CN117794939A - 抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法 - Google Patents

抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN117794939A CN202280055351.5A CN202280055351A CN117794939A CN 117794939 A CN117794939 A CN 117794939A CN 202280055351 A CN202280055351 A CN 202280055351A CN 117794939 A CN117794939 A CN 117794939A
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沙胡尔·哈米德·皮尔穆罕默德
R·R·卡吉帕莱亚朗格纳塔亚拉奥
纳加库马·巴哈拉瑟姆
奈内什·卡塔吉哈尔马斯
斯里瓦利·夏尔马
拉达·南迪沙伊阿亚
瓦桑蒂·拉马钱德兰
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Abstract

本公开提供选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物。本公开的化合物是有效杀死和抑制微生物生长的抗生素化合物。本公开还提供了制备所述化合物的工艺及其方法。

Description

抗生素吡嗪并噻嗪衍生物及其制备方法
技术领域
本公开涉及药物化学领域，且更具体地涉及抗微生物化合物，特别是式Ia和Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本公开进一步涉及制备上述化合物的方法。
本公开的化合物可用作治疗、预防或抑制由微生物介导的疾病和病症的药物。
背景技术
随着抗生素在各种医学治疗中的使用迅速增加，抗生素抗性感染的发展风险也增加。在许多常见的致病微生物中出现新的抗性机制限制了我们治疗诸如结核病、肺炎、食物中毒等的常见感染的能力。不合理的临床滥用和药物研究的削减进一步加剧情况恶化。已经发现许多目前可用的抗细菌药物甚至对诸如鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、和大肠杆菌(Escherichia coli)的最常见的细菌变得无效。
因此，在本领域的当前状态中迫切需要开发具有改善的抗菌活性、对靶微生物更高的选择性和降低的发展抗菌抗性倾向的新化合物。
发明内容
本公开涉及一种选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、CD3、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、或氨基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；
X1是N或CR3；
当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；
当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；
R7选自氢、或C1-6烷基；
Y是N或CR8；以及
R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
本公开还涉及一种制备如本文所公开的式Ia的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(X)与式(VI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ia的化合物。
本公开还涉及一种制备如本文所公开的式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(XI)与式(VII)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ib的化合物。
本公开进一步涉及一种药物组合物，其包含选自如本文公开的式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物以及药学上可接受的载体，任选地与至少一种抗生素组合。
本公开进一步涉及一种药物组合物，其包含选自如本文公开的式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中选自式Ia或式Ib的化合物具有范围在95％至99.9％内的对映体过量。
本公开进一步涉及如本文公开的选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物在杀死或抑制选自由细菌、病毒、真菌、和原生动物组成的组的微生物的生长中的用途。
本公开进一步涉及一种用于治疗受试者中的细菌感染的方法，其包含：向受试者施用有效量的如本文所公开的选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中所述细菌感染由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起。
参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其他特征、方面和优点。提供本发明内容是为了以简化的形式介绍一些概念。本发明内容不旨在标识所述的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所述的主题的范围。
具体实施方式
本领域技术人员将意识到，本公开除了具体描述的之外，还可以进行变化和修改。应当理解，本公开包括所有这样的变化和修改。本公开还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有这种步骤、特征、组合物和化合物，以及任一或多个这种步骤或特征中的任何和所有组合。
定义
为方便起见，在进一步描述本公开内容之前，这里收集了在说明书和实施例中使用的某些术语。这些定义应当根据本公开的其余部分来阅读并且被本领域技术人员理解。本文使用的术语具有本领域技术人员公认和已知的含义，然而，为了方便和完整，下文阐述了具体术语及其含义。
冠词“一(a/an)”和“所述(the)”在本文中用于指该冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)。
术语“包含(comprise/comprising)”以包含性、开放的意义使用，意味着可以包括另外的要素。在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则“包含(comprise)”一词以及诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变体将被理解为意味着包含所述元素或步骤或元素或步骤的组合，而不排除任何其他元素或步骤、或元素或步骤组合。
术语“包括”用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
在本文和整个本公开中给出的结构式中，除非另外具体说明，否则以下术语具有指定的含义。
术语“有效量”是指足以显著且积极地改变待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极的临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物中的活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重性、治疗的持续时间、并行疗法的性质、所使用的具体活性成分、所使用的具体药学上可接受的赋形剂/载体、施用途径和主治医师的知识和专业知识内的类似因素而变化。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其它问题或并发症，且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”涵盖与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
在许多情况下，本文讨论的化合物可能已由ACD/Name by ACD(ACD命名)/和/或/>的Chemdraw进行命名和/或检查。
术语“多晶型物”是指同一分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如熔融温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或由于晶格中分子的排列或构象而产生的振动光谱。
具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂合物在本公开的范围内，例如用作制备其它式Ia或式Ib的化合物及其药学上可接受的盐的中间体。因此，本公开的一个实施方案涵盖式Ia或式Ib的化合物及其盐。根据式Ia或式Ib的化合物含有碱性官能团，因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、乙酸苯酯、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸酯、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐(esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosylate)、和萘-2-磺酸盐。
本文所用的术语“溶剂合物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。
本文所用的术语“复合物(complex)”可互换地用作“配位复合物”或“金属配位复合物”等。它指的是有机化合物与金属的复合物，该复合物可以基于物理化学和/或光谱性质从经验上与有机化合物的简单金属盐区分开来，配位复合物与盐相比通常具有增强的共价性。非限制性地，本文所用的“复合物”还包括配位共价键和/或离子键的组合。如本文所用，术语“复合物”还包括缺乏离子组分的分子(例如，诸如去质子化之前的中性配位复合物，其中配位复合物的pKa落在生理学上可接受的范围内)。
术语“水合物”是指溶剂是水的溶剂合物。
本文提供的化合物包括相应的对映异构体和立体异构体，即，就几何异构体、对映异构体或非对映异构体而言的立体异构体的纯形式，以及所述化合物的对映异构体和立体异构体形式的混合物。此外，对映异构体和立体异构体形式的混合物可以通过本领域已知的方法拆分成它们的纯组分，诸如手性气相色谱法、手性高效液相色谱法、结晶、使用手性衍生化试剂等。此外，纯对映异构体和立体异构体可以通过已知的不对称合成方法从呈纯对映异构体和立体异构体形式的中间体或代谢物和试剂获得。
术语“对映异构体”是指选自式Ia或式Ib的化合物的立体异构体，其为彼此不可重叠的镜像。对映体过量是指各对映体之间的绝对差。对映体过量是指一种对映体多于另一种对映体的手性化合物。式Ia或式Ib的化合物具有95至99.9％的对映体过量，这是指立体异构体中的一种更高，并且还指该化合物是对映体纯的。在式Ib的情况下，对映体过量可独立地为相对于(R)-异构体或(S)-异构体。
术语“细菌(bacterium/bacteria)”和“病原体(pathogens)”在整个说明书中可互换使用。此外，式Ib和式IB在本公开中可互换使用。
术语“至少一种抗生素”是指为抗微生物活性的抗微生物化合物的任何化合物。抗生素化合物可以选自抗细菌、抗真菌、抗感染或抗病毒化合物。在本公开中，药物组合物可包含式I化合物与药学上可接受的载体，以及与至少一种抗生素的组合。抗生素的一些实例包括但不限于红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、喹诺酮(环丙沙星或左氧氟沙星)；β内酰胺(例如青霉素、阿莫西林或哌拉西林)；头孢菌素类(例如头孢曲松或头孢他啶)；碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南等)；氨基糖苷类(例如庆大霉素或妥布霉素；或噁唑烷酮)；抗真菌三唑(例如或两性霉素)；抗体，细胞因子，杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品；利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星加替沙星、链霉素、齐多夫定(azido thymidine)、磺胺甲噁唑或甲氧苄啶。
一旦描述了术语，在整个公开内容中相同的含义适用于它。
如背景部分所讨论的，许多通常发生的感染性疾病对目前可用的抗微生物疗法具有极大的抗性。这导致难以治疗的感染的发展，这对现代医学领域构成了主要挑战。此外，还报道了常规使用的抗生素具有毒副作用并且通常表现出短期抗菌活性。因此，鉴于上述缺点，非常需要开发具有改善的对抗进化的抗细菌机制的效力和降低的毒性的新化合物。
