TW201720807A - 用草醯氯製備噻吩-2-羰醯氯的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種由噻吩與草醯氯起始在高溫下反應時間短的製備噻吩-2-羰醯氯的方法。

Description

用草醯氯製備噻吩-2-羰醯氯的方法
本發明公開了一種由噻吩與草醯氯起始在高溫下反應時間短的製備噻吩-2-羰醯氯的方法。
噻吩-2-羰醯氯是例如用於合成藥物和農用化學品的重要的合成中間體。它們可以通過多種不同的途徑製備，各自具有優點和缺點。僅需要廉價的起始材料和試劑，容易執行並且僅產生少量廢物的方法是特別受到關注的。
噻吩-2-碳醯氯是用於製備Tioxazafen的中間體，Tioxazafen是殺線蟲劑，其具有CAS 330459-31-9且化學名稱為3-苯基-5-（噻吩-2-基）-1,2,4-噁二唑並且其是式（THIOXA-1）化合物。
WO 2014/008257 A2公開了式（THIOXA-1）化合物的製備。
5-氯-噻吩-2-碳醯氯是用於製備利伐沙班（Rivaroxaban）的中間體，利伐沙班是抗血栓形成劑，其具有CAS 366789-02-8且化學名稱為（S）-5-氯-N- {2-氧代-3- [4-（3-氧代嗎啉-4-基）苯基] -1,3-噁唑烷-5-基甲基}噻吩-2-甲醯胺，並且其是式（RIVA-1）化合物。
US 2003/0153610A1公開了利伐沙班及其製備方法，US 2015/0133657 A1公開了利伐沙班的另一種製備方法，美國專利6,107,519公開了在所述製備中使用的某些前驅物。
US 4,321,399公開了通過在氯化鋁存在下和在特定和惰性有機溶劑中使噻吩和光氣反應製備噻吩-2-碳醯氯。在該方法中，將噻吩加入到光氣和氯化鋁在溶劑中的預混物中。在加入噻吩後，所得混合物必須立即通過將所得混合物立即傾倒在冰冷的鹽酸水溶液中而水解。該公開強調通過建議噻吩與預混合物的最小持續接觸來快速水解所得混合物的必要性。此外，較高的噻吩濃度被認為對產率具有負面影響，建議在所得混合物中僅含有5至10％的噻吩含量。因此，提出了連續流反應以控制這些關鍵參數，但是沒有公開這種連續流反應。所公開方法的連續反應的缺點是氯化鋁在溶劑中的不溶性，因為形成懸浮液，當通過泵送通過連續反應器裝置時，由於堵塞而產生困難。顯然，當所公開的反應需要按比例放大用於生產時，所公開的「立即水解」不再可行，因此實際上必須需要連續反應器裝置以確保所需的「立即水解」。
Edwards等人（J.Org.Chem.Chem. 1966, 31, 1283至1285，第1284頁右欄第二段）公開了噻吩對於酸敏感並在用氯化鋁處理時聚合成焦油：「使用噻吩、氯化鋁和相同的酸酐，焦油形成如此之好以致結果是無意義的」。
還有Geobaldo等人（Phys. Chem.Chem.Phys., 1999，1，561至569，在第561頁右欄最後一段）提醒，噻吩在酸性條件下不穩定，並且由於形成穩定的低聚化合物而易於親電攻擊。
Kuehnhanss等人（Journal für Praktische Chemie，1956, 3, 117-145，第144頁）特別報導了噻吩與草醯氯在回流溫度下的反應，該回流溫度低於草醯氯的沸點61℃和草醯氯的沸點84℃，然後蒸餾和皂化，噻吩-2-羧酸的產率為36.5％。第140頁報導轉化60小時的最佳值，導致產率約為35％。較長的反應時間導致黑色的縮合產物，90小時後不再能分離碳醯氯。與使用氨基甲醯氯相比，使用草醯氯顯示草醯氯具有較低的反應性，導致較難的反應條件和較低的產率（第140頁），因此呈現草醯氯作為比氨基甲醯氯更不具有吸引力的羧化劑。作為羧化劑的氨基甲醯氯導致形成噻吩-2-甲醯胺，其需要用例如鹼進行皂化以提供游離酸，其再次需要轉化步驟以獲得所需的碳醯氯。
比較實施例1表明，在Kuehnhanss反應條件下甚至5倍摩爾過量的草醯氯也沒有提高產率，而是將產率降低到約9％。
需要一種具有高產率的製備噻吩-2-羰醯氯的方法，該方法具有若干步驟，不需要氯化鋁也不需要氯化銨，不產生大量的鹽（例如氯化鋁將會產生大量的鹽），並且當擴大生產時不必須要使用連續反應器裝置。
