CZ288788B6 - Antibakteriální fenyloxazolidinony substituované troponem - Google Patents

Abstract

Jsou pops ny fenyloxazolidinony substituovan troponem obecn ho vzorce I, kter jsou pou iteln jako antibakteri ln inidla.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových fenyloxazolidinonových sloučenin substituovaných troponém, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.

Dosavadní stav techniky

Oxazolidinony jsou třída orálně účinných syntetických antibakteriálních činidel a v oboru existují četné odkazy popisující rozmanité oxazolidinonové deriváty. Například existují četné odkazy na 3-fenyl-2-oxazolidinonové sloučeniny mající jednu, dvě nebo tři substituce na fenylovém kruhu. Odkazy popisující jedinou substituci na fenylovém kruhu zahrnují US patenty 4 948 801, 4 461 606, 4 476 136, 4 250 318, 4 128 654 a Re 29 607. Další odkazy na 3-{monosubstituované fenyl)-2-oxazolidinony lze nalézt vEP publikaci 0 312 000, Gregory aj., J. Med. Chem., 32,1673 (1989), Gregory W. A. aj., J. Med. Chem., 33, 2569 (1990), Park aj., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992), Wang aj., Tetrahedron, 45, 1323 (1989).

3-((Di, tri nebo spojenými kruhy substituované) fenyl)-2-oxazolidinony se uvádějí v US patentech 4 977 173,4 921 869 a 4 801 600, v EP publikacích 0 136 594, 0 184 170 a 0 127 902.

Objevili jsem 3-(mono, di a tri substituované fenyl)-2-oxazolidinony, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou charakterizovány jako 3-fenyl-2oxazolidinony mající troponový nebo substituovaný troponový kruh v p-poloze fenylového kruhu a případně další substituci(e) různými radikály v-poloze fenylového kruhu.

Následující odkazy popisují 3-fenyl-2-oxazolidinony mající jedinou substituci na fenylovém kruhu:

US patent 4 948 801 popisuje 3-((aiyl nebo heteroaryl)-fenyl)-2-oxazolidinony mající antibakteriální aktivitu.

US patent 4 476 136 popisuje 3-((p-alkylaryl, arylalkenyl a arylacetylen substituované) fenyl-2oxazolidinony mající antibakteriální aktivitu.

US patent 4 461 773 popisuje 3-fenyl-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinony mající antibakteriální aktivitu.

US patent 4 461 606 popisuje 3-((p-alkylsulfonylfenyl)-5-(hydroxymethyl) nebo (acyloxymethyl)-2-oxazolidinony mající antibakteriální aktivitu u savců.

US patent 4 250 318 popisuje substituované 3-fenyl-2-oxazolidinony mající antidepresivní užitečnost.

-1 CZ 288788 B6

US patent 4 128 654 popisuje substituované 3-fenyl-5-(halomethyl)-2-oxazolidinony, které jsou užitečné při kontrole plísňových a bakteriálních nemocí rostlin, mající antibakteriální aktivitu.

US znovu vydaný patent 29 607 popisuje substituované 3-fenyl-5-(hydroxymethyl)-2-oxazolidinony mající antidepresivní, uklidňující a sedativní užitečnost.

Belgický patent 892 270 popisuje 3-((p-alkylaryl, arylalkenyl a arylacetylen substituované)fenyl-2-oxazolidinony odpovídající US patentu 4 476 136 uvedenému shora.

EP patentová publikace 0 352 781 popisuje aryl a heteroaryl substituované 3-fenyl-2oxazolidinony odpovídající US patentu 4 948 801 uvedenému shora.

EP patentová publikace 0 312 000, jak ji uvádí Derwent 89-116142/16, popisuje fenylmethyl a 15 pyridylmethyl substituované 3-fenyl-2-oxazolidinony.

C.-H. Park aj., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992), W. A. Gregory aj., J. Med. Chem., 33, 2569 (1990) a J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), C. J. Wang aj., Tetrahedron, 45, 1323 (1989), A. M. Slee aj., Antimikrobia! Agents and Chemotherapy 32, 1218 (1988) jsou další nedávné odkazy 20 popisující 3-(monosubstituované)fenyl-2-oxazolidinony.

Následující odkazy popisují 3-((disubstituované)fenyl), 3-((trisubstituované)fenyl) nebo 3((spojeným kruhem substituované)fenyl)-2-oxazolidinony:

US patent 4 977 173 popisuje 3-fenyl-2-oxazolidinony mající v p-poloze fenylového kruhu laktam a v m-poloze fluor (vzorec XIII).

US patenty 4 921 869 a 4 801 600 popisují 6'-indolinyl- nebo alkanonoxazolidinony (kde indolinylový dusík je meta k dusíku oxazolidinonovému).

US patent 4 705 799 popisuje substituované deriváty amino- methyloxooxazolidinylbenzenu včetně sulfidů, sulfoxidů, sulfonů, sulfonamidů, které mají antibakteriální aktivitu.

C. -H. Park aj., J. Med. Chem., 35, 1156 je další nedávný odkaz popisující 3-((disubstituované 35 fenyl)- a 3-((trisubstituované fenyl)-2-oxazolidinony.

EP patentová publikace 0 316 594 popisuje 3-styryl substituované oxazolidinony.

EP patentové publikace 0 184 170 a 0 127 902 odpovídají US patentu 4 705 799 diskutovanému 40 shora.

WO 90/02744 a WO 91/07409 popisují 3-((spojeným kruhem substituované)fenyl)-2oxazolidinony, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.

WO 93/09103 popisuje substituované aryl nebo heteroarylfenyloxazolidinony, které jsou užitečné jako antibakteriální činidla.

-2CZ 288788 B6

Žádný se shora citovaných odkazů nepopisuje oxazolidinony substituované troponem podle tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Sloučenina vzorce I

(I)» kde R¹je

a) vodík,

b) (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním či více z následujících F, Cl, hydroxy, (Ci— C_g)alkoxy, (Ci-Cg)acyloxy,

c) (C₃-C6)cykloalkyl,

d) amino,

e) (Ci-Cs)alkylamino,

f) (Ci-Cg)dialkylamino,

g) (Ci-Cg)alkoxyskupina,

R² a R³ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

a) vodík,

b) fluor,

c) chlor,

d) (Ci-Cg)alkyl,

e) trifluormethyl,

f) hydroxy,

g) (Ci-Cg)alkoxy,

h) nitro,

i) aminoskupina, s výhradou, že když R² a R³ jsou obě jiné než vodík, pak R² a R³ jsou stejné,

R⁴ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:

-3CZ 288788 B6

kde R a Ra jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (C|-C_s)alkyl případně substituovaný fluorem, chlorem, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, amino, (Ci-Cg)alkylamino, (CiCg)dialkylaminoskupinou,

R⁵ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří OR⁶, SR⁶, NHR⁷,

R—

aNR⁷R¹², kde R⁶je

a) vodík,

b) (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním či více halogeny,

c) (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný amino, (Cj-Cg}-alkylamino, (Ci-Cg)dialkylaminoskupinou,

d) (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním či více hydroxyly a amino, (Ci-Cg)alkylamino a (Ci-Cg)dialkylaminoskupinou,

e) (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním či více (Ci-Cg)alkoxyly,

-4CZ 288788 B6

f) (C₂-C₈)alkenyl(C]-C_g)alkyl případně substituovaný amino, (Ci~C_g)alkylamino a (Ci—C₈)dialkylaminoskupinou,

g) (C2-C_g)alkinyl(C]-C_g)alkyl případně substituovaný amino, (C]-C₄)alkylamino a (Ci-C_g)dialkylaminoskupinou,

h) (Ci-Cg)acyl případně substituovaný hydroxylem, amino, (C]-C₈)alkylamino a (C]-C₄)dialkylaminoskupinou,

i) fenyl(C]-C_g)alkyl případně substituovaný na fenylu amino, (C]-C_g)alkylamino a (Ci-C₈)dialkylaminoskupinou,

j) pyridyl(Ci-C_g)alkyl případně substituovaný na pyridylu amino, (Ci-Cgjalky lamino a (Ci-C₈)dialkylaminoskupinou,

k) amino případně substituovaný jedním či dvěma (Ci-C₆)alkyly,

R⁷je

a) vodík,

b) (Ci—C₈)alkyl případně substituovaný jedním či více atomy fluoru, chloru, hydroxy, amino, (Ci~C_g)alkylamino, (Ci-C_g)dialkylamino, fenyl, pyridyl, (C]-C₈)alkoxy, (Ci-C₈)alkoxykarbonyl skupinami,

c) (Ci-C_g)cykloalkyl případně substituovaný amino, (Ci-C_g)alkylamino, (C]-C_g)dialkylaminoskupinou,

d) amino,

e) (Ci~C_g)alkylamino,

f) (Ci~C_g)dialkylamino,

g) hydroxyl,

h) (Ci-C_g)alkoxyskupina,

i) (C₂-C_g)alkenyl(Ci-Cio)alkyl případně substituovaný amino, (Ci~C₄)alkylamino a (Ci-C₄)dialkylaminoskupinou,

j) (C2-C_g)alkinyl(Ci-Cio)alkyl případně substituovaný amino, (C]-C₄)alkylamino a (Cj-C₄)dialkylaminoskupinou,

R^Sje

a) vodík,

b) (C,-C_g)alkyl,

c) (C3-C₆)cykloalkyl,

d) (C!-C₈)acyl,

e) (Ci-C_g)alkoxykarbonyl,

f) (C]-C_g)alkylsulfonyl,

R⁹ a R¹⁰ mohou být stejné nebo různé a jsou

a) vodík,

b) (Ci-C₈)alkyl,

Rⁿ je

a) vodík,

b) hydroxy,

-5CZ 288788 B6

c) (Q-Cgjalkoxy,

d) amino,

e) alkylamino,

f) (C]-C₈)dialkylaminoskupina,

g) (Ci-C₈)alkyl případně substituovaný amino, (Cj-C^alkylamino a (Ci-C₄)dialkylaminoskupinou,

R¹² je (C,-C₈)alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.

Oxazolidinony substituované troponem Ia, Ib, Ic a Id obsahují alespoň jedno chirální centrum. Odborníkům je zřejmé, že když existuje chirální centrum, sloučenina může existovat jako jeden ze dvou možných optických izomerů ((R)- a (S)-enantiomery) nebo jako racemická směs obou. Oba individuální ((R)- a (S)-enantiomery jakož i jejich směsi patří do rozsahu oxazolidinonů substituovaných troponem podle tohoto vynálezu. V případě, že jsou přítomna další chirální centra, vznikající diastereomery, vracemické a enantiomery obohacené formě jsou rovněž v rozsahu antibakteriálních činidel Ia, Ib, Ic a Id nárokovaných tímto vynálezem.

Preferovaná absolutní konfigurace oxazolidinonů podle tohoto vynálezu je představována generickými strukturami Ia-Id. Tato absolutní konfigurace se nazývá (S) podle Cahn-IngoldPrelogovy nomenklatury. Je to tento (S)-enantiomer, který je antibakteriálně aktivním optickým izomerem. Racemická směs je užitečná stejným způsobem a pro stejné účely jako čistý (S)enantiomer s tím rozdílem, že racemické směsi se musí použít dvakrát tolik, aby se dosáhl stejný antibakteriální účinek jako s (S)-enantiomerem.

Preferované provedení tohoto vynálezu jsou oxazolidinony představované generickými strukturami Ia a Ib.

Ještě preferovanější sloučeniny jsou sloučeniny Ia a Ib, kde R² je vodík a R³ je vodík nebo fluor. Nejpreferovanější sloučeniny jsou sloučeniny Ia a Ib, kde oba R² a R³ jsou fluor a R¹ je methyl.

Obsah uhlíkových atomů v různých uhlovodíkových skupinách je ukázán dolním indexem ukazujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, například dolní index CjCj definuje skupinu s počtem uhlíkových atomů od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ včetně. Tedy Ci-C₈ alkyl se týká alkylu od jednoho do osmi uhlíkových atomů včetně, nebo to je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, oktyl a jejich izomemí formy.

Výraz (Ci-C₈) alkylamino znamená aminovou skupinu obsahující jednu alkylovou skupinu mající 1 až 8 uhlíkových atomů. Výraz (C]-C₈) dialkylamino znamená aminovou skupinu obsahující dvě alkylové skupiny mající 1 až 8 uhlíkových atomů. Například propylamino a dipropylamino.

Výraz případně substituovaný znamená že skupina může být substituovaná 1 až 4 uvedenými substituenty. Například (Cj-C₈) alkyl případně substituovaný atomy fluoru, chloru, hydroxy, (CjC₈) alkoxyly, amino, (C]-C₈) alkylamino, (Ci-C₈) dialkylaminoskupinami zahrnuje 1-chlorpropyl, 1-fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 3-fluorpropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 1methoxypropyl, 1-oktyloxypropyl, 1-aminopropyl, 1-aminooktyl, 1-butylaminopropyl, 1dibutylaminopropyl a podobně.

-6CZ 288788 B6

Příprava sloučenin vzorce Ia

Reprezentativní postupy pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu jsou naznačeny ve schématech 1 až 7. Schémata 1 až 4 znázorňují přípravu enantiomery obohacených 5 oxazolidinonů substituovaných troponem. Schémata 5 až 7 ukazují cesty kracemickým meziproduktům a analogům. Odborníkům bude zřejmé, že to jsou pouze reprezentativní postupy a že malé modifikace daných syntetických protokolů umožní přípravu dalších příkladů oxazolidinonů substituovaných troponem.

