CN102153522A - 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法 - Google Patents

制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物(通式(I)化合物)新的合成方法。将通式(IV)化合物在碱A存在下水解制得。一方面本发明提供了一种通式(I)化合物的新的制备工艺，另一方面采用本发明的方法制得的通式(I)化合物纯度和收率较高、成本较低，并且该方法适合工业化生产。通式(I)的化合物是重要的医药中间体，可用于制备止吐药物阿瑞吡坦。

Description

制备N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种制备N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的新方法，N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物可用于制备止吐药物阿瑞吡坦。
背景技术
N-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物是重要的医药中间体，可用于进一步合成对人体有治疗作用的药物。
N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮和N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮是一种制备止吐药物阿瑞吡坦的重要中间体。N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮的的现有制备方法有：
1)N-苄基-乙醇胺与草酸二乙酯反应后，再经硼氢化物还原后制得，该反应收率较低，且操作较复杂，参见文献Tetrahedron Letters，2004，45，第8917～8920页。
2)N-苄基-乙醇胺直接与乙醛酸缩合制得，该方法虽然减少了反应步数，但收率较低，参见美国专利US6538134。
N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮的制备方法是：将N-(苯基)-乙基-乙醇胺与草酸二乙酯反应后，再经硼氢化物还原后制得，该反应收率较低，且操作较复杂，参见文献TetrahedronLetters，2004，45，第8917～8920页。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备通式(I)化合物的全新的方法，另一方面该方法收率较高、产物纯度较高、成本低，并且适合工业化生产。通式(I)化合物如下所示，该通式化合物是制备止吐药物阿瑞吡坦重要中间体。
Figure GSA00000065540300011
其中：
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基；
为此本发明采取的详细技术方案是：将通式(IV)的化合物在碱A存在下水解制得通式(I)化合物，反应式如下所示：
Figure GSA00000065540300021
其中：
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基；
X为卤素原子，优选氯原子；
Y为卤素原子，优选氯原子；
本发明所述的通式(I)化合物还包括其光学异构体，或各种盐的形式。
所述的碱A为有机碱或无机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钠或氢氧化钾，更优选三乙胺。
通式(IV)化合物在碱A存在下进行水解反应，经后处理，制得通式(I)化合物。该反应条件可为本领域常见的水解反应条件，在常温、或加热、或回流条件下进行水解，优选水解反应的温度为20～100℃，最优选为90～100℃。
为获得更纯的产品，可进一步对上述方法制得的通式(I)化合物进行重结晶，按照本领域常规的重结晶方法即可。重结晶溶剂可选常用的有机溶剂，优选正己烷、乙酸乙酯、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种，更优选乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2v/v)。
本发明还提供了一种通式(IV)化合物的制备方法：将通式(II)化合物与通式(III)化合物在有机溶剂中和碱B存在下反应制得，反应式如下：
Figure GSA00000065540300022
其中：
R1为氢原子或低级烷基，优选氢原子、甲基、乙基、(R)-甲基、(R)-乙基、(S)-甲基或(S)-乙基，更优选氢原子或(S)-甲基；
R2为氢原子、羟基或卤素原子，优选卤素原子，更优选氯原子；
X为卤素原子，优选氯原子；
Y为卤素原子，优选氯原子。
上述的碱B为有机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，更优选三乙胺。
上述反应中的有机溶剂可选用常用的有机溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种，更优选二氯甲烷。
上述反应可以在常温、或加热、或回流条件下进行，反应结束后，进行必要的后处理如萃取、除溶剂、过滤、干燥等，制得产物。该产物可直接用于后续反应，也可根据需要进行纯化后作为后续反应的原料。
通式(III)化合物与通式(II)化合物对应的具体化合物可以从国内市场购买，也可以按照现有文献公开的方法进行制备。通式(II)化合物可按照以下方法制备：将通式(V)化合物与乙醇胺在碱性条件下反应即可得到。
其中：Z为卤素原子，R1如上文所定义。
本发明提供了一种制备通式(I)化合物的方法，如以下工艺路线所示，
Figure GSA00000065540300032
步骤包括：
1)在有机溶剂和碱B存在下，使通式(II)化合物与通式(III)进行缩合反应制备通式(IV)化合物；
2)上述制得的通式(IV)经纯化或不经纯化直接在碱A存在下水解制得通式(I)化合物。
其中R1、R2、X、Y、碱A、碱B和有机溶剂如上所述。
本发明的通式(I)化合物优选：
Ia：N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮，
如结构式：
Figure GSA00000065540300033
Ib：N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮，
如结构式：
Ic：N-((R)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮
如结构式：
Figure GSA00000065540300042
或
Id：N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮，
如结构式：
Figure GSA00000065540300043
具体实施方式
下面将结合具体实施例对发明内容作进一步描述，但本发明不受任何限制。
实施例1
(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺的制备
Figure GSA00000065540300044
在-10℃下，将二氯乙酰氯(107.5g，0.73mol)滴加到N-α-甲基苄基乙醇胺(121g，0.73mol)、三乙胺(73.8g，0.73mol)的二氯甲烷(800mL)的溶液中，30分钟滴完。滴加完毕，室温下机械搅拌1小时，再回流搅拌4小时，结束后，加300mL水洗涤两次，分液，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得213g油状液体。经柱层析提纯化(洗脱剂为乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1v/v)，制得(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺，白色固体，熔点为85-86℃，质谱(MS)：[M+H]＝276，[M+Na]＝298。
实施例2
N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮
Figure GSA00000065540300051
将实施例1制备的(S)-2，2-二氯-N-(2-羟基乙基)-N-α-甲基苄基乙酰胺213g加入三乙胺126g(1.25mol)和水800mL，加热回流两小时。反应结束后，用1M的盐酸调pH值等于3，用乙酸乙酯200mL×3萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，即得产物N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮。将该产物在200mL乙酸乙酯和正己烷(1∶2 v/v)的混合溶剂中结晶，制得更纯的标题化合物111.8g，总收率69％，白色晶体，熔点104-105℃，核磁共振数据(1HNMR)：1.557(d，3H，J＝18)，2.79-2.97(m，1H)，2.79-2.97(m，1H)，3.06-3.44(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，4.08-4.25(m，1H)，4.79(s，1H)，5.371(d，1H，J＝20)，5.99-6.05(m，1H)，7.27-7.38(m，5H)。

Claims (14)

1.一种制备通式(I)化合物的方法：
Figure FSA00000065540200011
将通式(IV)化合物在碱A存在下水解反应制得；
Figure FSA00000065540200012
其中，碱A为有机碱或无机碱，
R1为氢原子或低级烷基，
X为卤素原子，
Y为卤素原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述碱A选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钠和氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是：R1为氢原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是R1为(S)-甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是：X为氯原子，Y为氯原子。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于水解反应的温度为20～100℃。
7.根据权利要求1所述的方法，还进一步包括将制得的通式(I)化合物在溶剂中重结晶，重结晶溶剂选自正己烷、乙酸乙酯、石油醚和四氢呋喃中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通式(I)化合物为以下化合物：
Ia：N-(苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮，
Ib：N-((S)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮，
Ic：N-((R)-1-苯基乙基)-2-羟基-吗啉-3-酮，或
Id：N-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征是通式(IV)化合物按以下方法制得：将通式(II)化合物与通式(III)化合物在有机溶剂中和碱B存在下反应制得；
Figure FSA00000065540200021
其中：
所述碱B为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶和喹啉；
R1为氢原子或低级烷基；
X为卤素原子；
Y为卤素原子；
R2为氢原子、羟基或卤素原子。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是R1为氢原子、甲基、(R)-甲基或(S)-甲基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征是R1为(S)-甲基。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征是：R2为氯原子，X为氯原子，Y为氯原子。
13.根据权利要求9所述的方法，其特征是所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中的一种或多种。
14.根据权利要求9的方法，其特征是所述的碱B为三乙胺。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
WO2013152741A1 (zh) * 2012-04-13 2013-10-17 浙江海正药业股份有限公司 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法
CN108929284A (zh) * 2017-05-27 2018-12-04 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308121A (en) * 1961-11-13 1967-03-07 Mcneilab Inc 3-morpholinones, thiones and 5, 6 oxazines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3308121A (en) * 1961-11-13 1967-03-07 Mcneilab Inc 3-morpholinones, thiones and 5, 6 oxazines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《应用化工》 20081231 彭强等 4-苄基-2-羟基-吗啉-3-酮的合成 第1484-1485,1499页 1-14 第37卷, 第12期 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013152741A1 (zh) * 2012-04-13 2013-10-17 浙江海正药业股份有限公司 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法
US9676736B2 (en) 2012-04-13 2017-06-13 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. 4-substituent-2-hydroxylmorpholine-3-one and preparation method thereof
CN103288813A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种阿瑞匹坦的制备方法
CN108929284A (zh) * 2017-05-27 2018-12-04 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法
CN108929284B (zh) * 2017-05-27 2022-08-02 上海彩迩文生化科技有限公司 吗啉酮类异构体的分离方法

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