出乎意料地，發現了一種滿足上述需要的由廉價的噻吩與草醯氯製備噻吩-2-羰醯氯的方法。Edwards、Geobaldo和Kuehnhanns強調了噻吩對酸的敏感性及其在升高的溫度下形成低聚物甚至焦油的傾向。尤其是Kuehnhanns報導了即使在由草醯氯的沸點引起的低溫下也會形成焦油。這些評論不贊成在高於草醯氯沸點的高溫下，特別是在沒有酸的存在下，對噻吩的任何處理。與這種預防相反，在與Kuehnhanns相比顯著較高的溫度下可以獲得與Kuehnhanns報導的產率相比顯著較高的產率。純度相對較高，反應時間顯著較短，不需要氯化鋁，並且噻吩完全轉化。儘管噻吩對酸的敏感性，但沒有形成顯著量的副產物。不需要如皂化和將游離酸轉化為醯氯的步驟。
如果沒有另外說明，使用以下含義， 鹵素是指F、Cl、Br或I，較佳Cl、Br或I，更佳Cl或Br； 環丁碸 CAS 126-33-0；
本發明的主題是製備式（III）化合物的方法；該方法包括步驟ST1； ST1包括式（II）的化合物與草醯氯的反應REAC1； REAC1在160至250℃的溫度TEMP1下進行10秒至24小時的時間TIME1；R1是H或Cl。
R1較佳為H。
較佳地，草醯氯的摩爾量為基於式（II）化合物的摩爾量的1.5至25倍，更佳1.5至20倍，甚至更佳1.5至15倍，特別是1.5至10倍，更特別是1.5至7.5倍，甚至更特別是1.5至6倍。
在另一個較佳的實施方式中，草醯氯的摩爾量為基於式（II）化合物的摩爾量的1.75至25倍，更佳1.75至20倍，甚至更佳1.75至15倍，特別是1.75至10倍，更特別是1.75至7.5倍，甚至更特別是1.75至6倍。
較佳地，任何過量的草醯氯被回收。
較佳地，TEMP1為160至240℃，更佳為160至230℃，甚至更佳為160至220℃，特別是160至210℃。
較佳地，根據在REAC1的所選擇的TEMP1下反應混合物的蒸氣壓來調節REAC1的壓力PRESS1；但PRESS1也可以調節到比所選擇的TEMP1的蒸氣壓更高的壓力。在所選擇的TEMP1下高於反應混合物的蒸氣壓的PRESS1可以例如通過向反應容器中施加惰性氣體（如氮氣或氬氣）來調節。
較佳地，TIME1為0.1小時至24小時，更佳為0.1小時至20小時，甚至更佳為0.1小時至7.5小時，特別是0.1小時至6小時，更特別是0.25小時至6小時，甚至更特別是0.25小時至5.5小時。
在另一個較佳的實施方式中，TIME1為10秒至20小時，更佳是10秒至7.5小時，甚至更佳是10秒至6小時，特別是10秒至6小時，更特別是10秒至5.5小時。
REAC1可以分批或連續進行。
在REAC1連續進行的情況下，較佳地，在裝置DEVICE1中進行REAC1；DEVICE1較佳是管、微反應器、殼管式熱交換器、板式熱交換器和目的是從流體交換熱或交換熱到流體中的任何常見裝置； 更較佳在管中。
將式（II）的化合物與草醯氯的混合物REACMIX1在DEVICE1中加熱至TEMP1。
較佳地，REAC1發生在DEVICE1中。
較佳地，TIME1是時間，其中REACMIX1被加熱至TEMP1，較佳在DEVICE1中。在TIME1期間進行REAC1。因此，TIME1較佳為停留時間並且較佳為REACMIX1在DEVICE1中的停留時間。
較佳地，來自DEVICE1的REACMIX1通過裝置DEVICE3，DEVICE3是用於背壓調節的裝置。
較佳地，DEVICE3是慣用的背壓調節裝置。
DEVICE1中的PRESS1由DEVICE3進行調整、控制和維護。
可用於DEVICE3的慣用背壓調節裝置連續地或不連續地工作，即通過交替地打開和關閉，它們在保持壓力的同時釋放產物流。這自然導致壓力的變化。鑒於PRESS1的這些可能的變化，本發明提及的任何壓力意味著平均壓力。壓力的典型變化為+/- 1至+/- 5巴。
較佳地，PRESS1是至少20巴，更佳是至少30巴，甚至更佳是至少40巴，特別是至少45巴，更特別是至少50巴，甚至更特別是至少55巴，特別是至少60巴更特別是至少65巴，甚至更特別是至少70巴，甚至更特別是至少75巴，甚至更特別是至少80巴。
壓力的上限主要由裝置及其提供和/或承受壓力的能力決定。純粹出於這些考慮並且不限制本發明，PRESS1較佳為至多500巴，更佳至多400巴，甚至更佳至多300巴，特別是至多200巴。
較佳地，PRESS1是20至500巴，更佳是30至500巴，甚至更佳是40至500巴，特別是45至500巴，更特別是50至500巴，甚至更特別是55至500巴，特別是60至500巴，更特別是65至500巴，甚至更特別是70至400巴，非常甚至更特別是75至300巴，非常甚至更特別是80至200巴。
較佳地，單獨地或以混合物形式進給式（II）化合物和草醯氯通過裝置DEVICE0進行。
DEVICE0是常規用於克服壓力輸送流體的加壓裝置，例如泵。當將式（II）化合物和草醯氯分別饋送入DEVICE1中時，對於每種組分試劑較佳DEVICE0具有各自的裝置： 用於輸送式（II）化合物的裝置DEVICE0-II和用於輸送草醯氯的裝置DEVICE0-OXALYL。
較佳地，DEVICE0是在DEVICE1中相對於DEVICE3建立PRESS1的裝置。
較佳地，將式（II）化合物和草醯氯預混合，然後饋送到DEVICE1中。
REACMIX1可以在離開DEVICE1之後且在進入DEVICE3之前通過裝置DEVICE2，DEVICE2是用於冷卻REACMIX1的裝置。
較佳地，DEVICE2選自管、微反應器、殼管式熱交換器、板式熱交換器和目的是從反應混合物交換熱的任何常見裝置； 更佳其為管。
任何加熱，較佳在DEVICE1中，可以通過任何已知的方法進行，較佳通過電加熱、微波加熱或通過用流體熱載體加熱。
任何冷卻，較佳在DEVICE2中，可以通過任何已知的方法進行，較佳通過流體冷卻介質進行。
較佳地，DEVICE1中的加熱和DEVICE2中的任何冷卻以管中管裝置的形式、以容器中管裝置的形式、以殼管式熱交換器、板式熱交換器的形式或任何目的是從混合物或反應混合物交換熱量的常見裝置實現； 更佳地，DEVICE1中的加熱和DEVICE2中的任何冷卻以管中管裝置的形式或容器中管裝置的形式實現。
較佳地，DEVICE1和任何DEVICE2在操作期間彼此永久流體連接並且都在PRESS1下。
在DEVICE1是管的情況下，然而由於結構限制或由於密度波動等，所以儘管努力避免熱點或冷點，但它們仍可能發生。因此，任何本文提到的溫度意味著考慮到可能的熱點或冷點的平均溫度。
REAC1可以在環丁碸存在下進行。
較佳地，環丁碸的摩爾量為基於式（II）化合物的摩爾量的2.5至25倍，更佳是5至25倍，甚至更佳是5至20倍，特別是5至15倍。
在ST1之後，式（III）的化合物可以通過本領域技術人員熟知的方法分離和純化。這些方法包括例如蒸餾，較佳分餾，其可以在減壓、結晶、萃取或這些方法的組合下進行。
本發明的另一主題是製備式（THIOXA）化合物的方法；其中所述方法包括步驟ST1； R30、R31、R32、R33和R34相同或不同並且彼此獨立地選自H、鹵素、CF3 、CH3 、OCF3 、OCH3 、CN和C(H)O； 其中ST1和R1如本文所定義，也具有其所有實施方式； 特別是其中R1是H； 在另一個具體實施方式中，R30、R31、R32、R33和R34是H； 更特別地其中R1、R30、R31、R32、R33和R34為H。
較佳地，從式（III）化合物起始製備式（THIOXA）化合物的方法具有步驟ST3； ST3在ST1之後進行； ST3包含反應REAC3，在REAC3中，式（III）化合物與式（IV）化合物反應。
ST3的細節在WO 2014/008257 A2中公開。
ST3的具體實施方式在WO 2014/008257 A2的實施例2、3、7、9和12中公開。
較佳地，式（IV）化合物選自式（IV-1）化合物、式（IV-2）化合物、式（IV-3）化合物、式（IV-4）化合物、 式（IV-5）化合物、式（IV-6）化合物和式（IV-7）化合物；
更佳地，式（IV）的化合物是式（IV-1）化合物或式（IV-2）化合物。
當使式（III）化合物與式（IV）化合物接觸時，形成反應混合物。
較佳地，REAC3在溶劑SOLV3的存在下進行。
較佳地，SOLV3是與水不混溶的有機溶劑。
較佳地，SOLV3溶解式（IV）化合物和式（THIOXA）化合物。
較佳地，SOLV3與水形成共沸物。
較佳地，SOLV3選自2-甲基四氫呋喃和乙酸丁酯；
更佳地，SOLV3是2-甲基四氫呋喃。
較佳地，REAC3在鹼BAS3的存在下進行。
較佳地，BAS3是含水鹼。
較佳地，BAS3選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣。
較佳地，REAC3的反應混合物包含有機相和水相。
較佳地，水相的pH大於8，更佳大於10。
較佳地，通過向反應混合物或REAC3中加入另外的BAS3來增加或維持水相的pH。
較佳地，REAC3的溫度不大於85℃； 更佳地，REAC3的溫度保持在55℃至75℃。
較佳地，REAC3在相轉移催化劑PTC3的存在下進行。
較佳地，PTC3選自季銨鹽、鏻鹽和冠醚；
更佳地，PTC3選自四丁基氫氧化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化鏻、四丁基氯化鏻和苄基三甲基氫氧化銨；甚至更佳地，PTC3是四丁基氫氧化銨。
較佳地，在加入式（III）的化合物以形成REAC3的反應混合物之前，將式（IV）化合物溶於SOLV3中。
較佳地，REAC3在水的存在下進行。
本發明的另一主題是製備式（RIVA-I）化合物的方法；
R50、R51、R52和R53相同或不同，並且彼此獨立地各自選自H、鹵素、CF3 、CN、NO2 、C(O)-NH2 ，C(O)-C1-6 烷基、O-R60； N（R60）R61和C1-6 烷基； R60和R61相同或不同，並且彼此獨立地各自選自H、C1-4 烷基和C（O）R63； R63選自C1-4 烷基-NH2 ，NH2 ，NH-C1-4 烷基，N（C1-4 烷基）C1-4 烷基和C1-8 烷基； R43、R44、R45、R46、R47和R48相同或不同，並且彼此獨立地各自表示H或C1-6 烷基； 其中所述方法包括步驟ST1； 其中ST1和R1如本文所定義，也使用其所有實施方式； 較佳地，R1是Cl； 特別是其中式（RIVA-I）化合物是式（RIVA-II）化合物；其中R50、R51、R52、R53、R43、R44、R45、R46、R47和R48如本文所定義，也使用其所有實施方式； 更特別是其中式（RIVA-I）化合物是式（RIVA-1）化合物。
較佳地，從式（III）化合物開始製備式（RIVA-I）化合物的方法具有步驟ST4； ST4在ST1之後進行； ST4包含反應REAC4，在REAC4中，式（III）化合物與式（RIVA-Ia）化合物反應；較佳地，R1是Cl； 更佳地，R1是Cl，並且式（RIVA-Ia）化合物是式（RIVA-1a）化合物。
ST4的細節在US 2003/0153610A1中公開。
較佳地，REAC4在溶劑SOLV4中進行，SOLV4選自鹵代烴、醚、醇、烴、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、吡啶、六甲基磷醯三胺、水及其混合物。
鹵化烴較佳選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯和三氯乙烯。
醚較佳選自二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚。
醇較佳選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇。
烴較佳選自苯、二甲苯、甲苯、己烷和環己烷。
REAC4可以在鹼BAS4的存在下進行，BAS4可以是任何常用的無機或有機鹼。
BAS4較佳選自鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、醯胺、胺及其混合物； 鹼金屬氫氧化物較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀； 鹼金屬碳酸鹽較佳為碳酸鈉或碳酸鉀； 醯胺較佳選自氨基鈉、雙（三甲基甲矽烷基）氨基鋰和二異丙基氨基鋰； 胺較佳選自三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、4-N,N-二甲基氨基吡啶和吡啶。
BAS4可以基於1 mol式（RIVA-Ia）化合物使用1至5 mol，較佳1至2 mol的量。
較佳地，REAC4在-78℃至回流溫度，更較佳0℃至回流溫度的反應溫度下進行，回流溫度為相應壓力下的回流溫度。
較佳地，REAC4在0.5至5巴的壓力下進行，更較佳在大氣壓下進行。
如果式（RIVA-I）化合物是式（RIVA-1）化合物且R1是Cl，那麼在另一個較佳的實施方式中，從R1為Cl的式（III）化合物開始製備式（RIVA-1）化合物具有步驟ST5； ST5的細節在US 2015/0133657 A1中公開； ST5在ST1之後進行； ST5包括反應REAC5，在REAC5中，R1為Cl的式（III）化合物與式（RIVA-10）化合物反應；REAC5的反應產物是式（RIVA-11）化合物；較佳地，在ST5之後執行步驟ST6； ST6包含反應REAC6，在REAC6中，在光氣或光氣等同物的存在下，式（RIVA-11）化合物與式（RIVA-12）化合物反應；REAC6的反應產物是式（RIVA-13）化合物；較佳地，在ST6之後，進行步驟ST7； ST7包含反應REAC7，在REAC7中式（RIVA-13）化合物被環化，得到式（RIVA-1）化合物。
光氣等同物較佳為雙光氣或三光氣或一氧化碳等同物。
一氧化碳等同物較佳為羰基二咪唑或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。
式（RIVA-10）化合物也可以以其鹽的形式使用，較佳以鹽酸鹽形式使用。式（RIVA-10）化合物是公知化合物，並且可以根據公知方法製備，例如，如美國專利6,107,519或US 2015/0133657 A1中所公開的方法製備。
較佳地，REAC5在鹼（如碳酸氫鈉）的存在下進行。
較佳地，REAC5在溶劑中進行，溶劑可以是乙酸乙酯、己烷、水、甲苯或其混合物。
較佳地，REAC5的反應溫度為0至40℃。
較佳地，REAC5的反應時間為0.5至10小時。
式（RIVA-11）化合物可以在REAC5後通過包括層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心或其組合的方法從反應混合物中分離，並可進一步被乾燥。
較佳地，REAC6在溶劑中進行。 REAC6中的溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物。
REAC6可以在鹼的存在下進行。在REAC6中的鹼可以是吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物；更較佳為吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。
較佳地，REAC6的反應時間為0.5至10小時。
較佳地，REAC6的反應溫度為0至35℃。
較佳地，在REAC6的第一步驟中，將光氣或光氣等同物與式（RIVA-11）化合物混合，任選地與REAC6的鹼混合，任選地在REAC6的溶劑中，然後在REAC6的第二步驟中加入（RIVA-12）化合物。
較佳地，REAC6的第一步驟的反應時間為0.5至4小時。
較佳地，REAC6的第一步驟的反應溫度為5至25℃。
較佳地，REAC6的第二步驟的反應時間為0.5至6小時。
較佳地，REAC6的第二步驟的反應溫度為10至35℃。
式（RIVA-13）化合物可通過包括層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心或其組合的方法從REAC6後的反應混合物中分離，並可進一步被乾燥。
較佳地，REAC7的環化在溶劑中進行。 REAC7中的溶劑可以是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃、水或其混合物。
REAC7可以在鹼的存在下進行。 REAC7中的鹼可以是碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉或其混合物。
在REAC7中可以將鹼加入到含有式（RIVA-13）化合物和REAC7的溶劑的混合物中，或者加入含有式（RIVA-13）化合物的混合物，其中式（RIVA-13）化合物在REAC6中形成。
較佳地，REAC7的反應溫度為10至40℃。
較佳地，REAC7的反應時間為2至15小時。
式（RIVA-I）化合物、式（RIVA-II）化合物和式（RIVA-1）化合物可以通過包括層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心、或它們的組合的方法分離，並且可以進一步乾燥。 （實施例）
1 H NMR的內標：磷酸三異丁酯，如果沒有另外說明的話   實施例1：噻吩-2-碳醯氯
將噻吩（11.2ml，0.14mol）和草醯氯（47.6ml，0.56mol）的混合物在高壓釜中在200℃下攪拌2小時，由此壓力增大至40巴。在減壓下蒸餾所得混合物，得到11.8g（58％產率）噻吩-2-碳醯氯。1 H NMR（CDCl3 ,400MHz）δ= 7.99（d，br，J = 4Hz，1H），7.83（d，br，J = 4Hz，1H），7.20（t，J = 4Hz，1H）。   實施例2至9：噻吩-2-碳醯氯
將草醯氯和噻吩（2:1，摩爾比）的混合物樣品在密閉容器中加熱至200℃，保持2小時。通過使用內標的1 H NMR對反應混合物進行的分析表明噻吩的轉化率為100％，噻吩-2-碳醯氯的產率為72％。
在實施例2至5中使用3mmol噻吩，在實施例6至9中使用0.1mmol噻吩。 （1）m.r.:草醯氯與噻吩的摩爾比 （2）conv：噻吩的轉化率 （3）噻吩-2-碳醯氯的產率 （4）將環丁碸（噻吩量的10mol％）加入到草醯氯和噻吩的混合物中，然後在密閉容器中加熱   實施例10：5-氯-2-噻吩碳醯氯
將草醯氯、2-氯噻吩和環丁碸（3:1:0.33摩爾比）的混合物在密閉容器中加熱到180℃，保持1小時40分鐘。通過1 H NMR對反應混合物進行的分析表明2-氯噻吩的轉化率為85％，5-氯噻吩-2-碳醯氯的產率為71％。1 H NMR（CDCl3 ，400MHz）δ= 7.79（d，J = 4Hz，1H），7.04（d，J = 4Hz，1H）。13 C NMR（CDCl3 ，100MHz）δ= 158.8，143.3，137.6，135.2，128.3。   實施例11：5-氯-2-噻吩碳醯氯
將草醯氯、2-氯噻吩和環丁碸（3:1:0.33摩爾比）的混合物在密閉容器中加熱至165℃保持17.5小時。通過1 H NMR對反應混合物進行的分析表明2-氯噻吩的轉化率為100％，5-氯噻吩-2-碳醯氯的產率為100％。   比較實施例1：根據Kuehnhanss等人，Journal für Praktische Chemie，1956，3，第144頁，使用5當量的草醯氯代替1當量
將摩爾比為5:1的草醯氯和噻吩的混合物在回流下攪拌60小時。蒸餾反應混合物，得到2-噻吩碳醯氯，產率為約9％。   實施例12：在管式反應器中的噻吩-2-碳醯氯
DEVICE0：來自ISCO Teledyne的活塞泵260D
DEVICE1：長度為6m的管式反應器，內部體積為96.16mL，外徑為0.25英寸
DEVICE3：壓力控制閥Swagelok BPV-SS-07
通過DEVICE0以1.01 mL/min的速率供給摩爾比為2:1的草醯氯和噻吩的混合物通過DEVICE1，通過DEVICE3調節和保持平均PRESS1為80巴。通過加熱流體保持DEVICE1在200℃的溫度。混合物在DEVICE1中的停留時間TIME1為95.7分鐘。在6.5小時期間收集325.5 g反應混合物的液體樣品。通過使用內標二噁烷的1 H NMR對反應混合物進行的分析顯示噻吩的轉化率為100％，基於噻吩，噻吩-2-碳醯氯的產率為90.5％。   實施例13：在管式反應器中的噻吩-2-碳醯氯
DEVICE0：來自ISCO Teledyne的活塞泵260D
DEVICE1：長度為6m的管式反應器，內部體積為5.86mL，外徑為0.0625英寸
DEVICE3：壓力控制閥Swagelok BPV-SS-07
通過DEVICE0以0.05mL / min的速率饋送摩爾比為2:1的草醯氯和噻吩的混合物通過DEVICE1，通過DEVICE3調節和保持平均PRESS1為80巴。通過加熱流體保持DEVICE1在180℃的溫度。混合物在DEVICE1中的停留時間TIME1為120分鐘。收集反應混合物的液體樣品並通過使用內標二噁烷的1 H NMR分析，基於噻吩，噻吩-2-碳醯氯的產率為79.3％。   實施例14：在管式反應器中的噻吩-2-碳醯氯