Schéma 1

Ia

Jak je ve schématu 1 ukázáno, meziprodukt 6 (připravený jak je ukázáno ve schématech 3 a 4) reaguje s novým troponem 7 (připravený ze známého bromotroponu 8, Banwell aj., Org. Prep. Proč. (1988) 393, Banwell aj., Tetrahedron Letters (1985), 26, 4543, jak je ukázáno na konci schématu 1) v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfm) palladium nebo bis(trifenylfosfin)palladium chlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,Ndimethylformamid (DMF) nebo 1,4-dioxan, při vhodné teplotě (typicky 70-100 °C), na spojený produkt 9. Sloučenina 9 je příkladem oxazolidinonů substituovaných troponém struktury Ia a může se dále zpracovat, pokud je to žádoucí, reakcí 9 s vhodným nukleofilem, jako je amin, ve 5 vhodné rozpouštědlové soustavě, jako je toluen, při vhodné teplotě (teplota místnosti až refluxu), což dá další příklady Ia. Methoxy skupina sloučeniny 9 se rovněž může nahradit alternativními alkoxy zbytky reakcí 9 s žádaným alkoholem, obvykle v přebytku, v přítomnosti katalytického množství báze, například hydridu sodného, což dá cílový adukt (pro příklad viz experimentální část). Odborníkům bude zřejmé, že žádaná R¹ skupina už může být v troponu 7 přítomna před 10 spojovacím krokem zprostředkovaným palladiem. Odborníkům bude také zřejmé, že obměny použitého bromtroponu (shora uvedené odkazy, Takaya aj., J. Am. Chem. Soc. (1978), 100 1778 atd.) a substituentů různých meziproduktů dovolují přípravu jiných enantiomery obohacených oxazolidinonů substituovaných troponém vzorců Ia-Id, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

-8CZ 288788 B6

Schéma 2

¹'

-9CZ 288788 B6

Ve schématu 2 je ukázánajiná syntetická alternativa, kdy brom nebo jód deriváty meziproduktu 6 (připravené jak je ukázáno ve schématech 3 a 4) se podrobí výměnné reakci halogen-kov, což dá kovový derivát 10 (M = Me₃Sn nebo ZnX), který se pak podrobí adiční reakci s bromtroponem 8 v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo 5 bis(trifenylfosfin) palladium chlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo 1,4-dioxan, při vhodné teplotě (typicky 70-100 °C) na spojený produkt 9. Pokud je to žádoucí, sloučenina 9 se může dále zpracovat, jak je popsáno shora.

Schéma 3

(X = Br. I)

Schéma 3 ukazuje přípravu enantiomery obohacených meziproduktů struktury 6, které jsou potřeba (viz shora) pro přípravu opticky aktivních oxazolidinonů substituovaných troponem Ia (viz schémata 1 a 2), které jsou předmětem tohoto vynálezu. Klíčový prvý krok tohoto způsobu

-10CZ 288788 B6 vyžaduje reakci opticky substituovaného fenylizokyanátu (11) s komerčně dostupným (—)—(R)— glycidyl butyrátem za podmínek poprvé použitých Herwehem aj., Tetrahedron Letters 1971, 809, čímž se získá fenyloxazolidinonový meziprodukt 12. Použití glycidyl butyrátu v takové reakci k přípravě oxazolidinonových meziproduktů je popsáno v US patentu 4 705 799. Publikace v otevřené literatuře se rovněž objevily, například Gregory aj., J. Med. Chem., 32, 1673 (1989). Butyrylová skupina se pak odstraní reakcí s alkoxidem, s výhodou s methoxidem sodným v methanolu, což dá alkohol 13 (R = H). Sloučenina 13 se pak převede na odpovídající methyl sulfonát (R = SO2CH3) nebo derivát aryl sulfonát (R = SO2ČH3) nebo derivát aryl sulfonát (R = SChAr), s výhodou mesylát nebo tosylát, účinkem methansulfonylchloridu/ pyridinu nebo methansulfonylchloridu /triethylaminu/methylenchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu /pyridinu. Vzniklý sulfonát pak reaguje s azidem, jako je azid sodný nebo draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF nebo 1-methylpyrrolidinon, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je 18-crown-6, při teplotě od 50 do 90 °C, což dá azid 14. Azid 14 se pak redukuje palladiem na uhlíku nebo platinovým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo methanol. Alternativně se může azid redukovat účinkem trojmocné sloučeniny fosforu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF). Aminomethylová sloučenina získaná redukcí azidu 14 se pak acyluje reakcemi známými odborníkům na meziprodukty struktury 15. Například amin může reagovat s chloridem nebo anhydridem kyseliny v bázickém rozpouštědle, jako je pyridin při teplotě v rozmezí od -30 do 50 °C na acylovaný meziprodukt 15 kde R¹ = případně substituovaný alkyl. Odborníkům bude zřejmé, že jiné acylové skupiny podle tohoto vynálezu se snadno připojí na aminomethylový meziprodukt standardními acylačními technikami známými odborníkům. Meziprodukt 15 se jóduje monochloridem jodným v kyselině octové/ kyselině trifluoroctové při teplotě od 0 do 70 °C nebo jódem a trifluoroctanem stříbrným, což dá enantiomery obohacený jodofenyloxazolidinonový meziprodukt 6 (X = J). Alternativně se může 15 hromovat N-bromsukcinimidem na hromovaný meziprodukt 6 (X = Br).

-11CZ 288788 B6

Schéma 4

Schéma 4 ukazuje změny syntetického protokolu, jak je popsán v schématu 3, kde jód nebo brom skupina (X) struktury 6 je již přítomna v arylizokyanátu 16, použitém v prvém kroku tohoto způsobu. Pomocí reakcí popsaných ve schématu 3 (viz shora) arylizokyanát 16 se nejprve převede na oxazolidinon 17 a pak na deriváty 18 a 19. Azid 19 se pak redukuje reakcí stroj10 mocnou sloučeninou fosforu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla, jako je THF. Acylace vzniklého aminomethylového meziproduktu pak dá enantiomery obohacenou sloučeninu 6.

-12CZ 288788 B6

Schéma 4a

(A = H. Br. I)

(A = B) (A = Br. I)

Schéma 4a ukazuje alternativní přípravu enantiomery obohacených meziproduktů struktury 13 (viz schéma 3) a 18 (viz schéma 4). Při tomto postupu Cbz-chráněný anilin, který se snadno připraví za standardních podmínek podle Schotten-Baumanna nebo jiných obměn známých odborníkům, se deprotonuje n-butyllithiem ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ío při vhodné teplotě, jako je -78 až -68 °C. Adice komerčně dostupného (—)—(R)—glycidyl butyrátu následovaná ohřátím na teplotu místnosti pak přímo dá oxazolidinonové meziprodukty substituované hydroxymethylem 13 (A = H) a 18 (A Br, J). Sloučeniny 13 a 18 se snadno konvertují na enantiomery obohacené oxazolidinony substituované troponem vzorců Ia až Id postupy popsanými ve schématech 1-4.

-13CZ 288788 B6

Schéma 5

Schéma 5 ukazuje cestu k racemickým oxazolidinovým antibakteriálním činidlům. V reprezentativním příkladě Cbz-derivát 20 (X = Br), připravený z 4-bromalnilinu za standardních podmínek podle Schottena-Baumanna reagoval s dvěma ekvivalenty n-butyllithia vtetrahydrofuranu při -78 až -40 °C a pak s tributylcínchloridem, což dalo cínový derivát 21 (R = πιο Bu). Sloučenina 21 pak reagovala s bromtroponem 8 v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(triofenylfosfin)palladium nebo bis(trifenylfosfin) palladium chlorid, ve vhodném rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo 1,4-dioxan, při vhodné teplotě (typicky 70-100 °C) na spojený produkt 22. Allylace 22 se dosáhla deprotonací vhodnou bází, jako je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a pak zpracováním reakční 15 směsi allylbromidem případně v přítomnosti katalytického zdroje jodu, jako je tetrabutylamoniumjodid při teplotě místnosti až refluxu, což dá 23. Meziprodukt 23 se podrobí CardilloOhnově cyklokarbamační reakci zahrnující zpracování 23 jódem v přítomnosti vhodného

-14CZ 288788 B6 rozpouštědla, jako je chloroform a za vhodné teploty, typicky teplota místnosti, jodomethyloxazolidinon 24, Cardillo aj., Tetrahedron (1987) 43, 2505, Ohno aj., Tetrahedron Letters (1987) 28, 3123. Sloučenina 24 se pak konvertuje na 25, což je příklad analogů struktury Ia sérií tří reakcí. Ty zahrnují vytěsnění azidu, redukci na aminomethyloxazolidinon a acylaci, všechny 5 provedené, jak se popisuje shora. Odborníkům bude zřejmé, že rozumné variace substituentů dovolují přípravu jiných racemických oxazolidinonů substituovaných troponém vzorců Ia-Id, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

Schéma 6

A o

racoi¹

-15CZ 288788 B6

Schéma 6 ukazuje jiný syntetický přístup kracemickým oxazolidinonům struktury Ia, který lze považovat za hybrid schémat 1, 2 a 5. Cbz-derivát 26 (X = Br), připravený zodpovídajícího anilinu za standardních podmínek podle Schotten-Baumanna, se nejprve allyluje deprotonací vhodnou bází, jako je hydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a pak zpracováním reakční směsi alylbromidem případně v přítomnosti katalytického zdroje jodu, jako je tetrabutylamoniumjodid při teplotě místnosti až refluxu, což dá 27. Meziprodukt 27 se podrobí Cardillo-Ohnově cyklokarbamační reakci zahrnující zpracování 27 jódem v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je chloroform, a za vhodné teploty, typicky teplota místnosti, jodomethyloxazolidinon 28. Jodid 28 pak reaguje se zdrojem azidu, jako je azid sodný nebo draselný, vaprotickém rozpouštědle, jako je DMF nebo 1-methylpyrrolidinon, případně v přítomnosti katalyzátoru, jako je 18-crown-6, při teplotě od 50 do 90 °C, což dá azid 29. Azid 29 se pak redukuje palladiem na uhlíku nebo platinovým katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo methanol. Alternativně se může azid redukovat účinkem trojmocné sloučeniny fosforu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran (THF). Aminomethylová sloučenina získaná z azidu 29 se pak acyluje reakcemi známými odborníkům na meziprodukty struktuiy 30. Bromace nebo jodace fenylového kruhu 30 za podmínek popsaných shora pro opticky aktivní meziprodukt 6 pak dá racemickou sloučeninu

31. Meziprodukty struktury 31 lze zpracovat na racemické oxazolidinony substituované troponem vzorce Ia stejnými technikami, jako se použily ke konverzi enantiomery obohacených meziproduktů struktury 6 na Ia (viz schémata 1 a 2). Odborníkům bude zřejmé, že rozumné variace substituentů na různých zbytcích dovolují přípravu jiných racemických oxazolidinonů substituovaných troponem vzorců Ia-Id, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

-16CZ 288788 B6

Schéma 7

Schéma 7 popisuje variaci schématu 6, kdy atom jodu nebo bromu struktury 31 je již přítomný v Cbz substituovaném výchozím materiálu 32. Allylace 32, jak se popisuje shora, dá adukt 33. Jodcyklokarbamace 33 za obvyklých podmínek podle Cardillo-Ohna pak má jodomethyloxazolidinonový meziprodukt 34. Náhrada azidem pak dá azidomethyloxazolidinon 35, který se ío redukuje trojmocnou sloučeninou fosforu, jako je trifenylfosfin, v přítomnosti vody a vhodného rozpouštědla, jako je THF. Acylace vzniklého aminomethylového meziproduktu pak dá

-17CZ 288788 B6 racemickou sloučeninu 31, která se snadno konvertuje na racemickou Ia. Menší úpravy tohoto protokolu dovolí odborníkům připravit další příklady oxazolidinonů Ia až Id.

Výchozí materiály použité v postupech ve schématech 1-7 jsou buď komerčně dostupné neboje lze snadno připravit známými způsoby.

Vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce I, když je přítomná bázická skupina, jako je aminový zbytek. Zvlášť preferované jsou takové soli odvozené od minerálních kyselin (HC1, HBr, H₃PO₄, H₂SO₄ atd.), organických sulfonových kyselin (methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina atd.), soli organických karboxylových kyselin (octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, mléčná kyselina, maleová kyselina, šťavelová kyselina atd.), aminokyselin, karbohydrátových kyselin, jako jsou glukonová a galakturová kyselina atd. Také jsou zahrnuty farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin vzorce 1, když je přítomná kyselá skupina, jako je karboxylová kyselina nebo když R¹ je hydroxylová skupina. Takové soli zahrnují následující kationty, ale nejsou na ně omezeny: ionty alkalických kovů, jako je sodík, draslík, lithium, ionty alkalických zemin, jako je hořčík nebo vápník, amonné ionty, jako je amonium, tetrabutylamonium a pyridium.

Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu lze podávat orálně, topicky nebo parenterálně. Obecně takové antibakteriálně účinné množství dávky aktivní složky bude v rozmezí od asi 0,1 do asi 100, výhodněji od asi 3,0 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den v závislosti na hmotnosti, věku a stavu pacienta. Tuto dávku lze s výhodou dávat v rozdělených dávkách a podávat dva až čtyřikrát denně. Preferovaný způsob podávání jakož i zvláštní dávková forma buď pro parenterální nebo orální cestu závisí na specifických faktech dané situace včetně povahy infekce (specifický mikroorganismus, jeho virulence), věku, hmotnosti, pohlaví a obecném tělesném stavu pacienta. Obvyklé farmaceutické dávkové formy vhodné pro podávání parenterální (roztok, suspenze v oleji) a orální (tablety, kapsle, sirup, suspenze atd.) jsou odborníkům známé a není tu nic neobvyklého při použití oxazolidinonů substituovaných troponem vzorce I.

Antibakteriální aktivita různých sloučenin podle tohoto vynálezu se testovala in vitro proti Stafylococcus aureus známými způsoby. Výsledky jsou ukázané v tabulce 1. Tato antibakteriální činidla jsou užitečná pro léčení infekcí u savců (lidí a zvířat, jako je skot, koně, ovce, psi, kočky atd.) působených gram-pozitivními a anaerobními organismy. Oxazolidinony substituované troponem vzorce I jsou užitečné pro léčení pacientů infikovaných jedním či více druhy Mycobakterium.

Oxazolidinony substituované troponem vzorce I lze použít samotné nebo v kombinaci s jinými antibakteriálními a ne-antibakteriálními činidly, jak je odborníkům známé.