鉴于上文，本公开涉及通过提供改善的药理学性质而成功克服现有抗微生物疗法的缺点的化合物。本公开涉及具有R手性的吡嗪并噻嗪酮化合物异构体。出人意料地，本公开化合物的特定手性提供了它们针对广谱革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)和鲍曼不动杆菌(A.baumannii))的改善的抗微生物功效，其中最小抑制浓度大大降低，小于0.03μg/mL。此外，本公开的化合物还显示出高度降低的遗传毒性，其中体外核形成浓度大于120μM，这进一步使它们成为治疗由各种微生物引起的感染性疾病的更安全的替代物。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、CD3、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、或氨基；R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；X1是N或CR3；当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；R7选自氢、或C1-6烷基；Y是N或CR8；以及R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、CD3、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷基；R2选自氢、C1-6烷基、或卤素；R3选自氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；X1是N或CR3；当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；R6选自氢、或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；R7选自氢、或C1-6烷基；以及Y是N或CR8；以及R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基或CD3；R2是氢或卤素；R3选自氢或C1-6烷基；X1是N、或CR3；X2是CR5、O、N或NR6，则X3是CH或CH2；R5选自氢、或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个选自羟基、氨基、或C1-6烷基的基团取代；R6选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；当X2是CH2或CR5时，X3是N或NR7；R7选自氢、或C1-6烷基；Y是N或CR8；并且R8选自氢、卤素、氰基或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1选自C1-6烷基或CD3；R2是氢或卤素；R3选自氢或C1-6烷基；X1是N或CR3；X2为CR5、N、或NR6，则X3为CH或CH2；R5选自氢或C1-6烷基；R6选自氢、或C1-6烷基；Y是N或CR8；且R8选自氢、卤素、氰基或C1-6烷基。
根据一个实施方案，本公开提供式Ia的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1为C1-6烷基；R2是氢；X1是N或CR3；R3是氢；X2为CR5或N，则X3为CH或CH2；R5是氢。
根据一个实施方案，本公开提供式Ia的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中R1为C1-3烷基；R2是氢；X1是N或CR3；R3是氢；X2为CR5或N，则X3为CH；且R5为氢。
根据一个实施方案，本公开提供式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中X2为NR6，则X3为CH2；R6是氢。在另一个实施方案中，本公开提供式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中X2为N，则X3为CH，其中X3的双键将在环内。
根据一个实施方案，本公开提供式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1为C1-6烷基或CD3；R2是氢或卤素；R3是氢；X3是NH或NR7，则X2是CH2或CR5；R5是氢；Y是N。
根据一个实施方案，本公开提供式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中R1为C1-6烷基或CD3；R2是氢或卤素；R3是氢；X2是NH，则X2是CH2；并且Y是N。
根据一个实施方案，本公开提供式Ia的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中化合物为a)(R)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；和b)(R)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
根据一个实施方案，本公开提供式Ib的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中化合物选自
(R)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(S)-6-(5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(R)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
(S)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
(R)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；以及
(S)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
根据一个实施方案，本公开提供了制备式Ia的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(X)和式(VI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ia的化合物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、CD3、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、或氨基；R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；X1是N或CR3；当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；R7选自氢、或C1-6烷基；Y是N或CR8；以及R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
根据一个实施方案，本公开提供了制备式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(VII)和式(XI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ib的化合物，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、CD3、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、或氨基；R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；X1是N或CR3；当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；R7选自氢、或C1-6烷基；Y是N或CR8；以及R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
根据一个实施方案，本公开提供了制备式Ia的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(X)和式(VI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ia的化合物，所述还原剂选自由以下组成的组：2-甲基吡啶硼烷复合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及其组合。
根据一个实施方案，本公开提供了制备式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(VII)和式(XI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ib的化合物，所述还原剂选自由以下组成的组：2-甲基吡啶硼烷复合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠及其组合。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，用作药物。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其用于杀死或抑制选自由细菌、病毒、真菌、和原生动物组成的组的微生物的生长。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其用于治疗患者的疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体组成的组的微生物引起。
根据一个实施方案，本公开提供药物组合物，其包含选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物以及药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，本公开提供了药物组合物，其包含选自式Ia或式Ib的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物以及药学上可接受的载体，并且与至少一种抗生素组合。
根据一个实施方案，本公开提供药物组合物，其包含选自式Ia或式Ib的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中式Ia或式Ib的化合物具有范围在95至99.9％的对映体过量。
根据一个实施方案，本公开提供药物组合物，其包含选自式Ia或式Ib的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中式Ib的化合物相对于(R)异构形式具有范围在95至99.9％的对映体过量。
根据一个实施方案，本公开提供药物组合物，其包含选自式Ia或式Ib的化合物，其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，其中式Ib的化合物相对于(S)异构形式具有范围在95至99.9％的对映体过量。
根据一个实施方案，本公开提供了选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，用于杀死或抑制选自由细菌、病毒、真菌、和原生动物组成的组的微生物的生长中的用途。
根据一个实施方案，本公开提供选自式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体，药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物在杀死或抑制细菌生长中的用途。
根据一个实施方案，本公开提供了用于治疗受试者中的细菌感染的方法，其包含：向受试者施用有效量的如本文所公开的选自式Ia或式Ib的化合物。
根据一个实施方案，本公开提供了用于治疗受试者中的细菌感染的方法，其包含：向受试者施用有效量的如本文所公开的选自式Ia或式Ib的化合物，其中所述细菌感染由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起。
根据一个实施方案，本公开提供了用于治疗受试者中的细菌感染的方法，其包含：向受试者施用有效量的如本文所公开的选自式Ia或式Ib的化合物，其中所述细菌感染由以下引起：大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumonia)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、琼氏不动杆菌(Acinetobacter junii)、鲁菲不动杆菌(Acinetobacterlwoffi)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、肺炎嗜衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、艰难梭菌(Clostridium difficili)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、科氏柠檬酸杆菌(Citrobacter kosari)、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacter barakii)、粘质沙雷氏菌(Seratia marcescens)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、幽门螺杆菌(Helicobacter pyroli)、或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
如本文所用，短语“药学上可接受的”包括在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式Ia或式Ib的化合物可以形成稳定的药学上可接受的酸或碱盐，并且在这种情况下，化合物作为盐给药可能是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、和十一烷酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如铝、钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如二环己基胺盐和N10甲基-D-葡糖胺；以及与诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的氨基酸等形成的盐。此外，碱性含氮基团可用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基、和丁基卤化物；硫酸二烷基酯，诸如二甲基、二乙基、二丁基；硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基卤化物；芳基烷基卤化物，如苄基溴等。优选无毒的生理上可接受的盐，尽管其它盐也是有用的，例如用于分离或纯化产物。
盐可通过常规方法形成，例如通过使产物的游离碱形式与一个或多个当量的适当酸在盐不溶于其中的溶剂或介质中反应，或在诸如水的溶剂中反应，将其在真空中除去或通过冷冻干燥除去，或通过在合适的离子交换树脂上将现有盐的阴离子交换为另一阴离子而除去。
