CN104529881A - 一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104529881A
CN104529881A CN201410745595.3A CN201410745595A CN104529881A CN 104529881 A CN104529881 A CN 104529881A CN 201410745595 A CN201410745595 A CN 201410745595A CN 104529881 A CN104529881 A CN 104529881A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
ethylpyridine
pyridine
vinyl pyridine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410745595.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104529881B (zh
Inventor
赵立人
何明
赵怡敏
陈雪梅
林云
吴秋娟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc
Original Assignee
SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc filed Critical SUZHOU SHIYA BIOPHARMACEUTICALS Inc
Priority to CN201410745595.3A priority Critical patent/CN104529881B/zh
Publication of CN104529881A publication Critical patent/CN104529881A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104529881B publication Critical patent/CN104529881B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2442—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring comprising condensed ring systems
    • B01J31/249—Spiro-condensed ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/827—Iridium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种合成2-氯-5-乙基吡啶的方法，通过Suzuki反应将2-氯-5-溴吡啶或通过Wittig反应将2-氯-5-甲酰基吡啶转化为2-氯-5-乙烯基吡啶；进一步采用式(I)结构的含铱催化剂选择性加氢，其中R为环己基、正丁基或苯基，L为吡啶或非饱和含氮卡宾，将2-氯-5-乙烯基吡啶转化为2-氯-5-乙基吡啶。本发明方法具有选择性高、收率高和纯化方便的优点。