Příklady

Preparace 1: Tri-n-butyl(4-(benzylkarboxyamino)fenyl)cín

N-Cbz-4-bromanilin (3,08 g, 11, 2 mmol) se rozpustil v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a roztok se ochladil na - 78 °C lázní suchá led/aceton. Pak se během 5 minut přidal roztok nbutyllithia (1,6 M v hexanech, Aldrich, 23,52 mmol). Roztok se zbarvil sytě žlutě. Roztok se míchal 10 minut, a přidal se tributylcínchlorid (3,83 g, 11,76 mmol). Ze žluté suspenze vznikl bezbarvý roztok. Po 30 minutovém míchání a ohřevu na - 20 °C se reakce ukončila nasyceným vodným NH»C1 (50 ml). Reakční směs se vlila do dělicí nálevky spolu s 250 ml etheru a 100 ml vody. Směs se protřepala a organická vrstva se oddělila a sušila nad bezvodým síranem sodným

-18CZ 288788 B6 zfiltrovala a koncentrovala, čímž se získal olej. Ten se čistil chromatografií na silikagelu (eluce 20:1 hexan/ether). Izolovalo se 2,99 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej.

MS (El) m/z (relativní intenzita): 460(25), 404(5), 227,91 (100).

'H-NMR (300 MHz CDC1₃) delta 7,48-7,31 (m, 9H), 5,19 (s, 2H), 1,55-1,47 (m, 6H), 1,38-1,26 (m, 6H), 1,03 (t, 6H, J=8,33 Hz), 0,877 (t, 9H, J=7,26 Hz).

Tri-n-butyl(4-(benzylkarboxyamino)fenyl)cín (726 mg, 1,4 mmol) se rozpustil v 10 ml 1,4dioxanu a přidal se 5-brom-2-methoxy-cyklohepta-2,4,6-trien-l-on (215 mg, 1,0 mmol). Vzniklá suspenze se odplynila evakuováním a propláchnutím s N₂ (třikrát). Přidal se katalyzátor bis (trifenyl-fosfin)palladium(II) chlorid a směs se zahřívala pod dusíkem na reflux. Postup se sledoval pomocí chromatografie na tenké vrstvě - dále jen TLC. Po 2 hodinách byla reakce úplná. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se suspendoval v 75 ml methylenchloridu a míchal se s nasyceným vodným KF (75 ml). Organická vrstva se oddělila a promyla se vodou (50 ml) a solankou (50 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a koncentrovala, čímž se získala žlutá pevná látka, která se čistila radiální chromatografií s elucí 1:1 chloroform/ethylacetát s 1 % methanolu. Získalo se 361 mg titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka.

Teplota tání: 193-195 °C.

HRMS (El): (M)+ vypočteno pro C₂₂Hi₉N₂O4! 361,1314; nalezeno: 361,1311. 'H-NMR (CDC1₃) delta 7,54-7,23 (m, 6H), 6,84 (d, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).

Preparace 3: N-(2-Propeny l)-N-(benzylkarboxy)-4-(4-methoxy-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l-yl)anilin

4-(Benzylkarboxy)-4-(4-methoxy-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l-yl)anilin (195 mg,

0,54 mmol) se suspendoval v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a přidala se 50% suspenze NaH v oleji. Pozoroval se vývoj plynu. Směs se nechala míchat při teplotě místnosti 20 minut a pak se přidal allylbromid spolu s tetrabutylamoniumjodidem. Směs se nechala míchat při teplotě místnosti pod dusíkem. Po 3,5 hodinách TLC ukázala, že 6 se spotřeboval. Přebytek NaH se spotřeboval přídavkem fosfátového ústroje pH 7 (25 ml). Reakční směs se vlila do dělicí nálevky spolu s 25 ml vody a vodná fáze se extrahovala methylenchloridem (2krát 25 ml). Kombinované organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem sodným. Olej získaný ke koncentraci organické fáze se čistil radiální chromatografii s elucí 1 % methanolu v chloroformu (300 ml) a 2 % methanolu v chloroformu (100 ml). Získalo se 198 mg titulní sloučeniny jako olej, který při stání ztuhl.

HRMS (El): (M)+ vypočteno pro C₂₅H₂₃NO₄: 401,1627; nalezeno: 401,1630.

‘H-NMR (CDC1₃) delta: 7,52 (dd, 1H, J=12,6 Hz), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 8H), 7,26 (dd, 1H, J=10,6 Hz), 6,845 (d, 1H, J=10,6 Hz), 5,93 (m, 1H), 5,20-5,18 (bs, 3H), 5,15-5,14 (m,

Preparace 4: (+/-)-5-(Jodmethyl)-3-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl-2oxazolidin

N-(2-Propenyl)-N-(benzylkarboxy)-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)anilin (180 mg, 0,449 mmol) se rozpustil v 8 ml chloroformu a přidal se I₂ (285 mg, 1,12 mmol). Směs dostala barvu červených hroznů a míchala se při teplotě místnosti pod dusíkem. Po 20 hodinách reakční doby TLC ukázala, že 7 se spotřeboval a vznikl nový produkt s nižším R_f. Reakční směs se vlila do dělicí nálevky spolu s 50 ml chloroformu a roztok se promyl 20% vodným roztokem simatanu sodného (25 ml). Organická vrstva se separovala, sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala, což dalo titulní sloučeninu jako oranžovou látku, která se čistila radiální chromatografií s elucí 1 % methanolu v chloroformu (200 ml) a 2 % methanolu v chloroformu (200 ml). Izolovalo se 139 mg titulní sloučeniny jako lehce žlutá pevná látka.

-19CZ 288788 B6

Teplota tání: 194-196 °C.

Analýza: vypočteno pro C₁₈Hi₆NO₄I: C 49,45, H 3,69, N 3,20.

Nalezeno: C 49,03, H 3,62, N 3,00.

HRMS: vypočteno pro C₁₈H₁₆NO₄I: 437, 0126 nalezeno: 437,0110. ’Η-NMR (CDC1₃) delta: 7,65 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=ll,5, 12,6 Hz), 7,52 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=10,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J=11,5 Hz), 6,8 (d, 1H, J=10,6 Hz), 4,79 (m, 1H) 4,24 (t, 1H, J=8,9 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,855 (dd, 1H, J=9,2 Hz), 3,505 (dd, 1H, J=14,5 Hz), 3,395 (dd, 1H, J=10,4 Hz).

Preparace 5: (+/-)-5-(Azidomethyl)-3-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidin (+/-)-5-(Jodmethyl)-3-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidin (125 mg, 0,286 mmol) se rozpustil v 6 ml suchého DMF a přidal se azid sodný (93 mg, 1,43 mmol) spolu s 18-crown-6 (10 mg). Směs se zahřívala na 60 °C a postup se sledoval TLC. Po 2 hodinách TLC ukázala že 8 se spotřeboval. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a DMF se odstranil za sníženého tlaku. Zbytek, který zůstal, se suspendoval v 75 ml chloroformu a soli se odstranily promytím vodou (2krát 30 ml). Organická vrstva se oddělila a promyla se solankou (30 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a koncentrovala, což dalo 105 mg titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka. Tento materiál byl dostatečně čistý pro použití v následujícím kroku bez dalšího čistění.

Teplota tání: 170-171 °C.

Analýza: vypočteno pro C_]8H₁₆N₄O₄: C 61,36, H 4,58, N 15,90.

Nalezeno: C 61,08, H 4,52, N 15,75.

HRMS: vypočteno pro Ci₈Hi₆N₄O₄: 352,1171; nalezeno: 352,1169.

’Η-NMR (CDC1₃) delta: 7,645 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,545 (dd, 1H, J=16, 12,5 Hz), 7,515 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J=12,5 Hz), 7,285 (dd, 1H, J=10,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J=10,6 Hz), 4,844,85 (m, 1H), 4,16 (t, 1H, J=8,9 Hz), 4,00 (s, 3H), 9,91 (dd, 1H, J=8,9 Hz), 3,755 (dd, 1H, J=13,2 Hz), 3,625 (dd, 1H, J=13,2 Hz).

Preparace 6: Trimethyl-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cyklohepta-trien-l-yl)cín

Hexamethyldicín (305 mg, 0,930 mmol) se rozpustil v 5 ml 1,4-dioxanu a roztok se odplynil evakuováním a propláchnutím s N₂ (třikrát). Přidal se bromotropon 8 (0,200 g, 0,930 mmol) spolu s katalyzátorem bis (trifenylfosfm)palladium (II) chloridem (16,3 mg, 2,5 mol%) a směs se odplynila naposled a zahřívala se pod dusíkem na reflux. Postup reakce se sledoval TLC. Po 1,5 hodině TLC ukázala, že 8 se spotřeboval. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zahustila za sníženého tlaku. Vznikl černý olej. Ten se čistil chromatografií na silikagelu (eluce 1:1 chloroform/ethyl-acetát s 1 % methanolu. Získalo se 239 mg titulní sloučeniny jako olej, který při stání v mrazničce ztuhl.

Teplota tání: 60—61 °C.

HRMS: vypočteno pro CnHi₆O₂Sn: 300,0170; nalezeno: 300,0159. ’Η-NMR (CDC1₃) delta: 7,36 (d, 2H, J=ll,8Hz), 7,23 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,14 (d, 1H, J=ll,8Hz), 6,725 (d, 1H, J=9,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 0,32 (s 9H, ¹¹⁹Sn J=129,3 Hz, ^,,7Sn J=55,2 Hz, ¹¹⁵Sn J=52,9 Hz).

Preparace 7: (R)—(3-Fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl) butyrát

Směs bromidu lithného (0,181 g, 2,08 mmol), tri-n-butylfosfin oxidu (0,454 g, 2,08 mmol) a suchého o-xylenu (10 ml) se azeotropicky sušila po 1 hodinu. Po ochlazení pod teplotu refluxu se přidal k horkému roztoku během 10 minut roztok (R)-glycidyl butyrátu (5,000 g, 34,68 mmol) a 3-fluorfenylizokyanátu (4,755 g nebo 3,96 ml, 34,68 mmol) v suchém o-xylenu (10 ml) (během

-20CZ 288788 B6 přidávání se pozoroval občas reflux). Když se přidávání skončilo, roztok se zahříval na reflux po 2 hodiny a pak se nechal ochladit na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua. Zbytek se chromatografoval na silikagelu s elucí hexan/ethylacetát (6:1, 4:1 a pak 2:1). Získala se titulní sloučenina jako bezbarvý sirup s následující charakteristikou:

(Alfa)²⁵o —46,7° (c 1,0, chloroform).

IR (svařený minerální olej) 1758,1615, 1591, 1498, 1229, 1197, 1169 cm^-1.

'H-NMR (300 MHz CDCj) delta 7,44 („dt“, 1H, >11,2, 2,3 Hz), 7,34 („dt“, 1H, >8,3, 6,5 Hz),

7,23 (ddd, 1H, J=8,3, 2,1, 0,9 Hz), 6,86 (dddd, 1H, J=8,2, 8,2, 2,5, 0,9 Hz), 4,88 (m, 1H), 4,39 (dd, 1H, >12,3, 3,8 Hz), 4,32 (dd, 1H, >12,3, 4,7 Hz), 4,13 („t“, 1H, >9,0 Hz), 3,82 (dd, 1H, io >9,0, 6,1 Hz), 2,33 (t, 2H, >7,3 Hz), 1,63 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, >7,4 Hz).

MS m/z (relativní intenzita): 281 (33,1, M+), 193 (9,9), 180 (3,3), 150 (28,7), 148 (68,6), 137 (59,3), 123 (41,7), 95 (38,3), 43 (100)

HRMS m/z 281,1068 (vypočteno pro C_I4H_I6FNO₄: 281,1063)

Analýza: vypočteno pro C]₄H]₆FNO₄:C 59,78, H 5,73, N 4,98.

Nalezeno: C 59,98, H 5,72, N 4,88.

Preparace 8: (R)-(3-(3-Fluorfenyl)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-oxazolidin

Roztok (R)-(3-((3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl) butyrátu (2,789 g, 9,91 mmol) vmethanolu (10 ml) reagoval s 25% (hmotnostní) roztokem methoxidu sodného vmethanolu (0,57 ml, 0,99 mmol) za teploty místnosti. Po 45 minutách TLC (5 % methanol v chloroformu) ukázala, že výchozí materiál se spotřeboval. Reakční směs se pečlivě zhášela přidáním 1 N HC1 (0,99 ml, 0,99 mmol) a pak se koncentrovala za vakua. Chromatografie surového produktu na silikagelu s elucí nejprve 1:1 hexan/ethylacetát a pak ethylacetátem dala 1,903 g (91 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka s následující charakteristikou:

Teplota tání: 106-107,5 °C.

(Alfa)²⁵n -66,8° (c 1,1, CH₃CN).

IR (svařený minerální olej) 3520, 1724, 1612, 1590, 1496, 1428, 1420, 1232, 1199 cm'¹.

'H-NMR (300 MHz CDC1₃) delta 7,44 („dt“, 1H, >11,2, 2,3 Hz), 7,32 („dt“, 1H, >8,3, 6,5 Hz),

7,23 (ddd, 1H, >8,3, 2,1, 0,9 Hz), 6,84 (dddd, 1H, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,073,96 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H, >12,7,3,9 Hz), 2,44 (br s, 1H).

MS m/z (relativní intenzita): 211 (100, M+), 180 (6,8), 136 (34,3), 124 (84,7), 95 (71,6).

HRMS m/z 211,0641 (vypočteno pro Ci₀Hi₀FNO₄: 211,0645).

Analýza: vypočteno pro Ci₀Hi₀FNO₄: C 56,87, H 4,77, N 6,63.

Nalezeno: C 56,85, H 4,94, N 6,56.

Enantiomemí přebytek oxazolidinonalkoholu se stanovil (R)-(+)-alfa-(trifluorfenyloctovou kyselinou (DCC, DMAP, methylenchlorid, rt) a studiem ‘H-NMR spektra vzniklého Mosherova 40 esteru. Procentní podíl se odhadl jako alespoň 95 %.

Preparace 9: (R)-(3-(3-Fluorfenyl)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-oxazolidin

Roztok N-(benzylkarboxy)-3-fluoranilinu (1,000 g, 4,08 mmol) v 10 ml suchého tetrahydro45 furanu se ochladil asi na -78 °C lázní suchý led/aceton. Pak se přidal roztok n—butyllithia (1,87 ml, 1,6 M v hexanech, 2,91 mmol). (R)-(Glycidyl butyrát (0,420 g nebo 0,413 ml, 2,91 mmol) se pak přidal stříkačkou a chladicí lázeň se nechala přes noc roztát, takže reakční směs dosáhla teploty místnosti. Reakce se ukončila pečlivým přidáním nasyceného vodného NHjCl a celá směs se přenesla do dělicí nálevky s promýváním methylenchloridem a směs se

-21CZ 288788 B6 extrahovala methylenchloridem. Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem sodným, zfiltrovaly a koncentrovaly ve vakuu. Vznikl olej. Ten se čistil chromatografií na silikagelu s elucí 10 % acetonitrilu/chloroform s 1 % methanolu. Získalo se 555 mg (90 % na bázi glycidyl butyrátu) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka ve všech ohledech identická s autentickým vzorkem získaným v dříve popsané experimentální proceduře.