本公开的组合物可以呈以下形式：适合于口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，适合于局部使用(例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)，适合于通过吸入施用(例如作为细分散粉末或液体气雾剂)，用于通过吹入施用(例如作为微细粉末)或用于肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。
本公开涉及一种制备组合物的方法，组合物包含式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物，以及载体。
本公开涉及一种制备药物组合物的方法，药物组合物包含式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物或其药学活性衍生物以及药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其它药物组合物组合。
本公开的组合物可通过使用本领域熟知的常规药物赋形剂的常规程序获得。因此，用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，诸如淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，诸如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的或包衣的，以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域熟知的常规包衣剂或程序。
用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油混合。
水性悬浮液通常含有呈细粉形式或呈纳米或微粉化颗粒形式的活性成分连同一种或多种悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，诸如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷氧乙二醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种诸如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯的防腐剂、诸如抗坏血酸的抗氧化剂、着色剂、调味剂、和/或诸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜的甜味剂。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液还可以含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡、或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过以上已经提及的那些举例说明。还可以存在另外的赋形剂，诸如甜味剂、调味剂和着色剂。
本公开的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，诸如橄榄油或花生油，或矿物油，诸如液体石蜡或任何这些的混合物。可以加入合适的乳化剂，例如天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，诸如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂或防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，诸如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式，其可以根据已知程序使用一种或多种上文已提及的适当分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液。
用于通过吸入施用的组合物可以是常规加压气雾剂的形式，其被布置为将活性成分作为含有细碎固体或液滴的气雾剂分配。可以使用常规的气雾剂推进剂，诸如挥发性氟化烃或烃，并且气雾剂装置方便地布置成分配计量量的活性成分。
用于施用的组合物也可以配制成脂质体制剂。脂质体制剂可包含穿透目标细胞或角质层，并与细胞膜融合的脂质体，从而将脂质体的内容物递送到细胞中。其它合适的制剂可使用囊泡(niosomes)。囊泡是类似于脂质体的脂质囊泡，膜主要由非离子脂质组成，其一些形式有效地转运化合物穿过角质层。
用于施用的组合物还可以配制成长效制剂，其可以通过植入或通过肌内注射给药。组合物可以用合适的聚合物或疏水材料(作为在可接受的油中的乳液)、离子交换树脂、或微溶性衍生物配制。
本公开的化合物还可以以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。
关于制剂、药物递送以及加工技术的进一步信息，读者可参考Remington’sPharmaceutical Sciences(第21版，2005，University of the sciences inPhiladelphia,Lippincott William&Wilkins)。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必然会根据治疗的宿主和特定施用途径而变化。例如，旨在用于人口服施用的制剂通常含有例如0.5mg至4g的活性剂，其与适当且方便量的赋形剂混合，赋形剂按总组合物的重量计可占约5％至约98％。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。关于施用途径和给药方案的更多信息，读者可参考《综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)》第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990和《Remington’sPharmaceutical Sciences》(第21版,2005,University of the sciences inPhiladelphia,Lippincott William&Wilkins)。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需的剂量大小必须根据所治疗的宿主、施用途径和所治疗疾病的严重程度而变化。优选使用1-25mg/kg的日剂量。因此，最佳剂量可由治疗任何特定患者的医师确定。
在本文提及的任何药物组合物、工艺、方法、用途、药物和制造特征中，本文所述的本公开的化合物的任何替代方面也适用。
本文公开的化合物可以作为单一疗法施用，或者除了本公开的化合物之外，还可以涉及一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可以通过同时、顺序或分开施用治疗的各组分来实现。当施用是顺序的或分开的时，第二组分的延迟施用不应导致丧失组合施用的有益效果。合适的种类和物质可选自以下的一种或多种：i)其它抗菌剂，例如大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素或克拉霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星或左氧氟沙星；β内酰胺，例如青霉素类，例如阿莫西林或哌拉西林；头孢菌素类，例如头孢曲松或头孢他啶；碳青霉烯类，例如美罗培南或亚胺培南等；氨基糖苷类，例如庆大霉素或妥布霉素；或噁唑烷酮；和/或ii)抗感染剂，例如抗真菌三唑或两性霉素；和/或iii)生物蛋白治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)产品；和/或iv)一种或多种用于治疗结核分枝杆菌的抗菌剂，例如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、喹诺酮类，例如莫西沙星或加替沙星、链霉素中的一种或多种；和/或v)外排泵抑制剂。
根据一个实施方案，本公开涉及式Ia或式Ib的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下的化疗剂：i)一种或多种附加抗菌剂；和/或ii)一种或多种抗感染剂；和/或iii)生物蛋白治疗剂，例如抗体、细胞因子、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)产品；iv)一种或多种可用于治疗肺结核、肺外结核、鸟分枝杆菌感染、布路里溃疡(buruli ulcer)的抗菌剂；和/或v)一种或多种外排泵抑制剂。
如果不可商购，则用于诸如本文所述的那些程序的必要起始材料可通过选自以下的程序制备：标准有机化学技术，类似于已知的结构上类似的化合物的合成的技术，或类似于所述程序或实施例中所述程序的技术。
应注意，用于本文所述的合成方法的许多起始材料是可商购的和/或在科学文献中广泛报道的，或可以使用科学文献中报道的方法的修改由可商购的化合物制备。读者还可参考Jerry March和Michael Smith的《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第5版(John Wiley&Sons 2001年出版)，以获得关于反应条件和试剂的一般指导。
还应当理解，在本文提及的一些反应中，可能需要/期望保护化合物中的任何敏感基团。需要或期望保护的情况以及用于这种保护的合适方法是本领域技术人员已知的。可以根据标准实践使用常规保护基团(示例参见T.W.Greene，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，由John Wiley和Sons出版，1991)和如上文所述。
缩写
以下缩写用于实施例和本文其它地方：
TLC：薄层层析；
HPLC：高压液相色谱；
NMR-核磁共振谱；
DMSO-二甲亚砜；
MS-质谱；ESP(或ES)-电喷射；EI-电子碰撞；APCI-大气压化学电离；
THF-四氢呋喃；
DCM-二氯甲烷；
MeOH-甲醇；
DMF-二甲基甲酰胺；
EtOAc-乙酸乙酯；
LC/MS-液相色谱/质谱；
h-小时；min是分钟；
d-天；
TFA-三氟乙酸；v/v-体积/体积比；
atm表示大气压；
rt表示室温
mg表示毫克；g表示克；
μg表示微克；
μL表示微升；
mL表示毫升；
L表示升；
μM表示微摩尔；
mM表示毫摩尔；M表示摩尔；
N表示正态；以及
nm表示纳米。
实施例
以下实施例提供了关于本公开的化合物的合成、活性和应用的细节。应当理解，以下仅是代表性的，并且本公开不受这些实施例中阐述的细节的限制。
材料和方法：
通过在真空中旋转蒸发进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理步骤；温度以℃为单位；操作在室温下进行，即通常在18至26℃的范围内，并且不排除空气，除非另外说明，或除非技术人员另外在惰性气氛下工作；使用柱色谱法(通过快速程序)纯化化合物并且在Merck Kieselgel二氧化硅(货号9385)进行，除非另有说明；一般地，反应过程之后是TLC、HPLC或LC/MS，并且给出反应时间仅用于说明；给出产率仅用于说明，不一定是可达到的最大值；本公开的终产物的结构通常通过NMR和质谱技术证实。除非另有说明，质子磁共振光谱通常在DMSO d6中测定，使用Bruker DRX 300光谱仪或Bruker DRX-400光谱仪，分别在300MHz或400MHz的场强下操作。在NMR谱复杂的情况下，仅报告诊断信号。化学位移以四甲基硅烷作为外部标准物(δ标度)，百万分率为下限(downfield)进行报告，且因此显示峰多重性：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；dt，双三重峰；dm，双重多重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰。快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用在电喷雾中运行的Platform光谱仪(由Micromass提供)获得，并且在适当的情况下，收集正离子数据或负离子数据，或者使用配备有Sedex75ELSD的Agilent 1100系列LC/MS获得，并且在适当的情况下，收集正离子数据或负离子数据。报道了同位素分裂产生多个质谱峰(例如当存在氯时)的分子的最低质量主离子。使用YMC Pack ODS AQ(100×20mm ID，S粒度，12nm孔径)在Agilent仪器上进行反相HPLC；将各中间体纯化至后续阶段所需的标准，并充分详细地表征以证实指定的结构是正确的；通过HPLC、TLC或NMR评估纯度，并且适当时通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱确定ID。
实施例1
制备式VI(a)化合物的一般方法
使用烷基卤化物将式(II)的化合物进行N-烷基化以获得式(III)的化合物。此外，通过使用OHCH2CH(OCH2CH3)2的芳族亲核取代反应将式(III)化合物转化为式(IV)化合物，其中Y为Cl或Br。然后，式(IV)的化合物在酸性条件下脱保护，得到式VI(a)的化合物，如以下通用方案中所述，其中R1选自烷基或乙基，X2被如以上实施方案中公开的取代基取代，或未取代的N，X1选自C或N。
制备式X化合物的一般方法
式(X)的化合物是从化学式(V)化合物和化学式(Va)化合物获得的，如在以下方案中概述的。在最佳反应条件下式(V)与式(VII)化合物的钯催化的Buchwald偶联提供式(VIII)化合物。另外的，式(VIII)化合物经由甲磺酰化接着进行叠氮化反应转化为式(IX)化合物。叠氮化物官能团的还原提供式(X)的化合物。
实施例2
制备式Ia的化合物的一般方法
式Ia的化合物可通过使式(X)化合物与式(VI)化合物反应来制备，如以下方案中所示。用式(VI)的化合物还原胺化式(X)的化合物以提供式Ia的化合物。
制备式Ib的化合物的一般方法
式Ib的化合物可以通过式(VII)的化合物与式(XI)的化合物反应来制备，如以下方案所示。用式(XI)化合物还原胺化式(VII)化合物以提供式Ib的化合物。
实施例3
中间体的合成中间体VI：2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛的合成
步骤-1：6-氯吡啶-2,3-二胺(VIa)的合成
