SK286569B6 - Spôsob výroby oxazolidinónov - Google Patents

Spôsob výroby oxazolidinónov Download PDF

Info

Publication number
SK286569B6
SK286569B6 SK619-2000A SK6192000A SK286569B6 SK 286569 B6 SK286569 B6 SK 286569B6 SK 6192000 A SK6192000 A SK 6192000A SK 286569 B6 SK286569 B6 SK 286569B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
phenyl
carbon
alkyl
acid
Prior art date
Application number
SK619-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK6192000A3 (en
Inventor
Bruce A. Pearlman
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22057971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286569(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK6192000A3 publication Critical patent/SK6192000A3/sk
Publication of SK286569B6 publication Critical patent/SK286569B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa (S)-sekundárny alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), kde RN je C1-C5 alkyl, X2 je Cl, Br,p-tuluén sulfonyl alebo m-nitrofenylsulfonyl. Ďalej sú opísané medziprodukty výroby a spôsob výrobyfarmakologicky účinných oxazolidinónov.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy farmakologicky účinných oxazolidinónov a rôznych medziproduktov, ktoré sa v tomto spôsobe používajú.
Doterajší stav techniky
Odborníkom sú dobre známe rôzne 5-acetamidometyloxazolidinóny ako farmakologicky užitočné antibakteriálne látky. Odborníkom sú tiež dobre známe rôzne metódy prípravy týchto terapeuticky účinných prostriedkov.
USA patenty US 5 164 510, 5 182 403 a 5 225 565 opisujú 5'-indolinyloxazolidinóny, 3-(5'-indazolyljoxazolidinóny, 3-(kondenzované jadro substituovanéjfenyloxazolidinóny, čo sú užitočné antibakteriálne látky.
USA patenty 5 231 188 a 5 247 090 opisujú rôzne tricyklické oxazolidinóny [6.5.5] a [6.6.5] s kondenzovaným jadrom užitočné ako antibakteriálne látky.
Medzinárodná publikácia W093/09103 opisuje mono- a di-halogénfenyloxazolidinónové antibakteriálne látky, ktoré sú pre svoje antibakteriálne pôsobenie užitočné ako farmaceutické prostriedky.
Predchádzajúce technické postupy výroby oxazolidinónov zahrnovali kondenzáciu aromatického karbamátu s trojuhlíkovým činidlom neobsahujúcim dusík, aby sa získal ako medziprodukt oxazolidinón s hydroxymetylovým substituentom na 5-polohe. Hydroxyl musí byť potom nahradený skupinou acetamido*, aby sa tak získali farmakologicky účinné 5-acetamidmetylooxazolidinóny. Vyvinuli sa mnohé varianty tohto v podstate dvojstupňového postupu.
USA patenty 4 150 029, 4 250 318, 4 476 136, 4 340 606 a 4 461 773 opisujú syntézu 5-hydroxymetyloxazolidinónov z amínov (R-NHX], kde Xi je -H alebo p- toluénsulfonyl) a R,S-glycidolu (C# H2-O-C*H-CH2OH, kde atómy uhlíka označené * sú spojené väzbou, cyklizované za vzniku epoxidu). Zmes enantiomérov vytvorená týmto postupom (znázornené vzorcom R-NH-CH2-CHOH-CH2.OH) je oddelená frakčnou kryštalizáciou solí kyseliny mandľovej. Enantioméme čistý R-diol je potom premenený na zodpovedajúci 5R-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov kondenzáciou s dietylkarbonátom za prítomnosti metoxidu sodného. Tieto 5R-hydroxymetylsubstituované oxazolidinóny musia byť v ďalšom stupni aminované.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) a USA patent 4 948 801 opisujú metódu výroby oxazolidinónov, ktorá zahrnuje reakciu izokyanátu (R-N=C=O) s (R)-glycidylbutyrátom za prítomnosti katalytického množstva komplexu bromid lítny-tributylfosfínoxid, aby sa vyrobil zodpovedajúci 5R-butyryloxymetyl-substituovaný oxazolidinón. Táto metóda sa realizuje pri teplote 135 - 145 °C. Butyiátester sa potom v nasledujúcom stupni hydrolyzuje, aby sa získal 5R-hydroxymetyl-substituovaný oxazolidinón. 5R-hydroxymetyl-substituovaný oxazolidinón musí sa potom v nasledujúcom stupni aminovať.
Abstracts of Papers (Výťahy z referátov), 206th National Meeting of the Američan Chemical Society,(206. celoštátna konferencia Americkej chemickej spoločnosti), Chicago, IL, august 1993; Američan Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673, (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); Medzinárodná publikácia W093/09103, W093/09103, WO95/07271 a WO93/23384; OCT applications PCT/US95/12751 a PCT/US95/10992; Abstracts of Papers (Výťahy z referátov), 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, C A, september 1995; Američan Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu): Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers (Výťahy z referátov), 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, C A, september 1995; Američan Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu): Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, CA, september 1995; Američan Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu): Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, C A, september 1995; Američan Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu): Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; opisujú reakciu karbamátu s n-butylom lítnym, diizopropylamidom lítnym alebo hexametyldisilazidom lítnym pri teplote -78 °C až -40 °C, načo nasleduje glycidylbutyrát pri -78 °C a potom ohrev na 20 až 25 °C, aby sa vytvorili 5R-hydroxymetyl-substituované oxazolidinóny, kde je ester v priebehu reakcie rozštiepený. 5R-Hydroxymetyl substituovaný oxazolidinón musí sa potom v ďalšom stupni aminovaný.
Medzinárodná publikácia WO95/07271 opisuje amonolýzu 5R-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov.
SK 286569 Β6
USA patent 4 476 136 opisuje metódu premeny 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov na zodpovedajúce 5(S)-aminometyl-substituované oxazolidinóny (VII), ktorá zahrnuje pôsobenie metán sulfonylchloridom nasledovaným ftalimidom draselným nasledovaným hydrazínom.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), a Tetrahedron 45, 1323 (1989) opisuje metódu premeny 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov na zodpovedajúce 5(S)-acetamidometyl-substituované oxazolidinóny, ktorý zahrnuje pôsobenie metán-sulfonylchloridom alebo tosylchloridom, po ňom nasleduje azid sodný, ďalej nasleduje trimetylfosfit alebo oxid platičitý/vodík, za ktorým nasleduje acetanhydrid alebo acetylchlorid, aby sa získal požadovaný 5(S)-acetamidometyI-substituovaný oxazolidinón.
Súčasná US prihláška vynálezu číslo 60/015,499 opisuje postup prípravy medziproduktov 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov, ktoré sú užitočné pri príprave farmakologicky účinných 5(S)-acetamidometyloxazolidinónov. Ďalej opisuje postup premeny 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónových medziproduktov na 5-aminometyl-substituovaných oxazolidinónových medziproduktov, ktoré sa môžu acetylovať, aby sa vytvorili farmakologicky účinné 5(S)-acetamidometyl-substituované oxazolidinóny.
J. Med. Chem., 33, 2569 (1990) opisuje kondenzáciu izokyanátu s racemickým glycidylazidom, aby sa vytvoril racemický 5-azidometyl-substituovaný oxazolidinón. K premene racemického 5-azidometyl-substituovaného oxazolidinónu na racemický 5-acetamidometyl-substituovaný oxazolidinón, ktorý má antibiotickú účinnosť, je treba dva ďalšie kroky. Vynález mení v jednom kroku izokyanáty na (S)-enantiomér acetamidometyl-substituovaných oxazolidinónov, ktoré majú väčšiu antibiotickú účinnosť než racemáty
USA patent 5 332 754 uvádza (stĺpec 2, riadok 14 až 32), že racemický oxazolidinón CH2-NH-Ac môže sa syntetizovať v jednom kroku kondenzáciou karbamátu s racemickým glycídylacetamidom „za prítomnosti nejakej zásady'“, napríklad amínu, hydroxidu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu a tak podobne“ a že sa „dáva prednosť tomu uskutočniť túto reakciu ohrevom...najlepšie pri teplote medzi 90 °C až 110 °C“(stípec 4, riadky 44 až 56). Dôkazy ukazujú, že za týchto podmienok dochádza k novému usporiadaniu na požadovaný produkt. Tento patent neuvádza v príkladoch žiadne výťažky alebo opis tohto spôsobu. Príklady uskutočnenia vynálezu neopisujú jednostupňový spôsob, ale viacstupflové postupy, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, a ktoré zahrnujú mezyláciu 5-hydroxymetyl-substituovaného oxazolidinónu, po ktorej nasleduje vytesnenie azidu, hydrogenácia a acetylácia amínu. Obzvlášť pozri príklady 59 až 63. Vynález sa líši v tom, že ku kontaktu medzi karbamátom (IX) a epoxidom (VIIIB) dochádza za podmienok kde je značne potlačené konkurenčné preusporiadanie na nežiaduce vedľajšie produkty.
V Tetrahedron Letters, 37, 7937-40 (1996) sa opisuje poradie syntézy S-glycidylacetamidu (R2 = -NHAc) a metóda kondenzácie karbamátu s 1,1 ekvivalentmi «-butyl lítia (THF, -78 °C), za ktorou nasledujú 2 ekvivalenty S-glycidylacetamidu, aby sa tak získal zodpovedajúci 5S-acetamidometyl- substituovaný oxazolidinón. Vynález sa líši vtom, že kontakt medzi karbamátom (IX) a S-glycidylacetamidom sa realizuje za prítomnosti báz alkoxidu lítneho alebo karbamát (IX) je v kontakte s S-chlórhydrinacetamidom (VIII) alebo S-chlórcetátacetamidom (VIIIC) alebo izokyanát (XIV) je v kontakte s S-chlórhydrínacetamidom (VIIIA). USA patent 3 654 298 opisuje syntézu 5-alkoxymetyl-3-aryl-substituovaných oxazolidinónov cyklizáciou chlórkarbamátu indukovanou etoxidom sodným. Vynález sa líši vtom, že substituentom v 5. polohe je acylamino.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je (S)-sekundámy alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB), (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC), (S)-chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA), (S)-ftalamidalkohol všeobecného vzorca (IVC) a (S)-ftalamidalkohol všeobecného vzorca (IVD) a (S)-imín glydidylaminu všeobecného vzorca (IVB), (S)-medziprodukt všeobecného vzorca (XV) a medziprodukt (S)-oxazolidinónu všeobecného vzorca (XVI).
Rovnako sa opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V), ktorý obsahuje (1) spojenie nedusíkového aduktu vzorca (I) s vodným amoniakom (II) za prítomnosti (S)-chráneného epoxidu vzorca (III) a (2) spojenie reakčnej zmesi z kroku (1) s kyselinou.
Ďalej sa opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V), ktorý zahrnuje (1) spojenie ftalamidu vzorca (VI) s (S)-chráneným epoxidom vzorca (III) za prítomnosti ftalamidu draselného v DMF (dimetylformamidu) alebo DMAC (dimetylacetamidu), aby sa získal (S)-ftalamidalkohol všeobecného vzorca (IVC) a (2) spojenie produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou.
Navyše je opísaný spôsob prípravy sekundárneho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA), ktorý zahrnuje (1) spojenie (S)3-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) s acylačným činidlom a tri(alkyl)amínom.
Je opísaný spôsob výroby (S)-oxazolidinón-CH2-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje spojenie karbamátu vzorca (IX) s okysličovaným amino činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z (S)-sekundámeho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-epoxidu všeobecného vzorca (VIIIB) alebo (S) esteru všeobecného vzorca (VIIIC) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pKa väčšie než asi 8.
Rovnako je opisovaný spôsob výroby (S)-oxazolidinón-CH2-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý obsahuje (1) spojenie karbamátu vzorca (IX) s ftalamidalkoholom všeobecného vzorca (IVC) alebo ftalamidepoxidom všeobecného vzorca (IVD) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pKa väčšie než asi 8, (2) spojenie produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou, (3) spojenie reakčnej zmesi z kroku (2) s anhydridom kyseliny vzorca O(CO-RN)2 alebo halogenidom kyseliny vzorca RN-CO-X4 a tri(alkyl)amín, kdealkyljeCi-C5.
Ďalej sa opisuje spôsob výroby (S)-Roxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje (1) spojenie karbamátu zo vzorca (IX) so zlúčeninou vybranou zo skupiny skladajúcej sa z (S)-chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA) alebo (S)-3-uhlíkový chránený epoxiď všeobecného vzorca (IVB) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pKa väčšie než asi 8, aby sa vytvoril (S)-chránený oxazolidinón zo vzorca (2) obsahujúci reakčnú zmes z kroku (1) s vodnou kyselinou, aby sa vytvoril (S)-oxazolidinón s voľnou aminoskupinou vzorca (XIII) a (3) spojenie produktu z kroku (2) s acylačným činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z anhydridu kyseliny vzorca O(CO-Rn)2 alebo halogenidu kyseliny vzorca RN-CO-X4 a kde Rn je tak, ako bol definovaný a tri(alkyl)amínu, kde alkyl je Ci - C5, kde R^je taký, ako bol definovaný· ,
Ďalej je opisovaný spôsob výroby (S)-Rnxa-KRUH-CH2-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje (1) spojenie karbamátu vzorca (IX) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pKa väčšie než asi 8, aby sa vytvoril (S)-oxazolidinón s voľnou aminoskupinou zo vzorca (XIII) a (2) acylovanie (S)-oxazolidinónu s voľnou aminoskupinou (XIII) acylačným činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z anhydridu kyseliny vzorca O(CO-RN)2 alebo halogenidu kyseliny vzorca R\-CO-X4 a tri(alkyl)amínu, kde alkyl je C|-Oj.
Vynález zahrnuje tak nové medziprodukty a spôsoby užitočné pri výrobe komerčne cenných oxazolidinónových antibiotík vzorca (X). Jeden z nových spôsobov je uvedený v tabuľke D a je to reakcia karbamátu (IX) buď s nejakým (S)-sekundámym alkoholom (VIIIA), alebo (S)-epoxidom (VIIIB) alebo (S)-esterom (VIIIC), aby sa vytvoril zodpovedajúci farmakologicky účinný (S)-oxazolidinón-CH2-CO-Ri(X). Druhý spôsob slúžiaci na vytvorenie farmakologicky účinného (Sj-oxazolidinón-CHrCO-Rj (X) je uvedený v tabuľke H a zahrnuje reakciu izokyanátu (XIV) s (S)-sekundámym alkoholom (VIIIA), aby sa získal (S)-medziprodukt (V), ktorý je potom rýchlo premenený na farmakologicky účinný (Sj-oxazolidinón-CHj-CO-R/X).
Tri fragmenty obsahujúce uhlík a dusík (S)-sekundámy alkohol (VIIIA), (S)-epoxid (VIIIB) a (S)-ester (VIIIC) možno vyrobiť dvoma odlišnými spôsobmi. Tento fragment vytvára dva atómy uhlíka vedľa seba oxazolidinónového jadra, ku ktorým je pripojený uhlíkový atóm metylénu ako i atóm dusíka pripojený k metylénovej skupine. Tieto tri fragmenty obsahujúce uhlík dusík sú vyrobené podľa spôsobov uvedených v tabuľke C. Tabuľka A opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu (V) z (S)-X2 epoxidu (III) s použitím aduktu neobsahujúceho dusík (I) a amoniak (II) ako zdroj dusíka. V (S)-X2epoxidu (III) a iných zlúčeninách podľa vynálezu # uvádza, že atómy označené (#) sa na seba viažu a výsledkom je vytvorenie kruhu (epoxid). Pre (S)-X2 epoxidy (III) je výhodné, aby X2 bol -Cl. (S)-X2 epoxidy (III) sú buď odborníkom v tomto odbore známe, alebo môžu byť rýchlo pripravené zo zlúčenín, ktoré sú odborníkom známe na základe známych metód. Pre adukt neobsahujúci dusík (I) je výhodné, aby Xobol -φ; výhodnejšie je, aby Xo bol -φ. Výhodná je reakcia bezdusíkového aduktu (I), amoniaku (II) a (S)-X2 epoxidu (III) tak, ako je uvedené v príkladoch 1 a 14. Je treba si všimnúť, že ak sa začína s enantiomericky čistým (S)-X2 epoxidom (III), dostane sa potom enantiomericky čistý (S)-chránený alkohol (IVA). Absolútna konfigurácia atómu uhlíka vo farmakologicky užitočnom produkte (S)-oxazolidinón-CH2-CO-Ri (X) je „S“ a je teda lepšie začať s enantiomericky čistým (S)-X2 epoxidom (III) a dostať potom enantiomericky čistý (S)-chránený alkohol (IV), pozri tabuľku A. V tabuľkách a patentových nárokoch „* „ako -C* (aXb)- v hornom indexe uvádza, že asymetrický atóm uhlíka má zodpovedajúcu enantiomerickú konfiguráciu (S)-, takže akonáhle sa tento atóm uhlíka stane súčasťou (S)-oxazo]idinón-CH2-CO-R| (X), je to ten správny enantiomér. Ak sa začne ktorákoľvek z chemických sekvencii spôsobu podľa vynálezu opticky nečistou (racemickou) formou skôr než enantiomericky čistou formou, je odborníkovi, ktorý pozná túto techniku zrejmé, že získaným produktom budú zodpovedajúce opticky nečisté (racemické) formy.
(S)-Chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA) je potom uvedený do styku s kyselinou za vzniku (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu všeobecného vzorca (V). Kritická nie je ani povaha, sila ani množstvo kyseliny. Výhodne by mala mať kyselina pKa menšie než 4. Nezáleží na tom, či je kyselina organická alebo anorganická. (S)-3-Uhlíkový aminoalkohol sa stáva katiónom a neprotónová časť tejto kyseliny je anión. Napríklad ak sa táto zmes okyslí kyselinou sírovou, získa sa (S)-3-uhlíkový aminoalkohol (V) ako sulfátová soľ. Povaha tohto aniónu nie je dôležitá.
V tabuľke B sa opisuje spôsob prípravy požadovaného (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V) z toho rovnakého (S)-X2 epoxidu (III), ale s použitím aduktu obsahujúceho dusík (VI). V tejto situácii nie je treba žiadny amoniak (II). V záverečnom kroku tohto spôsobu, kde produkt z kroku jedna sa uvedie do styku s vodnou kyselinou, sa dáva prednosť tomu, aby kyselinou bola kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková alebo kyselina sírová alebo kyselina p-toluénsulfónová.
SK 286569 Β6
V tabuľke C sa opisuje spôsob premeny (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V) na zodpovedajúci (S)-sekundámy alkohol vzorca (VIIIA), (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB), (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC) a premena (S)-sekundámeho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA) na zodpovedajúci (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB) a (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC). Aby sa premenil (S)-3-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) na zodpovedajúci (S)-sekundámy alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-3-uhlíkový aminoalkohol (5) sa nechá reagovať so zodpovedajúcim acylačným činidlom, napríklad s acylhalogenidom alebo acylanhydridom za podmienok acylačnej reakcie, ktorá je odborníkom v tomto odbore známa, pozri príklad 2. Výhodne je acylačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z anhydridu kyseliny so vzorcom Rn-CO-X4, kde X4 je -Cl alebo -Br a tri(alkyl)amín, kde alkyl je C1-C5. Výhodnejšie je acylačným činidlom acylanhydrid a ďalej acylanhydridom je acetanhydrid.
Alternatívne sa môže získať (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB) reakciou (S)-esteru všeobecného vzorca (VIIIC) s bázami, napríklad metoxidom sodným a karbonát/metanolom draselným. Rovnako (S)-3-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) môže sa premeniť na zodpovedajúci (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC) reakciou s acetanhydridom v pyridíne, pozri príklad 3. (S)-Epoxid je možné vyrobiť zo zodpovedajúceho (S)-sekundámeho alkoholu (VIIIA) reakciou s t-butoxidom draselným v THF (tetrahydrofúráne) pri teplote -20 °C, pozri príklad 11. Ďalší (S)-sekundámy alkohol (VIII), môže sa premeniť na zodpovedajúci (S)-ester (VIIIC) reakciou sacylačnými činidlami, ktoré boli uvedené. Pre (S)-ester je výhodne RN -CO-CH3. V tabuľke D sa opisuje spôsob reakcie karbamátu vzorca ROM-NH-CO-O-CH2-Xi (IX) buď so (S)-sekundámym alkoholom (VIIIA), (S)-epoxid (VIIIB) alebo (S)-esterom (VIIIC), aby sa získal zodpovedajúci (S)oxazolidinón-CH2-CO-Ri (X). Karbamáty (IX) sú odborníkom v tomto odbore známe, alebo môžu sa ľahko pripraviť zo známych zlúčenín pomocou známych metód. Výhodne X] je -H. je fenyl substituovaný jedným -F a jednou substituovanou amino skupinou. Substituované aminoskupiny zahrnujú 4-(benzyloxykarbonyl)-ľ-piperazinyl, 4-morfolinyl a 4-hydroxyacetylpiperazinyl. Výhodne je 3-fluór-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]fenyl alebo 3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl. Karbamát (IX) a uvedená trojuhlíková jednotka (VIIIA, VIIIB alebo VIIIC) sa nechá reagovať stykom reagenčných činidiel s bázou. Jej povaha nie je kritická, pokiaľ je dostatočne silná, aby deprotonizoval karbamát (IX). Operabilné bázy sú tie, ktorých konjugovaná kyselina má pKa väčšie než približne 8. K výhodným bázam patria zlúčeniny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: alkoxy zlúčenín s jedným až siedmimi atómmi uhlíka, karbonátu, metylových, sek. butylových a T-butylových karbaniónov, tri(alkyl)amínov, kde alkylová skupina obsahuje od 1 do 4 atómov uhlíka, konjugovanej bázy karbamátu (II),
DBU, DBN, N-metyl-piperidínu, N-metylmorfolínu,
2,2,2-trichlóretoxidu a C13C-CH2-O'; najlepšie sú bázy, kde báza je alkoxy so štyrmi alebo piatimi atómmi uhlíka. Výhodne sú alkoholové bázy so štyrmi alebo piatimi atómmi uhlíka í-amylát alebo ŕ-butoxid. Je možné použiť sodíkové alebo draslíkové bázy v kombinácii so soľou lítia, napríklad chloridu lítneho alebo bromidu lítneho a vytvárať tak in situ katión lítia a báze. Povaha tohto rozpúšťadla nie je kritická. K použiteľným rozpúšťadlám patria cyklické étery, ako je THF (tetrahydrofurán), amidy, ako sú DMF (dimetylformamid) a DMAC (dimetylacetamid), amíny, ako je trietylamin, acetonitril a alkoholy, ako je z-amylalkohol a í-butylalkohol. Výber rozpúšťadla závisí od rozpustnosti karbamátu (IX) a trojuhlíkovej jednotky (VIIIA, VIIIB alebo VIIIC) tak, ako je odborníkom v tomto odbore známe.
Tabuľka E opisuje reakciu karbamátu (IX) buď s (S)-ftalamidalkoholom (IVC), alebo (S)-ftalamidepoxidom (IVD), aby sa tak získal (S)-kruh-ftalamid (XI), ktorý sa potom premení na zodpovedajúci (S)-oxazolidinón-CH2NH-CO-RN (X) produkt, ktorý má farmaceutickú úžitkovú hodnotu.
Tabuľka F opisuje reakciu karbamátu (IX) buď s (S)-chráneným alkoholom (IVA), alebo (S)-imínom glydidylamínu (IVB), aby sa získal zodpovedajúci (S)oxazolidinón chránená zlúčenina (XII), ktorá je potom premenená na (S)-oxazolidinón s voľnou aminoskupinou (XIII), ktorý je potom acetylovaný, tak ako bolo uvedené predtým, aby sa vytvoril (S)-oxazolidinón-CH2NH-CO-RN (X) produkt, ktorý má farmaceutickú úžitkovú hodnotu. Tieto spôsoby sú rovnaké ako spôsoby vytvorené pre tabuľky D a E, alebo sú známe odborníkom v tomto odbore.
Tabuľka G opisuje reakciu karbamátu (IX) priamo s (S)-3-uhlík aminoalkohol (V), aby sa získal (S) oxazolidinón s voľnou aminoskupinou zo vzorca (XIII), ktorý je potom acetylovaný, aby sa získal (S)-oxazolidinón-CH2-NH-CO-RN(X)· Tieto spôsoby sa uskutočňujú rovnakým spôsobom, ako bolo opísané.
Tabuľka H opisuje reakciu izokyanátu (XIV) so (S)-sekundámym alkoholom (VIIIA), aby sa získal (S)-medziprodukt (XV), ktorý sa potom premení na (S)-oxazolidinón-CH2-NH-CO-RN (X), pozri príklady 6, 8 a
9.
Tabuľka I opisuje reakciu analogickú reakcii v tabuľke E. Zatiaľ čo spôsob v tabuľke E používal karbamát (IX), spôsob uvádzaný v tabuľke I používa izokyanát (XIV).
(S)-Oxazolidmón-CH2CO-amíny (X) sú známe ako užitočné antibiotické farmaceutické prípravky.
Ďalej uvedené definície a vysvetlenia sa týkajú termínov tak, ako sú používané v celom tomto dokumente včítane opisu a patentových nárokov.
I. konvencie pre vzorce a definície premenných
Chemické vzorce predstavujúce rôzne zlúčeniny alebo molekulárne fragmenty v opise a v patentových nárokoch môžu navyše k vyslovene definovaným štruktúrnym charakteristikám obsahovať premenné substituenty. Uvedené premenné substituenty sú určované písmenom alebo písmenom, za ktorým nasleduje číselný dolný index, napríklad, „Zf'alebo „Rj“, kde „i“je celé číslo. Tieto premenné substituenty sú buď jednomocné alebo dvojmocné, to znamená, že predstavujú skupinu pripojenú ku vzorcu jednou alebo dvoma chemickými väzbami. Tak napríklad skupina Zi by predstavovala dvojmocnú premennú, ak bude pripojená k vzorcu CH3-C(=Z!)H. Skupiny R; a Rj by predstavovali jednomocné premenné substituenty, ak sú pripojené k vzorcu CH3-CH2C(Ri)(Rj)-H. Ak sú chemické vzorce písané lineárne, tak ako je to pri uvedených vzorcoch, premenné substituenty uvedené v zátvorkách sú viazané na atóm, ktorý predchádza bezprostredne naľavo od premenného substituenta uzavretého v zátvorkách. Keď sú dva alebo viacej za sebou idúcich premenných substituentov uvedené v zátvorkách, každý zo za sebou idúcich premenných substituentov je viazaný na bezprostredne predchádzajúci atóm naľavo, ktorý nie je uzatvorený v zátvorkách. Takže v uvedenom vzorci sa viaže Ri a Rj na predchádzajúci atóm uhlíka. Rovnako pri každej molekule so zavedeným systémom číslovania atómov uhlíka, ako je to pri steroidoch, sú tieto atómy uhlíka označené ako C„ kde „i“ znamená celé číslo zodpovedajúce číslu atómu uhlíka. Tak napríklad C6 predstavuje 6. polohu alebo číslo atómu uhlíka v jadre steroidu, tak ako je to tradične označované odborníkmi v odbore chémie steroidov. Podobným spôsobom „R^“ predstavuje premenný substituent (buď jednomocný alebo dvojmocný) v polohe C6.
Chemické vzorce alebo ich časti písané lineárne predstavujú atómy v lineárnej reťazi. Symbol predstavuje spravidla väzbu medzi dvoma v tejto reťazi. Tak CH3-OH-CH2-CH(Rj)-CH3 predstavuje 2-substituovano-l-metoxypropánovú zlúčeninu. Podobným spôsobom symbol „=“ predstavuje dvojitú väzbu, napr. CH2=C(Rj)-O-CH3 a symbol „=“ predstavuje trojitú väzbu, napríklad HCsC-CH(Rj)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny sú predstavované jedným alebo dvomi spôsobmi: -CO- alebo -C(=O)-, pričom sa dáva z dôvodu jednoduchosti prednosť prvému spôsobu.
Chemické vzorce cyklických zlúčenín (s uzatvoreným reťazcom) alebo molekulárnych fragmentov môžu sa znázorňovať lineárnym spôsobom pomocou N#=C(CH3)-CH=CC1-CH=C#H s konvenciou, že atómy označené hviezdičkou (#) sú jeden na druhý viazané, čo má za následok vytvorenie kruhu. Podobným spôsobom môže byť cyklický molekulárny fragment 4-(etyl)-l-piperazinyl znázornený ako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Pevná cyklická štruktúra (kruhová) tu pre každú zlúčeninu definuje orientáciu vzhľadom na rovinu kruhu pre substituenty pripojené ku každému z atómov uhlíka pevnej cyklickej zlúčeniny. Pre nasýtené zlúčeniny, ktoré majú pripojené dva substituenty k atómu uhlíka, ktorý je súčasťou cyklického systému, -C(Xi)(X2)môžu byť dva substituenty buď axiálne, alebo v ekvatoriálnej polohe vzhľadom na tento kruh a môžu sa meniť medzi axiálnou/ekvatoriálnou polohou. Ale poloha obidvoch týchto substituentov vzhľadom na tento kruh a vzájomne zostáva pevná. Zatiaľ čo ktorýkoľvek zo substituentov môže niekedy ležať v rovine kruhu (ekvatoriálne) skôr než nad alebo pod touto rovinou (axiálnou), jeden zo substituentov je vždy nad tým druhým. V chemických štruktúrnych vzorcoch opisujúcich takéto zlúčeniny jeden substituent (Xi), ktorý je pod druhým substituentom (X2) bude určený tak, že sa nachádza v konfigurácii alfa (a) a je identifikovaný pripojením pomocou prerušovanej čiary, čiarkované alebo bodkované, k atómu uhlíka, t. j. pomocou symbolu „—“ alebo “. Zodpovedajúci substituent pripojený „nad“ (X2) druhým (Xi) je identifikovaný tým, že sa nachádza v konfigurácii beta (β) a je uvedený neprerušovanou čiarou.
Keď je premenný substituent dvojmocný, valencie sa môžu brať dohromady alebo oddelene, alebo obidve v definícii premenného substituenta. Tak napríklad premenný substituent Rj pripojený k atómu uhlíka ako -C(=Rj)- by mohol byť dvojmocný a definovaný ako oxo alebo keto a tvoriť tak karbonylovú skupinu (-CO-) alebo ako dva samostatne pripojené jednomocné premenné substituenty α-Rj.j a β-Rj.k· Keď je dvojmocný premenný substituent R, definovaný tak, že sa skladá z dvoch jednomocných premenných substituentov, je konvencia používaná k definícii dvojmocného premenného substituenta v tvare „a-Ri.j^-Rj.k“ alebo v nejakom variante tohto tvaru. V takomto prípade tak α-Rj.j, ako i β-Rj-k sú pripojené k atómu uhlíku, aby sa získal -Cíoc-Ri.jXP-Ri.k)-.
Napríklad, ak je dvojmocný premenný substituent R«, -C(=Rh6) definovaný tak, že sa skladá z dvoch jednomocných premenných substituentov, obidva jednomocné premenné substituenty sú P-Rc.2, ....a
SK 286569 Β6
-R4.9: β-Re-io, a tak ďalej a dávajú -C(a-R6.j) (β-^.2)-, .... -C/a-R^) (P-R€.1O)-. Podobným spôsobom pre dvojmocný premenný substituent Rlb -C(=Rn)- sú dva jednomocné premenné substituenty α-Rn.i: P-R«.ii.2. Pre kruhový substituent, pre ktorý neexistujú dve samostatné orientácie a a β (napríklad v dôsledku prítomnosti dvojitej väzby uhlík uhlík v kruhu) a pre substituent viazaný na atóm uhlíka, ktorý nie je súčasťou jadra, sa rovnako používa uvedená konvencia, ale vypúšťajú sa označenia a a β.