Description

一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种2-氯-5-乙基吡啶的合成方法。
背景技术
2-氯-5-乙基吡啶(式1)是一种重要的医药中间体。1991年，德国Bayer公司在美国专利US Pat.5010201A公开了使用磷酰氯、二氯磷酸酯或二氯磷酰胺将3-甲基吡啶-N-氧化物转化为2-氯-5-甲基吡啶的方法。1994年，美国专利US Pat.5334724A将该方法扩展到使用苯甲酰氯、邻苯二甲酰氯或间苯二甲酰氯合成2-氯-5-甲基吡啶。该方法的合成路线如式2所示，它的优点是产率较高，缺点是在得到2-氯-5-甲基吡啶的同时，会生成副产物2-氯-3-甲基吡啶，需要分馏纯化。这两项专利在权利要求中覆盖了包括2-氯-5-乙基吡啶等在内的2-氯-5-取代吡啶化合物，但并没有给出合成2-氯-5-乙基吡啶的具体实施案例。
1995年，Bayer公司在美国专利US Pat.5466800A中公开了一种新的合成2-氯-5-乙基吡啶的方法并具体实施，其合成路线如式3所示。该方法步骤长，关键成环步骤收率较低，且仍需要通过分馏对产物纯化。
发明内容
本发明针对2-氯-5-乙基吡啶的合成中存在的上述问题，目的在于提供一种新的2-氯-5-乙基吡啶的制备方法。
本发明提出了一种新方法来合成2-氯-5-乙基吡啶，所述的方法在式(I)所示含铱催化剂的作用下，2-氯-5-乙烯基吡啶选择性加氢反应制得2-氯-5-乙基吡啶，
其中，R为环己基、正丁基或苯基；L为吡啶或非饱和含氮卡宾。
所述的非饱和含氮卡宾优选
2-氯-5-乙烯基吡啶，如具体实施方式中所采用的方法，其来源可采用2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-甲酰基吡啶为原料制备得到。
以2-氯-5-溴吡啶或2-氯-5-甲酰基吡啶为原料制备2-氯-5-乙基吡啶，其反应过程如式4所示。
具体地，所述的方法可以描述如下：
步骤1)：2-氯-5-溴吡啶和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环烷通过Suzuki反应得到2-氯-5-乙烯基吡啶，或者2-氯-5-甲酰基吡啶和溴化甲基三苯基膦通过Wittig反应得到2-氯-5-乙烯基吡啶；
步骤2)：2-氯-5-乙烯基吡啶在式(I)所示结构含铱催化剂的作用下，通过选择性催化加氢得到2-氯-5-乙基吡啶。
本发明的核心在于提出并实施一种新的路线合成2-氯-5-乙基吡啶，应用所述的催化剂通过选择性加氢取得高收率2-氯-5-乙基吡啶，并且所得产物无需进一步分离、纯化。
上述方法中，通过Suzuki反应或Wittig反应合成2-氯-5-乙烯基吡啶可在现有文献或已知技术延伸或启示下实施。由2-氯-5-乙烯基吡啶加氢还原制备2-氯-5-乙基吡啶，面临目标产物加氢选择性的极大困难。采用常用的催化加氢方法，包括使用Pd/C、Rh/C或二氧化铂(PtO2)催化剂不能专一有效地将2-氯-5-乙烯基吡啶转化为2-氯-5-乙基吡啶，甚至无2-氯-5-乙基吡啶生成。例如，2-氯-5-乙烯基吡啶使用传统的Pd/C催化加氢得到包含3-乙基吡啶、3-乙烯基吡啶和2-氯-5-乙基吡啶的混合物，比例约为2∶2∶1；而在Rh/C作用下催化加氢，2-氯-5-乙烯基吡啶几乎全部转化为3-乙基-哌啶(如式5)。因此，本发明提出使用具有通式I的含铱催化剂对2-氯-5-乙烯基吡啶进行选择性加氢，取得高收率2-氯-5-乙基吡啶。这也是该类催化剂第一次成功地应用于具有卤素和烯键功能团的吡啶类化合物，并选择性地仅对烯键进行加氢。
所述的含铱催化剂推荐采用1，5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷)铱(I)六氟磷酸盐，结构如式II，该物质现已商业化。
有益效果：本发明的2-氯-5-乙基吡啶的制备方法，在所述含铱催化剂的作用下，2-氯-5-乙烯基吡啶选择性加氢反应制得2-氯-5-乙基吡啶，所述的方法选择性高，可高收率制得2-氯-5-乙基吡啶，并且所得产物无需进一步分离、纯化。本发明方法具有选择性高、收率高和纯化方便的优点。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
附图说明
图1本发明方法合成的2-氯-5-乙基吡啶的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
鉴于1，5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷)铱(I)六氟磷酸盐已商业化，本发明在具体实施方式中以该催化剂应用为实例，但其它具有通式I的含铱催化剂均可使本发明的选择性加氢的方法得以实施。
实施例12-氯-5-乙烯基吡啶的制备(方法1)
在500ml耐压瓶中，将2-氯-5-溴吡啶(9.6g，50mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环烷(10.0g，65mmol)加入到乙二醇二甲醚(225ml)和2M碳酸钠水溶液(75ml)中，形成一个两相混合体系。在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0)(2.9g，2.5mmol)至混合体系中。随后，将耐压瓶密封，反应体系在84℃下搅拌16小时。反应混合物用150ml水和150ml乙酸乙酯稀释，过滤去除白色固体。两相分离后，水相用40ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约20ml，柱色谱纯化得2-氯-5-乙烯基吡啶5.7g，呈无色液体，产率81％。
