EA031458B1 - Способ получения адамантанамидов - Google Patents
Способ получения адамантанамидов Download PDFInfo
- Publication number
- EA031458B1 EA031458B1 EA201690696A EA201690696A EA031458B1 EA 031458 B1 EA031458 B1 EA 031458B1 EA 201690696 A EA201690696 A EA 201690696A EA 201690696 A EA201690696 A EA 201690696A EA 031458 B1 EA031458 B1 EA 031458B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkylamine
- adamantanamide
- reaction
- mol
- adamantanecarbonyl chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Эффективный способ получения адамантанамида, где способ является быстрым, не требует использования органического растворителя или трудоемкого выделения или очистки продукта путем удаления органического растворителя или побочных продуктов и позволяет получить улучшенные выход и чистоту.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения адамантанамида.
Уровень техники
Производные адамантана и в некоторых случаях адамантанамиды были описаны ранее (см., например, Kilburn et al., патент США 8053431B2; WO 2004/089415 A2 (Novo Nordisk A/S); WO 2004/089416 A2 (Novo Nordisk A/S); Narula et al., US 4985403; Mathonneau, US 2006057083; WO 06/119283 (Hunton & Williams LLP); WO 08/054144 (Amorepacific Corporation). Адамантанамиды известны как фармацевтические агенты, а также недавно нашли применение в косметических композициях.
Амиды получали путем взаимодействия хлорангидридов карбоновых кислот с первичными или вторичными аминами (реакция типа Шоттена-Баумана). На первой стадии хлорангидрид взаимодействует с амином с образованием амида, при этом также образуются протон и хлорид-ион. Для протекания реакции необходимо добавление основания для связывания указанного кислотного протона. Название условия реакции Шоттена-Баумана часто используют для указания на применение двухфазной системы растворителей, состоящей из воды и органического растворителя. Основание в водной фазе нейтрализует кислоту, выделяющуюся в реакции, в то время как исходные вещества и продукты реакции остаются в органической фазе, часто дихлорметане или диэтиловом эфире. То, что основание находится в отдельной фазе, предотвращает протонирование аминного реагента, который иначе был бы не способен реагировать как нуклеофил (см., например, Klug et al., US 2010/0273879; Katsuhiko et al., JP 04308558ABS; Zainab et al., WO 2010/117258 A1; Asano et al., Amphiphilic Organocatalyst for Schotten-Baumann-Type Tosylation of Alcohols under Organic Solvent Free Condition, Organic Letters, February 9, 2009, volume 11, No. 8, pages 1757-1759; Harte et al., Synthesis of α-chloroamides in water, Supplementary Information, Tetrahedron Letters, pages 1-6; Harte et al., Synthesis of α-chloroamides in water, Tetrahedron Letters, June 15, 2006, volume 47, pages 6321-6324; Morita et al., Water-solvent method for tosylation and mesylation of primary alcohols promoted by KOH and catalytic amines, Green Chem., August 11, 2005, volume 7, pages 711-715; Nakatsuji et al., Water Solvent Method for Esterification and Amide Formation between Acid Chlorides and Alcohols Promoted by Combined Catalytic Amines: Synergy between N-Methylimidazole and N,N,N',N'Tetramethylethylenediamine (TMEDA), Adv. Synth. Catal, 2006, volume 348, pages 2057-2062; Pappas et al., Selective acylation of polyamines with acid anhydrides and acid chlorides in water, Letter in Organic Chemistry, 2010, volume 7, No. 7, pages 539-541; Sawamura et al., Manufacture of carboxylic acid amides, Japan Kokai Tokkyo Koho, 1992.
К сожалению, в случае адамантанамидов исходный адамантанкарбонилхлорид является твердым, и для реакции необходим органический растворитель, использование которого является нежелательным: он может являться токсичным и/или огнеопасным и в любом случае требует удаления по окончании реакции. Если исходный адамантанкарбонилхлорид не является растворенным, реакция занимает длительное время и является неэффективной. Кроме того, существующие способы часто приводят к образованию побочных продуктов, которые также требуют сложного/трудоемкого удаления.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение включает способ получения адамантанамида, включающий следующие стадии:
i) смешивание от 0,9 до 1 мол. экв. алкиламина и 1,0-1,5 мол. экв.основания в достаточном количестве воды для получения концентрации алкиламина в водном растворе между 0,1 и 1,0М и рН между 8 и 14;
ii) нагревание полученной смеси до температуры в диапазоне от 50 до 90°C для получения нагретого водного щелочного раствора алкиламина;
iii) добавление к нагретому водному щелочному раствору алкиламина 1 мол. экв. адамантанкарбонилхлорида для получения двухфазной смеси;
iv) перемешивание двухфазной смеси алкиламина и адамантанкарбонилхлорида и поддержание температуры в диапазоне от 50 до 90°C до завершения реакции;
v) перемешивание и обеспечение возможности охлаждения реакционной смеси до температуры ниже 30°C для осаждения продукта адамантанамида из реакционной смеси; и vi) отделение продукта адамантанамида от реакционной смеси.
Способ согласно настоящему изобретению является быстрым, не требует трудоемкого выделения или очистки продукта, адамантанамида, путем удаления органического растворителя или побочных продуктов и позволяет получить улучшенные выход и чистоту.
Подробное описание изобретения
За исключением примеров, или если явно не указано иное, все числа в настоящем описании, обозначающие количества материала или условия реакции, физические свойства материалов и/или применение, следует рассматривать как модифицированные словом примерно.
Следует отметить, что при указании любого диапазона концентрации или количества любая конкретная верхняя концентрация может быть ассоциирована с любой конкретной нижней концентрацией или количеством.
- 1 031458
Чтобы избежать неясностей, слово содержащий должно означать включающий, но не обязательно состоящий из или составленный из. Другими словами, перечисленные стадии или возможности не должны являться исчерпывающими.
Адамантанамид.
В целом, отсутствуют ограничения, касающиеся адамантанамида, который может быть получен при помощи способа согласно настоящему изобретению. Способ согласно настоящему изобретению является наиболее подходящим для синтеза 1-адамантанамидов, поскольку из множества производных адамантана, которые можно применять в качестве исходных материалов для получения адамантанамидов, 1адамантанкарбонилхлорид является наиболее распространенным и доступным коммерчески в больших партиях. При взаимодействии 1-адамантанкарбонилхлорида с амином получают 1-адамантанамиды. Часто адамантанамид, полученный при помощи способа согласно настоящему изобретению, представлен соединением, имеющим формулу I или формулу II. Предпочтительными являются адамантанамиды формулы I, поскольку они в общем случае являются более активным, по сравнению с адамантанамидами формулы II, при испытании на интересующих биологических мишенях, что позволяет получить превосходные функциональные преимущества
где X выбран из
- 2 031458
кроме того, где
t представляет собой целое число от 1 до 8; Y представляет собой водород, или галоген, где каждый R1 независимо представляет собой водород или C1_4 алкил. Предпочтительно X выбран из групп Xd, Xe, Xf, Xg, более предпочтительно Xd и Хе, наиболее предпочтительно X выбран из групп Хе и Xd, где R1 представляет собой водород при всех атомах углерода, кроме одного, и указанный единственный атом углерода является моно- или дизамещенным метильной или этильной группами.
Предпочтительными являются соединения формулы I, где X выбран из группы, состоящей из групп Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh, Xi, которые представляют собой:
метанон, (морфолинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C1), метанон, (пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C2), метанон, (пирролидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C3), метанон, (азетидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C4), метанон, (гексагидроазепинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C5), метанон, (4-циано-пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C6), метанон, (4-амидо-пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C7), метанон, (трицикло[3.3.1.13,7]деканил)-К-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C8), метанон, (декагидроизохинолинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C9), метанон, (декагидрохинолинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C10), метанон, (3,3-диметил-1-пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C11), метанон, (2-метил-1 -пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C12), метанон, (4-метил-1 -пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C13), метанон, (3-метил-1 -пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C14), метанон, (3,5-диметил-1 -пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C15), метанон, (4-метил-4-этил-пиперидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C16), метанон, (3,3-диэтил-1 -пирролидинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C17),
- 3 031458
Более предпочтительными соединениями являются соединения с C9 по C17 и наиболее предпочтительными соединениями являются соединения с C11 по C17, оптимально С14, поскольку указанные соединения показали наивысшую активность при испытании на различных интересующих биологических мишенях, что позволяет получить превосходные функциональные преимущества.
Адамантанамиды формулы II, полученные при помощи способа согласно настоящему изобретению,
где каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил или C3-C18, предпочтительно C3C10 (т.е. С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, C10) линейную или разветвленную алкильную, циклоалкильную или циклогетероалкильную группу, при условии, что обе группы R одновременно не представляют собой водород:
метанон, (К,Ы-диизопропил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил- (C18), метанон, (3,3-диметилбутиламинил)трицикло [3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C19), метанон, (2,2-диметилпропиламинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C20), метанон, (1,1 -диметил-3,3-диметилбутиламинил)трицикло [3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C21), метанон, (1,3-диметил-бутиламинил)трицикло[3.3.1.13,7]дец-1 -ил- (C22).
- 4 031458 где соединения С19, С20, С21 и С22 являются более предпочтительными, и соединения С19 и С21 являются наиболее предпочтительными.
Способ согласно настоящему изобретению.
Стадия (i) способа согласно настоящему изобретению включает смешивание алкиламина с водным раствором основания. Алкиламин может являться вторичным или первичным, линейным, разветвленным или циклическим, замещенным или незамещенным. Алкиламин выбирают так, чтобы алкильная часть алкиламина образовывала соответствующую амидную часть желаемого адамантанамида.
Так, например, алкиламины для получения Xa - Xi следующие:
И конкретнее, для соединений C1-C17 амин представляет собой
- 5 031458
И в случае адамантанамидов формулы II для соединений C18-C22
- 6 031458
Все амины, подходящие для способа согласно настоящему изобретению, доступны из коммерческих источников.
Основание, применяемое на стадии (i) способа согласно настоящему изобретению, может являться органическим или неорганическим. Предпочтительными являются неорганические основания, поскольку они экономически эффективны и образуют нетоксичные соли.
Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, карбонат натрия и бикарбонат натрия, поскольку они образуют нетоксичный хлорид натрия в качестве единственного побочного продукта в растворе, который легко можно отделить от продукта путем фильтрования. Гидроксид натрия является наиболее предпочтительным, поскольку он является более сильным основанием из трех указанных, что позволяет получить более эффективные скорости реакции.
Другими основаниями, которые можно применять, являются гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и оксиды избранных щелочных металлов I группы (таких как Li, K и Cs) и щелочно-земельных металлов II группы (таких как Mg, Ca и Ba); органические основания, такие как пиридин, алкоксиды (метил или трет-бутил), триэтаноламин.
Относительные количества алкиламина и основания таковы, что по окончании реакции не остается избыточных исходных ингредиентов. В соответствии со способом согласно настоящему изобретению используют от 0,9 до 1 мол. экв.алкиламина и от 1,0 до 1,5 мол. экв.основания, предпочтительно от 1,0 до 1,2 мол. экв.основания. Наиболее предпочтительно, чтобы отношение мол. экв. алкиламина к основанию составляло 1:1.