在室温下，向2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(100g，0.576mol)在EtOH(1L)/H2O(1L)混合物中的搅拌溶液中依次加入CaCl2(319.7g，2.880mol)和Fe粉(321.79g，5.761mol)。将所得混合物在100℃加热6h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。滤液用EtOAc(2L)稀释并用水(2×1L)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱用30％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到纯产物VIa，为棕色固体。收率：(59.8g，72.29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.69(d,1H,J＝8Hz),6.65(d,1H,J＝8Hz),5.78(2H,s),4.76(2H,s)。对于C5H6ClN3，LC_MS计算值143.57，实测值144.2[M++H]。步骤-2：(2-氨基-6-氯吡啶-3-基)甘氨酸乙酯(VIb)的合成
在室温和氮气气氛下，向VIa(100g，0.696mol)在无水DMF(1L)中的搅拌溶液中依次加入K2CO3(134.8g，0.9756mol)、溴乙酸乙酯(164g，0.836mol)。将反应混合物在100℃下加热6h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(2L)稀释，并用水(2×800mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物VIb(99.2g)。粗品未经进一步纯化即转入下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.5-6.4(m,2H),5.9(m,2H),5.39-5.35(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.94-3.91(m,2H),1.2-1.17(m,4H)。对于C9H12ClN3O2 LC_MS计算值229.66；实测值230.2[M++H]。
步骤-3：6-氯-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(VIc)的合成
在室温和氮气气氛下，向VIb(100g，0.434mol)在干燥1,4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中加入NaH(3.12g，0.13mol)。将所得混合物在100℃下加热1h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(800mL)稀释并用水(2×500mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱用25％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱纯化粗产物，得到纯产物VIc，为棕色固体。收率：(58.4，72.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.91(brs,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8Hz,1H),6.33(s,1H),3.82(s,2H)。对于C7H6ClN3O，LC_MS计算值183.60，实测值184.1[M++H]。
步骤-4：6-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VId)的合成
向VIc(50g，0.272mol)在1,4-二噁烷(500mL)中的搅拌溶液中加入MnO2(142g，1.633mol)。将所得混合物在100℃加热6h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用EtOAc(1000mL)洗涤。浓缩滤液，得到粗产物VId。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。收率：(42.3g，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.10(brs,1H),8.26-8.23(m,2H),7.45-7.42(m,1H)。对于C7H4ClN3O，LC_MS计算值181.58，实测值182.0[M++H]。
步骤-5：6-氯-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(VIe)的合成
在室温和氮气气氛下，向化合物VId(30g，0.165mol)在无水DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(45.74g，0.331mol)并搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入甲基碘(94.13g，0.6629mol)并在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物倒入水(800mL)中并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。分离合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物VIe，为棕色固体。收率：(23.4g，72.42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.30(d,1H,J＝8Hz),7.52(d,1H,J＝8Hz),3.58(s,3H)。对于C8H6ClN3O，LC_MS计算值195.61；实测值196.0[M++H]。步骤-6：5-(2,2-二乙氧基乙基)-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,6(4H,5H)-二酮(VIf)的合成
在0℃和氮气气氛下向化合物VIe(30g，0.153mol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(124.92g，0.383mol)并搅拌10min。向该溶液中加入2,2-二乙氧基乙醇(30.8g，0.230mol)并在100℃下加热12h。反应完成后，将反应混合物倒入水(400mL)中并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。分离合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗化合物。将其通过硅胶柱色谱(60-120目，50％乙酸乙酯在石油醚中的溶液)纯化，得到化合物VIf，为黄色固体。收率：(25.3g，56.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(s,1H),6.87(d,J＝8.80Hz,1H),4.91(t,J＝5.20Hz,1H),4.38(d,J＝5.20Hz,2H),3.72-3.70(m,2H),3.68-3.56(m,5H),1.16-1.13(m,6H)。对于C14H19N3O4，LC_MS计算值293.32；实测值294.2[M++H]。
步骤-8：2-(4-甲基-3,6-二氧代-4,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(3H)-基)乙醛(VI)的合成
在0℃下向VIf(5g，0.017mol)在二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(40mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(pH～7)中和并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到粗产物VI。粗品不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：(2.79g，粗品)。对于C10H9N3O3，LC_MS计算值219.20；实测值220.0[M++H]。
中间体VII：2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙醛的合成
步骤-1：(E)-3-(3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)丙烯酸甲酯(VIIa)的合成
向搅拌的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(40g，191mmol)在干燥的1,4-二噁烷(400mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(53.3mL，305mmol)。将所得混合物用氮气流脱气10min。然后依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.50g，3.82mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(2.77g，9.54mmol)和丙烯酸甲酯(34.23mL，382mmol)。然后将所得混合物在120℃下加热9小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)和乙酸乙酯(2L)。分离有机层，真空浓缩，得到粗产物，将其用异丙醚(1L)研磨。将沉淀的固体过滤并用异丙醚(500mL)洗涤，在真空下干燥得到化合物VIIa，为黄色固体。收率：(34g，82.95％)。该化合物在没有任何进一步纯化的情况下即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝15.2,1H),7.86(s,1H),7.32(s,2H),6.76(d,J＝15.0Hz,1H),3.74(s,3H)。对于C8H8ClN3O2，LC_MS计算值213.62；实测值214.1[M++H]。
步骤-2：3-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIb)的合成
加入化合物VIIa(34g，159.16mmol)在HBr/乙酸(33％，510mL，15体积)中的搅拌溶液。然后将所得混合物在45℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)和乙酸乙酯(2L)。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物VIIb，为黄色固体。收率：(24g，66.70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.71(s,1H),8.66(s,1H),7.99-7.93(m,1H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H)。对于C7H4BrN3O，LC_MS计算值226.03；实测227.8[M++H]。步骤-3：3-溴-5-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIIc)的合成
在室温下在氮气气氛下，向化合物VIIb(18g，79.63mmol)在无水DMF(180mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(51.89g，159.27mmol)并且搅拌10min。然后立即加入甲基碘(45.21g，318.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。反应完成后，将反应混合物倒入水(400mL)中并用乙酸乙酯(2×600mL)萃取。分离合并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物VIIc，为棕色固体。收率：(13.8g，72.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.02(d,J＝10.0Hz,1H),7.02(d,J＝10.0Hz,1H),3.06(s,3H)。对于C8H6BrN3O，LC_MS计算值240.06；实测值240.1[M++H]。
步骤-4：3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-5-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(VIId)的合成
在0℃和氮气气氛下向化合物VIIc(13.8g，57.48mmol)在THF(130mL)中的搅拌溶液中加入2,2-二乙氧基乙醇(9.25g，68.98mmol)。在10分钟内向该溶液中小心地分批加入氢化钠(1.38g，57.48mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min。反应完成后，将反应混合物倒入水(200mL)中并用乙酸乙酯(1L)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗化合物XIII。将其通过硅胶柱色谱(60-120目，50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物VIId，为黄色液体。收率：(9.5g，56.35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H,),7.94(d,J＝9.60Hz,1H,),6.73(d,J＝9.9Hz,1H),4.92(d,J＝4.8Hz,1H),4.42-4.41(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.61-3.44(m,6H),1.22-1.11(m,6H)。对于C14H19N3O4，LC_MS计算值293.32；实测值294.2[M++H]。
