WO2007116960A1 - 炭素環を有するオキサゾリジノン誘導体 - Google Patents

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WO2007116960A1
WO2007116960A1 PCT/JP2007/057739 JP2007057739W WO2007116960A1 WO 2007116960 A1 WO2007116960 A1 WO 2007116960A1 JP 2007057739 W JP2007057739 W JP 2007057739W WO 2007116960 A1 WO2007116960 A1 WO 2007116960A1
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chemical
ring
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pharmaceutically acceptable
chem
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PCT/JP2007/057739
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Iwao Utsunomiya
Koichi Shudo
Original Assignee
Research Foundation Itsuu Laboratory
Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel oxazolidinone derivative having a carbocyclic ring, preferably an oxazolidinone derivative having a 7-membered carbocyclic ring, and an antibacterial agent containing the same.
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,255,304 (Patent Document 1), US Pat. No. 6218413 (Patent Document 2), US Pat. No. 6,362,189 (Patent Document 3), and US Pat. No. 6342513 disclose oxazolidinone compounds.
  • Patent Document 4 US Patent No. 6537986 (Patent Document 5), International Publication Number WO2000Z032599 (Patent Document 6), International Publication Number W09 9Z24428 (Patent Document 7), International Publication Number WO97Z10223 (Patent Document 8), International Publication Number Publication number WO97Z09328 (Patent document 9), US Patent No.
  • Patent document 10 International publication number WO95Z07271 (Patent document 11), International publication number WO2004Z014392 (Patent document 12), US Patent No. 6956040 (Patent document 13) ), U.S. Patent No.
  • Patent Document 14 International Publication Number WO2002Z006278 (Patent Document 15), International Publication Number W 02003/008389 (Patent Document 16), International Publication Number WO2003Z007870 (Patent Document 17), International Publication Number WO2005Z058888 (Patent Document 18), International Publication Number WO 2004 Z096221 (Patent Document 19), European Patent Application Publication EP697412A (Patent Document 20), International Publication Number WO2000Z027830 (Patent Document 21), JP-A-11-322729 (Patent Document 22), JP-A-9-221476 (Patent Document) 23), international publication number WO95Z34540 (patent document 24), international publication number WO002560 (patent document 25), international publication number W099Z644 17 (patent document 26), European patent EP657440B (patent document 27), international publication number WO200 5Z019213 (patent) Reference 28), Special Table 2005- 524660 (Pa
  • Patent Reference 30 US Patent Application Publication No. 2005Z4174A1 (Patent Reference 31), Special Table 2003-513885 (Patent Reference 32) , International Publication Number WO99Z37630 (Patent Document 33), Special Table 2003-519141 (Patent Document 34), JP 2000-204084 (Patent Document 3) 5), JP-A-11 322729 (Patent Document 36), JP-A-11 158164 (Patent Document 37), International Publication Number WO2004Zl01552 (Patent Document 38), International Publication Number WO2004Z0 26848 (Patent Document 39), International Publication Number WO2003Z11859 (Patent Document 40), WO20 04/002967 (Patent Document 41).
  • (S) —N — [[3- [3 Fluoro 4- (4 morpholinyl) phenol] -2 oxo-5 oxazolidyl] methyl] acetamide (described in WO95Z07271 (Patent Document 11)) “Linezolid”) has high antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE), and has been approved as a VRE infection drug and is currently on the market.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • VRE vancomycin-resistant enterococci
  • an oxazolidinone derivative having a carbocyclic ring via CH 2 O 3 is also available.
  • Patent Documents 42 and 43 Known (Patent Documents 42 and 43).
  • Patent Document 1 US Pat. No. 6,255,304
  • Patent Document 2 US Patent No. 6218413
  • Patent Document 3 US Patent No. 6362189
  • Patent Document 4 US Pat. No. 6342513
  • Patent Document 5 US Pat. No. 6,537,986
  • Patent Document 6 International Publication Number WO2000Z032599
  • Patent Document 7 International Publication Number W099Z24428
  • Patent Document 8 International Publication Number WO97Z10223
  • Patent Document 9 International Publication Number WO97Z09328
  • Patent Document 10 US Pat. No. 5,523,403
  • Patent Document 11 International Publication Number WO95Z07271
  • Patent Document 12 International Publication Number WO2004Z014392
  • Patent Document 13 US Pat. No. 6956040
  • Patent Document 14 US Pat. No. 6,734,307
  • Patent Document 15 International Publication Number WO2002Z006278
  • Patent Document 16 International Publication Number WO2003Z008389
  • Patent Document 17 International Publication Number WO2003Z007870 Patent Literature 18 International Publication Number WO2005Z058888 Patent Literature 19 International Publication Number WO2004Z096221 Patent Literature 20 European Patent Application Publication EP697412A Patent Literature 21 International Publication Number WO2000Z027830 Patent Literature 22 Japanese Patent Laid-Open No. 11-322729
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 9-221476
  • Patent Document 24 International Publication Number WO95Z34540
  • Patent Document 25 International Publication Number WO002560
  • Patent Document 26 International Publication Number W099Z64417 Patent Document 27 European Patent EP657440B
  • Patent Document 28 International Publication Number WO2005Z019213 Patent Document 29 Special Table 2005- 524660
  • Patent Document 30 US Pat.
  • Patent Document 31 US Patent Application Publication No. 2005Z4174A1 Patent Document 32 Special Table 2003-513885
  • Patent Literature 33 International Publication Number WO99Z37630 Patent Literature 34 Special Table 2003—519141
  • Patent Document 36 JP-A-11-322729
  • Patent Document 37 JP-A-11-158164
  • Patent Literature 38 International Publication Number WO2004Z101552 Patent Literature 39 International Publication Number WO2004Z026848 Patent Literature 40 International Publication Number WO2003Z11859 Patent Literature 41 International Publication Number WO2004Z002967 Patent Literature 42 Japanese Patent Laid-Open No. 55-51064
  • Patent Document 43 JP-A-56-167666
  • the present invention provides a novel oxazolidinone compound useful as an antibacterial agent and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an antibacterial agent containing them as an active ingredient. More preferably, the present invention provides a compound having good solubility and pharmacokinetics. More preferably, the present invention provides safe compounds with reduced side effects of conventional antimicrobial agents.
  • the present inventors have found a novel oxazolidinone derivative having antibacterial activity, and have completed the present invention shown below. That is, the compound of the present invention provides an oxazolidinone derivative represented by the following formula (I).
  • Ring A is an at least 7-membered monocyclic carbocycle that may be substituted or further fused to the ring;
  • Ring B is substituted !, may be carbocyclic or substituted, may be heterocyclic; R 1 may be bonded to hydrogen or to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone antibacterial agent Organic residue, Provided that X 1 is —CH 2 O— and R 1 is optionally substituted hydroxymethylene.
  • the compound according to (1) above, wherein the ring B is substituted ! may be a benzene ring, or may be a 5- to 7-membered aromatic heterocycle, and its pharmaceutically Acceptable salt or solvate thereof.
  • R 1 is substituted !, may be aminomethylene or substituted, may be hydroxymethylene, the compound according to (1) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or them Solvates.
  • the compound according to (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Equation (8)
  • a 2 ring is a 7-membered monocyclic carbocyclic ring which may have 1 to 3 double bonds in the ring which may be substituted;
  • Ring B is substituted !, may be carbocyclic or substituted, may be heterocyclic; R 1 may be bonded to hydrogen or to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone antibacterial agent Organic residue,
  • X 1 is —CH 2 O— and R 1 is optionally substituted hydroxymethylene.
  • a 2 ring force A compound as described in (8) above, which may be substituted with oxo and Z or other substituents and has 3 double bonds in the ring, its pharmaceutically acceptable Salt or solvate thereof.
  • ( ⁇ ) ⁇ 1 is NH, and (8) compounds according, or a pharmaceutically acceptable salt or its these solvates.
  • the ring according to (8) above, wherein the ring B is substituted ! may be a benzene ring, or may be a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring, and its pharmaceutically Acceptable salts, or solvates thereof.
  • the compound according to (8), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a group thereof, wherein R 1 is substituted ! may be aminomethylene, or may be hydroxymethylene Solvates.
  • a 2 ring force A 7-membered carbocyclic ring having 3 double bonds in the ring, which may be substituted with oxo and / or other substituents; A good benzene ring; R 1 is —CH NHCOR 7 and R 7 is an optionally substituted lower alkyl A compound according to (8) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (15) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An antibacterial agent comprising the compound according to any one of (1) to (15) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a 3 ring is an optionally substituted 7-membered carbocycle
  • X 1 is — O—, — S—, — NR 2 —, — CO—, — CS—, — CONR 3 —, — NR 4 CO—, —SO NR 5 —, and — NR 6 SO — (here R 2 to R 6 are each independently hydrogen,
  • a lower alkyl or a lower alkoxy carbo) group force selected a heteroatom-containing group selected or a heteroatom-containing group intervening, lower alkylene or lower alkenylene;
  • Ring B is substituted !, may be carbocyclic or substituted, may be heterocyclic; R 1 may be bonded to hydrogen or to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone antibacterial agent Is an organic residue]
  • the compound (I) of the present invention has at least a 7-membered, preferably 7-membered monocyclic carbocyclic force X 1 which may be substituted or condensed. It is structurally characterized by being bonded to the nitrogen atom at the 3-position of the oxazolidinone ring via a single carbocyclic or bicyclic ring.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention may be substituted!
  • a spacer in which the condensed carbocycle is represented by X 1 It is structurally characterized by being bonded to the nitrogen atom at the 3-position of the oxazolidinone ring via one and one carbocyclic or heterocyclic ring.
  • the oxazolidinone derivative of the present invention is useful as various pharmaceutically active ingredients (eg, antibacterial agents) or synthetic intermediates thereof.
  • the oxazolidinone derivative has strong antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Especially methicillin-resistant Staphylococcus aureus (
  • MRSA vancomycin-resistant enterococci
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • More preferred compounds of the present invention are also effective against linezolid resistant bacteria (LZD-R). More preferred compounds of the present invention have good solubility that can be administered as an injection or good oral absorption. Furthermore, the compounds have reduced side effects (eg, bone marrow suppression, monoamine oxidase (MAO) inhibitory activity, neurotoxicity) that are a concern with conventional antibacterial agents (eg, linezolid). Since MA O inhibition causes side effects such as suppression of metabolism of donomin (serotonin) and increased blood pressure (excitement), reduction thereof is preferable. Preferred compounds also have good other pharmacokinetic aspects (eg CYP inhibition, PK profile, plasma stability).
  • “Lower alkyl” means a C1-C6 linear or branched monovalent hydrocarbon group.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, se-c-butylinole, tert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neo-pentinole, n-hexyl, isohexyl and the like can be mentioned.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C1-C6 alkylene, and includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched group having 2 to 6 carbon atoms and having one or more double bonds in the above “lower alkylene”. , Vinylene, probelene, butylene and the like.
  • “Carbocycle” means a saturated or unsaturated carbocyclic group having preferably 3 to 10 carbon atoms such as aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, etc., and is cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane , Cycloheptane, benzene, naphthalene and the like. A 5- to 7-membered ring is preferable, and a 6-membered ring is particularly preferable.
  • Heterocycle and “heterocyclic group” mean at least one heterocycle in which the carbon atoms constituting the ring of the "carbocycle” are independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur nuclear power.
  • a ring substituted with an atom means an aromatic heterocycle, a non-aromatic heterocycle and the like.
  • “Aromatic heterocycle” means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. It means a group which may have a bond at a desired position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. It means a group having a bond at any substitutable position, fused to an 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle. .
  • furyl eg 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg 2 chael, 3 chael
  • pyrrolyl eg 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • imidazolyl eg 1 Imidazolyl, 2 imidazolyl, 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3 pyrazolyl, 4 pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1, 2, 4— triazole— 1—yl, 1, 2, 4 triazolyl— 3 —Yl, 1, 2, 4 triazole—4yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl Eg 3-isoxazolyl, 4
  • Non-aromatic heterocycle refers to any non-aromatic 5- to 7-membered ring containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring or a ring in which two or more thereof are condensed. It means a monocyclic non-aromatic heterocyclic group and a condensed non-aromatic heterocyclic group to be derived, and may be saturated or unsaturated as long as they are non-aromatic.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Aryl includes monocyclic or condensed aromatic hydrocarbons. For example, phenol, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • the "organic residue capable of binding to the 5-position of the oxazolidinone ring of the oxazolidinone-based antibacterial agent" represented by R 1 is a known or disclosed in the patents described in the background section. Means any organic residue that can be attached to the 5-position of the oxazolidinone ring of an oxazolidinone-based antibacterial compound that may be synthesized by those skilled in the art, for example, an optionally substituted alkyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, —CN, Examples thereof include an optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkoxycarbol, and an optionally substituted amino.
  • optionally substituted substituents include optionally substituted amino-substituted hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyl, lower Examples thereof include alkylsulfonyloxy, halogen and the like.
  • substituent of Amino optionally substituted, described later - COR 7 or - CSR 8, lower alkylsulfonyl - le, lower alkylamino sul Honiru, lower alkyl, lower alkylcarbonyl ⁇ amino is exemplified.
  • R 1 is preferably an optionally substituted alkyl (substituent: optionally substituted amino-substituted hydroxy, azide, halogen, —NCS, etc.), more preferably substituted. Being! Aminomethylene or substituted may be hydroxymethylene. More preferred is substituted aminomethylene. More preferably one CH NHCOR 7 or one C H NHCSR 8 . R 7 is an optionally substituted lower alkyl, optionally substituted
  • substituent on the amino, lower alkyl, heterocyclic ring, or phenyl preferably, halogen, hydroxy, lower alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl, lower Alkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, and lower alkyl sulfol are preferred, preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, more preferably no, and rogen (eg, F).
  • R 7 is particularly preferably lower alkyl optionally substituted with halogen (eg —CH, —CHF).
  • R 8 is an optionally substituted lower alkyl,
  • the substituent on the lower alkyloxy is preferably halogen, hydroxy, lower alkoxy, optionally substituted phenyl, optionally substituted phenyl, and preferably halogen (eg, F ).
  • R 8 is more preferably lower alkyloxy (eg — OCH 3)
  • “Lower alkylcarbonyl” includes, for example, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, otatanyl, methoxychetylcarbonyl, 2,2,2-trifluoroethylcarbonyl And ethoxycarbonylmethyl carbo yl.
  • cycloalkyl carbo yl examples include cyclopropyl carbo yl, cyclohexyl carbo ol and the like.
  • “Lower alkyloxycarbol” includes methyloxycarbol, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl , N pentyloxycarbol and the like.
  • Examples of the "aryl reel” include benzoyl and naphthyl carbonate.
  • “optionally substituted carbocycle”, “optionally substituted heterocycle”, “optionally substituted lower alkyl”, “substituted, optionally lower alkylcarbo- ”,“ Substituted, may be cycloalkyl carbo ”,“ substituted, may be lower alkyl carboxy ”,“ substituted !, may! /, Aryl carbo ”,“ Substituted !, may be V, heterocyclic group carbo ”,“ substituted, may be, force rubamoyl ”, etc.
  • substituent group B may be substituted with the same or different groups selected from the following substituent group B.
  • substituent group B include: for example, hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), haloalkyl (eg, CF, C
  • haloalkoxy eg, OCF
  • alkyl eg, methyl
  • the A ring is a monocyclic carbocycle having at least 7 members, preferably 7 members.
  • the ring A may be further substituted at any position with a substituent, and the ring may be further condensed.
  • a ring is a condensed ring
  • 1 to 4 5- to 8-membered carbocycle (5- to 8-membered aromatic carbocycle) and Z or other 5- to 8-membered heterocycle (oxygen) 1 to 4 atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms may be included in the ring, or a 5- to 8-membered heterocyclic ring) may be condensed.
  • the condensed ring is preferably a 5-membered or 6-membered ring.
  • Substituents on the ring A or condensed ring thereof may be amide-substituted or lower alkylamino, optionally substituted lower alkylcarboamido halogen, halogenated lower alkyl, Halogenated lower alkoxy, optionally substituted lower alkyl, substituted, optionally lower alkyl carbonyl, substituted !, optionally lower alkyl, optionally substituted lower alkyl , Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxy carbo, carboxy, oxo, hydroxy, CN, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted phenol
  • the optionally substituted heterocyclic force include 1 to 3 selected substituents, preferably oxo, halogen, and amino.
  • substituents include hydroxy, carboxy, optionally substituted rubamoyl, phenol, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxycarbole, nitro, halogen and the like. Illustrated.
  • Compound (I) more preferably includes the following compounds.
  • the A 2 ring may have 1 to 3 double bonds in the ring which may be substituted. Preferably it has 3 double bonds. Moreover, it may be condensed. In particular, the following formula which may be substituted:
  • X 1 is an arbitrary spacer part. Spacers include:-0-,-S-,-NR 2 -,-C O-,-CS-,-CONR 3 -,-NR 4 CO-, -SO NR 5- , and -NR 6 SO-(where R 2 to R 6
  • a heteroatom-containing group selected from the group consisting of a heteroatom-containing group, and a lower alkylene or a lower alkylene is exemplified.
  • the interposition position of the heteroatom-containing group is not limited, and may be present between the carbon atoms constituting the lower alkylene or the lower alkylene. Further, it may be present between the carbon atom constituting the lower alkylene or the lower alkylene and the A ring or the B ring.
  • the number of heteroatom-containing groups is arbitrary but is preferably 1 to 3 atoms.
  • X 1 is more preferably —NR 2 _, especially —NH—.
  • Lower alkylene is preferably C1-C3, lower.
  • Lower alkylene is preferably C1 to C3, and lower alkylene is preferably C2 to C3.
  • Ring B is substituted !, carbocycle or substituted, heterocycle.
  • Examples of the substituent on the B ring include amino-containing lower alkylamino-containing halogen, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, oxo, hydroxy and the like. Halogen.
  • the number of substituents is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2.
  • the ring B is a heterocyclic ring, it is preferably a 5- to 7-membered ring, more preferably an aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine).
  • R 1 is preferably a substituted aminomethylene, and even if it is various other substituents, antibacterial activity is expected.
  • Compound (I) is particularly characterized by the A ring moiety, and has antibacterial activity, water solubility, pharmacokinetics, It can contribute to improvement of safety.
  • the compound of the present invention can be produced by the methods exemplified in Reaction Schemes I and II.
  • a ring, X 1 and B ring are as defined above.
  • step 1 the compound of formula a was subjected to an appropriate reduction method, for example, a hydrogenation reduction method using a catalyst such as platinum oxide, Raney-Neckel, palladium carbon, iron powder and hydrochloric acid, acetic acid, or the like.
  • the compound of formula b is obtained by reducing the nitro group by a method such as a reduction method.
  • Compounds of formula a are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commercially available reagents.
  • step 2 the compound of formula b and glyceraldehyde dimer are heated to reflux from room temperature together with a borohydride reducing agent, preferably NaBHCN, in an acetic acid lower alcohol solvent, preferably an ethanol solvent. Stirring for several hours to several days in the temperature range of
  • a borohydride reducing agent preferably NaBHCN
  • step 3 the compound of formula c and a phosgene carboxylic source, preferably triphosgene, in a hydrous halogenated organic solvent, preferably hydrous dichloromethane, as an inorganic base, an alkali metal carbonate, preferably K Several hours at room temperature to reflux temperature in the presence of CO
  • the compound d is obtained by reacting with a carbo source such as triphosgene by stirring for several days.
  • reaction formula II the compound of the formula d obtained by the above reaction formula I is further represented by the following reaction formula II. Can be converted to a compound of formula h.
  • Step 4 the compound of formula d is used in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran using a methanesulfuryl chloride in the presence of a base such as triethylamine, under ice-cooling. Reaction in the range up to the reflux temperature gives the compound of formula e.
  • step 5 by reacting the compound of formula e with azidosodium in an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc., in the range up to the heating reflux temperature of the solvent under ice cooling.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • step 6 the compound of formula f is reduced by an appropriate reduction method, for example, a hydrogenation reduction method using a catalyst such as platinum oxide or palladium carbon, or triphenylphosphine and water.
  • a hydrogenation reduction method using a catalyst such as platinum oxide or palladium carbon, or triphenylphosphine and water.
  • Step 6 the compound represented by the formula h is obtained by subjecting the compound represented by the formula g to a basic solvent such as pyridine using an appropriate acid anhydride such as acetic anhydride.
  • the compound obtained according to the above method is the 5-position of the oxazolidinone ring.
  • the A ring, B ring and X 1 moiety may be further modified. Such modifications are within the skill of those skilled in the art and can be easily made by those skilled in the art.
  • the present invention further provides the following compounds.
  • a 3 ring is an optionally substituted 7-membered carbocycle.
  • substituent on the carbocyclic ring include the same groups as the substituents on the A ring of the compound (I), and preferably an amide acylamino (eg, acetylamino).
  • X 1 is O—, — S—, — NR 2 —, — CO—, — CS—, — CONR 3 —, — NR 4 CO—, —SO NR 5 , and — NR 6 SO ⁇ (where, R 2 to R 6 are each independently hydrogen,
  • a hetero atom-containing group selected or a hetero atom-containing group intervening may be a lower alkylene or a lower alkylene . Particularly preferred is —NH 2.
  • the B ring is a substituted !, may be a carbocycle or a substituted, may be a heterocycle. Particularly preferably, the benzene ring may be substituted with halogen.
  • R 1 is hydrogen or an organic residue capable of binding to the 5-position of the oxazolidinone ring of the oxazolidinone antibacterial agent, and is preferably as described above.
  • Compound ( ⁇ ) is useful as a pharmaceutical (eg, antibacterial agent) or an intermediate thereof, like Compound (I).
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition include an antibacterial agent based on the antibacterial activity of the compound of the present invention.
  • a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof is administered to an animal containing a human suffering from an infectious disease.
  • the route of administration may be either oral or parenteral.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and filled into a capsule or compressed into a tablet.
  • dosage forms such as a powder and a granule, may be sufficient.
  • parenteral administration use an aqueous solution or suspension suitable for subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, and the like. Furthermore, it can be used as a suppository, an external preparation, an eye drop and the like.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions, and the like, or intramolecular salts.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Ca, Mg, etc.), and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, choline, pro-in, ethanolamine and the like.
  • the Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acid examples include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like.
  • basic amino acids examples include lysine, arginine, orthine, histidine and the like.
  • the salt may be a solvate.
  • Oral administration is a solid or liquid dosage unit prepared according to a usual method, for example, tablets, powders, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets and tablets. Other dosage forms can be used. If necessary, the dosage unit for oral administration may be microencapsulated. This formulation can also be extended in action time or sustained release by coating or embedding in polymer wax etc.
  • Parenteral administration can be carried out by using a liquid dosage unit form prepared by a usual method, for example, an injection in the form of a solution or a suspension. Of these administration methods, oral administration and intravenous administration by injection are preferred. Of course, it is administered in dosage forms suitable for these administration methods.
  • the dose is usually about 10 mg 4000 mg per day, preferably lOO mg
  • Phenylenediamine (855 mg) was added to a DMF solution (5 ml) of 2-methoxytrobon (Compound 1,561 mg) and heated at 100-110 ° C. for 14 hours. After cooling, the solvent was evaporated, the residue was purified by silica gel chromatography (methanol dichloromethane (1:19)), and recrystallized from ethanol to obtain 715 mg (60%) of Compound 2 as yellow prism crystals.
  • 18-crown-6 (44 mg) was added to a solution of compound 4 (212 mg) and sodium azide (223 mg) in DMF (3 ml) and heated at 90-100 ° C for 4 and a half hours. After cooling, the solvent was distilled off and extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent was distilled off and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (methanol-dichloromethane (3:97)). The ethanol power was also recrystallized to obtain 152 mg (83%) of compound 5 of yellow flaky crystals.
  • CD OD (10: 1) ⁇ 6.50 (dd, 11.5, 2.5, 1H), 6.74 (A B, J 9, 2H), 6.89 (d, 11.5, 1H), 6.
  • Example 26 [Chemical Formula 34] Example 27 [Chemical 35] Example 28 [Chemical 36] Example 29 [Chemical Formula 37] Example 30 [Chemical 38] Example 31 [Chemical 39]
  • Example 51 [Chemical 59]
  • Example 52 [Chemical Formula 60]
  • Example 11 1 [Chemical 119] [0179]
  • Example 112 [Chemical 120]
  • Example 141 [Chemical Formula 149] [0209] Example 142
  • Example 177 [Chemical 185] [0245] Example 178
  • Example 189 [Chemical 197] [0257]
  • Example 190 [Chemical Formula 198]
  • Example 195 [Chemical 203] [0263]
  • Example 196 [Chemical 204]
  • Example 201 [Chemical 209] [0269]
  • Example 202 [Chemical Formula 210]
  • Example 207 [Chemical Formula 215] [0275]
  • Example 208 [Chemical Formula 216]
  • Example 279 [Chemical 287]
  • Example 280 [Chemical 288]
  • Example 291 [Chemical 299]
  • Example 292 [Chemical 300]
  • Example 293 [Chemical 301]
  • Example 319 [Chemical 327] [0387]
  • Example 320 [Chemical 328]
  • Example 321 [Chemical 329]
  • Example 322 [Chem 330]
  • Example 331 [Chemical 339] [0399]
  • Example 332 [Chemical 340]
  • Example 21 ′ The thioamide type compound corresponding to the compound of Example 362 is shown below.
  • Example 421 [Chemical 429] [0489]
  • Example 422 [Chem 430]

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Abstract

　本発明は、式（Ｉ）で示される新規オキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤を提供する。 ［Ａ環は置換されていてもよく環が縮合していてもよい少なくとも７員の単環系炭素環；Ｘ1は-Ｏ-、-Ｓ-、-ＮＲ2-、-ＣＯ-、-ＣＳ-、-ＣＯＮＲ3-、-ＮＲ4ＣＯ-、-ＳＯ2ＮＲ5-および-ＮＲ6ＳＯ2-（Ｒ2～Ｒ6は独立に水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニル）からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在してよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、Ｂ環は置換されていてもよい炭素環または複素環；Ｒ１は水素またはオキサゾリジノン系抗菌剤のオキサゾリジノン環の５位に結合可能な有機残基（但し、Ｘ1が-ＣＨ2Ｏ-、かつＲ1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場合を除く）］。

