RAAであり、そして−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBの片方又は両方が水素ではなく;
−R16は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
−R17は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは−R17及び−RAは、一緒に5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
或いは、Qが−CH(RB)−である場合、−R17及び−RBは、一緒に5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして−R17及び−RAが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−RC、−RN、−RNA及び−LB−RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、ああああ
そして−R17及び−RBが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−RC、及び−RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、−RAが−LA−RAAである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素の環の原子は−RNAで所望により置換され;
−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA又は−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
そして−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−R17及び−RA、−R17及び−RB、又は−RA及び−RB中の炭素の環の原子は、オキソ(=O)で所望により別に置換され;
それぞれの−RCは、独立に−LC−RCCであり;
それぞれの−RDは、−RC、ハロ、−NO2、−OH、及び−NH2から独立に選択され;
それぞれの−RNは、独立に−LN−RNNであり;
それぞれの−RNAは、独立に−RL−RNN又は−RNNであり;
存在する場合、−RAA、−RBB、並びにそれぞれの−RCC及び−RNNは、C1‐12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから独立に選択され;
それぞれの−LA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−OC(O)−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、及び−C(O)−LAA−*から選択される連結基であり、ここで、星印は、−LA−基の-RAAへの接続点を示し;
それぞれの−LB−及び−LC-は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−OC(O)−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、−N(R11)C(O)−LAA−*、−C(O)−LAA−*、−C(O)O−LAA−*、及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択され、そして所望により、−N(R11)S(O)−LAA−*、−N(R11)S(O)2−LAA−*、−S(O)N(R11)−LAA−*、及び−S(O)2N(R11)−LAA−*から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−LB−基の−RBBへの、又は−LC−基の−RCC基への接続点を示し;
それぞれの−LN−は、独立に共有結合であるか、又は−S(O)−LAA−*、−S(O)2−LAA−*、−C(O)-LAA−*及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択される基であり、ここで、星印は、−LN−基の−RNN基への接続点を示し;
そしてそれぞれの−LAA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−であり;
そしてそれぞれの−RL-は、C1-12 アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3−10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−LAA−は、C1−12アルキル基に接続され、−RL−は、C1−12 アルキレンではなく;
そしてそれぞれのC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、C5−12 アリール、C1−12アルキレン、C2−12 ヘテロアルキレン、C3−10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−RSは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−R12は、窒素に対する所望による置換基であり;
それぞれの−RSは、−OH、−OR12、−OC(O)R12、ハロ、−R12、−NHR12、−NR12R13、−NHC(O)R12、−N(R12)C(O)R12、−SH、−SR12、−C(O)R12、−C(O)OH、−C(O)OR12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択されるが;但し、−R12は、C1−12アルキル基に対する置換基ではないことは除外し;又はここで、炭素原子が−RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環又はC5−6 複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−R12基で所望により置換され;
それぞれの−R12は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの−R13は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは−R12及び−R13は、Nに接続する場合、一緒に5又は6員の複素環を形成することができ、これは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの−R11は、独立に水素又はC1−4アルキルである]
のアミノ含有基であり;そして
−R8は、水素又はメチルである]
の化合物並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物。
[態様2] −X−が、−C(O)−である、態様1に記載の化合物。
[態様3] −R8が、メチルである、態様1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
[態様4] −R1が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基である、態様1ないし3のいずれか1項に記載の化合物。
[態様5] −R2が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン残基である、態様1ないし4のいずれか1項に記載の化合物。