На стадии (i) способа согласно настоящему изобретению используют достаточное количество воды для получения водного раствора алкиламина с концентрацией от 0,1 до 1,0М, предпочтительно от 0,5 до 1,0М, наиболее предпочтительно от 0,7 до 1,0М и оптимально от 0,8 до 1,0М. рН полученного водного раствора алкиламина находится в диапазоне от 8 до 14, предпочтительно от 9 до 14, наиболее предпочтительно от 10 до 14 и оптимально от 10 до 12. Чем сильнее основание, тем выше рН и быстрее реакция.
На стадии (ii) способа согласно настоящему изобретению щелочной водный раствор алкиламина, полученный на стадии (i), нагревают выше температуры плавления адамантанкарбонилхлорида (температура плавления которого составляет 49-51°C). Температура обычно находится в диапазоне от 50 до 90°C, предпочтительно от 55 до 90°C и наиболее предпочтительно от 55 до 80°C. Полученный нагретый водный раствор алкиламина непрерывно перемешивают и вводят в указанный раствор от 1 до 1,1 мол. экв. адамантанкарбонилхлорида. В периодическом способе адамантанкарбонилхлорид вводят в виде твердого вещества постепенно, при непрерывном интенсивном перемешивании. В непрерывном способе адамантанкарбонилхлорид можно вводить в виде предварительно расплавленного потока. Адамантанкарбонилхлорид является коммерчески доступным, например, от Sigma-Aldrich. Под действием повышенной температуры водного щелочного раствора алкиламина адамантанкарбонилхлорид поддерживают в расплавленном состоянии, и происходит образование двухфазной смеси: первую фазу составляет водный раствор алкиламина, и вторую фазу составляет органическая расплавленная фаза адамантанкарбонилхлорида. В этот момент температура двухфазной смеси может возрастать из-за экзотермической реакции между алкиламином и адамантанкарбонилхлоридом. Температуру поддерживают в диапазоне от 50 до 90°C, предпочтительно от 55 до 90°C, наиболее предпочтительно от 55 до 80°C и в любом случае температура немного превышает температуру плавления адамантанкарбонилхлорида для поддержания адамантанкарбонилхлорида в расплавленной форме. Указанная стадия способа обычно занимает от 15 мин до 2 ч, предпочтительно от 15 мин до 1 ч, наиболее предпочтительно от 15 до 30 мин. По окончании реакции реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, в любом случае до температуры ниже 30°C, в результате чего происходит выпадение осадка продукта адамантанамида из реакционной смеси. На последней стадии указанного способа выпавший в осадок продукт выделяют пу
- 7 031458 тем центрифугирования или фильтрования, предпочтительно путем фильтрования.
В конце реакционная смесь содержит адамантанамид (продукт), соль хлорида и соль адамантанкарбоновой кислоты в воде. Предпочтительно способ согласно настоящему изобретению также включает стадию (vii), на которой всю оставшуюся соль адамантанкарбоновой кислоты, полученную из фильтрата или центрифугата, повторно используют и превращают в адамантанкарбонилхлорид.
Способ согласно настоящему изобретению является выгодным, по меньшей мере, поскольку не предполагает использования никаких органических растворителей, приводит к минимальному образованию побочных продуктов, если они вообще образуются, и является относительно быстрым. Также указанный способ позволяет добиться улучшенной чистоты от 90 до 99%, предпочтительно от 95 до 99% и наиболее предпочтительно по меньшей мере от 98 до 99% и улучшенного выхода от 90 до 99%, предпочтительно от 95 до 99% и наиболее предпочтительно по меньшей мере от 98 до 99%.
Примеры
Методы экспериментов.
Все реагенты и растворители были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки.
Методы контроля реакции.
Тонкослойная хроматография с использованием 10% этилацетата в гексане и/или газовая хроматография с дериватизацией с использованием трифторида бора:метанола. Для последнего метода отбирали аликвоты (100 мкл) реакционной смеси в различные моменты времени, обрабатывали путем распределения между 15%-ным изопропанолом в хлороформе:Ш соляной кислотой (500 мкл:500 мкл), разделения и выпаривания органического слоя досуха. Полученный твердый материал (10 мг) растворяли в растворе трифторида бора:метанола (1 мл), нагревали при 100°C в течение 5 мин, давали остыть до комнатной температуры и разбавляли гексаном:водой (2:1 мл). Органический слой отделяли/выпаривали, полученный остаток растворяли в ацетоне (1 мл) и разбавляли до 20 ч./млн для анализа методом газовой хроматографии. Мониторинг проводили в различные моменты времени (например, 0, 15, 30, 60, 120 мин) для определения завершения реакции.
Пример 1.
В примере способа в рамках объема настоящего изобретения протекала следующая реакция:
водный гидроксид натрия
Ж” · О' ЖА о о
1-адамантанкарбонил- 3-метилпиперидин С14 хлорид
3-Метилпиперидин (59 мл, 0,5 моль) добавляли при интенсивном перемешивании к раствору гидроксида натрия (20 г, 0,5 моль) в воде (622 мл) при 55°C с последующим медленным добавлением 1адамантанкарбонилхлорида (90 г, 0,5 моль), обеспечивая возможность плавления последнего по мере добавления. После полного добавления хлорангидрида наблюдали экзотерму 10°C (от 55 до 65°C), и полученная реакционная композиция состояла из двухфазной смеси (водная фаза и расплавленная органическая фаза). Мониторинг при помощи газовой хроматографии показал, что реакция завершилась через 15 мин. Полученной смеси давали остыть до комнатной температуры при перемешивании. Продукт кристаллизовался в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали последовательно водой, 0,5N соляной кислотой, водой и высушивали в высоком вакууме, получая чистый продукт (108 г, выход 94% с чистотой >99%).
Сравнительный пример A.
Способ при комнатной температуре, не входящий в объем настоящего изобретения водный гидроксид натрия комнатная температура
О О
1-адамантанкарбонил- „ ^~22 С)
3-метилпиперидин С14 хлорид
3-Метилпиперидин (2,68 мл, 0,023 моль) добавляли при интенсивном перемешивании к раствору гидроксида натрия (1,06 г, 0,026 моль) в воде (33 мл) при температуре приблизительно 22°C с последующим медленным добавлением 1-адамантанкарбонилхлорида (5 г, 0,025 моль). После полного добавления хлорангидрида наблюдали экзотерму 5°C (от 21,8 до 26,3°C), и полученная реакционная композиция состояла из двухфазной смеси (водная фаза и маслянисто-твердая фаза). Полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре, и контролировали окончание реакции при помощи газовой хроматографии (приблизительно 24 ч). Продукт кристаллизовался в виде белого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали последовательно водой, 0,5N соляной кислотой, водой и высушивали в высоком вакууме, получая чистый продукт (5,35 г, выход 95% с чистотой >99%).
Сравнительный пример B.
- 8 031458
Способ в неводной среде, не входящий в объем настоящего изобретения диизопропилэтиламин дихлорметан
----► комнатная температура
ОО (~22 °C)
1- адамантанкарбонил- „ ' '„
3-метилпиперидинС14 хлорид
Диизопропилэтиламин (18,4 мл, 0,11 моль) добавляли к раствору 1-адамантанкарбонилхлорида (20 г, 0,10 моль) и 3-метилпиперидина (12,5 мл, 0,11 моль) в дихлорметане (170 мл), и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 16 ч. В указанное время тонкослойная хроматография [15:85 этилацетаттексан, аликвота 20 мкл в трет-бутилметиловый эфир:Ж соляную кислоту (400 мкл:400 мкл)] показала образование единственного продукта и небольшие количества оставшихся исходных материалов. Полученный раствор промывали 0,1N соляной кислотой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и удаляли растворители, получая черновой продукт, который подвергали дальнейшей очистке при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 15:85 этилацетата:гексана, получая чистый продукт (23,7 г, выход 90% с чистотой >99%).
Можно видеть, что способ при комнатной температуре (сравнительный пример А) занимал значительно больше времени, чем способ согласно настоящему изобретению: 24 ч по сравнению с 15 мин. Способ в неводной среде также занимал значительно больше времени, чем способ согласно настоящему изобретению (16 ч по сравнению с 15 мин), требовал участия органических растворителей, приводил к пониженному выходу и был более сложен при очистке.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения адамантанамида, при осуществлении которого:i) смешивают от 0,9 до 1 мол.экв. алкиламина и 1,0-1,5 мол. экв. основания в достаточном количестве воды с получением концентрации алкиламина в водном растворе между 0,1 и 1,0М и рН между 8 и 14;ii) нагревают полученную смесь до температуры в диапазоне от 50 до 90°C с получением нагретого водного щелочного раствора алкиламина;iii) добавляют к нагретому водному щелочному раствору алкиламина 1 мол. экв. адамантанкарбонилхлорида с получением двухфазной смеси;iv) перемешивают двухфазную смесь алкиламина и адамантанкарбонилхлорида, и поддерживают температуру в диапазоне от 50 до 90°C до завершения реакции;v) перемешивают и обеспечивают возможность охлаждения реакционной смеси до температуры ниже 30°C с осаждением продукта адамантанамида из реакционной смеси; и vi) отделяют продукт адамантанамида от реакционной смеси.
- 2. Способ по п.1, включающий дополнительную стадию, на которой оставшуюся соль адамантанкарбоновой кислоты в реакционной смеси повторно используют и превращают в адамантанкарбонилхло рид.
- 3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что указанный алкиламин является вторич- ным или первичным, линейным, разветвленным или циклическим, замещенным или незамещенным и предпочтительно выбран из группы, состоящей изХа- 9 031458 где t представляет собой целое число от 1 до 8;1 ___Y представляет собой водород, -----N Или галоген, где каждый R1 независимо представляет собой водород или О1-4алкил.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанный адамантанамид представляет собой соединение формулы I где X выбран из- 10 031458XfXgΗ-^οΜιXi кроме того, где t представляет собой целое число от 1 до 8;Y представляет собой водород, , N или галоген, где каждый R1 независимо представляет собой водород или С1_4алкил, или соединение формулы II- 11 031458 где каждый R независимо представляет собой водород, метил, этил или линейную или разветвленную Cз-1oалкильную группу при условии, что обе группы R одновременно не представляют собой водород.
- 5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой неорганическое основание.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное основание выбрано из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и смесей указанных соединений.
- 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанное основание представляет собой гидроксид натрия.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что температура составляет от 55 до 80°C.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что на стадии (i) pH составляет от 10 до 12.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что завершение реакции занимает от 15 мин до 2 ч.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что адамантанкарбонилхлорид, добавляемый на стадии (iii), предварительно расплавляют.
- 12. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что адамантанкарбонилхлорид, добавляемый на стадии (iii), добавляют постепенно в виде твердого вещества.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13196213 | 2013-12-09 | ||
| PCT/EP2014/076583 WO2015086428A1 (en) | 2013-12-09 | 2014-12-04 | Process of making adamantanamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201690696A1 EA201690696A1 (ru) | 2016-11-30 |
| EA031458B1 true EA031458B1 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=49766905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201690696A EA031458B1 (ru) | 2013-12-09 | 2014-12-04 | Способ получения адамантанамидов |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9840466B2 (ru) |
| EP (1) | EP3080086B1 (ru) |
| JP (1) | JP6434980B2 (ru) |
| CN (1) | CN105829284B (ru) |
| CA (1) | CA2930085C (ru) |
| EA (1) | EA031458B1 (ru) |
| MX (1) | MX360957B (ru) |
| WO (1) | WO2015086428A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017080758A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Unilever Plc | Cyclocarboxylic acid containing personal care compositions |
| US10252245B2 (en) | 2016-03-17 | 2019-04-09 | Saudi Arabian Oil Company | High temperature layered mixed-metal oxide materials with enhanced stability |
| US10106482B2 (en) * | 2016-03-17 | 2018-10-23 | Saudi Arabian Oil Company | Synthesis of magnesium adamantane salts and magnesium oxide nanocomposites, and systems and methods including the salts or the nanocomposites |
| US10087355B2 (en) | 2016-03-17 | 2018-10-02 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluids containing an alkaline-earth diamondoid compound as rheology modifier |
| KR102146239B1 (ko) * | 2016-03-17 | 2020-08-21 | 사우디 아라비안 오일 컴퍼니 | 전이금속 아다만탄 카복실레이트염 및 산화물 나노복합체의 합성 |
| US10138199B2 (en) | 2016-03-17 | 2018-11-27 | Saudi Arabian Oil Company | High aspect ratio layered double hydroxide materials and methods for preparation thereof |
| KR20200010372A (ko) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 사우디 아라비안 오일 컴퍼니 | 전이 금속 아다만탄 염 및 산화물 나노복합체의 합성 |
| US10875092B2 (en) | 2017-05-19 | 2020-12-29 | Saudi Arabian Oil Company | Methods for preparing mixed-metal oxide diamondoid nanocomposites and catalytic systems including the nanocomposites |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953596A (en) * | 1973-06-14 | 1976-04-27 | Ici United States Inc. | 8-Oxa-3-azabicyclo(3.2.1)octane analgesic compositions and method of alleviating pain in animals |
| US4956481A (en) | 1988-10-21 | 1990-09-11 | International Flavors & Fragrances Inc. | Adamantane derivatives, compositions of matter containing same, processes for preparing said adamantane derivatives and said compositions, and organoleptic and deodorancy uses of said adamantane derivatives and said compositions |
| JP2612645B2 (ja) | 1991-04-05 | 1997-05-21 | 東洋インキ製造株式会社 | カルボン酸アミド化合物の製造方法 |
| WO2004089416A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent |
| WO2004089415A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST |
| US20060057083A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Estelle Mathonneau | Cosmetic composition comprising at least one diamantoid to improve the mechanical properties of some materials |
| GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
| US20060251597A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Yu Ruey J | Anti-odor compositions and therapeutic use |
| EA200801492A1 (ru) | 2005-11-01 | 2008-10-30 | Транстек Фарма | Фармацевтическое применение замещенных амидов |
| WO2008054144A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Amorepacific Corporation | Skin external composition containing cathepsin g inhibitors for preventing skin aging and the screening method for development of antiaging materials |
| DE102007055265A1 (de) | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Clariant International Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Acylglycinaten |
| MY144409A (en) | 2009-04-09 | 2011-09-15 | Malaysian Palm Oil Board | A method of producing derivatives of azelaic acid |
