JPH08504205A - トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 顕著な特徴として、付加された置換トロポン基を有するフェニルオキサゾリジノン抗菌剤の新規なクラスが記載される。これらの抗生物質の調製のための中間体および方法も開示される。これらの化合物は感受性の生物を根絶し、または抑制するための有用な抗菌剤である。式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に同じであり、Ｒ⁴は（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）よりなる群から選択され、ＲおよびＲ_aは同一または異なり、所望によりクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルよりなる群から選択される］で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン抗菌剤 発明の分野 本発明は抗菌剤として有用な新規なトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン 化合物に関する。 発明の背景 オキサゾリジノン類は経口活性の、合成抗菌剤の１個のクラスであって、種々 のオキサゾリジノン誘導体を開示する多くの参考文献が当該分野に存在する。例 えば、フェニル環上に１、２または３個の置換を有する３−フェニル−２−オキ サゾリジノン化合物に関する多くの参考文献がある。フェニル環に対する１置換 を開示する参考文献は米国特許第４,９４８,８０１号；第４,４６１,７７３号； 第４,３４０,６０６号；第４,４７６,１３６号；第４,２５０，３１８号，４,１ ２８,６５４号、および米国再発行特許２９,６０７号を含む。３−［（モノ置換 ）フェニル］−２−オキサゾリジノン類に関する付加的な参考文献は欧州特許出 願公開第０,３１２,０００号、グレゴリー（Gregory）らの、ジャーナル・オブ ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem.）３２：１６７３（１９８９） 、グレゴリー（Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ ー（J．Med．Chem.）３３：２５６９（１９９０）、パーク（Park）らの、ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）３５：１１５６ （１９９２）およびワン（Wang）らの、テトラヘドロン（Tetrahedron）４５： １３２３（１９８９）に見い出される。この型の化合物は抗菌性ＤｕＰ７２１も 含む。 ３−［（ジ−、トリ−または縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノ ン類は米国特許第４,９７７,１７３号、第４,９２１,８６９号、および第４,８ ０１,６００号；欧州特許出願公開第０,３１６,５９４号、第０,１８４,１７０ 号、および第０,１２７,９０２号；およびＰＣＴ／ＵＳ８９／０３５４８、ＰＣ Ｔ／ＵＳ９０／０６２２０、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８２６７および、１９９２年 ５月８日に出願された米国特許出願第０７／８８０,４９２号において報告され ている。 本発明者らは、抗菌剤として有用な３−［（モノ−、ジ−、およびトリ置換の ）フェニル］−２−オキサゾリジノン類を見い出した。本発明の化合物はフェニ ル環のｐの位置にトロポンまたは置換トロポン環を有し、所望によりフェニル環 のｍの位置で種々のラジカルによって置換されていてもよい３−フェニル−２− オキサゾリジノン類によって特徴付けられる。 情報の開示 以下の参考文献はフェニル環上の１置換の３−フェニル−２−オキサゾリジノ ン類を開示する。 米国特許第４,９４８,８０１号には、抗菌活性を有する３−［（アリールまた はヘテロアリール）フェニル］−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 米国特許第４,４７６,１３６号には、抗菌活性を有する３−［（ｐ−アリール アルキル、アリールアルケニル、およびアリールアセチレン置換の）フェニル］ −５−（アミノメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 米国特許第４,４６１,７３５号には、抗菌活性を有する置換３−フェニル−５ −（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 米国特許第４,３４０,６０６号には、哺乳動物において抗菌活性を有する置換 ３−［（ｐ−アルキルスルホニル）フェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−ま たは（アシルオキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 米国特許第４,２５０,３１８号には、抑鬱作用のある、置換３−フェニル−５ −（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 米国特許第４,１２８,６５４号には、植物におけるカビおよび細菌の病気を抑 制する際に有用な置換３−フェニル−５−（ハロメチル）−２−オキサゾリジノ ン類が開示されている。 米国再発行特許第２９,６０７号には、抗−抑鬱の効用、心を落ち着かせる効 用、及び鎮静の効用のある、置換３−フェニル−５−（ヒドロキシメチル）−２ −オキサゾリジノン類が開示されている。 ベルギー特許第８９２,２７０号には、上記でリストした米国特許第４,４７６ , １３６号に関連する３−［（アリールアルキル、アリールアルケニル、またはア リールアセチレン置換の）フェニル］−５−（アミノメチル）−２−オキサゾリ ジノン類が開示されている。 欧州特許出願公開第０,３５２,７８１号には、上記でリストした米国特許第４ ,９４８,８０１号に関連するアリールおよびヘテロアリール置換の３−フェニル −２−オキサゾリジノン類が開示されている。 欧州特許出願公開第０,３１２,０００号には、ダーウェント（Derwent）８９ −１１６１４２／１６に報告されているごとく、フェニルメチルおよびピリジニ ルメチル置換の３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示されている。 シー・エイチ・パーク（C.-H．Park）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー（J．Med．Chem.）３５：１１５６（１９９２）、ダブリュー・ エイ・グレゴリー（W．A．Gregory）らの、ジャーナル・オブ・メディシナル・ ケミストリー（J．Med．Chem.）３３：２５６９（１９９０）およびジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem.）３２：１６７３（１９ ８９）；シー・ジェイ・ワン（C．J．Wang）らの、テトラヘドロン（Tetrahedro n）４５：１３２３（１９８９）およびエー・エム・スリー（A．M．Slee）らの 、抗−微生物薬剤と化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）３１ ：１７９１（１９８７）およびディ・シー・ユースティス（D．C．Eustice）ら の、抗−微生物薬剤と化学療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）３ ２：１２１８（１９８８）は、３−［（モノ−置換の）フェニル］−２−オキサ ゾリジノン類を開示する付加的な最近の参考文献である。 以下の文献には３−［（ジ−置換の）フェニル］−、３−［（トリ−置換のフ ェニル］−または３−［（縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類 が開示されている： 米国特許第４,９７７,１７３号には、ｐ−の位置にラクタムを有し、フェニル 環のｍ−の位置にフッ素を有する３−フェニル−２−オキサゾリジノン類が開示 されている。（式ＸＩＩＩ） 米国特許第４,９２１,８６９号および第４,８０１,６００号には、６'−イン ドリニル−またはアルカノンオキサゾリジノン類（ここにインドリニル窒素はオ キサゾリジノン窒素に対しメタである）が開示されている。 米国特許第４,７０５,７９９号には、抗菌活性を有するスルフィド、スルホキ シド、スルホンおよびスルホンアミドを含む置換アミノメチルオキソオキサゾリ ジニルベンゼンが開示されている。 シー・エイチ・パーク（C．-H．Park）らの、ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー（J．Med．Chem.）３５：１１５６は、３−［（二−置換の） フェニル］−および３−［（三−置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類 を開示する付加的な最近の参考文献である。 欧州特許出願公開第０,３１６,５９４号には、上記でリストされた米国特許第 ４,９７７,１７３号に関連する置換３−（スチリル）−２−オキサゾリジノン類 が開示されている。 欧州特許出願公開第０,１８４,１７０号および第０,１２７,９０２号は、上で 論じた米国特許第４,７０５,７９９号に関する。 ＰＣＴ／ＵＳ８９／０３５４８およびＰＣＴ／ＵＳ９０／０６２２０には、抗 菌剤として有用な３−［（縮合環置換の）フェニル］−２−オキサゾリジノン類 が開示されている。 ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８２６７には抗菌剤として有用な置換アリール−および ヘテロアリール−フェニルオキサゾリジノン類が開示されている。 １９９２年５月８日に出願された米国特許出願第０７／８８０,４９２号には 、置換ジアジン部分を含むフェニルオキサゾリジノン類が開示されている。 上記で引用した文献のいずれにも本発明のトロポン置換のフェニルオキサゾリ ジノン類は開示されていない。 発明の概要 式： ［式中、Ｒ₁は、 （ａ）水素 （ｂ）所望により以下の１またはそれ以上により置換されていてもよい（ Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル：Ｆ、Ｃ１、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ； （ｃ）（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ、 （ｇ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、 Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なり、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、 （ｃ）クロロ、 （ｄ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）ヒドロキシ、 （ｇ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、 （ｈ）ニトロ （ｉ）アミノ よりなる群から選択され、ただしＲ₂およびＲ₃が共に水素以外である場合、Ｒ₂ およびＲ₃は同一であり； Ｒ₄は、 よりなる群から選択され、 ここに、ＲおよびＲ_aは同一または異なり、所望によりクロロ、フルオロ、ヒ ドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（ Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルより なる群から選択され； Ｒ₅は水素、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＮＨＲ⁷、 およびＮＲ⁷Ｒ¹²よりなる群から選択され、 Ｒ₆は、 （ａ）水素、 （ｂ）所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）所望によりアミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキル アミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｄ）所望により１個またはそれ以上のヒドロキシル、およびアミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｅ）所望により１個またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₈アルコキシルで置換され ていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｆ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル （ｇ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニル（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル （ｈ）所望によりヒドロキシル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アシル （ｉ）所望によりフェニル上でアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（ Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁−Ｃ₈）アル キル （ｊ）所望によりピリジル上でアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよいピリジル（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル （ｋ）所望により１個または２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されてい てもよいアミノ Ｒ₇は、 （ａ）水素 （ｂ）所望により１個またはそれ以上のクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、 アミノ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ、フェニル 、ピリジル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニル基 で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₈ ）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル （ｄ）アミノ （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ （ｇ）ヒドロキシル （ｈ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシル （ｉ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルキル （ｊ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニル Ｒ₈は、 （ａ）水素 （ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル （ｄ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アシル （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニル （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルスルホニル Ｒ₉およびＲ₁₀はおそらく同一または異なり、 （ａ）水素 （ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル Ｒ¹¹は、 （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ （ｄ）アミノ （ｅ）アルキルアミノ （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ （ｇ）所望によりアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄） ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル； Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその水和物。 トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン類Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄは 少なくとも１つのキラル中心を有する。当業者には、１つのキラル中心が存在す れば、化合物は２つの可能な光学異性体［（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマ ー］のうちの一方または双方のラセミ混合物として存在し得ることが明らかであ ろう。個々の（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーの双方が、その混合物と同 様に、本発明のトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類の範囲内にある。もし キラル中心がさらに存在する場合には、ラセミ型およびエナンチオマー的に豊富 な型の得られたジアステレオマーも、本発明で請求される抗菌剤Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ ｃおよびＩｄの範囲内にある。 本発明のオキサゾリジノン類の好ましい絶対配置は一般構造式Ｉａ−Ｉｄで表 される。この絶対配置はカーン−インコールド−プレローグ（Cahn-Ingold-Prel og）命名システムのもとでは（Ｓ）と呼ばれる。抗菌的に活性な光学的異性体は この（Ｓ）−エナンチオマーである。ラセミ混合物は純粋な（Ｓ）−エナンチオ マーと同じ方法で同じ目的のために有用である；違いは、（Ｓ）−エナンチオマ ーと同じ抗菌効果を得るのに２倍のラセミ物質を用いなければならないことであ る。 本発明の好ましい具体例は一般式ＩａおよびＩｂで表されるオキサゾリジノン 類である。 より好ましい化合物はＩａおよびＩｂであって、ここにＲ₂は水素でＲ₃は水素 またはフルオロである。最も好ましい化合物は化合物ＩａおよびＩｂであって、 Ｒ₂とＲ₃の双方がフルオロでＲ¹はメチルである。 発明の詳細な記述 種々の炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基の炭素原子の最小の数および最 大の数を示す接頭辞により示唆される；接頭辞（Ｃ₁−Ｃ₈）は整数「ｉ」から整 数「ｊ」の炭素原子の基を包括した基を示唆する。それゆえ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ ルは１ないし４炭素原子のアルキル、すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体を意味する 。 「（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ」なる用語は１ないし８の炭素原子を含むアル キル基を意味する。例えば、プロピルアミノおよびジプロピルアミノがそれぞれ 含まれる。 「所望により置換される」なる用語は該基が１ないし４の列挙された置換基に より置換することができることを意味する。例えば、所望によりクロロ、フルオ ロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルは １−クロロプロピル、１−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−フルオ ロプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−メトキシプロ ピル、１−オクチルオキシプロピル、１−アミノプロピル、１−アミノオクチル ；１−ブチルアミノプロピル；１−ジブチルアミノプロピルのごときものを含む 。 式Ｉａの化合物の調製 本発明の化合物の調製の代表的な方法はチャート１−７に略述されている。チ ャート１−４はエナンチオマー的に豊富なトロポン置換のオキサゾリジノン類 の調製を示す。チャート５−７はラセミ中間体およびアナログへの経路を示す。 当該分野の当業者にとって、これらは単なる代表的な方法であって、与えられた 合成方法を少し変形したものがトロポン置換のフェニルオキサゾリジノン類のさ らなる実施例の調製を可能にするであろうことが明らかであろう。 チャート１ チャート１に示されるように、（チャート３および４に示されるように調製さ れる）中間体６は（公知なブロモトロポン８から、バンウェル（Banwell）ら、 オルグ・プレプ・プロク（Org．Prep．Proc．）（１９８８）３９３；バンウェ ル（Banwell）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett．）（１９８ ５）２６、４５４３、チャート１の下部に示されるように調製される）新規なト ロポン７と、適当な温度（典型的には７０−１００℃）においてＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）または１，４−ジオキサンのごとき適当な溶媒中、テ トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化ビス（トリフェニル ホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒と反応し、カップルした 生成物９を得る。化合物９は構造式Ｉａのトロポン置換のフェニルオキサゾリジ ノン類の例であり、もし望むならば、さらに９を、適当な温度（還流温度に対し 周囲の）においてトルエンまたはテトラヒドロフラン／水のごとき適当な溶媒系 中でアミンのごとき適当な求核試薬と、反応させることによってさらに加工し、 Ｉａの付加的な実施例を与えることができる。化合物９のメトキシ基も９を望む アルコールと、通常過剰量で、例えば水酸化ナトリウムのごとき塩基触媒量の存 在下で反応させることにより、他のアルコキシ残基に置換することもでき、標的 とする付加物（例として実験の部分を参照）を得る。当該分野の当業者にとって は、パラジウムにより媒介されるカップリングステップより前に、望むＲ¹基は トロポン７上に既に存在し得ることが明らかであろう。用いられるブロモトロピ ン中の変化（上記の文献、タカヤ（Takaya）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン ・ケミカル・ソサイアティ（J．Am．Chem．Soc．）、（１９７８）、１００、１ ７７８等）と種々の中間体の置換基において、他のエナンチオマー的に豊富なト ロポン置換の式Ｉａ−ｄのフェニルオキサゾリジノン類の調製を可能とし、これ は本発明の目的である。 チャート２ チャート２においてもう一つの合成の選択枝が示されており、そこにおいて中 間体６（チャート３および４において示唆されるように調製される）の臭素また はヨウ素はハロゲン−金属交換反応を経験し、金属化された誘導体１０（Ｍ＝Ｍ ｅ₃ＳｎまたはＺｎＸ）を与え、次いでこれは適当な温度（典型的には７０−１ ００℃）においてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または１,４−ジオ キサンのごとき適当な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ムまたは塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのごとき適当なパラジ ウム触媒の存在下カップリング反応し、カップルした生成物９を得る。もし望む なら、化合物９は次いでさらに上記の如く加工することができる。 チャート３ チャート３は、本発明の目的である光学的に活性なトロポン−置換フェニルオ キサゾリジノンＩａ（チャート１および２参照）のために必要な（上記参照）構 造式６のエナンチオマー的に豊富な中間体の調製を略述する。この工程の鍵とな る最初のステップは、所望により、商業上入手可能な（−）−（Ｒ）−酪酸グリ シジルによって置換されていてもよいフェニルイソシアナート（１１）の反応を 含有していてもよく、これはハーベー（Herweh）らの、テトラヘドロン・レター ズ（Tetrahedron Lett．）（１９７１）、８０９により最初に用いられた条件を 使用し、フェニルオキサゾリジノン中間体１２を得る。このような反応における 酪酸グリシジルの使用は米国特許第４,７０５,７９９号に開示されている。公開 された文献の発行も現れている、例えば、グレゴリー（Gregory）らの、ジャー ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）（１９８９）、３ ２、１６７３がある。ブチリル基を次いで、好ましくはメタノール中メトキシド のナトリウム塩による、アルコキシドとの反応により除去し、アルコール１３（ Ｒ＝Ｈ）を得る。化合物１３を次いで塩化メタンスルホニル／ピリジンまたは塩 化メタンスルホニル／トリエチルアミン／ジクロロメタンまたは塩化ｐ−トルエ ンスルホニル／ピリジンの作用により、対応するメチルスルホナート（Ｒ＝ＳＯ₂ ＣＨ₃）またはアリルスルホナート（Ｒ＝ＳＯ₂Ａｒ）誘導体、好ましくはメシ ラートまたはトシラートに変換する。得られたスルホナートを次いでＤＭＦまた は１−メチル−２−ピロリジノンのごとき非プロトン性溶媒中、所望により１８ −クラウン−６が存在していてもよく、５０℃ないし９０℃の温度で、アジ化ナ トリウムまたはアジ化カリウムのごときアジドと反応させる。アジド１４を次い で酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中で、炭素またはプラチナ触 媒上パラジウムで水素化することにより還元する。代わりに、アジドを、水の存 在下、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中において、ト リフェニルホスフィンのごとき三価のリン化合物による処理によって還元するこ とができる。アジド１４の還元により得られるアミノメチル化合物は次いで当該 分野の当業者にとって公知の反応によりアシル化され、構造式１５の中間体を与 える。例えば、アミンは−３０℃から５０℃まで変化する温度においてピリジン のごとき塩基性溶媒中で酸塩化物 または酸無水物と反応することができ、Ｒ¹＝所望により置換されてもよいアル キルである中間体１５を得る。当業者にとっては、本発明の他のアシル基を、当 業者にとって公知の標準的アシル化の方法により、容易にアミノメチル中間体に 付加できることが明らかであろう。中間体１５を０℃から７０℃までの温度にお いて酢酸エチル／トリフルオロ酢酸中の一塩化ヨウ素によって、またはヨウ素お よびトリフルオロ酢酸銀によってヨウ素化し、エナンチオマー的に豊富なヨード フェニルオキサゾリジノン中間体６（Ｘ＝Ｉ）を得る。代わりに、１５はＮ−ブ ロモサクシンイミドにより臭素化され、臭素化された同族体６（Ｘ＝Ｂｒ）を得 る。 チャート４ チャート４はチャート３に記載された合成プロトコールの変化したものを示し 、ここに、構造式６のヨウ素または臭素部分（Ｘ）は、連続の第一段階における アリールイソシアナート１６中に既に存在している。チャート３に記載される反 応を用い（上記参照）、該アリールイソシアナート１６は最初にオキサゾリジノ ン１７に変換され、次いで誘導体１８および１９に変換される。アジド１９を、 次いで、トリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物と、水の存在下で、 およびＴＨＦのごとき適当な溶媒中で反応させることにより還元する。得られた アミノメチル中間体をアシル化することにより、次いでエナンチオマー的に豊富 な化合物６を得る。 チャート４ａ チャート４ａには、エナンチオマー的に豊富な構造式１３（チャート３参照） および１８（チャート４参照）中間体の他の調製法を示す。この連続において、 標準的なシュッテン−バウマン条件（Shotten-Baumann condition）または当業 者に公知の他の変法により容易に調製される、適当なＣｂｚで保護されたアニリ ンは、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−７８℃から−６８℃までの 適当な温度において、ｎ−ブチルリチウムにより脱プロトンされる。商業的に入 手可能な（−）−（Ｒ）−酪酸グリシジルの添加に続き、室温まで加温し、つい で直接ヒドロキシメチル−置換のフェニルオキサゾリジノン中間体１３（Ａ＝Ｈ ）および１８（Ａ＝Ｂｒ，Ｉ）を得る。化合物１３および１８は、チャート１− ４に略述される方法を用いて、式ＩａからＩｂまでのエナンチオマー的に豊富な トロポン−置換のフェニルオキサゾリジノン類に容易に変換することができる。 チャート５ チャート５に、ラセミ体のトロポン−置換オキサゾリジノン抗菌剤への経路を 示す。代表的な実施例において、標準的なシュッテン−バウマン条件下で、４− ブロモアニリンから調製されたＣＢｚ誘導体２０（Ｘ＝Ｂｒ）を、−７８℃から −４０℃において、ＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムの２倍量で処理し、次いで、塩 化トリブチルスズで冷却し、スズ誘導体２１（Ｒ＝ｎ−Ｂｕ）を得る。化合物２ １を、適当な温度（典型的には７０−１００℃）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ）または１,４−ジオキサンのごとき適当な溶媒中で、テトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化ビス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウムのごとき適当なパラジウム触媒の存在下、ブロモトロポン８と反 応させ、カップルした生成物２２を得た。２２のアリル化はＴＨＦのごとき適当 な溶媒中の水酸化ナトリウムのごとき適当な塩基による脱プロトンによって達成 され、次いで還流温度に近い温度で、所望によりヨウ化テトラブチルアンモニウ ムのごとき触媒となるヨウ素源が存在してもよい臭化アリルで反応混合物を処理 し、２３を得る。中間体２３を、適当な温度、典型的には室温で、クロロホルム のごとき適当な溶媒中のヨウ素での処理を含めた、カルジロ−オーノ（Cardillo -Ohno）の環カルバモイル化に付し、カルジロ（Cardillo）らの、テトラヘドロ ン（Tetrahedron）（１９８７）、４３、２５０５、オーノ（Ohno）らの、テト ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett．）（１９８７）、２８、３１２３の ヨードメチルオキサゾリジノン２４を得る。化合物２４を次いで２５に変換し、 これは３つの反応の連続によっており、構造式Ｉａのアナログの例である。これ らはアジド置換、対応するアミノメチルオキサゾリジノンへの還元、およびアシ ル化を含有し、これら全てが上記のごとく遂行される。当業者にとっては、種々 の残基の置換基における合理的な変化が、式Ｉａ−ｄのラセミ型のトロポン−置 換のフェニルオキサゾリジノン類の調製を可能とし、これは本発明の目的である 。 チャート６ チャート６は、クラス１、２および５のハイブリッドとして見なすことができ る、構造式Ｉａのラセミ体オキサゾリジノンへの、他の合成アプローチを略述す る。標準的なショッテン−バウマン条件によって対応するアニリンから調製され るＣｂｚ誘導体２６は、ＴＨＦのごとき適当な溶媒中、水酸化ナトリウムのごと き適当な塩基による脱プロトンによって最初にアリル化され、次いで還流温度と 同じ温度で、所望によりヨウ化テトラブチルアンモニウムのごとき触媒のヨウ素 源が存在してもよいが、反応混合物を臭化アリルで処理することにより２７を得 る。中間体２７を次いでクロロホルムのごとき適当な溶媒中、適当な温度、典型 的には室温において、２７のヨウ素による処理を含めたカルジロ−オーノ（Card illo-Ohno）環カルバモイル化反応に付し、ヨードメチルオキサゾリジノン２８ を得る。ヨーダイド２８を、次いで、所望により１８−クラウン−６のごとき触 媒が存在してもよいが、ＤＭＦまたは１−メチル−２−ピロリジノンのごとき非 プロトン性の溶媒中、５０℃から９０℃までの温度においてアジ化ナトリウムま たはアジ化カリウムのごときアジドの源と反応させ、アジド２９を得る。アジド ２９を次いで酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中、炭素またはプ ラチナ触媒上のパラジウムによる水素化により還元する。他の方法として、アジ ドを、水の存在下のトリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合物による、 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中での処理により還元しても よい。アジド２９から得られたアミノメチル化合物は次いで当業者に公知の反応 混合物によりアシル化され、構造３０の中間体を得る。光学的に活性な中間体６ の調製のために上記した条件を用いて３０のフェニル環を臭素化またはヨウ素化 し、次いでラセミ化合物３１を得る。構造３１の中間体は、構造６のエナンチオ マー的に豊富な中間体をＩａに変換するために同じ方法で用いる（チャート１お よび２参照）。種々の残基における置換基の合理的な変化が、式Ｉａ−ｄの他の ラセミ体のトロポン−置換のフェニルオキサゾリジノンの調製を可能とすること は、当業者には公知であり、これは本発明の目的である。 チャート７ チャート７は、チャート６に示されるスキームの変法であり、構造３１の臭素 原子またはヨウ素原子はＣｂｚ−置換の出発物質３２に既に存在する。上記の３ ２のアリル化により付加物３３を得る。通常のカルジロ−オーノ（Cardillo-Ohn o）条件下のヨードシクロカルバメーションに次いでヨードメチルオキサゾリジ ノン中間体３４を得る。アジド置換によりアジドメチルオキサゾリジノン３５が 得られ、これを、水の存在下、トリフェニルホスフィンのごとき３価のリン化合 物と、ＴＨＦのごとき適当な溶媒の存在下反応させることによって還元する。得 られたアミノメチル中間体のアシル化により、次いでラセミ化合物３１が得られ 、これは容易にラセミ型のＩａに変換できる。このプロトコールの少しの修飾に よって、当業者は、オサゾリジノン類Ｉａ−ｄの付加的な実施例を調製すること が可能となるであろう。 チャート１から７のプロセスにおいて使用される出発物質は、すべて、どれも 商業的に入手可能であり、当該分野で公知の方法により、容易に合成することが できる。 本発明は、アミノ酸残基のごとき塩基性部分が存在する場合には、式Ｉの化合 物の医薬上許容される酸付加塩を含む。特に好ましいのは、これらの塩が鉱酸（ ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₃ＰＯ₄、Ｈ₂ＳＯ₄等）、有機スルホン酸（メタンスルホン酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、等）、および有機カルボキシル酸（酢酸、コハク酸 、酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、等であって；アミノ酸が； グルコン酸およびガラクツロン酸の炭水化物酸等）の塩からつくられることであ る。カルボキシル酸のごとき酸性の基が存在する場合、またはＲ₁がヒドロキシ ル基である場合には、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩基付加塩も含まれる。 このような塩は以下のカチオンを含有するが、これらに限定されるわけではない ：カリウム、ナトリウム、リチウムのごときアルカリ金属イオン；マグネシウム またはカルシウムのごときアルカリ土類金属；アンモニウム、テトラブチルアン モニウムおよびピリジニウムのごときアンモニウムイオン。 本発明の化合物は経口、局所的または非経口で投与可能である。一般的に、こ のような有効成分の抗菌的有効量は、約０．１ないし１００の範囲内であり、よ り好ましくは約３ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であって、患者の体重、年齢 および状態に依存する。この用量は好ましくは分けた用量で投与され、一日当た り２から４回投与される。非経口または経口経路の具体的な用量形態と同様に、 好ましい投与の経路は感染の性質（含有される具体的な微生物、その毒性、感染 の拡大および患者の年齢、体重、性別、および一般的な身体の状態）を含有する 具体的な状態の事実に依存する。非経口投与のために適切な通常の医薬上用量形 態（溶液、油中懸濁液）および経口投与のために適切な医薬上用量形態（錠剤、 カプセル剤、シロップ、懸濁液等）は当業者に公知であって、式Ｉのトロポン− 置換のフェニルオキサゾリジノンにこれらの用量を用いることに関して普通でな いことは何もない。 本発明の化合物のスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus ）に対するイン・ビトロの抗菌活性が、当該分野で公知の方法によって決定され 、表１に示される。これらはグラム陽性および嫌気性生物によって引き起こされ る哺乳類（ヒトおよびウシ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ等）における感染の治療 に対し有効である。式Ｉのトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類は１または それ以上のマイコバクテリウム・スピーシーズ（Mycobacterium spp．）に感染 した患者を治療する際においても有効である。特に興味あることには、本発明の Ｉａ−Ｉｄの化合物はエム・チュバーキュローシス（M．tuberculosis）および エム・アビウム（M．avium）に感染した患者を治療する際に有効である。 式Ｉのトロポン置換フェニルオキサゾリジノン類は単独でも、当業者に公知の 他の抗菌または非抗菌剤と組み合わせて用いることもできる。 発明の具体例調製例１ トリ−ｎ−ブチル［４−（カルボベンジルオキシアミノ）フェニル］スズ Ｎ−Ｃｂｚ−４−ブロモアニリン（３.０８ｇ、１１.２ミルモル）を、５０ｍ ｌの無水ＴＨＦに溶解し、溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃ まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、アルドリッ チ（Aldrich）、２３.５２ミリモル）の溶液を５分間にわたり添加した。溶液は 深い黄色に変化した。溶液を１０分間攪拌し、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（３. ８３ｇ、１１.７６ミリモル）で冷却した。黄色のスラリーは無色の溶液となっ た。３０分間攪拌し−２０℃まで加温した後、反応物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（ ５０ｍｌ）で冷却した。反応混合物を２５０ｍｌのエーテルおよび１００ｍｌの 水と共に分液漏斗に注ぎ込んだ。該混合物を振蘯し、有機層が分離し、これを無 水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮して油を得、これをシリカゲル上のクロマ トグラフィー（２０：１ヘキサン／エーテルで溶出）で精製した。標題の化合物 ２.９９ｇを無色の油として得た。 ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）：４６０（２５）、４０４（５）、２２７、 ９１（１００）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.４８−７.３１（ｍ，９Ｈ），５.１９（ｓ，２ Ｈ），１.５５−１.４７（ｍ，６Ｈ），１.３８−１.２６（ｍ，６Ｈ），１.０ ３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝８.３３Ｈｚ），０.８７７（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ）調製例２ Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン トリ−ｎ−ブチル［４−（カルボベンジルオキシアミノ）フェニル］スズ（７ ２６ｍｇ、１.４ミリモル）を１０ｍｌの１,４−ジオキサンに溶解し、５−ブロ モ−２−メトキシシクロヘプタ−２,４,６−トリエン−１−オン（２１５ｍｇ、 １.０ミリモル）を添加した。得られたスラリーを真空排気により脱気し、Ｎ₂で 還流（３回）した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を添 加し、混合物をＮ₂存在下加熱還流した。進行をＴＬＣによりモニターした。反 応が２時間で完結したことが示された。反応物を室温にまで冷却し、減圧下濃縮 した。残渣を７５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、飽和ＫＦ水溶液（７５ｍｌ）と共 に１５分間攪拌した。有機層が分離し、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮して黄色固体を 得、これを円形クロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含む１：１のＣＨＣｌ₃／ ＥｔＯＡｃで溶出）により精製した。これにより標題の化合物の３６１ｍｇを黄 色固体として得た。 融点１９３〜１９５℃ ＨＲＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ⁺］、Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₄として計算値＝３６１.１３１４； 実測値＝３６１.１３１１¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５４−７.２３（ｍ，６Ｈ），６.８４（ｄ，２ Ｈ），５.２３（ｓ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ）調製例３ Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４ −メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリ ン Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン（１９５ｍｇ、０.５４ミリモル ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に懸濁し、ＮａＨの５０％油性懸濁液を添加した。気 体の発生がみられた。混合物をＮ₂存在下２０分間室温にし、ヨウ化テトラ−ｎ −ブチルアンモニウムと共に臭化アリルを添加した。混合物を室温でＮ₂存在下 攪拌した。３.５時間後、ＴＬＣは６が消費されたことを示した。ｐＨ７のりん 酸緩衝液を添加することにより、過剰のＮａＨが消費された。混合物を、２５ｍ ｌの水と共に分液漏斗に注ぎ込み、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５ｍｌ）で抽出し た。合した有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で精製した。有機層濃縮後に得られた油を円 形クロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃｛３００ｍｌ｝および２％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃｛１００ｍｌ｝で溶出）により精製した。これにより標題の 化合物１９８ｍｇを油として得、これを放置して固体とした。 ＨＲＭＳ（ＥＩ）：［Ｍ⁺］、Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₄として計算値＝４０１.１６２７； 実測値＝４０１.１６３０¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ），７.４ ６−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.３４−７.３３（ｍ，８Ｈ），７.２６（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），６.８４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），５.９３（ ｍ，１Ｈ），５.２０−５.１８（ｂｓ，３Ｈ），５.１５−５.１４（ｍ，１Ｈ） ，４.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＋５.６Ｈｚ，３.９９（ｓ，３Ｈ）調製例４ （±）−５−（ヨードメチル）−３−［４−メトキシ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノ ン Ｎ−（２−プロペニル）−Ｎ−（カルボベンジルオキシ）−４−（４−メトキ シ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）アニリン（１８ ０ｍｇ、０.４４９ミリモル）を８ｍｌのクロロホルムに溶解し、Ｉ₂（２５８ｍ ｇ、１.１２ミリモル）を添加した。混合物は葡萄紫色になり、室温においてＮ₂ 下攪拌した。反応時間２０時間後、ＴＬＣは７が新しい低いＲ_f値の生成物の形 成により消費されたことを示した。反応混合物を５０ｍｌのＣＨＣｌ₃と共に分 液漏斗に注ぎ込み、溶液を２０％チオ硫酸塩ナトリウム水溶液で洗浄した。有機 層が分離し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し濃縮して標題の化合物をオレン ジ色固体として得、これを円形クロマトグラフィー（２００ｍｌの１％ＭｅＯＨ ／ＣＨＣｌ₃および２００ｍｌの２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で溶出）により精製し た。標題の化合物１３９ｍｇが明るい黄色の固体として単離された。 融点：１９４〜１９６℃。 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯ₄Ｉとして計算値：Ｃ，４９.４５；Ｈ，３.６９；Ｎ， ３.２０，実測値：Ｃ，４９.０３；Ｈ，３.６２；Ｎ，３.００ ＨＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＩＮＯ₄として計算値＝４３７.０１２６、実測値＝４３７. ０１１０¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.５５（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５，１２.６Ｈｚ），７.５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ ），７.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５ Ｈｚ）， ６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），４.７９（ｍ，１Ｈ，４.２４），４. ２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.８５５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），３.５０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４.５Ｈｚ），３.３９ ５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ）調製例５ （±）−５−（アジドメチル）−３−［４−（４−メトキシ−５−オ キソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル−２−オキサゾリ ジノン （±）−５−（ヨードメチル）−３−［４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキサゾリジノンを６ｍ ｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、アジ化ナトリウム（９３ｍｇ、１.４３ミリモル）を １８−Ｃｒ−６（１０ｍｇ）と共に添加した。混合物をＮ₂存在下６０℃にまで 加熱し、進行をＴＬＣよりモニターした。２時間後ＴＬＣは８が消費されたこと を示した。反応物を室温にまで冷却し、減圧下ＤＭＦを除去した。残った残渣を ＣＨＣｌ₃（７５ｍｌ）中に懸濁し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄することにより 塩を除去した。有機層を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して１０５ｍｇの標題の化合物を黄色固 体として得た。該物質はさらに精製せずに続行するのに十分なほど純粋であった 。 融点：１７０〜１７１℃ 元素分析、Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄として計算値：Ｃ，６１.３６；Ｈ，４.５８；Ｎ，１ ５.９０、実測値：Ｃ，６１，０８；Ｈ，４.５２；Ｎ，１５.７５ ＨＲＭＳ：Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄として、計算値：３５２.１１７１、実測値：３５２. １１６９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.５４ ５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，１２.５Ｈｚ），７.５１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８ Ｈｚ），７.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ），７.２８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１０.６Ｈｚ），６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），４.８４−４.８５ （ｍ，１Ｈ），４.１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），４.００（ｓ，３Ｈ）， ３.９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），３.７５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２ Ｈｚ）， ３.６２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ）調製例６ トリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタト リエン−１−イル）スズ ヘキサメチルジチン（３０５ｍｇ、０.９３０ミリモル）を５ｍｌの１,４−ジ オキサンに溶解し、溶液を真空排気により脱気し、Ｎ₂で還流（３回）した。ブ ロモトモポン８（２００ｍｇ、０.９３０ミリモル）を、触媒である塩化ビス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１６.３ｍｇ，２.５モル％）と共 に添加した。混合物に最後の脱気をし、Ｎ₂存在下加熱還流した。反応をＴＬＣ によりモニターした。反応混合物は加温するに従い色が暗くなった。１.５時間 後ＴＬＣは３が消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下 濃縮した。これにより黒色油が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィ ー（１％ＭｅＯＨを含んだ１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃で溶出）により精製 した。これにより標題の化合物（２３９ｍｇ）を油として得、これを冷凍庫で放 置して固体とした。 融点：６０〜６１℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｏ₂Ｓｎとして計算値＝３００.０１７０、実測値＝３００. ０１５９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ），７.２３ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＋９.６Ｈｚ），７.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ），６.７ ２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），３.９４（ｓ，３Ｈ），０.３２（ｓ，９Ｈ ，¹¹⁹Ｓｎ Ｊ＝１２９.３Ｈｚ，¹¹⁷Ｓｎ Ｊ＝５５.２Ｈｚ，¹¹⁵Ｓｎ Ｊ＝５ ２.９Ｈｚ）調製例７ （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル］メチルブチラート 臭化リチウム（０.１８１ｇ、２.０８ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルホスフィ ンオキシド（０.４５４ｇ、２.０８ミリモル）、および乾燥ｏ−キシレンの混合 物を１時間共沸的に乾燥した。還流点以下に冷却後、乾燥ｏ−キシレン（１０ｍ ｌ）中の（Ｒ）−グリシジルブチラート（５.０００ｇ、３４.６８ミリモル）の 混合 物および３−フルオロフェニルイソシアナート（４.７５５ｇまたは３.９６ｍｌ 、３４.６８ミリモル）の溶液を、１０分間にわたり、熱い溶液に添加した（添 加の際にいくらか還流がみられた）。添加が完結した際に、溶液を２時間加熱還 流し、次いで室温まで冷却した。溶液を減圧下除去し、残渣をシリカゲル上、ヘ キサン／酢酸エチル（６：１、４：１、次いで２：１）で溶出するクロマトグラ フィーに付し、標題の化合物８.７５８ｇ（９０％）を、以下の特性を有する無 色のシロップとして得た： ［α］²⁵ _D＝−１６.７°（ｃ １.０、ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（鉱油、マル）１７５８、１６１５、１５９１、１４９８、１２２９、１１ ９７、１１６９ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.４４（”ｄｔ”，Ｊ＝１１.２，２ .３Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（”ｄｔ”，Ｊ＝８.３，６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２ ３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，２.１，０．０.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄｄｄ， Ｊ＝８.２，８.２，２.５，０.９Ｈｚ，１Ｈ），４.８８（ｍ，１Ｈ），４.３９ （ｄｄ，Ｊ＝１２.３，３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.３２（ｄｄ，Ｊ＝１２.３，４. ７Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（”ｔ”，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８２（ｄｄ， Ｊ＝９.０，６.１Ｈｚ，１Ｈ），２.３３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），１.６ ３（ｍ，２Ｈ），０.９２（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２８１（３３.１，Ｍ⁺），１９３（９.９），１８０ （３.３），１５０（２８.７），１４８（６８.６），１３７（５９.３），１２ ３（４１.７），９５（３８.３），４３（１００） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２８１.１０６８（Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯ₄として、計算値：２８１ .１０６３） 元素分析、Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯ₄として、計算値：Ｃ，５９.７８；Ｈ，５.７３；Ｎ ，４.９８；実測値：Ｃ，５９.９８；Ｈ，５.７２；Ｎ，４.８８調製例８ （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル） −２−オキソオキサゾリジン メタノール（１０ｍｌ）中の、（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルブチラート（２.７８９ｇ、９.９１ ミリモル）の溶液を、室温において、メタノール中のメトキシドナトリウムの２ ５重量％の水溶液で処理した。４５分後にＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃） は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を、注意深く１Ｎ ＨＣｌ （０.９９ｍｌ、０.９９ミリモル）の添加により冷却し、次いで減圧下濃縮した 。シリカゲル上の粗生成物のクロマトグラフィーで、初めに１：１ヘキサン／酢 酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルで溶出して標題の化合物の１.９０３ｇ（ ９１％）を、以下の特性を有する白色固体として得た： 融点１０６.５〜１０７.５℃ ［α］²⁵ _D＝−６６.８゜（ｃ １.１，ＣＨ₃ＣＮ） ＩＲ（鉱油、マル）３５２０，１７２４，１６１２，１５９０，１４９６，１４ ２８，１４２０，１２３２，１１９９ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.４４（”ｄｔ”，Ｊ＝１１.３，２ .３Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（”ｄｔ”，Ｊ＝８.３，６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２ ３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，２.１，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝ ８.２，８.２，２.５，１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｍ，１Ｈ），４.０７−３ .９６（ｍ，３Ｈ），３.７６（ｄｄ，Ｊ＝１２.７，３.９Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２１１（１００，Ｍ⁺），１８０（６.８），１３６（ ３４.３），１２４（８４.７），９５（７１.６） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２１１.０６４１（Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＦＮＯ₃として、計算値：２１１ .０６４５） 元素分析、Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＦＮＯ₃として、計算値：Ｃ，５６.８７；Ｈ，４.７７；Ｎ ，６.６３、実測値：Ｃ，５６.８５，Ｈ，４.９４；Ｎ，６.５６ オキサゾリジノンアルコールのエナンチオマー的過剰量は、それを（Ｒ）−（＋ ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（ＤＣＣ，ＤＭＡ Ｐ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，ｒｔ）と反応させ、得られたモースハー（Mosher）エステルの¹ ＨＮＭＲスペクトルを試験した。％ｅｅは≧９５％と見積もられた。調製例９ （Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル） −２−オキソオキサゾリジン 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＮ−（カルボベンジルオキシ）−３ −フルオロアニリン（１.０００ｇ、４.０８ミリモル）の溶液をドライアイス／ アセトンで約−７８℃にまで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１ .６Ｍ溶液の１.８７ｍｌ、２.９１ミリモル）を添加した。（Ｒ）−グリシジル ブチラート（０.４２０ｇまたは０.４１３ｍｌ、２.９１ミリモル）を、次いで シリンジを介して添加し、冷却浴を一晩かけて消散させ、反応混合物を室温にし た。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の注意深い添加により冷却し、 混合物全体を、ジクロロメタンで洗浄することによって、分液漏斗に移し、混合 物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し減圧下濃縮して油を得、これを、１％メタノールを含有する１０％アセ トニトリル／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより 精製し、標題の化合物０.５５５ｇ（グリシジルブチラートに基づき９０％）を 、以前の実験方法に記載したごとく得られた標準試料に全ての点で同一な白い固 体として得た。調製例１０ （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル−４−メチルベンゼンスルホナート 乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロフェニル）−５− （ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン（１.８００ｇ、８.５２ミリ モル）の溶液を、約５℃にまで冷却し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（１ .７０６ｇ，８.９５ミリモル）で処理した。溶液を該温度で一晩放置し、ＴＬＣ （５％メタノール／クロロホルムまたは１：１ヘキサン／酢酸エチル）は、出発 物質が消費されたことを示した。反応混合物を氷水（３０ｍｌ）に入れ、得られ た沈澱を中程度の多孔度焼結のガラスの漏斗をとおして、減圧濾過により収集し た。収集した固体を徹底的に冷水で洗浄し、真空乾燥し、酢酸エチル／ヘキサン から再結晶して、標題の化合物２.７４３ｇ（８８％）を、以下の特性を有する 白色の固体として得た： 融点１１４〜１１５℃ ［α］²⁵ _D＝−６２.６℃（ｃ １.０，ＣＨ₃ＣＮ） ＩＲ（鉱油、マル）１７５１，１６１７，１５９１，１４９９，１４１５，１３ ６２，１２２７，１２０２，１１９１，１１７２，１０９３，９６７ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.７８（”ｄ”，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２ Ｈ），７.３８（”ｄｔ”，Ｊ＝１１.２，２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３６（”ｄ” ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），７.３３（”ｄｔ”，Ｊ＝８.３，６.６Ｈｚ，１Ｈ） ，７.１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，２.２，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄｄ ｄ，Ｊ＝８.２，８.２，２.５，１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.８４（ｍ，１Ｈ），４. ２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.１，４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｄｄ，Ｊ＝１１.１， ４.Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（”ｔ”，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｄｄ， Ｊ＝９.２，６.０Ｈｚ，１Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３６５（７０.６，Ｍ⁺），１４９（１００），１２２ （３２.８），９１（５２.８） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３６５.０７３８（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮＯ₅Ｓとして、計算値：３６ ５.０７３３） 元素分析、Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮＯ₅Ｓとして、計算値：Ｃ，５５.８８；Ｈ，４.４１； Ｎ，３.８３、実測値：Ｃ，５５.９６，Ｈ，４.３８；Ｎ，３.８０調製例１１ （Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル］メチルアジド 乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の（Ｒ）−［３−（３−フルオロフェニル）−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（２ .３４０ｇ、６.４０ミリモル）の溶液を、室温において、固体のアジ化ナトリウ ム（３.３３１ｇ，５１.２３ミリモル）で処理した。得られたスラリーを４.５ 時間かけて６５℃にまで加温し、一晩放置した。反応混合物を、次いで酢酸エチ ルおよび水で希釈し、分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチ ル抽出物を徹底的に水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下濃 縮して標題の化合物を、実質的に純粋な白色固体として得た。以下の特性が認め られた： 融点８１〜８２℃ ［α］²⁵ _D＝−１３６.５゜（ｃ ０.９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（鉱油、マル）２１１５，１７３６，１６１４，１５９１，１５８６，１４ ９７，１４２２，１２３３，１１９９，１０４９ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.４５（”ｄｔ”，Ｊ＝１１.２，２ .３Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（”ｄｔ”，Ｊ＝８.３，６.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２ ３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１，２.１，１.０Ｈｚ，１Ｈ），６.８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝ ８.２，８.２，２.５，１.０Ｈｚ，１Ｈ），４.８１（ｍ，１Ｈ），４.０９（” ｔ”，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.２Ｈｚ，１Ｈ） ，３.７２（ｄｄ，Ｊ＝１３.２，４.５Ｈｚ，１Ｈ），３.６０（ｄｄ，Ｊ＝１３ .２，４.４Ｈｚ，１Ｈ） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）２３６（５９.０，Ｍ⁺），１７９（９４.９），１３ ６（５９.５），１２２（６２.４），１０９（７１.８），９５（１００），７ ５（４０.７） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２３６.０７０８（Ｃ₁₀Ｈ₉ＦＮ₄Ｏ₂として、計算値：２３６ .０７０９） 元素分析、Ｃ₁₀Ｈ₉ＦＮ₄Ｏ₂として、計算値：Ｃ，５０.８５，Ｈ，３.８４；Ｎ ，２３.７２、実測値：５０.７４；Ｈ，３.７６；Ｎ，２３.７１調製例１２ （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド 酢酸エチル（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−［［３−（３−フルオロフェニル）− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（８.２００ｇ，３４.７１ミ リモル）の溶液を、窒素雰囲気下、炭素上の１０％パラジウム（０.８２０ｇ） で処理した。大気を、次いで繰り返す真空排気と充填により水素（バルーン）で 置換した。水素雰囲気下１７時間の攪拌後、ＴＬＣ（５％メタノール／クロロホ ルム）は、アジドが消費されたことを示した。大気は窒素で置換され、次いでピ リジン（６ｍｌ）および無水酢酸（４.１ｍｌ、４３.４０ミリモル）を反応混合 物に添加した。反応混合物を室温において１時間攪拌し、セライトを通して濾過 し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタ ンに溶解した。ジエチルエーテルの添加により沈殿が得られた。冷凍庫に一晩放 置し、固体を減圧濾過で収集し、冷ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して標題の化 合物の４.２７０ｇを白色固体として得た。他方で３.７００ｇが母液から全体と して９１％の収率で得られた。該ランにおいて、粗生成物は、５％メタノール／ クロロホルムで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。 以下の特性が認められた： 融点１４０.０〜１４０.５℃ ［α］²⁵ _D＝−６.６゜（Ｃ １.０，ＣＨＣｌ₃）調製例１３ （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２ −オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル］メチル］アセトアミド（０.２８０ｇ、１.１１ミリモル）を、酢酸エ チル（２０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解し、次いで室温 において一塩化ヨウ素（２.３４３ｇ、１４.４３ミリモル）で処理した。暗い赤 茶色の混合物を窒素雰囲気下室温で攪拌した。オレンジ色の沈澱が次第に形成し た。約２４時間後で、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄 しながら、中程度の多孔率の焼結ガラス漏斗を通して減圧濾過により集めた。粗 い固体を熱クロロホルムに溶解し（少量のメタノールを、溶解を助けるために添 加した）、分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％チオ硫酸ナ トリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物０.２９５ｇ（７０％）を白色固体として 得た。以下の特性が気付かれた： 融点１８５.５〜１８６.５℃ ［α］²⁵ _D＝−３７.６゜（ｃ １.０，ＤＭＦ）調製例１４ （±）−５−アセトアミドメチル−３−（４’−トリメチルスズフ ェニル）オキサゾリジン−２−オン ２３ｍｌのジオキサン中のヘキサメチルジチン（１.７７２ｇ、５.４１ミリモ ル）および（±）−５−アセトアミドメチル−３−（４’−ヨードフェニル）オ キサゾリジン−２−オン（１.８４０ｇ、５.１１ミリモル）の溶液を交互に真空 に引き、窒素で３回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（II）（０.１５５ｇ，０.２２ミリモル）を添加し系を再び真空排気し窒 素で３回満たし、系を一晩９６℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を中圧 シリカゲルカラム（４０×６３μ、２.５ｃｍ×２５ｃｍ、１％メタノール／ク ロロホルムで充填し、塩化メチレンでロードし、メタノール／クロロホルムの勾 配で溶出）上で精製し、望む物質１.１４８ｇ（５６.５％）を、融点１３０−１ ３２℃の白色固体として、０.５３７ｇ（２６.５％）の少し純度の低い物質とし て得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７.４８（ｓ，４Ｈ），６.７１（ｂ ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，Ｊ’＝８.７ Ｈｚ，Ｊ”＝４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.０５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８ ０（ｄｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，Ｊ’＝６.６Ｈｚ，１Ｈ），３.６３（ｄｄ，Ｊ＝６. ０Ｈｚ，Ｊ’＝４.５Ｈｚ，２Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），０.２８（ｔ，Ｊ＝ ２７.０Ｈｚ，９Ｈ） ＩＲ（鉱油、マル、ｃｍ^-1）：３３５６（ｍ），１７４６（ｓ），１６６５（ｓ ）マススペクトル：ｍ／ｅ（相対存在率）：３９８（８.８，Ｍ⁺），３８３（１ ００），３８２（３６.９），３８１（７５.３），３８０（２９.０），３７９ （４２.７），４３（２３.１），２９（２７.５）；Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓｎとして 、質量の正確な計算値：３９８.０６５０、計算値：３９８.６６２ Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓｎとして、計算値：Ｃ，４５.３７；Ｈ，５.５８；Ｎ，７.０ ６、実測値：Ｃ，４５.２８；Ｈ，５.５１；Ｎ，６.８７ ＴＬＣ：５％メタノール／クロロホルム：Ｒ_f＝０.３４調製例１５ （Ｒ）−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メタノール 乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−カルボベンジルオキシ−３,５−ジフルオ ロアニリン（１０.９ｇ，３０.０１ミリモル）の溶液を、−７８℃まで冷却し、 次いで１５分間にわたりｎ−ＢｕＬｉ（１９.７ｍｌ、３１.５１ミリモル）の滴 下添加で処理した。反応物を−７８℃において１時間攪拌し、次いで１０分間に わたり（Ｒ）−（−）−グリシジルブチラート（４.６７ｍｌ，３３.０１ミリモ ル）で滴下処理した。反応物を−７８℃においてさらに２時間攪拌し、一晩（１ ７時間）かけてゆっくり室温まで加温した。この時点で、反応物を酢酸エチル（ ３００ｍｌ）で希釈し、次いでＮＨ₄Ｃｌ（３００ｍｌ）およびブライン（３０ ０ｍｌ）の双方で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次いで 減圧下濃縮して金色の油を得た。油をシリカゲル（ＳＧ２５０ｇ、１０％ＣＨ₃ ＣＮ／ＣＨＣｌ₃中の０−３％メタノール勾配で溶出）上でクロマトグラフィー に付し、標題の化合物６.８２ｇ（９９％）を、融点が８４〜８５℃で、Ｃ₁₀Ｈ₉ ＮＯ₃Ｆ₂として、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が２２９.０５５０であって、実測値 が２２９.０５５２である蝋のような白色固体として得た。調製例１６ （Ｒ）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］−ｐ−トルエンスルホナート ピリジン（３５ｍｌ）中に（Ｒ）−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（４.６８ｇ，２０.４２ミリモ ル）を溶解し、次いで０℃まで冷却した（氷浴）。反応混合物を低温の部屋で一 晩攪拌した（１７時間）。次の日、生成物を、反応物を氷水（１００ｍｌ）中で 冷却することにより沈澱させた。該物質を、吸引濾過により単離し、高度の真空 の下で一晩乾燥させた（２０時間）。該反応により、標題の化合物７.４６ｇ（ ９５％）を、融点１１０.５〜１１１.５℃で、Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｆ₂Ｓとして、ＨＲ ＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が３８０.０６３９、実測値が３８３.０６３９である白色 粉状固体として得た。調製例１７ （Ｒ）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］アジド 乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に、（Ｒ）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニ ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−ｐ−トルエンスルホナー トを溶解し、次いで固体のＮａＮ₃（３.７３ｇ，５７.４４ミリモル）で処理し た。反応物を２.５時間かけて６０℃まで加温し、次いで一晩（１７時間）かけ て室 温まで冷却した。この時点で、ＴＬＣ（６％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃、ＵＶ短波長 ）により、反応が完結したことが見いだされた。反応物を減圧下濃縮し、オフホ ワイトの固体を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１リットル）中に溶解し、次いで 水（４００ｍｌ）で洗浄した。水性部分をさらなるＥｔＯＡｃ（５×１００ｍｌ ）で逆抽出した。合した有機抽出物を水（４００ｍｌ）で再び洗浄し、もう一度 ブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。有機層を次いで無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濾過し次いで減圧下濃縮して標題の化合物４.４５ｇ（９１％）を、融点が９ ６.５〜９８℃で、Ｃ₁₀Ｈ₈Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₂として、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が２５４ .０６１５、実測値が２５４.０６０９であるオフホワイトの結晶固体として得た 。調製例１８ （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキ ソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （Ｒ）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル］メチル］アジド（６.８ｇ，２６.７５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ ０ｍｌ）に溶解し、次いで３０分間にわたりトリフェニルホスフィン（１０.５ ２ｇ，４０.１３ミリモル）の段階的な添加により処理した。２時間後、ＴＬＣ （１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、ＵＶ短波長）により、反応が完結したことが見 いだされた。次いで、水（１１.５７ｍｌ、６４２ミリモル）を添加し、反応物 を４時間にわたり５０℃にまで加熱した。冷却中、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ₃、ＵＶ短波長）により反応が不完全であることが見いだされたので、さ らに水（２.９ｍｌ）を添加した。さらに４時間加熱（５０℃）した後、反応が 完結したことが決定された。反応物を次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ）で希釈し 、生成物を２Ｎ ＨＣｌ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。酸性層を、５０重量％ のＮａＯＨのｐＨ１４になるまでの注意深い添加によって注意深く中和した。塩 基性にされた水層を次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有 機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して４.５３ｇ（７４％） の白色結晶を得た。粗アミン（４.５３ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）とピリ ジン（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃（氷浴）にまで冷却し、次いで付加し た漏斗を通して無水酢酸（５.０５ｍｌ、５３.５ミリモル）を滴下添加した。反 応 を、Ｎ₂存在下、室温において一晩（２０時間）攪拌した。次の朝、ＴＬＣ（５ ％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、ＵＶ短波長）により反応が完結したことが見いだされ た。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２００ ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍｌ）、およびブラインによって洗浄した。 有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物４.６ １ｇ（全体として６４％）を、融点が１４５〜１４８℃でＣ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₂と してＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が２７０.０８１６、実測値が２７０.０８１５で ある白色固体として得た。調製例１９ （Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−３,５−ジフルオロフェニル ）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１.２５ｇ，４.６４ミリモル）を氷酢 酸（１２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、次いで固体のＩ₂ （４.５２ｇ，２７.８４ミリモル）で処理した。得られた深紫色の溶液を室温で 一晩（２０時間）攪拌した。オレンジ色の固体が溶液からほとんど直ちに騒々し く飛び出し始めた。次の朝、反応物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、次いで フリットで濾過した。該オレンジ色固体をさらなるエーテル（３×５０ｍｌ）で すすぎ、ついで１０％温ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃に溶解した。ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ 溶液を２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）、お よびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、 濾過し減圧下濃縮して標題の化合物１.３１ｇ（７１％）を、融点が１９２〜１ ９３℃で、Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₂Ｉとして、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が３９５.９ ７８４、実測値が３９５.９７７９であるオフホワイトの固体として得た。調製例２０ Ｎ−カルボベンジルオキシ−３,５−ジフルオロアニリン ３,５−ジフルオロニトロアニリン（１０ｇ，７７.４５ミリモル）を、乾燥Ｔ ＨＦ（２００ｍｌ）中のＮａＨＣＯ₃（１３.０１ｇ，１５４.９ミリモル）のス ラリーにゆっくり添加した。この溶液を０℃（氷浴）にまで冷却し、次いでベン ジルクロロホルマート（２２.１１ｍｌ、１５４.９ミリモル）で滴下処理した。 添 加の完結時に、氷浴を除去し、反応物をＮ₂存在下４時間攪拌した。この時点の 後、ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ短波長）により、反応が完結し たことが決定された。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ）で冷却し 、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を次いで水（４００ ｍｌ）およびブライン（４００ｍｌ）の双方で洗浄した。有機層を次いで無水Ｎ ａＳＯ₄上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して、琥珀色の油で包まれた結晶物質を 得た。この物質を５および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（ ＳＧ３１２ｇ）上クロマトグラフィーに付し、標題の化合物２０.６ｇ（１００ ％）を、融点が８６〜８７℃で、Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₂ＮＯ₂として、ＭＳ（Ｍ⁺）の計算 値が２６３、実測値が２６３である白色固体として得た。調製例２１ Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３,５−ジフルオロアニ リン Ｎ−カルボベンジルオキシ−３,５−ジフルオロアニリン（ＴＨＦの最少量に 溶解した１０ｇ、３７.９９ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮａ Ｈ（油中６０％、２.２８ｇ、５６.９９ミリモル）の予冷したスラリー（０℃、 氷浴）に滴下添加した。添加の完結にあたり、反応混合物を０℃においてＮ₂存 在下３０分間攪拌した。この時点で、（ｎ−Ｂｕ）₄ＮＩ（１.０ｇ、重量にして １０％）および臭化アリル（４.９３ｍｌ、５６.９９ミリモル）の双方の触媒を 添加した。次の朝、ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＵＶ短波長）によっ て反応が完結したことが示された。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で冷却し、次 いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を次いでブラ イン（４００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥後、溶液を濾 過し減圧下濃縮して黄色の油を得た。油をシリカゲル（２５０ｇ）上でクロマト グラフィーに付し、５および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して標題の化合 物１０.５８ｇ（９２％）を、Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₃として、ＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が ３０３、実測値が３０３である、透明で無色な油として得た。調製例２２ （±）−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］ヨードメタン Ｎ−アリル−Ｎ−カルボベンジルオキシ−３,５−ジフルオロアニリン（１１. ５ｇ，３８.９ミリモル）をＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）に溶解し、次いで固体のＩ₂ （１９.３７ｇ，７６.１９ミリモル）で処理した。得られた溶液を室温で一晩 （２０時間）Ｎ₂存在下攪拌した。次の朝、ＴＬＣ（１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサ ン、ＵＶ短波長）により、反応が完結したことが見いだされた。反応混合物をＣ ＨＣｌ₃（２００ｍｌ）で希釈し、２０％ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（２５ｍｌ）およびブラ イン（２５０ｍｌ）の双方で洗浄した。有機層を次いで無水Ｎ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濾過し濃縮して金色の油を得た。油を、１５および５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサ ンで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物１２.６７ｇ（９８％） を、Ｃ₁₀Ｈ₈Ｆ₂ＩＮＯ₂として、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が３３８.９５７０、 実測値が３３８.９５７２のクリーム色の固体として得た。調製例２３ （±）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］アジド （±）−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル］ヨードメタン（１２.６４ｇ，３７.３ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍ ｌ）中に溶解し、次いで固体のＮａＮ₃（７.２８ｇ，１１１.９ミリモル）で処 理した。得られた溶液を６０℃において２.５時間Ｎ₂下で加熱し、次いで室温に 戻し、一晩（１６時間）攪拌した。次の朝、ＴＬＣ（６％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃ 、ＵＶ短波長）によって反応が完結したことが見いだされた。反応混合物を水（ １０００ｍｌ）で冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）中に抽出した。 合した有機抽出物を再び水（４００ｍｌ）で洗浄し、１回ブラインで洗浄した。 有機層を次いで無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して標題の化合物 ９.４１ｇ（９９％）を、融点が７２〜７３℃で、Ｃ₁₀Ｈ₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂として、Ｈ ＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が２５４.０６１５、実測値が２５４.０６１７である淡 黄色の固体として得た。調製例２４ （±）−Ｎ−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキ ソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （±）−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサ ゾ リジニル］メチル］アジド（２.３６ｇ，９.３０ミリモル）を、５％ＭｅＯＨ／ ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、透明な黄色の溶液を得た。該溶液をＮ₂で ３回脱気し、次いで１０％Ｐｄ−Ｃ（４６０ｍｇ、重量にして２０％）で処理し た。該溶液を再び脱気（３×）し、バルーンを通して大気をＨ₂で置換した。反 応物を室温で２０時間攪拌した。この後、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 、ＵＶ短波長）により、反応が完結したことが決定された。反応混合物をセライ トを通して濾過し、セライトのケーキを過剰のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を減 圧下で濃縮し、透明な、無色の油を得た。該油をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）および ピリジン（１０ｍｌ）に再び溶解し、次いで無水酢酸（１.７６ｍｌ、１８.６０ ミリモル）で処理した。該反応物を、一晩室温でＮ₂下攪拌した（１７時間）。 朝に、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗 浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮して白色固体を 得た。該固体をシリカゲル（１７５ｇ）上、１０％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃中の０ .５−２％ＭｅＯＨ勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、標題の化合物１. ０７ｇ（４２％）を、融点が１３１.５〜１３２.５℃で、Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃と して、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が２７０.０８１６、実測値が２７０.０８１０ である白色固体として得た。調製例２５ （±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−３,５−ジフルオロフェニル ）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル］アセトアミド（５００ｍｇ、１.８５ミリモル）を酢 酸（５ｍｌ）に溶解し、次いでＩＣｌ（１.８ｇ，１１.１ミリモル）で処理した 。得られた赤茶色の溶液を一晩室温で（１７時間）攪拌した。朝に、反応物をエ ーテル（５０ｍｌ）で希釈し、次いでガラスのフリットを通して濾過した。残渣 のオレンジ色固体をさらなるエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、１０％温Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１ ００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ） で 洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、有機層を濾過し次いで減圧下濃縮し て標題の化合物３８７ｍｇを白色固体として得た。２時間後、さらなる生成物が 濾液から騒々しく飛び出した。溶液をデカントし、残った固体をエーテルで洗浄 した。次いで、これらの固体も１０％温ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ）に溶 解し、次いで２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（５０ｍｌ）、 およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。該有機層も無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濾過し減圧下濃縮してさらに標題の化合物の１４２ｍｇをオフホワイトの固体 として得た。全体として望む化合物の５２９ｍｇ（７２％）を、融点が１９１〜 １９２℃で、Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｆ₂ＩＮ₂Ｏ₃として、計算値３９５.９７８４、実測値が３ ９５.９７７４である、白色固体として単離した。調製例２６ （±）−Ｎ−［［３−［４−（トリメチルスタニル）−３,５−ジ フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミ ド （±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−３,５−ジフルオロフェニル）−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１００ｍｇ、０.２５ミ リモル）を１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジチン（１ ６５ｍｇ、０.５０ミリモル）で処理した。反応混合物をＮ₂で３回脱気した後、 塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９ｍｇ、０.０１２５ ミリモル）を添加した。該溶液を再び脱気（３×）し、５時間加熱還流（１１０ ℃）した。この後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、ＵＶ短波長）により 、反応が完結したことが決定された。溶媒を減圧下除去し、残渣の油をシリカゲ ル（７５ｇ）上、０.５−５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃勾配で溶出するクロマトグラ フィーに付し、標題の化合物１０５ｍｇ（９７％）を、Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₂Ｓｎ として、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が４３４.０４６１、実測値が４３４.０４５ ７である起泡性の淡黄色固体として得た。実施例１ （±）−アセトアミド，Ｎ−［［３−［４［（４−メトキシ−５−オ キソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル （±）−５−（アジドメチル）−３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１ ,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル−２−オキサゾリジノン（ １００ｍｇ、０.２８６ミリモル）を、音波処理および穏やかな加温の助けをか りて、ＥｔＯＡｃ１０ｍｌおよびＭｅＯＨ４ｍｌの混合物に溶解した。触媒（１ ０％Ｐｄ／Ｃ、５０ｍｇ）を、Ｎ₂の流れのもと添加した。フラスコを真空にひ き、Ｎ₂で還流（３回）し、次いでバルーンを通してＨ₂を導入した。混合物をＨ₂ 下で大気圧で攪拌し、進行をＴＬＣでモニターした。３時間後、ＴＬＣにより 、９が消費されたことが示された。反応混合物を、セライトの栓を通して濾過し 、濾液を減圧下濃縮した。油を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、無水酢酸（５０ ０μｌ）と共に１ｍｌのピリジンを添加した。１０分後反応混合物を明るい黄色 の固体になるまで濃縮し、これを円形クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯ Ｈ混合物で溶出、１％−５％、各１００ｍｌ）で精製した。これにより標題の化 合物の７８ｍｇを明るい黄色の固体として得た。 融点２３１〜２３２℃： ＨＲＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として、計算値：３６８.１３７２、実測値：３６８. １３６４¹ ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.５３ −７.５１（ｍ，１Ｈ），７.５１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３４（ｄ ，１Ｈ，ｊ＝１１.７Ｈｚ），７.３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６.９７（ｂｔ ，１Ｈ），６.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ），４.８２（ｍ，１Ｈ），４. １２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＋９.２Ｈｚ，３.６７−３.６５（Ｍ，２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ）実施例２ （±）−アセトアミド，Ｎ−［［３−［４［（４−メトキシ−５−オ キソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］ トリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン− １−イル）チン（５０ｍｇ、０.１６７ミリモル）を、５ｍｌの１,４−ジオキサ ンに溶解し、アリールヨーダイド（５０ｍｇ、０.１３９ミリモル）を添加した 。混合物を真空にひくことにより脱気し、Ｎ₂で還流（３回）した。次いで触媒 である二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）を添加し 、混合物に最後の脱気をした。混合物をＮ₂下加熱還流し、進行をＴＬＣによっ てモニターした。混合物は加熱において均一となった。５時間後、ＴＬＣは出発 物質が消費されたことを示す。反応混合物を室温まで冷却し、次いで混合物をセ ライトの栓を通して濾過し、この栓はＰｄ黒を混合物から除去した。母液を濃縮 して固体の残渣を得、これを円形クロマトグラフィーにより精製した。シリカは １００ｍｌの部分中ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ混合物（１％ないし５％）で還流した 。ＴＬＣにおいて１０の標準的試料に対応する画分を収集し、濃縮して黄色の泡 を得た。該泡をＣＨ₂Ｃｌ₂の最小量に溶解し、エーテルの添加により固体が沈澱 した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題の化合物３７ｍｇを 得た。この物質はＴＬＣ、¹ＨＮＭＲおよび融点の比較において、全ての点で標 準的試料に同一であった。実施例３ （±）−アセトアミド，Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メ トキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］ −２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ ヨウ化アリール１９（５０ｍｇ、０.１３２ミリモル）を、４ｍｌの１,４−ジ オキサンに溶解し、トロピルスタンナン１１（４３.５ｍｇ、０.１４６ミリモル ）を添加した。混合物を真空排気により脱気しＮ₂で還流し（３回）、触媒であ るＰｄ（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＣＬ₂（９.３ｍｇ）を添加した。混合物に最後の脱気をし、 次いで加熱還流した。進行はＴＬＣによってモニターした。８時間後ＴＬＣは１ ９が本質的に消費されたことを示した。これは濃縮されて茶色固体となり、これ を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃に溶解し、シリカゲルの小さい栓を通して濾過 した。固体まで濃縮され、これは、ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ混合物（７５ｍｌの容 積中で６％まで変動する１％ＭｅＯＨ）で溶出する円形クロマトグラフィーで精 製 した。標題の化合物２０の４０ｍｇがオフホワイトの固体として単離された。 融点：２００〜２０１℃ 元素分析、Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₅として、計算値：Ｃ，６２.１７；Ｈ，４.９６：Ｎ ，７.２５、実測値：Ｃ，６０.６２；Ｈ，４.９９：Ｎ，６.９８ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₀Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₅として、計算値：３８８.１２７８：実測値３８６. １２７１¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５５（ｄ，１Ｈ），７.４２−７.３１（ｍ，４ Ｈ），７.２０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ），６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ０.５Ｈｚ），６.１０（ｂｔ，１Ｈ），４.８２（ｍ，１Ｈ），４.０９（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝９.００Ｈｚ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），３.７０ （ｍ，２Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ） 以下は、式Ｉａ−ｃのメトキシ置換の実施例のアミン置換反応のための代表的な 方法である。実施例４ （±）−アセトアミド、Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキ ソ−４−［（フェニルメチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１ −イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ （±）−アセトアミド、Ｎ−［［３−［４［（４−メトキシ−５−オキソ−１ ,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル ］メチル］（２５ｍｇ、０.０７ミリモル）を、１.５ｍｌのベンジルアミンおよ び５ｍｌの乾燥トルエンの混合物に懸濁した。混合物をＮ₂下加熱し穏やかに還 流した。１６時間後ＴＬＣによって、混合物において１０が消費されたことが示 された。混合物を室温まで冷却し、１５ｍｌのエーテルで希釈した。沈澱物を濾 過し、エーテルで洗浄した。鮮やかな黄色の固体を減圧乾燥した。これにより標 題の化合物３２ｍｇを得た。 融点：２３９〜２４０℃ 元素分析、Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：Ｃ，７０.４１；Ｈ，５.６８：Ｎ， ９.４７、実測値：Ｃ，７０.０６；Ｈ，５.６７；Ｎ，９.４１ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：４４３.１８４５，実測値：４４３. １８５９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６６−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.４６５（ｄ， １Ｈ），７.４８−７.３２（ｍ，７Ｈ），７.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ ），６.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ），４.８０（ｍ，１Ｈ），４.６３（ ｓ，２Ｈ），４.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），３.８５−３.８０（ｍ，１ Ｈ），３.６５−３.５９（ｍ，２Ｈ），２.０２（ｓ，３Ｈ） ベンジルアミンの代わりに適当なアミンを用いる以外は実施例４で用いられた方 法と同様の方法を用い、以下の化合物が得られた： （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［（ジエチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−２−イル］フェ ニル］−５−オキサゾリジニル］メチル 融点：１６４〜１６５℃ Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：４０９.２００１、実測値：４０９.１９９４¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５７−７.４６（ｍ，３Ｈ），７.３７−７.２４ （ｍ，３Ｈ），６.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ），６.６５５（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），４.８２（ｍ，１Ｈ），４.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈ ｚ），３.８８−３.８３（ｍ，１Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［［４−［５−オキソ− ４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン− １−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル 融点：２１２〜２１３℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅として、計算値：＋Ｈ₁：３９８.１７１６：実測値： ３９８.１７３５¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５６−７.４３（ｍ，６Ｈ），７.２０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ），４.７８−４.８７（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ， Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.９４（ｂｔ，２Ｈ），３.８６−３.８４（ｍ，１Ｈ），３ .６６（ｂｔ，２Ｈ），３.５３（ｂｔ，２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−（ ４ −モルホリニル）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］− ５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２３１〜２３２℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ）， ７.２２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５ Ｈｚ），６.７７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），６.１１（ｂｔ，１Ｈ）， ４.８１（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），３.９０（ｂｔ， ４Ｈ，Ｊ＝４.６Ｈｚ），３.８３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），３.７０− ３.６７（ｍ，２Ｈ），３.３９（ｂｔ，４Ｈ，Ｊ＝４.６Ｈｚ），２.０４（ｓ， ３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −（シクロプロピルアミノ）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フ ェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２３３−２３４℃ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）３９３［Ｍ⁺］（６８）、３３７（３１，２ ２２（３０），１８１（３４），４２（１００）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.８８−７.４８（ｍ，６Ｈ），７.１９５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ），７.１２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），４.８１ （ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８７５（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.６４（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈｚ），２.６５−２.６ ２（ｍ，１Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ），１.０１−０.９５（ｍ，２Ｈ），０.７ ３−０.６８（ｍ，２Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［（４−カルボキシアルデヒド）ピペラジニル］−１,３,６−シクロヘプタト リエン−１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２５５〜２５７℃、分解する ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）４５０［Ｍ⁺］（５）、４０６（８６）、５ ６（１００）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６１−７.５７（ｍ，２Ｈ），７.５１−７.４２ （ｍ，３Ｈ），７.２８−７.２３（ｍ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２. ５Ｈｚ），６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），６.７３（ｂｔ，１Ｈ）， ４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８４−３.７ ８（ｍ，２Ｈ），３.７０−３.６０（ｍ，４Ｈ），３.４０（ｂｔ，３Ｈ），３. ３２（ｂｔ，１Ｈ），３.０９（ｂｔ，１Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［（２−プロペニル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル ］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２１３−２１５℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：３９３.１６８８、実測値：３９３. １６７３¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６２−７.４３（ｍ，６Ｈ），７.２５５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ），６.６４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ），６.００ −６.６３（ｍ，１Ｈ），５.２９−５.２６（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｍ，１Ｈ） ，４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４.０６（ｍ，２Ｈ），３.８７−３. ８１（ｍ，１Ｈ），３.６８−３.６６（ｍ，２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［ピロリジン−１−イル］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フ ェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２３０−２３１℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：４０７.１８４５、実測値：４０７. １８５９¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.４５ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９Ｈｚ），７.３４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ） ，７.２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ），６.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.１ Ｈｚ），６.７８（ｂｔ，１Ｈ），６.４４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ）， ４.７９（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８２５（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝ ９.Ｈｚ），３.６９（ｂｓ，６Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），１.９８（ｂｓ，４ Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１ −イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２０４−２０６℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄として、計算値：４３６.２１１０、実測値、４３６. ２１１７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４７ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ） ，７.２５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），７.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２. ５Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），６.１７（ｂｔ，１Ｈ）， ４.８１（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８３５（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.７２−３.６１（ｍ，２Ｈ），３.４３（ｂｔ，４ Ｈ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ），２.６２（ｂｔ，４Ｈ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ），２.３６（ ｓ，３Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［（シクロペンチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル ］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２０８〜２１０℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：４２１.２００１、実測値：４２１. １９８７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.６１−７.４４（ｍ，６Ｈ），７.２０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ），６.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），４.８１（ｍ ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），４.００（ｍ，１Ｈ），３.８ ６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ），３.６８−３.６６（ｍ，２Ｈ），２.２ ０−２.１０（ｍ，２Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.８１−１.６８（ｍ，６Ｈ ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［ピペラジン−１−イル］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フ ェル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：＞３００℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄として、計算値：４２２.１９５４、実測値：４２２. １９６４¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ） ，７.２５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２. ５Ｈｚ），６.８１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），６.７０（ｂｔ，１Ｈ） ，４.８１（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８５４（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），３.６８（ｍ，２Ｈ），３.３８（ｂｔ，４Ｈ，Ｊ ＝４.８Ｈｚ），３.０８（ｂｔ，４Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），２.０３（ｓ，３Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［（ｎ−ブチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フ ェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：１９７−１９８℃ ＨＲＭＳ：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５８−７.４５（ｍ，６Ｈ），７.２ ２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ），６.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ）， ４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８３５（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９.１Ｈｚ），３.６８（ｍ，２Ｈ），３.３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７. ２Ｈｚ），２.０３（ｓ，３Ｈ），１.７８−１.７４（ｍ，２Ｈ），１.５３−１ .４５（ｍ，２Ｈ），１.００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４− （シス−３.５−ジメチルピペラジン−１−イル）−１,３,６−シクロペンタト リエン−１−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：１４２〜１４４℃ ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）４５０［Ｍ＋］（４５），３８０（５４）， ３６６（４３），３６７（５３），８４（１００）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４７ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ） ，７.２１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），７.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２. ５Ｈｚ），６.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），６.１２（ｂｔ，１Ｈ）， ４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８９−３.８ １（ｍ，３Ｈ），３.４９−３.４７（ｍ，２Ｈ），３.１６（ｍ，２Ｈ），２， ４５（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１２.４Ｈｚ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.１８（ｄ ，６Ｈ，Ｊ＝６.３０Ｈｚ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −［ピペリジン−１−イル］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フ ェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２１１〜２１２℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：４２１.２００１、実測値：４２１. ２００７¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４６ ５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ）， ７.１９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），７.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４ Ｈｚ），６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），６.２５（ｂｔ，１Ｈ），４. ８１（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.８３５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.７２−３.６１（ｍ，２Ｈ），３.４１−３.３９（ ｍ，４Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.７４−１.７２（ｍ，６Ｈ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［−［５−オキソ−４− （３−メチルピペラジン−１−イル）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１− イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：１８９〜１９１℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄として、計算値：４３６.２１１０、実測値：４３６. ２１１０¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.５７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８ ５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）７.３９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ），７.２ ５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ），７.２５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.７ Ｈｚ），７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ），６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ０.７Ｈｚ），４.８１（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３ .８６−３.８３（ｍ，３Ｈ），３.６７−３.６３（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｍ， １Ｈ），２.５０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），２.０３（ｓ，３Ｈ），１. １４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ） （±）−アセトアミド，Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４ −（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１,３,６−シクロヘプタトリエン −１−イル］フェニル］−５−オキサゾリジニル］メチル］ 融点：２２３〜２２４℃ ＨＲＭＳ：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅として、計算値、＋Ｈ₁：４２４.１８７２、実測値： ４２４.１９００¹ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.４９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３９５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ），７.２ ３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），６.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ）， ６.４６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），４.８１（ｍ，１Ｈ），４.５６（ｍ ，１Ｈ），４.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），３.９９−３.９５（ｂｄ，１ Ｈ），３.８５−３.７７（ｍ，３Ｈ），３.６７−３.６６（ｍ，２Ｈ），２.９ ３−２.８８（ｍ，１Ｈ），２.０７（ｂｓ，２Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ）実施例５ （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−エトキシ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］アセトアミド 無水エタノール（１０ｍｌ）中の（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（０.１００ｇ，０.２７ ミリモル）を、触媒量の水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散物の５ｍｇ）で処 理した。混合物を窒素下、混合物が均一な溶液になるまでの間加熱還流した。還 流を 初めてから１５分後に、溶液を室温まで冷却し、固体の沈澱物が気付かれた。反 応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾過により集めた。減圧下で乾燥 後、０.０８８ｇ（８５％）の標題の化合物を、以下の特性を有する明るい黄色 の固体として得た。 融点：２２８〜２２９℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７.６０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ） ，７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），７.３３− ７.２６（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），６.８７（ｄ， Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｂｔ，１Ｈ），４.８２（ｍ，１Ｈ），４. １９（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（“ｔ”，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ） ，３.８６（ｄｄ，Ｊ＝９.０，６.８Ｈｚ，１Ｈ），３.７５−３.６０（ｍ，２ Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），１.５６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ） ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）３８２（３６.５，Ｍ⁺），３３８（５５.０），３１ ０（２６.３），２５４（２６.８），２２６（１００.０） ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３８２.１５３６（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として、計算値：３８２. １５２９）実施例６ （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オ キソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド 上記の（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（４.２００ｇ、１１.１１ ミリモル）およびトリメチル（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘ プタトリエン−１−イル）チン（４.１５０ｇ，１３.８８ミリモル）の１,４− ジオキサン（５０ｍｌ）中のスラリーを、繰り返す真空排気により脱気し、窒素 で満たした。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.５４ ５ｇ，０.７８ミリモル）を添加し、反応物を再び脱気し、次いで混合物を窒素 下還流した。３時間後、ＴＬＣにより、ヨウ素が少し残っていることが判明した 。さらなるスズ試薬（０.４００ｇ，１.３４ミリモル）およびパラジウム触媒（ ０. １００ｇ，０.１４ミリモル）を添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物 を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を２０％メタノール／クロロホルムに 溶解し、セライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。粗固体をジクロロメタン／ ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄 し、減圧乾燥して標題の化合物の４.２００ｇ（９８％）を得た。以下の特性が 認められた： 融点：２２７〜２２８℃ ［α］²⁵ _D＝＋３９.５゜（ｃ ０.９，ＤＭＦ） 他の方法として、上記のヨウ化オキサゾリジノンは、ＴＲ７２４６−９２−０５ ０中の対応するラセミ型物質のために開示された条件を用いて、（Ｓ）−Ｎ−［ ［３−［３−フルオロ−４−（トリメチルスタニル）フェニル］−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メタル］アセトアミドに変換することができる。このス ズ置換中間体（０.１８０ｇ，０.４３ミリモル）および５−ブロモ−２−メトキ シシクロヘプタ−２,４,６−トリエン−１−オン（０.１０３ｇ，０.４８ミリモ ル）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解し、得られた溶液を、繰り返す真空排気に より脱気してから窒素で満たした。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（II）（０.０１５ｇ、０.０２ミリモル）を添加し、反応物を再び脱気し、 混合物を８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣにより、出発物質がまだ少し残ってい ることが示されたので、さらなるパラジウム触媒（０.０１５ｇ）を添加し、混 合物をさらに５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル上 、メタノール−クロロホルム勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、全ての 点で上記のプロトコルにより調製された物質と同一である標題の化合物０.０９ ６ｇ（５７％）を得た。実施例７ （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−３−オキソ−１,４,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］アセトアミド （±）−５−アセトアミドメチル−３−（４’−トリメチルチンフェニル）オ キサゾリジン−２−オン（１.１７２ｇ，２.９５ミリモル）および６−ブロモ− ２−メトキシシクロヘプタ−２,４,６−トリエン−１−オン（０.６７７ｇ，３. １３ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液を、互いに真空に引き、窒素で３ 回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０ .２００ｇ、０.２８ミリモル）を添加した。系を再び真空排気し、窒素で３回満 たし、一晩９０℃で加熱した。反応は完全でなかった。そこで０.１０３ｇ（０. １５ミリモル）のパラジウム触媒を添加し、系を交互に真空に引き、窒素で４回 満たした。２時間還流した後、混合物を珪藻土の栓を通して濾過し、これを塩化 メチレンおよびメタノールで注意深く洗浄した。溶媒を蒸発させ粗物質を得、こ れを中圧シリカカラム（４０×６３μ、２.５ｃｍ×２６ｃｍ、１％メタノール ／クロロホルムで充填、クロロホルムでロード、メタノール／クロロホルム勾配 で溶出）で精製し、望む物質の０.８８９ｇ（収率８２％）を白色固体として得 た、該物質を次いでアセトンから再結晶して、分析用の融点：２１３〜２１４℃ の物質を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７.６３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ ），７.６０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.１０（ｍ ，２Ｈ），６.７３（ｄ，８.７Ｈｚ，１Ｈ），６.０２（ｂｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ， １Ｈ），４.８１（ｍ，８本の線，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.７８（ｄｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，Ｊ”＝６.９Ｈｚ， １Ｈ），３.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，Ｊ”＝３.３Ｈ ｚ，１Ｈ），３.６４（ｄｔ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），２. ０４（ｓ，３Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（７５.４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２３.１１，４１.９３，４７.４ ６，５６.３４，７２.００，１１１.６３，１１８.２５，１２８.６２，１２９. ５２，１３２.１７，１３５，７２，１３７.９７，１３８.７５，１４８.９１， １５４.３８，１６５.１６，１７０.６３，１７９.３８ ＩＲ（鉱油、マル、ｃｍ^-1）：３３０７（ｍ），１７３９（ｓ），１６４９（ｍ ），１５９２（ｓ），１５７５（ｓ），１５６１（ｓ） マススペクトル：ｍ／ｅ（相対存在率）：３６８（９.８，Ｍ⁺），３４０（３２ .３），２９６（２４.１），２４０（２６.５），２３７（２０.５），２１２（ １００），１９９（３４.３），８５（３７.６），５６（２８.２），４３（２ ９.５），２９（３４.１）；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として、質量の正確な計算値：３６ ８.１３７２、実測値：３６８.１３８５ 元素分析、Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として、計算値：Ｃ，６５.２１；Ｈ，５.４７；Ｎ， ７.６０、実測値＝Ｃ，６５.２１；Ｈ，５.４７；Ｎ，７.６０、実測値：Ｃ，６ ４.７９；Ｈ，５.２８；Ｎ，７.６０ ＴＬＣ：５％メタノール／クロロホルム：Ｒ_f＝０.２１実施例８ （±）−Ｎ−［［３−［４−（６−メトキシ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］アセトアミド，Ｉｃ （±）−５−アセトアミドメチル−３−（４’−トリメチルチンフェニル）オ キサゾリジン−２−オン（０.３５２ｇ，０.８９ミリモル）および４−ブロモ− ２−メトキシシクロヘプタ−２,４,６−トリエン−１−オン（０.２００ｇ，０. ９３ミリモル）のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）を、互いに真空に引き、窒素 で３回満たした。次いで塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II） （０.０７６ｇ、０.１１ミリモル）を添加し、系を再び真空排気し、窒素で３回 満たした。混合物を一晩還流し、次いで珪藻土の栓を通して濾過しこれを注意深 く塩化メチレンで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これを中圧シリカカ ラム（４０×６３μ、２.５ｃｍ×２７ｃｍ、１％メタノール／クロロホルムで 充填、クロロホルムでロード、そしてメタノール／クロロホルム勾配で溶出）上 で精製し、望む物質０.２７７ｇ（８５％）を黄色固体として得た。該物質をア セトンおよび水から再結晶し、融点１０７−１１０℃の、０.１２３ｇ（３８％ ）の黄色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７.６３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ ），７.５６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.３１（ｍ，１Ｈ），７.２０（ｄ ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，Ｊ’＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈ ｚ， Ｊ’＝０.９Ｈｚ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１Ｈ），６.０７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ ，１Ｈ），４.８３（ｍ，９本線，１Ｈ），４.１３（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，Ｊ’＝６.９Ｈｚ， １Ｈ），３.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.３Ｈｚ，Ｊ”＝３.６Ｈ ｚ，１Ｈ），３.６６（ｄｔ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），２. ０４（ｓ，３Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（７５.４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：２３.１２，４１.９６，４７.５ ５，５６.３７，７２.０９，１１４.３９，１１８.５５，１２６.８７，１２８. ３９，１３５.４１，１３６.５２，１３８.１３，１３９.０６，１４５.７８， １５４.２２，１６４.５３，１７１.０９，１７９.８４ ＩＲ（鉱油、マル、ｃｍ^-1）：３４６９（ｂｒ），３２８８（ｂｒ），１７４５ （ｓ），１６６２（ｍ） マススペクトル：ｍ／ｅ（相対存在率）：３６８（７２.４，Ｍ⁺），２９６（３ ３.３），２３７（３５.９），２３６（３４.３），２１２（１００），１９９ （５６.８），８５（５３.８），５６（４９.８），４４（３０.３），４３（５ ０.１）；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として、質量の正確な計算値：３６８.１３７２、実測 値：３６８.１３８４ 元素分析、Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅として、計算値；Ｃ，６５.２１；Ｈ，５.４７；Ｎ， ７.６０、実測値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，５.７４；Ｎ，７.０９ ＴＬＣ：５％メタノール／クロロホルム：Ｒ_f＝０.１７実施例９ （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニル）アミノ−３− オキソ−１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ −５−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｉｂ） メトキシトロポン−置換オキサゾリゾノン（０.０７７ｇ、０.２１モル）およ びアリルアミン（３.５ｍｌ、４６.６ミリモル）を窒素雰囲気下一晩還流した。 反応混合物を次いで減圧下濃縮して粗物質を得、これを１０００μの調製用ＴＬ Ｃプレート（３％メタノール／塩化メチレンで３回溶出した）上で精製し、望む 化合物を、定量的な収率で、黄色の固体として得た。この物質を別の調製用ＴＬ Ｃプレート（２５０μ、７５％アセトン／塩化メチレンで３回溶出）でさらに精 製し、０.０２６ｇ（３２％）の、少し純度の低い物質と共に、標題の化合物０. ０３３ｇ（４０％）を、融点１６９−１７１℃の、黄色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７.５９（ｂｓ，４Ｈ），７.４７（ ｂｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２５ （ｔ，Ｊ＝１０.５，１Ｈ），６.８８（ｄｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，Ｊ’＝１.８Ｈ ｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），６.１３（ｂｔ，Ｊ＝６. ０Ｈｚ，１Ｈ），５.９４（ｍ，１０本線，１Ｈ），５.２９（ｍ，２Ｈ），４. ８１（ｍ，９本線，１Ｈ），４.１２（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），４.０３（ ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），３.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，Ｊ’＝６.９Ｈｚ ，１Ｈ），３.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，Ｊ”＝３.３ Ｈｚ，１Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（７５.４７ＭＨｚ．ＣＤＣｌ₃）：０.０１，２３.１３，４１.８８ ，４５.１５，４７.５３，７１.９５，１０８.２１，１１７.５７，１１８.２３ ，１２３.５９，１２８.７８，１３２.０５，１３５.４６，１３７.８１，１３ ９.３８，１４９.３８，１５４.０６，１５５.１６，１７０.６３，１７５.１６ ＩＲ（鉱油、マル、ｃｍ^-1）：３３４８（ｍ），３２９３（ｍ），１７４５（ｓ ），１６６２（ｓ），１５８９（ｓ） マススペクトル：ｍ／ｅ（相対存在率）：３９３（１００，Ｍ⁺），３９４（２ ４.７），２６５（１８.７），１５２（１１.０），５６（３３.０），４４（１ ４.６），４３（２２.９），２９（３１.３）；Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄として、質量の 正確な計算値：３９３.１６８８、実測値：３９３.１６８５ 元素分析、Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄として、計算値：Ｃ，６７.１６；Ｈ，５.８９；Ｎ， １０.６８、実測値：Ｃ，６４.７４；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.８３ ＴＬＣ：２.５％メタノール／クロロホルム×２：Ｒ_f＝０.３６実施例１０ （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリニル）−３−オ キソ−１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（Ｉｂ） ３.５ｍｌトルエン中のメトキシトロポン−置換のオキサゾリジノン（０.０７ ８ｇ，０.２１ミリモル）およびモルホリン（０.３ｍｌ、３.４３ミリモル）の 溶液を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、粗物質を調製用ＴＬＣプレート（１００ μ、３％メタノール／塩化メチレンで２回溶出）で精製し、望む物質の定量的な 収率を黄色固体として得、これをさらに別のＴＬＣプレート（２５０μ、７５％ アセトン／塩化メチレンで３回溶出）で精製し、標題の化合物０.０５０ｇ（５ ６％）を、０.０１６ｇ（１８％）の少し純度の低い物質と共に、融点１４３− １４４℃の黄色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ：７.６０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ ），７.５８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１ Ｈ），７.０８（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８Ｈ ｚ，Ｊ’＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ），６.３０ （ｂｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ），４.８０（ｍ，１０本線，１Ｈ），４.１１（ ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，４Ｈ），３.８４（ ｄｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，Ｊ’＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４. ７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，Ｊ”＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），３.６４（ｄｔ，Ｊ＝１ ４.７Ｈｚ，Ｊ’＝６.０Ｈｚ，１Ｈ），３.３７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，４Ｈ）， ２.０３（ｓ，３Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（７５.４７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０.０１，２３.１３，４１.９８ ，４７.５０，４９.０９，６６.７１，７２.０１，１１７.４３，１１８.２６， １２７.８５，１２８.５９，１３２.９２，１３４.４５，１３８.３４，１４７. ５８，１５４.３２，１５９.５７，１７１.１１，１８１.５５ ＩＲ（鉱油、マル、ｃｍ^-1）：３３０７（ｍ），１７３１（ｓ），１６５８（ｍ ），１５６３（ｓ） マススペクトル：ｍ／ｅ（相対存在率）：４２３（１００、Ｍ⁺），４２４（２ ７.０），３８０（１７.９），３７９（２３.９），３６４（２３.８），２８０ （２８.５），１５２（１８.８），８６（３４.７），５６（２３.８），２９（ ２３.３）；Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅として、質量の正確な計算値：４２３.１７９４、実 測 値：４２３.１８１４ 元素分析、Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅として、計算値：Ｃ，６５.２３；Ｈ，５.９５；Ｎ， ９.９２、実測値：Ｃ，６３.８３；Ｈ，５.９０；Ｎ，９.６６ ＴＬＣ：５％メタノール／クロロホルム：Ｒ_f＝０.２９実施例１１ （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３, ６−シクロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物 （４５０ｍｇ、０.４９２ミリモル）およびトリフリルホスフィン（４６０ｍｇ 、１.９６９ミリモル）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中で５分間一緒に 攪拌し、次いで（Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−３,５−ジフルオロフェニ ル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１.３ｇ， ３.２８ミリモル）を付加した。該溶液を３回Ｎ₂で脱気した後、トリメチル（４ −メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）チン（ １.４７ｇ，４.９２ミリモル）を添加した。溶液を再び脱気（３×）し、次いで 溶液を１２時間にわたりＮ₂下加熱還流（１１０℃）した。冷却中に、ＴＬＣ（ １０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃、ＵＶ短波長）によって反応が完結したことが決定 された。反応物を減圧下濃縮し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中に再溶解し た。この溶液をＫＦ水溶液（１００ｍｌ）上で４５分間攪拌し、次いで分離した 。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し た。乾燥後、濾過し減圧下濃縮して茶色固体を得た。粗物質をシリカゲル（１７ ５ｇのシリカゲル、１０％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃で充填、１０％ＣＨ₃ＣＮ／Ｃ ＨＣｌ₃中の１−５％ＭｅＯＨ勾配で溶出）上でクロマトグラフィーに付し、淡 黄色固体を得た。該固体を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ中に溶解することにより再結 晶し、エーテルでトリチュレートすることによって標題の化合物９０７ｍｇ（６ ８％）を融点１２９℃（分解する）で、Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₅Ｆ₂として、計算値が４ ０４.１１８４、実測値が４０４.１１８３であるオフホワイト固体として得た。実施例１２ （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３, ６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（トリメチルスタニル）−３,５−ジフルオロフ ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（８０ｍ ｇ、０.１８５ミリモル）を１,４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、次いで５− ブロモ−２−メトキシトロポロン（４９.５ｍｇ，０.２３０ミリモル）で処理し た。該溶液をＮ₂で３回脱気した後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ ジウム（II）（２８ｍｇ，０.０４０ミリモル）を添加した。該溶液を３回脱気 し、その後反応物を５時間加熱還流（１１０℃）した。この時点で、反応は不完 全であった；さらなる触媒（２８ｍｇ、０.０４０ミリモル）を添加し、脱気後 （３×）、溶液を再び５時間加熱還流した。この時点で、反応はまだ不完全であ った。上記のプロセスを、さらなる新しい触媒（２８ｍｇ）で３回繰り返した。 最終的に、溶媒を減圧下除去し、残渣の油をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）中に溶解し た。該ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をＫＦ水溶液（７５ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で 洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、有機層を濾過で集め、減圧下濃縮して気 泡性固体を得た。該固体を最初に調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）に より精製し、次いで円形クロマトグラフィー（１０％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃中の ０−５％勾配で溶出）によって精製し、標題の化合物７ｍｇ（９％）を、Ｃ₂₀Ｈ₁₈ Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₅として、ＨＲＭＳ（Ｍ⁺）の計算値が４０４.１１８４、実測値が４ ０４.１１８３である固体として得た。 （±）−Ｎ−［［３−（４−ヨード−３,５−ジフルオロフェニル）−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（２５０ｍｇ，０.６３１ ミリモル）を１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、次いでスタニルトロポ ン（２２６ｍｇ，０.７５７ミリモル）で処理した。該溶液をＮ₂で３回脱気した 後、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０ｍｇ，０.１ ０ミリモル）を添加した。該溶液を再び脱気（３×）し、７時間加熱還流した。 この時点で、反応は不完全であった；新しい触媒（７０ｍｇ，０.１０ミリモル ） を添加した。該溶液を再び脱気（３×）した後、再び７時間加熱還流（１１０℃ ）した。この時点で、新しい触媒（７０ｍｇ，０.１０ミリモル）を添加し、脱 気（３回）後溶液を再び７時間加熱還流した。この時点で、溶媒を減圧下除去し 、残渣の油をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解した。該ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をＫＦ水溶 液（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥した後、有機層を濾過し、減圧下濃縮して発泡性の、茶色固体を得た。該固体 をシリカゲル（１００ｇ）上、１０％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＨＣｌ₃中、０−１０％Ｍｅ ＯＨ勾配で溶出するクロマトグラフィーに付し、不純な生成物を得た。該生成物 を調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）により再び精製して、標題の化合 物７２ｍｇ（２８％）を、融点が２１８℃で、全ての点で上記のごとく調製した 物質に同一であるオフホワイトの固体として得た。化合物に名前を付ける鍵 １．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロ ヘプタトリエン−イル）フェニル]−２−オキサゾリジニル]メチル−アセトアミ ド ２．（±）−Ｎ−[[３−[４−ジエチルアミノ−５−オキソ−１,３,６−シクロ ヘプタトリエン−１−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ チル−アセトアミド ３．（±）−アセトアミド，Ｎ−[[２−オキソ−３−[４−[５−オキソ−４−[ （フェニルメチル）アミノ]−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェ ニル]−５−オキサゾリジニル]メチル] ４．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−５−オ キソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル]メチル−アセトアミド ５．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（４−モルホリノ−５−オキソ−１,３,６− シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル]メチル]−アセトアミド ６．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−シクロプロピルアミノ−５−オキソ−１,３ ,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル]メチル−アセトアミド ７．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド ８．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２−プロピルアミノ）−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル]メチル]−アセトアミド ９．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（１−ピロリジニル）−５−オキソ−１,３, ６−シクロヘプタトリエン−１−イル]]フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル]メチル]−アセトアミド １０．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド １１．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−シクロペンチルアミノ−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル）メチル−アセトアミド １２．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（１−ピペラジニル）−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル]メチル]−アセトアミド １３．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−ブチルアミノ−５−オキソ−１,３,６− シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジ ニル]メチル]−アセトアミド １４．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（シス−３,５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]− ２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド １５．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（１−ピペリジニル）−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル]メチル]−アセトアミド １６．（±）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル]メチル]−アセトアミド １７．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（３−メチル−１−ピペラジニル）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド １８．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）− ５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキ ソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド １９．（Ｓ）−Ｎ−[[３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３, ６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾ リジニル]メチル]−アセトアミド ２０．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−メトキシ−３−オキソ−１,４,６−シクロ ヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メ チル]−アセトアミド ２１．（±）−Ｎ−[[３−[４−（６−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シク ロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル] メチル]−アセトアミド ２２．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−エトキシ−５−オキソ−１,３,６−シク ロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル] メチル]−アセトアミド ２３．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ− ５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド ２４．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ−１ ,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル]メチル]−アセトアミド ２５．（Ｓ）−Ｎ−[[３−[４−[４−（４−モルホリノ）−５−オキソ−１,３, ６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル]メチル]−アセトアミド ２６．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２−プロペニルアミノ）−３−オキソ− １,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル]メチル]−アセトアミド ２７．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１, ４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサ ゾリジニル]メチル]−アセトアミド，および ２８．（Ｓ）−Ｎ−[[３−[４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプ タトリエン−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル]メチル]−アセトアミド ２９．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキソ− １,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３０．（±）−Ｎ−[[３−[４−[−[[（メトキシカルボニル）メチル]アミノ]− −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３１．（±）−Ｎ−[[３−[４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−１,３,６− シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジ ニル]メチル]−アセトアミド ３２．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１ −イル）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル] −２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３３．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２−プロペニルオキシ）−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３４．（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[（２−プロピニルアミノ）−５ −オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ −５−オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３５．（±）−Ｎ−[[３−[４−[４−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル]メチル]−アセトアミド ３６．（Ｓ）−Ｎ−[[３−[３−フルオロ−４−[（４−モルホリノ）−５−オキ ソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル]フェニル]−２−オキソ−５− オキサゾリジニル]メチル]−アセトアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 9454−4Ｃ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ (31)優先権主張番号 ０８／０６６，３５６ (32)優先日 1993年５月21日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ₁は、 （ａ）水素 （ｂ）所望により以下の１個またはそれ以上により置換されていてもよい （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル：Ｆ、Ｃ₁、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル オキシ； （ｃ）（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ、 （ｇ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、 Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なり、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ （ｃ）クロロ、 （ｄ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、 （ｅ）トリフルオロメチル、 （ｆ）ヒドロキシ、 （ｇ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、 （ｈ）ニトロ （ｉ）アミノ よりなる群から選択され、ただしＲ₂およびＲ₃が共に水素以外である場合、Ｒ₂ およびＲ₃は同一であり； Ｒ₄は、 よりなる群から選択され、 ここに、ＲおよびＲ_aは同一または異なり、所望によりクロロ、フルオロ、ヒ ドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（ Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルより なる群から選択され； Ｒ₅は水素、ＯＲ⁶、ＳＲ⁶、ＮＨＲ⁷、 およびＮＲ⁷Ｒ¹²よりなる群から選択され、 Ｒ₆は、 （ａ）水素、 （ｂ）所望により１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）所望によりアミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₈ジアルキル アミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｄ）所望により１個またはそれ以上のヒドロキシル、およびアミノ、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｅ）所望により１個またはそれ以上のＣ₁−Ｃ₈アルコキシルで置換され ていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｆ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル （ｇ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニル（Ｃ₁−Ｃ₈）ア ルキル （ｈ）所望によりヒドロキシル、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、 （Ｃ₁−Ｃ₄）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アシル （ｉ）所望によりフェニル上でアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（ Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル（Ｃ₁ −Ｃ₈）アルキル （ｊ）所望によりピリジル上でアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（ Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノで置換されていてもよいピリジル（Ｃ₁−Ｃ₈）アル キル （ｋ）所望により１個または２個の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで置換されてい てもよいアミノ Ｒ₇は、 （ａ）水素 （ｂ）所望により１個またはそれ以上のクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、 アミノ（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ、フェニル 、ピリジル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシル、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニル基 で置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₈ ）ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル （ｄ）アミノ （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルアミノ （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ （ｇ）ヒドロキシル （ｈ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシル （ｉ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルケニル（Ｃ₁−Ｃ₁₀） アルキル （ｊ）所望によりアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ジ アルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキニル Ｒ₈は、 （ａ）水素 （ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル （ｃ）（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル （ｄ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アシル （ｅ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニル （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルスルホニル Ｒ₉およびＲ₁₀はおそらく同一または異なり、 （ａ）水素 （ｂ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル Ｒ¹¹は、 （ａ）水素 （ｂ）ヒドロキシ （ｃ）（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ （ｄ）アミノ （ｅ）アルキルアミノ （ｆ）（Ｃ₁−Ｃ₈）ジアルキルアミノ （ｇ）所望によりアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノおよび（Ｃ₁−Ｃ₄） ジアルキルアミノで置換されていてもよい（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル； Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩ならびにその水和物。 ２．式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１に同じ］ で示される請求項１記載の化合物。 ３． （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−イル）フェニル］−２−オキサゾリジニル］メチル−アセ トアミド （±）−Ｎ−［［３−（４−ジエチルアミノ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル−アセトアミド （±）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［４−［５−オキソ−４−［（フェニ ルメチル）アミノ］−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクロプロピルアミノ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−ホルミル−１−ピペラジニル） −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルアミノ）−５−オキ ソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピロリジニル）−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］］フェニル−２−オキソ−５−オ キサゾリ ジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）− ５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−シクロペンチルアミノ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル）メチル−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペラジニル）−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−ブチルアミノ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（シス−３,５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニ ル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−ピペリジニル）−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−メチル−１−ピペラジニル）− ５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル ）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２ −オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−エトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３−アミノ−１−ピロリジニル）− ５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オ キソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（１−メチルエトキシ）−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ）−５−オキソ−１ ,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シクロヘ プタトリエン−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル ］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−プロポキシ）−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［−［［（メトキシカルボニル）メチル］ア ミノ］−−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル ］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メチルアミノ−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール −１ −イル）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル ］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルオキシ）−５−オキ ソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ） −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（３,６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ リジニル）−５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド （Ｉ）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−メトキシエトキシ）−５−オキ ソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［３,５−ジフルオロ−４−［４−メトキシ−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メチルアミン−５−オキソ−１,３,６ −シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリ ジニル］メチル−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（メチルアミノ−５−オキソ−１, ３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−（４−（４−シクロプロピル）アミノ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２ − オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル−アセトアミド、および （Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ− ４−（フェニルメトキシ）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェ ニル］−５−オキサゾリジニル］メチルーアセトアミド よりなる群から選択される請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₂およびＲ₃が水素およびフルオロからなる群より選択される請求項２記載 の化合物。 ５． （±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ） −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−メトキシ−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル−アセトアミド、および （Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ− ４−（フェニルメトキシ）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェ ニル］−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド （Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド、および （±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド ６． （±）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 ７． （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−メトキシ−５−オキソ −１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５− オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 ８． （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（２−プロピニルアミノ） −５−オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 ９． （Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［（４−モルホリノ）−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １０．（±）−Ｎ−［［３−［３,５−ジフルオロ−４−［４−メトキシ−５− オキソ−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル）メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−５−オキソ− １,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １２．（Ｓ）−Ｎ−［［２−オキソ−３−［３−フルオロ−４−［５−オキソ− ４−（フェニルメトキシ）−１,３,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェ ニル］−５−オキサゾリジニル］メチル−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １３．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １４．（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ −５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項５記載の化合物。 １５．式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１に同じ］ で示される請求項１記載の化合物。 １６．（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−メトキシ−３−オキソ−１,４,６−シ クロ ヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］ メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［−（２−プロペニルアミノ）−３−オキソ −１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５− オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリニル）−３−オキソ− １,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オ キサゾリジニル］メチル］−アセトアミド，および （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキ ソ−１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド よりなる群から選択される請求項５記載の化合物。 １７．（±）−Ｎ−［［３−［４−（４−メトキシ−３−オキソ−１,４,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］−アセトアミド である請求項１６記載の化合物。 １８．（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロペニルアミノ）−３−オキ ソ−１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド である請求項１６記載の化合物。 １９．（±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（４−モルホリノ）−３−オキソ−１ ,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキ サゾリジニル］メチル］−アセトアミド，および （±）−Ｎ−［［３−［４−［４−（２−プロピニルアミノ）−３−オキ ソ−１,４,６−シクロヘプタトリエン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５ −オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド よりなる群から選択される請求項１６記載の化合物。 ２０．式： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は請求項１に同じ］ で示される請求項２０記載の化合物。 ２１．（±）−Ｎ−［［３−［４−（６−メトキシ−５−オキソ−１,３,６−シ クロヘプタトリエン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニ ル］メチル］−アセトアミド である請求項２０記載の化合物。 ２２．式： ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ_aは請求項１に同じ］ で示される請求項１記載の化合物。