[態様6] −R3が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン残基である、態様1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
[態様7] −R4が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα,β−ジアミノプロピオン酸(Dap)である、態様1ないし6のいずれか1項に記載の化合物。
[態様8] −R4が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)である、態様7に記載の化合物。
[態様9] −R15が、以下の式:
[態様10] −Q−が、共有結合である、態様1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様11] −Q−が、−CH(R8)−である、態様1ないし9のいずれか1項に記載の化合物。
[態様12] −R16が、水素である、態様1ないし11のいずれか1項に記載の化合物。
[態様13] −R17が、水素である、態様1ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
[態様14] −R17及び−RAが、これらが接続する炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する、態様1ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
[態様15] −R17及び−RBが、これらが接続する炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する、態様1ないし12のいずれか1項に記載の化合物。
[態様16] −RAが、−LA−RAAである、態様1ないし13のいずれか1項に記載の化合物。
[態様17] −RBが、−LB−Rbbである、態様11に記載の化合物。
[態様18] −R15が、以下の式
[態様19] −R15が、以下の式
[態様20] −R15が、以下の式
[態様21] −R15が、以下の式
[態様22] −R15が、以下の式
[態様23] −RAが、−LA−RAAである、態様18ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
[態様24] −LAが、共有結合である、態様23に記載の化合物。
[態様25] −LAが、C1−12アルキレンである、態様23に記載の化合物。
[態様26] −LAが、−CH2−である、態様25に記載の化合物。
[態様27] −RAAが、C1−12アルキル、例えば一つ又はそれより多いRS基で所望により置換されたC6−10アルキルである、態様18ないし26のいずれか1項に記載の化合物。
[態様28] −RAAが、C1−12アルキル、例えばC6−10アルキルである、態様27に記載の化合物。
[態様29] −RAAが、一つ又はそれより多い−RS基或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されたC5−12アリールである、態様18ないし26のいずれか1項に記載の化合物。
[態様30] −RAAが、C5−12アリールである、態様29に記載の化合物。
[態様31] −RAAが、一つ又はそれより多いRS基で所望により置換されたフェニルである、態様29に記載の化合物。
[態様32] −R15が、以下の式:
[態様33] −RBBが、−LB−RBBである、態様18−21及び32のいずれか1項に記載の化合物。
[態様34] −LB−が、共有結合である、態様33に記載の化合物。
[態様35] −LB−が、C1−12アルキレンである、態様33に記載の化合物。
[態様36] −LB−が、−CH2−である、態様33に記載の化合物。
[態様37] −RBBが、C1−12アルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから独立に選択される基であり、そしてそれぞれの基は、一つ又はそれより多い−RS基或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されている、態様18−21及び32−36のいずれか1項に記載の化合物。
[態様38] −RBBが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC1−12アルキルである、態様37に記載の化合物。
[態様39] −RBBが、C1−12アルキルである、態様38に記載の化合物。
[態様40] −R16及び−R17が、それぞれ水素である、態様18−39のいずれか1項に記載の化合物。
[態様41] −R15が、以下の式:
[態様42] −R15が、以下の式:
[態様43] −R15が、以下の式:
[態様44] −R15が、以下の式:
[態様45] −R15が、以下の式:
[態様46] −R15が、以下の式:
[態様47] −RCが、−LC−RCCである、態様44ないし46のいずれか1項に記載の化合物。
[態様48] −LC−が、共有結合である、態様47に記載の化合物。
[態様49] −LC−が、C1−12アルキレンである、態様47に記載の化合物。
[態様50] −LC−が、−CH2−である、態様47に記載の化合物。
[態様51] −RCCが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC1−12アルキルである、態様44ないし50のいずれか1項に記載の化合物。
[態様52] −RCCが、C1−12アルキルである、態様51に記載の化合物。
[態様53] −RCCが、一つ又はそれより多い−RS基で、或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されたC5−12アリールである、態様44ないし50のいずれか1項に記載の化合物。
[態様54] −RCCが、C5−12アリール、例えばフェニルである、態様53に記載の化合物。
[態様55] −RCCが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC3−10シクロアルキルである、態様44ないし50のいずれか1項に記載の化合物。
[態様56] −RCCが、C3−10シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである、態様55に記載の化合物。
[態様57] −R15が、以下の式:
[態様58] −RNAが、−RNN又は−RL−RNNである、態様41−42又は態様57のいずれか1項に記載の化合物。
[態様59] −RL−が、C1−12アルキレンである、態様58に記載の化合物。
[態様60] −RL−が、−CH2−である、態様58に記載の化合物。
[態様61] −RNNが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC1−12アルキルである、態様41−42又は態様57−60のいずれか1項に記載の化合物。
[態様62] −RNNが、C1−12アルキルである、態様61に記載の化合物。
[態様63] −RNNが、一つ又はそれより多い−RS基で、或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されたC5−12アリールである、態様41−42又は態様57−60のいずれか1項に記載の化合物。
[態様64] −RNNが、C5−12アリール、例えばフェニルである、態様63に記載の化合物。
[態様65] −R15が、以下の式:
[態様66] −RCが、−LC−RCCである、態様65に記載の化合物。
[態様67] −LC−が、共有結合である、態様66に記載の化合物。
[態様68] −LC−が、C1−12アルキレンである、態様66に記載の化合物。
[態様69] −LC−が、−CH2−である、態様66に記載の化合物。
[態様70] −RCCが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC1−12アルキルである、態様65ないし69のいずれか1項に記載の化合物。
[態様71] −RCCが、C1−12アルキルである、態様70に記載の化合物。
[態様72] −RCCが、一つ又はそれより多い−RS基で、或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されたC5−12アリールである、態様65ないし69のいずれか1項に記載の化合物。
[態様73] −RCCが、C5−12アリール、例えばフェニルである、態様72に記載の化合物。
[態様74] −R16が、水素である、態様41ないし73のいずれか1項に記載の化合物。
[態様75] −RSが、存在する場合、−OR12、ハロ、及び−R12から独立に選択される、態様1ないし74のいずれか1項に記載の化合物。
[態様76] 態様1ないし75のいずれか1項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第2の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
[態様77] 治療の方法における使用のための、態様1ないし75のいずれか1項に記載の化合物又は態様86に記載の医薬組成物。
[態様78] 微生物感染の治療の方法における使用のための、段落1ないし75のいずれか1項に記載の化合物又は態様76に記載の医薬組成物。
[態様79] 微生物感染を治療する方法における使用のための態様1ないし75のいずれか1項に記載の化合物又は態様76に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、式(III)の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
本明細書中に記述される全ての文献は、その全てが、参考文献として本明細書中に援用される。
Claims (15)
- 以下の式(III):
−X−は、−C(O)−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−CH2−又は−SO2−であり;
−R1は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり;
−R2は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり;
−R3は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり;
−R4は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたC1−6アルキルであり;
−R15は、以下の式:
−RAは、−LA−RAA又は水素であり;
−Q−は、共有結合又は−CH(RB)−であり;
−RBは、水素又は−LB−RBBであり;
或いは、−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−RA及び−RBは、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして、−Q−が共有結合である場合、RAは、−LA−RAAであり、そして−Q−が−CH(RB)−である場合、−RA及び−RBの片方又は両方が水素ではなく;
−R16は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
−R17は、独立に水素又はC1−4アルキルであり;
又は−NR16R17は、グアニジン基であり;
或いは−R17及び−RAは、一緒に5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
或いは、Qが−CH(RB)−である場合、−R17及び−RBは、一緒に5ないし10員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し;
そして−R17及び−RAが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−RC、−RN、−RNA及び−LB−RBBから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−R17及び−RBが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−RC、及び−RNから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、−RAが−LA−RAAである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素の環の原子は−RNAで所望により置換され;
−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−R17及び−RA又は−R17及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され;
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RCで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−RA及び−RB中のそれぞれの環の炭素原子は、−RDで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−RNで所望により置換され、但し−X−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−RNAで所望により置換され;
そして−R17及び−RA又は−R17及び−RBが、一緒に5ないし10員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは−RA及び−RBが、一緒に5ないし10員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に5ないし10員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−R17及び−RA、−R17及び−RB、又は−RA及び−RB中の炭素の環の原子は、オキソ(=O)で所望により別に置換され;
それぞれの−RCは、独立に−LC−RCCであり;
それぞれの−RDは、−RC、ハロ、−NO2、−OH、及び−NH2から独立に選択され;
それぞれの−RNは、独立に−LN−RNNであり;
それぞれの−RNAは、独立に−RL−RNN又は−RNNであり;
存在する場合、−RAA、−RBB、並びにそれぞれの−RCC及び−RNNは、C1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから独立に選択され;
それぞれの−LA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−OC(O)−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、及び−C(O)−LAA−*から選択される連結基であり、ここで、星印は、−LA−基の‐RAAへの接続点を示し;
それぞれの−LB−及び−LC‐は、独立に共有結合であるか、又は−RL−*、−O−LAA−*、−OC(O)−LAA−*、−N(R11)−LAA−*、−N(R11)C(O)−LAA−*、−C(O)−LAA−*、−C(O)O−LAA−*、及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択され、そして所望により、−N(R11)S(O)−LAA−*、−N(R11)S(O)2−LAA−*、−S(O)N(R11)−LAA−*、及び−S(O)2N(R11)−LAA−*から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−LB−基の−RBBへの、又は−LC−基の−RCC基への接続点を示し;
それぞれの−LN−は、独立に共有結合であるか、又は−S(O)−LAA−*、−S(O)2−LAA−*、−C(O)‐LAA−*及び−C(O)N(R11)−LAA−*から選択される基であり、ここで、星印は、−LN−基の−RNN基への接続点を示し;
そしてそれぞれの−LAA−は、独立に共有結合であるか、又は−RL−であり;
そしてそれぞれの−RL‐は、C1−12 アルキレン、C2−12ヘテロアルキレン、C3‐10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−LAA−は、C1−12アルキル基に接続され、−RL−は、C1−12 アルキレンではなく;
そしてそれぞれのC1−12アルキル、C3−10シクロアルキル、C4−10ヘテロシクリル、C5−12 アリール、C1−12アルキレン、C2−12 ヘテロアルキレン、C3‐10 シクロアルキレン及びC5−10ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−RSは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−R12は、窒素に対する所望による置換基であり;
それぞれの−RSは、−OH、−OR12、−OC(O)R12、ハロ、−R12、−NHR12、−NR12R13、−NHC(O)R12、−N(R12)C(O)R12、−SH、−SR12、−C(O)R12、−C(O)OH、−C(O)OR12、−C(O)NH2、−C(O)NHR12及びC(O)NR12R13から独立に選択される、例えば、各−R S は、−OR 12 、ハロ、及び−R 12 から独立に選択される、が;但し、−R12は、C1−12アルキル基に対する置換基ではないことは除外し;又はここで、炭素原子が−RSで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、C3−6炭素環又はC5−6複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−R12基で所望により置換され;
それぞれの−R12は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
それぞれの−R13は、独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり;
或いは−R12及び−R13は、Nに接続する場合、一緒に5又は6員の複素環を形成することができ、これは、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され;
それぞれの−R11は、独立に水素又はC1−4アルキルである]
のアミノ含有基であり;そして
−R8は、水素又はメチルである]
の化合物並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物。 - (i)−X−が、−C(O)−である;及び/又は
(ii)−R 8 が、メチルである;及び/又は
(iii)−R 1 が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基若しくはロイシン残基である;及び/又は
(iv)−R 2 が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン残基である、及び/又は
(v)−R 3 が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン残基である;及び/又は
(vi)−R 4 が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα,β−ジアミノプロピオン酸(Dap)である、例えば、−R 4 が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α,γ−ジアミノ酪酸(Dab)又はα,β−ジアミノプロピオン酸(Dap)である、例えば、L−Dab若しくはL−Dap、である;及び/又は
(vii)−R 16 が、水素である、及び/又は
(viii)−R 17 が、水素である、
請求項1に記載の化合物。 - −LB−が、共有結合である、請求項3に記載の化合物。
- −LB−が、C1−12アルキレンである、請求項3に記載の化合物。
- −RBBが、C1−12アルキル、C4−10ヘテロシクリル、及びC5−12アリールから独立に選択される基であり、そしてそれぞれの基は、一つ又はそれより多い−RS基或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されている、請求項3−5のいずれか1項に記載の化合物。
- −RBBが、一つ又はそれより多い−RS基で所望により置換されたC1−12アルキルである、例えば、−R BB が、C 1−12 アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- −R BB が、一つ又はそれより多い−R S 基或いは一つ又はそれより多い−R N 基で所望により置換されたC 5−12 アリールである、例えば、−R BB が、一つ又はそれより多い−R S 基で所望により置換されたフェニル又はナフチルである、請求項6に記載の化合物。
- −LA−が、−R L − * 又は−O−L AA − * である、請求項9に記載の化合物。
- −L AA −が、C 1−12 アルキレン、例えば、−CH 2 −である、請求項10に記載の化合物。
- −RAAが、一つ又はそれより多い−RS基或いは一つ又はそれより多い−RN基で所望により置換されたC5−12アリールである、例えば、−R AA が、一つ又はそれより多いR S 基で所望により置換されたフェニルである、請求項9−11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第2の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 治療の方法における使用のための、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物。
- 微生物感染の治療の方法、例えば、グラム陰性細菌感染の治療方法、例えば、グラム陰性細菌は、Escherichia spp.、Klebsiella spp.、Enterobacter spp.、Salmonella spp.、Shigella spp.、Citrobacter spp.、Morganella morganii、Yersinia pseudotuberculosis及び他の腸内細菌科、Pseudomonas spp.、Acinetobacter spp.、Moraxella、Helicobacter、Stenotrophomonas、Bdellovibrio、酢酸バクテリア、Legionella及びアルファ−プロテオバクテリア、からなる群から選択される、における使用のための請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物又は請求項13に記載の医薬組成物。
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