-
2014
- 2014-12-04 CA CA2930085A patent/CA2930085C/en active Active
- 2014-12-04 WO PCT/EP2014/076583 patent/WO2015086428A1/en active Application Filing
- 2014-12-04 MX MX2016006540A patent/MX360957B/es active IP Right Grant
- 2014-12-04 EP EP14809812.2A patent/EP3080086B1/en active Active
- 2014-12-04 EA EA201690696A patent/EA031458B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-04 CN CN201480066979.0A patent/CN105829284B/zh active Active
- 2014-12-04 JP JP2016536713A patent/JP6434980B2/ja active Active
- 2014-12-04 US US15/038,754 patent/US9840466B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| COLIN H. RIDYARD, ROGER A. WHITTAKER, STANLEY D. HIGGINS, STANLEY M. ROBERTS, ANDREW J. WILLETS, PATRICK D. BAILEY, GEORGINA M. RO: "Site selective oxidation of tricyclo[3.3.1.13,7]decane (adamantane) and some of its derivatives using fungi of the genus Absidia", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2, no. 9, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 1811, XP055117485, ISSN: 03009580, DOI: 10.1039/p29960001811 * |
| GENE M. DUBOWCHIK, LINDA PADILLA, KURT EDINGER, RAYMOND A. FIRESTONE: "Amines That Transport Protons across Bilayer Membranes:� Synthesis, Lysosomal Neutralization, and Two-Phase p K a Values by NMR", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 61, no. 14, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 4676 - 4684, XP055117324, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo960367f * |
| JIAN WEI GUO; XING ZHONG; HUA ZHU; LI JUAN FENG; YING DE CUI;: "Synthesis of novel quaternary ammonium surfactants containing adamantane", CHINESE CHEMICAL LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 23, no. 6, AMSTERDAM, NL, pages 653 - 656, XP028505436, ISSN: 1001-8417, DOI: 10.1016/j.cclet.2012.04.002 * |
| JOSEPH B. LAMBERT, STEPHEN M. WHARRY: "Heterocyclic deformations from molecular enlargement", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY �ETC.|, vol. 47, no. 20, 1 September 1982 (1982-09-01), pages 3890 - 3893, XP055117452, ISSN: 00223263, DOI: 10.1021/jo00141a017 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6434980B2 (ja) | 2018-12-05 |
| MX360957B (es) | 2018-11-23 |
| CN105829284B (zh) | 2019-01-22 |
| EA201690696A1 (ru) | 2016-11-30 |
| MX2016006540A (es) | 2016-08-03 |
| CA2930085A1 (en) | 2015-06-18 |
| CN105829284A (zh) | 2016-08-03 |
| WO2015086428A1 (en) | 2015-06-18 |
| US9840466B2 (en) | 2017-12-12 |
| EP3080086B1 (en) | 2017-07-05 |
| EP3080086A1 (en) | 2016-10-19 |
| JP2016540774A (ja) | 2016-12-28 |
| US20170029375A1 (en) | 2017-02-02 |
| CA2930085C (en) | 2021-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA031458B1 (ru) | Способ получения адамантанамидов | |
| KR102230339B1 (ko) | 아폽토시스-유도제의 제조 방법 | |
| JP2016525083A (ja) | ２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−アシルハロゲン化物、その製造および使用 | |
| JP6240346B2 (ja) | ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物、及びそれを用いてロスバスタチンカルシウムを製造する方法 | |
| CN104781231B (zh) | 制备曲伏前列素的方法 | |
| CN111349045A (zh) | 乐伐替尼的合成方法及新的中间体 | |
| KR20100046007A (ko) | 3 차 알콜의 제조 방법 | |
| CN1066734C (zh) | 新的中间体及其制备n,n'-桥连的双吲哚基马来酰亚胺的用途 | |
| CN106699605B (zh) | 一种拉科酰胺中间体的甲基化方法 | |
| CN114524800A (zh) | 尼拉帕尼中间体的合成方法 | |
| CN107001250A (zh) | 一种制备奥当卡替中间体的方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN102731437A (zh) | 一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法 | |
| KR101590106B1 (ko) | 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CN102875460A (zh) | 一种制备索拉非尼的方法 | |
| US862675A (en) | Orthodioxyphenylethanolamin. | |
| CN110229099B (zh) | 一种制备索拉非尼关键中间体的方法 | |
| CN110418797B (zh) | 一种制备酮内酯化合物的方法 | |
| KR101621754B1 (ko) | 잔테이트 화합물을 이용한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법 | |
| RU2658916C1 (ru) | Способ получения 2-амино-6-метилникотиновой кислоты | |
| CN114195784A (zh) | 帕博西尼有关物质及其制备方法和应用 | |
| JPH11171833A (ja) | β−ヒドロキシイソ酪酸エステルの製造方法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| KR20150146007A (ko) | 나테글리니드의 신규한 제조방법 | |
| CN104529881A (zh) | 一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |