KR20100046007A

KR20100046007A - 3 차 알콜의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100046007A
Application number: KR1020107003156A
Authority: KR
Inventors: 욘 맥가리티; 프란시스 도조
Original assignee: 론자 리미티드
Priority date: 2007-07-13
Filing date: 2008-07-10
Publication date: 2010-05-04
Also published as: EP2014633A1; BRPI0814525A2; US20100217004A1; ZA201000237B; EP2178812A1; EA201000144A1; JP2010533208A; CN101808960A; TW200918492A; AU2008277939A1; CA2692919A1; WO2009010231A1

Abstract

3 차 알콜은 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재 하에, 에테르성 용매 내에서 카르복실 에스테르를 그리나드 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 방법은 특히, 몬테루카스트의 제조에서 중간체인 하기 화학식 (A) 의 (αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)벤젠프로판올의 제조에 적합하다 :

Description

3 차 알콜의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TERTIARY ALCOHOLS}

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 3 차 알콜의 제조 방법에 관한 것이다 :

[식 중, R¹ 은 C₁ _-4 알킬이고, Q 는 C₁ _-10 알킬, C₂ _-10 알케닐, C₃ _-8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 전술한 것 중 임의의 2 개로 이루어진 유기 부분이고, 각각의 C₁ _-10 알킬, C₂ _-10 알케닐, C₃ _-8 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, 불소, 염소, 아미노, C₁ _-4 알킬아미노 및 디(C_1-4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨].

카르비놀 (carbinol) 탄소에서 2 개의 저급 알킬기를 갖는 3 차 알콜은 여러 약학적으로 활성인 화합물의 합성에서 가치 있는 중간체이다. 예를 들어, 하기 화학식의 (αS)-α-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-벤젠프로판올은 몬테루카스트 (1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산) 이라고 알려진 약학적으로 활성인 화합물의 합성에서 주요한 중간체이다 :

.

잘 알려진 3 차 알콜의 합성은 카르복실 에스테르와 2 당량의 그리나드 시약 (Grignard reagent) 과의 반응이다. 그러나, 수율은 종종 만족스럽지가 못한데, 그 이유는 불필요한 반응이 알콜 형성과 경쟁하고, 그 결과 부산물이 형성되기 때문인데, 특히 알킬마그네슘 클로라이드가 그리나드 시약으로서 사용되는 경우에 그러하다. 최근, "거의 무수성인" 활성화된 세륨 트리클로라이드가 상기 반응에서 유리한 효과를 가진다고 발견되었으며, 이는 케톤 중간체의 에놀화의 억제로 인한 것으로 상정된다 (D. A. Conlon 등, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1307-1315). 세륨 트리클로라이드의 수분 함량 및 활성화 방법, 뿐만 아니라 그의 결정 습성 (crystal habit) 은 중요한 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 세륨 클로라이드의 활성화는 다소 지루하고 (tedious), 활성화된 세륨 클로라이드는 테트라히드로푸란과 같은 에테르성 (ethereal) 용매에서 조금만 용해성이기 때문에, 불균질한 반응 혼합물을 초래한다. 상기 몬테루카스트 중간체의 제조에서, 출발 물질 (모노히드레이트로서 사용가능함) 을 우선 조심스럽게 건조시키나 (예를 들어, 공비 증류), 그럼에도 불구하고, 3 당량이라는 이론량 대신에 약 5 당량의 메틸마그네슘 클로라이드가 필요하다 (WO 95/18107 A1).

EP-A-1 759 765 는 LaCl₃·2LiCl 과 같은 화학식 MX₃·zLiA 의 무수 란탄계 염 용액, 및 그리나드-형 반응, 특히 케톤 및 이민과의 반응에서의 그의 용도를 개시한다. 케톤의 경우, 상기 란탄계 염은 등몰량 (equimolar amount) 으로 적용되고, 그 예는 카르복실 에스테르 부분이 영향을 받지 않는 경우에 주어진다. 미량의 물을 반응 혼합물에 첨가하는 것은 란탄계 염의 침전을 개시하는 것이라고 한다.