Rovnako ako môže byť dvojmocná premenná definovaná ako dva samostatné jednomocné premenné substituenty, dva samostatné jednomocné premenné substituenty je možné definovať spoločne, aby tak vytvorili dvojmocný premenný substituent. Tak napríklad vo vzorci -Ci(Ri)H-C2(Rj)H (Ci a C2 definujú ľubovoľne prvý a druhý atóm uhlíka, takže R, a Rjmôžu sa definovať tak, že spolu tvoria (1) druhú väzbu medzi Ci a C2, alebo (2) dvojmocnú skupinu, ako je oxa (-O-) a vzorec teda opisuje epoxid. Keď sa R, a Rj zoberú dohromady, aby vytvorili zložitejšiu entitu, ako je skupina -X-Υ-, potom orientácia tejto entity bude taká, že C] v uvedenom vzorci je viazaný na X a C2 je viazaný na Y. Podľa konvencie teda označenia „.. .R, a Rj spolu vytvoria -CH2-CH2-O-CO-... “ znamená laktón, v ktorom je karbonyl viazaný na C2. Keď však označené „... R, a R, spolu vytvoria -CO-O-CH2-CH2-, znamená táto konvencia laktón, v ktorom je karbonyl viazaný na C,.
Zastúpenie uhlíkových atómov rôznych substituentov sa označuje dvoma postupmi. Prvý postup využíva prefix celého názvu premenné ako „C1-C4“, kde tak „1“ ako „4“ sú celé čísla predstavujúce minimálny a maximálny počet atómov uhlíka v premennej. Prefix je oddelený od premennej medzerou. Tak napríklad „CrC4 alkyl“, znamená alkyl atómu uhlíka 1 až 4 (včítane jeho izomémych foriem, pokiaľ nie je uvedené inak). Kedykoľvek je tento jeden prefix uvedený, indikuje celý obsah atómov uhlíka definovaného premenného substituenta. C2-C4 alkoxykarbonyl totiž opisuje skupinu CH3(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna alebo dve. Podľa druhého postupu je obsah atómov uhlíka každej časti danej definície indikovaný samostatne uzatvorením označenia „Cj-Cj“ do zátvoriek a jeho umiestnením bezprostredne (bez akejkoľvek medzery) pred tú časť definície, ktorá sa práve definuje. Podľa tejto voliteľnej konvencie znamená (CrC3) alkoxykarbonyl to rovnaké ako „C2-C4“alkoxykarbonyl, pretože „Ci-C3“ sa vzťahuje len k obsahu atómov uhlíka alkoxy skupiny. Podobným spôsobom, zatiaľ čo tak „C2-C6“ alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(CrC3) alkyl definujú alkoxyalkylové skupiny obsahujúce od 2 do 6 atómov uhlíka, obe definície sa líšia, nakoľko prvá definícia umožňuje, aby buď alkoxy, alebo alkylová časť samotná obsahovala 4 alebo 5 atómov uhlíka, zatiaľ čo druhá definícia obmedzuje každú z týchto skupín na 3 atómy uhlíka.
Keď patentové nároky obsahujú značne zložitý (cyklický) substituent, na konci výrazu, ktorý menuje/označuje tento určitý substituent, bude záznam (v zátvorke), ktorý bude zodpovedať tomu rovnakému názvu/označeniu v jednej z tabuliek, ktorá bude rovnako uvádzať chemický štruktúrny vzorec toho určitého substituenta.
Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celzia.
TLC sa vzťahuje na tenkovrstvovú chromatografiu.
HPLC sa vzťahuje k vysokotlakej kvapalinovej chromatografii.
THF sa vzťahuje k tetrahydrofuránom * označuje, že atóm uhlíka je enantiomerický atóm v konfigurácii (S) # označuje, že atómy označené (#) sú na sebe viazané za vzniku kruhu.
Kruh je definovaný v tabuľke J ako oxazolidinónový kruh, 2,5-disubstituovaný-oxazolidinón.
DMF sa vzťahuje na dimetylformamid.
DMAC sa vzťahuje na dimetylacetamid.
Chromatografía (kolonová alebo okamihová) znamená purifikáciu/separáciu zlúčenín definovaných ako (sorbent, eluent). Rozumie sa, že vhodné frakcie sú spojené a zakoncentrované na zisk požadovaných zlúčenín (zlúčeniny).
IR sa vzťahuje na infračervenú spektroskopiu.
CMR sa vzťahuje na C-13 magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú uvádzané v ppm (Ô) smerom dole od TMS (trimetylsilylu).
NMR sa vzťahuje na nukleárnu (protónovú) magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sú uvádzané v ppm (δ) smerom dole od tetrametylsilánu.
TMS sa vzťahuje na trimetylsilyl.
-φ sa vzťahuje na fenyl (C6H5).
[a] sa vzťahuje k uhlu stáčania roviny polarizovaného svetla (špecifická optická rotácia) pri 25 °C a pri použití D línie sodíka (589A).
MS sa vzťahuje na hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú ako jednotka m/e, m/z alebo hmota/náboj.
[M + H]+ sa vzťahuje na kladný ión materského plus vodíkového atómu. EI sa vzťahuje na ionizácie nárazom elektrónu. Cl sa vzťahuje na chemickú ionizáciu. FAB sa vzťahuje na rýchle bombardovanie atómu.
Farmaceutický prijateľné sa vzťahuje na tie vlastnosti a/alebo látky, ktoré sú pre pacienta prijateľné z hľadiska farmakologického/toxikologického a pre výrobných farmaceutických chemikov z hľadiska fyzikálno-chemických vlastností, to sú kompozície, formulácie, stabilita, prijateľnosť pre pacienta a biodostupnosť.
Keď sa používa rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, pomer tuhej látky k rozpúšťadlu je vyjadrený ako hmotnosť/objem (wt/v).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho upresnenia sa predpokladá, že odborník môže s využitím predchádzajúceho opisu uskutočniť predložený vynález v jeho plnom rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady opisujú ako pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočňovať rôzne spôsoby podľa vynálezu a je nutné ich interpretovať len ako ilustratívne a nie vyčerpávajúce pre tento vynález v akomkoľvek ohľade. Odborníci v tejto oblasti rýchlo rozpoznajú vhodné obmeny týchto postupov tak v reaktantoch, ako v reakčných podmienkach a technikách.
Príprava 1
3-Fluór-4-morfolinylanilín
3,4-Difluómitrobenzén (25,196 g, 158,38 mmol) sa pridá do zmesi morfolínu (60,0 ml, 688 mmol, 4,34 ekvivalent) v THF (30 ml) pri -14 °C. Zmes sa nechá zahriať na teplotu 10 °C a potom sa udržuje pri teplote 10 až 13 °C počas 1 hodiny. Pridá sa zmes monohydrátu kyseliny citrónovej (75 g, 357 mmol, 2,25 ekvivalentu) vo vode (365 ml) so sprievodnou exotermickou reakciou na 28 °C. Fázy sa separovali a vodná fáza sa premyje toluénom (95 ml). Organická fáza sa premyje vodou (315 ml) a za zníženého tlaku sa zakoncentruje. Pridá sa toluén (46 ml) a metanol (60 ml) a ďalej paládium na uhlíku (5 %, 50 % zvlhčenie vodou, 3,1603 g, 0,7426 mmol, 0,00469 ekvivalentu) a zmes sa uzavrie v Parrovej trepačke. Nechá sa pôsobiť tlak vodíka 276 kPa (40 psi) a udržuje sa behom trepania počas 42 minút. Potom sa filtráciou za zníženého tlaku odoberie katalyzátor a premyje sa toluénom (60 ml). Do filtrátu sa pridá heptán (300 ml) a precipitát sa zachytí filtráciou za zníženého tlaku a premyje sa heptánom a vysuší sa, aby sa získala titulná zlúčenina, HPLC (stacionárna fáza je kolóna 4,6 x 250 mm zorbax RX C-8; mobilná fáza je acetonitril (650 ml), trietylamín (1,85 ml) a kyselina octová (1,30 ml) a voda v dostatočnom množstve, aby sa získalo 1,000 ml; prietok = 3,0 ml/min.; detekcia UV na 254 nm) RT = 1,08 min., > 99,3 plochy); NMR (Pyridín-D5) 2,95-2,98, 3,80-3,83, 5,38,6,68, 6,78 a 6,90 δ; CMR (Pyridín-D5) 52,43,67,33,103,31, 110,63, 121,29,130,80,146,23 a 157,72 δ.
Príprava 2
N-Karbometoxy-3-fluór-4-morfolinylanilín (IX)
3,4-Difluómitrobenzén (prípravok 1, 24,967 g, 156,94 mmol) sa pridá do zmesi morfolínu (60,0 ml, 688 mmol, 4,38 ekvivalentu) v THF (30 ml) pri teplote -6 °C. Zmes sa nechá zahrievať na teplotu 10 °C počas 2 hodín a potom sa počas pol hodiny udržuje pri teplote 10 °C. Pridá sa zmes monohydrátu kyseliny citrónovej (75 g, 357 mmol, 2,27 ekvivalentu) vo vode (365 ml) so sprievodnou exotermickou reakciou na 28 °C. Fázy sa separujú a vodná fáza sa premyje toluénom (95 ml). Organické fázy sa premyjú vodou (315 ml), vodná fáza sa znovu extrahuje toluénom (95 ml) a za zníženého tlaku zakoncentruje. Pridá sa toluén (76 ml) a metanol (60 ml) a ďalej paládium na uhlíku (5 %, 50 % zvlhčenie vodou, 3,1370 g, 0,7371 mmol, 0,00470 ekvivalentu) a zmes sa uzavrie v Parrovej trepačke. Nechá sa pôsobiť tlak vodíka 276 kPa (40 psi) a udržuje sa behom trepania počas 4,5 hodiny. Potom sa filtráciou za zníženého tlaku odoberie katalyzátor a premyje sa toluénom (100 ml). Zmes sa ochladí na 2 °C a pridá sa zmes vodného uhličitanu draselného (47 %, 17,1 ml, 85 mmol, 0,54 ekvivalentu) a voda (150 ml). Potom sa pridá metylchlórmravčan (16,4 ml, 212 mmol, 1,35 ekvivalentu) a udržuje sa pri teplote asi 3 °C až 3,5 °C. Výsledná suspenzia sa potom nechá zahriať na 20 °C až 25 °C a mieša sa počas 17 hodín. Táto zmes sa potom ohreje na 75 °C, aby sa získal roztok, potom sa ochladí na 46 °C, pridá sa heptán (333 ml), potom sa táto zmes ochladí na teplotu 0 °C, precipitát sa filtráciou za zníženého tlaku zachytí, premyje sa heptánom (100 ml ochladeným na 5 °C) a potom vodou (230 ml ochladenou na 5 °C) a vysuší sa, aby sa získala zlúčenina uvedená v názve, TEC (silikagélu; metanol/dichlórmetán, 5/95) Rf = 0,74 (jedna kvapka); NMR (CDC13) 3,03, 3,76, 3,86, 6,75, 6,87, 6,98, 7,27; CMR (CDC13) 51,18, 53,42, 67,03, 107,81, 114,56, 114,56, 119,00, 133,25, 135,77, 154,07, 155,70.
Príprava 3
3-Fluór-4-morfolinylfenylizokyanát (XIV)
Zmes 3-fluór-4-morfolinylanilínu (príprava 1, 12,01 g, 61,21 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa bude pridávať do zmesi fosgénu (1,93 M v toluéne, 63,4 ml, 122,4 mmol, 2,00 ekvivalentu) počas 15 minút a teplota sa bude udržiavať na hodnote asi -12 °C až 3 °C. Výsledný materiál sa prepláchne dichlórmetánom (30 ml). Zmes sa potom zahrieva na 130 °C za atmosférického tlaku so sprievodnou destiláciou dichlórmetánu, fosgénu, toluénu a chlorovodíkového plynu do žieravej pračky. Zmes sa vychladí na teplotu 25 °C a prefiltruje sa. Precipitát sa prepláchne dichlórmetánom (3x15 ml). Filtrát sa zakoncentruje za zníženého tlaku. Heptán (200 ml) sa pridá do zakoncentrovaného filtrátu a výsledná suspenzia sa ochladí na -32 °C. Produkt
SK 286569 Β6 sa zachytí filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa heptánom ochladeným na -32 °C a vysuší sa prúdom dusíka, aby sa získal produkt uvedený v záhlaví (stacionárna fáza je kolóna 4,6 x 250 mm zorbax RX C-8; mobilná fáza je acetonitril (650 ml), trietylamín (1,85 ml) a kyselina octová (1,30 ml) a voda v dostatočnom množstve, aby sa získalo 1,000 ml; prietok = 3,0 ml/min.; detekcia UV na 254 nm) RT = 1,08 min. Pri derivatizácii ako N-karbometoxy-3-fluór-morfolinylanilín rozpustením v metanole; NMR (CDC13) 3,05,3,86 a 6,78-6,89 δ; CMR (CDC13) 50,90, 66,89, 113,11, 119,15, 120,83, 124,67, 127,65, 138,06 a 155,40 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (El), m/z (relatívna intenzita) 222 (37) a 164 (100).
Príklad 1 (S)-1 - Amino-3 -chlór-2-propanolhydrochlorid (V) (S)-Epichlórhydrín (III, 44,978 g, 486,1 mmol, 98,9 % enantiomerický prebytok, 99,3 chemická % čistota) sa pridá do zmesi benzaldehydu (1,50,0 ml, 492 mmol,1,012 ekvivalentu), etanol (163 ml) a vodný roztok amoniaku (II, 29,8 hmotn. %, 50 ml, 787,4 mmol, 1,62 ekvivalentu) pri 18 °C počas 10 minút s exotermickou reakciou na 22 °C. Reakčná zmes sa nechá exotermickou reakciou zahrievať na 34 °C počas 1,5 hodiny, ohreje sa na 42 °C, mieša sa pri teplote 20 °C až 25 °C počas 20,5 hodín, potom sa zahreje na 74 °C a nechá sa okamžite vychladnúť. Táto zmes sa zakoncentruje za zníženého tlaku, aby sa získal (S)-+-benzalimino-3-chlór-2-propanol (IV). Do tohto koncentrátu sa pridá voda (382 ml) a zmes sa mieša pri teplote 20 °C až 25 °C počas 2 hodín. Pridá sa toluén (150 ml) a fázy sa separujú. Organická fáza sa prepláchne vodou (15 ml) a spojený vodný roztok sa prepláchne toluénom (2 x 150 ml), a každý organický extrakt sa spätne extrahuje vodou (15 ml). Spojené vodné extrakty sa za zníženého tlaku zakoncentrujú. Do tohto koncentrátu sa pridá etanol (200 ml) a táto zmes sa za zníženého tlaku zakoncentruje. Do koncentrátu sa pridá etanol a zmes sa ohrieva na teplotu refluxu. Zmes sa ochladí na -30 °C a precipitát sa zachytí filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa etanolom pri -30 °C (2 x 60 ml) a vysuší sa prúdom dusíka, aby sa získala biela tuhá látka, teplota topenia = 132 °C až 141°C; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21,3,57-3,64 a 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,52,46,91 a 68,72 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3), M/Z (relatívna intenzita) 129 (24), 127 (69), 112 (61), 110 (100); [cc]25d = -22 (c = 1,00, H2O).
Príklad 2 (S)-1 -Acetamido-2-hydroxy-3-chlórpropán (VIIIA)
Trietylamín (10,5 ml, 75,3 mmol, 1,11 ekvivalentu) sa pridá do suspenzie (S)-l-amino-3-chlór-2-propanol hydrochloridu (V, príklad 1, 9,938 g, 68,059 mmol) v THF (tetrahydrofuránu) (80 ml) pri teplote -40 °C a zmes sa mieša počas 5 minút pri -40 °C. Potom sa pridá acetanhydrid (6,78 ml, 71,86 mmol, 1,056 ekvivalentu) pri teplote -40 °C a zmes sa nechá zahrievať na teplotu 20 °C až 25 °C počas 1,5 hodiny. Precipitát sa zachytí filtráciou za zníženého tlaku a premyje sa THF. Na filtrát sa nechá pôsobiť magnezolom (5,69 g), ktorý’ sa zachytí filtráciou za zníženého tlaku a premyje sa THF (2 x 60 ml). Filtrát sa potom za zníženého tlaku zakoncentruje. Výsledný koncentrát sa čistí okamihovou chromatografiou (silikagél; eluovanie etylacetát/cyklohexánom s gradientom 75- 100 %), aby sa získala zlúčenina uvedená v názve, NMR (CDClj) 2,03, 3,32, 3,50-3,57, 3,55, 3,91, 4,13, 5,01 a 7,09 δ; CMR (CDC13) 23,00, 43,31, 46,52, 70,65 a 172,40 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3), M/Z (relatívna intenzita), 171 (41,6), 169 (100), 154 (22,4), 152 (48,1); [a]25 D=-7,44 (c = 1,00, H2O).
Príklad 3 (±)-l-Acetamido-2-acetoxy-3-chlórpropán(VIIIC)
Acetanhydrid (13 ml) sa pridá do riedkej suspenzie (±>l-amino-3-chlór-2-propanol hydrochloridu ((±)-V, príklad 5, (5,01 lOg, 34,317 mmol) v pyridíne (20 ml), pričom sa teplota udržuje v rozsahu 20 °C až 50 °C. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C až 25 °C počas 18 hodín, potom sa pridá voda (14 ml) a nechá sa prebiehať exotennická reakcia na 65 °C. Zmes sa zakoncentruje za zníženého tlaku a pridá sa voda (50 ml). Hodnota pH sa nastaví na 0,89 pomocou kyseliny chlorovodíkovej (37,7 %, 1,467 g, 15,17 mmol, 0,442 ekvivalentu) pri teplote 0 °C. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 50 ml), extrakty sa vysušia na sírane sodnom a za zníženého tlaku sa zakoncentruje. Pridá sa etylacetát (20 ml) a heptán (20 ml), zmes sa zrazí a potom sa do výslednej suspenzie pridá heptán (40 ml). Precipitát sa filtráciou za zníženého tlaku zachytí, premyje sa heptánom a vysuší sa, aby sa získala zlúčenina uvedená v názve, teplota topenia = 68,0° C až
69,5 °C; TLC (silikagél, etylacetáf jódové uhlie) Rf = 0,39 (jedna kvapka); NMR 2,00,2,21,3,52,3,62,3,70, 5,10 a 6,33δ; CMR 20,93,23,10, 40,47,43,53, 71,95,170,45 a 170,71 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3) m/z (relatívna intenzita) 213 (36), 211 (100), 196 (18) a 194 (53).
Príklad 4 (S)-l-Ftalimido-3-chlór-2-propanol (S)-(IVC)
Pridá sa (S)-epichlórhydrín (III, 98,9 % enantiomericky čistý, 99,3 chemická % čistota, 4,9605 g, 53,61 mmol) do suspenzie ftalamidu draselného (VI, 5,031 g, 27,161 mmol, 0,507 ekvivalentu) a ftalamid (VI, 11,836 g, 80,45 mmol, 1,506 ekvivalentu) v DMF (32 ml) a zmes sa mieša počas 4,5 hodiny pri teplote 50 °C. Táto zmes sa pridá do dichlórmetánu (50 ml) a pridá sa voda (50 ml). Filtráciou za zníženého tlaku sa odoberú tuhé látky a preperú sa dichlórmetánom (20 ml). Fázy sa potom separujú vo filtráte a vodná fáza sa premyje dichlórmetánom. Viazané organické látky sa preprali vodou a vodný spätný extrakt metylénchloridom (50 ml) po pridaní vody (25 ml). Viazané organické látky sa vysušia na sírane sodnom a nasýtia sa chlorovodíkovým plynom pri teplote 6 °C. Pridá sa voda (100 ml) a fázy sa separujú. Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (2 x 50 ml) a viazané organické fázy sa vysušia na sírane sodnom. Organická fáza sa zakoncentruje a pridá sa toluén (77 ml). Výsledná zmes sa za zníženého tlaku zakoncentruje na 31 g čistej hmotnosti a pridá sa toluén (50 ml) a heptán (75 ml). Tuhé látky sa odfiltrujú a preperú sa toluénom/heptánom (1/1,20 ml). Filtrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje na 17 g čistej hmotnosti, pridá sa heptán (100 ml) a zmes sa zakoncentruje za zníženého tlaku na 15 g čistej váhy. Pridá sa heptán (100 ml) a dichlórmetán (100 ml) a zmes sa zakoncentruje za zníženého tlaku na 30 g čistej hmotnosti. Tuhé látky sa odfiltrujú a preperú heptánom/metylénchloridom (2/1,3 x 15 ml). Filtrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje na 11 g čistej hmotnosti a pridá sa toluén (90 ml) a potom heptán (400 ml). Výsledná suspenzia sa potom ochladí na -20 °C a produkt sa odoberie filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa heptánom a vysuší sa, aby sa získala surová tuhá látka. Okamihovou chromatografiou surovej tuhej látky (silikagél; 15-45 % gradientné eluovanie etylacetátom/cyklohexánom) sa získa titulná zlúčenina uvedená ako analytická vzorka, NMR 3,11, 3,62, 3,68, 3,87, 3,95, 4,14-4,20, 7,70-7,76 a 7,82-7,88 δ; CMR 41,61,47,27, 69,68, 123,53, 131,83,134,26 a 168,65 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3), M/Z (relatívna intenzita) 259 (1,4), 257 (17), 242 (0,11), 240 (0,31), 221 (100); [a]25 D = -33 (C = 0,712, CHC13). NMR (nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia) mosheresterového derivátu ukázala, že produkt má enantiomerickú čistotu 96,2 % pri porovnaní s NMR mosheresteru racemátu.
Príklad 5 (±)-l-Amino-3-chlór-2-propanol hydrochlorid (±)-(V)
Suspenzia (±)-l-ftalamido-3chlór-2-propanolu (IVC, 40,018 g, 166,98 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (37,5 hmotn. %, 79 ml, 968 mmol, 5,80 ekvivalentu) a voda sa mieša pri teplote 109 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladí na 22 °C a precipitát sa odoberie filtráciou za zníženého tlaku a premyje vodou (40 ml). Koncentrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje na 26 g čistej hmotnosti a pridá sa etanol (100 ml). Tato zmes sa ohreje na 75 °C, aby sa získal roztok a potom sa ochladí na -12 °C a výsledný precipitát sa za zníženého tlaku odoberie filtráciou, premyje sa etanolom ochladeným na -12 °C a vysuší, aby sa získala titulná zlúčenina, teplota topenia = 101-104°C; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21, 3,57-3,64 a 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,54, 46,95 a 68,71 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3), M/Z (relatívna intenzita) 129 (12), 127 (39), 112 (56), 110(100).
Príklad 6 (S)-N-Karbo(ľ-acetamido-3'-chlór-2'-propoxy)-3-fluór-4-morfolinylanilin((S)-XV)
Acetylchlorid (0,3297 g, 4,20 mmol, 1,019 ekvivalentu) sa pridá do suspenzie (S)-l-amino-3-chlór-2-propanolhydrochloridu (V, príklad 1, 0,6020 g, 4,12 mmol) a trietylamín (1,26 ml, 9,04 mmol, 2,19 ekvivalentu) v acetonitrile (70 ml) pri teplote -40 °C.
Zmes sa potom ohreje na 3 0 až 6 °C, niekoľko hodín sa mieša, ohreje sa na 22 °C a pridá sa 3-fluór-4-morfolinylfenylizokyanát (XIV, príprava 3, 1,0152 g, 4,568 mmol, 1,108 ekvivalentu), zmes sa ohreje na teplotu 64 °C, mieša sa počas 10 minút a potom sa za zníženého tlaku zakoncentruje asi na 25 ml. Potom sa pridá 3-fluór-4-morfolinylfenylizokyanát (XIV, príprava 3, 1,0152 g, 4,568 mmol, 1,108 ekvivalentu). Zmes sa ohreje na teplotu 64 °C, mieša sa počas 10 minút a potom sa za zníženého tlaku zakoncentruje na asi 25 ml. Potom sa pridá 3-fluór-4-morfolinylfenylizokyanát (XIV, 0,0907 g, 0,408 mmol, 0,09887 ekvivalentu) a zmes sa mieša počas 17 hodín pri teplote 65 °C. Pridá sa pentanol (1,34 ml, 12,33 mmol, 2,99 ekvivalentu) a zmes sa mieša počas 1,7 hodiny za teploty 65 °C. Pridá sa voda (5 ml) a zmes sa ochladí na -4 °C. Pridala sa voda (38 ml) a heptán (30 ml) a zmes sa miešala počas hodiny pri teplote 15 °C. Výsledný precipitát sa filtráciou za zníženého tlaku odobral a prepral heptánom a vodou a vysušil sa, aby sa získala tuhá látka. Filtrát sa zakoncentruje za zníženého tlaku na 50 ml celkového objemu a odoberie sa filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa vodou (10 ml) a heptánom (10 ml) a vysuší sa, aby sa získala hnedá tuhá látka. Časť prvých tuhých látok (0,9404 g) a druhej tuhej látky (0,4018 g) sa rozpustí v acetonitrile (15 ml) pri teplote 76° C, potom sa ochladí na -10 °C a precipitát sa odoberie filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa acetonitrilom, ochladí sa na -10 °C a vysuší, aby sa získala titulná zlúčenina, HPLC (stacionárna fáza je kolóna 4,6 x x 250 mm zorbax RX C-8; mobilná fáza je acetonitril (650 ml), trietylamín (1,85 ml) a octová kyselina (1,30 ml) a voda v dostatočnom množstve, aby sa dostalo 1,000 ml; rýchlosť toku = 3,0 ml/min.; UV detekcia pri 254 nm) = 92,3 plošných %.
Príklad 7 (S)-N-Karbo(ľacetamido-3'-chlór-2'-propoxy)-3-fluór-4-morfolmylanilín ((S)-XV)
Zmes (S)-l-acetamido-3-chlór-2-propanolu (VIIIA, príklad 2, 1,024 g, 6,754 mmol, 1,00 ekvivalentu) a
3-fluór-4-morfolinylfenylizokyanát (XIV, príprava 3,1,6756 g, 7,539 mmol, 1,12 ekvivalentu) v acetonitrile (25 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas 46 hodín. Výsledná suspenzia sa ochladí na -13 °C, precipitát sa odoberie filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa acetonitrilom a ochladí sa na -13 °C (20 ml) a vysuší sa, aby sa získala titulná zlúčenina, NMR (nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia) (DMSO-D6) 1,83,
2.93, 3,2-3-5, 3,73, 3,78, 3,88, 4,99, 6,97, 7,20, 7,36, 8,07 a 9,80 δ; CMR (DMSO-D6) 22,42, 39,6 44,71, 50,77, 66,15, 71,81, 106,49, 114,23, 119,21, 134, 18, 134,59, 152,57, 154,65 a 169,67 8; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3), M/Z (relatívna intenzita) 376 (27,0), 374 (85,9), 339 (12,2), 338 (80,8) a 223 (17,2); [a]2ío = -4,08 (C = 0,930, DMF dimetylformamid).
Príklad 8 (S)-N-[[3-Fluór-4-(4-morfblinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid ((S-X)
Roztok t-butoxidu sodného (0,0854 g, 0,889 mml, 1,05 ekvivalentu) v etanole (0,60 ml) sa pridá do suspenzie (S)-N-karbo(ľ-acetamido-3'-chlór-2'-propoxy)-3-fluór-4-morfolinylanilín ((S)-(XV), príklad 7, 0,3176 g, 0,850 mmol) v etanole (4,6 ml) pri 65 °C prepláchne sa etanolom (0,50 ml). Zmes sa mieša počas 28 minút a ochladí sa na 0 °C. Pridá sa monohydrát kyseliny citrónovej (0,1943 g, 0,925 mmol, 1,09 ekvivalentu) a výsledná suspenzia sa za zníženého tlaku zakoncentruje na 1,30 čisté váhy. Pridá sa voda (10 ml) a dichlórmetán (10 ml), fázy sa separujú a vodná fáza sa premyje dichlórmetánom (2 x 10 ml). Spojené organické fázy sa vysušia na sírane sodnom a zakoncentrujú sa za zníženého tlaku na tuhú látku. Táto tuhá látka sa rozpustí v etylacetáte (8,4 ml) pri teplote 70 °C, roztok sa ochladí na 50 °C, zrazí sa, ďalej sa ochladí na -28 °C, precipitát sa odoberie filtráciou za zníženého tlaku, premyje sa etylacetátom, ktorý sa najskôr ochladil na -30 °C a vysuší sa, aby sa získala titulná zlúčenina, HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia) (100,7 hmotn. %, 99,9 % plochy; NMR (CDC13) 2,04, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86,4,02,4,74-4,82, 6,80, 6,91, 7,06 a 7,42 a 7, 42 δ; CMR (CDC13) 22,99, 41,88, 47,64, 50,96, 66,94, 72,08, 107,55, 113,98, 118,83,
132.93, 136,55, 154,55, 155,44 a 171,40 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (El), M/Z (relatívna intenzita) 337 (16,9), 293 (74,4) 234 (37,5), 209 (100); [a]25 D = -15,8 (C = 0,903, etanol).
Príklad 9 (S)-N-[[3-Fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (IV)
Podľa všeobecného spôsobu uvedeného v príklade 8 a pri zmenách, ktoré nie sú kritického charakteru, sa získa titulná zlúčenina, NMR 2,02, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86, 4,02, 4,74-4,82, 6,74, 6,91, 7,06 a 7,42 δ; CMR 23,02, 41,89,47,65, 50,97, 66,87, 72,06, 107,48, 114,01, 118,76, 132,85, 136,48,154,52, 155,38 a 171,34 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3),M/Z (relatívna intenzita) 338 (100), 294 (86,8; [a]23 D = -15,2 (C = = 0,783, etanol).
Príklad 10 (±)-N-(2-Hydroxy-3 -chlór)acetamid (VIIIA)
Do suspenzie (±)-l-amino-3-chlór-2-propanol hydrochloridu (V, príklad 5,47,71 g, 326,74 mmol) v THF (381 ml) pri teplote -40 °C sa pridá trietylamín (36,496 g, 360,67 mml, 1,104 ekvivalentu), ďalej acetanhydrid (35,007 g, 342,90 mmol, 1,049 ekvivalentu) a potom sa nechá zahrievať na 20 °C počas 1 hodiny. Zmes sa mieša pri 20 °C až 25 °C počas 3 hodín, potom sa precipitát odoberie vákuovou filtráciou cez strednú fritu a prepláchne sa THF (175 ml). Tento filtrát sa za zníženého tlaku zakoncentruje a pridá sa toluén (195 ml). Tato zmes sa za zníženého tlaku zakoncentruje a pridá sa toluén (250 ml), metanol (40 ml) a etylacetát (10 ml). Zmes sa ochladí na -20 °C, zrazí, pridá sa heptán (200 ml) pri teplote -30 °C, zmes sa ochladí na -33 °C a precipitát sa odoberie vákuovou filtráciou, premyje sa heptánom /100 ml) a vysuší sa. Táto tuhá látka (44,818 g) sa rozpustí v toluéne (250 ml) a metanolu (120 ml) a za zníženého tlaku sa zakoncentruje. Tato zmes sa ochladí na -30 °C, zrazí sa a pridá sa heptán (180 ml), precipitát sa odoberie vákuovou filtráciou pri -30 °C sa za zníženého tlaku zakoncentruje a pridá sa toluén (195 ml), prepláchne sa heptánom (100 ml) a vysuší sa, aby sa získala tuhá látka, teplota topenia = 50,1 °C až 52,3 °C ; TLC (silikagél; metanol/di
SK 286569 Β6 chlórmetán (5/95), jódové uhlí) Rf = 0,23 (jedna polárna kvapka navyše identifikovaná ako 1,1 hmotn. % trietylamónium acetát pomocou NMR (nukleárnej (protónovej) magnetickej rezonančnej spektroskopie); NMR(CDC13) 2,03, 3,33, 3,54, 3,95, 4,73 a 6,93 δ; CMR (CDC13) 23,01,43,32,46,48,70,72 a 172,37 δ; MS (hmotnostná spektrometria) (Cl, NH3) m/z (relatívna intenzita) 154 (34), 152 (100).