MS(EI)m/z 140.3[MH]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.37(s，1H)，7.69(d，1H)，7.30(d，1H)，6.66(dd，1H)，5.82(d，2H)，5.44(d，1H)。
实施例22-氯-5-乙烯基吡啶的制备(方法2)
在0℃下，叔丁醇钾(28g，250mmol)分批加入至溴化甲基三苯基膦(107g，300mmol)的无水四氢呋喃(500ml)的悬浮液中。搅拌0.5小时后，2-氯-5-甲酰基吡啶(35.4g，250mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液缓慢滴加至反应体系中。滴加完毕后，反应混合物在0℃下继续搅拌1小时。随后，撤去冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌1.5小时。加入饱和氯化铵溶液(750ml)和乙酸乙酯(400ml)。两相分离后，水相用100ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩至约100ml，柱色谱纯化得2-氯-5-乙烯基吡啶31.9g，呈无色液体，产率92％。LCMS和1H-NMR分析图谱和实施例1所得产物相同。
实施例32-氯-5-乙基吡啶的制备
2-氯-5-乙烯基吡啶(1g，7.2mmol)溶于20ml甲醇中，所得溶液通氢气2分钟后，加入1，5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷)铱(I)六氟磷酸盐催化剂(0.1g)，随后，混合物在加氢反应器(1大气压氢气)下反应2小时。反应液经硅藻土过滤浓缩后，加入10ml二氯甲烷和10ml水，有机相分离后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得2-氯-5-乙基吡啶0.84g，呈浅黄色液体，产率83％。经HPLC检测纯度大于98％。
MS(EI)m/z 142.3[MH]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.23(d，1H)，7.48(q，1H)，7.25(t，1H)，2.63(q，2H)，1.25(t，3H)。
实施例42-氯-5-乙基吡啶的制备
2-氯-5-乙烯基吡啶(25g，179mmol)溶于250ml甲醇中，所得溶液通氢气5分钟后，加入1，5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷)铱(I)六氟磷酸盐催化剂(2.0g)，随后，混合物在加氢反应器(1大气压氢气)下反应16小时。反应液经硅藻土过滤浓缩后，加入200ml二氯甲烷和200ml水，有机相分离后，用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸浓缩得2-氯-5-乙基吡啶20.5g，呈浅黄色液体，产率81％。经HPLC检测纯度大于98％。LCMS和1H-NMR分析图谱和实施例4所得产物相同。
对比例12-氯-5-乙烯基吡啶的催化加氢(Pd/C方法)
2-氯-5-乙烯基吡啶(1g，7.2mmol)溶于20ml甲醇中，所得溶液通氢气2分钟后，加入10％Pd/C催化剂(0.1g)，随后，混合物在加氢反应器(1大气压氢气)下反应2小时。经LCMS分析，反应混合物主要由3-乙基吡啶、3-乙烯基吡啶和2-氯-5-乙基吡啶组成，比例大致为2∶2∶1。该三组分未作进一步的分离和纯化。
对比例22-氯-5-乙烯基吡啶的催化加氢(Rh/C方法)
2-氯-5-乙烯基吡啶(1g，7.2mmol)溶于20ml甲醇中，所得溶液通氢气2分钟后，加入5％Rh/C催化剂(0.1g)，随后，混合物在加氢反应器(1大气压氢气)下反应2小时。反应液经硅藻土过滤浓缩后，加入10ml乙醚有固体析出，过滤，用乙醚洗涤，得3-乙基-哌啶盐酸盐0.85g，呈白色固体，产率79％。
MS(EI)m/z 114.0[MH-36]+；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.62(s，1H)，9.34(s，1H)，3.46(m，2H)，2.51(m，1H)，2.43(m，1H)，1.92(m，4H)，1.36(m，2H)，1.08(m，1H)，0.88(t，3H)。
对比例32-氯-5-乙烯基吡啶的催化加氢(PtO2方法)
2-氯-5-乙烯基吡啶(1g，7.2mmol)溶于20ml甲醇中，所得溶液通氢气2分钟后，加入PtO2催化剂(0.1g)，随后，混合物在加氢反应器(1大气压氢气)下反应2小时。经LCMS分析，反应混合物主要由3-乙基-哌啶、3-乙烯基吡啶和2-氯-5-乙基吡啶组成，比例大致为1∶1∶2。该三组分未作进一步的分离和纯化。