본 발명의 목적은 클로라이드 형태의 그리나드 시약을 사용하는 경우에조차, 그리고 히드레이트 형태의 출발 물질을 사용하는 경우에조차, 목적하는 생성물을 높은 수율로 제공하는, 그리나드 시약 및 카르복실 에스테르로부터 3 차 알콜을 제조하는 향상된 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 지루한 활성화 단계, 불균질한 반응 혼합물 및 번거로운 후속작업 (work-up) 과정을 포함하지 않아야 할 것이다.

본 출원인은 하기 화학식 (I) 의 3 차 알콜은 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재 하에 에테르성 용매 내에서, 하기 화학식 (II) 의 카르복실 에스테르를 하기 화학식 (III) 의 그리나드 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 발견하였다 :

[식 중, R¹ 은 C_1-4 알킬이고, Q 는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 전술한 것 중 임의의 2 개로 이루어진 유기 부분이고, 각각의 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, 불소, 염소, 아미노, C₁ _-4 알킬아미노 및 디(C_1-4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨] ;

[식 중, R 은 C₁ _-10 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임] ;

[식 중, R¹ 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드임].

이후, 용어 "C₁ _-n 알킬" 은 1 내지 n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "C₁ _-4 알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 전술한 것 외에도, 용어 "C₁ _-10 알킬" 은 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등과 같은 기를 포함한다.

용어 "C₂ _-10 알케닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 임의의 선형 또는 분지형 히드로카르빌기를 포함한다.

용어 "C₃ _-8 시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보닐, 노르카릴 등과 같은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 모노- 또는 비시클릭 (bicyclic) 지환족 기를 포함하는 것으로 이해된다.

용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 비페닐릴, 플루오레닐, 테트라히드로나프탈레닐 등과 같은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 임의의 모노-, 비- 또는 폴리카르보시클릭기를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 의미의 "아릴" 은 페닐이다.

용어 "헤테로시클릴" 은 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피라닐, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지 닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등과 같은 임의의 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 바람직한 의미의 "헤테로시클릴" 은 피리딜 및 퀴놀리닐이다.

"임의의 전술한 2 개 이상으로 이루어진 유기 부분" 이라는 표현은 전술한 기 중 2 개 이상을 포함하는 1 개의 자유 (열린) 원자가를 갖는 임의의 유기 부분을 의미하는 것으로 이해되고, 예로는 아릴알킬 또는 알킬아릴, (아릴알킬)아릴, (아릴알케닐)아릴, [(알케닐아릴)알킬]아릴, [[(헤테로시클릴알케닐)아릴]알킬]아릴 등이다. 상기 기술된 바와 같이, 단독으로, 또는 이들 기 중 2 개 이상으로 이루어진 유기 부분의 성분으로서 발생하는 각각의 C₁ _-10 알킬, C₂ _-10 알케닐, C₃ _-8 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다.

용어 "에테르성 용매" 는 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같이 반응 온도에서 액체인, 비환형 (acyclic) 또는 환형 에테르를 실질적인 양으로 포함하는 임의의 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 상기 용어는 또한, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산과 같은 시클릭 아세탈을 포함한다.

리튬 클로라이드는 란타늄 트리클로라이드를 용해시켜, 에테르성 용매에서 2 개의 염의 실제 용액, 및 그렇게 해서 균질한 반응 혼합물을 생성한다. 바람직한 구현예에서, 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드는 1:2 이하의 몰비로 존재한다. 1:2 몰비로 존재하는 LaCl₃ 및 LiCl 의 THF 용액은 Chemetall GmbH, Frankfurt (Main), Germany 에서 시판된다.

그리나드 시약 III 의 알킬기 R¹ 은 바람직하게는 메틸이다.

그리나드 시약 III 의 할로겐 성분 X 는 바람직하게는 염소이다.

바람직한 구현예에서, 3 차 알콜 I 및 카르복실 에스테르 II 의 유기 부분 Q 는 하나 이상의 아릴기를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 카르복실 에스테르 II 의 카르복실레이트기는 아릴기에 직접 결합된다.

더욱 더 바람직한 구현예에서, Q 는 하기 화학식의 기이고 :

카르복실 에스테르 II 는 하기 화학식이고 :

(식 중, R 은 상기 정의된 바와 같음),

하기 화학식의 3 차 알콜 I 이 수득된다 :

.