步骤-5：2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙醛(VII)的合成
在0℃向搅拌的VIId(7.8g，26.83mmol)在二氯甲烷(78mL，10体积)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(62.4mL，8体积)。将反应混合物加热至室温并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用冰水淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液(pH～7)中和并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物VII，为黄色胶状材料。粗产物不经进一步纯化即转入下一步骤。收率(4.5g，77.32％)
对于C10H9N3O3，LC_MS计算值219.20；实测值220.1[M++H]。
中间体V：6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮的合成
在室温和氮气气氛下，向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(100g，0.479mol)在1,4-二噁烷(1.5L)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(138.3g，1.439mol)并搅拌30分钟。然后在室温下在30分钟内滴加巯基乙酸-2-乙基己酯(156.8g，0.7676mol)。将所得混合物在100℃下加热2小时。通过TLC监测反应的进展。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩以除去1,4-二噁烷。将所得残余物用水(750mL)稀释并用HCl(1.5N)中和。滤出沉淀的固体，干燥，得到化合物V，为灰白色固体。收率：(78g，80.64％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),8.25(s,1H),3.83(s,2H)。对于C6H4ClN3OS，LC_MS：计算值：201.63；实测值：199.9[M-1H]。
中间体X：(R)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
步骤-1：(S)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮(Va)的合成
向冷却至0℃的氨基二醇(100g，1.097mol)、NaHCO3(276.5g，3.292mol)在H2O(1L)中的搅拌溶液中加入三光气(97.7g，0.329mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。然后将反应混合物用HCl水溶液(4N，pH～7)中和并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(60-120目，10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物，得到Va，为白色固体。收率：(70g，54.49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(s,1H),5.08(brs,1H),4.56-4.50(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.47-3.43(m,2H),3.24-3.16(m,1H)。对于C4H7NO3，LC_MS计算值117.10；实测值118.2[M++H]。
步骤-2：(S)-5-(羟基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮(VIII)的合成
在室温下，向化合物V(100g，0.4960mol)和(S)-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮Va(CAS：97859-51-3，58.03g，0.4960mol)在1,4-二噁烷(1.5L)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钠(71.5g，0.7440mol)。所得混合物用氮气流脱气10分钟。然后在室温下加入叔丁基-X-Phos钯环(19.69g，0.0248mol)并再次用氮气脱气5分钟。然后将所得混合物在100℃下加热5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物用水(500mL)稀释，用HCl水溶液(1.5N，pH～7)中和。过滤沉淀出的固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到化合物VIII，为棕色固体。产量：(100g，粗品)。粗品不经任何进一步纯化即转入下一步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.23(s,1H),8.81(s,1H),5.24-5.07(m,1H),4.77-4.70(m,1H),4.08(t,J＝11.2Hz,1H),3.89-3.87(m,1H),3.76-3.72(m,3H),3.59-3.57(m,1H)。对于C10H10N4O4S，LC_MS计算值282.27；实测值283[M++H]。步骤-3：(S)-(2-氧代-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(IXa)的合成
在0℃，氮气气氛下，向搅拌的VIII(100g，0.3542mol)在无水DMF(700mL)中的溶液中依次加入三乙胺(148mL，1.0628mol)和甲磺酰氯(41.1mL，0.5314mol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，将形成的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥，得到化合物IXa，为棕色固体(85g，粗品)。粗产物不经进一步纯化即转入下一步骤。
对于C11H12N4O6S2，LC_MS计算值360.36；实测值361.00[M++H]。
步骤-4：(S)-5-(叠氮基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮(IX)的合成
在0℃和氮气气氛下，向搅拌的IXa(50g，0.1387mol)在DMF(350mL)中的溶液中加入叠氮化钠(2.16g，0.4162mol)。然后将反应混合物在65℃加热并搅拌3h。反应完成后，将反应混合物用水淬灭，将沉淀的固体过滤，用石油醚洗涤并干燥以得到化合物IXa，为棕色固体(26g，60.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.25(s,1H),8.80(s,1H),4.95(brs,1H),4.15(t,J＝12.80Hz,1H),3.85-3.70(m,5H)。对于C10H9N7O3S，LC_MS计算值307.29；实测值：308[M++H]。
步骤-5：(R)-5-(氨基甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮(X)的合成
在室温下，在氮气气氛下，向化合物IX(50g，0.1628mol)在THF:H2O(1:1)的混合物中的搅拌溶液(800mL)中，加入PPh3(128g，0.488mol)。将反应混合物在70℃下加热3小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。分离水层并真空浓缩，得到化合物X(28g，61.18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.80(s,1H),4.69(s,2H),4.08-4.05(m,1H),3.86-3.76(m,4H),2.85-2.73(m,3H)。对于C10H11N5O3S，LC_MS计算值281.29；实测值：282.1[M++H]。
中间体XI：(R)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
步骤-1：6-氯-4-(甲基-d3)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIa)的合成
在室温下向搅拌的化合物VId(5g，0.02754mol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.6g，0.0550mol)。然后在室温下加入碘甲烷-d3(15.97g，0.1101mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。分离合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，为棕色固体。通过使用硅胶(60-120目)的柱色谱用15％EtOAc在石油醚中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到棕色固体的纯产物XIa。收率：(3.9g，72.25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.30(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝11.20Hz,1H)。对于C8H3D3ClN3O，LC_MS计算值198.62，实测值199.0[M++H]。步骤-2：6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-(甲基-d3)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIb)的合成
在室温和氮气气氛下，向XIa(3g，0.015mol)在DMF(20mL)中的混合物中依次加入Cs2CO3(12.3g，0.037mol)和2,2-二乙氧基乙醇(6g，0.045mol)。将所得混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却并用水淬灭，用乙酸乙酯(2×125mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过使用硅胶(230-400目)的柱色谱用15％的乙酸乙酯在石油醚中洗脱来纯化粗产物，得到化合物XIb(3.1g，77.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16-8.13(m,2H),6.87(d,J＝11.20Hz,1H),4.92(t,J＝6Hz,1H),4.38(d,J＝6.4Hz,2H),3.72-3.58(m,4H),1.16 -1.12(m,6H)。对于C14H16D3N3O4，LC_MS计算值296.34，实测值297.1[M++H]。
步骤-3：2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛(XIc)的合成
在0℃下向XIb(1g，0.0033mol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(8mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(pH～7)中和，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以得到粗产物XIc。获得的粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：(0.6g，粗)。对于C10H6D3N3O3，LC_MS计算值222.21，实测值223.1[M++H]。
步骤-4：(R)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮(XI)
在室温和氮气气氛下向X(0.9g，4mmol)和XIc(1g，4mmol)在无水MeOH(100mL)/DCE(100mL)中的混合物中加入AcOH(1mL)、乙酸钠(2g，0.02mol)和MPCNBH3树脂(1g)。将所得混合物在室温下继续搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并真空浓缩。用硅胶(230-400目)柱色谱用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到黄色固体XI(0.51g，25.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.21(brs,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),8.10-8.07(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.85-4.83(m,1H),4.48-4.42(m,2H),4.12-4.06(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.76(s,2H),3.23(s,1H),3.03-2.97(m,4H)。对于C20H17D3N8O5S，LC_MS计算值487.50，实测值488.0[M++H]。HPLC纯度＝97.93％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
中间体XII：(S)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
在室温和氮气气氛下，向化合物A(WO2019186590，0.9g，4mmol)和XI(1g，4mmol)在无水MeOH(100mL)/DCE(100mL)中的混合物中加入AcOH(1mL)、乙酸钠(2g，0.02mol)和MPCNBH3树脂(1g)。将所得混合物在室温下继续搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并真空浓缩。用硅胶(230-400目)柱色谱用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到黄色固体XII(0.42g，21.27％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.21(brs,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),8.10-8.07(m,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H),4.85-4.83(m,1H),4.48-4.42(m,2H),4.12-4.06(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.76(s,2H),3.23(s,1H),3.03-2.97(m,4H)。对于C20H17D3N8O5S，LC_MS计算值487.50，实测值488.0[M++H]。HPLC纯度＝97.93％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
中间体XIII：(R)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
步骤-1：6-(2,2-二乙氧基乙氧基)-7-氟-4-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(XIIIa)
在0℃和氮气气氛下，向VIf(6g，20.45mmol)在CH3CN/DMF(60mL，2:1)的混合物中的搅拌溶液中加入选择性氟试剂(selectfluor)(21.73g，61.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48h。反应完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱用28％乙酸乙酯在石油醚中的溶液洗脱来纯化得到的粗产物，得到化合物XIIIa，为浅黄色粘性液体。收率：(1.5g，23.58％)。对于C14H18FN3O4，LC_MS计算值：311.31；实测值：312.2[M++H]。
步骤-2：2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙醛，(XIIIb)
在0℃下向XIIIa(1.5g，4.81mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(12mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(30mL)中和至pH～7。将有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以得到粗产物XIIIb。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：(0.95g，粗)。对于C10H8FN3O3，LC_MS计算值：237.19；实测值：238.2[M++H]。
步骤-3：(R)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮，(XIII)
在室温下，在氮气气氛下，向XIIIb(0.5g，2.1mmol)和X(0.65g，2.3mmol)在无水MeOH(40mL)/DCM(40mL)中的搅拌混合物中加入AcOH(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(0.15g，1.47mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。通过PREP HPLC纯化得到的粗产物，以得到XIII，为甲酸盐(灰白色固体)。收率：(0.15g，14.15％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.19(brs,1H),8.75(s,1H),8.19-8.15(m,3H),4.82-4.80(m,1H),4.61-4.55(m,2H),4.07-4.04(m,1H),3.84-3.80(m,3H),3.60(s,3H),3.04(t,J＝10.5Hz,2H),2.99-2.95(m,2H)。对于C20H19FN8O5S，LC_MS计算值：502.48；实测值：503[M++H]。HPLC纯度＝98.08％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
中间体XIV：(S)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
在室温和氮气气氛下，向XIIIb(0.45g，1.89mmol)和化合物A(WO2019186590，0.65g，2.3mmol)在无水MeOH(40mL)/DCM(40mL)中的搅拌混合物中加入AcOH(0.5mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(0.142g，1.32mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到化合物XIV，为浅橙色固体。收率：(0.13g，13.68％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.20(brs,1H),8.75(s,1H),8.19-8.15(m,2H),4.82-4.80(m,1H),4.61-4.55(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.84-3.77(m,3H),3.60(s,4H),3.07–3.04(t,J＝7.20Hz,2H),2.96-2.91(m,2H)。对于C20H19FN8O5S，LC_MS计算值：502.48；实测值：503.1[M++H]。
比较化合物的合成
化合物1：(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮(化合物1根据专利WO2019186590 A1中关于化合物13所报道的程序合成)
在室温和氮气气氛下，向化合物VI(0.2g，0.916mmol)和化合物A(WO2019186590，0.257g，0.916mmol)的混合物在无水甲醇(20mL)/二氯甲烷(20mL)的混合物中加入AcOH(0.40mL)并搅拌16小时。向其中加入2-甲基吡啶硼烷复合物(0.058g，0.549mmol)并在室温下再搅拌15分钟。将反应混合物用1％HCOOH的水溶液淬灭并减压浓缩，得到粗产物。用硅胶(230-400目)柱色谱用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到甲酸盐形式的标题化合物(化合物1，浅黄色固体(0.100g，22.43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ11.68(brs,1H),8.75(s,1H),8.19(brs,1H),8.09-8.07(m,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.83-4.79(m,1H),4.48-4.44(m,2H),4.10-4.05(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.59(s,3H),3.01-2.94(m,4H)。对于C20H20N8O5S，LC_MS：计算值484.49；实测值482.8[M+-H]。HPLC：98.55％；2.18min；HPLC柱：X-Bridge C18(50*4.6)mm 3.5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物2：(S)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
(按照专利WO2019186590 A1中报道的化合物14的方法合成化合物2)
在室温和氮气气氛下，向VII(0.17g，0.77mmol)和化合物A(0.24g，0.853mmol)在无水MeOH(20mL)/DCM(20mL)中的混合物中加入AcOH(0.2mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(0.058g，0.54mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。在反应完成后，将反应混合物用1％HCOOH的水溶液淬灭，并在真空中浓缩以得到粗品。通过柱色谱法用7％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗品。将得到的纯产物进一步用二乙醚研磨，得到纯产物，为甲酸盐(化合物2，浅黄色固体，25mg，8.68％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(brs,1H),8.77(s,1H),8.18-8.15(m,2H),7.93(d,J＝12.00Hz,1H),6.72(d,J＝12.00Hz,1H),4.83(s,1H),4.53-4.52(m,2H),4.11-4.07(m,1H),3.86-3.82(m,3H),3.62(s,3H),3.06-2.98(m,4H)。对于C20H20N8O5S，LC_MS计算值为484.49；实测值484.9[M++H]；HPLC纯度＝98.00％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
本公开的化合物的合成
化合物3(化合物1的R异构体)：(R)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
在室温和氮气气氛下，向VI(5g，22.83mmol)和X(7.05g，25.11mmol)在无水MeOH(100mL)/DCM(100mL)中的混合物中加入AcOH(5mL)和2-甲基吡啶硼烷复合物(1.71g，15.98mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物三次。将得到的产物进一步用二乙醚研磨，得到化合物3，为浅橙色固体。收率(3.8g，37％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.20(brs,1H),8.76(s,1H),8.10(s,1H),8.08(d,J＝6Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),5.76(s,1H),4.84-4.77(m,1H),4.49-4.42(m,2H),4.08(t,J＝9Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),3.76(s,2H),3.59(s,3H),3.02-2.89(m,4H)。对于C20H20N8O5S，LC_MS计算值484.49；实测值485.2[M++H]。HPLC纯度＝98.11％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物4(化合物2的R异构体)：(R)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
在室温和氮气气氛下，向VII(4.5g，20.53mmol)和X(8.66g，30.79mmol)在无水MeOH(225mL)/CH2Cl2(225mL)中的混合物中加入乙酸(9mL，2体积)并搅拌1h。然后加入2-甲基吡啶硼烷复合物(1.53g，14.37mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物用1％HCOOH的水溶液淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用7％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化所获得的粗产物。将得到的产物进一步用二乙醚研磨，得到纯产物，为甲酸盐(化合物4，浅黄色固体)。收率：(4g，40.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.19(s,1H,),8.76(s,1H),8.17(s,1H),7.90(d,J＝9.60Hz,1H),6.71(d,J＝9.60Hz,1H),5.76(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.51(dd,J＝9.20Hz,J＝5.2Hz,2H),4.09(dd,J＝10.00Hz,J＝8.80Hz,1H),3.84(dd,J＝10.00Hz,J＝6.4Hz,1H),3.77(s,2H,),3.60(s,3H),3.04(t,J＝5.6Hz,2H),2.96(t,J＝4.8Hz,2H)。对于C20H20N8O5S，LC_MS计算值484.49；实测值484.9[M++H]。HPLC纯度＝95.22％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物5：(R)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
在0℃和氮气气氛下，向化合物3(10g，0.0206mol)在THF:MeOH(1:1)(2.0L)混合物中的搅拌溶液中，加入NaBH4(1.73g，0.0454mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物用水(50mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到化合物5，为浅橙色固体。收率(5g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(brs,1H),8.80(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.84-4.78(m,1H),4.21-4.18(m,2H),4.08(t,J＝9Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.76(s,4H),3.33(s,3H),2.93-2.90(m,4H)。对于C20H22N8O5S，LC_MS计算值486.51；实测值485.1[M+-H]。HPLC纯度＝96.75％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，3.5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物6：(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
在0℃和氮气气氛下，向化合物1(2g，4.1mmol)在THF:甲醇(1:1)(100mL)混合物中的搅拌溶液中，加入NaBH4(0.78g，21mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物用水(5mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用8％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到化合物6，为浅橙色固体。收率：(1g，48％)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(brs,1H),8.81(s,1H),7.07(d,J＝8.40Hz,1H),6.32(d,J＝8.00Hz,1H),4.37-4.20(m,1H),4.19-4.09(m,4H),3.87-3.61(m,1H),3.28(s,4H),2.90(brs,3H),2.53-2.33(m,5H)。对于C20H22N8O5S，LC_MS计算值486.51；实测值487.0[M+-H]。HPLC纯度＝96.06％，X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，流动相A：0.1％HCOOH的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物7：(R)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
在0℃和氮气气氛下，向化合物XIII(0.13g，0.2985mol)在THF:甲醇(1:1)(20mL)混合物中的搅拌溶液中，加入NaBH4(0.022g，0.5970mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到化合物7，为浅橙色固体。收率：(70mg，46.66％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.21(brs,1H),8.79(s,1H),7.06(d,J＝10.80Hz,1H),6.33(brs,1H),4.85-4.79(m,1H),4.30(t,J＝6.00Hz,2H),4.14-4.08(m,1H),3.87-3.77(m,5H),3.21(s,3H),2.52-2.51(m,4H),2.50(brs,1H)。对于C20H21FN8O5S，LC_MS计算值：504.50；实测值：505.1[M++H]。HPLC纯度＝97.18％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物8：(S)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮
在0℃和氮气气氛下，向化合物XIV(0.13g，0.2985mol)在THF:甲醇(1:1)(20mL)混合物中的搅拌溶液中，加入NaBH4(0.022g，0.5970mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并真空浓缩。通过柱色谱法用6％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到化合物8，为浅橙色固体。收率:(75mg，57.69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.24(brs,1H),8.81(s,1H),7.05(d,J＝10.8Hz,1H),5.94(s,1H),4.84-4.79(m,1H),4.31-4.28(m,2H),4.09(t,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.81(m,3H),3.76(s,2H),3.26(s,3H),2.96-2.93(m,4H)。对于C20H21FN8O5S，LC_MS计算值：504.50；实测值：505.1[M+-H]。HPLC纯度＝97.85％，X-Bridge C8(50X4.6)mm，3.5μm，流动相A：0.1％TFA的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物9：(R)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
在氮气气氛下，向冷却至0℃的XI(0.62g，1.3mmol)在无水MeOH(20mL)/THF(20mL)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(96mg，2.5mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物用1.5N HCl中和并浓缩，以得到黄色固体粗品。通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)用7％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物9，为黄色固体。收率：(0.21g，33.8％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.23(brs,1H),8.80(s,1H),8.10(d,J＝5.60Hz,1H),7.07(d,J＝8.40Hz,1H),6.32(s,1H),5.77(brs,1H),4.83-4.81(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.22-4.19(m,2H),4.14-4.09(m,2H),3.87-3.83(m,1H),3.78-3.77(m,4H),2.96-2.91(m,2H)。对于C20H19D3N8O5S，LC_MS计算值489.53，实测值490.1[M++H]。HPLC纯度＝94.963％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，3.5μm，流动相A：0.1％HCOOH的水溶液，流动相B：乙腈。
化合物10：(S)-5-(((2-((4-甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮的合成
在氮气气氛下，向冷却至0℃的XII(0.2g，0.4mmol)在无水MeOH(10mL)/THF(10mL)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(30mg，0.8mmol)。将所得混合物在室温下继续搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物用1.5N HCl中和并浓缩以得到黄色固体粗品。通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)用7％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱来纯化粗产物，得到标题产物化合物10，为黄色固体。收率：(90mg，45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(brs,1H),8.80(s,1H),7.07(d,J＝8.40Hz,1H),6.31(d,J＝8.00Hz,1H),5.75(s,1H),4.84-4.80(m,1H),4.19(t,J＝19.60Hz,2H),4.11-4.09(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.78-3.77(m,4H),2.93(brs,4H),对于C20H19D3N8O5S，LC_MS:计算值：489.53；实测值：490.1[M++H]。HPLC纯度＝96.093％，X-Bridge C8(50X 4.6)mm，3.5μm，流动相A：0.1％HCOOH的水溶液，流动相B：乙腈。
实施例4
生物活性(抗菌活性)：
式Ia和式Ib的化合物由于其有效的抗菌作用而受到关注。使用基于以下最小抑制浓度(MIC)方案的试验，可以就本文公开的化合物抑制像大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)ATCC 13883、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC19606、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853和粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)ATCC 29212的细菌物种生长的能力来评价本文公开的化合物实现抗菌效果的能力：
使测试细菌在Luria Bertani肉汤(HIMEDIA M1245)中生长，将25g粉末溶解于1000ml蒸馏水中并通过在15lbs压力(121℃)下高压灭菌20分钟来灭菌。通过在37℃下培育48小时来检查培养基无菌性。将在-80℃下作为甘油储备液储存的细菌培养物在LB琼脂板上传代培养以获得分离的菌落。每种菌株的单个菌落在LB肉汤中培养。将培养物在37℃、200rpm下培育直至它们达到0.8至1的光密度(600nm处的OD)。将该对数期培养物在LB肉汤中稀释至细胞数为5-8*10^5CFU/mL，以用作MIC实验的接种物。将测试化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中至4mg/ml的储备浓度。在96孔V形底微量滴定板中从A至H行制备该DMSO储备液的两倍稀释系列。将3μL体积的这些稀释液转移到96孔平底微量滴定试验板中。包括监测DMSO和培养基无菌性影响的对照。每孔接种150μL上述稀释培养物。将板在37℃下在加湿培育箱中培育过夜。第二天早晨，使用分光光度计在600nM波长下读取板。最小抑制浓度(MIC)定义为不显示浊度的最低药物浓度。针对代表性革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis))和革兰氏阴性(大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(Aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)和鲍曼不动杆菌(A.baumannii))病原体测定的抗菌活性(MIC)报告在表1中。
表1
实施例5
酶抑制试验：针对大肠杆菌旋转酶(Gyrase)超螺旋和大肠杆菌Topo IV脱链(decatenation)的IC50的测定
本公开还提供了通过使用大肠杆菌DNA旋转酶和大肠杆菌Topo IV酶抑制细菌拓扑异构酶来治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的感染的证据。
大肠杆菌DNA旋转酶超螺旋试验的程序
使用从Inpiralis(K0001)获得的试剂盒测定大肠杆菌旋转酶超螺旋及其抑制，并对方案(PMID：2172086)进行了必要的修改。将待测试的化合物与30μl反应体积的2.5nM大肠杆菌DNA旋转酶和3.2％DMSO培育10分钟。然后加入60ng松弛型pBR322质粒DNA开始反应，并在37℃下持续45min。反应混合物含有35mM Tris-HCl(pH 7.5)、24mM KCl、1.8mM亚精胺、4mM MgCl2、2mM DTT，6.5％(w/v)甘油、0.1mg/mL BSA和1mM ATP。然后通过加入0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL 2％SDS终止反应，并进一步在37℃培育30min。然后加入4μL STEB(40％(w/v)蔗糖、100mM Tris-HCl(Ph 8)、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝)，通过琼脂糖凝胶电泳分离超螺旋/松弛型质粒DNA。1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3h。为了使DNA可视化，将凝胶用0.7μg/mL溴化乙锭染色10min，并通过用水洗涤几次除去过量染料。IC50值通过密度计法使用Quantity One软件(Bio-rad)从凝胶图像中量化每个反应中的超螺旋和松弛型DNA来确定。
大肠杆菌拓扑异构酶IV脱链试验的程序
使用从Inpiralis(D4002)获得的试剂盒测定大肠杆菌拓扑异构酶IV脱链活性及其抑制，并对试剂盒方案进行必要的修改，类似于旋转酶超螺旋测定中的修改。将化合物1、2、3和4单独地与30μl反应体积的5nM的大肠杆菌拓扑异构酶IV和3.2％DMSO培育10分钟。加入60ng kDNA开始反应并在37℃下持续40min。最终反应混合物含有40mM Tris-HCl(pH7.6)、100mM谷氨酸钾、10mM乙酸镁、10mM DTT、1mM ATP和50μg/ml白蛋白。通过加入0.75μL蛋白酶K(20mg/mL)和3μL 2％SDS终止反应，并进一步在37℃培育30min。然后加入4μL STEB(40％(w/v)蔗糖，100mM Tris-HCl pH8、1mM EDTA、0.5mg/ml溴酚蓝)，并通过琼脂糖凝胶电泳分离kDNA/微环形式。1％琼脂糖凝胶在1×TAE(40mM Tris、20mM乙酸、1mM EDTA)中以4V/cm运行3h。为了使DNA可视化，将凝胶用0.7μg/mL溴化乙锭染色10min，并通过用水洗涤几次除去过量染料。IC50值通过密度计法使用Quantity One软件(Bio-rad)从凝胶图像中量化凝胶孔内的Kinetoplast DNA带和每个反应中迁移到凝胶中的脱链(decatenated)微环来确定。
使用基于凝胶的超螺旋试验用于旋转酶抑制和脱链试验用于Topo IV抑制，评估属于式Ia和式Ib的代表性实例对大肠杆菌DNA旋转酶和Topo IV酶的抑制作用。表2中呈现的细菌II型拓扑异构酶(旋转酶和Topo IV)的结果表明，属于式Ia和式Ib的化合物通过抑制细菌II型拓扑异构酶活性而发挥其抗菌活性，并且证实了所观察到的化合物抗菌活性的双重抑制模式。
表2
化合物 大肠杆菌DNA旋转酶IC50(μM) 大肠杆菌Topo IV IC50(μM)
1 0.025 0.050
2 0.013 0.045
3 0.03 0.05
4 0.025 0.044
5 0.32 0.11
6 0.12 0.13
7 0.067 ND
8 0.095 ND
9 0.17 0.091
10 0.07 0.078
环丙沙星 0.233 14.4
ND-未确定
实施例6
MIC90测定
为了测试式Ia和式Ib的化合物是否能够保持针对细菌的多重耐药性临床菌株的抗菌活性，根据标准CLSI指南，使用十一种革兰氏阴性菌物种(鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)物种复合体、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)物种复合体、大肠杆菌(Escherichia coli)、产气克雷伯氏菌(Klebsiella aerogenes)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯图氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens))的临床菌株对来自该系列的化合物1至4和10进行抗菌敏感性研究(MIC90测定)。且所得结果呈现于表3。本研究采用标准药物环丙沙星(ciprofloxacin)和美罗培南(meropenem)作为阳性对照。从表3中可以观察到，化合物3、4和10对所有细菌菌株表现出相当的MIC值。因此，显然式Ia和式Ib的化合物可用于抑制细菌生长。
表3 MIC90结果
实施例7
体外微核试验
对本公开的化合物进行遗传毒理学研究，以评估它们引起DNA损伤的能力。体外微核试验测量发生微核形成时化合物的浓度(μM)。低浓度的微核形成表明更多的遗传损伤或遗传毒性。
微核形成是遗传毒性的标志，并且微核试验是遗传毒性筛选的重要组成部分。微核是含有染色质的体，其代表在有丝分裂时不整合到子细胞核中的片段或甚至整个染色体。该试验的目的是检测诱导染色体损伤的试剂，损伤导致间期细胞中微核的诱导。根据Diaz,D et al[Mutat Res.630(1-2):1-13.2007]中记载的程序，在CHO-K1细胞中，进行体外微核试验。通过基于图像的高含量分析从双核细胞鉴定微核的形成。
体外微核试验的结果呈现于表4。从所产生的数据可以清楚地推断，化合物1和2在浓度分别为32μM和8μM时表现出遗传毒性。另一方面，化合物4以相当高的130μM浓度诱导体外微核形成，而化合物3、5、6甚至在测试的最高浓度(>500或1000μM)下也不诱导微核形成。化合物3、4、5、6具有与化合物1和2类似的生物活性，但就遗传毒性而言具有令人惊讶的不同模式。具体地，本公开的化合物3、5、6、7、8、9和10完全没有任何遗传毒性风险。因此，噁唑烷酮环的C-4碳的手性(在化合物3和4的情况下)或喹唑啉酮LHS环的吡嗪酮部分的双键的饱和(在5和6的情况下)似乎在减轻遗传毒性风险方面起主要作用。此外，还观察到LHS环中取代基模式(氮的位置)在降低遗传毒性风险方面的次要作用。
表4体外微核试验结果
化合物 体外微核形成浓度 ％微核
1(化合物13，WO2019186590) 32 1.58
2(化合物14，WO2019186590) 8 1.67
3 >500 0.81
4 >130 0.76
5 >1000 0.5
6 >1000 0.4
7 >1000 0.41
8 >1000 0.5
9 >1000 0.51
10 >1000 0.45
对照-S9 ---- 0.38
丝裂霉素C(阳性对照) 0.300 1.98
实施例8
hERG(人ether a go-go相关基因)抑制试验
为了了解式Ia和Ib的化合物是否通过抑制心脏离子通道、特别是钾通道(Ikr，hERG)而具有任何安全风险，使用电生理试验来测试化合物，以评估其对hERG离子通道的潜在活性。使用Qpatch HTX自动电生理学测试式Ia和Ib的代表性化合物对人ether a go-go相关基因(hERG)K+通道的抑制。使用最大最终试验浓度为300μM的三倍系列稀释液生成6点浓度响应曲线，结果如表5所示。
将化合物在DMSO中溶解至100mM，然后在HBPS中稀释至100μM。使用最高测试浓度的3.16倍系列稀释液生成6点浓度响应曲线。从稳定表达全长hERG钾通道的中国仓鼠卵巢细胞系获得电生理学记录。使用Qpatch HTX平台(Sophion)在室温(21-23℃)下在全细胞膜片钳配置中测量单细胞离子电流。细胞内溶液含有(mM)：120KF、20KCl、10EGTA、10HEPES并缓冲至pH 7.3。细胞外溶液(HEPES缓冲的生理盐水，HBPS)含有(mM)：145NaCl、4KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，缓冲至pH 7.4。在-80mV的保持电位钳紧细胞。将细胞步进(step)至+20mV持续2s，然后至-40mV持续3s，然后返回保持电位。以10s间隔重复该扫描10次。从尾部步进(tail step)开始测量hERG电流并参考保持电流。然后将化合物培育2分钟，然后使用相同的脉冲序列进行离子通道电流的第二次测量。
表5：hERG IC50值
从表5可以清楚地推断，本公开的化合物相对于化合物1显示出对hERG通道(心脏钾离子通道)的高度选择性，并且在动物和人中可以没有心脏毒性。西沙必利是已知的hERG离子通道抑制剂并用作hERG抑制试验的阳性对照。
本公开的优点
关于本主题及其等同物描述的上述实现实施例具有许多优点，包括所描述的那些优点。
本公开的化合物表现出针对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性菌菌株的优异抗微生物活性，具有强得多的MIC值。因此，它们可以以较低的剂量施用以获得抗菌效果。随着体外微核形成高度减少，本公开化合物在DNA损伤和遗传毒性方面的使用也更安全。本公开的化合物是有效的抗生素，尤其是化合物的特定对映体形式在抑制细菌生长方面是高效的。发现特定的异构形式表现出几乎没有或没有遗传毒性，因此证明了处于其异构形式的化合物的结构方面的重要性。因此，本公开的化合物是制备用于治疗由各种致病微生物引起的感染性疾病的药物的潜在候选物。
虽然已经参考其某些实施例相当详细地描述了主题，但是其它实施例是可能的。因此，本公开的精神和范围不应限于本文包含的实施例的描述。

Claims (17)

1.一种选自式Ia或式Ib的化合物，
其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，
其中，
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、CD3、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基；
R2选自氢、C1-6烷基、卤素、羟基、或氨基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、NH-R4、或-CH2CH2OH；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CH2CH2OH、或-CH2CH2NH2；
X1是N或CR3；
当X3为CH或CH2时，X2为CR5、O、N或NR6；
R5选自氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、或C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氨基任选被一个或多个选自羟基、氨基或C1-6烷基的基团取代；
当X2为CH2或CR5时，X3为N或NR7；
R7选自氢、或C1-6烷基；
Y是N或CR8；以及
R8选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中，
R1选自C1-6烷基或CD3；
R2是氢或卤素；
R3选自氢或C1-6烷基；
X1是N或CR3；
X2为CR5、N、或NR6，则X3为CH或CH2；
R5选自氢或C1-6烷基；
R6选自氢、或C1-6烷基；
Y是N或CR8；且
R8选自氢、卤素、氰基或C1-6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中所述化合物选自：
i.(R)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；以及
ii.(R)-5-(((2-((5-甲基-6-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
4.如权利要求1所述的化合物，其药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中所述化合物选自：
i.(R)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
ii.(S)-5-(((2-((4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
iii.(R)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
iv.(S)-5-(((2-((7-氟-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；
v.(R)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮；以及
vi.(S)-5-(((2-((4-(甲基-d3)-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)噁唑烷-2-酮。
5.一种制备如权利要求1所述的式Ia的化合物，其药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(X)与式(VI)在至少一种还原剂的存在下反应以获得式Ia的化合物，
6.一种制备如权利要求1所述的式Ib的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物的方法，所述方法包含使式(XI)与式(VII)在至少一种还原剂存在下反应以获得式Ib的化合物，
7.如权利要求5和6所述的方法，其中所述至少一种还原剂选自由以下组成的组：2-甲基吡啶硼烷复合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、及其组合。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其用作药物。
9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其用于杀死或抑制选自细菌、病毒、真菌、和原生动物的微生物的生长。
10.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其用于治疗由革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
11.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其用于治疗患者的疾病或病症，其中所述疾病或病症由选自革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体组成的组的微生物引起。
12.一种药物组合物，其包含如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物以及药学上能够接受的载体，任选地与至少一种抗生素组合。
13.一种药物组合物，其包含选自如权利要求1所述的式Ia或式Ib的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物，其中所述式Ia或式Ib的化合物具有95％-99.9％的对映体过量。
14.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其立体异构体、药学上能够接受的盐、复合物、水合物、溶剂合物、互变异构体、多晶型物、或其药学活性衍生物在杀死或抑制选自由细菌、病毒、真菌、和原生动物组成的组的微生物生长中的用途。
15.一种用于治疗受试者中的细菌感染的方法，包含：向受试者施用有效量的如权利要求1至4中任一项所述的化合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述细菌感染由革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体引起。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述细菌感染由以下引起：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶血不动杆菌、琼氏不动杆菌、鲁菲不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、肺炎嗜衣原体、艰难梭菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、奇异变形杆菌、豪氏变形杆菌(Proteus houseri)、弗氏柠檬酸杆菌、科氏柠檬酸杆菌、布氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌、产酸克雷伯氏菌、摩氏摩根氏菌、幽门螺杆菌、或结核分枝杆菌。
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