Príklad 11 (±)-Glycidylacetamid (VIIIB)
Do roztoku (±)-l-amino-3-chlór-2-propanolu (V, príklad 10, 10,344 g, 68,24 mmol) v tetrahydrofiiráne (21 ml) pri teplote -40 °C sa pridá roztok t-butoxidu draselného v THF (1,0 M, 65 ml, 65 mmol, 0,95 ekvivalentu). Zmes sa ohriala na -20 °C a miešala počas 15 minút, potom sa ochladila na -37 °C a pridal sa silikagél (18,5 g). Tuhé látky sa odstránili vákuovou filtráciou a prepláchli etylacetátom (1,000 ml). Filtrát sa zakoncentroval a precipitát sa odstránil vákuovou filtráciou. Filtrát sa zakoncentroval a pridal sa heptán /50 ml). Zmes sa zrazila, pôsobilo sa ultrazvukom a precipitát sa odstránil vákuovou filtráciou, prepláchol heptánom a vysušil v prúde dusíka, aby sa získala titulná zlúčenina, teplota topenia = 34,6-37,3°; (TLC (silikagél; metanol/dichlórmetán (5/95), jódové uhlie) Rf = 0,24; NMR 2,01, 2,59, 2,80, 3,10 - 3,13, 3,24 - 3,29, 3,7 - 3,9,
6,19 δ; CMR 23,07,40,67,45,19, 50,61 a 170,54 δ.
Príklad 12 (±)-N-[[3-(3-Fluór-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid (X)
Do roztoku (±)-glycidylacetamidu (VIIIB, príklad 11, 0,1571 g, 1,365 mmol) v THF (1,63 ml) sa pri teplote -78 °C pridá N-karbometoxy-3-fluór-4-morfolinylanilín (IX, príprava 2,0,4358 g, 1,71 mmol, 1,26 ekvivalentu) a t-butoxid lítny (0,1267 g, 1,583 mmol, 1,16 ekvivalentu). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C až 11 °C počas 17,5 hodín v tomto bode HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia) vykazuje 80 % výťažok (±)-N-[[3-(3-fluór-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamidu (retenčný čas = 0,97 min.; metóda B; stacionárna fáza: 4,6 x 250 mm zorbaxové RX C-8 kolóny; pohyblivá fáza: 650 ml acetonitrilu, 1,85 trietylamínu, 1,30 ml kyseliny octovej, voda v dostatočnom množstve na doplnenie je do 1000 ml, prietok: 3,0 ml/min.;UV detekcie pri 254 nm). Titulná zlúčenina sa izoluje prostriedkami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.
Príklad 13 (S)-N-[[3-(3-Fluór-4-morfolinylfenyl)]-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]acetamid(X)
Krok A: (S)-N-(2-Hydroxy-3-chlór)acetamid (VIIIA)
Titulná zlúčenina sa získa, ak sa bude postupovať podľa všeobecného spôsobu uvedenom v príklade 10 a nebudú sa uskutočňovať kritické zmeny, ak sa však začne (S)-l-amino-3-chlór-2-propanol hydrochloridom (V, príklad 1).
Krok B: (S)-Glycidylacetamid (VIIIB)
Podľa všeobecného spôsobu uvedenom v príklade 11 a pri zmenách, ktoré nie sú kritického charakteru, začínajúc však s (S)-N-(2-hydroxy-3-chlór)acetamidom (VIIIA, Krok A), sa získa titulná zlúčenina.
Krok C: (S)-N-[[3-(3-Fluór-4-morfolinylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]metyl]-acetamid (X)
Podľa všeobecného spôsobu uvedenom v príklade 12 a pri zmenách, ktoré nie sú kritického charakteru, začnúc však s (S)-glycidylacetamidom (VIIIB, krok B), sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 14 (S)-1 -Acetamido-2-acetoxy-3 -chlórpropán (VIIIC)
Podľa všeobecného spôsobu uvedenom v príklade 3 a pri zmenách, ktoré nemajú kritický charakter, začínajúc však s (S)-l-amino-3-chlór-2-propanolhydrochloridom (V, príklad 1), sa získa titulná zlúčenina.
Príklad 15 (S)-1 -Amino-3 -chlór-2-propanolhydrochlorid (S)-( V)
Podľa všeobecného spôsobu uvedenom v príklade 5 a pri zmenách, ktoré nemajú kritický charakter, ale s použitím (S)-l-ftalimido-3-chlór-2-propanolu (S)-(IVC, príklad 4), sa získa titulná zlúčenina.
Schéma A
O-CH-Xo
NHa (Π) xrCE1-c**H-CHro'(1Π)
OTA)
Schéma B
XjO^c’aomcHrWi,* /
(V)
OTB) ftafcnid (W) a® avo •CÄOÝCrtWH,
(V) avro
Schéma C
Xj-CHj^^OHFCHyNHj*
Schéma D
-ď-CHfC^KJÍj-NH-CO-Ej, /
X24IH^,KCM».RtI:-CK2.NH-C0-Rt}
Roa-NH-C(MXCH2-X1 +
Xg-CHa-C’HíOHj-C^-NHXX)-!^ nebo
-O'-CHg-C^H-CHj-NH-CO-RN nebo ^-CH^C’HíO-CO-R^C^-NH-CO-Rjg
R^-RING-CHg-NH-CO-R^ (VHD3) (vmo (DO (VÍDA) (VfflB) (vmo (X)
Schéma E
R^-NH-COO-Xi (DD
Schéma F
Xj-CHyC'HfOH+CHrN-CH-Xj, (WO (WD) am (IVA) ífebo (IVB)
R^-NH-CO-O-CHj-Xj (DO
R^-RINGXníj-N-CH-Xo (XII)
RgQ-RING-CBg'NHi (ΧΠΒ
B^-RINaCHyNH-CO-Bjf (X)
SK 286569 Β6
Schéma G
X2-CH2-C’H(OH)-CH2-NH3*(V) +
R^-NH-CO-aCHj-Xi(DD
R^-RINCŤCHa-NHa(XHD
R^-RING-CHj-NH-CO-Rn(X)
Schéma H
R^-N-C-0(XIV) +
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-I^ (VIHA)
R^.NH-CO-O-ďHC-CHg-XgK-CHj-NH-CO-RN](XV)
R^-RING-CHj-NH-CO-Rjj(X)
SK 286569 Β6
Schéma I
Roa-N-C-0 (XIV)
(IVC) o
(XVI)
Schéma J
am kruh znamená

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (S)-Sekundámy alkohol všeobecného vzorca (VIIIA)
    X2-CH2-C’H(OH)-CH2-NH-CO-Rn kde
    Rn je Ci-C5 alkyl;
    X2je: Cl, Br, p-toluén sulfonyl, alebo m-nitrofenylsulfonyl.
  2. 2. (S)-Sekundámy alkohol podľa nároku 1, vyznačujúci sa
  3. 3. (S)-Sekundámy alkohol podľa nároku 1,vyznačujúci sa
  4. 4. (S)-Sekundámy alkohol podľa nároku 1,vyznačujúci sa -hydroxy-3-chlórpropánu.
  5. 5. Spôsob prípravy (S)-3-uhlík aminoalkohol vzorca (V) (VIIIA), t ý m , žeRNje CH3.
    tým ,žeX2je-Cl.
    t ý m , že je to (S)-l-acetamido-2
    SK 286569 Β6
    X2-CH2-C’H(OH)-CH2-NH3 + (V), kde X2je, ako je definované v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že pozostáva z:
    1. reakcie bezdusíkového produktu adície vzorca (I)
    0=CH-Xo (I), kde Xo je fenyl, o-hydroxyfenyl, o-metoxyfenyl alebo p-metoxyfenyl, s vodným amoniakom v prítomnosti (S)-chráneného epoxidu vzorca (III) (Μ) kde X2je, ako je definované predtým; a
    2. a spojenia reakčnej zmesi z kroku 1 s kyselinou.
  6. 6. Spôsob výroby (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu všeobecného vzorca (V), ako je definovaný v nároku
    5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
    1. reakciu ftalamidu vzorca (VI) s (S)-chráneným-epoxidom všeobecného vzorca (III), ako je definovaný v nároku 5 v prítomnosti ftalamidu draselného v DMF alebo DMAC, za vzniku (S)-ftalamidalkoholu všeobecného vzorca (IVC) (IVC), kde X2 je, ako je definované ako v nároku 1; a
    2. reakciu produktu z kroku (1) s vodnou kyselinou.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že X2 je -Cl.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že (S)-3-uhlíkový aminoalkohol je (S)-1 -amino-3 -chlór-2-propanolhydrochlorid.
  9. 9. Spôsob prípravy alkoholu podľa akéhokoľvek nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z reakcie (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu všeobecného vzorca (V), ako je definované v nároku 5 s acylačným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z anhydridu kyseliny zo vzorca O(CO-RN), kde RN je, ako je definované alebo halogenidom kyseliny všeobecného vzorca RN-CO-X4, kde X4 je -Cl alebo -Br a kde RN je, ako je definované, s tri(C].C5alkyl)amínom.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že trialkylamln je trietylamín.
  11. 11. Spôsob výroby (S)-oxazolidinónu vzorca (X) <*>,
    CHj-NH-CORn kde RN je CrCí alkyl; a ROxaje fenyl substituovaný jedným -F a jednou substituovanou aminoskupinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
    SK 286569 Bé
    1. reakciu karbamátu všeobecného vzorca (IX)
    Roxa-NH-CO-O-CHj-Xi (IX), kde Rom je definované ako predtým, a
    Xije:
    C|-C2o alkyl,
    C3-C7 cykloalkyl, fenyl - voliteľne substituovaný jedným alebo dvoma C1-C3 alkyl, F-, C1-, Br-, a J-,
    CH2=CH-CH2-, ch3-ch=ch-ch2-, (CH3)2C=CH-CH2-, ch2=ch-, fenyl-CH=CH-CH2-, fenyl-CH2 voliteľne substituované na fenyle -jedným alebo dvoma -Cl, CrC4 alkylom, -NO2, -CN, -CF3
    9-fluórenylmetyl, (CljjC-CHr,
    2-trimetylsilyletyl, fenyl-CH2-CH2-,
    1- adamantyl, (fenyl)2CH-,
    CH=C-C(CH3)2-
    2- furanylmetyl, izobomyl, alebo
    -H;
    s (S)-uhlíkovým aminoalkoholom (V), ako je definované v nároku 5 za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pKa väčšie než 8, za získania (S)-oxazolidinón voľného amínu vzorca (XIII) kde Roxa je definované ako predtým, a
    2. acylácie (S)-oxazolidinón voľného amínu (XIII) s acylačným činidlom ako je definované v nároku 9.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že R^je:
    3-fluór-4-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-piperazmyl]fenyl,
    3-fluór-4-(4-morfolinyl)fenyl alebo
    3-fluór-4-(4-hydroxyacetylpiperazinyl)fenyl.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, v y z n a č u j ú c í sa t ý m , že RNje CH3.
  14. 14. Spôsob podľa akéhokoľvek nároku 11 až 13, vyznačujúci sa tým, X[ je H.
SK619-2000A 1997-11-07 1998-10-13 Spôsob výroby oxazolidinónov SK286569B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6473897P 1997-11-07 1997-11-07
PCT/US1998/020934 WO1999024393A1 (en) 1997-11-07 1998-10-13 Process to produce oxazolidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6192000A3 SK6192000A3 (en) 2000-11-07
SK286569B6 true SK286569B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=22057971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK619-2000A SK286569B6 (sk) 1997-11-07 1998-10-13 Spôsob výroby oxazolidinónov

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6107519A (sk)
EP (2) EP1772453A1 (sk)
JP (1) JP2001522828A (sk)
KR (2) KR100580408B1 (sk)
CN (2) CN100387581C (sk)
AT (1) ATE359994T1 (sk)
AU (1) AU748128B2 (sk)
BG (1) BG64794B1 (sk)
BR (1) BR9813187A (sk)
CA (2) CA2304100A1 (sk)
CY (1) CY1106611T1 (sk)
CZ (1) CZ20001613A3 (sk)
DE (1) DE69837615T2 (sk)
DK (1) DK1028940T3 (sk)
EE (1) EE04370B1 (sk)
ES (1) ES2284216T3 (sk)
HK (1) HK1030938A1 (sk)
HU (1) HUP0004388A3 (sk)
IL (2) IL135912A (sk)
IS (2) IS5431A (sk)
NO (2) NO20002373L (sk)
NZ (1) NZ504372A (sk)
PL (1) PL199355B1 (sk)
PT (1) PT1028940E (sk)
RU (1) RU2205822C2 (sk)
SK (1) SK286569B6 (sk)
TR (1) TR200001199T2 (sk)
TW (2) TWI250155B (sk)
WO (1) WO1999024393A1 (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1082323A2 (en) 1998-06-05 2001-03-14 AstraZeneca UK Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE301474T1 (de) 2000-06-30 2005-08-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Zusammensetzungen zur behandlung baktrieller infektionen, welche ein oxazolidinonderivat, sulbactam und ampicillin enthalten
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
DE60118241T2 (de) 2000-10-17 2006-12-28 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
NZ528996A (en) 2001-04-20 2006-01-27 Upjohn Co Process to prepare oxazolidinones
AU2003213210A1 (en) 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
ATE420085T1 (de) 2002-09-25 2009-01-15 Daiso Co Ltd Verfahren zur herstellung von glycidylphthalimide
DK1673370T3 (da) 2003-10-16 2009-12-07 Symed Labs Ltd Krystallingsk form af linezolid
US7186844B2 (en) * 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
SE0402200D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process II
BRPI0710312A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-09 Pfizer Prod Inc processo para preparar linezolida
EP2183228B1 (en) * 2007-07-26 2014-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC INHIBITORS OF 11ß -HYDROXYSTERIOD DEHYDROGENASE 1
EP2033960A3 (en) 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
ITMI20072359A1 (it) 2007-12-18 2009-06-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
CA2785620A1 (en) 2009-12-26 2011-06-30 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of linezolid
US20110232588A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Msp Corporation Integrated system for vapor generation and thin film deposition
EP2563781B1 (en) 2010-04-30 2016-10-26 Indiana University Research and Technology Corporation Processes for preparing linezolid
EP2603506A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
WO2012019632A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Process for making linezolid
JP2014500247A (ja) 2010-11-03 2014-01-09 ウォックハート リミテッド リン酸モノ−（１−｛４−［（ｓ）―５−（アセチルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）エステルの調製方法
EP2593440A1 (en) 2011-02-24 2013-05-22 Lee Pharma Limited Anhydrous linezolid crystalline form-ii
CN102731336B (zh) 2011-04-12 2014-05-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
CN102731341A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 上海医药工业研究院 用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102267955A (zh) * 2011-06-02 2011-12-07 山东鲁抗医药股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
IN2014DN06213A (sk) 2012-01-24 2015-10-23 Jubilant Life Sciences Ltd
CN103254148B (zh) * 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
IN2014DN09450A (sk) 2012-04-16 2015-07-17 Ranbaxy Lab Ltd
IN2014DN10209A (sk) 2012-05-24 2015-08-07 Ranbaxy Lab Ltd
CN103626712B (zh) * 2012-08-23 2016-06-01 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
WO2014071990A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Synthon Bv Process for making linezolid
WO2014141067A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
CN103483294B (zh) * 2013-08-12 2015-01-28 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
IN2013MU03508A (sk) 2013-11-06 2015-07-24 Unimark Remedies Ltd
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
TW201720807A (zh) 2015-11-04 2017-06-16 隆薩有限公司 用草醯氯製備噻吩-2-羰醯氯的方法
US9643939B1 (en) 2016-04-18 2017-05-09 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
RU2766082C9 (ru) 2016-04-21 2022-02-22 Оптимус Драгс Пвт Лтд Улучшенный процесс получения линезолида
USRE47606E1 (en) 2016-04-21 2019-09-17 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
CN108440382B (zh) * 2018-04-03 2020-02-21 浙江永太科技股份有限公司 一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CN111574384B (zh) * 2020-06-12 2021-03-16 上海馨远医药科技有限公司 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2432905A (en) * 1943-01-04 1947-12-16 Lilly Co Eli N-substituted phthalimides and their synthesis
GB1180089A (en) * 1967-10-20 1970-02-04 Delalande Sa Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
DE2720915C2 (de) * 1977-05-10 1986-04-17 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS55133357A (en) * 1979-04-02 1980-10-17 Seitetsu Kagaku Co Ltd Preparation of 1-cyano-2-hydroxy-3-phthalimidopropane
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
CA2146130C (en) * 1992-10-15 2004-06-08 Donald John Gerhart Antifouling coating composition and method
ES2111188T3 (es) * 1992-12-08 1998-03-01 Upjohn Co Agentes antibacterianos derivados de feniloxazolidinona sustituida con tropona.
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
TR200001199T2 (tr) 2000-08-21
US6362334B1 (en) 2002-03-26
NO20084605L (no) 2000-05-05
IL135912A (en) 2004-12-15
CY1106611T1 (el) 2012-01-25
US6613944B2 (en) 2003-09-02
NO20002373D0 (no) 2000-05-05
NZ504372A (en) 2002-12-20
IS5431A (is) 2000-04-06
PL199355B1 (pl) 2008-09-30
AU748128B2 (en) 2002-05-30
BG104377A (en) 2001-01-31
BG64794B1 (bg) 2006-04-28
AU1067299A (en) 1999-05-31
KR20050117589A (ko) 2005-12-14
US6107519A (en) 2000-08-22
US20020095054A1 (en) 2002-07-18
RU2205822C2 (ru) 2003-06-10
HK1030938A1 (en) 2001-05-25
TW555752B (en) 2003-10-01
BR9813187A (pt) 2000-08-22
CZ20001613A3 (cs) 2001-12-12
US6492555B2 (en) 2002-12-10
JP2001522828A (ja) 2001-11-20
IS8754A (is) 2008-07-29
SK6192000A3 (en) 2000-11-07
NO20002373L (no) 2000-05-05
US6716980B2 (en) 2004-04-06
EP1028940B1 (en) 2007-04-18
US6563003B2 (en) 2003-05-13
HUP0004388A3 (en) 2001-10-29
DK1028940T3 (da) 2007-07-30
CN100387581C (zh) 2008-05-14
IL135912A0 (en) 2001-05-20
EP1028940A1 (en) 2000-08-23
WO1999024393A1 (en) 1999-05-20
PL340657A1 (en) 2001-02-12
EE04370B1 (et) 2004-10-15
ATE359994T1 (de) 2007-05-15
CN1275122A (zh) 2000-11-29
US20030130509A1 (en) 2003-07-10
IL159740A (en) 2006-06-11
ES2284216T3 (es) 2007-11-01
TW200304440A (en) 2003-10-01
US6410788B1 (en) 2002-06-25
CN101353313A (zh) 2009-01-28
TWI250155B (en) 2006-03-01
EE200000210A (et) 2001-04-16
EP1772453A1 (en) 2007-04-11
US6740754B2 (en) 2004-05-25
CA2634657A1 (en) 1999-05-20
KR20010031859A (ko) 2001-04-16
US20040006238A1 (en) 2004-01-08
US20020032348A1 (en) 2002-03-14
HUP0004388A2 (hu) 2001-04-28
CA2304100A1 (en) 1999-05-20
KR100619639B1 (ko) 2006-09-06
DE69837615T2 (de) 2007-12-27
US20030216572A1 (en) 2003-11-20
PT1028940E (pt) 2007-06-25
US20030065219A1 (en) 2003-04-03
DE69837615D1 (de) 2007-05-31
KR100580408B1 (ko) 2006-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286569B6 (sk) Spôsob výroby oxazolidinónov
EP1328509B1 (en) Methods of producing oxazolidinone compounds
CZ298060B6 (cs) Zpusob prípravy oxazolidinonu
MXPA00004244A (en) Process to produce oxazolidinones