가장 바람직하게는, 상기 구조의 2 차 알콜기는 S-배열을 가져서, 이들 알콜기를 (R)-몬테루카스트의 합성에서의 중간체로서 적합하게 한다.

바람직한 구현예에서, 상기 기술된 바람직한 카르복실 에스테르는 모노히드레이트 형태로 사용되어서, 개별의 건조 단계가 필요하지 않게 한다. 결정화 수 (water of crystallization) 는 간단히 1 당량의 그리나드 시약과 반응하여, 상응하는 알칸 및 마그네슘 히드록시할라이드를 제공한다. 이는, 미량의 물이라도 란탄계 염의 침전을 개시한다는 것을 언급한 EP-A-1 759 765 의 면에서 놀라운 것이다.

모노히드레이트 형태의 에스테르가 출발 물질로서 사용되는 경우, 란타늄 트리클로라이드는 유리하게는 란타늄 트리클로라이드 대 카르복실 에스테르 (II) 의 몰비가 1.5:1 내지 1:2 인 것으로 사용된다.

또다른 바람직한 구현예에서, 상기 기술된 바람직한 카르복실 에스테르는 톨루엔과 같은 적합한 연행제 (entraining agent) 를 사용하여 모노히드레이트의 공비 탈수에 의해 수득될 수 있는 무수 형태로 사용된다. 결정화 물의 공비 제거에 의해 수득되는 용액을 바로 사용할 수 있고, 그리나드 시약, 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드를 포함하는 용액에 상기 용액을 첨가하는 것이 가능함이 발견되었다.

무수 형태의 에스테르를 출발 물질로서 사용하는 경우, 란타늄 트리클로라이드의 양은 란타늄 트리클로라이드 대 카르복실 에스테르 (II) 의 바람직한 몰비가 1:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 1:10 또는 1:3 내지 1:10 인 것으로 감소될 수 있다.

출발 카르복실 에스테르 II 는 바람직하게는 메틸 에스테르이다.

본 발명의 방법에서 사용되는 에테르성 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란 단독, 또는 지방족 또는 방향족 탄화수소와 같은 불활성 용매와 테트라히드로푸란의 혼합물이다. 또한, 2-메틸테트라히드로푸란 및 1,3-디옥솔란이 바람직하다.

반응 온도는 그리나드 반응에서 흔히 적용되는 범위 내에 있을 수 있고, 이는 바람직하게는 -20℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 +10℃ 이다.

반응 혼합물의 후속작업은 당업계에서 흔히 사용되는 방법에 따라, 예를 들어, 물 또는 약 산성 수용액을 사용해 켄칭 (quenching) 하고 적합한 용매를 사용해 생성물을 추출함으로써, 수행될 수 있다.

하기 비-제한적 실시예는 본 발명의 방법을 예시할 것이다.

실시예 1

(αS)-α-[3-[(1 E )-2-(7- 클로로 -2- 퀴놀리닐 ) 에테닐 ] 페닐 ]-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)- 벤젠프로판올

자기 교반기가 장착된 50 mL 의 3 목 플라스크에, THF (3.09 g 의 16 중량% 용액, 2.00 mmol) 중 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드 (몰비 1:2) 의 용액을 THF (6.0 mL) 로 희석시켰다. 메틸 2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-히드록시프로필]벤조에이트 모노히드레이트 (0.916 g, 2.00 mmol; EP 0 480 717 A1, 실시예 146, 단계 2 에 따라 제조) 를 첨가하였고, 질소 하에 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 -5℃ 로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3 M 용액, 3.4 mL, 10 mmol) 를 온도가 -5℃ 가 넘지 않게 하면서 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 0℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 실온으로 데운 후, 온도가 25℃ 미만이 되게 유지하는 속도로 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL) 을 첨가하였다. 물 (10 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 을 첨가하고, 생성 현탁액을 소결 유리 여과기를 통해 여과하였다. 상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (20 mL) 으로 추출하고, 버렸다. 조합된 유기상을 물 (5 mL) 로 세정하고, 진공 내에서 (50 mbar, 40℃) 증발시켜, 3.1 g 의 잔류물을 남겼다. 잔류물을 50℃ 에서 헵탄 (3 mL) 으로 트리튜레이션 (trituration) 한 다음, 20℃ 로 3 시간 동안 냉각시켰다. 침전된 생성물을 20℃ 에서 여과에 의해 단리하고, 우선 헵탄/톨루엔 (1:1 v/v, 4 mL) 으로, 그런 다음 헵탄 (4 mL) 으로 세정하고, 마지막으로 40℃ 에서 건조시켜, 0.63 g 의 목적하는 생성물을 수득하였다.

실시예 2 ~ 4

실시예 1 의 과정을 상이한 양의 란타늄 트리클로라이드 (0.5, 1.0 및 1.5 몰 당량) 및 10 몰 당량의 메틸마그네슘 클로라이드 (5 몰 당량 대신) 를 사용해 반복하였다. 목적하는 생성물의 수율을 HPLC 에 의해 측정하였다. 관찰된 수율은 하기와 같았다 :

0.5 당량 LaCl₃: 88.3%

1.0 당량 LaCl₃: 94.9%

1.5 당량 LaCl₃: 98.5%.

실시예 5

첫번째 500 mL 반응 용기에서, THF (14.03 g, 8.4 mmol, 0.2 당량) 중 LaCl₃/LiCl 의 14.7 중량% 용액을 THF (30 mL) 로 희석시켰다. MeMgCl (71.43 g, 210 mmol, 5 당량) 의 3.0 M 용액을 상기 용액에 실온에서 첨가하여, 제 1 반응 혼합물을 수득하였다. 상기 용액을 -9℃ 로 냉각시켰다. 두번째 500 mL 반응 용기에서, 메틸 2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-히드록시프로필]벤조에이트 모노히드레이트 (20.0 g, 42.02 mmol, 1 당량) 의 혼합물을 톨루엔 (200 mL) 에 첨가하였다. 반응 혼합물 내 물을 부피가 60 mL 로 감소될 때까지 공비 증류 (50℃, 100 mbar) 에 의해 제거하였다. THF (40 mL) 를 증류 잔류물에 첨가하여, 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 상기 용액을 20℃ 로 냉각시키고, 첫번째 반응 용기의 내부 온도를 -9℃ 내지 -5℃ 의 범위로 유지하면서, 상기 첫번째 반응 혼합물로 옮겼다. 반응 혼합물을 추가의 1.5 시간 동안 방치하여, 반응 진행을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 반응 완료 후, 상기 용액을 -15℃ 로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 4 M 수성 아세트산 (128 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 2상 시스템 (resulting biphasic system) 을 10℃ 로 유지하였다. 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 상기 시스템을 10℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 10℃ 에서 5 분 동안 교반하여, 투명한 2 개의 상 분리를 수득하였다. 다음, 유기층을 분리하고, 10℃ 에서 Na₂CO₃ (104 mL) 의 10 중량% 용액으로 그리고 10℃ 에서 NaCl (104 mL) 의 10 중량% 용액으로 세정하였다. 유기상을 진공 내에서 (40℃, 150 mbar) 농축시켰다 (60 mL 로). 증류 잔류물을 60℃ 로 가열하고, 헵탄 (15 g) 을 10 분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 목적하는 생성물의 결정과 함께 심어서, 60℃ 에서 결정화를 개시하였다. 현탁액을 60℃ 에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 헵탄 (15 g) 을 60℃ 에서 10 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 현탁액을 0℃ 에서 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 침전된 생성물을 유리 여과 깔때기 상에서 단리하고, 20℃ 에서 헵탄 (50 mL) 으로 세정하고, 45℃ 에서 진공 건조시켰다. 건조를 Karl Fischer 적정 (titration) 에 의해 모니터링하였다.

수율 : 18.3 g (94.1%) 의 건조 생성물 (어세이: 98.7%).

실시예 6

2- 페닐 -2- 프로판올

THF (14.84 g, 8.4 mmol, 0.2 당량) 중 LaCl₃/LiCl 의 13.9 중량% 용액을 THF (50 mL) 로 희석시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드 (42.86 g, 126 mmol, 3 당량) 의 3.0 M 용액을 상기 용액에 실온에서 첨가하였다. 다음, 상기 용액을 -9℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 (7 mL) 중 에틸 벤조에이트 (6.30 g, 42.9 mmol, 1 당량) 의 혼합물을 첫번째 용액에 -9℃ 내지 -5℃ 의 온도 범위 내에서 60 분에 걸쳐서 첨가하였다. 추가로 30 분 후, GLC 를 사용한 공정-중 (in-process) 조절은 출발 물질이 존재하지 않음을 보여주었다. 반응 혼합물을 -20℃ 로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 4 M 수성 아세트산 (128 mL) 의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 2상 (biphasic) 시스템을 20℃ 로 데워지도록 방치하였다. 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 상기 시스템을 20℃ 에서 15 분 동안 진탕하고, 20℃ 에서 5 분 동안 침강시켜, 투명한 상 분리를 수득하였다. 유기층을 10 중량% Na₂CO₃ 수용액 (104 mL) 으로 20℃ 에서 세정하고, 이어서 10 중량% NaCl 수용액으로 세정하였다. 다음, 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 진공 내에서 농축시켜, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물의 구조를 ¹H NMR 에 의해 확인하였다. 수율 : 89.7 %, 순도 (GLC) : 98%.

실시예 7

2- 페닐 -2- 프로판올

실시예 6 의 과정을 5 당량의 MeMgCl 을 사용해 반복하였다. 단리된 수율은 93.9% 였고, 순도는 99.6% 였다.

실시예 8

2- 메틸운데칸 -2-올

실시예 6 의 과정을 에틸 벤조에이트 대신에 메틸 데카노에이트를 사용해 반복하였다. 단리된 수율은 76.6% 였고, 순도는 97.6% 였다.

실시예 9

메틸 2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-히드록시프로필]벤조에이트 모노히드레이트 (20.00 g, 42.01 mmol) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (100 mL) 을 250 mL 반응기에 채웠다. 물을 제거하기 위해, 60 mL 의 용매를 79℃ 및 상압에서 상기 용액으로부터 증류시켰다. Karl Fischer 분석은, 수분 함량이 0.04% (1 mL 의 용액이 뽑아 내어졌음 (drawn)) 임을 보여주었다. 상기 용액을 20 ~ 30℃ 에서 보관하였다. 메틸마그네슘 클로라이드 (59.04 g, 175.24 mmol) 를 질소 하에 두번째 250 mL 반응기에 채우고, 이를 -10℃ 로 냉각시켰다. 다음, 테트라히드로푸란 중 LaCl₃·2LiCl 의 16.06 중량% 용액 14.10 g 을 0.5 시간 내에 첨가하였다. 생성 현탁액을 -15℃ 로 냉각시켰다. 첫번째 반응기 내 용액을 두번째 반응기에 주사기를 통해 주입하였는데, 그 때의 속도는 온도를 -10℃ 로 유지하는 속도였다. 반응을 HPLC 에 의해 모니터링하였다. 반응을 완료한 후, 4 M 아세트산 (90 mL) 을 서서히 첨가하고, 한편으로는 온도를 0℃ 미만으로 되게 유지하였다 (수상 (water phase) 의 pH : 5 ~ 6). 상기 혼합물을 20℃ 로 가열하였다. 유기상을 분리하고, 10 중량% 수성 Na₂CO₃ (90 mL) 로 2 회 세정하고, 10 중량% 수성 NaCl (각각 60 mL) 로 2 회 세정하였다. 물 및 테트라히드로푸란을 제거하기 위해, 15.0 g 의 용매를 상기 용액으로부터 증류시켰다. 다음, 2-메틸테트라히드로푸란 (32.0 g) 을 첨가하고, 이어서 또다른 24.0 g 의 용매를 증류시켰다. 잔류물을 30℃ 로 냉각시키고, 다음, n-헵탄 (22.4 g) 을 첨가하여, 포화 용액을 형성하였다. 상기 용액에, 0.4 g 의 디올 생성물을 시드 결정 (seed crystal) 으로서 첨가하고, 생성 현탁액을 밤새 교반하였다. n-헵탄 (75.0 g) 을 1.5 시간 내에 첨가하고, 상기 현탁액을 1 시간 내에 -2℃ 로 냉각시키고, 상기 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 찌꺼기 (filter cake) 를 n-헵탄 (30 mL) 으로 세정하고, 40℃/<100 mbar 에서 건조시켰다. 수율 : 17.5 g (87%), 순도 98.4% (케톤 함량 0.6%).

실시예 10

메틸 2-[(3S)-3-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-히드록시프로필]벤조에이트 모노히드레이트 (10.0 g, 21.62 mmol), 이어서 1,3-디옥솔란 (50 mL) 을 100 mL 반응기에 채웠다. 물을 제거하기 위해, 30 mL 의 용매를 상기 용액으로부터 79℃ 및 상압에서 증류시켰다. Karl Fischer 분석은, 수분 함량이 0.07% (1 mL 의 용액이 뽑아 내어졌음) 임을 보여주었다. 상기 용액을 20 ~ 30℃ 에서 보관하였다. 메틸마그네슘 클로라이드 (30.10 g, 89.34 mmol) 를 질소 하에 250 mL 반응기에 채우고, -10℃ 로 냉각시켰다. 다음, THF (16.06 중량%, 7.75 g) 중 LaCl₃/LiCl 용액을 0.5 시간 내에 첨가하였다. 상기 현탁액을 -15℃ 로 냉각시켰다. 첫번째 반응기 내 용액을 두번째 반응기로 주사기를 통해 주입하고, 이 때의 속도는 온도가 -10℃ 미만으로 유지되게 하는 속도였다. 반응을 HLPC 에 의해 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃ (수상의 pH 값 : 5 ~ 6) 미만으로 유지하면서 4 M 아세트산 (40 mL) 을 서서히 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 수성 Na₂CO₃ (5 중량%, 30 mL) 및 NaCl (10 중량%, 30 mL) 로 세정하였다. 용매를 진공 내에서 제거한 다음, 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 에서 용해시켰다. 상기 용액을 45℃ 로 가열하고, n-헵탄 (3 mL) 을 첨가하였다. 목적하는 생성물 (0.4 g) 의 시드 결정을 첨가하여, 결정화를 유도하였다. 형성된 현탁액을 50℃ 로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. n-헵탄 (30 mL) 을 3 시간 내에 첨가하고, 이어서 0℃ 로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 여과 찌꺼기를 n-헵탄 (15 mL) 으로 세정하고, 40℃/<100 mbar 에서 건조시켰다.

수율 : 8.9 g (83.3%), 순도 98.4% (케톤 함량 0.6%).

Claims

하기 화학식 (I) 의 3 차 알콜의 제조 방법으로서, 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드의 존재 하에 에테르성 용매 내에서, 하기 화학식 (II) 의 카르복실 에스테르를 하기 화학식 (III) 의 그리나드 시약과 반응시킴으로써 제조하는 방법 :

[식 중, R¹ 은 C_1-4 알킬이고, Q 는 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 전술한 것 중 임의의 2 개로 이루어진 유기 부분이고, 각각의 C_1-10 알킬, C_2-10 알케닐, C_3-8 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록시, 불소, 염소, 아미노, C_1-4 알킬아미노 및 디(C_1-4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨] ;

[식 중, R 은 C₁ _-10 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임] ;

[식 중, R¹ 은 상기 정의된 바와 같고, X 는 염소, 브롬 또는 요오드임].
제 1 항에 있어서, 란타늄 트리클로라이드 및 리튬 클로라이드가 1:2 의 몰비로 존재하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R¹ 이 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 염소인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 아릴기를 포함하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, Q 는 하기 화학식의 기이고 :

카르복실 에스테르 II 는 하기 화학식이고 :

(식 중, R 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음),
하기 화학식의 3 차 알콜 I 이 수득되는 방법 :

.
제 6 항에 있어서, Q 의 2 차 알콜기가 S-배열을 갖는 방법.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 카르복실 에스테르가 모노히드레이트 형태로 사용되는 방법.
제 8 항에 있어서, 란타늄 트리클로라이드 대 카르복실 에스테르 (II) 의 몰비가 1.5:1 내지 1:2 인 방법.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 카르복실 에스테르가 무수 형태로 사용되는 방법.
제 10 항에 있어서, 란타늄 트리클로라이드 대 카르복실 에스테르 (II) 의 몰비가 1:1 내지 1:10 인 방법.
제 11 항에 있어서, 란타늄 트리클로라이드 대 카르복실 에스테르 (II) 의 몰비가 1:2 내지 1:10 인 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 에테르성 용매가 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 및 전술한 것들과 불활성 용매와의 혼합물로부터 선택되는 방법.