Preparace 10: (R)-(3-(3-Fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)-4-methyl benzensulfonát

Roztok (R)-(3-(3-fluorfenyl)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-oxazolidinu (1,800 g, 8,52 mmol) v suchém pyridinu (10 ml) se ochladil asi na 5 °C a pak reagoval s p- toluensulfonylchloridem (1,706 g, 8,95 mmol). Roztok se nechal při této teplotě přes noc. TLC (5% methanolu v chloroformu nebo 1:1 hexan/ethylacetát) ukázala, že výchozí materiál se spotřeboval. Reakční směs se vlila do ledové vody (30 ml) a vzniklá sraženina se zfiltroval sintrovou skleněnou nálevkou se středními póry. Sebraná pevná látka se pečlivě promyla studenou vodou, sušila za vakua a rekrystalovala z ethylacetátu/hexanu, aby se získalo 2,743 g (88 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka s následující charakteristikou:

Teplota tání: 114-115 °C.

(Alfa)²⁵ _D-62,6° (c 1,0, CH₃CN).

IR (svařený minerální olej) 1751, 1617, 1591, 1499, 1415, 1362, 1227, 1202, 1191, 1172, 1093, 967 cm^-1.

’H-NMR (300 MHz CDClj) delta 7,78 („d“, 2H, J=8,4 Hz), 7,38 („dt“, 1H, J=8,3, 6,6 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J=8,3, 2,2, 1,0 Hz), 6,86 (dddd, 1H, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz), 4,84 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H, J=11,1,4,1 Hz), 4,24 (dd, 1H, J=11,1, 4,6 Hz), 4,10 („t“, 1H, J=9,0 Hz), 3,88 (dd, 1H, J=9,2, 6,0 Hz), 2,46 (s, 3H).

MS m/z (relativní intenzita): 365 (70,6, M+), 149 (100), 122 (32,8), 91 (52,8).

HRMS m/z 281,1068 (vypočteno pro C17H16FNO5S: 281,1063)

Analýza: vypočteno pro C17H16FNO5S: C 55,88, H 4,41, N 3,83. Nalezeno: C 55,96, H 4,38, N 3,80.

Preparace 11: (R)-(3-(3-Fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl) azid

Roztok (R)-(3-(3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)-4-methyl benzensulfonátu (2,34 g, 6,40 mmol) v 60 ml suchého DMF reagoval při teplotě místnosti s azidem sodným (3,331 g, 51,23 mmol). Vzniklá suspenze se zahřívala na 65 °C po 4,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a nechala přes noc. Reakční směs se zředila ethylacetátem, přenesla do dělicí nálevky a extrahovala ethylacetátem. Kombinované ethylacetátové vrstvy se pečlivě promyly vodou, sušily síranem sodným, zfiltrovaly a koncentrovaly za vakua, čímž se získala titulní sloučenina jako bílá pevná látka, která byla podstatně čistá. Měla následující charakteristiky:

Teplota tání: 81-82 °C.

(Alfa)²⁵D -136,5 ⁰ (c 0,9, CH3C1₃).

IR (svařený minerální olej) 2115, 1736, 1614, 1591, 1586, 1497, 1422, 1233, 1199, 1081, 1049 cm'¹.

'H-NMR (300 MHz CDCI₃) delta 7,45 („dt“, 1H, J=11,2, 2,3 Hz), 7,34 („dt“, 1H, J=8,3, 6,4 Hz),

7,23 (ddd, 1H, J=8,l, 2,1, 1,0 Hz), 6,86 (dddd, 1H, J=8,2, 8,2, 2,5, 1,0 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,09 („ť, 1H, J=8,9 Hz), 3,86 (dd, 1H, J=9,0, 6,2 Hz), 3,72 (dd, 1H, J=13,2, 4,5, 1,0 Hz), 3,60 (dd, 1H,J=13,2,4,4, 1,0 Hz).

MS m/z (relativní intenzita): 236 (59,0 M+), 179 (94,5), 122 (62,4) 109 (71,8) 95 (100), 75 (40,7).

HRMS m/z 281,1068 (vypočteno pro C10H9FN4O2: 281,1063)

Analýza: vypočteno pro C10H9FN4O2: C 50,85, H 3,84, N 23,72.

-22CZ 288788 B6

Nalezeno: C 50,74, Η 3,76, N 23,71.

Preparace 12: (S)-(3-(3-Fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid

Roztok (R)-(3-(3-fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl) azidu (8,200 g, 34,70 mmol) v ethylacetátu (100 ml) reagoval s 10 % palladiem na uhlíku (0,820 g) pod dusíkem. Atmosféra se nahradila vodíkem (z láhve) opakovanou evakuací a plněním. Po 17 hodinovém míchání pod vodíkem TLC (5 % methanolu v chloroformu) ukázala, že azid se spotřeboval. Atmosféra se nahradila dusíkem a pak se k reakční směsi přidal pyridin (6 ml) a anhydrid kyseliny octové (4,1 ml, 43,40 mmol). Reakční směs se míchala 1 hodinu za teploty místnosti a pak se zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentroval za vakua, a zbytek se rozpustil v methylenchloridu. Přidáním diethyletheru vznikla sraženina. Po stání v chladničce přes noc se pevná látka oddělila vakuovou filtrací, promyla studeným hexanem a sušila za vakua, aby se získalo 4,270 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Dalších 3,700 g se získalo z matečných louhů na celkový výtěžek 91%. V dalším postupu se surový produkt čistil chromatografií na silikagelu s elucí 5 % methanolu v chloroformu. Pozorovala se následující charakteristika:

Teplota tání: 140,0-140,5 °C. (Alfa)²⁵ _D-6,6° (c 1,0, CH₃CH₃).

Preparace 13: (S)-(3-Fluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid (0,280 g,

1,11 mmol) se rozpustil ve směsi kyseliny octové (20 ml) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) a pak reagoval s monochloridem jodným (2,343 g, 14,43 mmol) za teploty místnosti. Tmavá červenohnědá směs se míchala za teploty místnosti pod dusíkem. Postupně se tvořila oranžová sraženina. Asi po 24 hodinách se reakční směs zředila diethyletherem a pevná látka se oddělila vakuovou filtrací přes sintrovou skleněnou nálevku se středními póry s promýváním diethyletherem. Surová pevná látka se rozpustila v horkém chloroformu (přidání trochy methanolu napomohlo rozpouštění), přenesla se do dělicí nálevky a promyla se nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného, 20% vodným simatanem sodným a solankou. Organická vrstva se sušila nad síranem sodným a koncentrovala za vakua, čímž se získalo 0,295 g (70 %) titulní sloučeniny, jako bílé pevné látky. Pozorovala se následující charakteristika:

Teplota tání: 185,5-186,5 °C. (Alfa)²⁵ _D-37,6°(c 1,0, DMF).

Preparace 14: (+/-)-5-Acetamidomethyl-3-(4-trimethyldicínfenyl)-oxazolidin-2-on

Roztok hexamethyldicínu (1,772 g, 5,41 mmol) a (+/-)-5-acetamidomethyl-3-(4-jodfenyl)oxazolidin-2-onu (1,840 g, 5,11 mmol) v 23 ml dioxanu se třikrát střídavě evakuoval a plnil dusíkem. Přidal se bis(trifenylfosfm)palladium (II) chlorid (155 mg, 0,22 mmol) a soustava se znovu třikrát evakuovala a plnila dusíkem. Pak se zahřívala přes noc na 96 °C. Rozpouštědlo se odpařilo a surový produkt se čistil chromatografií na středotlaké silikagelové koloně (0,040 krát 0,063 mm, 2,5 cm krát 25 cm, plněná 1 % methanolu v chloroformu, naplněná methylenchloridem a eluovaná gradientem methanolu v chloroformu). To dalo 1,148 g (56,5 %) žádaného materiálu, jako bílou pevnou látku. Teplota tání: 130-132 °C, spolu s 0,537 g (26,5 %) méně čistého materiálu. 'H-NMR (300 MHz CDC1₃) delta 7,48 (s, 4H), 6,71 (bt, 1H, J=6,0 Hz), 4,77 (ddd, 1H, J=13,2 Hz, J=8,7 Hz, J=4,5 Hz), 4,05, 3,80 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=6,6 Hz), 3,63 (dd, 2H, J=6,0 Hz, J=4,5 Hz), 2,01 (s, 3H), 0,28 (t, 9H, J=27,0 Hz).

IR (svařený minerální olej, cm^-1) 3356 (m), 1746 (s), 1665 (s).

Hmotnostní spektrum m/e (relativní hojnost): 398 (8,8, M+), 383 (100),382 (36,9), 381 (75,3), 380 (29,0), 379 (42,7), 43 (23,1), 29 (27,5), přesná hmotnost vypočteno pro C₅8H22N₂O₃Sn: 398,0650. Nalezeno; 398,662.

Analýza: vypočteno pro Ci₅H₂2N₂O₃Sn: C 45, 37, H 5,58, N 7,06. Nalezeno: C 45,28, H 5,51, N 6,87.

-23CZ 288788 B6

Preparace 15: (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methanol

Roztok N-(karbobenzyloxy)-3,5-difluoranilinu (10,9 g, 30,01 mmol) v 250 ml suchého THF se ochladil na -78 °C a pak reagoval během 15 minut s n-butyllithiem (19,7 ml, 31,51 mmol), přidávaným po kapkách. Roztok se nechal míchat při -78 °C jednu hodinu, než se přidal po kapkách během 10 minut roztok (R)-glycidyl butyrátu (4,67 ml, 33,01 mmol). Reakční směs se míchala při -78 °C ještě další dvě hodiny,'než se nechala přes noc ohřát na teplotu místnosti (17 hodin). V této době se reakční směs zředila ethylacetátem (300 ml) a pak se promyla jak NH4CI (300 ml), tak solankou (300 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, filtrovala a koncentrovala za sníženého tlaku, čímž se získal zlatý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu (250 g) s elucí gradientem 0-3 % methanolu v 10 % CH₃CN v chloroformu, čímž vzniklo 6,82 g (99 %) titulní sloučeniny jako voskovitá bílá pevná látka.

Teplota tání: 84-85 °C.

HRMS (M+) vypočteno pro C10H9NO3F: 229,0550. Nalezeno: 229,0552.

Preparace 16: (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl p-toluensulfonát (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methanol se rozpustil v pyridinu (35 ml) a pak se ochladil na 0 °C (ledová lázeň). Studený roztok pak reagoval s p-toluensulfonylchloridem (4,67 g, 24,50 mmol). Roztok se nechal míchat v chladné místnosti přes noc. Příští ráno se produkt vysrážel ukončením reakce ledovou vodou (100 ml). Materiál se izoloval vakuovou filtrací a sušil se přes noc za vysokého vakua (20 hodin). Reakcí vzniklo 7,46 g (95 %) titulní sloučeniny jako bílá práškovitá pevná látka.

Teplota tání: 110,5-111,5 °C.

HRMS (M+) vypočteno pro C17H15NO5F2S: 383,0639; nalezeno: 383,0639.

Preparace 17: (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)azid (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-p-toluensulfonát (7,34 g,

19,15 mmol) se rozpustil v 50 ml suchého DMF a přidal se pevný azid sodný (3,73 g, 57,44 mmol). Směs se zahřívala na 60 °C 2,5 hodiny a pak se přes noc nechala zchladit na teplotu místnosti (17 hodin). V této době TLC (6 % CH₃CN/ CHCI3, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, čímž se získala bělavá pevná látka. Surový produkt se rozpustil v ethylacetátu (1 1) a pak se promyl vodou (400 ml). Vodná část se extrahovala zpět dalším ethylacetátem (5krát 100 ml). Kombinované organické extrakty se opět promyly vodou (400 ml) a pak solankou (400 ml). Organická vrstva se pak sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za vakua, čímž se získalo 4,45 g (91 %) titulní sloučeniny, jako bělavá pevná látka.

Teplota tání: 96,5-98 °C.

HRMS (M)+ vypočteno pro C10H8N4O2F2: 254,0615; nalezeno: 254,0609.

Preparace 18: (S)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid (R)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-azid (6,8 g, 26,75 mmol) se rozpustil v 50 ml suchého THF a pak se přidal během 30 minut po kapkách trifenylfosfin (10,52 g, 40,13 mmol). Po 2 hodinách TLC (10% MeOH/ CHCI3, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Pak se přidala voda (11,57 ml, 642 mmol) a reakční směs se zahřívala na 50 °C 4 hodiny. Po ochlazení TLC (20% MeOH/ CHC1₃, UV krátká vlna) ukázala, že reakce neskončila. Tak se přidala další voda (2,9 ml). Po dalších 4 hodinách zahřívání na 50 °C se reakce ukázala jako ukončená. Reakční směs se zředila methylenchloridem (300 ml) a produkt se extrahoval do 2N HC1 (3krát 150 ml). Kyselá vrstva se pečlivě neutralizovala opatrným přidáním 50% hmotnostních NaOH na pH 14. Zásaditá vodná fáze se pak extrahovala methylenchloridem (3krát 150 ml). Kombinované organické extrakty se sušily nad bezvodým

-24CZ 288788 B6 síranem sodným a koncentrovaly za vakua, což dalo 4,53 g (74 %) bílé pevné krystalické látky. Surový amin (4,53 g) se rozpustil v methylenchloridu (100 ml) a pyridinu (100 ml). Roztok se ochladil na 0 °C (ledová lázeň) a pak se přidal po kapkách kapací nálevkou anhydrid kyseliny octové (5,05 ml, 53,5 mmol). Reakční směs se nechala míchat přes noc pod dusíkem. Příští ráno TLC (5 % MeOH/ CHC1₃, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se zředila ethylacetátem (200 ml) a promyla 2 N HC1 (200 ml), nasyceným kyselým uhličitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo 4,61 g (61 % celkem) titulní sloučeniny, jako bílou pevnou látkou.

Teplota tání: 145-148 °C.

HRMS (M)+ vypočteno pro CioHi2N₂0₃F₂: 270,0816; nalezeno: 270,0815.

Preparace 19: (s)-(3-(4-Jod-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)~acetamid (S)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid (1,25 g, 4,64 mmol) se rozpustil v ledové kyselině octové (12 ml) a kyselině trifluoroctové (3 ml) a pak reagoval s pevným jódem (4,52 g, 27,84 mmol). Vzniklý tmavě purpurový roztok se nechal míchat za teploty místnosti přes noc (20 hodin). Téměř okamžitě se v roztoku tvořila oranžová sraženina. Příští ráno se reakční směs zředila etherem (100 ml) a pak filtrovala sintrovou skleněnou nálevkou. Oranžová sraženina se promyla dalším etherem (3krát 50 ml) a pak se rozpustila v horkém 10% methanolu v chloroformu. Methanolchloroformový roztok se promyl 20% simatanem sodným (100 ml), nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za vakua, čímž se získalo 1,31 g (71 %) titulní sloučeniny, jako bělavá pevná látka.

Teplota tání: 192-193 °C.

HRMS (M); vypočteno pro Ci₂HnN₂O₃F₂J: 395,9784; nalezeno: 395,9779.

Preparace 20: N-Benzylkarboxy)-3,5-difluoranilin

3,5-Difluoranilin (10 g, 77,45 mmol) se přidal pomalu k suspenzi kyselého uhličitanu sodného (13,01 g, 154,9 mmol) v 200 ml suchého THF. Tento roztok se ochladil na 0 °C (ledová lázeň) a pak reagoval s benzylchlormravenčanem přidávaným po kapkách (22,11 ml, 154,9 mmol). Po skončení přidávání se ledová lázeň odstranila a reakční směs se nechala míchat pod dusíkem 4 hodiny. Po této době TLC (15% ethylacetát/hexan, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakce se ukončila nasyceným kyselým uhličitanem sodným (300 ml) a extrahovala do methylenchloridu (3krát 200 ml). Kombinované organické extrakty se promyly jak vodou (400 ml), tak solankou (400 ml). Organická vrstva se pak sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala za vakua, což dalo jantarový olej. Tento materiál se chromatografoval na silikagelu (312 g) selucí 5 a 10% ethylacetátem v hexanu, což dalo 20,6 g (100%) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.

Teplota tání: 86-87 °C.

MS (M)+ vypočteno pro C|4H_hF₂NO₂: 263; nalezeno: 263.

Preparace 21: N-Allyl-N-(benzylkaroxy)-3,5-difluoranilin

N-(Benzylkaroxy)-3,5-difluoranilin (10 g, rozpuštěný v minimálním množství THF, 37,99 mmol) se přidal po kapkách k předem ochlazené (0 °C, ledová lázeň) suspenzi NaH (60 % v oleji, 2,28 g, 56,99 mmol) v 150 ml suchého tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání se reakční směs nechala míchat pod dusíkem 30 minut. Po této době se přidal jak katalyzátor, tetrabutylamoniumjodid (1,0 g, 10 % hmotnostních), tak allylbromid (4,93 ml, 56,99 mmol). Reakční směs se nechala pomalu ohřát na teplotu místnosti za míchání přes noc pod dusíkem (17 hodin). Příští ráno TLC (15 % ethylacetát/ hexan, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila.

-25CZ 288788 B6

Reakce se ukončila vodou (150 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3krát 150 ml). Kombinované organické extrakty se promyly solankou (400 ml) a sušily se nad bezvodým síranem sodným. Po sušení se roztok zfíltroval a koncentroval za vakua, což dalo žlutý olej. Ten se čistil chromatografií na silikagelu (250 g) s elucí 10 % ethylacetátem v hexanu. To dalo 10 58 g (92 %) titulní sloučeniny, jako jasný bezbarvý olej.

MS (M)+ vypočteno pro Ci₇Hi₅F₂NO₂: 303; nalezeno: 303.

Preparace 22: (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)jodmethan

N-Allyl-N-(benzylkarboxy)-3,5-difluoranilin (ll,5g, 38,9 mmol) se rozpustil ve 100 ml chloroformu a pak reagoval s pevným jódem (19,37 g, 76,19 mmol). Vzniklý roztok se nechal míchat za teploty místnosti přes noc pod dusíkem (20 hodin). Příští ráno TLC (15 % ethylacetát/ hexan, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se zředila chloroformem (200 ml) a promyla se jak 20% simatanem sodným (250 ml), tak solankou (250 ml). Organická vrstva se pak sušila nad bezvodým síranem sodným a koncentrovala, což dalo zlatý olej. Ten se chromatografoval na silikagelu (300 g) s elucí jak 15 tak 50 % ethylacetátem v hexanu, což dalo 12,67 g (99 %) titulní sloučeniny jako smetanově zbarvená pevná látka.

HRMS (M)+ vypočteno pro C₁₀H₈F₂INO₂: 338,9570; nalezeno: 338,9572.

Preparace 23: (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)azid (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)jodmethan (12,64 g, 37,3 mmol) se rozpustil ve 100 ml DMF a pak reagoval s pevným NáN₃ (7,28 g, 111,9 mmol). Vzniklý roztok se zahříval pod dusíkem na 60 °C 2,5 hodiny a pak se nechal vrátit na teplotu místnosti za míchání přes noc (16 hodin). Příští ráno TLC (6 % CH₃CN/ CHC1₃, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakce se ukončila přidáním vody (100 ml) a extrahovala se ethylacetátem (3krát 150 ml). Kombinované organické extrakty se promyly opět vodou (400 ml) a jednou solankou (400 ml). Organická vrstva se pak sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a koncentrovala za vakua, což dalo 9,41 g (91 %) titulní sloučeniny, jako bledě žlutou pevnou látkou.

Teplota tání: 72-73 °C.

HRMS (M)+ vypočteno pro Ci₀H₈F₂NO₂: 254,0615; nalezeno: 254,0617.

Preparace 24: (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)azid (2,36 g, 9,30 mmol) se rozpustil v 5 % methanol/ ethylacetátu na jasně žlutý roztok. Ten se třikrát odplynil dusíkem a pak reagoval s 10% palladiem na uhlíku (0,460 g, 20% hmotnostních). Roztok se opět třikrát odplynil a atmosféra se nahradila vodíkem (z láhve). Reakční směs se míchala 20 hodin za teploty místnosti. Po této době TLC (30 % ethylacetát/ hexan, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se zfiltrovala přes celit a filtrační koláč se promyl přebytkem methylenchloridu. Filtrát se koncentroval za vakua, což dalo jasný bezbarvý olej. Tento olej se znovu rozpustil v methylenchloridu (20 ml) a pyridinu (10 ml) a pak reagoval sanhydridem kyseliny octové (1,76 ml, 18,60 mmol). Reakční směs se nechala míchat přes noc za teploty místnosti pod dusíkem (17 hodin). Příští ráno se reakční směs zředila ethylacetátem (100 ml) a promyla 2 N HC1 (2krát 100 ml), nasyceným kyselým uhličitanem sodným (100 ml) a solankou (100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným, zfiltrovala a koncentrovala za vakua, což dalo bílou pevnou látku. Ta se chromatografovala na silikagelu (170 g) s elucí gradientem 0,5-2 % methanolu v 10 % CH₃CN v chloroformu, čímž vzniklo 1,07 g (42 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka.

Teplota tání: 131,5-132,5 °C.

HRMS (M)+ vypočteno pro C_I2H]₂F₂N₂O₃: 270,0816. Nalezeno: 270,0810.

-26CZ 288788 B6

Preparace 25: (+/-)-(3-(4-Jod-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidiny])methyl)acetamid (+/-)-(3-(3,5-Difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid (0,500 g, 1,85 mmol) se rozpustil v kyselině octové (5 ml) a pak reagoval s IC1 (1,8 g, 11,1 mmol). Vzniklý červenohnědý roztok se nechal míchat za teploty místnosti přes noc (17 hodin). Ráno se reakční směs zředila etherem (50 ml) a pak filtrovala sintrovou skleněnou nálevkou. Zbylá oranžová sraženina se promyla dalším etherem (3krát 30 ml) a pak se rozpustila v horkém 10% methanolu v chloroformu. Tento roztok se promyl 20% simatanem sodným (100 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (100 ml) a solankou (100 ml). Po sušení nad bezvodým síranem sodným se organická vrstva zfíltrovala a pak koncentrovala za vakua, čímž se získalo 0,387 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Po 2 hodinách vypadl z filtrátu další produkt. Roztok se dekantoval a zbylá pevná látka se promyla etherem (3krát 30 ml). Pak se tato pevná látka také rozpustila v horkém 10% methanolu v chloroformu (50 ml) a pak se promyla 20% simatanem sodným (50 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml). Tato organická vrstva se také sušila nad bezvodým síranem sodným, zfíltrovala se a koncentrovala za vakua, což dalo dalších 0,142 g titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka. Celkem se izolovalo 529 mg (72 %) žádané sloučeniny jako bílá pevná látka.

Teplota tání: 191-192 °C.

HRMS (M)+ vypočteno pro C_]2Hi]F₂IN₂O₃: 395,9784; nalezeno: 395,9774.

Preparace 26: (+/-)-(3-(4-Trimethylcín-3,5-difluorfenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyI)acetamid (+/-)-(3-(4-Jod-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid (100 mg),

0,25 mmol) se rozpustil v 15 ml 1,4-dioxanu a pak reagoval s hexamethyldicínem (165 mg, 0,50 mmol). Když se reakční směs třikrát odplynila dusíkem, přidal se bis (trifenylfosfin) palladium (II) chlorid (9 mg, 0,0125 mmol) a roztok se znovu třikrát odplynil a zahříval se na reflux (100 °C) 5 hodin. Po této době TLC (10 % MeOH/ CHC1₃, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Rozpouštědlo se odpařilo a zbylý olej se chromatografoval na silikagelu s elucí gradientem 0,5-5 % methanolu v chloroformu, což dalo 105 mg (97 %) titulní sloučeniny jako pěnovitá světle žlutá pevná látka.

HRMS (M)+ vypočteno pro Ci₅H₂₀N₂O₃F₂Sn: 434,0461; nalezeno: 434,0457.

Příklad 1: (+/-)-N-(3-(4-(4-Methoxy-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidinyl)methylacetamid (+/-)-5-( AzidomethyI)-3-(4-methoxy-5-oxo-l, 3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidin se rozpustil ve 4 ml methanolu a 10 ml ethylacetátu pomocí sonikace a mírného ohřátí. Pod proudem dusíku se přidal katalyzátor (10% palladium na uhlíku 50 m). Baňka se evakuovala a propláchla s N₂ (třikrát). Zavedl se vodík přes baňku. Reakční směs se míchala pod vodíkem za atmosférického tlaku a její postup se sledoval pomocí TLC. Po 2 hodinách TLC ukázala, že 9 se spotřeboval. Reakční směs se zfíltrovala přes vrstvu celitu a filtrát se koncentroval za vakua. Olej se rozpustil v 10 ml methylenchloridu a přidal se 1 ml pyridinu spolu s anhydridem kyseliny octové (0,500 ml). Po 10 minutách se reakční směs zkoncentrovala na světle žlutou pevnou látku, která se čistila radiální chromatografíi s elucí směsmi chloroform/ methanol 1 %-5 %, 100 ml každé. Vzniklo 78 mg titulní sloučeniny jako světle žlutá pevná látka.

Teplota tání: 231-232 °C.

HRMS vypočteno pro C₂₀H₂₀N₂O₅: 368,1372; nalezeno: 368,1364.

'H-NMR (CDC1₃) delta: 7,61 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,53-7,51 (Μ, 1H), 7,515 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, >11,7 Hz), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,97 (bt, 1H), 6,89 (d, 1H, >11,7 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,12 (t, 1H, >9,1 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H, >9,2 Hz), 3,67-3,65 (md, 21H), 2,03 (s, 3H).

-27CZ 288788 B6

Příklad 2: (+/-)-N-(3-(4-(4-Methoxy-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)feny l)-2-oxazolidinyl)methylacetamid

Trimethyl-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)-cín (50 mg, 0,167 mmol) se rozpustil v 5 ml 1,4-dioxanu a přidal se aryljodid (50 mg, 0,139 mmol). Směs se odplynila evakuováním a propláchnutím s N₂ (třikrát). Přidal se katalyzátor bis(trifenylfosfm)palladiumu(II) chlorid (10 mg) a směs se naposled odplynila. Směs se zahřívala pod dusíkem na reflux. Postup se sledoval TLC. Směs se zahříváním homogenizovala. Po 5 hodinách TLC ukázala, že výchozí materiál se spotřeboval. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zfiltrovala přes chomáček celitu, což odstranilo Pd čerň ze směsi. Matečné louhy se koncentrovaly na pevný zbytek, který se čistil radiální chromatografií. Silika se eluovala směsmi chloroform/ methanol (1 % až 5 %) v 100 ml porcích. Frakce odpovídající podle TLC autentickému vzorku 10 se sebraly a koncentrovaly na žlutou pěnu. Pěna se rozpustila v minimálním množství methylenchloridu a pevná látka se srážela přídavkem etheru. Pevná látka se odfiltrovala, promyla se etherem a sušila se za vakua, což dalo 37 mg titulní sloučeniny. Tento materiál byl ve všech ohledech identický s autentickým vzorkem při srovnání TLC, *H-NMR a teploty tání.

Příklad 3: (+/-)-N-((3-((3-Fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid

Aryljodid 19 (50 mg, 0,132 mmol) se rozpustil ve 4 ml 1,4-dioxanu a přidal se tropylcín 11 (43,5 mg, 0,146 mmol). Směs se odplynila evakuováním a propláchnutím s N₂ (třikrát). Přidal se katalyzátor bis(trifenylfosfin)palladium chlorid (9,3 mg) a směs se naposled odplynila a pak se zahřívala na reflux. Postup se sledoval TLC. Směs se zahříváním homogenizovala. Po 8 hodinách TLC ukázala, že 19 se podstatně spotřeboval. Koncentrovalo se na hnědou pevnou látku, která se rozpustila v 10% methanolu v chloroformu a zfiltrovala se přes malou vrstvu silikagelu. Koncentrovalo se na pevnou látku, která se čistila radiální chromatografií s elucí směsmi chloroform/methanol (1 % methanolu postupně na 6%) v 75 ml porcích. Izolovalo se 40 mg titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka.

