WO2024019180A1 - タファミジス又はその塩の製造方法 - Google Patents

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WO2024019180A1
WO2024019180A1 PCT/JP2023/027059 JP2023027059W WO2024019180A1 WO 2024019180 A1 WO2024019180 A1 WO 2024019180A1 JP 2023027059 W JP2023027059 W JP 2023027059W WO 2024019180 A1 WO2024019180 A1 WO 2024019180A1
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WO
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copper
formula
compound represented
tafamidis
manufacturing
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PCT/JP2023/027059
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English (en)
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Inventor
博 吉野
祐一 城
由 木村
Original Assignee
白鳥製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing Tafamidis or a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a method for producing Tafamidis or a salt thereof and a synthetic intermediate thereof.
  • Tafamidis meglumine is a drug whose indication is to suppress the progression of peripheral neuropathy in transthyretin-type familial amyloid polyneuropathy and to treat transthyretin-type cardiac amyloidosis. It has been added in recent years, and demand is expected to increase.
  • Patent Documents 1 and 2 A method of obtaining a benzoxazole derivative by cyclization in the presence of a benzoxazole is known (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 A method of obtaining a benzoxazole derivative by cyclization in the presence of a benzoxazole is known (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 A method of obtaining a benzoxazole derivative by cyclization in the presence of a benzoxazole is known (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1 and 2 have the problem of requiring complicated purification because side reactions tend to occur during amidation and selectivity and yield are low.
  • 3-hydroxy-4-aminobenzoic acid was expensive, leading to high costs.
  • Patent Document 1 it is necessary to methyl esterify the carboxy group derived from 3-hydroxy-4-aminobenzoic acid for purification, and column purification is performed that is difficult to industrialize.
  • the method described in Patent Document 1 requires a liquid volume of 187 v/w
  • the method described in Patent Document 2 requires a liquid volume of 170 v/w, resulting in poor production efficiency.
  • [2-Hydroxy-4-carboxyphenyl]-3,5-dichlorobenzamide has poor filterability, making industrialization even more difficult.
  • Non-Patent Document 1 when N-(2-bromo-5-nitrophenyl)benzamide is cyclized (C-O coupling reaction) to obtain a benzoxazole derivative, bis(1,5-cyclooctadiene)diiridium(I ) It has been proposed to use dichloride (hereinafter also simply referred to as an iridium catalyst) as a catalyst (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 methyl 2-(3,5-dichlorophenyl)benzo[d]oxazole-6-carboxylate (Methyl 2-(3) , 5-dichlorophenyl)benzo[d]oxazole-6-carboxylate) (methyl ester of Tafamidis) was obtained in a yield of 52%.
  • Non-Patent Document 1 N-(2-bromo-5-nitrophenyl)cinnamamide (N- (2-Bromo-5-nitrophenyl)cinnamamide), and when the above iridium catalyst was used, the benzoxazole derivative was produced in a yield of 74% without producing any by-products (de-brominated product). %. However, when a copper iodide catalyst was used, the yield of the benzoxazole derivative remained at 24%, and the production of a large amount of by-products (debrominated products) was confirmed (61%). Therefore, iridium catalysts were considered to be more useful than copper catalysts such as copper iodide catalysts in increasing the efficiency of cyclization by C—O coupling reactions.
  • An object of the present invention is to provide a method that can produce Tafamidis or a salt thereof in high yield.
  • the present inventors conducted intensive studies on the cyclization reaction of N-[2-halo-4-(alkoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide using various catalysts, and found that copper halide, carboxylic acid N-[2-halo-4-(alkoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide in the presence of one or more copper catalysts selected from copper, copper sulfate, and copper oxide, a base, and an amine ligand.
  • the present invention was completed by surprisingly discovering that tafamidis or a salt thereof can be produced in high yield and at low cost by a method including a cyclization step of cyclizing.
  • the present invention provides the following ⁇ 1> to ⁇ 14>.
  • ⁇ 1> In the presence of one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, copper sulfates, and copper oxides, a base, and an amine ligand, a compound represented by the following formula (1) is fused into a ring.
  • a method for producing tafamidis or a salt thereof (hereinafter also referred to as the production method of the present invention), which includes a cyclization step to obtain a compound represented by the following formula (2).
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 has the same meaning as above.
  • ⁇ 2> Further includes an amidation step in which the compound represented by the following formula (3) and the compound represented by the following formula (4) are subjected to an amidation reaction in the presence of a base, and the compound represented by the following formula (1) is ) is used in the cyclization step, the manufacturing method according to ⁇ 1>.
  • R 1 has the same meaning as above.
  • ⁇ 4> Further includes an esterification step in which a compound represented by the following formula (11) and a compound represented by the following formula (12) are subjected to a dehydration condensation reaction, and the compound represented by the formula (4) obtained in the step is The manufacturing method according to ⁇ 2>, wherein a compound is used in the amidation step.
  • R 1 has the same meaning as above.
  • ⁇ 5> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, further comprising a hydrolysis step of ester hydrolysis of the compound represented by formula (2) obtained in the cyclization step.
  • ⁇ 7> The manufacturing method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, and copper sulfates are used as the copper catalyst.
  • ⁇ 8> The manufacturing method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein copper halide is used as the copper catalyst.
  • ⁇ 9> The manufacturing method according to ⁇ 8>, wherein one or more copper halides selected from copper(I) iodide, copper(I) bromide, and copper(I) chloride are used as the copper halide.
  • ⁇ 10> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 9>, wherein an amine ligand selected from monovalent amine ligands and diamine ligands is used as the amine ligand.
  • ⁇ 11> The manufacturing method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>, wherein X is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group
  • X represents a fluorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Tafamidis or a salt thereof can be produced in high yield and at low cost.
  • the specific compound of the present invention is useful as a synthetic intermediate for Tafamidis or a salt thereof.
  • the production method of the present invention is produced by the following formula (1) in the presence of one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, copper sulfates, and copper oxides, a base, and an amine ligand. (hereinafter also referred to as compound (1)) to obtain a compound represented by the following formula (2) (hereinafter also referred to as compound (2)). It is.
  • the cyclization step in the production method of the present invention is less likely to cause side reactions and can quantitatively produce highly pure compound (2), so the production method of the present invention is an industrially excellent production method. .
  • the cyclization step in the production method of the present invention requires a small amount of liquid (the maximum amount of liquid until separation of the product), making it easy to downsize the production equipment required to produce tafamidis.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group
  • X represents a halogen atom
  • R 1 has the same meaning as above.
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 12, more preferably 1 to 8, still more preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 2, from the viewpoint of availability and reaction efficiency.
  • Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. Among these, methyl group and ethyl group are preferred, and ethyl group is more preferred.
  • halogen atom represented by X examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a fluorine atom a chlorine atom
  • a bromine atom a bromine atom
  • an iodine atom examples include chlorine atom, bromine atom, and iodine atom.
  • chlorine atom, bromine atom, and iodine atom are preferred, and chlorine atom and bromine atom are more preferred.
  • Examples of compound (1) include N-[2-bromo-4-(methoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3, 5-dichlorobenzamide, N-[2-bromo-4-(n-propoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, N-[2-bromo-4-(isopropoxycarbonyl)phenyl]-3,5 -dichlorobenzamide, N-[2-chloro-4-(methoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, N-[2-chloro-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, N-[2-chloro-4-(n-propoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, N-[2-chloro-4-(isopropoxycarbonyl)phenyl]
  • the cyclization step uses one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, copper sulfates, and copper oxides.
  • this copper catalyst By using this copper catalyst, the cyclization reaction can proceed with high efficiency.
  • one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, and copper sulfates are preferred.
  • the above-mentioned copper catalysts include copper (I) iodide, copper (II) iodide, copper (I) bromide, copper (II) bromide, and copper (I) chloride.
  • copper(II) chloride copper(I) acetate, copper(II) acetate, copper trifluoroacetate, copper pentafluoropropionate, copper oxalate, copper(I) sulfate, copper(II) sulfate, copper(I) oxide ) and copper(II) oxide, preferably one or more selected from copper(I) iodide, copper(II) iodide, copper(I) bromide, copper(II) bromide, copper(I) chloride, More preferably one or more selected from copper (II) chloride, copper (I) acetate, copper (II) acetate, copper (I) sulfate, copper (II) sulfate, copper (I) oxide, and copper (II) oxide.
  • copper(I) iodide More preferably, one or more selected from copper(I) iodide, copper(I) bromide, copper(I) chloride, copper(I) acetate, copper(II) sulfate, and copper(II) oxide;
  • copper (I) bromide copper (I) chloride, copper acetate and copper (II) sulfate are more preferred, and copper (I) iodide is particularly preferred.
  • the amount of one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, copper sulfates, and copper oxides is usually in the range of 0.1 to 500 mol per 100 mol of compound (1). From the viewpoint of reaction efficiency and production cost, the amount is preferably in the range of 0.5 to 100 mol, more preferably in the range of 1 to 50 mol.
  • the base used in the cyclization step is preferably an inorganic base.
  • bases include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and lithium hydrogen carbonate; alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Examples include metal hydroxides.
  • the bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used in the cyclization step is preferably in the range of 10 to 1000 mol, more preferably in the range of 100 to 750 mol, particularly preferably in the range of 100 to 750 mol, based on 100 mol of compound (1), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost. ranges from 200 to 500 moles.
  • Examples of the amine ligand used in the cyclization step include monovalent amine ligands such as ethanolamine; tetramethylethylenediamine, N,N'-dimethylethylenediamine, N,N'-dicyclohexylethylenediamine, and 2,2'- Bipyridine, 1,10-phenanthroline, 2,9-diphenyl-1,10-phenanthroline, ethylenediamine, N,N,N',N'-tetramethyl-1,3-propanediamine, 2,2'-bi[2 -oxazoline], 1,2-cyclohexanediamine, N,N'-di-tert-butylethylenediamine, ethylenebis(diethylamine), and N,N'-diphenylethylenediamine.
  • monovalent amine ligands such as ethanolamine; tetramethylethylenediamine, N,N'-dimethylethylenediamine, N,N'-dicyclohexylethylened
  • diamine ligands are preferred from the viewpoint of reaction efficiency and manufacturing cost.
  • the amine ligands may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of amine ligand used in the cyclization step is preferably in the range of 0.1 to 1000 mol, more preferably 0.5 to 1000 mol, based on 100 mol of compound (1), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost.
  • the range is 200 mol, particularly preferably from 1 to 100 mol.
  • the cyclization step is preferably carried out in the presence of a solvent, more preferably in the presence of an organic solvent, from the viewpoint of reaction efficiency and production cost.
  • organic solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as propane, n-butane, isobutane, n-pentane, isopentane, and n-hexane; methylene chloride, and ethylene chloride.
  • ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane
  • ester solvents such as ethyl acetate, N,N -dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 150 to 5,000 parts by weight, more preferably in the range of 300 to 3,000 parts by weight, based on 100 parts by weight of compound (1).
  • the reaction temperature in the cyclization step is usually from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably from 50° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time of the cyclization step is usually 0.1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the cyclization step can be carried out in a batch, semi-continuous or continuous manner.
  • Compound (1) also includes a compound represented by the following formula (3) (hereinafter also referred to as compound (3)) and a compound represented by the following formula (4) (hereinafter also referred to as compound (4)). It is preferable to obtain the compound by an amidation step of carrying out an amidation reaction in the presence of a base.
  • the amidation process proceeds quantitatively, the required liquid volume (maximum liquid volume until separation of the product) can be suppressed, and the post-processing is simple. , higher yield and lower cost can be achieved.
  • compound (4) can be produced, for example, in a halogenation step in which a compound represented by the following formula (5) (hereinafter also referred to as compound (5)) is subjected to a halogenation reaction, or a compound represented by the following formula (11) (hereinafter also referred to as compound (11)) and a compound represented by the following formula (12) (hereinafter also referred to as compound (12)) through a dehydration condensation reaction.
  • the halogenation process proceeds quantitatively, the required liquid volume (maximum liquid volume until separation of the product) can be suppressed, and the post-processing is simple, and compound (4) can be obtained in the halogenation process. Accordingly, it is possible to further increase the yield and reduce the cost.
  • a commercially available product may be used, or one prepared with reference to a known method may be used.
  • R 1 has the same meaning as above.
  • R 1 has the same meaning as above.
  • halogenation process examples include methyl 4-aminobenzoate, ethyl 4-aminobenzoate, n-propyl 4-aminobenzoate, and isopropyl 4-aminobenzoate.
  • Compound (5) is available at low cost, and by obtaining compound (4) through the halogenation step, the cost can be significantly reduced.
  • the halogenation step is preferably carried out in the presence of a halogenating agent.
  • halogenating agents include bromine (Br 2 ), hydrogen bromide, N-bromosuccinimide, tetrabutylammonium tribromide, dibromoisocyanuric acid (DBI), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, etc.
  • Chlorinating agents such as chlorine (Cl 2 ), thionyl chloride, N-chlorosuccinimide; Fluorinating agents such as fluorine (F 2 ); Iodine (I 2 ), iodine chloride (ICl), 1,3-diiodo- Examples include iodinating agents such as 5,5-dimethylhydantoin and N-iodosuccinimide.
  • the halogenating agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the halogenating agent to be used is preferably in the range of 80 to 120 mol, more preferably in the range of 90 to 110 mol, particularly preferably 95 to 110 mol, based on 100 mol of compound (5). ⁇ 105 moles.
  • the halogenation step is preferably carried out in the presence of a solvent, more preferably carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvents include ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; amide solvents such as N,N-dimethylformamide; methylene chloride, ethylene chloride, dichloromethane, and chloroform.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as; nitrile solvents such as acetonitrile; monovalent lower alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 100 to 2,000 parts by weight, more preferably in the range of 250 to 1,000 parts by weight, per 100 parts by weight of compound (5).
  • the reaction temperature in the halogenation step is usually -15°C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 50°C.
  • the reaction time of the halogenation step is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of compound (11) include 4-amino-3-chlorobenzoic acid, 4-amino-3-bromobenzoic acid, 4-amino-3-iodobenzoic acid, and 4-amino-3-fluorobenzoic acid. Can be mentioned.
  • Examples of the compound (12) include monohydric lower alcohols (specifically, monohydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms) such as methanol, ethanol, n-propanol, and isopropanol.
  • the amount of compound (12) to be used is preferably in the range of 90 to 50,000 mol, more preferably in the range of 100 to 10,000 mol, per 100 mol of compound (11), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost.
  • the esterification step is preferably carried out in the presence of an esterification catalyst.
  • the esterification catalyst include inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid; inorganic oxides such as tin oxide and zinc oxide; and alcoholates.
  • the esterification catalysts may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the esterification catalyst used in the esterification step is preferably in the range of 10 to 1000 mol, more preferably in the range of 50 to 300 mol, based on 100 mol of compound (11), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost. be.
  • this esterification step can be carried out without using a solvent other than compound (12), but it is possible to carry out this esterification step without using a solvent other than compound (12).
  • Further solvents may be used.
  • solvents other than compound (12) include ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, and nitrile solvents similar to those used in the halogenation step.
  • the reaction temperature in the esterification step is usually 35° C. to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time of the esterification step is usually 0.1 to 36 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of compound (4) include methyl 4-amino-3-chlorobenzoate, methyl 4-amino-3-bromobenzoate, methyl 4-amino-3-iodobenzoate, and 4-amino-3-chlorobenzoate.
  • Examples of the halogen atom represented by Y include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Among these, from the viewpoint of reaction efficiency and suppression of by-products, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom are preferred, and chlorine atom and bromine atom are more preferred.
  • Examples of the compound (3) include 3,5-dichlorobenzoic acid chloride, 3,5-dichlorobenzoic acid bromide, and 3,5-dichlorobenzoic acid iodide.
  • the amount of compound (3) to be used is preferably in the range of 70 to 1000 mol, more preferably in the range of 90 to 500 mol, particularly preferably in the range of 90 to 500 mol, per 100 mol of compound (4).
  • the amount ranges from 100 to 200 moles.
  • Examples of the base used in the amidation step include tertiary amine bases, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; and alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • tertiary amine bases are preferred.
  • Such bases include pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the like.
  • the bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used in the amidation step is preferably in the range of 70 to 1000 mol, more preferably in the range of 90 to 500 mol, particularly preferably in the range of 90 to 500 mol, based on 100 mol of compound (4), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost. ranges from 100 to 200 moles.
  • the amidation step is preferably carried out in the presence of a solvent, and more preferably carried out in the presence of an organic solvent.
  • organic solvents include ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ethylene chloride, dichloromethane, and chloroform; acetonitrile, etc. Nitrile solvents; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent used is preferably in the range of 150 to 3,000 parts by weight, more preferably in the range of 300 to 1,000 parts by weight, per 100 parts by weight of compound (4).
  • the reaction temperature in the amidation step is usually 3°C to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 30°C.
  • the reaction time of the amidation step is usually 0.1 to 36 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • R 1 in formula (1) has the same meaning as above, and is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably an ethyl group.
  • the production method of the present invention preferably further includes a hydrolysis step of ester hydrolyzing the compound (2) obtained in the cyclization step.
  • a hydrolysis step of ester hydrolyzing the compound (2) obtained in the cyclization step By performing such a hydrolysis step, tafamidis represented by the following formula (6) is obtained.
  • Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base used in the hydrolysis step is preferably an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or cesium hydroxide.
  • the bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used in the hydrolysis step is preferably in the range of 70 to 750 mol, more preferably in the range of 90 to 500 mol, particularly preferably in the range of 90 to 500 mol, based on 100 mol of compound (2), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost. ranges from 100 to 200 moles.
  • the amount of water used in the hydrolysis step is preferably in the range of 75 to 2000 parts by mass, more preferably in the range of 100 to 800 parts by mass, based on 100 parts by mass of compound (2), from the viewpoint of reaction efficiency and production cost. It is.
  • an organic solvent miscible with water may be used together with water.
  • organic solvents include ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; nitrile solvents such as acetonitrile; and monohydric lower alcohol solvents such as methanol and ethanol. Examples include solvents.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature in the hydrolysis step is usually 10°C to the boiling point of the solvent, preferably 20 to 70°C.
  • the reaction time of the hydrolysis step is usually 1 to 96 hours, preferably 3 to 48 hours.
  • the salt of Tafamidis can be obtained according to a conventional method.
  • tafamidis (6) inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, cesium hydroxide; methylamine, ethylamine, meglumine, ethanolamine, diethanolamine, dicyclohexylamine, benzylamine, etc. It can be obtained by a salt formation process in which the salt is brought into contact with an organic base.
  • the amount of the base used in the salt formation step is preferably in the range of 70 to 750 mol, more preferably in the range of 90 to 500 mol, particularly preferably in the range of 90 to 500 mol, per 100 mol of tafamidis (6). ranges from 100 to 300 moles. It is preferable that the salt forming step is carried out in the presence of a solvent.
  • solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane; nitrile solvents such as acetonitrile; ester solvents such as ethyl acetate; monovalent solvents such as methanol and ethanol. Examples include lower alcohol solvents; water and the like.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction temperature in the salt forming step is usually -10°C to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 30°C.
  • the reaction time of the salt forming step is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the Tafamidis (6) obtained in the above-mentioned hydrolysis process can be isolated and purified and then subjected to the salt production process, or the solution of Tafamidis (6) obtained in the hydrolysis process can be used as it is for salt production. It can also be subjected to a process.
  • reaction products obtained in each of the above steps may be purified by separation means such as distillation, extraction, crystallization, and washing.
  • Tafamidis or a salt thereof can be produced in high yield and at low cost.
  • the amount of liquid required in the cyclization step (the maximum amount of liquid until separation of the product) is small, making it easy to downsize the production equipment required to produce tafamidis.
  • the production method of the present invention is suitable for the amidation step and/or the halogenation step. Even in cases where tafamidis is included, it is easy to downsize the production equipment required to produce tafamidis.
  • Example 1 (Synthesis of Tafamidis) (1) Synthesis of ethyl 4-amino-3-bromobenzoate 200 g (1.21 mol) of ethyl 4-aminobenzoate was dissolved in 1000 mL of tetrahydrofuran and stirred at an external temperature of 0°C. Thereafter, 218 g (1.22 mol) of N-bromosuccinimide was added and stirred for 1 hour. To this reaction solution, 1000 mL of water and 1000 mL of ethyl acetate were added to separate the layers, and the organic layer was washed with 1000 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the filtered solid was dried under reduced pressure at an external temperature of 50°C to obtain 3.17 g (10.3 mmol, yield 87%, total yield 80% from ethyl 4-aminobenzoate) of tafamidis as a slightly yellowish white solid. .
  • Example 2 (Synthesis of Tafamidis) In 50 mL of toluene, 0.28 g (2.4 mmol) of N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine, 0.17 g (1.2 mmol) of copper(I) bromide, (1) of Example 1 and ( 5.00 g (12.0 mmol) of N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide obtained by the same operation as in 2), and 4.97 g (36.0 mmol) of potassium carbonate. 0 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred overnight at an external temperature of 110°C.
  • Example 1 (4) the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis in a yield of 87% (total yield from ethyl 4-aminobenzoate 78%) as a slightly yellowish white solid.
  • the obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 3 Synthesis of Tafamidis
  • Example 1 (4) the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis as a grayish white solid in a yield of 87% (total yield from ethyl 4-aminobenzoate 78%).
  • the obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 4 Synthesis of Tafamidis
  • Toluene 0.28 g (2.4 mmol) of N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine, 0.19 g (1.2 mmol) of copper(II) sulfate, (1) and (2) of Example 1 ), 5.00 g (12.0 mmol) of N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, 4.97 g (36.0 mmol) of potassium carbonate. ) and stirred at an external temperature of 110°C for 5 hours.
  • Example 1 (4) the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis as a slightly yellowish white solid in a yield of 90% (total yield from ethyl 4-aminobenzoate 80%).
  • the obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 5 Synthesis of Tafamidis
  • 0.28 g (2.4 mmol) of N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine, 0.10 g (1.2 mmol) of copper(II oxide), (1) and (2) of Example 1 5.00 g (12.0 mmol) of N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide, 4.97 g (36.0 mmol) of potassium carbonate. ) and stirred at an external temperature of 110°C for 24 hours. The reaction conversion rate at this time was 93%.
  • Example 1 The crystals were dried under reduced pressure at an external temperature of 50°C to obtain 2.87 g (8.5 mmol, yield 71%) of ethyl 2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazole-6-carboxylate as a white solid. Obtained. Next, the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis in a yield of 97% (total yield from ethyl 4-aminobenzoate 64%) as a slightly yellowish white solid. The obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 6 Synthesis of Tafamidis
  • Example 1 (4) the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis in a yield of 93% (total yield from ethyl 4-aminobenzoate 86%) as a slightly yellowish white solid.
  • the obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 7 (Synthesis of Tafamidis) (1) Synthesis of ethyl 4-amino-3-iodobenzoate A mixture of 1 g (3.8 mmol) of 4-amino-3-iodobenzoic acid, 10 mL of ethanol, and 0.48 g (4.9 mmol) of concentrated sulfuric acid was heated for 5 hours. The mixture was refluxed and concentrated under reduced pressure. 10 mL of saturated sodium bicarbonate solution was added to this concentrate, and the solid was collected by filtration. The filtered solid was dried under reduced pressure at an external temperature of 50°C to obtain 0.77 g (2.6 mmol, yield 69%) of ethyl 4-amino-3-iodobenzoate as a slightly yellowish white solid.
  • Example 1 (4) the same operation as in Example 1 (4) was performed to obtain tafamidis as a slightly yellowish white solid in a yield of 93% (total yield from 4-amino-3-iodobenzoic acid 34%).
  • the obtained spectral data matched the spectral data described in Example 1 (4).
  • Example 8 Synthesis of Tafamidis meglumine
  • Tafamidis was synthesized according to the method described in Japanese Patent Publication No. 2006-511612. (1) That is, in 200 mL of tetrahydrofuran, 2.00 g (13.1 mmol) of 4-amino-3-hydroxybenzoic acid, 3.10 g (39.2 mmol) of pyridine, and 2.74 g (13.1 mmol) of 3,5-dichlorobenzoyl chloride. After refluxing for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained N-[2-hydroxy-4-carboxyphenyl]-3,5-dichlorobenzamide was used in the next step without purification.
  • Test example 1 The maximum liquid volume (mL) for obtaining 1 g of Tafamidis in each step of the methods of Examples 1 to 7 and Comparative Example 1 was estimated by rough calculation. In the halogenation process and cyclization process, the liquid volume reaches its maximum immediately before separation, so the liquid volume immediately before separation is roughly estimated as the maximum liquid volume, and in the esterification process, amidation process, and hydrolysis process, the liquid volume is the maximum immediately before separation. Since the liquid volume is maximum at , the liquid volume immediately before filtration was estimated as the maximum liquid volume. The specific gravity of the liquid was assumed to be 1 g/mL, and the solid was estimated as a liquid with a specific gravity of 1 g/mL.
  • Example 1 Furthermore, a method for estimating the maximum liquid volume (mL) for obtaining 1 g of tafamidis in each step will be described below using Example 1 as an example.
  • the hydrolysis process had the largest liquid volume, and the liquid volume was 52 mL.
  • the "maximum value" of the maximum liquid volume in the process was recorded as 52 mL.
  • the total liquid volume in the hydrolysis step of Example 1 was approximately 164.49 mL. Breakdown: Tetrahydrofuran (64 mL) + water (16 mL) + ethyl 2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazole-6-carboxylate (approx. 3.99 mL) + lithium hydroxide monohydrate (approx. .70mL) + water (48mL) + 1mol/L hydrochloric acid (32mL) The amount of Tafamidis obtained through this hydrolysis step was 3.17 g, and the maximum liquid volume for obtaining 1 g of Tafamidis in the hydrolysis step of Example 1 was 164.49 ⁇ 3.17 ⁇ 52 mL.
  • the total liquid volume in the cyclization step of Example 1 was approximately 145.48 mL. Breakdown: Toluene (50 mL) + N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (approximately 0.28 mL) + copper(I) iodide (approximately 0.23 mL) + N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl) ) phenyl]-3,5-dichlorobenzamide (about 5.00 mL) + potassium carbonate (about 4.97 mL) + 10% ammonium chloride aqueous solution (25 mL) + tetrahydrofuran (60 mL)
  • the amount of ethyl 2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazole-6-carboxylate obtained by this cyclization step was 3.99 g, which is the amount of ethyl 2-(3,5-dichlorophenyl)-1,
  • the amount of ethyl -(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazole-6-carboxylate is 3.99 ⁇ 3.17 ⁇ 1.26 g. Therefore, the maximum liquid volume to obtain 1 g of tafamidis in the cyclization step of Example 1 is 145.48 ⁇ 3.99 ⁇ 1.26 ⁇ 46 mL.
  • the total liquid volume in the amidation step of Example 1 was approximately 7690 mL. Breakdown: Ethyl 4-amino-3-bromobenzoate (approximately 290 mL) + tetrahydrofuran (2900 mL) + pyridine (approximately 141 mL) + tetrahydrofuran (580 mL) + 3,5-dichlorobenzoyl chloride (approximately 299 mL) + water (3480 mL) The amount of N-[2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide obtained by this amidation step was 460 g, and the amount of N-[ The amount of 2-bromo-4-(ethoxycarbonyl)phenyl]-3,5-dichlorobenzamide is 5.00 ⁇ 3.99 ⁇ 1.26 ⁇ 1.58 g. Therefore, the maximum liquid volume to obtain 1 g of tafamidis in the amidation step
  • the total liquid volume in the halogenation step of Example 1 was approximately 3418 mL. Breakdown: Ethyl 4-aminobenzoate (approximately 200 mL) + tetrahydrofuran (1000 mL) + N-bromosuccinimide (approximately 218 mL) + water (1000 mL) + ethyl acetate (1000 mL) The amount of ethyl 4-amino-3-bromobenzoate obtained by this halogenation step was 297 g, and the amount of ethyl 4-amino-3-bromobenzoate required to obtain 1 g of tafamidis was 290 g. ⁇ 460 ⁇ 1.58 ⁇ 0.99g. Therefore, the maximum liquid volume for obtaining 1 g of tafamidis in the halogenation step of Example 1 is 3418 ⁇ 297 ⁇ 0.99 ⁇ 11 mL.
  • an iridium catalyst was considered to be more useful than a copper catalyst such as a copper iodide catalyst (Tetrahedron Letters 2019, 60, 151082), when one or more copper catalysts selected from copper halides, copper carboxylates, copper sulfates, and copper oxides, bases, and amine ligands are used, significant yields can be obtained as described above. It is surprising that there was an improvement in the rate.

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Abstract

タファミジス又はその塩を高収率で製造できる方法を提供すること。　ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下で、下記式（１）で表される化合物を環化させて下記式（２）で表される化合物を得る環化工程を含む、タファミジス又はその塩の製造方法。 〔式（１）中、　Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、　Ｘは、ハロゲン原子を示す。〕 〔式（２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕

Description

タファミジス又はその塩の製造方法
　本発明は、タファミジス又はその塩の製造方法に関する。より詳細には、タファミジス又はその塩の製造方法及びその合成中間体に関する。
　タファミジスメグルミンは、トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制、トランスサイレチン型心アミロイドーシスを効能又は効果とする医薬であり、トランスサイレチンアミロイドーシスによる心筋症が効能又は効果として近年追加され需要増大が予測されている。
　タファミジスメグルミンの製造方法としては、例えば、３，５－ジクロロ安息香酸クロリドと３－ヒドロキシ－４－アミノ安息香酸とをピリジン存在下でアミド化し、得られたアミド化合物をｐ－トルエンスルホン酸存在下で環化してベンゾオキサゾール誘導体を得る方法が知られている（特許文献１、２）。
　しかしながら、特許文献１～２に記載の方法は、アミド化のときに副反応が生じやすく選択率及び収率が低いため、煩雑な精製が必要という問題があった。また、３－ヒドロキシ－４－アミノ安息香酸が高価でありコスト高となるという問題もあった。特に、特許文献１に記載の方法では精製を行うために３－ヒドロキシ－４－アミノ安息香酸由来のカルボキシ基をメチルエステル化する必要があり、工業化が困難なカラム精製を行っている。また、特許文献１に記載の方法については１８７ｖ／ｗもの、特許文献２に記載の方法については、１７０ｖ／ｗもの液量をそれぞれ必要とするため生産効率が悪く、また、中間体のＮ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドのろ過性が悪いため、工業化は更に困難であった。
　一方、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）ベンズアミドを環化（Ｃ－Ｏカップリング反応）してベンゾオキサゾール誘導体を得るときに、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（以下、単にイリジウム触媒ともいう）を触媒として用いることが提案されている（非特許文献１）。さらに当該非特許文献１には、当該イリジウム触媒を用いて４８時間環化反応させることにより、２－（３，５－ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ　２－（３，５－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（タファミジスのメチルエステル）を収率５２％で得たことが記載されている。
特表２００６－５１１６１２号公報 特開２０２１－５１７１１８号公報
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０１９，６０，１５１０８２
　上記非特許文献１においては、上記イリジウム触媒（０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅触媒（（ＣｕＩ）０．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ用いて、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）シンナムアミド（Ｎ－（２－Ｂｒｏｍｏ－５－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｉｎｎａｍａｍｉｄｅ）の環化反応を行っており、上記イリジウム触媒を用いた場合に、副生成物（脱ブロモ化物）を生成させることなく、ベンゾオキサゾール誘導体を収率７４％で得ている。
　しかしながら、ヨウ化銅触媒を用いた場合には、ベンゾオキサゾール誘導体の収率は２４％に留まり、しかも副生成物（脱ブロモ化物）の生成が大量に確認されていた（６１％）。そのため、Ｃ－Ｏカップリング反応による環化を効率化する上においては、イリジウム触媒が、ヨウ化銅触媒のような銅触媒よりも有用と考えられていた。
　また、本発明者らが検討した結果、上記イリジウム触媒は、Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）ベンズアミドを効率よく環化させるものの、Ｎ－［２－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドのような、アルコキシカルボニルフェニル基を分子内に有するタファミジスの合成中間体を基質とした場合には、環化の収率が不充分という問題があることがわかった。
　本発明の課題は、タファミジス又はその塩を高収率で製造できる方法を提供することにある。
　本発明者らはＮ－［２－ハロ－４－（アルコキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの環化反応について種々の触媒を使用して鋭意検討した結果、ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下でＮ－［２－ハロ－４－（アルコキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドを環化させる環化工程を含む方法によって、驚くべきことに、タファミジス又はその塩を高収率且つ低コストで製造できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の＜１＞～＜１４＞を提供するものである。
　＜１＞　ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下で、下記式（１）で表される化合物を環化させて下記式（２）で表される化合物を得る環化工程を含む、タファミジス又はその塩の製造方法（以下、本発明の製造方法とも称する）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式（１）中、
　Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
　Ｘは、ハロゲン原子を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式（２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
　＜２＞　下記式（３）で表される化合物と下記式（４）で表される化合物とを塩基存在下でアミド化反応させるアミド化工程を更に含み、当該工程で得られた式（１）で表される化合物を前記環化工程に用いる、＜１＞に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式（３）中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
〔式（４）中、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。〕
　＜３＞　下記式（５）で表される化合物をハロゲン化反応させるハロゲン化工程を更に含み、当該工程で得られた式（４）で表される化合物を前記アミド化工程に用いる、＜２＞に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔式（５）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
　＜４＞　下記式（１１）で表される化合物と下記式（１２）で表される化合物とを脱水縮合反応させるエステル化工程を更に含み、当該工程で得られた式（４）で表される化合物を前記アミド化工程に用いる、＜２＞に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
〔式（１１）中、Ｘは、前記と同義である。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
〔式（１２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