Description

炭素環を有するォキサゾリジノン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、炭素環を有する新規ォキサゾリジノン誘導体、好ましくは 7員炭素環を 有するォキサゾリジノン誘導体およびこれを含有する抗菌剤に関する。
背景技術
[0002] 抗菌活性を有する種々のォキサゾリジノン誘導体が当該技術分野で知られて 、る。
例えば、ォキサゾリジノン系化合物を開示した文献としては、米国特許第 6255304 号 (特許文献 1)、米国特許第 6218413号 (特許文献 2)、米国特許第 6362189号（ 特許文献 3)、米国特許第 6342513号 (特許文献 4)、米国特許第 6537986号 (特 許文献 5)、国際公開番号 WO2000Z032599 (特許文献 6)、国際公開番号 W09 9Z24428 (特許文献 7)、国際公開番号 WO97Z10223 (特許文献 8)、国際公開 番号 WO97Z09328 (特許文献 9)、米国特許第 5523403号 (特許文献 10)、国際 公開番号 WO95Z07271 (特許文献 11)、国際公開番号 WO2004Z014392 (特 許文献 12)、米国特許第 6956040号 (特許文献 13)、米国特許第 6734307号 (特 許文献 14)、国際公開番号 WO2002Z006278 (特許文献 15)、国際公開番号 W 02003/008389 (特許文献 16)、国際公開番号 WO2003Z007870 (特許文献 17)、国際公開番号 WO2005Z058888 (特許文献 18)、国際公開番号 WO2004 Z096221 (特許文献 19)、欧州特許出願公開 EP697412A (特許文献 20)、国際 公開番号 WO2000Z027830 (特許文献 21)、特開平 11― 322729号 (特許文献 22)、特開平 9— 221476号 (特許文献 23)、国際公開番号 WO95Z34540 (特許 文献 24)、国際公開番号 WO002560 (特許文献 25)、国際公開番号 W099Z644 17 (特許文献 26)、欧州特許 EP657440B (特許文献 27)、国際公開番号 WO200 5Z019213 (特許文献 28)、特表 2005— 524660 (特許文献 29)、米国特許第 62 39152号 (特許文献 30)、米国特許出願公開第 2005Z4174A1 (特許文献 31)、 特表 2003— 513885号 (特許文献 32)、国際公開番号 WO99Z37630 (特許文献 33)、特表 2003— 519141号 (特許文献 34)、特開 2000— 204084号 (特許文献 3 5)、特開平 11 322729号 (特許文献 36)、特開平 11 158164号 (特許文献 37) 、国際公開番号 WO2004Zl01552 (特許文献 38)、国際公開番号 WO2004Z0 26848 (特許文献 39)、国際公開番号 WO2003Z11859 (特許文献 40)、 WO20 04/002967 (特許文献 41)力挙げられる。
[0003] 特に、 WO95Z07271 (特許文献 11)に記載の（S)—N— [[3— [3 フルオロー 4一（4 モルホリニル）フエ-ル ]ー2 ォキソー5 ォキサゾリジ-ル]メチル]ァセト アミド（「リネゾリド」 )は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA)やバンコマイシ耐性 腸球菌 (VRE)に対する高い抗菌活性を有し、 VRE感染症薬として承認され、現在 市販されている。
[0004] またスぺーサ一として CH O を介した炭素環を有するォキサゾリジノン誘導体も
2
公知である（特許文献 42、 43)。
[0005] 特許文献 1：米国特許第 6255304号
特許文献 2 :米国特許第 6218413号
特許文献 3 :米国特許第 6362189号
特許文献 4：米国特許第 6342513号
特許文献 5：米国特許第 6537986号
特許文献 6：国際公開番号 WO2000Z032599
特許文献 7：国際公開番号 W099Z24428
特許文献 8:国際公開番号 WO97Z10223
特許文献 9：国際公開番号 WO97Z09328
特許文献 10：米国特許第 5523403号
特許文献 11：国際公開番号 WO95Z07271
特許文献 12：国際公開番号 WO2004Z014392
特許文献 13：米国特許第 6956040号
特許文献 14：米国特許第 6734307号
特許文献 15：国際公開番号 WO2002Z006278
特許文献 16：国際公開番号 WO2003Z008389
特許文献 17：国際公開番号 WO2003Z007870 特許文献 18 国際公開番号 WO2005Z058888 特許文献 19 国際公開番号 WO2004Z096221 特許文献 20欧州特許出願公開 EP697412A 特許文献 21 国際公開番号 WO2000Z027830 特許文献 22特開平 11— 322729号
特許文献 23特開平 9— 221476号
特許文献 24 国際公開番号 WO95Z34540 特許文献 25 国際公開番号 WO002560
特許文献 26 国際公開番号 W099Z64417 特許文献 27欧州特許 EP657440B
特許文献 28 国際公開番号 WO2005Z019213 特許文献 29特表 2005— 524660号
特許文献 30米国特許第 6239152号
特許文献 31 米国特許出願公開第 2005Z4174A1 特許文献 32特表 2003— 513885号
特許文献 33 国際公開番号 WO99Z37630 特許文献 34特表 2003— 519141号
特許文献 35特開 2000— 204084号
特許文献 36特開平 11— 322729号
特許文献 37特開平 11— 158164号
特許文献 38 国際公開番号 WO2004Z101552 特許文献 39 国際公開番号 WO2004Z026848 特許文献 40 国際公開番号 WO2003Z11859 特許文献 41 国際公開番号 WO2004Z002967 特許文献 42特開昭 55— 51064号
特許文献 43特開昭 56— 167666号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0006] 抗菌活性が強ぐ種々の細菌に対して広範な抗菌活性を有する抗菌剤の開発は 依然として要望されている。また、現在用いられている抗菌剤に対する耐性菌にも有 効な、新たな抗菌剤の開発も必要である。本発明は、抗菌剤として有用な新規ォキ サゾリジノン系化合物およびその医薬的に許容される塩、並びにそれらを有効成分と する抗菌剤を提供する。より好ましくは、本発明は、溶解性、体内動態等の良好な化 合物を提供する。さら〖こ好ましくは、本発明は、従来の抗菌剤の副作用を低減した安 全な化合物を提供する。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、抗菌活性を有 する新規ォキサゾリジノン誘導体を見出し、以下に示す本発明を完成した。即ち、本 発明化合物は、以下の式 (I)で示されるォキサゾリジノン誘導体を提供する。
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、
A環は、置換されていてもよぐさらに環が縮合していてもよい少なくとも 7員の単環 系炭素環であり；
X1は、 - O-、 - S -、 - NR2-、 - CO-、 - CS -、 - CONR3-、 - NR4CO-、 -SO NR5-、お
2 よび- NR6SO -(ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは
2
低級アルコキシカルボ-ルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レ ンであり、
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基であり、 但し、 X1が- CH O-であり、かつ R1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである
2
場合を除く]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(2) B環が、置換されて!、てもよ 、ベンゼン環または置換されて 、てもよ 、5〜7員の 芳香族複素環である、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
(3) B環が、置換されていてもよいベンゼン環である、上記（1)記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) B環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、上記（1)記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(5) R1が、置換されて!、てもよ 、アミノメチレンまたは置換されて 、てもよ 、ヒドロキシ メチレンである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(6) が、置換アミノメチレンである、上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) 1^が— CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルである、上
2
記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(8)式:
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、
A2環は、置換されていてもよぐ環内に 1〜3個の二重結合を有していてもよい 7員 の単環系炭素環であり；
X1は、 - O-、 - S -、 - NR2-、 - CO-、 - CS -、 - CONR3-、 - NR4CO-、 -SO NR5-、お
2 よび- NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは 低級アルコキシカルボ-ルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レ ンであり；
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基であり、
但し、 X1が- CH O-でありかつ R1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場
2
合を除く]
で示される上記（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
(9) A2環力 ォキソおよび Zまたはその他の置換基で置換されていてもよぐかつ環 内に 3個の二重結合を有する、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
( ΙΟ) Χ1が NHである、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
( 11) B環が、置換されて!、てもよ 、ベンゼン環または置換されて 、てもよ 、5〜7員 の芳香族複素環である、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
( 12) R1が、置換されて!、てもよ 、アミノメチレンまたは置換されて 、てもよ 、ヒドロキ シメチレンである、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
(13 1が、置換アミノメチレンである、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
( 14) 1^がー CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルである、
2
上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
( 15) A2環力 ォキソおよび/またはその他の置換基で置換されていてもよぐ環内 に 3個の二重結合を有する 7員の炭素環であり； B環が置換されていてもよいべンゼ ン環であり； R1がー CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルで ある、上記 (8)記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(16)上記（1)〜（15)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(17)上記（1)〜（15)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物を含有する抗菌剤。
(18)
式：
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[式中、
A3環は、置換されていてもよい 7員炭素環であり；
X1は、— O—、— S—、— NR2—、— CO—、— CS—、— CONR3—、— NR4CO— 、 -SO NR5—、および— NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、
2 2
低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ-ルである）力 なる群力 選択されるへ テロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンも しくは低級アルケニレンであり；
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[0008] 本発明化合物 (I)は、置換されていてもよく縮合していてもよい少なくとも 7員、好ま しくは 7員の単環系炭素環力 X1で示されるスぺーサ一および 1個の炭素環または複 素環を介して、ォキサゾリジノン環の 3位の窒素原子に結合して 、ることを構造上の 特徴とする。
[0009] 本発明化合物 (Π)は、置換されて!ヽてもよ ヽ縮合炭素環が、 X1で示されるスぺーサ 一および 1個の炭素環または複素環を介して、ォキサゾリジノン環の 3位の窒素原子 に結合して 、ることを構造上の特徴とする。
発明の効果
[0010] 本発明のォキサゾリジノン誘導体は、種々の医薬活性成分 (例:抗菌剤)またはそ の合成中間体として有用である。該ォキサゾリジノン誘導体は、グラム陽性菌および グラム陰性菌に対して強い抗菌活性を有する。特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（
MRSA)、バンコマイシ耐性腸球菌 (VRE)、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP)を含 む薬剤耐性グラム陽性菌に対して広範な抗菌活性を示す。より好ましい本発明化合 物は、リネゾリド耐性菌 (LZD— R)にも有効である。より好ましい本発明化合物は、注 射薬として投与可能な良好な溶解性を有し、または良好な経口吸収性を有する。さら に好まし!/、化合物は、従来の抗菌剤 (例：リネゾリド)等で懸念される副作用（例：骨髄 抑制、モノアミンォキシダーゼ (MAO)阻害活性、神経毒性）が低減されている。 MA O阻害により、ドーノ ミン'セロトニン等の代謝抑制、血圧上昇'興奮等の副作用が懸 念されるので、その軽減は好ましい。また好ましい化合物は、その他の体内動態面（ 例： CYP阻害、 PKプロファイル、プラズマ安定性)も良好である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、単独または他の用語との 併用で、特に記載しない限り以下の意味を有する。
[0012] 「低級アルキル」とは、 C1〜C6の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を意味す る。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 se cーブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 n—へキ シル、イソへキシル等が挙げられる。
[0013] 「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の C1〜C6アルキレンを意味し、メチレン、 エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルエチレン、ペンタメチレン又 はへキサメチレン等が挙げられる。
[0014] 「低級ァルケ-レン」とは、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合 を有する炭素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の基を意味し、例えば、ビニレン、プロ ベ-レン又はブテ-レン等が挙げられる。 [0015] 「炭素環」とは、ァリール、シクロアルキル、シクロアルケ-ル等の好ましくは炭素数 3 〜 10個の飽和または不飽和の炭素環式基を意味し、シクロブタン、シクロペンタン、 シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。好ましくは 5 〜7員環、特に好ましくは 6員環である。
[0016] 「複素環」および「複素環式基」とは、上記「炭素環」の環を構成する炭素原子が、 窒素原子、酸素原子または硫黄原子力 独立に選択される少なくとも 1個のへテロ原 子で置き換えられた環を意味し、芳香族複素環、非芳香族複素環等が挙げられる。
[0017] 「芳香族複素環」とは、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意 味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Zまたは窒素原子 を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任 意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸 素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8 員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へ テロ環と縮合して 、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して 、てもよ 、基を意 味する。例えば、フリル (例えば、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル (例えば、 2 チェ -ル、 3 チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、イミ ダゾリル（例えば、 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル（例 えば、 1—ピラゾリル、 3 ピラゾリル、 4 ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4— トリァゾール— 1—ィル、 1, 2, 4 トリァゾリール— 3—ィル、 1, 2, 4 トリァゾール— 4 ィル）、テトラゾリル (例えば、 1ーテトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリル）、 ォキサゾリル（例えば、 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、イソキ サゾリル（例えば、 3—イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5—イソキサゾリル）、チア ゾリル（例えば、 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5 チアゾリル）、チアジアゾリル、ィ ソチアゾリル（例えば、 3—イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 5—イソチアゾリル）、ピ リジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3— ピリダジ -ル、 4 ピリダジ -ル）、ピリミジ-ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミジ -ル、 5—ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば、 3—フラザ-ル）、ピラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル） 、ベンゾフリル（例えば、 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b]フリル、 4一べンゾ [b]フ リル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル）、ベンゾチェ -ル（例えば、 2 べンゾ [b]チェ-ル、 3 べンゾ [b]チェ-ル、 4一べンゾ [b]チェ -ル、 5—べンゾ [b]チェ-ル、 6—べンゾ [b]チェ-ル、 7—べンゾ [b]チェ-ル）、 ベンズイミダゾリル（例えば、 1一べンゾイミダゾリル、 2 べンゾイミダゾリル、 4 ベン ゾイミダゾリル、 5—べンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル（例えば 、 2 べンゾォキサゾリル、 4一べンゾォキサゾリル、 5 べンゾォキサゾリル、 6 ベン ゾォキサゾリル、 7—べンゾォキサゾリル、 8—べンゾォキサゾリル）、キノキサリル（例 えば、 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサリニル）、シンノリ-ル（例 えば、 3—シンノリ-ノレ、 4 シンノリ-ノレ、 5—シンノリ-ノレ、 6—シンノリ-ノレ、 7—シン ノリ-ル、 8 シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2 キナゾリ-ル、 4 キナゾリ-ル 、 5—キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル）、キノリル（ 例えば、 2 キノリノレ、 3 キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5 キノリノレ、 6 キノリノレ、 7 キノリ ル、 8 キノリル）、フタラジュル（例えば、 1—フタラジュル、 5 フタラジュル、 6 フ タラジ -ル）、イソキノリル (例えば、丄—イソキノリル、 3 イソキノリル、 4 イソキノリル
、 5—イソキノリル、 6—イソキノリル、 7—イソキノリル、 8—イソキノリル）、プリル、プテリ ジニノレ（例えば、 2 プテリジ-ノレ、 4ープテリジ-ノレ、 6 プテリジニノレ、 7 プテリジ -ル）、カルバゾリル、フエナントリジ -ル、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリジ-ル、 2 —アタリジ -ル、 3—アタリジ-ル、 4—アタリジ-ル、 9—アタリジ-ル）、インドリル（例 えば、 1 インドリル、 2 インドリル、 3 インドリル、 4 インドリル、 5 インドリル、 6 インドリル、 7 インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1 フエナジ-ル 、 2—フエナジ-ル）またはフエノチアジ-ル（例えば、 1—フエノチアジ-ル、 2—フエ ノチアジ-ル、 3—フエノチアジ-ル、 4 フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環 内に 1個以上含む非芳香族の 5〜7員環またはそれらが 2個以上縮合した環から誘 導される単環非芳香族複素環式基および縮合非芳香族複素環式基を意味し、非芳 香族であれば、飽和であってもよぐ不飽和であってもよい。例えば、 1 ピロリニル、 2 ピロリニル、 3 ピロリニル、ピロリジノ、 2 ピロリジ -ル、 3 ピロリジ -ル、 1—ィ ミダゾリ-ル、 2—イミダゾリ-ル、 4—イミダゾリ-ル、 1—イミダゾリジ -ル、 2—イミダ ゾリジ -ル、 4—イミダゾリジ -ル、 1—ビラゾリ-ル、 3—ビラゾリ-ル、 4—ビラゾリ-ル 、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジ入 2—ピベリジ ル、 3—ピペリジル、 4ーピペリジル、ピペラジノ、 2—ピペラジニル、 2—モルホリニル 、 3—モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。
[0019] 「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを包含する。例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ ル、シクロォクチルが挙げられる。
[0020] 「ァリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素を包含する。例えば、フエ -ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、アントリル等が挙げられる。
