JP2003522763A - ピペラジンアミド置換基を持つオキサゾリジノンチオアミド - Google Patents

ピペラジンアミド置換基を持つオキサゾリジノンチオアミド

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JP2003522763A JP2001558436A JP2001558436A JP2003522763A JP 2003522763 A JP2003522763 A JP 2003522763A JP 2001558436 A JP2001558436 A JP 2001558436A JP 2001558436 A JP2001558436 A JP 2001558436A JP 2003522763 A JP2003522763 A JP 2003522763A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、グラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して強力な活性を有する式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ；Ｗは、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１または−Ｙ−ｈｅｔ；但し、Ａが構造ｉｖである場合、Ｗは−Ｙ−ｈｅｔではなく；Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳ；Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ＮＨ２、（ｃ）ＮＨＣ１ −４アルキル、（ｄ）Ｃ１−４アルケニル、（ｅ）ＯＣ１−４アルキル、（ｆ）ＳＣ１−４アルキル、（ｇ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、または（ｈ）所望により、１〜３個のＦ、１〜２個のＣｌもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであって、Ｒ２〜Ｒ１４およびｎは本明細書の記載に同じ］で表される化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新しいピペラジンアミド置換基を有する新規なオキサゾリジノンチ
オアミド；およびそれらの製造に関する。これらの化合物は、グラム陽性および
グラム陰性の細菌に対して強力な活性を有する。
【０００２】 発明の背景 オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性のブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグ
ラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム属のごとき嫌気
性細菌、およびMycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium aviumのごと
き抗酸細菌を含めた多数のヒトおよび獣医学的な病原体に対して強力な活性を持
つ新規な合成クラスの抗菌剤である。
【０００３】 しかしながら、オキサゾリジノンは、一般的には、好気性グラム陰性細菌に対
して有用なレベルにて活性を示さない。かくして、これらのオキサゾリジノン抗
菌剤の使用は、グラム陽性細菌のための感染症状態に限定される。従って、好気
性グラム陰性細菌に対する活性を含めた広範囲の抗菌活性を有する医薬組成物を
提供することが本発明の主題の中にある。発明者らは、本発明のオキサゾリジノ
ンチオアミドは、Haemophilus influenzaおよびMoraxella catarrhalisのごとき
グラム陰性細菌を含めて、活性のスペクトルを増大させることを今や発見した。
【０００４】 情報開示 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５４１６１は、チオカルボニル機能性を有するオキ
サゾリジノン抗菌剤を開示する。 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／２３３８４は、置換されたジアジン基を含むオキサ
ゾリジノンおよび抗菌剤としてのそれらの使用を開示する。 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０７２７１は、置換されたオキサジンおよびチアジ
ンオキサゾリジノン、ならびに抗菌剤としてのそれらの使用を開示する。 ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１２９１４は、抗菌剤チオ尿素誘導体を開示する。
【０００５】 発明の概要 本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化５】
【０００７】 ［式中、Ａは構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ
【０００８】
【化６】
【０００９】 Ｗは、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１または−Ｙ−ｈｅｔ；但し、Ａが構造ｉｖである場合
、Ｗは−Ｙ−ｈｅｔではなく； Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳ； Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＣ１−４ アルキル、またはＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル
、または所望により、１〜３個のＦ、１〜２個のＣｌもしくはＣＮで置換されて
いてもよいＣ１−４アルキル、 Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ，ＣｌまたはＣ１−２アルキル； Ｒ４は、 （ａ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｒ７、 （ｂ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３、 （ｃ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＣＨ３、 （ｄ） −Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ９、 （ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、 （ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、 （ｇ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＨ）２−ＣＨ３、 （ｈ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１４、または （ｉ） −ＣＮ； Ｒ５は、Ｈ； Ｒ６は、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣＨ３；または Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルを形成し； Ｒ７はＨ、ＣＨ３またはＣ１−４アルカノイル； Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１ −４ アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル； Ｒ９はＣ１−４アルキル、ＣＨ２OＲ１１、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４
アルキルまたはＮＲ１２Ｒ１３； Ｒ１０は、フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
）２,−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ
２Ｈ； Ｒ１１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３； Ｒ１２およびＲ１３は独立して、ＨまたはＣ１−３アルキル；あるいはＲ１２お
よびＲ１３は一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、ここに、該複
素環は、さらに、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ７よりなる群から選択される１また
は２個のさらなるヘテロ原子を含有でき； Ｒ１４はＨ、ＣＨ３またはベンジル； ｎは０、１または２；ｍは０または１である］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】 また、もう一つの態様において、本発明は： 式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容され
る担体を含む医薬組成物；
【００１１】 治療上有効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩を、必要
とする対象に投与することによってヒトまたは他の温血動物におけるグラム陽性
細菌感染を治療する方法；
【００１２】 治療上有効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩を、必要
とする対象に投与することによってヒトまたは他の温血動物におけるグラム陰性
細菌感染を治療する方法 を提供する。
【００１３】 また、本発明は、式Ｉで表される化合物を調製するのに有用である新規な中間
体および製法を提供できる。
【００１４】 発明の詳細な記載 特記されない限りは、以下の定義が用いられる。 アルキル、アルケニル等なる用語とは、直線または分岐した基の双方をいうが
、「プロピル」のごとき個々の基の引用は直鎖の基だけを含み、「イソプロピル
」のごとき分岐鎖の異性体は、特に引用される。
【００１５】 種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基の最小数および最大数の炭素原
子数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは包括的に整数「
ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７ア
ルキルとは、包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。 哺乳動物とは、ヒトまたは動物をいう。
【００１６】 本発明の化合物は、一般的には、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名
される。当業者によく知られている略語（例えば、フェニルにつき「Ｐｈ」、メ
チルにつき「Ｍｅ」、エチルにつき「Ｅｔ」、時間または複数の時間につき「ｈ
」および室温につき「ｒｔ」）を用いることができる。
【００１７】 基、置換基および範囲について後記にリストされた特定のおよび好ましい値は
、単なる例示に過ぎず；それらは、基および置換基につき規定された範囲内の他
の規定された値または他の値を除外するものではない。
【００１８】 Ａについての特定の値は、前記の構造ｉｉである。 Ｒ１についての特定の値は、Ｃ１−４アルキルである。 Ｒ１についてのより特定の値は、エチルである。
【００１９】 Ｒ２およびＲ３についての特定の値は、独立して、ＨまたはＦである。 Ｒ２についての特定の値は、Ｈである。 Ｒ３についての特定の値は、Ｆである。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル）（ＯＨ）
である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）
である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨである。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ２−（ＣＨ２）２−
ＯＣＨ３である。 Ｒ４についての特定の値は、Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ３である。 Ｒ４についての特定の値は、ＣＮである。
【００２０】 本発明の好ましい化合物は、構造ｉ、ｉｉまたはｉｉｉが以下の光学的な立体
配置を有するものである：
【００２１】
【化７】
【００２２】 これらの絶対的立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグ命名法に従っ
て（Ｓ）−立体配置と呼ばれる。本発明の化合物は、さらなるキラル中心を有し
、光学的に活性またはラセミ体の形態において単離できる。本発明は、本発明の
化合物のいずれのラセミ体、光学的に活性、互変異性体または立体異性体形態ま
たはその混合物を含む。
【００２３】 より好ましい化合物は、Ａが、オキサゾリジノン環のＣ５にて（Ｓ）−立体配
置を持つ光学的に純粋なエナンチオマーである構造ｉｉである場合である。 本発明の例は： （１）（ａ） Ｎ｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メ
チルスルフィニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （２） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
スルファニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキソ−１,
３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （３） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
スルホニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル］−２−オキソ−１,３
−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （４） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−エタンチオリル−１−ピペラジ
ニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−
イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （５） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−１−ピペラジニル）−
３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メ
チル）プロパンチオアミド、 （６） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
アミノカルボニルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オ
キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （７） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−［（２−
メトキシエトキシ）カルボニルオキシ］アセチル−１−ピペラジニル｝フェニル
）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオア
ミド、 （８） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
、 （９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
,３−ジメトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ
−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、 （１０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
３−ヒドロキシ−２−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝
−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミ
ド、 （１１） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−アセトアセチ
ル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン ５−
イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （１２） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピルボイル−
１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イ
ル｝メチル）プロパンチオアミド、 （１３） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロ
キシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル）−２−オキソ−１,３−オ
キサゾリジン−５−イル｝メチル］プロパンチオアミド、 （１４） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［（１−ヒド
ロキシシクロプロピル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オ
キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （１５） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フェノ
キシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサ
ゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、 （１６） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
２,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オ
キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （１７） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−
２,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オ
キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （１８） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［３−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル］−１−ピペラジニ
ル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プ
ロパンチオアミド、 （１９） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝
−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミ
ド、 （２０） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝
−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミ
ド、 （２１） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−
２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２
−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、
または （２２） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
２−アセトキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２
− オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミドで
ある。
【００２４】 反応図式Ｉは、本発明の化合物の調製例を記載する。全ての出発物質は、これ
らの反応図式に記載された手法または有機化学における当業者によく知られてい
る手法によって製造される。反応図式Ｉに用いられた変数は、後記定義または特
許請求の範囲に同じである。光学的に純粋な物質は、多数の不斉合成のうちの１
つによって、または別法として、ラセミ体混合物からの分割によってのいずれで
も得ることができる。
【００２５】 反応図式Ｉの工程１において、適当に保護されたピペラジン（ＩＩ）を活性化
されたカルボン酸誘導体と反応させて、化合物ＩＩＩを得る。この反応において
、活性化されたカルボン酸誘導体には、アシルハライドおよび酸無水物または混
合された無水物が含まれ、それらを、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）または過剰のピリジンのごとき溶媒中のトリエチルアミンまたはピリジンの
ごとき四級アミン塩基の存在下にて、ＩＩと反応させる。約０℃ないし約２４℃
の範囲の温度は、一般的には、本反応に適当である。別法として、アミド形成反
応につきよく知られているカップリング剤は、工程１における適当なカルボン酸
と共に用いることができる。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および
塩酸１−（３―ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ
）のごとき試薬を本反応における１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ
）または４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき活性化剤と共に
用いることができる。ＴＨＦまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶
媒および０℃ないし２４℃の範囲内の温度が適当である。Ｒ４がシアノである化
合物は、メタノールのごとき溶媒中で化合物ＩＩが臭化シアンと反応するのを可
能とすることによって調製される。酢酸ナトリウムは、０℃ないし２４℃の範囲
内の温度にて行うことができる本反応に適当な塩基である（実施例５参照）。保
護基（Ｐ）は、該分子上の他の官能基とのそれらの適合性につき選定される。ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）は、一般的には、これらの化合物につき適当な保護基であり；しかしながら
、他の保護基を使用することが時々必要である。実施例１は、フタルイミド保護
基の使用を示す。この例において、そのスルホキシドは、Ｂｏｃ基除去につき必
要とされる酸性条件に感受性である。そのフタルイミドは、ヒドラジン一水和物
またはメチルアミンでの非酸性条件下にて除去できる。
【００２６】 反応図式Ｉの工程２において、該保護基（Ｐ）を除去して、対応するアミン（
ＩＶ）を得る。０℃ないし２４℃のジオキサン中の塩化水素で該Ｂｏｃ基を除去
するのは便利であり；しかしながら、他の脱保護戦略も使用できる。Ｃｂｚ基の
脱保護は、一般的には、パラジウム触媒での水素添加によって達成できる。
【００２７】 反応図式１の工程３において、アミン（ＩＶ）は、式Ｉで表される化合物に変
換される。チオアミドは、化合物ＩＶがジチオエステルおよびトリエチルアミン
のごとき第三級アミン塩基と反応するのを可能とすることによって調製される。
この反応において、最初に遊離塩基を単離することなく、工程２におけるＢｏｃ
脱保護によって調製されたアミン塩と共に過剰な第三級アミン塩基を使用するこ
とはしばしば便利である。ＴＨＦ、塩化メチレンまたは好ましくはメタノールの
ごとき溶媒、ならびに約２４℃ないし約５０℃の範囲内の温度をこの反応に用い
ることができる。式Ｉの他のチオカルボニル化合物は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８
／５４１６１に開示された手法により調製できる。
【００２８】 所望ならば、化合物ＩまたはＩＩＩのＲ４を修飾して、式Ｉのさらなる化合物
を得ることができる。これは実施例４に示されており、１４のアセトアミドは、
Lawesson試薬と反応させて、式Ｉの化合物であるチオアミド１５を得る。実施例
１において、スルフィド３をメタノール−水中の過ヨウ素酸ナトリウムでスルオ
キシド４に酸化できることが工程３に示されている。この中間体４は、式Ｉの化
合物に引き続いて変換できる。４０℃ないし７０℃の温度範囲のポリリン酸中の
４のごときスルホキシドとアジ化ナトリウムとの反応（実施例１）は、スルホキ
シム中間体を与え、それをさらに式Ｉの対応する化合物（Ｒ４は−Ｃ（＝Ｏ）−
ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＣＨ３である）に変換できる。他のスルホキシ
ムアナログは、ケース６２９５に記載のごとく得ることができる。実施例３にお
いて、該スルフィド中間体８をアセトン−水中の四酸化オスミウムおよび４−メ
チルモルホリン Ｎ−オキシドでスルホン１１に酸化できる。中間体１１は、式
Ｉの化合物の化合物１３に引き続いて変換できる。実施例６において、アルコー
ル１９を２４℃のＤＭＦ中のメチルイソシアネートおよび塩化第一銅触媒と反応
させて、２０を得、それを式Ｉの化合物の２２に変換できることを示す。そして
、実施例７において、ピリジン中のクロロギ酸２−メトキシエチルでのアルコー
ル２３のアシル化は式Ｉの化合物２４を与える。同様に、当該技術分野において
知られた化学を用いて、反応図式Ｉの化合物１またはＩＩＩの他のＲ４置換基を
修飾して、式Ｉのさらなる化合物を得ることができる。
【００２９】
【化８】
【００３０】 本発明の医薬組成物は、標準的および通常の技術を用いて、本発明の式Ｉの化
合物と、固体または液体の医薬上許容される担体、および所望により、医薬上許
容される補助剤および賦形剤と組合せることによって調製できる。固体形態組成
物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。固
体担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤
およびカプセル化剤としても機能できる少なくとも１つの物質であり得る。不活
性固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース物質、低
融解ワックス、カカオ脂等を含む。液体形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤
を含む。例えば、所望により適当で慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増
粘剤を含有していてもよい水、ならびに水−プロピレングリコールおよび水−ポ
リエチレングリコール系に溶解された本発明の化合物の溶液を提供できる。
【００３１】 好ましくは、当該医薬組成物は、慣用的な技術を用いて、有効量または適当な
量の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの化合物を含有する単位投与形態におい
て提供される。
【００３２】 医薬組成物およびその単位投与形態中の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの
化合物の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力および所望の濃度により広
範囲に変更または調整できる。一般的に、有効成分の量は、当該組成物の０.５
ないし９０重量％の間の範囲にあるであろう。
【００３３】 温血動物における細菌感染を治療またはそれと戦うための治療的使用において
、抗菌的に有効であろう治療を受けている動物における、ある濃度、すなわち、
有効成分の量または血中レベルを獲得し維持するための投与にて、当該化合物ま
たはその医薬組成物は、経口的に、局所的に、経皮的におよび／または非経口的
に投与されるであろう。一般的に、有効成分の投与のかかる抗菌的な有効量は、
約０.１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約１.０ないし約
５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投与は患者の要求、治療されるべき細
菌感染の重篤度、用いられるべき個々の化合物に応じて変更できると理解される
べきである。また、初回投与量が所望の血中レベルを迅速に達成するために上記
の上限レベルを超えて増加でき、初回投与量が至適条件よりも小さくでき、およ
び毎日用量が個々の状態に応じて治療進行中に漸増的に増加できると理解される
べきである。また、所望ならば、毎日用量は、投与につき複数の投与、例えば、
１日当り２ないし４回に分割できる。
【００３４】 本発明による式Ｉの化合物は、非経口的、すなわち、注射、例えば、静脈内注
射または他の非経口的な投与によって投与される。非経口投与用の医薬組成物は
、例えば、注射用水および約３.５〜６のｐＨを有する適当に緩衝された等張溶
液を供するための緩衝液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解された可溶化
塩（酸付加塩または塩基塩）として医薬上許容される量の式Ｉの化合物を一般的
に含有するであろう。適当な緩衝剤には、例えば、少しの代表的な緩衝剤を挙げ
ると、オルト燐酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ
−メチルグルカミン、Ｌ（＋)−リジンおよびＬ（＋)−アルギニンが含まれる。
式Ｉの化合物は、約１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液で医薬
上許容される注射濃度を供するに十分な量の担体に一般的に溶解できるであろう
。得られた液体医薬組成物は、上記の抗菌的有効量の用量を得るように投与され
るであろう。本発明の式Ｉの化合物は、有利には固体および液体投与形態で経口
投与される。
【００３５】 本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、様々な細菌に対して有用な活性を有して
いる。本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性は、米国ペンシルバニア州Vil
lanovaのNational Committee for Clinical Laboratory Standardsによって１９
９３年に発行された「Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobia
l Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」（第３版）に
記載の寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定のごとき標準的な試験手
順によって評価できる。Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis
、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus faecalis、Moraxella catarrhalis
およびH. influenzaeに対する本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】 実施例１ Ｎ｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
スルフィニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキソ−１,
３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド（６） ＰＮＵ−
２５５８８９の調製 工程１
【００３８】
【化９】
【００３９】 （米国特許第５,５４７,９５０号により調製できる）１（５.００ｇ、８.９５
ミリモル）、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）、濃塩酸（１.５
ｍｌ）および１０％炭素上パラジウム触媒（２ｇ）の混合物を３２ｐ.ｓ.ｉ.の
初期圧力にて１８時間水素添加する。混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２ Ｃｌ２で洗浄する。合わせた濾液の濃縮は固体を与え、それを飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の混合物と１８時間攪拌
し、濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥する。それを２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１.９４ｇの化合物２
を得る。
【００４０】 工程２
【００４１】
【化１０】
【００４２】 ２（１.７０ｇ、４.０１ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（ＨＯＢＴ、６５０ｍｇ、４.８１ミリモル）、（メチルチオ）酢酸（４１９
μｌ、４.８１ミリモル）およびＤＭＦ（３８ｍｌ）の撹拌混合物を０℃まで冷
却し、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
ＥＤＣ、１.５４ｇ、８.０２ミリモル）で処理する。それを２日間０℃に保ち、
５０℃にて真空中で濃縮する。残渣を水と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。１−２％ ＭｅＯＨを含有するＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、１.
７５ｇの化合物３を与えた。
【００４３】 工程３
【００４４】
【化１１】
【００４５】 ＭｅＯＨ（１７ｍｌ）および水（８.５ｍｌ）中の３（１.７０ｇ、３.３２ミ
リモル）の攪拌した氷冷混合物を過酸化ナトリウム（１.０６ｇ、４.９８ミリモ
ル）で処理し、４時間氷浴中で、次いで４日間雰囲気温度（２４℃）に保つ。そ
れを真空中で乾燥させ、水と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を乾燥（
ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの
残渣のクロマトグラフィーは１.２２ｇの化合物４を与えた。
【００４６】 工程４
【００４７】
【化１２】
【００４８】 ４（９６４ｍｇ、１.８２ミリモル）、ヒドラジン一水和物（１７７μｌ、３.
６４ミリモル）およびＭｅＯＨ（１６ｍｌ）の攪拌混合物を８０℃にて６時間温
め、４日間雰囲気温度に保つ。それを真空中で乾燥させる。１０％ ＭｅＯＨ−
１ ％ ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは
、６３０ｍｇの化合物５を与えた。
【００４９】 工程５
【００５０】
【化１３】
【００５１】 ＣＨ２Ｃｌ２（８.０ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）中の５（３２６ｍｇ、０.
８１５ミリモル）、トリエチルアミン（０.９１ｍｌ、６.５５ミリモル）および
ジチオプロピオン酸メチル（３９３ｍｇ、３.２７ミリモル）の攪拌混合物を１
８時間雰囲気温度（２４℃）に保ち、水と混合し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出
する。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。２.５−５％ ＭｅＯＨを含
有するＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフ
ィーは生成物を与え、それをＭｅＯＨで再結晶して、２５７ｍｇの化合物６を得
る。元素分析 Ｃ１０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓ２として 計算値：Ｃ、５１.０５；
Ｈ、５.７８；Ｎ、１１.９１。実測値：Ｃ、５０.８２；Ｈ、５.８５；Ｎ、１１
.８０。
【００５２】 実施例２ Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチ
ルスルファニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキソ−１
,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド（１０）（ＰＮ
Ｕ−２４７８２７）の調製。 工程１
【００５３】
【化１４】
【００５４】 ＤＭＦ（６９ｍｌ）中の（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５４１６１により調製で
きる）７（３.００ｇ、７.６１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１.１３ｇ、２.７９ミリ
モル）およびメチルチオ酢酸（０.６６ｍｌ、２.５４ミリモル）の攪拌した氷冷
溶液をＥＤＣ（３.２１ｇ、５.５８ミリモル）で処理し、約１８時間雰囲気温度
（２４℃）までゆっくりと温める。それを真空中で５０℃にて乾燥させ、残渣を
水と混合し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮する。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでの
残渣の結晶化は、２.３６ｇの化合物８を与えた。
【００５５】 工程２
【００５６】
【化１５】
【００５７】 ８（１.００ｇ、２.０７ミリモル）の試料を氷浴中で冷却し、ジオキサン（１
０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、該浴中で１.５時間、次いで、雰囲気温度（
２４℃）にて１時間攪拌する。混合物を濃縮し、残渣を３回ＣＨ２Ｃｌ２と混合
し、各添加後に濃縮して、９を得る。
【００５８】 工程３
【００５９】
【化１６】
【００６０】 化合物９（５７８ｍｇ、１.３８ミリモル）、トリエチルアミン（１.５ｍｌ、
１１.０ミリモル）、ジチオプロピオン酸エチル（０.７６ｍｌ、５.５２ミリモ
ル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５.５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５.５ｍｌ）の攪拌混合物
を１８時間雰囲気温度（２４℃）に保ち、真空中で濃縮する。残渣を水（３０ｍ
ｌ）および１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン（３０ｍｌ）の混合物と２時間撹拌し
、次いで、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、ＥｔＯＡｃ−Ｍｅ
ＯＨ−ヘプタンで結晶化する。得られた固体を２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で
のシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで結
晶化して、４６５ｍｇの化合物１０を得る：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋
）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓ２として 計算値：Ｃ、５２.８４；
Ｈ、５.９９；Ｎ、１２.３２。実測値：Ｃ、５２.８３；Ｈ、６.０２；Ｎ、１２
.２３。
【００６１】 実施例３ Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチ
ルスルホニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル］−２−オキソ−１,
３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド（１３）（ＰＮＵ
−２４８３３７）の調製 工程１
【００６２】
【化１７】
【００６３】 化合物８（１００ｍｇ、０.２０７ミリモル）、４−メチルモルホリン、Ｎ−
オキシド（７３ｍｇ、０.６２１ミリモル）、アセトン（１.５ｍｌ）および水（
０.５ｍｌ）の攪拌混合物を２−メチル−２−プロパノール（１７μｌ）中の四
酸化オスミウムの２.５％溶液で処理し、１８時間雰囲気温度（２４℃）に保つ
。次いで、１０％ ＮａＨＳＯ３水溶液（６０ｍｌ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で
抽出する。抽出物を１０％ ＮａＨＳＯ３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、
濃縮する。残渣のＥｔＯＡｃ−ヘプタンでの結晶化は、９６ｍｇの１１を与える
：ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋）。
【００６４】 工程２
【００６５】
【化１８】
【００６６】 実施例２、工程２に記載のごとく、化合物１１をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ
で処理して、１２を得る：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ４Ｏ５Ｓ（Ｍ
＋Ｈ＋）として計算値 ４１５.１４５１、実測値 ４１５.１４４５。
【００６７】 工程３
【００６８】
【化１９】
【００６９】 実施例２、工程３に記載のごとく、化合物１２をジチオプロピオン酸エチルお
よびトリエチルアミンと反応させて、１３を得、それを１％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２
Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィー、およびＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで結
晶化することによって精製する：ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋）；ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ） Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値 ４８７.
１４８５、実測値 ４８７.１４９４。元素分析 Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５Ｓ２と
して 計算値：Ｃ、４９.３７；Ｈ、５.５９；Ｎ、１１.５１。実測値：Ｃ、４
９.２５；Ｈ、５.６３；Ｎ、１１.４７。
【００７０】 実施例４ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−エタンチオリル−１−ピペラ
ジニル）−３−フルオロフェニル］２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−
イル｝メチル）プロパンチオアミド（１５）（ＰＮＵ−２７６５７５）の調製。
【００７１】
【化２０】
【００７２】 （ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５４１６１に開示された手法により調製できる）
１４（（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−アセチル−１−ピペラ
ジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］プロパンチ
オアミド（０.５３ｇ、１.３ミリモル）、Lawesson試薬（０.５３ｇ）およびジ
オキサン（２７ｍｌ）の攪拌混合物を窒素下にて９０分間還流し、冷却し、真空
中で濃縮する。２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの残渣のクロマト
グラフィーは生成物を与え、それを活性炭で脱色し、アセトニトリルで結晶化し
て、０.３０３ｇの１５を得た： ｍｐ ２０９−２１０℃。元素分析 Ｃ１９Ｈ
２５ＦＮ４Ｏ２Ｓ２として 計算値：Ｃ、５３.７５；Ｈ、５.９３；Ｎ、１３.
２０。実測値：Ｃ、５３.６９；Ｈ、６.００；Ｎ、１３.２５。
【００７３】 実施例５ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−１−ピペラジニル）
−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝
メチル）プロパンチオアミド（１８）（ＰＮＵ−２７８６０５）の調製 工程１
【００７４】
【化２１】
【００７５】 ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の７（０.４８８ｇ、１.２４ミリモル）および酢酸ナ
トリウム（０.５５ｇ、６.７ミリモル）の攪拌氷冷混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（０
.３５ｍｌ、１.４８ミリモル）中の５Ｍ臭化シアンのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で１
分間処理し、２時間氷冷中に保つ。次いで、それを真空中で濃縮し、残渣を希Ｎ
ａＨＣＯ３と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの
残渣のクロマトグラフィーは、０.４２ｇの１６を与えた： ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】 工程２
【００７７】
【化２２】
【００７８】 窒素下のジオキサン（１０ｍｌ）中の１６（０.４２ｇ、１.０ミリモル）の攪
拌された氷冷懸濁液をジオキサン（１０ｍｌ）中の氷冷４Ｎ ＨＣｌで滴下処理
し、２時間氷浴中に保ち、真空中で濃縮する。残渣を真空中で１８時間乾燥させ
て、１７を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７９】 工程３
【００８０】
【化２３】
【００８１】 窒素下のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の１７（０.２５ｇ、０.６４ミリモル）および
トリエチルアミン（０.１７８ｍｌ）の攪拌混合物を３０分間５０℃まで温め、
３０分間５０℃に保ち、氷浴中で冷却する。固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで
結晶化して、１８を得る：ｍｐ １８２−１８４℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１
８Ｈ２３ＦＮ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値 ３９２.１５５６、実測値 ３
９２.１５５０。
【００８２】 実施例６ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチ
ルアミノカルボニルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−
オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド（２
２）（ＰＮＵ−２８１３２８）の調製 工程１
【００８３】
【化２４】
【００８４】 ａ（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５４１６１）（２０.０ｇ、５０.７ミリモル）
、アセトン（１５００ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ
）の攪拌された氷冷混合物をアセトン（１５０ｍｌ）中の塩化ベンジルオキシア
セチル（９.５ｍｌ、６０.８ミリモル）の溶液で２０分間処理する。混合物を雰
囲気温度（２４℃）までゆっくり温め、１８時間静置させる。それをＥｔ２Ｏで
抽出し、抽出を水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して
、２５.４ｇの生成物ｂを得る。
【００８５】 工程２
【００８６】
【化２５】
【００８７】 ２（２５.０ｇ、４６.１ミリモル）、ＭｅＯＨ（１７００ｍｌ）および１０％
炭素上パラジウム触媒（６.２５ｇ）の混合物を初期圧力３５ｐ.ｓ.ｉ.にて４日
間水素添加する。さらなる触媒（６.２５ｇ）を添加し、水素添加を１日間続け
る。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシ
リカゲルの残渣のクロマトグラフィーは生成物を与え、それをアセトン−ＣＨ２ Ｃｌ２で結晶化して、１３.７ｇの３を得る。
【００８８】 工程３
【００８９】
【化２６】
【００９０】 ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１９および塩化第一銅（０.０７５ｇ）の攪拌混合物を
メチルイソシアネート（０.０８１ｍｌ）で処理し、６０分間雰囲気温度（２４
℃）に保ち、真空中で濃縮する。残渣を水およびＥｔＯＨと混合して、濾過によ
って集め、固体を得、２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付して０.２８ｇの２０を得る。
【００９１】 工程４
【００９２】
【化２７】
【００９３】 窒素下のジオキサン（１０ｍｌ）中の２０（０.３７ｇ、０.７２６ミリモル）
の氷冷攪拌混合物を、ジオキサン（８ｍｌ）中の氷冷の４Ｎ塩化水素で滴下処理
する。混合物を１時間１５分間氷浴中に、次いで、雰囲気温度（２４℃）にて１
時間保つ。それをさらなるジオキサン（１０ｍｌ）で希釈し、雰囲気温度にて３
０分間、０℃にて１８時間および雰囲気温度にて６時間保つ。それを真空中で濃
縮して、２１を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】 工程５
【００９５】
【化２８】
【００９６】 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２１（０.２０ｇ、
０.４１６ミリモル）、ジチオプロピオン酸エチル（０.１７ｍｌ）およびトリエ
チルアミン（０.５ｍｌ）の撹拌混合物を窒素下、２１時間雰囲気温度（２４℃
）に保ち、窒素流下にて濃縮する。２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲ
ルの残渣のクロマトグラフィーは、２２を与える：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２１ Ｈ２９ＦＮ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として計算値 ４８２.１８７３、実測値 ４８
２.１８７３。
【００９７】 実施例７ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−［（２
−メトキシエトキシ）カルボニルオキシ］アセチル］−１−ピペラジニル｝フェ
ニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチ
オアミド（２４）（ＰＮＵ−２７６５２８）の調製
【００９８】
【化２９】
【００９９】 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９
８／５４１６１に開示された手法により調製できる）２３（０.２１２ｇ、０.４
９６ミリモル）およびピリジン（０.２ｍｌ、２.５ミリモル）の氷冷攪拌混合物
を２−メトキシエチルクロロホルメート（０.０６９ｇ、０.５ミリモル）で滴下
処理し、１時間氷冷中に、および２時間雰囲気温度（２４℃）に保つ。さらなる
２−メトキシエチルクロロホルメート（０.０７ｍｌ）を添加し；混合物を３時
間雰囲気温度に保ち、再度、さらなる２−メトキシエチルクロロホルメート（０
.１ｍｌ）で処理する。この混合物を１８時間雰囲気温度に保つ。それを飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液と混合し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を水およびブライ
ンで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２Ｃｌ２でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、生成物を与え、そ
れをＥｔＯＡｃで結晶化して、０.１８５ｇの２４を得る：ｍｐ １５０−１５１
℃。元素分析 Ｃ２３Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７Ｓとして 計算値：Ｃ、５２.４６；Ｈ
、５.９３；Ｎ、１０.６４。実測値：Ｃ、５２.４５、Ｈ、６.０５；Ｎ、１０.
６１。
【０１００】 実施例８ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝
−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミ
ド（３３）（ＰＮＵ−２７２２００）の調製
【０１０１】 工程１
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】 酢酸（１０ｍｌ）および水（２.５ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−２,２−ジメチ
ル−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（２５）（５.０ｇ、０.０３
１モル）の攪拌溶液を７２時間雰囲気温度に保ち、真空中で濃縮して、（Ｓ）−
２６を得る。
【０１０４】 工程２
【０１０５】
【化３１】
【０１０６】 窒素下の工程１からの（Ｓ）−２６（１.０ｇ）およびヨウ化メチル（２０ｍ
ｌ）の攪拌混合物を酸化銀（１.３ｇ）および３Ａ分子ふるい（２ｇ）で処理し
、４３℃にて９０分間温める。それを冷却し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣は
２−４％ ＭｅＯＨを含有するＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲル
のクロマトグラフィーに付す。カラムから溶出した生成物は、（Ｓ）−２７（０
.１５ｇ）、（Ｓ）−２８（０.０８ｇ）および（Ｓ）−２９（０.２８ｇ）であ
る。
【０１０７】 工程３
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】 窒素下の（Ｓ）−２８（０.０８ｇ、０.６ミリモル）およびＭｅＯＨ（３.０
ｍｌ）の撹拌混合物を１Ｍ水酸化リチウム（０.５７ｍｌ）で処理し、３時間雰
囲気温（２４℃）に、次いで１８時間窒素流下に保つ。次いで、それを真空中で
濃縮して、（Ｓ）−３０を得る。
【０１１０】 工程４
【０１１１】
【化３３】
【０１１２】 窒素下の７（０.２３７ｇ、０.６０１ミリモル）、工程３からの生成物（（Ｓ
）−３０）、ＨＯＢＴ ０.０９５ｇ（０.７０３ミリモル）およびＤＭＦ（４ｍ
ｌ）の攪拌混合物をＥＤＣ（０.２６ｇ、１.３６ミリモル）で処理し、２.５時
間雰囲気温度（２４℃）に保ち、真空中で濃縮する。残渣を２.５％ ＭｅＯＨ−
ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、０.１８ｇの３１
を用いる得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】 工程５
【０１１４】
【化３４】
【０１１５】 窒素下のジオキサン（１０ｍｌ）中の３１（０.１７ｇ、０.３４２ミリモル）
の氷冷撹拌混合物をジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ 冷ＨＣｌで３分間滴下処
理し、５０分間氷浴中に、９０分間雰囲気温度（２４℃）に、次いで、１８時間
０℃に保つ。次いで、それを真空中で濃縮して、３２を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ
／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】 工程６
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】 窒素下の工程５からの３２、トリエチルアミン（０.５ｍｌ、３.５ミリモル）
、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（７ｍｌ）の撹拌混合物をジチオプロ
ピオン酸エチル（０.２２ｍｌ、１.７１ミリモル）で滴下処理し、７２時間雰囲
気温度に保つ。さらなるジチオプロピオン酸エチル（０.２２ｍｌ）を添加し、
混合物を２４時間雰囲気温度に保ち、濃縮する。依然として３２を含有する残渣
をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、トリエチルアミン（０.７５
ｍｌ）およびジチオプロピオン酸エチル（０.３５ｍｌ）と混合し、２４時間雰
囲気温度に保ち、濃縮する。２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの
残渣のクロマトグラフィーは０.０４５７ｇの３３を与える：ｍｐ １９０−１９
１ Ｃ（分解）。元素分析 Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５Ｓとして 計算値：Ｃ、５
３.８３；Ｈ、６.２４；Ｎ、１１.９６。実測値：Ｃ、５３.５９；Ｈ、６.３５
；Ｎ、１１.８３。
【０１１９】 実施例９ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−
２,３−ジメトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド（３４）
（ＰＮＵ−２７２１９９）の調製
【０１２０】
【化３６】
【０１２１】 実施例８に記載のごとく、該エステル（工程２にて調製された（Ｓ）−２７）
を水酸化リチウムで加水分解し、７と結合させる。得られたアミドを脱保護し、
ジチオプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させる。.生成物を２.
５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精
製し、次いで、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して３４を得る：ｍｐ １４０−
１４２℃（分解）。元素分析 Ｃ２２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５Ｓとして 計算値：Ｃ、
５４.７６；Ｈ、６.４７；Ｎ、１１.６１。実測値：Ｃ、５４.５３；Ｈ、６.５
４；Ｎ、１１.５０。
【０１２２】 実施例１０ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル
｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオア
ミド（３５）（ＰＮＵ−２７２１９８）の調製
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】 実施例８に記載のごとく、該エステル（工程２にて調製された（Ｓ）−２９）
を水酸化リチウムで加水分解し、７と結合させる。得られたアミドを脱保護し、
ジチオプロピオン酸エチルと縮合する。生成物を２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ ２ でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して３５を得る。元素分析
Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.８３；Ｈ、６.２４；Ｎ
、１１.９６。実測値：Ｃ、５３.７１；Ｈ、６.３２；Ｎ、１１.８５。
【０１２５】 実施例１１ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−アセトアセ
チル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−
５−イル｝メチル）プロパンチオアミド（３６）の調製
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、アセチル酢酸のリチウム塩と７とを
結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチルおよびトリエ
チルアミンと反応させる。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによて精製
して３６を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４５１（Ｍ＋Ｈ＋）、４７３（Ｍ＋Ｎａ ＋ ）。
【０１２８】 実施例１２ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピルボイル
−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−
イル｝メチル）プロパンチオアミド（３７） ＰＮＵ−２６４８８６の調製
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、ピルビン酸と７とを結合させ、得ら
れたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンと反
応させる。生成物を２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して、３７を得る：ｍ
ｐ １７３−１７５℃（分解）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ＋）、４
５９（Ｍ＋Ｎａ＋）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓ・０.１ ＥｔＯＡｃ
として 計算値；Ｃ、５４.９７；Ｈ、５.８４；Ｎ、１２.５７。実測値：Ｃ、
５５.０５；Ｈ、６.１５；Ｎ、１２.１２。
【０１３１】 実施例１３ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ヒド
ロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−１,３−
オキサゾリジン−５−イル｝メチル］プロパンチオアミド（４３）（ＰＮＵ−２
７２６９０）の調製
【０１３２】 工程１
【０１３３】
【化４０】
【０１３４】 窒素下のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のベンジルアルコール（４.０ｍｌ、０.０３８
６モル）の氷冷の、攪拌溶液を、水素化ナトリウム（１.６ｇ、０.０４モル）の
６０％油分散物で４０分間滴下処理し、２０分間氷浴中に保ち、次いで、ＴＨＦ
（３ｍｌ）中の塩化３−クロロプロピオニル（１.５０ｍｌ、０.０１５７モル）
の溶液で５分間処理する。混合物を雰囲気温度（２４℃）までゆっくりと温め、
２３時間保ち、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）および氷水と混合し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）さ
せ、濃縮して、３８を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ２９３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３５】 工程２
【０１３６】
【化４１】
【０１３７】 窒素下のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の工程１からの３８の氷冷の攪拌溶液を水酸
化カリウム（０.９４ｇ、０.０１６８モル）で処理し、１０分間氷浴中に、１時
間雰囲気温度に、および１８時間−２０℃に保つ。それをさらなる水酸化カリウ
ム（０.９８ｇ）で処理し、８.５時間雰囲気温度に、１８時間−２０℃に保ち、
次いで、真空中で濃縮する。残渣を氷水と混合し、氷浴中で冷却し、次いで、ｐ
Ｈ３まで２Ｎ ＨＣｌで処理する。それをＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を２Ｎ
ＮａＯＨおよび水で洗浄し、洗浄液を２Ｎ ＨＣｌで再酸性化し、ＥｔＯＡｃで
抽出する。抽出物を濃縮して、１.４８ｇの３９を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ
１８１（Ｍ＋Ｈ＋）、２０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３８】 工程３
【０１３９】
【化４２】
【０１４０】 窒素下の７（０.５ｇ、１.２６ミリモル）およびピリジン（６ｍｌ）の撹拌混
合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ
、８ｍｇ）、ＥＤＣ（０.２４３ｇ、１.２６ミリモル）および３９（０.２２８
ｇ、１.２６ミリモル）の溶液で処理し、２時間２０分間雰囲気温度（２４℃）
に保つ。それを真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、飽和ＮａＨＣＯ ３ 、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ。濃縮する。２.５
％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは０.４
３ｇの４０を与える：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５５７（Ｍ＋Ｈ＋）、５７９（Ｍ＋
Ｎａ＋）
【０１４１】 工程４
【０１４２】
【化４３】
【０１４３】 窒素下のジオキサン（１２ｍｌ）中の４０（０.４３ｇ、０.７７２ミリモル）
の攪拌した氷冷溶液をジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素で３分間滴下処
理する。それを９０分間雰囲気温度（２４℃）まで温め、３時間３０分間保ち、
濃縮して、０.４３ｇの４１を得る。
【０１４４】 工程５
【０１４５】
【化４４】
【０１４６】 ４１（０.２１ｇ）、１０％炭素上パラジウム触媒（０.１７ｇ）およびＥｔＯ
Ｈ（５０ｍｌ）の混合物を４４ｐ.ｓ.ｉの初期圧力にて９０分間水素添加し、さ
らなる触媒（０.１ｇ）で処理し、４０ｐ.ｓ.ｉの初期圧力にて２２時間水素添
加する。それを濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を５−
７.５％ ＭｅＯＨおよび０.２５−０.５％ ＮＨ４ＯＨを含有したＭｅＯＨ−Ｎ
Ｈ４ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルのクロマトグラフィーに付して
、０.０７ｇの４２を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】 工程６
【０１４８】
【化４５】
【０１４９】 ４２（０.０７ｇ、０.１９ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）およびＴＨＦ
（８ｍｌ）の撹拌混合物をトリエチルアミン（０.２０ｍｌ）およびジチオプロ
ピオン酸エチル（０.０８ｍｌ）で処理し、２４時間雰囲気温度（２４℃）に、
７.５時間４５℃に、次いで、１６時間雰囲気温度に保つ。次いで、それを濃縮
し、残渣を２−３.５％ ＭｅＯＨを含有したＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物で
のシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。生成物（４３）は０.０５７ｇにな
った：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として 計
算値 ４３９.１８１５、実測値 ４３９.１８１２。
【０１５０】 実施例１４ Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［（１−ヒ
ドロキシシクロプロピル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−
オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド（４
４）（ＰＮＵ−２５１１１０）の調製
【０１５１】
【化４６】
【０１５２】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、１−ヒドロキシ−１−シクロプロパ
ンカルボン酸と７とを結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン
酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させる。生成物は、２−１２％ ＭｅＯ
Ｈを含有したＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーによって、次いで、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃでの結晶化によって精製して、４
４を得る： ｍｐ １８５−１８６℃（分解）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４５１（Ｍ
＋Ｈ＋）、４７３（Ｍ＋Ｎａ＋）。元素分析 Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして
計算値：Ｃ、５５.９９；Ｈ、６.０４；Ｎ、１２.４４。実測値：Ｃ、５５.７
８；Ｈ、６.０９；Ｎ、１２.１８.
【０１５３】 実施例１５ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フェ
ノキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキ
サゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド（４７） ＰＮＵ−２５１０３７）の調製 工程１
【０１５４】
【化４７】
【０１５５】 窒素下の、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の７（０.５ｇ、１.２６ミリモル）お
よびトリエチルアミン（０.３８５ｍｌ、２.７６ミリモル）の氷冷の、攪拌溶液
をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の塩化フェノキシアセチル（０.３５ｍｌ、２.５２
ミリモル）の溶液で滴下処理し、２時間氷浴中に、次いで、３０分間雰囲気温度
に保つ。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮する。ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃでの残渣
の結晶化は０.５３ｇの４５を与えた：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ５２９（Ｍ＋Ｈ＋
）、５５１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１５６】 工程２
【０１５７】
【化４８】
【０１５８】 実施例８（工程５）に記載のごとく、化合物４５をジオキサン中の塩化水素で
脱保護して、４６を得る：ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】 工程３
【０１６０】
【化４９】
【０１６１】 実施例８（工程６）に記載のごとく、アミン塩酸塩（４６）をＣＨ２Ｃｌ２−
ＴＨＦ中のジチオプロピオン酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させる。生
成物を２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィーに
付し、ＥｔＯＡｃで結晶化して、４７を得る：ｍｐ １７１−１７２℃；ＭＳ（
ＥＳ） ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋Ｈ＋）、５２３（Ｍ＋Ｎａ＋）。元素分析 Ｃ２５ Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４Ｓとして 計算値：Ｃ、５９.９８；Ｈ、５.８４；Ｎ、１１.
１９。実測値：Ｃ、５９.５９；Ｈ、５.８９；Ｎ、１１.０３。
【０１６２】 実施例１６ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）
−２,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド（４
８）（ＰＮＵ−２４８４４０）の調製
【０１６３】
【化５０】
【０１６４】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、Ｌ−グリセリン酸のカルシウム塩水
和物と７とを結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチル
およびトリエチルアミンと反応させる。生成物を７.５％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ
でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、４８を得る：ｍｐ １
４２℃（分解）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ＋）、４７７（Ｍ＋Ｎａ ＋ ）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５Ｓ. ０.３ＥｔＯＡｃとして 計算値
：Ｃ、５２.９４；Ｈ、６.１５；Ｎ、１１.６５、実測値：Ｃ、５２.７５；Ｈ、
６.０２；Ｎ、１１.５３。
【０１６５】 実施例１７ Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）
−２,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド（４
９）（ＰＮＵ−２４８４３８）の調製
【０１６６】
【化５１】
【０１６７】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、Ｄ−グリセリン酸のカルシウム塩二
水和物と７とを結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチ
ルおよびトリエチルアミンと反応させる。生成物を７.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃ
ｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンで結晶化して、４９を得る：ｍｐ １３２℃（分解）；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ
４５５（Ｍ＋Ｈ＋）、４７７（Ｍ＋Ｎａ＋）。元素分析 Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ ５ Ｓ.０.５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.８８；Ｈ、６.０９；Ｎ、１２.０
９；Ｈ２Ｏ、３.８８。実測値：Ｃ、５１.７７；Ｈ、６.０９；Ｎ、１１.９６；
Ｈ２Ｏ、３.８５.
【０１６８】 実施例１８ Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［３−ヒド
ロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２− メチルプロパノイル］−１−ピペラ
ジニル｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル
｝プロパンチオアミド（５０）（ＰＮＵ−２４８４３７）の調製
【０１６９】
【化５２】
【０１７０】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、２,２−ビス（ヒドロキシメチル）
プロピオン酸と７とを結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン
酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させる。生成物を５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ
２Ｃｌ２でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ−Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して、５０を得る：ｍｐ ２０２−２０３℃（分解）
；ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ＋）、５０２（Ｍ＋Ｎａ＋）。元素分析
Ｃ２２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５Ｓとして 計算値：Ｃ、５４.７６；Ｈ、６.４７；Ｎ
、１１.６１。実測値：Ｃ、５４.３８；Ｈ、６.５４；Ｎ、１１.４３。
【０１７１】 実施例１９ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３− フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオ
アミド（５１）（ＰＮＵ−２４６９６７）の調製
【０１７２】
【化５３】
【０１７３】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、Ｌ−３−フェニル乳酸と７とを結合
させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチルおよびトリエチル
アミンと反応させる。生成物を２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル
のクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して、５
１を得る：ｍｐ １７４−１７５℃。元素分析 Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４Ｓとし
て計算値：Ｃ、６０.６８；Ｈ、６.０７；Ｎ、１０.８９。実測値：Ｃ、６０.５
６；Ｈ、６.１７；Ｎ、１０.６８。
【０１７４】 実施例２０ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）
−２−ヒドロキシ−３− フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオ
アミド（５２）（ＰＮＵ−２４６９６６）の調製
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、Ｄ−３−フェニル乳酸と７とを結合
させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチルおよびトリエチル
アミンと反応させる。生成物を２.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲル
のクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで結晶化して、５
２を得る：ｍｐ １２８−１３０℃。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４Ｓとして計算値：
Ｃ、６０.６８；Ｈ、６.０７；Ｎ、１０.９８。実測値：Ｃ、６０.５０；Ｈ、６
.１７；Ｎ、１０.８０。
【０１７７】 実施例２１ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）
−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
（５３）（ＰＮＵ−２４５６８９）の調製
【０１７８】
【化５５】
【０１７９】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、（Ｒ）−（−）−マンデル酸と７と
を結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチルおよびトリ
エチルアミンと反応させる。生成物を２−３.５％ ＭｅＯＨを含有するＭｅＯＨ
−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、
５３を得る：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋H＋）とし
て 計算値 ５０１.１９７１、実測値 ： ５０１.１９８０。
【０１８０】 実施例２２ Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）
−２−アセトキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
（５４）（ＰＮＵ−２４５８７８）の調製
【０１８１】
【化５６】
【０１８２】 実施例８（工程４−６）に記載のごとく、（Ｓ）−（＋）−Ｏ−アセチルマン
デル酸と７とを結合させ、得られたアミドを脱保護し、ジチオプロピオン酸エチ
ルおよびトリエチルアミンと反応させる。生成物を２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ
２でのシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、５４を得る：ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ） Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）として 計算値 ５４３.
２０７７、実測値 ： ５４３.２０６３。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF05 BA11 BB04 BC06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA63 MA66 NA14 ZA33 ZA90 ZB35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは、構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ 【化２】 Ｗは、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１または−Ｙ−ｈｅｔ；但し、Ａが構造ｉｖである場合
    、Ｗは−Ｙ−ｈｅｔではなく； Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳ； Ｒ１は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ＮＨ２、 （ｃ） ＮＨＣ１−４アルキル、 （ｄ） Ｃ１−４アルケニル、 （ｅ） ＯＣ１−４アルキル、 （ｆ） ＳＣ１−４アルキル、 （ｇ） （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、または （ｈ） 所望により、１〜３個のＦ、１〜２個のＣｌもしくはＣＮで置換され
    ていてもよいＣ１−４アルキル、 Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、Ｆ，ＣｌまたはＣ１−２アルキル； Ｒ４は、 （ａ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｒ７、 （ｂ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ３、 （ｃ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ８）ＣＨ３、 （ｄ） −Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ９、 （ｅ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、 （ｆ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、 （ｇ） −Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＯＨ）２−ＣＨ３、 （ｈ） −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１４、または （ｉ） −ＣＮ； Ｒ５は、Ｈ； Ｒ６は、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ２ＯＣＨ３；または Ｒ５およびＲ６は一緒になって、Ｃ３−５シクロアルキルを形成し； Ｒ７はＨ、ＣＨ３またはＣ１−４アルカノイル； Ｒ８はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１ −４ アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル； Ｒ９はＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＲ１１、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４ アルキルまたはＮＲ１２Ｒ１３； Ｒ１０は、フェニル、−ＣＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ
    ）２,−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯ
    ２Ｈ； Ｒ１１は、Ｈ、フェニル、ベンジル、ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３； Ｒ１２およびＲ１３は独立して、ＨまたはＣ１−３アルキル；あるいはＲ１２お
    よびＲ１３は一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、ここに、該複
    素環は、さらに、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ７よりなる群から選択される１また
    は２個のさらなるヘテロ原子を含有でき； Ｒ１４はＨ、ＣＨ３またはベンジル； ｎは０、１または２；ｍは０または１である］ で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが構造ｉ、ｉｉまたはｉｉｉ： 【化３】 の光学立体配置である請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが構造ｉｉ： 【化４】 の光学立体配置である請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＣ１−４アルキルである請求項３記載の式Ｉで表され
    る化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がエチルである請求項３記載の式Ｉで表される化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨまたはＦである請求項３記載
    の式Ｉで表される化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方が、Ｈであって、他方がＦ
    である請求項３記載の式Ｉで表される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ４が、 （ａ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル）（ＯＨ）、 （ｂ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、 （ｃ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２ＯＨ）、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、 （ｅ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、 （ｆ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、 （ｇ） Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ２−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、 （ｈ） Ｃ（＝Ｓ）−ＣＨ３または （ｉ） ＣＮである請求項３記載の式Ｉで表される化合物。
  9. 【請求項９】 （ａ） Ｎ｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−
    ［２−（メチルスルフィニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２
    −オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （ｂ） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
    スルファニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキソ−１,
    ３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （ｃ） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
    スルホニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル］−２−オキソ−１,３
    −オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （ｄ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−エタンチオリル−１−ピペラジ
    ニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−
    イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｅ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−１−ピペラジニル）−
    ３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メ
    チル）プロパンチオアミド、 （ｆ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−（メチル
    アミノカルボニルオキシ）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オ
    キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｇ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［２−［（２−
    メトキシエトキシ）カルボニルオキシ］アセチル−１−ピペラジニル｝フェニル
    ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオア
    ミド、 （ｈ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    −ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    、 （ｉ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    ,３−ジメトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ
    −１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、 （ｊ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−３
    −ヒドロキシ−２−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    、 （ｋ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−アセトアセチル
    −１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン ５−イ
    ル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｌ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピルボイル−１
    −ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル
    ｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｍ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキ
    シプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル）−２−オキソ−１,３−オキ
    サゾリジン−５−イル｝メチル］プロパンチオアミド、 （ｎ） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［（１−ヒドロ
    キシシクロプロピル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝フェニル）−２−オキ
    ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド、 （ｏ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（２−フェノキ
    シアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾ
    リジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、 （ｐ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    ,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキ
    ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｑ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−２
    ,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキ
    ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｒ） Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［３−ヒドロキ
    シ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル］−１−ピペラジニル
    ｝フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロ
    パンチオアミド、 （ｓ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    −ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    、 （ｔ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−２
    −ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    、 （ｕ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−２
    −ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−
    オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド、ま
    たは （ｖ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    −アセトキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−
    オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミドであ
    る請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 （ａ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［
    ４−［２−（メチルスルホニル）アセチル］−１−ピペラジニル｝フェニル］−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンチオアミド
    、または （ｂ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−エタンチオリル−１−ピペラジ
    ニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−
    イル｝メチル）プロパンチオアミドである請求項３記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−シアノ−１−ピペラ
    ジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５
    −イル｝メチル）プロパンチオアミドである請求項３記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （ａ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛
    ４−［２−［（２−メトキシエトキシ）カルボニルオキシ］アセチル］−１−ピ
    ペラジニル）フェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メ
    チル）プロパンチオアミド、 （ｂ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    −ヒドロキシ−３−メトキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    、 （ｃ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（３−ヒドロキ
    シプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−１,３−オキ
    サゾリジン−５−イル｝メチルjプロパンチオアミド、 （ｄ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｓ）−２
    ,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキ
    ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、 （ｅ） Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−２
    ,３−ジヒドロキシプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキ
    ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンチオアミド、または （ｆ） Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（（２Ｒ）−２
    −ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−
    ２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］プロパンチオアミド
    である請求項３記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピル
    ボイル−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン
    −５−イル｝メチル）プロパンチオアミドである請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物における微生物感染の治療用の医薬品を製造する
    ための請求項１ないし１３に記載の式Ｉで表される化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 式Ｉで表される該化合物が、医薬組成物において、経口的
    、非経口的、経皮的または局所的に哺乳動物に投与される請求項１４記載の使用
    。
  16. 【請求項１６】 該化合物が、約０.１ないし 約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日
    の量にて投与される請求項１５記載の使用。
  17. 【請求項１７】 該化合物が、約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量に
    て投与される請求項１５記載の使用。
  18. 【請求項１８】 該感染が皮膚感染である請求項１４記載の微生物感染を治
    療するための使用。
  19. 【請求項１９】 該感染が眼感染である請求項１４記載の微生物感染を治療
    するための使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む
    医薬組成物。
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