　＜５＞　前記環化工程で得られた式（２）で表される化合物をエステル加水分解する加水分解工程を更に含む、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜６＞　前記銅触媒として、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅、ペンタフルオロプロピオン酸銅、シュウ酸銅、硫酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）及び酸化銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上を用いる、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜７＞　前記銅触媒として、ハロゲン化銅、カルボン酸銅及び硫酸銅から選ばれる１種以上の銅触媒を用いる、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜８＞　前記銅触媒として、ハロゲン化銅を用いる、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜９＞　前記ハロゲン化銅として、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）から選ばれる１種以上のハロゲン化銅を用いる、＜８＞に記載の製造方法。
　＜１０＞　前記アミン配位子として、１価アミン配位子及びジアミン配位子から選ばれるアミン配位子を用いる、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜１１＞　Ｘが、塩素原子又は臭素原子である、＜１＞～＜１０＞のいずれかに記載の製造方法。
　＜１２＞　下記式（１）で表される化合物（以下、本発明の特定化合物とも称する）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 〔式（１）中、
　Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
　Ｘは、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。〕
　＜１３＞　Ｒ1が、エチル基である、＜１２＞に記載の化合物。
　＜１４＞　Ｘが、臭素原子又はヨウ素原子である、＜１２＞又は＜１３＞に記載の化合物。
　本発明によれば、タファミジス又はその塩を高収率且つ低コストで製造できる。
　本発明の特定化合物は、タファミジス又はその塩の合成中間体として有用である。
　本発明の製造方法は、ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下で、下記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも称する）を環化させて下記式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも称する）を得る環化工程を含むことを特徴とするものである。本発明の製造方法における環化工程は、副反応が生じにくく、定量的に高純度な化合物（２）を製造できるため、本発明の製造方法によれば工業的に非常に優れた製法である。また、本発明の製造方法における環化工程は必要液量（生成物の分離までに最大となる液量）が小さく、タファミジスを製造するために必要な製造設備をコンパクト化しやすい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
〔式（１）中、
　Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
　Ｘは、ハロゲン原子を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式（２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
　（環化工程）
　式（１）中、Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す。アルキル基の炭素数は、入手容易性、反応効率の観点から、好ましくは１～１２、より好ましくは１～８、更に好ましくは１～４、特に好ましくは１～２である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。これらの中でも、メチル基、エチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。
　Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらの中でも、反応効率及び副生成物抑制の観点から、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、塩素原子、臭素原子がより好ましい。
　化合物（１）としては、例えば、Ｎ－［２－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ブロモ－４－（ｎ－プロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ブロモ－４－（イソプロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－クロロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－クロロ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－クロロ－４－（ｎ－プロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－クロロ－４－（イソプロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ヨード－４－（メトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ヨード－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ヨード－４－（ｎ－プロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド、Ｎ－［２－ヨード－４－（イソプロポキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド等が挙げられる。
　環化工程は、ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒を用いるものである。この銅触媒を用いることによって、高効率で環化反応を進行させることができる。これらの中では、反応効率及び副生成物抑制の観点から、ハロゲン化銅、カルボン酸銅及び硫酸銅から選ばれる１種以上の銅触媒が好ましい。
　上記銅触媒としては、反応効率及び副生成物抑制の観点から、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅、ペンタフルオロプロピオン酸銅、シュウ酸銅、硫酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）及び酸化銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上が好ましく、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）及び酸化銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上がより好ましく、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）及び酸化銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上が更に好ましく、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅及び硫酸銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上が更に好ましく、ヨウ化銅（Ｉ）が特に好ましい。
　ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒の使用量は、化合物（１）１００モルに対して、通常０．１～５００モルの範囲であるが、反応効率や製造コストの観点から、好ましくは０．５～１００モルの範囲、より好ましくは１～５０モルの範囲である。
　環化工程で用いる塩基としては、無機塩基が好ましい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。塩基は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　環化工程における塩基の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（１）１００モルに対して、好ましくは１０～１０００モルの範囲、より好ましくは１００～７５０モルの範囲、特に好ましくは２００～５００モルの範囲である。
　環化工程で用いるアミン配位子としては、例えば、エタノールアミン等の１価アミン配位子；テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルエチレンジアミン、２，２'－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチル－１，３－プロパンジアミン、２，２'－ビ［２－オキサゾリン］、１，２－シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジｔｅｒｔ－ブチルエチレンジアミン、エチレンビス（ジエチルアミン）、Ｎ，Ｎ'－ジフェニルエチレンジアミン等のジアミン配位子が挙げられる。１価アミン配位子、ジアミン配位子の中では、反応効率や製造コストの観点から、ジアミン配位子が好ましい。アミン配位子は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらの中でも、反応効率や製造コストの観点から、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルエチレンジアミン、２，２'－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチル－１，３－プロパンジアミン、２，２'－ビ［２－オキサゾリン］、１，２－シクロヘキサンジアミンが好ましく、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルエチレンジアミン、２，２'－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジフェニル－１，１０－フェナントロリンがより好ましい。
　環化工程におけるアミン配位子の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（１）１００モルに対して、好ましくは０．１～１０００モルの範囲、より好ましくは０．５～２００モルの範囲、特に好ましくは１～１００モルの範囲である。
　環化工程は、反応効率や製造コストの観点から、溶媒存在下で行うのが好ましく、有機溶媒存在下で行うのがより好ましい。
　有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；プロパン、ｎ－ブタン、イソブタン、ｎ－ペンタン、イソペンタン、ｎ－ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒の他、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　溶媒の使用量は、化合物（１）１００質量部に対して、好ましくは１５０～５０００質量部の範囲、より好ましくは３００～３０００質量部の範囲である。
　環化工程の反応温度は、通常常温～溶媒沸点、好ましくは５０℃～溶媒沸点である。
　環化工程の反応時間は、通常０．１～７２時間、好ましくは１～４８時間である。
　また、環化工程は、バッチ法、半連続法又は連続法で実施することができる。
　また、化合物（１）は、下記式（３）で表される化合物（以下、化合物（３）とも称する）と下記式（４）で表される化合物（以下、化合物（４）とも称する）とを塩基存在下でアミド化反応させるアミド化工程によって得るのが好ましい。アミド化工程は、定量的に進行し必要液量（生成物の分離までに最大となる液量）を抑えることもでき且つ後処理も簡便であり、このようにしてアミド化工程で得ることによって、更に高収率化及び低コスト化できる。
　また、化合物（４）は、例えば、下記式（５）で表される化合物（以下、化合物（５）とも称する）をハロゲン化反応させるハロゲン化工程、又は下記式（１１）で表される化合物（以下、化合物（１１）とも称する）と下記式（１２）で表される化合物（以下、化合物（１２）とも称する）とを脱水縮合反応させるエステル化工程によって得ることができる。
　ハロゲン化工程は、定量的に進行し必要液量（生成物の分離までに最大となる液量）を抑えることもでき且つ後処理も簡便であり、ハロゲン化工程で化合物（４）を得ることによって、更に高収率化及び低コスト化できる。また、化合物（３）は、市販品を使用しても、公知の方法を参考にして調製したものを使用してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式（３）中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
〔式（４）中、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式（５）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式（１１）中、Ｘは、前記と同義である。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
〔式（１２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
　ここで、ハロゲン化工程、エステル化工程、アミド化工程について詳細に説明する。
　（ハロゲン化工程）
　化合物（５）としては、例えば、４－アミノ安息香酸メチル、４－アミノ安息香酸エチル、４－アミノ安息香酸ｎ－プロピル、４－アミノ安息香酸イソプロピル等が挙げられる。化合物（５）は安価に入手可能であり、ハロゲン化工程で化合物（４）を得ることによって、大幅に低コスト化できる。
　ハロゲン化工程は、ハロゲン化剤存在下で行うのが好ましい。
　ハロゲン化剤としては、臭素（Ｂｒ2）、臭化水素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、ジブロモイソシアヌル酸（ＤＢＩ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン等の臭素化剤；塩素（Ｃｌ2）、塩化チオニル、Ｎ－クロロスクシンイミド等の塩素化剤；フッ素（Ｆ2）等のフッ素化剤；ヨウ素（Ｉ2）、塩化ヨウ素（ＩＣｌ）、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤等が挙げられる。ハロゲン化剤は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　ハロゲン化剤の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（５）１００モルに対して、好ましくは８０～１２０モルの範囲、より好ましくは９０～１１０モルの範囲、特に好ましくは９５～１０５モルの範囲である。
　ハロゲン化工程は、反応効率や製造コストの観点から、溶媒存在下で行うのが好ましく、有機溶媒存在下で行うのがより好ましい。
　有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール等の１価の低級アルコール系溶媒等が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　溶媒の使用量は、化合物（５）１００質量部に対して、好ましくは１００～２０００質量部の範囲、より好ましくは２５０～１０００質量部の範囲である。
　ハロゲン化工程の反応温度は、通常－１５℃～溶媒沸点、好ましくは０～５０℃である。
　ハロゲン化工程の反応時間は、通常０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　（エステル化工程）
　化合物（１１）としては、例えば、４－アミノ－３－クロロ安息香酸、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸、４－アミノ－３－ヨード安息香酸、４－アミノ－３－フルオロ安息香酸等が挙げられる。
　化合物（１２）としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等の１価の低級アルコール（具体的には、炭素数１～４の１価アルコール）が挙げられる。
　化合物（１２）の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（１１）１００モルに対して、好ましくは９０～５００００モルの範囲、より好ましくは１００～１００００モルの範囲である。
　エステル化工程は、エステル化触媒存在下で行うのが好ましい。
　エステル化触媒としては、例えば、硫酸、リン酸等の無機酸；酸化スズ、酸化亜鉛等の無機酸化物；アルコラート等が挙げられる。エステル化触媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　エステル化工程におけるエステル化触媒の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（１１）１００モルに対して、好ましくは１０～１０００モルの範囲、より好ましくは５０～３００モルの範囲である。
　化合物（１２）は基質だけでなく溶媒としても作用するため、化合物（１２）以外の溶媒を使用しなくても本エステル化工程は実施可能であるが、化合物（１２）とともに化合物（１２）以外の溶媒を更に使用してもよい。このような化合物（１２）以外の溶媒としては、ハロゲン化工程と同様のエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒が挙げられる。
　エステル化工程の反応温度は、通常３５℃～溶媒沸点である。
　エステル化工程の反応時間は、通常０．１～３６時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　（アミド化工程）
　化合物（４）としては、例えば、４－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル、４－アミノ－３－ヨード安息香酸メチル、４－アミノ－３－クロロ安息香酸エチル、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル、４－アミノ－３－ヨード安息香酸エチル、４－アミノ－３－クロロ安息香酸ｎ－プロピル、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸ｎ－プロピル、４－アミノ－３－ヨード安息香酸ｎ－プロピル、４－アミノ－３－クロロ安息香酸イソプロピル、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸イソプロピル、４－アミノ－３－ヨード安息香酸イソプロピル等が挙げられる。
　Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらの中でも、反応効率及び副生成物抑制の観点から、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、塩素原子、臭素原子がより好ましい。
　化合物（３）としては、例えば、３，５－ジクロロ安息香酸クロリド、３，５－ジクロロ安息香酸ブロミド、３，５－ジクロロ安息香酸ヨージド等が挙げられる。
　化合物（３）の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（４）１００モルに対して、好ましくは７０～１０００モルの範囲、より好ましくは９０～５００モルの範囲、特に好ましくは１００～２００モルの範囲である。
　アミド化工程で用いる塩基としては、第３級アミン系塩基の他、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。この中でも、第３級アミン系塩基が好ましい。このような塩基としては、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。塩基は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　アミド化工程における塩基の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（４）１００モルに対して、好ましくは７０～１０００モルの範囲、より好ましくは９０～５００モルの範囲、特に好ましくは１００～２００モルの範囲である。
　アミド化工程は、反応効率や製造コストの観点から、溶媒存在下で行うのが好ましく、有機溶媒存在下で行うのがより好ましい。
　有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　溶媒の使用量は、化合物（４）１００質量部に対して、好ましくは１５０～３０００質量部の範囲、より好ましくは３００～１０００質量部の範囲である。
　アミド化工程の反応温度は、通常３℃～溶媒沸点、好ましくは１０～３０℃である。
　アミド化工程の反応時間は、通常０．１～３６時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　また、このアミド化工程で得られる化合物（１）のうち、Ｘがフッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子（好ましくは臭素原子又はヨウ素原子）を示すものは新規化合物である。この化合物は、タファミジス又はその塩の合成中間体として有用である。
　なお、式（１）中のＲ1は前記と同義であり、好ましくはメチル基、エチル基、より好ましくはエチル基である。
　また、本発明の製造方法としては、環化工程で得られた化合物（２）をエステル加水分解する加水分解工程を更に含むものが好ましい。このような加水分解工程を行うことによって、下記式（６）で表されるタファミジスが得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　（加水分解工程）
　加水分解は、塩基存在下で行うのが好ましい。
　加水分解工程で用いる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の無機塩基が好ましい。塩基は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　加水分解工程における塩基の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（２）１００モルに対して、好ましくは７０～７５０モルの範囲、より好ましくは９０～５００モルの範囲、特に好ましくは１００～２００モルの範囲である。
　加水分解工程における水の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、化合物（２）１００質量部に対して、好ましくは７５～２０００質量部の範囲、より好ましくは１００～８００質量部の範囲である。
　なお、水とともに水と混和する有機溶媒を用いてもよい。このような有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール等の１価の低級アルコール系溶媒等が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　加水分解工程の反応温度は、通常１０℃～溶媒沸点、好ましくは２０～７０℃である。
　加水分解工程の反応時間は、通常１～９６時間、好ましくは３～４８時間である。
　また、タファミジスの塩は、常法に従って得ることができる。例えば、タファミジス（６）に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基を接触させる造塩工程により得ることができる。
　造塩工程における塩基の使用量は、反応効率や製造コストの観点から、タファミジス（６）１００モルに対して、好ましくは７０～７５０モルの範囲、より好ましくは９０～５００モルの範囲、特に好ましくは１００～３００モルの範囲である。
　造塩工程は溶媒存在下で行うことが好ましい。溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール等の１価の低級アルコール系溶媒；水等が挙げられる。溶媒は、１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　造塩工程の反応温度は、通常－１０℃～溶媒沸点、好ましくは０～３０℃である。
　造塩工程の反応時間は、通常０．１～９６時間、好ましくは１～４８時間である。
　また、前述の加水分解工程で得られたタファミジス（６）を単離精製後に造塩工程に供することもできるし、加水分解工程で得られたタファミジス（６）の溶液のまま、続けて造塩工程に供することもできる。
　なお、上記各工程で得られる反応生成物を、蒸留、抽出、結晶化、洗浄等の分離手段で精製してもよい。
　そして、本発明の製造方法によれば、タファミジス又はその塩を高収率且つ低コストで製造できる。また、環化工程における必要液量（生成物の分離までに最大となる液量）が小さく、タファミジスを製造するために必要な製造設備をコンパクト化しやすい。
　また、上記アミド化工程及び上記ハロゲン化工程における必要液量（生成物の分離までに最大となる液量）も小さいため、本発明の製造方法は、上記アミド化工程及び／又は上記ハロゲン化工程を含む場合であっても、タファミジスを製造するために必要な製造設備をコンパクト化しやすい。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１　（タファミジスの合成）
　（１）　４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチルの合成
　４－アミノ安息香酸エチル２００ｇ（１．２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０００ｍＬに溶解させ、外温０℃で撹拌した。その後、Ｎ－ブロモスクシンイミド２１８ｇ（１．２２ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。この反応液に水１０００ｍＬ、酢酸エチル１０００ｍＬを加え分液し、有機層を飽和食塩水１０００ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル４６０ｍＬ、ｎ－ヘプタン１５００ｍＬを加え、外温０℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を外温４０℃で減圧乾燥し、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル２９７ｇ（１．２２ｍｏｌ、収率１００％）を微黄白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO):δ/ppm= 1.28 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.22 (q, 2H, J=6.8Hz), 6.19 (s, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 7.89 (d, 1H, J=2.0Hz)
　（２）　Ｎ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの合成
　上記で得た４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル２９０ｇ（１．１９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２９００ｍＬに溶解させ、ピリジン１４１ｇ（１．７９ｍｏｌ）を加えた。次いで、テトラヒドロフラン５８０ｍＬに溶解させた３，５－ジクロロベンゾイルクロリド２９９ｇ（１．４２ｍｏｌ）を滴下し、外温１５℃で１９．５時間攪拌した。反応液に水３４８０ｍＬを加え、外温０℃で１時間攪拌後、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を外温５０℃で減圧乾燥し、Ｎ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド４６０ｇ（１．１０ｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO):δ/ppm= 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.2Hz), 7.75 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.93 (t, 1H, J=1.6Hz), 8.01 (dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz), 8.01 (d, 2H, J=2.0Hz), 8.21 (1H, d, J=1.6Hz), 10.48 (1H, s)
　（３）　２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチルの合成
　トルエン５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．２８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、上記で得たＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド５．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．９７ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で５時間攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３．９９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO):δ/ppm= 1.44 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.43 (q, 2H, J=7.2Hz), 7.55 (t, 1H, J=2.0), 7.80 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.13 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.29 (d, 1H, J=1.2Hz)
　（４）　タファミジスの合成
　テトラヒドロフラン６４ｍＬと水１６ｍＬの混液に、上記で得た２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３．９９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物０．７０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を加え、外温４０℃で一晩攪拌した。反応液を冷却後、水４８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３２ｍＬを加え、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を外温５０℃で減圧乾燥し、タファミジス３．１７ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、収率８７％、４－アミノ安息香酸エチルからの総収率８０％）を微黄白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO):δ/ppm= 7.91 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.94 (t, 1H, J=2.0Hz), 8.03 (dd, 1H, 1.2,8.0Hz), 8.13 (d, 2H, J=2.0Hz), 8.26 (d, 1H, J=0.8Hz), 13.28 (br-s, 1H)
実施例２　（タファミジスの合成）
　トルエン５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．２８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）０．１７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例１の（１）及び（２）と同様の操作を行って得たＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド５．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．９７ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で一晩攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３．８８ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（３）に記載のスペクトルデータと一致した。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率８７％（４－アミノ安息香酸エチルからの総収率７８％）で微黄白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例３　（タファミジスの合成）
　トルエン５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．２８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（Ｉ）０．１５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例１の（１）及び（２）と同様の操作を行って得たＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド５．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．９７ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で５時間攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３．８９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、収率９６％）を灰黄色固体として得た。得られたスペクトルデータは実施例１（３）に記載のスペクトルデータと一致した。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率８７％（４－アミノ安息香酸エチルからの総収率７８％）で灰白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例４　（タファミジスの合成）
　トルエン５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．２８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）０．１９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例１の（１）及び（２）と同様の操作を行って得たＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド５．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．９７ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で５時間攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３．８９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。得られたスペクトルデータは実施例１（３）に記載のスペクトルデータと一致した。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率９０％（４－アミノ安息香酸エチルからの総収率８０％）で微黄白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例５　（タファミジスの合成）
　トルエン５０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．２８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）０．１０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、実施例１の（１）及び（２）と同様の操作を行って得たＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド５．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．９７ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で２４時間攪拌した。このときの反応転化率は９３％であった。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬ、テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチル１００ｍＬを加え、外温８０℃で溶解させた後、室温まで冷却し、析出した結晶をろ取した。結晶を外温５０℃で減圧乾燥し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル２．８７ｇ（８．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率９７％（４－アミノ安息香酸エチルからの総収率６４％）で微黄白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例６　（タファミジスの合成）
　Ｎ－ブロモスクシンイミドをＮ－クロロスクシンイミドに変更する以外は実施例１の（１）及び（２）と同様の操作を行うことで、Ｎ－［２－クロロ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドを得た。
　トルエン１０ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン０．１９ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（Ｉ）０．１０ｇ（０．８ｍｍｏｌ）、上記で得たＮ－［２－クロロ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド１．００ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１１ｇ（８．１ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で２２時間攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液５ｍＬ、テトラヒドロフラン１２ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル０．９１ｇ（２．７ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色固体として得た。得られたスペクトルデータは実施例１（３）に記載のスペクトルデータと一致した。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率９３％（４－アミノ安息香酸エチルからの総収率８６％）で微黄白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例７　（タファミジスの合成）
　（１）　４－アミノ－３－ヨード安息香酸エチルの合成
　４－アミノ－３－ヨード安息香酸１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬと濃硫酸０．４８ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間加熱還流し、減圧濃縮した。この濃縮物に飽和重曹水１０ｍＬを加え、固体をろ取した。ろ取した固体を外温５０℃で減圧乾燥し、４－アミノ－３－ヨード安息香酸エチル０．７７ｇ（２．６ｍｍｏｌ、収率６９％）を微黄白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ/ppm= 1.38 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.33 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.53 (br-s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.84 (dd, 1H, J=2.0, 8.4Hz), 8.35 (d, 1H, J=1.6Hz)
　（２）　Ｎ－［２－ヨード－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの合成
　上記で得た４－アミノ－３－ヨード安息香酸エチル０．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解させ、ピリジン０．２９ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、テトラヒドロフラン１．４ｍＬに溶解させた３，５－ジクロロベンゾイルクロリド０．６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、外温２０℃で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１１．９ｍＬを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル５．６ｍＬを加え、室温下で１時間撹拌後、固体をろ取した。ろ取した固体を外温４０℃で減圧乾燥し、Ｎ－［２－ヨード－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド０．７１ｇ（１．５ｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3):δ/ppm= 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.34 (q, 2H, J=7.2Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.86 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.93 (t, 1H, J=1.6Hz), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.43 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.57 (s, 1H)
　（３）　２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチルの合成
　トルエン６ｍＬに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン３０．０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）２４．６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、上記で得たＮ－［２－ヨード－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド６００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５３６ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃で３０時間攪拌した。この反応液に１０％塩化アンモニウム水溶液３ｍＬ、テトラヒドロフラン７．２ｍＬを加え分液し、有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル３６０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。得られたスペクトルデータは実施例１（３）に記載のスペクトルデータと一致した。
　次いで、実施例１（４）と同様の操作を行い、タファミジスを収率９３％（４－アミノ－３－ヨード安息香酸からの総収率３４％）で微黄白色固体として得た。得られたスペクトルデータは、実施例１（４）に記載のスペクトルデータと一致した。
実施例８　（タファミジスメグルミンの合成）
　実施例１で得たタファミジス１．００ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）に、２－プロパノール２０ｍＬ、水５．５ｍＬ、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン０．６３ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃で１時間攪拌した。その後混液を内温１０℃に冷却し、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を外温５０℃で減圧乾燥し、タファミジスメグルミン１．２６ｇ（２．５０ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR(DMSO):δ/ppm= 2.55 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 3H), 3.60 (dd, 1H, J=3.2, 10.4Hz), 3.71 (dd, 1H, J=1.2，4.8Hz), 3.94 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.92 (t, 1H, J=2.0Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.2,8.4Hz), 8.15 (d, 2H, J=2.0Hz), 8.19(s, 1H)
比較例１　（タファミジスの合成）
　特表２００６－５１１６１２号公報に記載の方法に準じて、タファミジスを合成した。
　（１）すなわち、テトラヒドロフラン２００ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸２．００ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン３．１０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド２．７４ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流し、反応混合物を減圧濃縮した。得られたＮ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドは精製することなく次の段階に使用した。
　（２）上記で得られたＮ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの濃縮物に、キシレン３３０ｍＬ、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物２４．９ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、外温１４０℃で１４時間撹拌した。反応液を冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３１ｍＬ（１３１ｍｍｏｌ）を加え、有機層を分離した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ２とし、酢酸エチル２００ｍＬで４回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸で脱水、減圧濃縮し、タファミジス２．３１ｇ（７．５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を赤白色固体として得た。比較例１の方法では、収率が不充分だった。
試験例１
　実施例１～７、比較例１の方法の各工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量（ｍＬ）を、概算により見積もった。ハロゲン化工程及び環化工程は、分液直前で液量が最大となるため、分液直前の液量を最大液量として概算し、エステル化工程、アミド化工程及び加水分解工程は、ろ過直前で液量が最大となるため、ろ過直前の液量を最大液量として概算した。なお、液体の比重は１ｇ／ｍＬとみなし、固体は比重１ｇ／ｍＬの液体とみなして概算した。
　また、各工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量のうち、最も液量が大きいものを「最大値」として記録した。
　各工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量や上記「最大値」の値が小さいほど、タファミジスを製造するために必要な製造設備をコンパクト化しやすいといえる。結果を表１に示す。
　また、各工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量（ｍＬ）の概算方法を、実施例１を例に挙げて以下に説明する。また、実施例１においては、ハロゲン化工程、アミド化工程、環化工程及び加水分解工程のうち最も液量が大きくなったのが加水分解工程であり、その液量は５２ｍＬであったため、各工程における最大液量のうち「最大値」は５２ｍＬと記録した。
　実施例１の加水分解工程における総液量は、概ね１６４．４９ｍＬである。内訳：テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）＋水（１６ｍＬ）＋２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル（約３．９９ｍＬ）＋水酸化リチウム一水和物（約０．７０ｍＬ）＋水（４８ｍＬ）＋１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３２ｍＬ）
　そして、この加水分解工程によって得られたタファミジスは３．１７ｇであり、実施例１の加水分解工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量は、１６４．４９÷３．１７≒５２ｍＬである。
　実施例１の環化工程における総液量は、概ね１４５．４８ｍＬである。内訳：トルエン（５０ｍＬ）＋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（約０．２８ｍＬ）＋ヨウ化銅（Ｉ）（約０．２３ｍＬ）＋Ｎ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド（約５．００ｍＬ）＋炭酸カリウム（約４．９７ｍＬ）＋１０％塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）＋テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）
　そして、この環化工程によって得られた２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチルの量は３．９９ｇであり、タファミジス１ｇを得るために必要な２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチルの量は、３．９９÷３．１７≒１．２６ｇである。
　したがって、実施例１の環化工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量は、１４５．４８÷３．９９×１．２６≒４６ｍＬである。
　実施例１のアミド化工程における総液量は、概ね７６９０ｍＬである。内訳：４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチル（約２９０ｍＬ）＋テトラヒドロフラン（２９００ｍＬ）＋ピリジン（約１４１ｍＬ）＋テトラヒドロフラン（５８０ｍＬ）＋３，５－ジクロロベンゾイルクロリド（約２９９ｍＬ）＋水（３４８０ｍＬ）
　そして、このアミド化工程によって得られたＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの量は４６０ｇであり、タファミジス１ｇを得るために必要なＮ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの量は、５．００÷３．９９×１．２６≒１．５８ｇである。
　したがって、実施例１のアミド化工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量は、７６９０÷４６０×１．５８≒２６ｍＬである。
　実施例１のハロゲン化工程における総液量は、概ね３４１８ｍＬである。　内訳：４－アミノ安息香酸エチル（約２００ｍＬ）＋テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）＋Ｎ－ブロモスクシンイミド（約２１８ｍＬ）＋水（１０００ｍＬ）＋酢酸エチル（１０００ｍＬ）
　そして、このハロゲン化工程によって得られた４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチルの量は２９７ｇであり、タファミジス１ｇを得るために必要な４－アミノ－３－ブロモ安息香酸エチルの量は、２９０÷４６０×１．５８≒０．９９ｇである。
　したがって、実施例１のハロゲン化工程におけるタファミジス１ｇを得るための最大液量は、３４１８÷２９７×０．９９≒１１ｍＬである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024


　表１に示すとおり、実施例１～７の方法で製造することによって、タファミジスを製造するために必要な製造設備をコンパクト化できる。
比較例２　（２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチルの合成）
　ジメチルスルホキシド１２ｍＬに、Ｎ－［２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）フェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド４ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド０．０６４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム２．８２ｇ（２９ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で４８時間攪拌した。このときの反応転化率は５１％であった。この反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル６０ｍＬとテトラヒドロフラン２０ｍＬの混液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（３，５－ジクロロフェニル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－カルボン酸エチル１．０８ｇ（２．６ｍｍｏｌ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。比較例２の方法では、収率が不充分だった。
　上記のとおり、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリドの存在下で化合物（１）の環化を行った場合（比較例２）における環化工程の収率は３４％であった。
　これに対して、ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下で化合物（１）の環化を行った場合（実施例１～７）における環化工程の収率は７１～１００％であった。ここで、このようなＣ－Ｏカップリング反応による環化を効率化する上においては、イリジウム触媒が、ヨウ化銅触媒のような銅触媒よりも有用と考えられていたものであるところ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０１９，６０，１５１０８２）、ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子を用いた場合に上記のようにして大幅な収率の改善がみられたことは意外なことである。
参考例１　（Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの合成）
　特開２０２１－５１７１１８号公報に記載のアミド化反応を参考にして、Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドを合成した。
　すなわち、テトラヒドロフラン７４ｍＬに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸２．００ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン１．２０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を加え、氷塩浴で－１２℃まで冷却した。テトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解させた３，５－ジクロロベンゾイルクロリド２．６８ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温に変えて４０分間撹拌した。反応液に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸２５８ｍＬを加え、沈殿物をろ取し、外温５０℃で減圧乾燥した。得られた固体に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液９８ｍＬを加え、室温下で撹拌し、ろ過により不溶物をろ別した。溶液をジクロロメタン４８ｍＬで洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨを２～３とした。沈殿物をろ取し、外温５０℃で減圧乾燥した。得られた固体に１－ブタノール１２２ｍＬを加え、外温１２０℃で７時間還流加熱した後、外温７０℃で一晩撹拌し、固体をろ取した。得られた固体を外温５０℃で減圧乾燥し、Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミド２．６４ｇ（８．１ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を淡黄色固体として得た。
参考例２　（Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドの合成）
　特開２０２１－５１７１１８号公報に記載のアミド化反応を参考にして、Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドを合成した。
　すなわち、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸２．００ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３６ｍＬと水４ｍＬの混液に溶解させ、３，５－ジクロロベンゾイルクロリド３．２８ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この混合物にトリエチルアミン１．５９ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３００ｍＬを加え、沈殿物をろ取した。得られた固体に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え室温下で撹拌し、ろ過により不溶物をろ別した。溶液をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬ、アセトニトリル１３０ｍＬを加え、沈殿物をろ取し、外温５０℃で減圧乾燥し、Ｎ－［２－ヒドロキシ－４－カルボキシフェニル］－３，５－ジクロロベンズアミドを灰白色固体として得た。収率は、特開２０２１－５１７１１８号公報の記載と同様に、約６５％程度であった。

Claims (11)

  1. 　ハロゲン化銅、カルボン酸銅、硫酸銅及び酸化銅から選ばれる１種以上の銅触媒と塩基とアミン配位子との存在下で、下記式（１）で表される化合物を環化させて下記式（２）で表される化合物を得る環化工程を含む、タファミジス又はその塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式（１）中、
    　Ｒ1は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
    　Ｘは、ハロゲン原子を示す。〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式（２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
  2. 　下記式（３）で表される化合物と下記式（４）で表される化合物とを塩基存在下でアミド化反応させるアミド化工程を更に含み、当該工程で得られた式（１）で表される化合物を前記環化工程に用いる、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式（３）中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式（４）中、Ｒ1及びＸは、前記と同義である。〕
  3. 　下記式（５）で表される化合物をハロゲン化反応させるハロゲン化工程を更に含み、当該工程で得られた式（４）で表される化合物を前記アミド化工程に用いる、請求項２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式（５）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
  4. 　下記式（１１）で表される化合物と下記式（１２）で表される化合物とを脱水縮合反応させるエステル化工程を更に含み、当該工程で得られた式（４）で表される化合物を前記アミド化工程に用いる、請求項２に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式（１１）中、Ｘは、前記と同義である。〕
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式（１２）中、Ｒ1は、前記と同義である。〕
  5. 　前記環化工程で得られた式（２）で表される化合物をエステル加水分解する加水分解工程を更に含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　前記銅触媒として、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅、ペンタフルオロプロピオン酸銅、シュウ酸銅、硫酸銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）及び酸化銅（ＩＩ）から選ばれる１種以上を用いる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　前記銅触媒として、ハロゲン化銅、カルボン酸銅及び硫酸銅から選ばれる１種以上の銅触媒を用いる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　前記銅触媒として、ハロゲン化銅を用いる、請求項１～５のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　前記ハロゲン化銅として、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）から選ばれる１種以上のハロゲン化銅を用いる、請求項８に記載の製造方法。
  10. 　前記アミン配位子として、１価アミン配位子及びジアミン配位子から選ばれるアミン配位子を用いる、請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
  11. 　Ｘが、塩素原子又は臭素原子である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の製造方法。
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