[0021] R1で示される「ォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可能な 有機残基」とは、前記背景技術の項に記載された特許等に開示された公知のもしく は当業者に合成可能な、または将来見出されるであろうォキサゾリジノン系抗菌化合 物のォキサゾリジノン環の 5位に結合し得る任意の有機残基を意味し、例えば、置換 されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていても よいァルケ-ル、置換されていてもよいシクロアルケ-ル、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいへテロアリール、—CN、置換されていてもよいカルバモ ィル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、置換されていてもよいアミノ などが例示される。これらの置換されていてもよいに係る置換基としては、置換されて いてもよいアミ入置換されていてもよいヒドロキシ、低級アルキル、低級ァルケ-ル、 低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルスルホ二 ルォキシ、ハロゲン等が例示される。置換されていてもよいァミノの置換基としては、 後記の— COR7もしくは— CSR8、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルアミノスル ホニル、低級アルキル、低級アルキルカルボニルァミノが例示される。 R1として好まし くは、置換されていてもよいアルキル (置換基:置換されていてもよいアミ入置換され ていてもよいヒドロキシ、アジド、ハロゲン、—NCS等）であり、より好ましくは置換され て！、てもよ 、アミノメチレンまたは置換されて 、てもよ 、ヒドロキシメチレンである。 さらに好ましくは置換アミノメチレンである。より好ましくは一 CH NHCOR7または一 C H NHCSR8である。 R7は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよ
2
い低級アルコキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複素環 (好ましくは、含窒 素 5〜7員環）、低級アルキルアミ入低級アルキルスルホ-ルまたは置換されていて もよいフエ-ルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルである。該ァミノ 、低級アルキル、複素環、またはフエ-ル上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒド 口キシ、低級アルコキシ、置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいフエ ニルォキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキル スルホ-ルであり、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、より好ましくは ノ、ロゲン (例: F)である。 R7は特に好ましくは、ハロゲンで置換されていてもよい低級 アルキル（例：— CH、— CHF )である。 R8は置換されていてもよい低級アルキル、
3 2
置換されていてもよい低級アルキルォキシ、シクロアルキル、置換されていてもよい複 素環 (好ましくは、含窒素 5〜7員環）、低級アルキルアミノまたは置換されていてもよ いフエニルであり、好ましくは置換されていてもよい低級アルキルォキシである。該低 級アルキルォキシ上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよいフエ-ルォキシであり、好まし くはハロゲン (例: F)である。 R8はより好ましくは、低級アルキルォキシ (例：— OCH )
3 である。
[0022] 「低級アルキルカルボニル」としては、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、 イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、オタタノィル、メトキ シェチルカルボニル、 2,2,2-トリフルォロェチルカルボニル、エトキシカルボ二ルメチ ルカルボ-ル等が挙げられる。
[0023] 「シクロアルキルカルボ-ル」としては、例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロへ キシルカルボ-ル等が挙げられる。
[0024] 「低級アルキルォキシカルボ-ル」としては、メチルォキシカルボ-ル、ェチルォキ シカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカルボニル、 n— ブチルォキシカルボニル、 t ブチルォキシカルボニル、 n ペンチルォキシカルボ -ル等が挙げられる。
[0025] 「ァリールカルボ-ル」としては、ベンゾィル、ナフチルカルボ-ル等が挙げられる。 [0026] 「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されてい てもよ 、低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル」、「置換さ れて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルォ キシカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリールカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ V、複素環式基カルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」等が置換基を有 する場合、 1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる、以下の置換基群 Bから 選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。置換基群 Bの例としては、：例 えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、ハロアルキル（例えば、 CF、 C
3
H CF、 CH CC1等）、ハロアルコキシ（例えば、 OCF )、アルキル（例えば、メチル、
2 3 2 3 3
ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、ァルケ-ル（例えば、ビュル）、アルキ-ル（ 例えば、ェチュル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例 えば、シクロプロべ-ル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ シ等）、ァルケ-ルォキシ（例えば、ビュルォキシ、ァリルォキシ等）、アルコキシカル ボ-ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ル等 )、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチ ルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ等）、ァシルァミノ（例えば、ァセチルァミノ、ベ ンゾィルァミノ等）、ァラルキルァミノ（例えば、ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロキ シァミノ等）、アジド、ァリール (例えば、フエ-ル等）、ァラルキル (例えば、ベンジル 等）、シァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、ァ ルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホニル 、エタンスルホ -ル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、アルキル力ルバ モイル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等 )等）、スルファモイル、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル等）、ホルミルォキシ、ハロ ホルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバ モイル、スルフィ入スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァ -ジ入フタルイミド、ォキソ、または後記実施例で示される種々の置換基が例示され る。
[0027] 上記式 Iにおいて、 A環は、少なくとも 7員、好ましくは 7員の単環系炭素環である。 また、 A環は、置換基によって任意の位置でさらに置換されていてよぐさらに環が縮 合していてもよい。
[0028] 上記 A環が縮合環である場合、 1〜4個の 5〜8員の炭素環（5〜8員の芳香族炭素 環)及び Z又は他の 5〜8員の複素環 (酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原 子を環内に 1〜4個含んで 、てもよ 、5〜8員の複素環）が縮合して 、てもよ 、。縮合 する環は、 5員又は 6員の環が好ましい。
[0029] A環またはその縮合環上の置換基としては、アミ入置換されて!ヽてもよ ヽ低級アル キルァミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ルアミ入ハロゲン、ハロゲン 化低級アルキル、ハロゲンィ匕低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルキル、 置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級ァルケ- ル、置換されていてもよい低級アルキ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよい低級アルコキシカルボ-ル、カルボキシ、ォキソ、ヒドロキシ、 C N、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいフエ-ル、置換されて いてもよい複素環力 選択される 1〜3個の置換基が例示され、好ましくはォキソ、ハ ロゲン、ァミノである。これらの「置換されていてもよい」の置換基としては、ヒドロキシ、 カルボキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、フエ-ル、低級アルキル、シクロア ルキル、低級アルコキシカルボ-ル、ニトロ、ハロゲン等が例示される。
[0030] 化合物 (I)は、より好ましくは、以下の化合物を包含する。
[化 4]
Figure imgf000015_0001
ここで、 A2環は、置換されていてもよぐ環内に 1〜3個の二重結合を有していてもよ い。好ましくは 3個の二重結合を有する。また縮合されていてもよい。とりわけ、置換さ れていてもよい次式：
[化 5]
Figure imgf000016_0001
で示される基は好ましい。該環上の置換基としては、ハロゲン、ァミノが好ましい。
[0031] 以下、その他の部分構造について説明する。
X1は、任意のスぺーサ一部分である。スぺーサ一としては、 - 0-、 - S -、 - NR2-、 - C O-、 - CS -、 - CONR3-、 - NR4CO-、 -SO NR5-、および- NR6SO - (ここに、 R2〜R6
2 2
は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ-ルである
)からなる群から選択されるへテロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在し て!、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レンが例示される。該ヘテロ原子 含有基の介在位置は限定されず、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レンを構成 する炭素原子間に存在してもよ ヽ。また低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レンを 構成する炭素原子と、 A環もしくは B環の間に存在してもよい。ヘテロ原子含有基の 数は任意であるが好ましくは 1〜3原子分である。 X1は、より好ましくは- NR2_、特に- NH-である。低級アルキレンは好ましくは C1〜C3、低級である。低級アルキレンは 好ましくは C1〜C3、低級ァルケ-レンは好ましくは C2〜C3である。
[0032] B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環である。
好ましくは、置換されていてもよい炭素環であり、より好ましくは 5〜7員環、特に好ま しくは 6員環であり、さらに好ましくはベンゼン環である。
[0033] B環上の置換基としては、アミ入低級アルキルアミ入ハロゲン、ハロゲンィ匕低級ァ ルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ォ キソ、ヒドロキシなどが例示される力 好ましくはハロゲンである。置換基数は好ましく は 1〜4個、より好ましくは 1〜2個である。
[0034] B環が、複素環である場合、好ましくは 5〜7員環であり、より好ましくは芳香族複素 環 (例：ピリジン)である。
[0035] R1は、前記の通り好ましくは置換アミノメチレンである力 その他の種々の置換基で あっても抗菌活性は期待される。
[0036] 化合物 (I)は、特に A環部分が最大の特徴であり、抗菌活性、水溶性、体内動態、 安全性等の改善に寄与し得る。
[0037] 本発明の化合物は、反応式 Iおよび IIに例示する方法により製造することができる。
反応式 Iおよび Πに示される反応は、当分野において既に知られているものであり、用 いる試薬および条件は、当業者が適宜選択することができる。
[0038] [化 6]
反応式 I 工程 2
Figure imgf000017_0001
JS兀
a b
Figure imgf000017_0002
式中、 A環、 X1および B環は、前記と同意義である。
[0039] 工程 1において、式 aの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金、ラネー-ッ ケル、パラジウム炭素等の触媒を用いた水素化還元法、鉄粉と塩酸、酢酸等を用い た還元法等の方法により、ニトロ基を還元して、式 bの化合物を得る。式 aの化合物は 、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な試薬を用いて、当業者が 容易に調製することができる。
[0040] 工程 2にお 、て、式 bの化合物とグリセリンアルデヒドダイマーを、酢酸酸性の低級 アルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒中、水素化ホウ素系還元剤、好ましくは NaBH CNとともに、室温から加熱還流の温度範囲で数時間から数日間撹拌するこ
2
とにより、式 cの化合物を得る。
[0041] 工程 3において、式 cの化合物とホスゲン系カルボ-ル源、好ましくはトリホスゲンを 、含水ハロゲン系有機溶媒、好ましくは含水ジクロロメタン中、無機塩基としてアル力 リ金属の炭酸塩、好ましくは K CO存在下、室温から加熱還流の温度範囲で数時間
2 3
力 数日間撹拌することにより、トリフォスゲン等のカルボ-ル源と反応させて化合物 dを得る。
[0042] さらに、上記反応式 Iで得られた式 dの化合物を、さらに以下の反応式 IIにしたがつ て式 hの化合物に変換してもよ 、。
[化 7]
反応式 I I
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
[0043] 工程 4にお!/、て、式 dの化合物を、メタンスルホユルク口リドを用いて、ジクロロメタン ,テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、トリェチルァミン等の塩基の存在下、氷冷下から 溶媒の加熱還流温度までの範囲で反応することにより、式 eの化合物を得る。
[0044] 工程 5において、式 eの化合物をアジィ匕ナトリウムを用いて、テトラヒドロフラン， N, N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、氷冷下力 溶媒の加熱還流温度までの 範囲で反応することにより、式 fの化合物を得る。
[0045] 工程 6において、式 fの化合物を適当な還元方法、例えば、酸化白金，パラジウム 炭素等の触媒を用いた水素化還元法、あるいはトリフエ-ルホスフィンおよび水を用
V、た方法でアジド基を還元して、式 gで示される化合物を得る。
[0046] 工程 6において、式 gの化合物を、無水酢酸等の適当な無水酸を用いて、ピリジン 等の塩基性溶媒中、ァシルイ匕することにより、式 hで示される化合物を得る。
[0047] 所望により、上記の方法にしたがって得られたィ匕合物は、ォキサゾリジノン環の 5位 を任意の置換基でさらに修飾することにより、式 (I)で示される種々のォキサゾリジノ ン誘導体を得ることができる。また A環、 B環、 X1部分をさらに修飾してもよい。このよ うな修飾は、当業者の技術の範囲内であり、当業者が容易に行うことができる。
[0048] 上記の合成において、中間体に官能基（例： OH、 -NH、 -COOH)が存在す
2
る場合には、所望により反応前に適宜、保護しておけばよい。例えば、グリーン、ティ 一'ダブリュー；ワッツ、ピ一'ジ一'ェム「有機合成における保護基」（Greene,T.W.;W uts.P.u.M. Protective uroups in Organic Synthesis ,2nd ed,;John Wiley & ¾ons:N ew York (1991) )の記載にしたがって、 t—ブトキシカルボ-ル基ゃベンジルォキシカ ルポニル基等の適当な保護基で保護し、適当な時点で容易に除去することができる
[0049] 本発明はさらに以下の化合物を提供する。
Figure imgf000019_0001
A3環は、置換されていてもよい 7員炭素環である。炭素環上の置換基としては、前 記化合物 (I)の A環上の置換基と同様の基が例示される力 好ましくは、アミ入ァシ ルァミノ（例：ァセチルァミノ）である。
その他の記号およびその好ましい態様は、化合物 (I)の場合と同様である。 X1は、 O—、— S—、— NR2—、— CO—、— CS—、— CONR3—、— NR4CO— 、—SO NR5 、および— NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、
2 2
低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ-ルである）力 なる群力 選択されるへ テロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンも しくは低級ァルケ-レンである。特に好ましくは— NH である。
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環である。 特に好ましくは、ハロゲンで置換されて 、てもよ 、ベンゼン環である。 R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基であり、好ましくは前記の通りである。
化合物 (Π)は、化合物 (I)と同様、医薬 (例:抗菌剤)またはその中間体等として有 用である。
[0050] 本発明はさらに、本発明化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物 を有効成分として含有する医薬組成物を提供するものである。医薬組成物としては、 例えば、本発明化合物の抗菌活性に基づき、抗菌剤が挙げられる。本発明化合物を 治療目的で用いる場合には、本発明化合物またはその塩を感染症に罹患しているヒ トを含む動物に、治療有効量を投与する。投与経路は経口または非経口のいずれで もよい。そのためには本発明化合物またはその塩を、製薬的に許容し得る担体、希 釈剤または賦形剤と混合し、カプセルに充填するか、錠剤に打錠する。あるいは、粉 剤、顆粒剤等の剤形でもよい。また、非経口投与のためには、皮下注射、静脈注射、 腹腔内注射、筋肉注射等に適した水溶液または懸濁液とする。さらに坐剤、外用剤、 点眼剤などとしても利用できる。
[0051] 本発明化合物の製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、 無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内 塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属 (Na, K等）、アルカリ土類金属（ Ca, Mg等）、有機塩基としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、コリン、プロ力イン 、エタノールァミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸 、リン酸等が例示される。有機酸としては、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸 、ギ酸、トリフルォロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン 、アルギン、オル-チン、ヒスチジン等が例示される。また塩は、溶媒和物であっても よい。
[0052] 経口投与は、通常の方法に従って調製した固形又は液状の用量単位、例えば、錠 剤、粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠そ の他の剤型によって行うことができる。必要に応じて、経口投与のための用量単位処 方はマイクロカプセル化してもよい。この処方はまた、被覆をしたり、高分子'ワックス 等中に埋めこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる [0053] 非経口投与は、通常の方法によって調製された液状用量単位形態、例えば溶液や 懸濁液の形態の注射剤を用いることによって行うことができる。これらの投与方法のう ち、経口投与、注射による静脈内投与が好ましい。投与に際してはこれらの投与方 法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
[0054] 用量は、経口投与の場合、通常、 1日あたり約 10mg 4000mg、好ましくは lOOmg
2000mgとすることができる。また、非経口投与の場合には、 1日あたり約 10mg 4 OOOmg、好ましくは 50mg 2000n^ 当である。
[0055] 以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を更に詳しく説明するが、本発 明はこれら実施例、試験例及び製剤例のみに限定されるものではない。従って、上 記の一般的説明および以下の実施例の具体的説明を参照しつつ、出発化合物、反 応試薬及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの方法に適切な修飾な いしは改変を加えることによって、当業者は、本発明の化合物をいずれも容易に製造 可能である。なお、製造例および実施例で用いた略語は以下の意味を有する。 Ac =ァセチル基、 Et =ェチル基、 Me =メチル基、 Ms =メシル基。
[0056] 実施例 1
化合物 6の製造
[化 9]
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
[0057] a.化合物 2
2—メトキシトロボン（ィ匕合物 1, 561mg)の DMF溶液（5ml)にフエ-レンジァミン（8 55mg)を加え、 100— 110°Cで 14時間加熱した。冷後溶媒を留去し、シリカゲルク 口マトグラフィー（メタノール ジクロロメタン (1 : 19) )にて精製し、エタノールから再結 晶して黄色プリズム晶の化合物 2を 715mg (60%)得た。
化合物 2 :黄色プリズム晶 融点： 126- 127°C(EtOH); 1H- NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3
3
.78( br s, NH, 2H), 6.67— 6.78( m, 3H), 6.95( d, 9, IH), 7.02— 7.15( m, 3H), 7.20-7.3 4(m, 2H), 8.60(br s, NH).
[0058] b.化合物 3
2 アミノフヱ-ルトロボン誘導体（ィ匕合物 2, 186mg)とグリセリンアルデヒドダイマ 一（185mg)のエタノール（15ml)と酢酸（1. 5ml)溶液に NaBH CN (99mg)をカロ
3
え、室温で 16時間攪拌した。反応後飽和 Na CO水を加え、メタノール一ジクロロメタ
2 3
ン（1 : 9)で抽出した。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去した。乾燥残渣と K CO (334m
2 4 2 3 g)のジクロロメタン (20ml)と水（1ml)溶液にトリフォスゲン（221mg)を添加し、室温 にて 18時間攪拌した。反応後飽和 NaHCO水を加え、メタノールージクロロメタン（1
3
: 9)で抽出した。乾燥 (Na SO )後溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー (メタノ
2 4
一ル一ジクロロメタン（1 : 19) )にて精製し、エタノール力も再結晶して黄色燐片晶の 化合物 3を 95mg (35%)得た。
化合物 3 :黄色燐片晶 融点： 170- 171°C(EtOH); NMR(300MHz, CDC1 ) δ 2.27
3
(br t, OH), 3.74-3.84(m, IH), 3.97— 4.13(m, 3H), 4.47-4.84(m, IH), 6.74— 6.83(m, 1 H), 7.07-7.19(m, 2H), 7.28— 7.39(m, 2H), 7.32(d, 9, 2H), 7.63(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).
[0059] c.化合物 4
化合物 3 (171mg)のジクロロメタン（10ml)と Et N (0. 5ml)溶液にメタンスルフォ
3
ユルクロリド (0. 1ml)をカ卩え、氷冷下 15分間攪拌した。反応後 NaHCO水を加え、
3
メタノールージクロロメタン（1 : 9)で抽出した。乾燥後溶媒を留去し、カラムクロマトグ ラフィー（メタノール -ジクロロメタン (1 : 19) )にて精製した。化合物 4を 212mg (99 %)得た。 化合物 4 : NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.12(s, 3H), 3.99(dd, 9, 6, IH), 4.20(dd, 9,
3
9, IH), 4.45(dd, 12, 4.5, IH), 4.54(dd, 12, 3.5, IH), 4.97(dddd, 9, 6, 4.5, 3, IH), 6 .72-6.85(m, IH), 7.08— 7.18(m, 2H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.31(d, 9, 2H), 7.90(d, 9, 2 H), 8.70(br s, NH).
[0060] d.化合物 5
化合物 4 (212mg)とアジ化ナトリウム（223mg)の DMF (3ml)溶液に 18—クラウン — 6 (44mg)をカ卩え、 90— 100°Cで 4時間半加熱した。冷後溶媒を留去し、酢酸ェチ ルで抽出した。乾燥後溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー (メタノールージクロ ロメタン（3 : 97) )にて精製した。エタノール力も再結晶して黄色燐片晶の化合物 5を 152mg (83%)得た。
化合物 5 :黄色燐片晶 融点： 155- 156°C(EtOH); NMR(300MHz, CDC1 ) δ 3.62
3
(dd, 13, 4.5, IH), 3.74(dd, 13, 4.5, IH), 3.91(dd, 9, 6, IH), 4.13(dd, 9, 9, IH), 4.83 (dddd, 9, 6, 4.5, 4.5, IH), 6.74- 6.85(m, IH), 7.08-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.62(d, 9, 2H), 8.71(br s, NH).
[0061] e.化合物 6
化合物 5 (63mg)と 10%Pd— C (21mg)のメタノール（18ml)と酢酸ェチル（4ml) 溶液を 3時間接触還元し、反応後溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（10ml)とトリ ェチルァミン (0. 5ml)の溶液に溶解し、無水酢酸 (0. 2ml)をカ卩えた。室温 1時間攪 拌後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製した。エタノー ルカ 再結晶して淡黄色プリズム晶の化合物 6を 44mg (67%)得た。
化合物 6：淡黄色プリズム晶 融点： 177.5- 178°C(EtOH); 1H-NMR(300MHz, CDC1 )
3 δ 2.04(s, 3Η), 3.60-3.78(m, 2H), 3.85(dd, 9, 7, IH), 4.10(dd, 9, 9, IH), 4.76-4.87 (m, IH), 6.41(br t, 6, NH), 6.73— 6.85(m, IH), 7.07-7.19(m, 2H), 7.24-7.40(m, 4H), 7.59(d, 9, 2H), 8.70(br s, NH).
[0062] 実施例 2
化合物 13の製造
[化 10] Pd2(dba)3, BINAP
Figure imgf000024_0001
10%Pd-C
ジォキサン， Cs2C03 MeOH
100-110°C
Figure imgf000024_0002
[0063] a.化合物 8
化合物 7 (703mg)、 p ブロモニトロベンゼン（1. 83g)、： BINAP (103mg)と Pd (
2 dba) (50mg)のジォキサン（40ml)溶液に CsCO (2. 12g)をカ卩え、アルゴン雰囲
3 3
気下 100〜110°Cで 5時間加熱した。反応後溶媒を留去し、残渣を水洗、次いでメタ ノールで洗浄した。沈殿物をジクロロメタン エタノールより再結晶して赤橙色微細針 状晶の化合物 8を 1. 17g (89%)得た。
化合物 8：赤橙色微細針状晶 融点： 254- 255°C(CH C1 - EtOH); NMR(300MHz,
2 2
DMSO-d6) δ 3.82(s, 3H), 6.99(s, 2H), 6.96-7.13(br, NH), 7.06(A B , J=9, 2H), 7.0
2 2
9(d, 13, 1H), 7.27(d, 13, 1H), 8.10(A B , J=9, 2H)
2 2
[0064] b.化合物 9
化合物 8 (145mg)のメタノール（24ml)溶液に 10%Pd—C (36mg)を加え、 1時 間半接触還元を行った。反応後ろ過し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフ ィー (メタノール一クロ口ホルム（1 : 19) )にて精製した。エタノール力 再結晶し、赤 橙色プリズム晶の化合物 9を 91mg (71%)得た。
化合物 9 :赤橙色プリズム晶 融点： 196.5- 198°C(EtOH); ^-NMRGOOMHz, CDC1 -
3
CD OD(10:1》 δ 6.50(dd, 11.5, 2.5, 1H), 6.74(A B , J=9, 2H), 6.89(d, 11.5, 1H), 6.
2 2
99(A B , J=9, 2H), 7.12(dd, 13, 2.5, 1H), 7.24(d, 13, 1H)
2 2
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m^ [ oo]
•(HN 's -iq)9Z"8 HZ 'zH6=f ' 9 V)T9"Z HZ 'zH6=f
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[ oo]
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(ΗΟΉ)つ。 O - 80S: 鞭 眢マ Χίί ^ I g
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mm^ [woo]
6£LLS0/L00ZdT/13d LZ 09691 Ϊ/.ΟΟΖ OAV [0077] 実施例 10
[化 18]
Figure imgf000029_0001
黄色微細プリズム晶 融点： 178-179°C(EtOH)
— NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.05(s, 3H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.84(dd, 9, 6.5, IH), 4
3
•09(dd, 9, 9, IH), 4.78— 4.88(m, IH), 6.40(br t, 6, NH), 6.78— 6.89(m, 2H), 7.16(dd, 10, 10, IH), 7.20-7.43(m, 4H), 7.22(d, 12, IH), 7.27(br d, 12, IH), 7.62(dd, 12, 2.5 , IH), 8.52 (br s, NH).
[0078] 実施例 11
[化 19]
Figure imgf000029_0002
黄色粉末
— NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.04(s. 3H), 3.60— 3.79(m, 2H), 3.85(dd, 9, 6, IH), 4.1
3
0(dd, 9, 9, IH), 4.76-4.86(m, IH), 6.30(br t, 6, NH), 6.90— 7.05(m, 2H), 7.23— 7.36( m, 2H), 7.30(A B , J=9Hz, 2H), 7.60(A B , J=9Hz, 2H), 8.61( br s, NH).
[0079] 実施例 12
[化 20]
Figure imgf000029_0003
黄色粉末
— NMR(300MHz, CDCl ) δ 2.03(s, 3H), 3.55-3.75(m, 2H), 7.95— 8.01(m, 2H), 3.
3
74(s, 3H), 3.80(dd, 9, 7, IH), 3.90(s, 3H), 4.07(dd, 9, 9, IH), 4.73— 4.84(m, IH), 6. 05(br t, 6, NH), 7.19— 7.32(m, 4H), 7.51-7.57(m, 2H).
[0080] 実施例 13 9ΐ圏第 [S800]
(HN 's -iq)8^ T '(Η2 'ra)86"Z-68"Z '(HS '^)WL-^L '(Ηΐ Όΐ 'Οΐ 'VV)ZVL '(Ηΐ 'S' Z '8 'Οΐ 'PPP)28"9 '(HN '9 ' q) T9 '(Ηΐ 68· - 6 ' '(Ηΐ '6 '6 'VV)ZV '(HS '^)f
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SI圏第 [漏]
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[
6£LLS0/L00ZdT/13d 63 09691 Ϊ/.00Ζ OAV 6ΐ圏第 [9800]
"(HN 's -iq)89"8 '(Ηΐ 'Ζ 'Ζ ΐ 'VV)ZL-L '{HZ <zH6=f '¾ )09"Z '{HZ <zH6=f ' 9 V)62"Z '(HI 'Z\ 'Ρ)98·9 '(Ηΐ 'ΐΐ
'Ρ)69·9 '(Ηΐ 'Ζ 'Π 'ΡΡ)ε9·9 '(ΗΝ '9 ' q) ΐ·9 '(Ηΐ 'ω)98·ト 9Γ '(Ηΐ '6 '6 'ΡΡ)0ΐ· f '(Ηΐ 'S'9 '6 'ΡΡ)8·ε '(Ηΐ 'ω)8Ζ·ε— 6S'S '(HS ^)WZ 9 (OQD <zH 00S)H N-HT
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[92^ ] Si m [S800]
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'(HS 'zH6=f ' 9 V)0S"Z '(HI 'S'll 'Ρ)εΓΖ '(HI 'S'6 'S'll 'ΡΡ)08·9 '(HN '9 '9 'PPュ W9 '(Ηΐ 'S '9 '9 '6 'PPPP)28^ '(Ηΐ '6 '6 'PP)SI' '(Ηΐ '9 '6 'PP)S8"S '(Ηΐ 'S '9
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V '(Ηΐ '9 '6 'ΡΡ)88·ε '{ΗΖ '^)08τ~Ζ9τ '(HS 's)S0"29 (OQD <zH OOS)H N-HT
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)89·ε '(Ηΐ '9 'ΡΡ) ST '(HS '^ΖΟ'Ζ 9 ((1:6)<30 つ— OQD 'ZH画 ε)Η顺- Ητ
Figure imgf000032_0005
6£LLS0/L00ZdT/13d 09691 Ϊ/.00Ζ OAV
Figure imgf000033_0001
[0090] 実施例 23 [化 31]
Figure imgf000033_0002
[0091] 実施例 24 [化 32]
Figure imgf000033_0003
[0092] 実施例 25 [化 33]
Figure imgf000033_0004
[0093] 実施例 26 [化 34]
Figure imgf000033_0005
実施例 27 [化 35]
Figure imgf000034_0001
実施例 28 [化 36]
Figure imgf000034_0002
実施例 29 [化 37]
Figure imgf000034_0003
実施例 30 [化 38]
Figure imgf000034_0004
実施例 31 [化 39]
Figure imgf000035_0001
[0099] 実施例 32 [化 40]
Figure imgf000035_0002
[0100] 実施例 33 [化 41]
Figure imgf000035_0003
[0101] 実施例 34 [化 42]
Figure imgf000035_0004
[0102] 実施例 35 [化 43]
Figure imgf000035_0005
[0103] 実施例 36
[化 44]
Figure imgf000036_0001
[0104] 実施例 37 [化 45]
Figure imgf000036_0002
[0105] 実施例 38 [化 46]
Figure imgf000036_0003
[0106] 実施例 39 [化 47]
Figure imgf000036_0004
[0107] 実施例 40
[化 48]
Figure imgf000036_0005
[0108] 実施例 41
[化 49]
Figure imgf000037_0001
[0109] 実施例 42 [化 50]
Figure imgf000037_0002
[0110] 実施例 43 [化 51]
Figure imgf000037_0003
[0113] 実施例 46 [化 54]
Figure imgf000038_0001
[0114] 実施例 47 [化 55]
Figure imgf000038_0002
[0115] 実施例 48 [化 56]
Figure imgf000038_0003
[0116] 実施例 49 [化 57]
Figure imgf000038_0004
[0117] 実施例 50 [化 58]
Figure imgf000038_0005
[0118] 実施例 51 [化 59]
Figure imgf000039_0001
実施例 52 [化 60]
Figure imgf000039_0002
[0120] 実施例 53 [化 61]
Figure imgf000039_0003
[0121] 実施例 54 [化 62]
Figure imgf000039_0004
[0122] 実施例 55
[化 63]
Figure imgf000040_0001
[0123] 実施例 56 [化 64]
Figure imgf000040_0002
[0124] 実施例 57 [化 65]
Figure imgf000040_0003
[0125] 実施例 58 [化 66]
Figure imgf000040_0004
[0126] 実施例 59
[化 67]
Figure imgf000041_0001
[0127] 実施例 60 [化 68]
Figure imgf000041_0002
[0128] 実施例 61 [化 69]
Figure imgf000041_0003
[0129] 実施例 62 [化 70]
Figure imgf000041_0004
[0130] 実施例 63 [化 71]
Figure imgf000041_0005
[0131] 実施例 64
[化 72]
Figure imgf000042_0001
[0132] 実施例 65 [化 73]
Figure imgf000042_0002
[0136] 実施例 69
[化 77]
Figure imgf000043_0001
[0137] 実施例 70 [化 78]
EIOO
Figure imgf000043_0002
[0138] 実施例 71 [化 79]
Figure imgf000043_0003
EtOOC
[0139] 実施例 72
[化 80]
Figure imgf000043_0004
[0140] 実施例 73 [化 81]
Figure imgf000044_0001
[0141] 実施例 74 [化 82]
E
Figure imgf000044_0002
[0142] 実施例 75 [化 83]
Figure imgf000044_0003
[0143] 実施例 76 [化 84]
Figure imgf000044_0004
[0144] 実施例 77 [化 85]
Figure imgf000045_0001
[0145] 実施例 78 [化 86]
Figure imgf000045_0002
[0147] 実施例 80 [化 88]
Figure imgf000045_0003
[0148] 実施例 81
[化 89]
Figure imgf000046_0001
[0149] 実施例 82 [化 90]
Figure imgf000046_0002
[0150] 実施例 83
[化 91]
Figure imgf000046_0003
[0151] 実施例 84 [化 92]
Figure imgf000046_0004
[0152] 実施例 85 [化 93]
Figure imgf000047_0001
[0153] 実施例 86 [化 94]
Figure imgf000047_0002
[0154] 実施例 87 [化 95]
Figure imgf000047_0003
[0155] 実施例 88 [化 96]
Figure imgf000047_0004
[0156] 実施例 89 [化 97]
Figure imgf000047_0005
[0157] 実施例 90
[化 98]
Figure imgf000048_0001
[0158] 実施例 91 [化 99]
Figure imgf000048_0002
[0159] 実施例 92 [化 100]
Figure imgf000048_0003
[0160] 実施例 93 [化 101]
Figure imgf000048_0004
[0161] 実施例 94 [化 102]
Figure imgf000048_0005
[0162] 実施例 95
[化 103]
Figure imgf000048_0006
[0163] 実施例 96 [化 104]
Figure imgf000049_0001
[0164] 実施例 97 [化 105]
Figure imgf000049_0002
[0165] 実施例 98 [化 106]
Figure imgf000049_0003
[0166] 実施例 99 [化 107]
Figure imgf000049_0004
[0167] 実施例 100 [化 108]
Figure imgf000049_0005
[0168] 実施例 101
[化 109]
Figure imgf000050_0001
[0169] 実施例 102 [化 110]
Figure imgf000050_0002
[0170] 実施例 103 [化 111]
Figure imgf000050_0003
[0171] 実施例 104 [化 112]
Figure imgf000050_0004
[0172] 実施例 105 [化 113]
Figure imgf000050_0005
[0173] 実施例 106 [化 114]
Figure imgf000051_0001
[0174] 実施例 107 [化 115]
Figure imgf000051_0002
[0175] 実施例 108 [化 116]
Figure imgf000051_0003
[0176] 実施例 109 [化 117]
Figure imgf000051_0004
[0177] 実施例 110 [化 118]
Figure imgf000051_0005
[0178] 実施例 11 1 [化 119]
Figure imgf000051_0006
[0179] 実施例 112 [化 120]
Figure imgf000052_0001
[0180] 実施例 113 [化 121]
Figure imgf000052_0002
[0181] 実施例 114 [化 122]
Figure imgf000052_0003
[0182] 実施例 115 [化 123]
Figure imgf000052_0004
[0183] 実施例 116 [化 124]
Figure imgf000052_0005
[0184] 実施例 117 [化 125]
Figure imgf000053_0001
[0185] 実施例 118 [化 126]
EtOO
Figure imgf000053_0002
[0186] 実施例 119 [化 127]
Figure imgf000053_0003
[0187] 実施例 120 [化 128]
Figure imgf000053_0004
[0188] 実施例 121 [化 129]
Figure imgf000053_0005
[0189] 実施例 122 [化 130]
Figure imgf000054_0001
[0190] 実施例 123 [化 131]
Figure imgf000054_0002
[0191] 実施例 124 [化 132]
Figure imgf000054_0003
[0192] 実施例 125 [化 133]
Figure imgf000054_0004
[0193] 実施例 126 [化 134]
Figure imgf000054_0005
[0194] 実施例 127
[化 135]
Figure imgf000055_0001
[0195] 実施例 128 [化 136]
Figure imgf000055_0002
[0196] 実施例 129 [化 137]
Figure imgf000055_0003
[0197] 実施例 130 [化 138]
Figure imgf000055_0004
[0198] 実施例 131 [化 139]
Figure imgf000055_0005
[0199] 実施例 132 [化 140]
Figure imgf000056_0001
[0200] 実施例 133 [化 141]
Figure imgf000056_0002
[0201] 実施例 134 [化 142]
Figure imgf000056_0003
[0202] 実施例 135 [化 143]
Figure imgf000056_0004
[0203] 実施例 136 [化 144]
Figure imgf000056_0005
[0204] 実施例 137 [化 145]
Figure imgf000057_0001
[0205] 実施例 138 [化 146]
Figure imgf000057_0002
[0206] 実施例 139 [化 147]
Figure imgf000057_0003
[0207] 実施例 140 [化 148]
Figure imgf000057_0004
[0208] 実施例 141 [化 149]
Figure imgf000057_0005
[0209] 実施例 142
[化 150]
Figure imgf000058_0001
[0210] 実施例 143 [化 151]
Figure imgf000058_0002
[0211] 実施例 144 [化 152]
Figure imgf000058_0003
[0212] 実施例 145 [化 153]
Figure imgf000058_0004
[0213] 実施例 146 [化 154]
Figure imgf000058_0005
[0214] 実施例 147 [化 155]
Figure imgf000059_0001
[0215] 実施例 148 [化 156]
Figure imgf000059_0002
[0216] 実施例 149 [化 157]
Figure imgf000059_0003
[0217] 実施例 150 [化 158]
Figure imgf000059_0004
[0218] 実施例 151 [化 159]
Figure imgf000059_0005
[0219] 実施例 152 [化 160]
Figure imgf000060_0001
[0220] 実施例 153 [化 161]
Figure imgf000060_0002
[0221] 実施例 154 [化 162]
Figure imgf000060_0003
[0222] 実施例 155 [化 163]
Figure imgf000060_0004
[0223] 実施例 156 [化 164]
Figure imgf000060_0005
[0224] 実施例 157 [化 165]
Figure imgf000061_0001
[0225] 実施例 158 [化 166]
Figure imgf000061_0002
[0226] 実施例 159 [化 167]
Figure imgf000061_0003
[0227] 実施例 160 [化 168]
Figure imgf000061_0004
[0228] 実施例 161 [化 169]
Figure imgf000061_0005
[0229] 実施例 162
[化 170]
Figure imgf000062_0001
[0230] 実施例 163 [化 171]
[0231]
[0232]
Figure imgf000062_0002
[0233] 実施例 166 [化 174]
Figure imgf000062_0003
[0234] 実施例 167
[化 175]
Figure imgf000063_0001
[0235] 実施例 168 [化 176]
Figure imgf000063_0002
[0236] 実施例 169 [化 177]
Figure imgf000063_0003
[0237] 実施例 170 [化 178]
Figure imgf000063_0004
[0238] 実施例 171 [化 179]
Figure imgf000063_0005
[0239] 実施例 172
[化 180]
Figure imgf000064_0001
[0240] 実施例 173 [化 181]
Figure imgf000064_0002
[0241] 実施例 174 [化 182]
Figure imgf000064_0003
[0242] 実施例 175 [化 183]
Figure imgf000064_0004
[0243] 実施例 176 [化 184]
Figure imgf000064_0005
[0244] 実施例 177 [化 185]
Figure imgf000064_0006
[0245] 実施例 178
[化 186]
Figure imgf000065_0001
[0246] 実施例 179
[化 187]
Figure imgf000065_0002
[0247] 実施例 180
[化 188]
Figure imgf000065_0003
[0248] 実施例 181
[化 189]
Figure imgf000065_0004
O
[0249] 実施例 182
[化 190]
Figure imgf000065_0005
[0250] 実施例 183
[化 191]
Figure imgf000065_0006
[0251] 実施例 184 [化 192]
Figure imgf000066_0001
[0252] 実施例 185 [化 193]
Figure imgf000066_0002
[0253] 実施例 186 [化 194]
Figure imgf000066_0003
[0254] 実施例 187 [化 195]
Figure imgf000066_0004
[0255] 実施例 188 [化 196]
Figure imgf000066_0005
[0256] 実施例 189 [化 197]
Figure imgf000066_0006
[0257] 実施例 190 [化 198]
Figure imgf000067_0001
[0258] 実施例 191 [化 199]
Figure imgf000067_0002
[0259] 実施例 192 [化 200]
Figure imgf000067_0003
[0260] 実施例 193 [化 201]
Figure imgf000067_0004
[0261] 実施例 194 [化 202]
Figure imgf000067_0005
[0262] 実施例 195 [化 203]
Figure imgf000067_0006
[0263] 実施例 196 [化 204]
Figure imgf000068_0001
[0264] 実施例 197 [化 205]
Figure imgf000068_0002
[0265] 実施例 198 [化 206]
Figure imgf000068_0003
[0266] 実施例 199 [化 207]
Figure imgf000068_0004
[0267] 実施例 200 [化 208]
Figure imgf000068_0005
[0268] 実施例 201 [化 209]
Figure imgf000068_0006
[0269] 実施例 202 [化 210]
Figure imgf000069_0001
[0270] 実施例 203 [化 211]
Figure imgf000069_0002
[0271] 実施例 204 [化 212]
Figure imgf000069_0003
[0272] 実施例 205 [化 213]
Figure imgf000069_0004
[0273] 実施例 206 [化 214]
Figure imgf000069_0005
[0274] 実施例 207 [化 215]
Figure imgf000069_0006
[0275] 実施例 208 [化 216]
Figure imgf000070_0001
[0276] 実施例 209 [化 217]
Figure imgf000070_0002
[0277] 実施例 210 [化 218]
Figure imgf000070_0003
[0278] 実施例 211 [化 219]
Figure imgf000070_0004
[0279] 実施例 212 [化 220]
Figure imgf000070_0005
[0280] 実施例 213 [化 221]
Figure imgf000070_0006
[0281] 実施例 214 [化 222]
Figure imgf000071_0001
[0282] 実施例 215 [化 223]
Figure imgf000071_0002
[0283] 実施例 216 [化 224]
Figure imgf000071_0003
[0284] 実施例 217 [化 225]
Figure imgf000071_0004
[0285] 実施例 218 [化 226]
Figure imgf000071_0005
[0286] 実施例 219 [化 227]
Figure imgf000071_0006
[0287] 実施例 220 [化 228]
Figure imgf000072_0001
[0291] 実施例 224
[化 232]
Figure imgf000072_0002
[0292] 実施例 225
[化 233]
Figure imgf000072_0003
一 Me
1
[0293] 実施例 226
[化 234]
Figure imgf000073_0001
[0294] 実施例 227 [化 235]
Figure imgf000073_0002
[0295] 実施例 228 [化 236]
Figure imgf000073_0003
[0296] 実施例 229 [化 237]
Figure imgf000073_0004
[0297] 実施例 230 [化 238]
Figure imgf000073_0005
[0298] 実施例 231 [化 239]
Figure imgf000073_0006
[0299] 実施例 232 [化 240]
Figure imgf000074_0001
[0300] 実施例 233 [化 241]
Figure imgf000074_0002
[0301] 実施例 234 [化 242]
Figure imgf000074_0003
[0302] 実施例 235 [化 243]
Figure imgf000074_0004
[0303] 実施例 236 [化 244]
Figure imgf000074_0005
[0304] 実施例 237 [化 245]
Figure imgf000074_0006
[0305] 実施例 238 [化 246]
Figure imgf000075_0001
[0306] 実施例 239 [化 247]
Figure imgf000075_0002
[0307] 実施例 240 [化 248]
Figure imgf000075_0003
[0308] 実施例 241 [化 249]
Figure imgf000075_0004
[0309] 実施例 242 [化 250]
Figure imgf000075_0005
[0310] 実施例 243
[化 251]
Figure imgf000075_0006
[0311] 実施例 244 [化 252]
Figure imgf000076_0001
[0312] 実施例 245 [化 253]
Figure imgf000076_0002
[0313] 実施例 246 [化 254]
Figure imgf000076_0003
[0314] 実施例 247 [化 255]
Figure imgf000076_0004
[0315] 実施例 248 [化 256]
Figure imgf000076_0005
[0316] 実施例 249 [化 257]
Figure imgf000077_0001
[0317] 実施例 250 [化 258]
[0318]
Figure imgf000077_0002
実施例 253 [化 261]
Figure imgf000077_0003
[0321] 実施例 254
[化 262]
Figure imgf000078_0001
[0323] 実施例 256 [化 264]
Figure imgf000078_0002
[0324] 実施例 257 [化 265]
Figure imgf000078_0003
[0325] 実施例 258 [化 266]
Figure imgf000078_0004
[0326] 実施例 259 [化 267]
Figure imgf000079_0001
[0327] 実施例 260 [化 268]
Figure imgf000079_0002
[0328] 実施例 261 [化 269]
Figure imgf000079_0003
[0329] 実施例 262 [化 270]
Figure imgf000079_0004
[0330] 実施例 263 [化 271]
Figure imgf000079_0005
[0331] 実施例 264 [化 272]
Figure imgf000080_0001
[0332] 実施例 265 [化 273]
Figure imgf000080_0002
[0333] 実施例 266 [化 274]
Figure imgf000080_0003
[0334] 実施例 267 [化 275]
Figure imgf000080_0004
[0335] 実施例 268 [化 276]
Figure imgf000080_0005
[0336] 実施例 269 [化 277]
Figure imgf000081_0001
[0337] 実施例 270 [化 278]
Figure imgf000081_0002
[0338] 実施例 271 [化 279]
Figure imgf000081_0003
[0339] 実施例 272 [化 280]
Figure imgf000081_0004
[0340] 実施例 273 [化 281]
Figure imgf000081_0005
[0341] 実施例 274 [化 282]
Figure imgf000081_0006
[0342] 実施例 275 [化 283]
Figure imgf000082_0001
[0343] 実施例 276 [化 284]
Figure imgf000082_0002
[0344] 実施例 277 [化 285]
Figure imgf000082_0003
[0345] 実施例 278 [化 286]
Figure imgf000082_0004
[0346] 実施例 279 [化 287]
Figure imgf000082_0005
実施例 280 [化 288]
Figure imgf000083_0001
実施例 281 [化 289]
Figure imgf000083_0002
実施例 282 [化 290]
Figure imgf000083_0003
[0350] 実施例 283 [化 291]
Figure imgf000083_0004
[0351] 実施例 284 [化 292]
Figure imgf000084_0001
[0352] 実施例 285 [化 293]
Figure imgf000084_0002
[0353] 実施例 286 [化 294]
Figure imgf000084_0003
[0354] 実施例 287 [化 295]
Figure imgf000084_0004
[0355] 実施例 288 [化 296]
Figure imgf000084_0005
[0356] 実施例 289 [化 297]
Figure imgf000085_0001
[0357] 実施例 290 [化 298]
Figure imgf000085_0002
[0358] 実施例 291 [化 299]
Figure imgf000085_0003
実施例 292 [化 300]
Figure imgf000085_0004
実施例 293 [化 301]
Figure imgf000085_0005
[0361] 実施例 294 [化 302]
Figure imgf000086_0001
[0362] 実施例 295 [化 303]
Figure imgf000086_0002
[0363] 実施例 296 [化 304]
Figure imgf000086_0003
[0364] 実施例 297 [化 305]
Figure imgf000086_0004
[0365] 実施例 298 [化 306]
Figure imgf000086_0005
[0366] 実施例 299 [化 307]
Figure imgf000087_0001
[0367] 実施例 300 [化 308]
Figure imgf000087_0002
[0368] 実施例 301 [化 309]
Figure imgf000087_0003
[0369] 実施例 302 [化 310]
Figure imgf000087_0004
[0370] 実施例 303 [化 311]
Figure imgf000087_0005
[0371] 実施例 304 [化 312]
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
[0373] 実施例 306 [化 314]
[0374]
Figure imgf000088_0003
[0375] 実施例 308 [化 316]
Figure imgf000088_0004
[0376] 実施例 309
[化 317]
Figure imgf000089_0001
[0377] 実施例 310 [化 318]
Figure imgf000089_0002
[0378] 実施例 311 [化 319]
Figure imgf000089_0003
[0379] 実施例 312 [化 320]
Figure imgf000089_0004
[0380] 実施例 313 [化 321]
Figure imgf000089_0005
[0381] 実施例 314
[化 322]
Figure imgf000090_0001
[0382] 実施例 315 [化 323]
Figure imgf000090_0002
[0383] 実施例 316 [化 324]
Figure imgf000090_0003
[0384] 実施例 317 [化 325]
Figure imgf000090_0004
[0385] 実施例 318 [化 326]
Figure imgf000090_0005
[0386] 実施例 319 [化 327]
Figure imgf000090_0006
[0387] 実施例 320 [化 328]
Figure imgf000091_0001
[0388] 実施例 321 [化 329]
Figure imgf000091_0002
実施例 322 [化 330]
Figure imgf000091_0003
[0390] 実施例 323 [化 331]
Figure imgf000091_0004
[0391] 実施例 324 [化 332]
Figure imgf000091_0005
[0392] 実施例 325 [化 333]
Figure imgf000091_0006
[0393] 実施例 326 [化 334]
Figure imgf000092_0001
[0394] 実施例 327 [化 335]
Figure imgf000092_0002
[0395] 実施例 328 [化 336]
Figure imgf000092_0003
[0396] 実施例 329 [化 337]
Figure imgf000092_0004
[0397] 実施例 330 [化 338]
Figure imgf000092_0005
[0398] 実施例 331 [化 339]
Figure imgf000092_0006
[0399] 実施例 332 [化 340]
Figure imgf000093_0001
[0400] 実施例 333 [化 341]
Figure imgf000093_0002
[0401] 実施例 334 [化 342]
Figure imgf000093_0003
[0402] 実施例 335 [化 343]
Figure imgf000093_0004
[0403] 実施例 336 [化 344]
Figure imgf000093_0005
[0404] 実施例 337 [化 345]
Figure imgf000093_0006
[0405] 実施例 338 [化 346]
Figure imgf000094_0001
[0406] 実施例 339 [化 347]
Figure imgf000094_0002
[0407] 実施例 340 [化 348]
Figure imgf000094_0003
[0408] 実施例 341 [化 349]
Figure imgf000094_0004
[0409] 実施例 342 [化 350]
Figure imgf000094_0005
[0410] 実施例 343 [化 351]
Figure imgf000094_0006
[0411] 実施例 344 [化 352]
Figure imgf000095_0001
[0412] 実施例 345
[化 353]
Figure imgf000095_0002
[0413] 実施例 346
[化 354]
Figure imgf000095_0003
[0414] 実施例 347
[化 355]
Figure imgf000095_0004
[0415] 実施例 348
[化 356]
F
Figure imgf000095_0005
[0416] 実施例 349
[化 357]
Figure imgf000095_0006
[0417] 実施例 350
[化 358]
Figure imgf000096_0001
[0418] 実施例 351 [化 359]
Figure imgf000096_0002
[0419] 実施例 352 [化 360]
Figure imgf000096_0003
[0420] 実施例 353 [化 361]
Figure imgf000096_0004
[0421] 実施例 354 [化 362]
Figure imgf000096_0005
[0422] 実施例 355 [化 363]
Figure imgf000096_0006
[0423] 実施例 356 [化 364]
Figure imgf000097_0001
[0424] 実施例 357 [化 365]
Figure imgf000097_0002
[0425] 実施例 358 [化 366]
Figure imgf000097_0003
[0426] 実施例 359 [化 367]
Figure imgf000097_0004
[0427] 実施例 360 [化 368]
Figure imgf000097_0005
[0428] 実施例 361 [化 369]
Figure imgf000097_0006
[0429] 実施例 362 [化 370]
Figure imgf000098_0001
縮合炭素環を有する化合物を実施例 363〜374に示す。 実施例 363
[化 371]
Figure imgf000098_0002
[0431] 実施例 364
[化 372]
Figure imgf000098_0003
[0432] 実施例 365
[化 373]
Figure imgf000098_0004
[0433] 実施例 366
[化 374]
Figure imgf000098_0005
[0434] 実施例 367
[化 375]
Figure imgf000098_0006
[0435] 実施例 368 [化 376]
Figure imgf000099_0001
[0436] 実施例 369 [化 377]
Figure imgf000099_0002
[0437] 実施例 370 [化 378]
Figure imgf000099_0003
[0438] 実施例 371 [化 379]
Figure imgf000099_0004
[0439] 実施例 372 [化 380]
Figure imgf000099_0005
[0440] 実施例 373
[化 381]
Figure imgf000099_0006
[0441] 実施例 374
[化 382]
Figure imgf000100_0001
[0442] 実施例 21' 実施例 362の化合物に対応するチオアミド型化合物を以下に示す。
実施例 375
[化 383]
Figure imgf000100_0002
[0443] 実施例 376
[化 384]
Figure imgf000100_0003
[0444] 実施例 377
[化 385]
Figure imgf000100_0004
[0445] 実施例 378
[化 386]
Figure imgf000100_0005
[0446] 実施例 379 [化 387]
Figure imgf000101_0001
[0447] 実施例 380 [化 388]
Figure imgf000101_0002
[0448] 実施例 381 [化 389]
Figure imgf000101_0003
[0449] 実施例 382 [化 390]
Figure imgf000101_0004
[0450] 実施例 383
[化 391]
Figure imgf000102_0001
[0451] 実施例 384 [化 392]
Figure imgf000102_0002
[0452] 実施例 385 [化 393]
Figure imgf000102_0003
[0453] 実施例 386 [化 394]
Figure imgf000102_0004
[0454] 実施例 387 [化 395]
Figure imgf000102_0005
[0455] 実施例 388 [化 396]
Figure imgf000103_0001
実施例 389 [化 397]
Figure imgf000103_0002
[0457] 実施例 390 [化 398]
Figure imgf000103_0003
[0458] 実施例 391
[化 399]
Figure imgf000103_0004
実施例 392 [化 400]
Figure imgf000103_0005
[0460] 実施例 393 [化 401]
Figure imgf000104_0001
[0461] 実施例 394 [化 402]
Figure imgf000104_0002
[0462] 実施例 395 [化 403]
Figure imgf000104_0003
[0463] 実施例 396 [化 404]
Figure imgf000104_0004
[0464] 実施例 397 [化 405]
Figure imgf000104_0005
[0465] 実施例 398 [化 406]
Figure imgf000105_0001
[0466] 実施例 399 [化術]
Figure imgf000105_0002
[0467] 実施例 400 [化 408]
Figure imgf000105_0003
[0468] 実施例 401 [化 409]
Figure imgf000105_0004
[0469] 実施例 402 [化 410]
Figure imgf000105_0005
[0470] 実施例 403 [化 411]
Figure imgf000106_0001
[0471] 実施例 404 [化 412]
Figure imgf000106_0002
[0472] 実施例 405 [化 413]
Figure imgf000106_0003
[0473] 実施例 406 [化 414]
Figure imgf000106_0004
[0474] 実施例 407 [化 415]
Figure imgf000106_0005
[0475] 実施例 408 [化 416]
Figure imgf000107_0001
実施例 409 [化 417]
Figure imgf000107_0002
[0477] 実施例 410 [化 418]
Figure imgf000107_0003
[0478] 実施例 411 [化 419]
Figure imgf000107_0004
[0479] 実施例 412 [化 420]
Figure imgf000108_0001
[0480] 実施例 413 [化 421]
Figure imgf000108_0002
[0481] 実施例 414 [化 422]
Figure imgf000108_0003
[0482] 実施例 415 [化 423]
Figure imgf000108_0004
[0483] 実施例 416 [化 424]
Figure imgf000108_0005
[0484] 実施例 417 [化 425]
Figure imgf000109_0001
[0485] 実施例 418 [化 426]
Figure imgf000109_0002
[0486] 実施例 419 [化 427]
Figure imgf000109_0003
[0487] 実施例 420 [化 428]
Figure imgf000109_0004
[0488] 実施例 421 [化 429]
Figure imgf000109_0005
[0489] 実施例 422 [化 430]
Figure imgf000110_0001
[0490] 実施例 423 [化 431]
EtOO
Figure imgf000110_0002
[0491] 実施例 424 [化 432]
EtOO
Figure imgf000110_0003
[0492] 実施例 425 [化 433]
Figure imgf000110_0004
[0493] 実施例 426 [化 434]
Figure imgf000111_0001
[0494]
Figure imgf000111_0002
[0495] 実施例 428 [化 436]
Figure imgf000111_0003
[0496] 実施例 429 [化 437]
Figure imgf000111_0004
[0497] 実施例 430 [化 438] P
Figure imgf000112_0001
[0498] 実施例 431 [化 439]
Figure imgf000112_0002
[0499] 実施例 432 [化 440]
Figure imgf000112_0003
[0500] 実施例 433 [化 441]
Figure imgf000112_0004
[0501] 実施例 434 [化 442]
Figure imgf000113_0001
実施例 435 [化 443]
Figure imgf000113_0002
[0503] 実施例 436 [化 444]
Figure imgf000113_0003
実施例 437 [化 445]
Figure imgf000113_0004
[0505] 実施例 438
[化 446]
Figure imgf000114_0001
[0506] 実施例 439 [化 447]
Figure imgf000114_0002
[0507] 実施例 440 [化 448]
Figure imgf000114_0003
[0508] 実施例 441 [化 449]
Figure imgf000114_0004
[0509] 実施例 442 [化 450]
Figure imgf000114_0005
[0510] 実施例 443 [化 451]
Figure imgf000115_0001
[0511] 実施例 444 [化 452]
Figure imgf000115_0002
[0512] 実施例 445 [化 453]
Figure imgf000115_0003
[0513] 実施例 446 [化 454]
Figure imgf000115_0004
[0514] 実施例 447 [化 455]
Figure imgf000115_0005
[0515] 実施例 448 [化 456]
Figure imgf000116_0001
[0516] 実施例 449
[化 457]
Figure imgf000116_0002
[0517] 実施例 450 [化 458]
Figure imgf000116_0003
[0518] 実施例 451 [化 459]
Figure imgf000116_0004
[0519] 実施例 452 [化 460]
Figure imgf000116_0005
[0520] 実施例 453 [化 461]
Figure imgf000116_0006
[0521] 実施例 454 [化 462]
Figure imgf000117_0001
[0522] 実施例 455 [化 463]
Figure imgf000117_0002
[0523] 実施例 456 [化 464]
Figure imgf000117_0003
[0524] 実施例 457 [化 465]
Figure imgf000117_0004
[0525] 実施例 458
[化 466]
Figure imgf000118_0001
[0526] 実施例 459 [化 467]
Figure imgf000118_0002
[0527] 実施例 460 [化 468]
Figure imgf000118_0003
[0528] 実施例 461 [化 469]
Figure imgf000118_0004
[0529] 実施例 462 [化 470]
Figure imgf000118_0005
[0530] 実施例 463 [化 471]
Figure imgf000118_0006
[0531] 実施例 464 [化 472]
Figure imgf000119_0001
[0532] 実施例 465 [化 473]
Figure imgf000119_0002
[0533] 実施例 466 [化 474]
Figure imgf000119_0003
[0534] 実施例 467 [化 475]
Figure imgf000119_0004
[0535] 実施例 468 [化 476]
Figure imgf000119_0005
[0536] 実施例 469 [化 477]
Figure imgf000120_0001
[0537] 実施例 470 [化 478]
Figure imgf000120_0002
[0538] 実施例 471 [化 479]
EtOO
Figure imgf000120_0003
[0539] 実施例 472 [化 480]
EtOO
Figure imgf000120_0004
[0540] 実施例 473 [化 481]
Figure imgf000120_0005
[0541] 実施例 474 [化 482]
Figure imgf000121_0001
[0542] 実施例 475 [化 483]
Figure imgf000121_0002
[0543] 実施例 476 [化 484]
Figure imgf000121_0003
[0544] 実施例 477 [化 485]
Figure imgf000121_0004
[0545] 実施例 478 [化 486]
Figure imgf000121_0005
[0546] 実施例 479
[化 487]
Figure imgf000122_0001
[0547] 実施例 480 [化 488]
Figure imgf000122_0002
[0548] 実施例 481 [化 489]
Figure imgf000122_0003
[0549] 実施例 482 [化 490]
Figure imgf000122_0004
実施例 483 [化 491]
Figure imgf000122_0005
[0551] 実施例 484 [化 492]
Figure imgf000123_0001
[0552] 実施例 485 [化 493]
Figure imgf000123_0002
[0553] 実施例 486 [化 494]
Figure imgf000123_0003
[0554] 実施例 487 [化 495]
Figure imgf000123_0004
[0555] 実施例 488 [化 496]
Figure imgf000123_0005
[0556] 実施例 489 [化 497]
Figure imgf000124_0001
[0557] 実施例 490 [化 498]
Figure imgf000124_0002
[0558] 実施例 491 [化 499]
Figure imgf000124_0003
[0559] 実施例 492 [化 500]
Figure imgf000124_0004
[0560] 実施例 493 [化 501]
Figure imgf000124_0005
[0561] 実施例 494 [化 502]
Figure imgf000125_0001
[0562] 実施例 495 [化 503]
Figure imgf000125_0002
実施例 496 [化 504]
Figure imgf000125_0003
実施例 497 [化 505]
Figure imgf000125_0004
実施例 498 [化 506]
Figure imgf000125_0005
[0566] 実施例 499 [化 507]
[0570]
Figure imgf000126_0001
[0571] 実施例 504 [化 512]
Figure imgf000127_0001
[0572] 実施例 505 [化 513]
Figure imgf000127_0002
[0573] 実施例 506 [化 514]
Figure imgf000127_0003
[0574] 実施例 507 [化 515]
Figure imgf000127_0004
[0575] 実施例 508 [化 516]
Figure imgf000127_0005
[0576] 実施例 509
[化 517]
Figure imgf000128_0001
[0577] 実施例 510 [化 518]
Figure imgf000128_0002
[0578] 実施例 511 [化 519]
Figure imgf000128_0003
[0579] 実施例 512 [化 520]
Figure imgf000128_0004
[0580] 実施例 513 [化 521]
Figure imgf000128_0005
[0581] 実施例 514
[化 522]
Figure imgf000129_0001
[0582] 実施例 515 [化 523]
Figure imgf000129_0002
[0583] 実施例 516 [化 524]
Figure imgf000129_0003
[0584] 実施例 517 [化 525]
Figure imgf000129_0004
[0585] 実施例 518 [化 526]
Figure imgf000129_0005
[0586] 実施例 519
[化 527]
Figure imgf000130_0001
[0587] 実施例 520 [化 528]
Figure imgf000130_0002
[0588] 実施例 521 [化 529]
Figure imgf000130_0003
[0589] 実施例 522 [化 530]
Figure imgf000130_0004
[0590] 実施例 523 [化 531]
Figure imgf000130_0005
[0591] 実施例 524
[化 532]
Figure imgf000131_0001
[0592] 実施例 525 [化 533]
Figure imgf000131_0002
[0593] 実施例 526 [化 534]
Figure imgf000131_0003
[0594] 実施例 527 [化 535]
Figure imgf000131_0004
[0595] 実施例 528 [化 536]
Figure imgf000131_0005
[0596] 実施例 529
[化 537]
Figure imgf000132_0001
[0597] 実施例 530
[化 538]
Figure imgf000132_0002
[0598] 実施例 531
[化 539]
Figure imgf000132_0003
[0599] 実施例 532
[化 540]
Figure imgf000132_0004
[0600] 実施例 533
[化 541]
Figure imgf000132_0005
S
[0601] 実施例 534
[化 542]
Figure imgf000132_0006
[0602] 実施例 535
[化 543]
Figure imgf000133_0001
[0603] 実施例 536 [化 544]
Figure imgf000133_0002
[0604] 実施例 537 [化 545]
Figure imgf000133_0003
[0605] 実施例 538 [化 546]
Figure imgf000133_0004
[0606] 実施例 539 [化 547]
Figure imgf000133_0005
[0607] 実施例 540 [化 548]
Figure imgf000133_0006
[0608] 実施例 541 [化 549]
Figure imgf000134_0001
[0609] 実施例 542 [化 550]
Figure imgf000134_0002
[0610] 実施例 543 [化 551]
Figure imgf000134_0003
[0611] 実施例 544 [化 552]
Figure imgf000134_0004
[0612] 実施例 545 [化 553]
Figure imgf000134_0005
[0613] 実施例 546 [化 554]
Figure imgf000134_0006
[0614] 実施例 547 [化 555]
Figure imgf000135_0001
[0615] 実施例 548 [化 556]
Figure imgf000135_0002
[0616] 実施例 549 [化 557]
Figure imgf000135_0003
[0617] 実施例 550 [化 558]
Figure imgf000135_0004
[0618] 実施例 551 [化 559]
Figure imgf000135_0005
[0619] 実施例 552 [化 560]
Figure imgf000135_0006
[0620] 実施例 553 [化 561]
Figure imgf000136_0001
[0621] 実施例 554 [化 562]
Figure imgf000136_0002
[0622] 実施例 555 [化 563]
Figure imgf000136_0003
[0623] 実施例 556 [化 564]
Figure imgf000136_0004
[0624] 実施例 557 [化 565]
Figure imgf000136_0005
[0625] 実施例 558 [化 566]
Figure imgf000136_0006
[0626] 実施例 559 [化 567]
Figure imgf000137_0001
[0627] 実施例 560 [化 568]
Figure imgf000137_0002
[0628] 実施例 561 [化 569]
Figure imgf000137_0003
[0629] 実施例 562 [化 570]
Figure imgf000137_0004
[0630] 実施例 563 [化 571]
Figure imgf000137_0005
[0631] 実施例 564 [化 572]
Figure imgf000137_0006
[0632] 実施例 565 [化 573]
Figure imgf000138_0001
[0633] 実施例 566 [化 574]
Figure imgf000138_0002
[0634] 実施例 567 [化 575]
Figure imgf000138_0003
[0635] 実施例 568 [化 576]
Figure imgf000138_0004
[0636] 実施例 569 [化 577]
Figure imgf000138_0005
[0637] 実施例 570 [化 578]
Figure imgf000138_0006
[0638] 実施例 571 [化 579]
Figure imgf000139_0001
[0639] 実施例 572 [化 580]
Figure imgf000139_0002
[0640] 実施例 573 [化 581]
Figure imgf000139_0003
[0641] 実施例 574 [化 582]
Figure imgf000139_0004
[0642] 実施例 575 [化 583]
Figure imgf000139_0005
[0643] 実施例 576 [化 584]
Figure imgf000139_0006
[0644]
Figure imgf000140_0001
[0645] 実施例 578
[化 586]
Figure imgf000140_0002
[0646] 実施例 579
[化 587]
Figure imgf000140_0003
[0647] 実施例 580
[化 588]
Figure imgf000140_0004
s
[0649] 実施例 582
[化 590]
Figure imgf000140_0005
[0650] 実施例 583
[化 591]
Figure imgf000141_0001
[0651] 実施例 584 [化 592]
Figure imgf000141_0002
[0652] 実施例 585 [化 593]
Figure imgf000141_0003
[0653] 実施例 586 [化 594]
Figure imgf000141_0004
[0654] 実施例 587 [化 595]
Figure imgf000141_0005
[0655] 実施例 588 [化 596]
Figure imgf000141_0006
[0656] 実施例 589 [化 597]
Figure imgf000142_0001
[0657] 実施例 590 [化 598]
Figure imgf000142_0002
[0658] 実施例 591 [化 599]
Figure imgf000142_0003
[0659] 実施例 592 [化 600]
Figure imgf000142_0004
[0660] 実施例 593 [化 601]
Figure imgf000142_0005
[0661] 実施例 594 [化 602]
Figure imgf000142_0006
[0662] 実施例 595 [化 603]
Figure imgf000143_0001
[0663] 実施例 596 [化 604]
Figure imgf000143_0002
[0664] 実施例 597 [化 605]
Figure imgf000143_0003
[0665] 実施例 598 [化 606]
Figure imgf000143_0004
[0666] 実施例 599 [化 607]
Figure imgf000143_0005
[0667] 実施例 600 [化 608]
Figure imgf000143_0006
[0668] 実施例 601 [化 609]
Figure imgf000144_0001
[0669] 実施例 602 [化 610]
Figure imgf000144_0002
[0670] 実施例 603 [化 611]
Figure imgf000144_0003
[0671] 実施例 604 [化 612]
Figure imgf000144_0004
[0672] 実施例 605
[化 613]
Figure imgf000145_0001
[0673] 実施例 606 [化 614]
Figure imgf000145_0002
[0674] 実施例 607 [化 615]
Figure imgf000145_0003
[0675] 実施例 608 [化 616]
Figure imgf000145_0004
[0676] 実施例 609 [化 617]
Figure imgf000145_0005
[0677] 実施例 610 [化 618]
Figure imgf000146_0001
[0678] 実施例 611 [化 619]
Figure imgf000146_0002
実施例 612 [化 620]
Figure imgf000146_0003
実施例 613 [化 621]
Figure imgf000146_0004
[0681] 実施例 614
[化 622]
Figure imgf000146_0005
[0682] 実施例 615 [化 623]
Figure imgf000147_0001
[0683] 実施例 616 [化 624]
Figure imgf000147_0002
[0684] 実施例 617 [化 625]
Figure imgf000147_0003
[0685] 実施例 618 [化 626]
Figure imgf000147_0004
[0686] 実施例 619 [化 627]
Figure imgf000147_0005
[0687] 実施例 620
[化 628]
Figure imgf000148_0001
[0688] 実施例 621 [化 629]
Figure imgf000148_0002
[0689] 実施例 622 [化 630]
Figure imgf000148_0003
[0690] 実施例 623 [化 631]
Figure imgf000148_0004
[0691] 実施例 624 [化 632]
Figure imgf000148_0005
[0692] 実施例 625 [化 633]
Figure imgf000149_0001
[0693] 実施例 626 [化 634]
Figure imgf000149_0002
[0694] 実施例 627 [化 635]
Figure imgf000149_0003
[0695] 実施例 628 [化 636]
Figure imgf000149_0004
[0696] 実施例 629 [化 637]
Figure imgf000149_0005
[0697] 実施例 630 [化 638]
Figure imgf000149_0006
[0698] 実施例 631 [化 639]
Figure imgf000150_0001
[0699] 実施例 632 [化 640]
Figure imgf000150_0002
[0700] 実施例 633 [化 641]
Figure imgf000150_0003
[0701] 実施例 634 [化 642]
Figure imgf000150_0004
[0702] 実施例 635 [化 643]
Figure imgf000151_0001
[0703] 実施例 636 [化 644]
Figure imgf000151_0002
[0704] 実施例 637 [化 645]
Figure imgf000151_0003
[0705] 実施例 638 [化 646]
Figure imgf000151_0004
[0706] 実施例 639 [化 647]
Figure imgf000151_0005
[0707] 実施例 640 [化 648]
Figure imgf000152_0001
[0708] 実施例 641 [化 649]
Figure imgf000152_0002
[0709] 実施例 642 [化 650]
Figure imgf000152_0003
[0710] 実施例 643 [化 651]
Figure imgf000152_0004
[0711] 実施例 644 [化 652]
Figure imgf000152_0005
[0712] 実施例 645
[化 653]
Figure imgf000153_0001
[0713] 実施例 646 [化 654]
Figure imgf000153_0002
[0714] 実施例 647 [化 655]
Figure imgf000153_0003
[0715] 実施例 648 [化 656]
Figure imgf000153_0004
[0716] 実施例 649 [化 657]
Figure imgf000153_0005
[0717] 実施例 650 [化 658]
Figure imgf000154_0001
[0718] 実施例 651 [化 659]
Figure imgf000154_0002
[0719] 実施例 652 [化 660]
Figure imgf000154_0003
[0720] 実施例 653 [化 661]
Figure imgf000154_0004
[0721] 実施例 654 [化 662]
Figure imgf000154_0005
[0722] 実施例 655
[化 663]
Figure imgf000155_0001
[0723] 実施例 656 [化 664]
Figure imgf000155_0002
実施例 657 [化 665]
Figure imgf000155_0003
実施例 658 [化 666]
Figure imgf000155_0004
実施例 659 [化 667]
Figure imgf000155_0005
[0727] 実施例 660
[化 668]
Figure imgf000156_0001
[0728] 実施例 661 [化 669]
Figure imgf000156_0002
[0729] 実施例 662 [化 670]
Figure imgf000156_0003
[0730] 実施例 663 [化 671]
Figure imgf000156_0004
[0731] 実施例 664 [化 672]
Figure imgf000156_0005
[0732] 実施例 665 [化 673]
Figure imgf000157_0001
[0733] 実施例 666 [化 674]
Figure imgf000157_0002
[0734] 実施例 667 [化 675]
Figure imgf000157_0003
[0735] 実施例 668 [化 676]
Figure imgf000157_0004
[0736] 実施例 669 [化 677]
Figure imgf000157_0005
[0737] 実施例 670
[化 678]
Figure imgf000158_0001
[0738]
Figure imgf000158_0002
[0739] 実施例 672 [化 680]
Figure imgf000158_0003
[0740] 実施例 673 [化 681]
Figure imgf000158_0004
[0741] 実施例 674 [化 682]
Figure imgf000158_0005
[0742] 実施例 675 [化 683]
Figure imgf000158_0006
[0743] 実施例 676 [化 684]
Figure imgf000159_0001
[0744] 実施例 677 [化 685]
Figure imgf000159_0002
[0745] 実施例 678 [化 686]
Figure imgf000159_0003
[0746] 実施例 679 [化 687]
Figure imgf000159_0004
[0747] 実施例 680 [化 688]
Figure imgf000159_0005
[0748] 実施例 681 [化 689]
Figure imgf000159_0006
[0749] 実施例 682 [化 690]
Figure imgf000160_0001
[0750] 実施例 683 [化 691]
Figure imgf000160_0002
[0751] 実施例 684 [化 692]
Figure imgf000160_0003
[0752] 実施例 685 [化 693]
Figure imgf000160_0004
[0753] 実施例 686 [化 694]
Figure imgf000160_0005
[0754] 実施例 687 [化 695]
Figure imgf000160_0006
[0755] 実施例 688 [化 696]
Figure imgf000161_0001
[0756] 実施例 689 [化 697]
Figure imgf000161_0002
[0758] 実施例 691 [化 699]
Figure imgf000161_0003
[0759] 実施例 692 [化 700]
Figure imgf000161_0004
[0760] 実施例 693 [化 701]
Figure imgf000161_0005
[0761] 実施例 694 [化 702]
Figure imgf000162_0001
[0762] 実施例 695 [化 703]
Figure imgf000162_0002
[0763] 実施例 696 [化 704]
Figure imgf000162_0003
[0764] 実施例 697 [化 705]
Figure imgf000162_0004
[0765] 実施例 698 [化 706]
Figure imgf000162_0005
[0766] 実施例 699 [化 707]
Figure imgf000162_0006
[0767] 実施例 700 [化 708]
Figure imgf000163_0001
[0768] 実施例 701 [化 709]
Figure imgf000163_0002
[0769] 実施例 702 [化 710]
Figure imgf000163_0003
[0770] 実施例 703 [化 711]
Figure imgf000163_0004
[0771] 実施例 704 [化 712]
Figure imgf000163_0005
[0772] 実施例 705 [化 713]
Figure imgf000163_0006
[0773] 実施例 706 [化 714]
Figure imgf000164_0001
[0774] 実施例 707 [化 715]
Figure imgf000164_0002
[0775] 実施例 708 [化 716]
Figure imgf000164_0003
[0776] 実施例 709 [化 717]
Figure imgf000164_0004
[0777] 実施例 710 [化 718]
Figure imgf000164_0005
[0778] 実施例 711 [化 719]
Figure imgf000164_0006
[0779] 実施例 712 [化 720] '
s S
[0780] 実施例 713
[化 721]
Figure imgf000165_0001
[0781] 実施例 714
[化 722]
Figure imgf000165_0002
[0782] 実施例 715
[化 723]
Figure imgf000165_0003
[0783] 実施例 716
[化 724]
Figure imgf000165_0004
[0784] 試験例 1
本発明化合物の抗菌活性にっ 、て調べた。
(試験方法）
CLSKclinical and labatory standards institute)にて推奨されている標準法に準じ、 種々の細菌に対する最小発育阻止濃度 (MIC： μ g/ml)を測定した。
検体は、試験化合物をDMSOに溶解して1280 iu gZmLの溶液とした後、 DMSO により 2倍系列希釈することにより調製した。検体を細菌懸濁液に 5%濃度で加え、 M ICを測定した。試験培地としてカチオン濃度を調整した Mueller Hinton Brothを用い た。接種源濃度は、いずれも約 5 X 105 CFU/mLとした。
(結果）
本発明化合物は、 VRE (バンコマイシ耐性腸球菌）、 VISA (バンコマイシン低感受 性 MRSA)を含む種々の細菌に対し、強い抗菌活性を示した。例えば、実施例 11お よび 18の化合物は、 S. aureus FDA 209P、 S. aureus smith, S. aureus ATCC 700787 (VRE)、 E. faecium SR7917等の細菌に対して MIC値 g/mL)が 2であった。また S. aureus ATCC 700787 (VRE)に対する抗菌活性は、バンコマイシンの 4倍であった 産業上の利用可能性
本発明化合物は抗菌活性を有するので、抗菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式:
[化 1]
Figure imgf000167_0001
[式中、
A環は、置換されていてもよぐさらに環が縮合していてもよい少なくとも 7員の単環 系炭素環であり；
X1は、 - O-、 - S -、 - NR2-、 - CO-、 - CS -、 - CONR3-、 - NR4CO-、 -SO NR5-、お
2 よび- NR6SO -(ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、または
2
低級アルコキシカルボ-ルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レ ンであり、
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基であり、
但し、 X1が- CH 0-であり、かつ R1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである
2
場合を除く]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] B環が、置換されて!、てもよ 、ベンゼン環または置換されて 、てもよ 、5〜7員の芳 香族複素環である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[3] B環が、置換されていてもよいベンゼン環である、請求項 1記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[4] B環が、ハロゲンで置換されたベンゼン環である、請求項 1記載の化合物、その製 薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[5] R1が、置換されて!、てもよ 、アミノメチレンまたは置換されて 、てもよ 、ヒドロキシメ チレンである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[6] R1が、置換アミノメチレンである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。
[7] R1が— CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルである、請求
2
項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] 式：
[化 2]
Figure imgf000168_0001
[式中、
A2環は、置換されていてもよぐ環内に 1〜3個の二重結合を有していてもよい 7員 の単環系炭素環であり；
X1は、 - O-、 - S -、 - NR2-、 - CO-、 - CS -、 - CONR3-、 - NR4CO-、 -SO NR5-、お
2 よび- NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたは
2
低級アルコキシカルボ-ルである）からなる群から選択されるへテロ原子含有基、また は該ヘテロ原子含有基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レ ンであり；
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基であり、
但し、 X1が- CH O-でありかつ R1が置換されていてもよいヒドロキシメチレンである場
2
合を除く]
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[9] A2環が、ォキソおよび Zまたはその他の置換基で置換されていてもよぐかつ環内 に 3個の二重結合を有する、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
[10] X1が NHである、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[11] B環が、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよい 5〜7員の芳 香族複素環である、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
[12] R1が、置換されて!、てもよ 、アミノメチレンまたは置換されて 、てもよ 、ヒドロキシメ チレンである、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[13] R1が、置換アミノメチレンである、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩
、またはそれらの溶媒和物。
[14] R1がー CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルである、請求
2
項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] A2環が、ォキソおよび Zまたはその他の置換基で置換されていてもよぐ環内に 3 個の二重結合を有する 7員の炭素環であり； B環が置換されていてもよいベンゼン環 であり； R1がー CH NHCOR7であり、 R7が置換されていてもよい低級アルキルである
2
、請求項 8記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[16] 請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物を含有する医薬組成物。
[17] 請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物を含有する抗菌剤。
[18] 式：
[化 3]
Figure imgf000169_0001
[式中、
A2環は、置換されていてもよい 7員炭素環であり；
X1は、— O—、— S—、— NR2—、— CO—、— CS—、— CONR3—、— NR4CO— 、 -SO NR5—、および— NR6SO - (ここに、 R2〜R6は、それぞれ独立して、水素、
2 2
低級アルキルまたは低級アルコキシカルボ-ルである）力 なる群力 選択されるへ テロ原子含有基、または該ヘテロ原子含有基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンも しくは低級アルケニレンであり；
B環は、置換されて!、てもよ 、炭素環または置換されて 、てもよ 、複素環であり； R1は、水素、またはォキサゾリジノン系抗菌剤のォキサゾリジノン環の 5位に結合可 能な有機残基である]
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
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JPS5551064A (en) * 1978-06-09 1980-04-14 Delalande Sa Novel aryloxazolidinone*oxazolidinethione* pyrrolidinone*pyrrolidine and thiazolidinone* their manufacture and their therapeutic application
JPS608277A (ja) * 1983-06-07 1985-01-17 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
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