DEVICE0：來自ISCO Teledyne的活塞泵260D
DEVICE1：長度為6m的管式反應器，內部體積為96.16mL，外徑為0.25英寸
DEVICE3：壓力控制閥Swagelok BPV-SS-07
通過DEVICE0以2.14 mL/min的速率饋送含有草醯氯與噻吩（摩爾比為2:1）的混合物MIX2（90wt％）和環丁碸（10wt％）的混合物MIX1（wt％基於MIX1的總重量）通過DEVICE1，通過DEVICE3的方式調節和保持平均PRESS1為80巴。通過加熱流體保持DEVICE1在200℃的溫度下。混合物在DEVICE1中的停留時間TIME1為45分鐘。收集反應混合物的液體樣品並通過使用內標二噁烷的1 H NMR分析，基於噻吩，噻吩-2-碳醯氯的產率為93％。   實施例15：在管式反應器中的噻吩-2-碳醯氯
DEVICE0：來自ISCO Teledyne的活塞泵260D
DEVICE1：長度為6 m的管式反應器，內部體積為96.16 mL，外徑為0.25英寸
DEVICE3：壓力控制閥Swagelok BPV-SS-07
通過DEVICE0以1.592 mL/min的速率饋送摩爾比為2:1的草醯氯和噻吩的混合物通過DEVICE1，通過DEVICE3調節和保持平均PRESS1為80巴。通過加熱流體保持DEVICE1在227℃的溫度。混合物在DEVICE1中的停留時間TIME1為60.4分鐘。收集反應混合物的液體樣品並通過使用內標二噁烷的1 H NMR分析，基於噻吩，噻吩-2-碳醯氯的產率為85.3％。
無
無
無

Claims (14)

  1. 一種製備式（III）化合物的方法，所述方法包括步驟ST1； ST1包括式（II）化合物與草醯氯的反應REAC1； REAC1在160至250℃的溫度TEMP1下進行10秒至24小時的時間TIME1；R1是H或Cl。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中，R1為H。
  3. 根據請求項1或2所述的方法，其中，草醯氯的摩爾量為1.5至25倍。
  4. 根據請求項1至3中的一項或多項所述的方法，其中，TEMP1為160至240℃。
  5. 根據請求項1至4中一項或多項所述的方法，其中，TIME1為10秒至20小時。
  6. 根據請求項1至5中的一項或多項所述的方法，其中，REAC1是在環丁碸的存在下進行的。
  7. 根據請求項6所述的方法，其中，環丁碸的摩爾量為基於式（II）的化合物的摩爾量的2.5至25倍。
  8. 根據請求項1至7中的一項或多項所述的方法，其中，REAC1連續進行。
  9. 一種製備式（THIOXA）化合物的方法，其中所述方法包括步驟ST1； R30、R31、R32、R33和R34是相同或不同的，並且彼此獨立地選自H、鹵素、CF3 、CH3 、OCF3 、OCH3 、CN和C(H)O， 其中ST1如請求項1至8中的一項或多項所定義； R1如請求項1或2中所定義。
  10. 根據請求項9所述的方法，其中，R30、R31、R32、R33和R34是H。
  11. 根據請求項9或10所述的方法，其中，R1是H。
  12. 一種製備式（RIVA-I）化合物的方法；R50、R51、R52和R53是相同或不同的，並且各自彼此獨立地選自H、鹵素、CF3 、CN、NO2 、C(O)-NH2 、C(O)-C1-6 烷基，O-R60、N(R60)R61和C1-6 烷基； R60和R61是相同或不同的，並且各自彼此獨立地選自H、C1-4 烷基和C(O)R63； R63選自C1-4 烷基-NH2 、NH2 、NH-C1-4 烷基、N(C1-4 烷基)C1-4 烷基以及C1-8 烷基； R43、R44、R45、R46、R47和R48是相同或不同的，並且各自彼此獨立地表示H或C1-6 烷基； 其中所述方法包括步驟ST1； 其中ST1如請求項1至8中一項或多項所定義； R1如請求項1或2中所定義。
  13. 根據請求項12所述的方法，其中，R1是H。
  14. 根據請求項12所述的方法，其中，式（RIVA-I）化合物是式（RIVA-1）化合物。
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