Teplota tání: 200-201 °C.

Analýza: vypočteno pro C₂oHi₉FN₂0₅: C 62,17, H 4,96, N 7,25.

Nalezeno: C 60,62, H 4,99, N 6,98,

HRMS vypočteno pro C₂oH]₉FN₂0₅: 388,1278; nalezeno: 386,1271, 'H-NMR (CDCI₃) delta: 7,55 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,205 (d, 1H, J=10,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=10,5 Hz), 6,10 (bt, 1H), 4,82 (m, 1H) 4,09 (t, 1H, J=9,0 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).

Následují reprezentativní postupy pro reakce, ve kterých jsou metoxy-substituenty příkladů vzorců Ia-c nahrazené aminem.

Příklad 4: (+/-)-N-((2-Oxo-3-(4-(5-oxo-4-((fenylmethyl)amino-l ,3,6-cykloheptatrien-lyl)fenyl)-5-oxazolidinyl)methyl) acetamid (+/-)-Acetamid, N-((3-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidinyl)methyl) (25 mg, 0,07 mmol) se suspendoval ve směsi 1,5 ml benzylaminu a 5 ml suchého toluenu. Směs se zahřívala pod dusíkem na mírný reflux. Po 16 hodinách TLC ukázala, že 10 se spotřeboval. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zředila 15 ml etheru. Sraženina se oddělila filtrací a promyla etherem. Jasně žlutá pevná látka se sušila za vakua, aby se získalo 32 mg titulní sloučeniny.

Teplota tání: 239-240 °C.

-28CZ 288788 B6

Analýza: vypočteno pro C26H25N3O4: C 70,41, H 5,68, N 9,47.

Nalezeno: C 70,06, H 5,67, N 9,41.

HRMS vypočteno pro C26H25N3O4: 443,1845; nalezeno: 443,1859.

’Η-NMR (CDCI3) delta: 7,66-7,54 (d, 3H), 7,465 (m, 1H), 7,48-7,32 (m, 7H), 7,27 (d, 1H, J=11,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J=11,5 Hz), 4,80 (m, 1H) 4,63 (m, 1H), 4,12 (t, 1H, J=9,l Hz), 3,85-

3.80 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).

Pomocí postupů podobných příkladů 4, avšak náhradou vhodného aminu za benzylamin se dostaly následující sloučeniny:

(+/-)-N-((3-(4-(4-Diethylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyI)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid.

Teplota tání: 164-165 °C.

Vypočteno pro C23H27N3O4: 409,2001; nalezeno: 409,1994.

’Η-NMR (CDCI3) delta: 7,57-7,46 (m, 3H), 7,37-7,24 (m, 3H), 3,97 (d, 1H, J=12,2 Hz), 6,655 (d, 1H, J=11,2 Hz), 4,82 (m, 1H) 4,12 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,88-3,83 (m, 1H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-((2-Hydroxyethyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)-methyl)-acetamid.

Teplota tání: 212-213 °C.

HRMS vypočteno pro C21H23N3O5: +Hi: 398,1716; nalezeno: 398,1732.

*H-NMR (CDCI3) delta: 7,56-7,43 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 4,78-4,87 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,94 (bt, 2H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,66 (bt, 2H), 3,53 (bt, 2H), 2,03 (s, 3H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-Morfolino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid.

Teplota tání: 231-232 °C.

HRMS vypočteno pro C23H25N3O5: 423,1794; nalezeno: 423,1785.

’Η-NMR (CDCh) delta: 7,585 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J=12,5 Hz), 7,225 (dd, 1H, J=12,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=12,5 Hz), 6,775 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,11 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,18 (t, 1H, J=9,l Hz), 3,90 (bt, 4H, J=4,6 Hz), 3,835 (dd, 1H, J=9,l Hz), 3,70-3,67 (m, 2H), 3,39 (bt, 4H, J=4,6 Hz), 2,04 (s, 3H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-Cyklopropylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidiny l)methyl)-acetam id.

Teplota tání: 233-234 °C.

MS (El) m/z (relativní intenzita): 393(M+)(68), 337(31), 222 (30, 181(34), 42(100).

’Η-NMR (CDCI3) delta: 7,88-7,48 (m, 6H), 7,195 (d, 1H, J=12,l Hz), 7,125 (d, 1H, J=10,8 Hz),

4.81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,875 (dd, 1H, J=9,0 Hz), 3,64 (bt, 1H, J=5,5 Hz), 2,652,62 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,01-0,95 (m, 2H), 0,73-0,68 (m, 2H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-((4-Karboxaldehyl)piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid.

Teplota tání: 255-257 °C (rozklad).

MS (El) m/z (relativní intenzita): 450(M+)(5), 406(86), 56(100).

’Η-NMR (CDCIj) delta: 7,61-7,57 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J=10,7 Hz), 6,73 (bt, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0Hz), 3,843,78 (m, 2H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,40 (bt, 4H), 3,32 (bt, 1H), 3,09 (bt, 1H), 2,03 (s, 3H).

-29CZ 288788 B6 (+/-)-N-((3-(4-(4-(2-Propenylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyI)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl-acetamid.

Teplota tání: 213-215 °C.

HRMS vypočteno pro C22H23N3O4:393,1688; nalezeno: 393,1673.

'H-NMR (CDCI3) delta: 7,62-7,43 (m, 6H), 7,255 (d, 1H, J=12,1 Hz), 6,645 (d, 1H, >11,0 Hz), 6,00-6,63 (M, lh), 5,29-5,26 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0 Hz), 4,06 (bt, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 2H), 2,03 (s, 3H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-(1 -Pyrrolidinyl)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)-acetamid.

Teplota tání: 230-231 °C.

‘H-NMR (CDCI3) delta: 7,555 (d, 2H, >8,9 Hz), 7,425 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,345 (dd, 1H, >10,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, >10,1 Hz), 6,98 (d, 1H, >12,1 Hz), 6,78 (bt, 1H), 6,445 (d, 1H, >11,2 Hz), 4,79 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,825 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,69 (bs, 6H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (bs, 4H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-(4-Methy 1-1 -piperaziny l)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)-acetamid.

Teplota tání: 204-206 °C.

HRMS vypočteno pro C24H28N4O4: 436,2110; nalezeno: 436,2117.

‘H-NMR (CDCI3) delta: 7,575 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,375 (dd, 1H, >12,5 Hz), 7,225 (dd, 1H, >10,7 Hz), 7,10 (d, 1H, >12,5 Hz), 6,80 (d, 1H, >10,7 Hz), 6,17 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, >9,0 Hz), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,43 (bt, 4H, >4,80 Hz), 2,36 (bt, 4H, >4,80 Hz), 2,04 (s, 3H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-Cyklopentylamino)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)feny l}-2-oxo-5oxazolidiny l)methyl)-acetam id.

Teplota tání: 208-210 °C.

HRMS vypočteno pro C24H27N3O4: 421,2001; nalezeno: 421,1987.

‘H-NMR (CDCI3) delta: 7,61-7,44 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, >12,7 Hz), 6,71 (d, 1H, >11,2 Hz),

4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, >9,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,865 (dd, 1H, >10,0 Hz), 3,68-3,66 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,81-1,68 (m, 6H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-( 1 -Piperazinyl)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid.

Teplota tání: přes 300 °C.

HRMS vypočteno pro C23H26N4O4: 422,1954; nalezeno: 422,1964, ‘H-NMR (CDCI3) delta: 7,585 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,395 (dd, 1H, >12,5 Hz), 7,255 (dd, 1H, >10,8 Hz), 7,12 (d, 1H, >12,5 Hz), 6,815 (d, 1H, >10,8 Hz), 6,70 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,854 (dd, 2H, >8,8 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,38 (bt, 4H, >4,8 Hz), 3,08 (bt, 4H, >4,8 Hz), 2,03 (s, 3H).

(+/-)-N-((3-(4-(4-n-Butylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid.

Teplota tání: 197-198 °C.

‘H-NMR (CDCI3) delta: 7,58-7,45 (m, 6H), 7,22 (d, 1H, >12,0 Hz), 6,66 (d, 1H, >11,0 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,835 (dd, 1H, >9,1 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, >7,2 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, >7,2 Hz).

-30CZ 288788 B6 (+/-)-N-((3-(4-(4-(Cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetaniid.

Teplota tání: 142-144 °C.

MS (El) m/z (relativní intenzita): 450(Μ+ξ45), 380(54), 366(43), 367(53), 84(100).

‘H-NMR (CDC1₃) delta: 7,585 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,475 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,345 (dd, 1H, >12,5 Hz), 7,215 (dd, 1H, >10,8 Hz), 7,10 (d, 1H, >12,5 Hz), 6,79 (d, 1H, J=10,8 Hz), 6,12 (bt, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, J=9,0Hz), 3,89-3,81 (m, 3H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,45 (bt, 2H, >112,4 Hz), 2,04 (s, 3H), 1,18 (d, 6H, >6,30 Hz).

(+/-)-N-((3-(4-(4-(l-Piperidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid.

Teplota tání: 211-212 °C.

HRMS vypočteno pro C24H27N3O4: 421,2001; nalezeno: 431,2007.

'H-NMR (CDCI3) delta: 7,565 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,465 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, >12,4 Hz), 7,195 (dd, 1H, >10,8 Hz), 7,07 (d, 1H, >12,4 Hz), 6,80 (d, 1H, >10,8 Hz), 6,25 (bt, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,10 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,835 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,72-3,61 (m, 2H), 3,413,39 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,74-1,72 (d, 6H).

(+/-)-N-((3-(4-(3-Methyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)-methyl)acetamid.

Teplota tání: 189-191 °C.

HRMS vypočteno pro C24H28N4O4: 436,2110; nalezeno: 436,2110, ‘H-NMR (CDClj) delta: 7,575 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,485 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,395 (d, 1H, >12,0 Hz), 7,255 (dd, 1H, >12,4 Hz), 7,255 (dd, 1H, >10,7 Hz), 7,12 (d, 1H, >12,4 Hz), 6,82 (d, 1H, >10,7 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,11 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,86-3,83 (m, 3H), 3,67-3,63 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,50 (bt, 1H, >10,4 Hz), 2,03 (s, 3H), 1,14 (d, 3, >6,3 Hz).

(+/-)-N-((3-(4-(3-Hydroxy-l-pynOlidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid.

Teplota tání: 223-224 °C.

HRMS vypočteno pro C23H25N3O5 + Hf 424,1872; nalezeno: 424,1900, 'H-NMR (CDCI3) delta: 7,495 (d, 2H. >8,8 Hz), 7,395 (d, 2H, >8,8 Hz), 7,32 (d, 1H, >12,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, >11,2 Hz), 6,95 (d, 1H, >12,2 Hz), 6,465 (d, 1H, >11,2 Hz), 4,81 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,09 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,99-3,95 (bd, 1H), 3,85-3,77 (m, 3H), 3,67-3,66 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,07 (bs, 2H). 2,03 (s, 3H).

Příklad 5: (+/-)-N-((3-(4-(4-Ethoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)-acetamid.

Suspenze (+/—)—N—((3—(4—(4—methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidinyl)methyl)acetamidu (0,100 g, 0,27 mmol) v absolutním ethanolu (10 ml) reagovala s katalytickým množstvím hydridu sodného (5 mg, 60 % disperze v minerálním oleji). Směs se zahřívala pod dusíkem na reflux. Směs se zahříváním homogenizovala. Po 15 minutách refluxování se roztok ochladil na teplotu místnosti a pozorovala se sraženina. Reakční směs se zředila diethyletherem a pevná látka se oddělila filtrací. Sušilo se ve vakuu, čímž se získalo 0,088 g (75 %) titulní sloučeniny jako lehce žlutá pevná látka. Pracovala se následující charakteristika:

Teplota tání: 228-229 °C.

-31CZ 288788 B6 'H-NMR (CDC1₃) delta: 7,60 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,48 (d, 2H, >8,5 Hz), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, >10,5 Hz), 6,87 (d, 1H, >10,6 Hz), 6,80 (bt, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,19 (q, 2H, J=Hz), 4,11 („ť, 1H, >8,9 Hz), 3,86 (dd, 1H, >9,0, 6,8 Hz), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,56 (t, 3H, >6,9 Hz).

MS (El) m/z (relativní intenzita): 382(36,5,M+), 338(55,0), 310(26,3), 254(26,8), 226(100). HRMS m/z 382,1536 (vypočteno pro C_2IH₂₂N₂O₅:382,1529.

Příklad 6: (S)-N-((3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykIoheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid.

Suspenze (S)-(3-(3-fluor-4-jodfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamidu (4,200 g, 11,11 mmol) popsaná shora a trimethyl-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)cínu (4,150 g, 13,88 mmol) v 50 ml 1,4—dioxanu se odplynila opakovaným evakuováním a propláchnutím dusíkem. Přidal se bis-(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (545 mg, 0,78 mmol) a směs se opět odplynila a zahřívala, že zůstal ještě nějaký jodid. Přidal se další cínový reagent (0,400 g, 1,34 mmol) a palladiový katalyzátor (0,100 g, 0,14 mmol) a směs se refluxovala 4 hodiny. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v 20 % methanolu/chloroformu, zfiltroval celitem a koncentroval za vakua. Surová pevná látka se třela s methylenchloridem/diethyletherem a pevná látka se oddělila filtrací, promyla diethyletherem a sušila za vakua, což dalo 4,200 g (98 %) titulní sloučeniny. Pozorovala se následující charakteristika:

Teplota tání: 227-228 °C. (Alfa)²⁵ _D + 39,5°(c 0,9, DMF).

Alternativně lze oxazolidinon jodid popsaný shora převést na (S)-N-((3-(3-fluor-4(trimethylcín)-fenyl)-oxazolidin-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid za použití podmínek popsaných pro racemický materiál v TR 7246-92-050. Tento cínem substituovaný meziprodukt (0,180 g, 0,43 mmol) a 5-brom-2-methoxy-l,3,6-cykloheptatrien-l-on (0,103 g, 0,48 mmol) se rozpustily v suchém DMF (3 ml) a vzniklý roztok se odplynil opakovaným evakuováním a propláchnutím dusíkem. Přidal se bis(trifenylfosfín) palladium (II) chlorid (15 mg, 0,02 mmol) a směs se opět odplynila a zahřívala se pod dusíkem na 80 °C po 3 hodiny. TLC ukázala, že zůstal ještě nějaký výchozí materiál. Přidal se další palladiový katalyzátor (0,015 g) a směs se zahřívala dalších 5 hodin. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (eluce gradient methanol/chloroform. Získala se titulní sloučenina, ve všech ohledech identická s materiálem připraveným podle protokolu výše.

Příklad 7: (+/-)-N-((3-(4-(4-Methoxy-3-oxo-l ,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid

Roztok (+/-)-5-acetamidomethyl-3-(4-trimethyldicínfenyl)-oxazolidin-2-onu (1,172 g, 2,95 mmol) a 6-brom-2-methoxy-l,4,6-cykloheptatrien-l-onu (0,677 g, 3,13 mmol) v 50 ml dioxanu se třikrát střídavě odplynil evakuováním a propláchnutím dusíkem. Přidal se bis (trifenylfosfin) palladium (II) chlorid (200 mg, 0,28 mmol) a soustava se opět třikrát odplynila a plnila dusíkem. Pak se zahřívala přes noc na 90 °C. Reakce nebyla úplná. Proto se přidal se palladiový katalyzátor (0,103 g, 0,12 mmol) a soustava se čtyřikrát střídavě evakuovala a plnila dusíkem. Po 2 hodinách refluxování se směs zfiltrovala vrstvou rozsivkové zeminy, která se promyla pečlivě methylenchloridem a methanolem. Rozpouštědla se odpařila, což dalo surový materiál, který se čistil na středotlaké silikagelové koloně (0,040 krát 0,063 mm 2,5 cm krát 26 cm, plněná 1 % methanolu v chloroformu, naplněná chloroformem a eluovaná gradientem methanolu v chloroformu). To dalo 0,889 g (82 % výtěžek) žádaného materiálu jako bílou

-32CZ 288788 B6 pevnou látku. Tento materiál se pro analýzu rekrystaloval z acetonu, aby se získalo 0,557 g (51,2 %) bílé pevné látky.

Teplota tání: 213-214 °C.

'H-NMR (300 MHz CDC1₃) delta 7,63 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,60 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,02 (bt, 1H, J=6,0 Hz), 4,81 (m, 8 čar, 1H), 4,12 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=6,9 Hz), 3,74 (ddd, 1H, J=14,7 Hz, J=6,0 Hz, J=3,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, J=14,7, Hz, J=6,0 Hz), 2,04 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz CDC1₃) delta 23,11, 41,93, 47,46, 56,34, 72,00, 11,63, 118,63, 118,25, 128,62.

IR (svařený minerální olej, cm¹) 3307 (m), 1739 (s), 1649 (m), 1592 (s), 1575 (s), 1561 (s). Hmotnostní spektrum m/e (relativní hojnost): 368 (9,8, M+), 340 (32,3), 296 (24,1), 240 (26,5), 237 (20,5), 212 (100), 199 (34,3), 85 (37,6), 56 (28,5), 43 (29,5), 29 (34,1), přesná hmotnost vypočteno pro C₂oH₂oN₂0₅: C 65,21, H 5,47, N 7,60.

Nalezeno: 64,79, H 5,28, N 7,60.

TLC: 5 % methanolu v chloroformu: R_f = 0,21.

Příklad 8: (+/-)-N-((3-(4-(6-Methoxy-5-oxo-1,3,6-cyklohepatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, Ic

Roztok (+/-)-5-acetamidomethyl-3-(4-trimethyldicínfenyl)-oxazolidin-2-onu (0,352 g, 0,89 mmol) a 4-brom-2-methoxy-l,4,6-cykloheptatrien-l-onu (0,200 g, 0,93 mmol) v 25 ml acetonitrilu se třikrát střídavě odplynil evakuováním a plnil dusíkem. Přidal se bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (76 mg, 0,11 mmol) a soustava se opět třikrát odplynila a plnila dusíkem. Směs se refluxovala přes noc, pak se směs zfiltrovala vrstvou rozsivkové zeminy, která se promyla pečlivě methylenchloridem. Rozpouštědla se odpařila, což dalo surový materiál, který se čistil na středotlaké silikagelové koloně (0,040 krát 0,063 mm, 2,5 cm krát 27 cm, plněná 1 % methanolu v chloroformu, naplněná chloroformem a eluovaná gradientem methanolu v chloroformu). To dalo 0,277 g (85 %) žádaného materiálu, jako žlutou pevnou látku. Tento materiál se pro analýzu rekrystaloval z acetonu, aby se získalo 0,123 g (38 %) žluté pevné látky.

Teplota tání: 107-110 °C.

'H-NMR (300 MHz CDCI3) delta 7,63 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,56 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,20 (dd, 1H, J=12,0 Hz, J=0,9 Hz), 7,02 (dd, 1H, J=7,5 Hz, J=0,9 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,07 (t, 1H, J=6,0Hz), 4,83 (m, 9 čar, 1H), 4,13 (t, 1H, J=9,0 Hz), 3,99 (s. 3H), 3,87 (dd, 1H, J=9,0 Hz, J=6,9 Hz), 3,74 (ddd, 1H, J=14,7 Hz, J=6,3 Hz, J=3,6 Hz), 3,64 (dt, 1H, J=14,7 Hz, J=6,0 Hz), 2,04 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz CDC₃) delta 23,12,41,96,47,55, 56,37, 72,09, 114,39, 118,55, 126,87,

128,39, 135,41,136,52, 138,13,139,06,145,78,154,22, 164,53, 171,09,179,84.

IR (svařený minerální olej, cm’’)3469(br), 3288(br), 1745(s), 1662(m).

Hmotnostní spektrum m/e (relativní hojnost): 368 (72,4, M+),296(33,3), 237(35,9), 236(34,3), 212(100), 199(56,8), 85(53,8), 56(49,8), 44(30,3), 43(50,1), přesná hmotnost vypočteno pro C₂oH₂₀N20₅: 368,1372. Nalezeno: 368,1384.

Analýza: vypočteno pro C₂₀H₂oN₂0₅: C 65,21, H 5,47, N 7,60.

Nalezeno: 62,05, H 5,74, N 7,09.

TLC: 5 % methanolu v chloroformu: R_F = 0,17.

Příklad 9: (+/-)-N-((3-(4-(4-(2-Propenylamino)-3-oxo-l ,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid

-33CZ 288788 B6

Roztok methoxytroponem substituovaného oxazolidinonů (77 mg, 0,21 mmol) a allylaminu (3,5 ml, 46,6 mmol) se refluxoval přes noc pod dusíkem. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku, což dalo surový materiál, který se čistil na 1,000 mm preparativní TLC desce (eluované třikrát 3 % methanolu v methylenchloridu). To dalo kvantitativní výtěžek žádané sloučeniny jako žlutou pevnou látku. Tento materiál se dále čistil na jiné preparativní TLC desce (0,250 mm, eluované třikrát 75% acetonem v methylenchloridu). To dalo 33 mg (40 %) titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku, teplota tání: 169-171 °C, spolu s 26 mg (32%) méně čistého materiálu.

'H-NMR (300 MHz CDC1₃) delta 7,59 (bs, 4H), 7,47 (bt, 1H, J=6,0 Hz), 7,40 (d, 1H, >1,8 Hz), 7,25 (t, 1H, >10,5 Hz), 6,88 (dd, 1H, >10,5 Hz, J=l,8 Hz), 6,51 (d, 1H, >10,5 Hz), 6,13 (BT, lh, j=6,0Hz), 5,94 (M, 10 čar, 1H), 5,29 (m, 2H), 4,81 (m, 9 čar, 1H), 4,12 (t, 1H, J=9,0Hz), 4,03 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,84 (dd, 1H, >9,3 Hz, J=6,9 Hz), 3,73 (ddd, 1H, >14,7 Hz, J=6,0 Hz, >3,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, >14,7 Hz, J=6,0 Hz), 2,04 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz CDC1₃) delta 0,01, 23,13, 41,88, 45,15, 47,53, 71,95, 105,21, 117,57, 118,23, 123,59, 128,78,132,05, 135,46,137,81,139,38, 149,38,154,06, 155,16, 170,63, 175,16. IR (svařený minerální olej, cm’’)3348(m), 3293(m), 1745(s), 1662(s), 1589(s).

Hmotnostní spektrum m/e (relativní hojnost): 393(100,M+), 394(24,7), 265(18,7), 152(11,0), 56(33,0), 44(14,6), 43(22,9), 29(31,3), přesná hmotnost vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃O₄: 393,1688. Nalezeno: 393,1685.

Analýza: vypočteno pro C₂₂H₂₃N₃O₄: C 67,16, H 5,89, N 10,68.

Nalezeno: C₂₂H₂₃N₃O₄: C 64,74, H 5,74, N 9,83.

TLC: 2,5 % methanol v chloroformu x 2: Rf = 0,36.

Příklad 10: (+/-)-N-((3-(4-(4-(4-Morfolinyl)-3-oxo-l,4,6-cyklohepatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid, Ib

Roztok methoxytroponem substituovaného oxazolidinonů (77 mg, 0,21 mmol) a morfolinu (0,3 ml, 3,43 mmol) v 3,5 ml toluenu se refluxoval přes noc. Rozpouštědla se odpařila a surový materiál se čistil na 1,000 mm preparativní TLC desce (eluované dvakrát 3% methanolu v methylenchloridu). To dalo kvantitativní výtěžek žádaného materiálu jako žlutou pevnou látku. Ta se dále čistila na jiné preparativní TLC desce (0,250 mm, eluované třikrát 75% acetonem v methylenchloridu). To dalo 50 mg (56 %) titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku, teplota tání: 143-144 °C, spolu s 16 mg (18 %) trochu méně čistého materiálu.

'H-NMR (300 MHz CDCI₃) delta 7,60 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,58 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, >1,8 Hz), 7,08 (t, 1H, >10,8 Hz), 6,93 (dd, 1H, >10,8 Hz, >1,8 Hz), 6,66 (d, 1H, >9,9 Hz), 6,30 (bt, 1H, >6,3 Hz), 4,80 (m, 10 čar, 1H), 4,11 (t, 1H, >9,0 Hz), 3,90 (t, 4H, >4,8 Hz), 3,84 (dd, 1H, >9,3 Hz, >6,9 Hz), 3,70 (ddd, 1H, >14,7 Hz, >6,0 Hz, >3,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, >14,7 Hz, >6,0 Hz), 3,37 (t, 4H, J=4,8 Hz), 2,03 (s, 3H).

¹³C-NMR (75,47 MHz CDC1₃) delta 23,13, 41,98, 47,50, 49,09, 66,71, 72,01, 117,43, 118,26, 127,85, 128,59, 132,92, 134,45, 138,34, 147,58,154,32, 159,57, 171,11, 181,55.

IR (svařený minerální olej, cm’')3307 (m), 1731(s), 1658(m), 1563(s).

Hmotnostní spektrum m/e (relativní hojnost): 423(100,M+), 424(27), 380(17,9), 379(23,9), 364(23,8), 280(28,5), 152(18,8), 86(34,7), 56(23,8), 29(23,3), přesná hmotnost vypočteno pro C₂₃H₂₅N₃O₅: 423,1794. Nalezeno: 423,1814.

Analýza: vypočteno pro C₂₃H₂₅N₃O₅: C 65,23, H 5,95, N 9,92.

Nalezeno: C 63,83, H 5,90, N 9,66.

TLC: 5 % methanol v chloroformu: R_F = 0,29.

-34CZ 288788 B6

Příklad 11: (3)-N-((3-(4-(4-Methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O)chloroformový adukt (0,450 g, 0,492 mmol) a trifurylfosfín (0,460 g, 1,969 mmol) se spolu míchaly v 25 ml 1,4-dioxanu. Pak se přidal (S)-(3-(4-jod3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid (1,3 g, 3,28 mmol). Po trojnásobném odplynění roztoku dusíkem se přidal trimethyl-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-lyl)cín (1,47 g, 4,92 mmol). Roztok se opět odplynil dusíkem (třikrát) a pak se roztok zahříval pod dusíkem přes noc na reflux (110 °C). Po ochlazení TLC (10 % MeOH/CHCl₃, UV krátká vlna) ukázala, že reakce skončila. Reakční směs se koncentrovala za vakua a pak se znovu rozpustila v methylenchloridu (100 ml). Tento roztok se míchal 45 minut svodným KF a pak se oddělil. Organická vrstva se promyla solankou (100 ml) a pak se sušila nad bezvodým síranem sodným. Po sušení se zfiltrovala a koncentrovala za sníženého tlaku, což dalo hnědou pevnou látku, která se chromatografovala na silikagelu (175 g silikagelu plněného 10% acetonitrilem/chloroform selucí gradientem 1-5% methanolu v 10% acetonitril/chloroformu). To dalo bledě žlutou pevnou látku. Ta se rekrystalovala rozpuštěním v methylenchlorid/methanolu a třením s etherem, což dalo 907 mg (68 %) titulní sloučeniny jako bělavou pevnou látku.

Teplota tání: 129 °C (rozklad).

HRMS (M+) vypočteno pro C₂₀HigN₂O₅F₂: 404,1184, nalezeno: 404,1183.

Příklad 12: (+/-)-N-((3-(4-(4-Methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)-acetamid (+/-)-N-((3-(4-(4-Trimethylcín-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyI)acetamid (0,080 g, 0,185 mmol) se rozpustil v 5 ml 1,4-dioxanu a pak reagoval s 5-brom-2metho.xytropolonem (49,5 mg, 0,230 mmol). Po trojnásobném odplynění roztoku dusíkem se přidal bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (28 mg, 0,040 mmol), roztok se opět třikrát odplynil a pak se reakční směs zahřívala pod dusíkem na reflux (110 °C) 5 hodin. V tomto bodě nebyla reakce úplná. Přidal se další katalyzátor (28 mg, 0,040 mmol), roztok se opět třikrát odplynil a pak se reakční směs opět zahřívala pod dusíkem na reflux 5 hodin. V tomto bodě reakce stále nebyla úplná. Uvedený proces se opakoval po třetí s dalším čerstvým katalyzátorem (28 mg). Nakonec se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustil v 50 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyl vodným KF (75 ml) a solankou (50 ml). Po sušení nad bezvodým síranem sodným se organická vrstva zfiltrovala a koncentrovala za sníženého tlaku, což dalo pěnovitou pevnou látku. Ta se čistila nejprve preparativní TLC (5 % methanolu v methylenchloridu) a pak radiální chromatografií s elucí gradientem 05 % methanolu v 10% acetonitril/chloroformu. Získalo se 7 mg (9%) titulní sloučeniny jako pevná látka.

HRMS vypočteno pro C2oH₁₈F₂N₂0₅: 404,1184; nalezeno: 404,1183. (+/-)-N-((3-(4-(4-Jod-3,5-difluorfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)-methyl)acetamid (0,250 g, 0,631 mmol) se rozpustil v 15 ml 1,4-dioxanu a pak reagoval stroponcínem (0,226 g, 0,757 mmol). Po trojnásobném odplynění roztoku dusíkem se přidal bis(trifenylfosfin)palladium (II) chlorid (70 mg, 0,10 mmol), roztok se opět třikrát odplynil a pak se reakční směs zahřívala pod dusíkem na reflux (110 °C) 7 hodin. V tomto bodě nebyla reakce úplná. Přidal se čerstvý katalyzátor (70 mg, 0,10 mmol), roztok se opět třikrát odplynil a pak se reakční směs opět zahřívala pod dusíkem na reflux 7 hodin. V tomto bodě se rozpouštědlo odstranilo za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustil v 50 ml methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyl vodným KF (40 ml) a solankou (40 ml). Po sušení nad bezvodým síranem sodným se organická vrstva zfiltrovala a koncentrovala za sníženého tlaku, což dalo pěnovitou hnědou pevnou látku. Ta se chromatografovala na silikagelu (100 g) selucí gradientem 0-10% methanolu v 10% acetonitril/chloroformu na nečistý produkt. Tento produkt se přečistil preparativní TLC (5 % methanolu v methylenchloridu). Vzniklo 72 mg (28 %) titulní sloučeniny jako bělavá pevná

-35CZ 288788 B6 látka, teplota tání: 218 °C (rozklad). Byla ve všech ohledech identická s materiálem připraveným podle popisu shora.

Klíč ke jménům sloučenin

1. (+/-)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxazolidinyl)methyl)acetamid,

2. (+/-)-N-((3-(4-(4-diethylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

3. (+/-)-acetamid, N-((2-oxo-3-(4-(5-oxo-4-((fenylmethyl)amino)-l ,3,6-cykloheptatrien-l yl)fenyl)-5-oxazolidinyl)methyl),

4. (+/-)-N-((3-(4-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

5. (+/-)-N-((3-(4-(4-morfolino)5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

6. (+/-)-(N-((3-(4-(4-cyklopropylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

7. (+/-}-(N-((3-(4-(4-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl>-2oxo-5-oxazoIidinyl)methyl)acetamid,

8. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(2-propeny lamino)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

9. (+/-y-(N—((3-(4-(4-(l-pyrrolidinyl)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

10. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, .(+/-)-(N-((3-(4-(4-cyklopentylamino)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, .(+/-)-(N-((3-(4-(4-( 1 -piperaziny l)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

13. (+/-)-(N-((3-(4-(4-butylamino)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

14. (+/—)—(N—((3—(4—(4—(c i s—3,5-dimethy 1-1 -piperazinyl)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

15. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(l-piperidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

16. (+/-)-(N-((3-((3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

17. (+/-)-(N-((3-(4-(3-methyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

18. (+/-)-{N-((3-(4-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

19. (S)-N-((3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

20. (+/-}-(N-((3-(4-(4-methoxy-3-oxo-l,4,6-cykIoheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, .(+/-)-(N-((3-(4-(6-methoxy-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

22. (+/-}-(N-((3-(4-(4-ethoxy-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)feny l)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

-36CZ 288788 B6

23. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(3-amino-I-pyrrolidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

24. (+/—)—<N—((3 -(4-(4-( 1 -methy lethoxy)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

25 .(S)-N-((3-(4-(4-(4-morfolino)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

26. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(2-propenylamino)-3-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)-acetamid,

27. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(4-morfolinyl)-3-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-12-yl)fenyl)-2-oxo-5- ío oxazolidinyl)methyl)acetamid,

28. (S)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cyk]oheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

29. (+/-}-(N-((3-(4-(4-(2-propynylamino)-3-oxo-1,4,6-cykloheptatrien- 1-y l)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

30.(+/-)-(N-((3-(4-methoxykarbonyl)methyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-lyl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

31. (-»-/—)—(N—((3—(4—(4-methylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

32. (+/-)-(N-((3-(4-(4-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l- yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyI)methyl)acetamid,

33. (+/-)-(N-((3-(4-(4-(2-propenyloxy)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazol idiny l)methy l)acetamid,

34. (S)-N-((3-(3-fluoiM-((2-propeny]amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl}-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

3 5 .(+/-)-(N-((3-(4-(4-(2-methoxyethoxy)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

36.(S)-(N-((3-fluor-4-(4-morfolino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid.

Tabulka 1

Minimální inhibiční koncentrace in vitro mikrogram/ml
Sloučenina číslo	Stafylococcus aureus UC(R) 9213	Streptococcus pyogenes UC(R) 152
1	2	0,25
2	4	1
3	>64	4
4	4	0,5
5	2	0,5
6	2	0,5
7	4	0,5
8	2	0,5
9	4	1
10	2	0,12
11	4	1
12	8	0,25

Tabulka 1 - pokračování

13	2	0,5
14	8	0,5
15	2	1
16	1	0,25
17	8	0,25
18	4	1
19	1	0,25
20	4	0,5
21	64	8
22	4	0,5
23	16	0,25
24	4	1
25	2	0,5
26	2	1
27	4	1
28	1
29	2	0,5
30	4	1
31	2	0,25
32	32	4
33	4	1
34	1	0,25
35	4	1
36	2	0,5

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fenyloxazolidinon obecného vzorce I 0 ¹ ''O· Γ -A 1_____Ι....Ϊ •“SSOOR¹ (1), kde R¹je

   vodík,

   -38CZ 288788 B6 (Ci-C₈)alkyl případně substituovaný jedním či více z následujících F, Cl, hydroxy, (CiC₈)alkoxy, (Ci-Cg)acyloxy, (C₃-C₆)cykloalkyl, amino, (Ci-Cg)alkylamino, (Ci-Cg)dialkylamino, (C i-Cg)alkoxyskupina, kde R² a R³ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, fluor, chlor, (Ci-Cg)alkyl, trifluormethyl, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, nitro, aminoskupina, s výhradou, že když R² a R³ jsou obě jiné než vodík, pak R² a R³ jsou stejné,

   R⁴ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří:

   kde R a Ra jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (Ci-Cg)alkyl případně substituované substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, amino, (Ci-Cg)alkylamino, (Ci-Cg)dialkylaminoskupina,

   R⁵ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří OR⁶, SR⁶, NHR⁷, aNR⁷R¹², kde R⁶je vodík, (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný jedním či více halogeny,

   -39CZ 288788 B6 (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný aminoskupinou, (Ci-C_g)alkylaminoskupinou, (C]-C_g)dialkylaminoskupinou, (Q-Cgjalkyl případně substituovaný jednou či více hydroxyskupinami a aminoskupinou, (Ci~ C_g)alkyíaminoskupinou a (Ci-C_g)dialkylaminoskupinou, (Ci-C_g)alkyl případně substituovaný jednou či více (Ci-Cg)alkoxyskupinou, (Cr-C₈)alkenyl(Ci-C_g)alkyl případně subsituovaný aminoskupinou (C]-C_g)alkylaminoskupinou a (Q-Cgjdialkylaminoskupinou, (C2-C_g)alkinyl(C₁-C_g)alkyl případně substituovaný aminoskupinou, (Ci~C_g)alkylaminoskupinou a (C_I-C_g)dialkylaminoskupinou, (Ci-Cg)acyl případně substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, (Ci-C_g)alkylaminoskupinou a (Ci-C₄)dialkylaminoskupinou, fenyl(Ci-C_g)alkyl případně substituovaný na fenylu aminoskupinou, (C]-C_g)alkylaminoskupinou a (Ci-C_g)dialkylaminoskupinou, pyridyl(Ci-C_g)aIkyl případně substituovaný na pyridylu aminoskupinou, (C]-C_g)alkylaminoskupinou a (Ci-C_g)dialkylaminoskupinou,nebo amino případně substituovaný jedním či dvěma (Ci-C₆)alkylskupinami,

   R⁷je vodík, (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, hydroxyskupinu, aminoskupinu, (C]-C_g)alkylaminoskupinu, (CjC_g)dialkylaminoskupinu, fenyl, pyridyl, (C]-C_g)alkoxyskupinu, (Cj-C_g)alkoxykarbonylskupinu, (C]-C_g)cykloalkyl případně substituovaný aminoskupinou, (C₁-C_g)alkylaminoskupinou, (Ci-C_g)dialkylaminoskupinou, amino, (Ci-C_g)alkylamino, (C i-C_g)dialkylamino, hydroxy, (C]-C_g)alkoxy, (Cr-C_g)alkenyl(C]-Cio)alkyl případně substituovaný aminoskupinou, (C]-C₄)alkylaminoskupinou a (C]-C₄)dialkylaminoskupinou,

   C2-C_g)alkinyl(C]-Cio)alkyl případně substituovaný aminoskupinou, (Ci-C₄)alkylaminoskupinou a (Ci-C₄)dialkylaminoskupinou,

   R⁸je vodík (Ci-Cg)alkyl (Cj-Céjcykloalkyl, (Cj-C₈)acyl, (C ]-C_g)alkoxykarbonyl, (C]-C_g)alkylsulfonyl,

   R⁹ a R¹⁰ mohou být stejné nebo různé a znamenají vodík nebo (C]-C_g)alky,

   Rⁿje vodík,

   -40CZ 288788 B6 hydroxy, (C,-C₈)alkoxy, amino, alkylamino, (Ci-Cg)dialkylamino, (Ci-Cg)alkyl případně substituovaný aminoskupinou, (Ci-C₄)alkylaminoskupinou a (Ci-C₄)dialkylaminoskupinou,

   R¹² je (Ci-C_g)alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.

   2. Fenyloxazolidinon podle nároku 1 obecného vzorce Ia kde R¹, R², R^{3 *} a R⁵ jsou stejné jako v nároku 1.

   3. Fenyloxazolidinon podle nároku 2 vybraný ze skupiny, kterou tvoří: (+/-)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-diethy lamino-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((2-oxo-3-(4-(5-oxo-4-((fenylmethyl)amino)-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (-r/-)-N-((3-(4-(4-(4-morfolino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-{4-(4-cyklopropylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (-r/-)-N-((3-(4-(4—(4-formy 1-1 -piperaziny l)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)fenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-{4-(4-(2-propenylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-( 1 -pyrrol idinyl)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)feny l)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-{4-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-cyklopentylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

   -41CZ 288788 B6 (+/-)-N-((3-(4-(4-(1 -piperazinyl)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazo1 idinyl)methyl)acetamid, (+/-}-N-((3-(4-(4-butylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-OxazolidinyI)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-( 1 -piperidinyl)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(3-methyl-l-piperazinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazol id inyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-ehtoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(3-aniino- 1-pyrrolídiny l)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -y l)fenyl)-2oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-( 1 -methylethoxy)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-l -yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-(4-(4-morfolino)-5-oxo-l ,3,6-cykloheptatrien-1 -yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazol id inyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-propoxy)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(((4-methoxykarbonyl)methyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-methylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(2-propeny loxy)-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien- 1-y l)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-((2-propinylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-}-N-((3-(4-(4-(3,6-dihydro-l-(2H)-pyridinyl)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (I)-N-((3-(4-(4-(2-methoxyethoxy)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-(4-(4-morfolino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(3,5-difluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-(4-methylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid,

   -42CZ 288788 B6 (S)-N-((3-(3-fluor-4-(4-methylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-(4-cyklopropylamino-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)3-fluorfenyl)-2-oxo5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-(4-((2-hydroxyethyl)amino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl}-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid,

   S)-N-((2-oxo-3-(3-fluor-4-(5-oxo-4-(fenylmethoxy)-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-5oxazolidinyl)methyl)acetamid.

   4. Fenyloxazolidinon podle nároku 2 obecného vzorce Ia,

   H

   NHC01 kde R² a R³ jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří vodík a fluor.

   5. Fenyloxazolidinon podle nároku 4 vybraný ze skupiny, kterou tvoří: (+/-)-N-((3-(3-fluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6—cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-Á-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-((2-propinylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-((4-morfolino}-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(3,5-difluor-4-(4-methoxy-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(3-fluor-4-(4-methylamino)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((2-oxo-(3-fluor-4-(4-(fenylmethoxy)-5-oxo-l,3,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (S)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 -y l)-3,5-difluorfeny l)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, a (+/-)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-1,3,6-cykloheptatrien-1 —y 1)—3,5-difluorfeny l)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid.

   -43CZ 288788 B6

   6. Fenyloxazolidinon podle nároku 1 obecného vzorce Ib (n) kde R¹, R², R³ a R⁵ jsou stejné jako v nároku 1.

   7. Fenyloxazolidinon podle nároku 6 vybraný ze skupiny, kterou tvoří: (+/-)-N-((3-(4-(4-methoxy-5-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(2-propenylamino)-5-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(4-morfolinyl)-3-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid, (+/-)-N-((3-(4-(4-(2-propinylamino)-3-oxo-l,4,6-cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid.

   8. Fenyloxazolidinon podle nároku 1 obecného vzorce Ic

   0.

   kde R¹, R², R³ a R⁵ jsou stejné jako v nároku 1.

   9. Fenyloxazolidinon podle nároku 8, kterým je (+/-)-N-((3-(4-(6-methoxy-5-oxo-1,3,6cykloheptatrien-l-yl)fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl)methyl)acetamid.

   -44CZ 288788 B6 (Μ), kde R¹, R²,R³ a R⁵ jsou stejné jako v nároku 1.

   Konec dokumentu

   -------------------------45-