Claims (4)

1.一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的方法在式(I)所示含铱催化剂的作用下，2-氯-5-乙烯基吡啶选择性加氢反应制得2-氯-5-乙基吡啶，
其中，R为环己基、正丁基或苯基；L为吡啶或非饱和含氮卡宾。
2.根据权利要求1所述的2-氯-5-乙基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的非饱和含氮卡宾选自
3.根据权利要求1所述的2-氯-5-乙基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的含铱催化剂选自1，5-环辛二烯(吡啶)(三环己基磷)铱(I)六氟磷酸盐。
4.根据权利要求1、2或3所述的2-氯-5-乙基吡啶的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
步骤1)：2-氯-5-溴吡啶和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环烷通过Suzuki反应得到2-氯-5-乙烯基吡啶，或者2-氯-5-甲酰基吡啶和溴化甲基三苯基膦通过Wittig反应得到2-氯-5-乙烯基吡啶；
步骤2)：2-氯-5-乙烯基吡啶在式(I)所示结构含铱催化剂的作用下，通过选择性催化加氢得到2-氯-5-乙基吡啶。
CN201410745595.3A 2014-12-08 2014-12-08 一种2‑氯‑5‑乙基吡啶的制备方法 Expired - Fee Related CN104529881B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410745595.3A CN104529881B (zh) 2014-12-08 2014-12-08 一种2‑氯‑5‑乙基吡啶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410745595.3A CN104529881B (zh) 2014-12-08 2014-12-08 一种2‑氯‑5‑乙基吡啶的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104529881A true CN104529881A (zh) 2015-04-22
CN104529881B CN104529881B (zh) 2017-04-12

Family

ID=52845562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410745595.3A Expired - Fee Related CN104529881B (zh) 2014-12-08 2014-12-08 一种2‑氯‑5‑乙基吡啶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104529881B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463101A (zh) * 2007-12-17 2009-06-24 朗盛公司 基于二烯烃的聚合物的氢化
WO2012086735A1 (ja) * 2010-12-22 2012-06-28 大正製薬株式会社 縮合複素環化合物
CN102803271A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 力奇制药公司 氢化卤代烯烃而不脱卤的方法
CN102924360A (zh) * 2011-08-08 2013-02-13 上海交通大学 用铱手性催化剂不对称氢化3-亚烯基取代吲哚酮的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101463101A (zh) * 2007-12-17 2009-06-24 朗盛公司 基于二烯烃的聚合物的氢化
CN102803271A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 力奇制药公司 氢化卤代烯烃而不脱卤的方法
WO2012086735A1 (ja) * 2010-12-22 2012-06-28 大正製薬株式会社 縮合複素環化合物
CN102924360A (zh) * 2011-08-08 2013-02-13 上海交通大学 用铱手性催化剂不对称氢化3-亚烯基取代吲哚酮的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104529881B (zh) 2017-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103374038B (zh) 一种抗病毒药物的制备方法
EP3080086B1 (en) Process of making adamantanamides
CN109096122B (zh) 制备亚精胺的方法
CN103044468A (zh) N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
CN103374039A (zh) 替诺福韦的合成方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN104710347B (zh) (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法
TWI229664B (en) A process for preparing 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienal monoacetals
CN103073525B (zh) 一种合成制备(s)-(3,4-二氟苯基)环氧己烷的方法
CN114262278B (zh) 一种制备磷酸奥司他韦的方法
CN104529881A (zh) 一种2-氯-5-乙基吡啶的制备方法
CN104447864B (zh) 一种催化合成异辛基膦酸二异辛酯的方法
CN111320664B (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN113956157A (zh) 一种合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法
CN107216335A (zh) 一种叔丁基1‑(羟甲基)‑3‑氧杂‑9‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑甲酸基酯制法
CN105622460A (zh) (r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的合成方法
JPH0768163B2 (ja) シクロペンテノン誘導体の製法
CN105646311A (zh) 一种制备β-阿朴-8’-胡萝卜醛的方法
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
CN105198843B (zh) 2‑(呋喃‑2‑基)‑2‑氧代乙酸的一锅合成方法
CN105037348B (zh) 一种瑞他莫林合成方法
CN108033902A (zh) 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法
WO2024103319A1 (zh) 一种合成(1r,2s,5s)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐的方法
CN105859548A (zh) 一种催化合成1,4-环己烷二甲酸的方法
CN103694208B (zh) 乙酰化l-阿拉伯糖烯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170412

Termination date: 20211208

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee