CN102731341A - 用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 - Google Patents

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李建其
金华
王伟
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Abstract

本发明公开了一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法，采用本发明的中间体制备利奈唑胺，具有使用溶剂量少，产品易纯化，产品纯度高等优点，是一种较为环保的方法。所述中间体其化学通式如式(I)所示：

Description

用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于用于制备利奈唑胺的中间体。
背景技术
抗菌耐药性是全球临床及公众健康问题，近年来以惊人的速度出现大量临床耐药性问题，并且在不久将来还将大量增加。在细菌传播大幅增加的情况下，耐药性成为严重危害社会及公众健康的重要问题。多重耐药性是一个不断增长的问题，因此，开发具有新型作用机制、结构新颖的抗菌药物在细菌感染的治疗中日益重要。
在此类结构新颖的抗菌药物中，利奈唑胺是一种对大量病原微生物具有活性的抗菌药物。美国专利US5688792中公开了利奈唑胺结构式，如下：
而利奈唑胺的制备方法在US5688792，US5837870，WO9924393，WO2006004922，J.Med.Chem.39(3)，673-679，1996，Tetrahedron Lett.，40(26)，4855，1999等文献中均有报道。
US4150029、US4250318、US4476136、US4340606和US4461773中公开了一种由胺来合成5-羟基甲基恶唑烷酮，用于合成利奈唑胺；
J.Med.Chem.32，1673(1989)和Tetrahedron Lett.，45，1323(1989)公开了用于将5-羟甲基取代的恶唑烷酮转化为对应的5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮的方法，该方法设计用甲磺酰氯或者甲苯磺酰氯、然后用叠氮化钠、三甲基亚磷酸酯反应，然后用乙酸酐或者乙酰氯处理得到所需的5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮。
WO9309103和US9512751中公开了氨基甲酸酯与正丁基锂、二异丙基氨基锂的反应来制备5S-乙酰氨基甲基取代的恶唑烷酮。
US3654298中公开了通过乙醇钠引发氯代氨基甲酸酯的环化反应从而合成5-烷氧基甲基-3-芳基取代的恶唑烷酮。
上述文献和专利披露的技术，存在使用溶剂量大，使用正丁基锂、二异丙基氨基锂等昂贵试剂，反应收率低，反应条件苛刻，使用叠氮化钠等危险品，产品不易纯化，产品纯度低等缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一类用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
所述的用于制备利奈唑胺的中间体，其化学通式如式(I)所示：
Figure BDA0000055161620000021
其中：
X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基；
优选的，所述的用于制备利奈唑胺的中间体为：
(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、
(S)-1-氯-3-[(4-羟基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、
(S)-1-氯-3-[(2-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇或
(S)-1-氯-3-[(4-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。
式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将(S)-表氯醇在溶剂中，碱性物质作用下，与取代的苯甲醛20～85℃下反应6～24小时，然后从反应产物中收集式(I)所示的化合物；
所述的碱选自重量浓度为15～28％的氨水；
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；
(I)所示的化合物与碱的重量比为1∶1～3；
溶剂中，式(I)所示的化合物的含量为0.1～0.5g/ml；
优选的，所述的取代的苯甲醛为间硝基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-硝基苯甲醛或4-硝基苯甲醛；
(S)-表氯醇可采用商业产品；
反应通式如下：
Figure BDA0000055161620000031
其中：
X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基；
式(I)所示的化合物可以用以合成利奈唑胺，包括如下步骤：
将式(I)所示的用于制备利奈唑胺的中间体，与氨基甲酸酯(2)反应偶合，获得(S)-恶唑烷酮亚胺(3)，反应温度为20～85℃，在碱、优选叔烷醇化物碱(叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠)作用下，在溶剂如DMF、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿或MTBE中进行反应；
所得化合物(3)用酸性水溶液水解，获得(S)-5-氨基-恶唑烷酮(4)，然后进行酰基化，获得以提供利奈唑胺，然后从反应产物中收集利奈唑胺，反应通式如下：
Figure BDA0000055161620000032
采用本发明的中间体制备利奈唑胺，具有使用溶剂量少，产品易纯化，产品纯度高等优点，是一种较为环保的方法。
具体实施方式
实施例1
(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备
Figure BDA0000055161620000041
将间硝基苯甲醛(151g，1mol)、MTBE400ml、氨水27.2g、(S)-表氯醇(93g，1mol)混合加入反应瓶中，室温反应20h后，分层，弃去水层，有机层蒸干得到白色固体，用正己烷打浆洗涤得产品。
m/z：242.05
元素分析：C，49.50；H，4.57；Cl，14.61；N，11.54；O，19.78。
1H NMR：63.5(d，1H)，3.58(m，1H)，3.65(d，2H)，3.83(d，2H)，7.78(m，1H)，8.15(m，1H)，8.22(m，1H)，8.52(s，1H)。
实施例2
(S)-1-氯-3-[(4-羟基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备
将4-羟基苯甲醛(122g，1mol)、MTBE300ml、氨水27.2g、(S)-表氯醇(93g，1mol)混合加入反应瓶中，室温反应20h后，分层，弃去水层，有机层蒸干得到白色固体，用石油醚打浆洗涤得产品。
m/z：213.06
元素分析：C，56.21；H，5.66；Cl，16.59；N，6.56；O，14.98
1H NMR：δ3.61(d，1H)，3.63(m，1H)，3.715(d，2H)，3.85(d，2H)，5.53(s，1H)，6.85(m，1H)，6.85(m，1H)，7.81(m，1H)，7.81(m，1H)，8.76(m，1H)。
实施例3
(S)-1-氯-3-[(2-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备
Figure BDA0000055161620000043
将2-硝基苯甲醛(151g，1mol)、MTBE400ml、氨水27.2g、(S)-表氯醇(93g，1mol)混合加入反应瓶中，室温反应20h后，分层，弃去水层，有机层蒸干得到白色固体，用正己烷打浆洗涤得产品。
m/z：242.05
元素分析：C，49.50；H，4.57；Cl，14.61；N，11.54；O，19.78
1H NMR：δ3.51(d，1H)，3.58(m，1H)，3.67(d，2H)，3.85(d，2H)，7.59(m，1H)，7.91(m，1H)，7.98(m，1H)，8.09(m，1H)，8.76(s，1H)。
实施例4
(S)-1-氯-3-[(4-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇的制备
Figure BDA0000055161620000051
将4-硝基苯甲醛(151g，1mol)、MTBE400ml、氨水27.2g、(S)-表氯醇(93g，1mol)混合加入反应瓶中，室温反应20h后，分层，弃去水层，有机层蒸干得到白色固体，用正己烷打浆洗涤得产品。
m/z：242.05
元素分析：C，49.50；H，4.57；Cl，14.61；N，11.54；O，19.78
1H NMR：δ3.52(d，1H)，3.59(m，1H)，3.65(d，2H)，3.85(d，2H)，8.09(m，1H)，8.09(m，1H)，8.33(m，1H)，8.33(m，1H)，8.78(s，1H)。
实施例5
(S)-5-{[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-恶唑烷-2-酮的制备
Figure BDA0000055161620000052
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄酯(20g，0.06mol)中加入叔丁醇锂(12.11g，0.15mol)和二氯甲烷80ml，室温下混合搅拌。向所得悬浮液中加入(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇(36.3g，0.15mol)的二氯甲烷溶液40ml。加热反应液至回流(40摄氏度)反应7h后，冷至室温，加水洗涤有机层，有机层干燥后蒸干得固体，再用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂洗涤到产品。
m/z：428.15
元素分析：C，58.87；H，4.94；F，4.43；N，1；3.08；O，18.67
实施例6
(S)-5-{[(4-羟基-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-恶唑烷-2-酮的制备
Figure BDA0000055161620000061
向(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸苄酯(20g，0.06mol)中加入叔丁醇锂(12.11g，0.15mol)和二氯甲烷80ml，室温下混合搅拌。向所得悬浮液中加入(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇(32g，0.15mol)的二氯甲烷溶液40ml。加热反应液至回流(40摄氏度)反应5h后，冷至室温，加水洗涤有机层，有机层干燥后蒸干得固体，再用异丙醇洗涤到产品。
m/z：399.16
元素分析：C，63.15；H，5.55；F，4.76；N，10.52；O，16.02
实施例7
利奈唑胺的制备
Figure BDA0000055161620000062
向(S)-5-{[(3-硝基-亚苄基)-氨基]-甲基}-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-恶唑烷-2-酮(42.8g，0.1mol)中加入乙酸乙酯200ml水200ml。搅拌下加入浓盐酸17ml，室温下搅拌2h后，TLC显示原料已基本反应完全。分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入30％氢氧化钠溶液碱化至PH为7左右，加入乙酸酐搅拌反应，TLC显示原料消失，加入30％氢氧化钠溶液碱化反应液至PH为8，分层，水层用二氯甲烷萃取后合并有机层蒸干得利奈唑胺粗品，用乙酸乙酯重结晶得到纯品利奈唑胺。

Claims (8)

1.用于制备利奈唑胺的中间体，其特征在于，其化学通式如式(I)所示：
Figure FDA0000055161610000011
其中：
X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
2.根据权利要求1所述的用于制备利奈唑胺的中间体，其特征在于，所述的中间体为：
(S)-1-氯-3-[(3-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、
(S)-1-氯-3-[(4-羟基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇、
(S)-1-氯-3-[(2-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇或
(S)--1氯-3-[(4-硝基-E-亚苄基)-氨基]-丙-2-醇。
3.根据权利要求1或2所述的用于制备利奈唑胺的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将(S)-表氯醇在溶剂中，碱性物质作用下，与取代的苯甲醛反应，然后从反应产物中收集式(I)所示的化合物；
反应通式如下：
Figure FDA0000055161610000012
其中：
X为4-硝基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-羟基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，20～85℃下反应6～24小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的碱选自重量浓度为15～28％的氨水；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；(I)所示的化合物与碱的重量比为1∶1～3；溶剂中，式(I)所示的化合物的含量为0.1～0.5g/ml。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的碱选自重量浓度为15～28％的氨水；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；(I)所示的化合物与碱的重量比为1∶1～3；溶剂中，式(I)所示的化合物的含量为0.1～0.5g/ml。
7.根据权利要求3～6任一项所述的方法，其特征在于，所述的取代的苯甲醛为间硝基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、2-硝基苯甲醛或4-硝基苯甲醛。
8.根据权利要求1或2所述的用于制备利奈唑胺的中间体的的应用，其特征在于，用以合成利奈唑胺。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1221547C (zh) * 2000-02-02 2005-10-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 莱因佐里得－ⅱ型晶体
US20060142283A1 (en) * 2004-06-29 2006-06-29 Judith Aronhime Crystalline form IV of linezolid
CN100387581C (zh) * 1997-11-07 2008-05-14 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备唑烷酮的方法
CN101415694A (zh) * 2006-04-07 2009-04-22 辉瑞产品公司 制备利奈唑胺的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100387581C (zh) * 1997-11-07 2008-05-14 法玛西雅厄普约翰美国公司 制备唑烷酮的方法
CN1221547C (zh) * 2000-02-02 2005-10-05 法玛西雅厄普约翰美国公司 莱因佐里得－ⅱ型晶体
US20060142283A1 (en) * 2004-06-29 2006-06-29 Judith Aronhime Crystalline form IV of linezolid
CN101415694A (zh) * 2006-04-07 2009-04-22 辉瑞产品公司 制备利奈唑胺的方法

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