KR101880881B1 - 옥살릴 클로라이드를 사용하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상승된 온도에서 짧은 반응 시간으로 티오펜과 옥살릴 클로라이드로부터 출발하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법을 개시한다.

Description

옥살릴 클로라이드를 사용하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법
본 발명은 상승된 온도에서 짧은 반응 시간으로 티오펜과 옥살릴 클로라이드로부터 출발하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법을 개시한다.
티오펜-2-카보닐 클로라이드는 예를 들어 약물 및 농화학품의 합성에서 중요한 합성 중간체이다. 이들은 각각 장점 및 단점을 갖는 다수의 여러 경로로 제조될 수 있다. 저렴한 출발 물질 및 시약만을 필요로 하며, 수행하기에 용이하고, 오직 소량의 폐기물만을 생성하는 방법이 특히 관심의 대상이다.
티오펜-2-카보닐 클로라이드는 티옥사자펜(Tioxazafen) (CAS 330459-31-9, 화학명: 3-페닐-5-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸, 화학식 (THIOXA-1) 의 화합물) 제조의 중간체이다.
Figure 112018031300279-pct00001
WO 2014/008257 A2 는 화학식 (THIOXA-1) 의 화합물의 제조를 개시한다.
5-클로로-티오펜-2-카보닐 클로라이드는 항혈전제인 리바록사반(Rivaroxaban) (CAS 366789-02-8, 화학명: (S)-5-클로르-N-{2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일메틸}티오펜-2-카바미드, 화학식 (RIVA-1) 의 화합물) 제조의 중간체이다.
US 2003/0153610 A1 은 리바록사반 및 이의 제조 방법을 개시하며, US 2015/0133657 A1 은 이의 또 다른 제조 방법을 개시하며, US 특허 6,107,519 는 상기 제조에서 사용되는 특정 전구체를 개시한다.
US 4,321,399 은 알루미늄 클로라이드의 존재 하에서 및 특정 및 비활성 유기 용매에서의 티오펜 및 포스겐의 반응에 의한 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조를 개시한다. 이 방법에서, 티오펜이 용매 중 포스겐 및 알루미늄 클로라이드의 예비혼합물에 첨가된다. 티오펜의 첨가 후 생성되는 혼합물은 생성되는 혼합물을 얼음으로 차갑게 한 수성 염산에 즉시 부음으로써 즉시 가수분해되어야 한다. 본 개시는 티오펜과 예비혼합물의 최소의 지속되는 접촉을 권고함으로써 생성되는 혼합물의 신속한 가수분해의 필요성을 강조한다. 뿐만 아니라, 또한티오펜의 보다 높은 농도는 수율에 부정적인 영향을 미치는 것으로 명시되어 있으며, 생성되는 혼합물 중 오직 5 내지 10% 의 티오펜 함량이 권고된다. 따라서, 이러한 임계 파리미터를 조절하기 위해 연속적인 스트림 반응이 제안되었지만, 이러한 연속적인 스트림 반응은 개시되지 않았다. 개시된 방법에 대한 연속적인 반응의 단점은 용매 중 알루미늄 클로라이드의 불용성이며, 막힘(clogging)으로 인해 연속적인 반응기 셋업을 통해 펌핑하여 운반될 때 어려움을 야기하는 현탁액이 형성되기 때문이다. 명백히, 개시된 반응이 제조를 위해 스케일 업(scale up)되어야 하는 경우, 개시된 "즉각적인 가수분해" 는 더 이상 가능하지 않으므로, 요구되는 "즉각적인 가수분해" 를 보장하기 위해 연속적인 반응기 셋업이 실제로 필수적으로 필요하다.
[Edwards et al. J. Org. Chem. 1966, 31, 1283 to 1285] 는 1284 페이지 우측 칼럼 두 번째 단락에서, 티오펜이 산에 민감하며 알루미늄 클로라이드로 처리 시 타르로 중합한다는 것을 개시하였다: "티오펜, 알루미늄 클로라이드, 및 동일한 무수물에 의해, 타르 형성이 너무 많아 결과가 무의미했다".
또한, [Geobaldo et al., Phys. Chem. Chem. Phys., 1999, 1, 561 to 569] 는 561 페이지 우측 칼럼 마지막 문단에서, 티오펜은 산성 조건 하에 안정하지 않으며 친전자성 공격을 받기 쉬워 안정한 올리고머성 화합물을 형성한다는 것을 경고하였다.
[Kuehnhanss et al., Journal fur Praktische Chemie, 1956, 3, 137 to 145] 는 특히 144 페이지에서 옥살릴 클로라이드의 비점 61℃ 및 티오펜의 비점 84℃ 미만인 환류 온도에서의 티오펜과 옥살릴 클로라이드의 반응에 이어서 증류 및 비누화가 후속되며, 티오펜-2-카복실산의 수율은 36.5% 이라고 보고하였다. 140 페이지에서, 전환에 대하여 60 h 가 최적이며, 약 35% 의 수율을 산출한다고 보고하였다. 더 긴 반응 시간은 검은색 축합 생성물을 생성하였으며, 90 h 후 카보닐 클로라이드를 더 이상 단리할 수 없었다. 옥살릴 클로라이드의 사용은 카바모일 클로라이드의 사용에 비해 옥살릴 클로라이드가 더 낮은 반응성을 가져 더 어려운 반응 조건 및 더 낮은 수율을 산출함을 보여주었으며 (140 페이지), 따라서 옥살릴 클로라이드를 카바모일 클로라이드보다 덜 매력적인 카복실화제로 제시하였다. 카복실화제로서의 카바모일 클로라이드는 티오펜-2-카복사미드를 형성하며, 이는 유리 산을 제공하기 위한 예를 들어 염기에 의한 비누화를 필요로 하며, 목적하는 카보닐 클로라이드를 수득하기 위한 전환 단계를 다시 필요로 한다.
비교예 1 은 Kuehnhanss 의 반응 조건 하에 심지어 5 배의 몰 과량의 옥살릴 클로라이드가 수율을 향상시키지 않았으며, 수율을 약 9% 로 낮추었다는 것을 보여준다.
알루미늄 클로라이드 또는 암모늄 클로라이드를 필요로 하지 않으며, 예를 들어 알루미늄 클로라이드와 같이 다량 염을 생성하지 않으며, 제조를 위해 스케일 업되었을 때 연속적인 반응기 셋업의 필수적인 사용을 필요로 하지 않는, 고 수율의, 단계가 적은 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법에 대한 요구가 존재한다.
예기치 않게, 상기 언급한 요구를 충족시키는 저렴한 티오펜과 옥살릴 클로라이드로부터 출발하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법이 밝혀졌다. Edwards, Geobaldo 및 Kuehnhanns 는 산에 대한 티오펜의 민감성 및 상승된 온도에서의 올리고머 및 심지어 타르의 형성에 대한 성향을 강조한다. 특히 Kuehnhanns 는 옥살릴 클로라이드의 비점으로 인한 낮은 온도에서의 타르의 형성을 보고한다. 이러한 코멘트는 특히 산의 부재 하에서의, 옥살릴 클로라이드의 비점보다 높은 상승된 온도에서의 티오펜의 임의의 처리를 단념하게 한다. 이러한 예감과는 달리, Kuehnhanns 에 비하여 상당히 높은 수율이 Kuehnhanns 가 보고한 것보다 상당히 높은 온도에서 수득될 수 있었다. 순도는 비교적 높았고, 반응 시간은 상당히 짧았으며, 알루미늄 클로라이드가 필요하지 않았고, 티오펜의 전환은 완전하였다. 산에 대한 티오펜의 민감성에도 불구하고, 상당량의 부산물이 형성되지 않았다. 산 클로라이드로의 유리 산의 비누화 및 전환과 같은 단계가 필요하지 않았다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 의미가 사용된다:
할로겐 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I, 더 바람직하게는 Cl 또는 Br 을 의미함;
술포란 CAS 126-33-0.
본 발명의 개요
본 발명의 주제는 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112018031300279-pct00002
방법은 단계 ST1 를 포함하며;
ST1 은 화학식 (II) 의 화합물과 옥살릴 클로라이드의 반응 REAC1 을 포함하며;
Figure 112018031300279-pct00003
REAC1 은 10 sec 내지 24 h 의 시간 TIME1 동안 160 내지 250℃ 의 온도 TEMP1 에서 수행되며;
옥살릴 클로라이드의 몰량은 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 1.5 내지 25 배이며;
R1 은 H 또는 Cl 이다.
삭제
본 발명의 상세한 설명
R1 은 바람직하게는 H 이다.
바람직하게는, 옥살릴 클로라이드의 몰량은 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 1.5 내지 20 배, 더 바람직하게는 1.5 내지 15 배, 보다 더 바람직하게는 1.5 내지 10 배, 특별히 1.5 내지 7.5 배, 더 특별히 1.5 내지 6 배이다.
다른 바람직한 구현예에서, 옥살릴 클로라이드의 몰량은 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 1.75 내지 25 배, 더 바람직하게는 1.75 내지 20 배, 보다 더 바람직하게는 1.75 내지 15 배, 특별히 1.75 내지 10 배, 더 특별히 1.75 내지 7.5 배, 보다 더 특별히 1.75 내지 6 배이다.
바람직하게는, 임의의 과량의 옥살릴 클로라이드가 재순환된다.
바람직하게는, TEMP1 은 160 내지 240℃, 더 바람직하게는 160 내지 230℃, 보다 더 바람직하게는 160 내지 220℃, 특별히 160 내지 210℃ 이다.
바람직하게는, REAC1 의 압력 PRESS1 은 REAC1 의 선택된 TEMP1 에서 반응 혼합물의 증기 압력에 따라 조정된다; 그러나, PRESS1 은 또한 선택된 TEMP1 에서 증기 압력보다 높은 압력으로 조정될 수 있다. 선택된 TEMP1 에서 반응 혼합물의 증기 압력보다 높은 PRESS1 은 예를 들어 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체를 반응 용기에 가함으로써 조정될 수 있다.
바람직하게는, TIME1 은 0.1 h 내지 24 h, 더 바람직하게는 0.1 h 내지 20 h, 보다 더 바람직하게는 0.1 h 내지 7.5 h, 특별히 0.1 내지 6 h, 더 특별히 0.25 내지 6 h, 보다 더 특별히 0.25 내지 5.5 h 이다.
다른 바람직한 구현예에서, TIME1 은 10 sec 내지 20 h, 더 바람직하게는 10 sec 내지 7.5 h, 보다 더 바람직하게는 10 sec 내지 6 h, 특별히 10 sec 내지 6 h, 더 특별히 10 sec 내지 5.5 h 이다.
REAC1 은 회분식 또는 연속식으로 수행될 수 있다.
REAC1 이 연속식으로 수행되는 경우, 바람직하게는 REAC1 은 장치 DEVICE1 (DEVICE1 은 바람직하게는 튜브, 마이크로반응기, 쉘 및 튜브 열 교환기, 플레이트 열 교환기, 및 유체로부터 또는 유체 내로 열을 교환하기 위한 임의의 일반적인 장치) 에서, 더 바람직하게는 튜브에서 수행된다.
화학식 (II) 의 화합물과 옥살릴 클로라이드의 혼합물 REACMIX1 은 DEVICE1 에서 TEMP1 로 가열된다.
바람직하게는, REAC1 은 DEVICE1 에서 수행된다.
바람직하게는, TIME1 은 바람직하게는 DEVICE1 에서 REACMIX1 이 TEMP1 로의 가열에 노출되는 시간이다. TIME1 동안 REAC1 이 일어난다. 따라서, TIME1 은 바람직하게는 체류 시간이고, 바람직하게는 DEVICE1 에서의 REACMIX1 의 체류 시간이다.
바람직하게는, DEVICE1 로부터의 REACMIX1 은 장치 DEVICE3 을 통과하며, DEVICE3 은 배압 조절 장치이다.
바람직하게는, DEVICE3 은 통상적인 배압 조절 장치이다.
DEVICE1 에서의 PRESS1 은 DEVICE3 에 의해 조정, 조절 및 유지된다.
DEVICE3 에 사용될 수 있는 통상적인 배압 조절 장치는 연속식으로 또는 불연속식으로 작동하며, 즉, 압력을 유지하면서 교대로 개폐함으로써 생성물 스트림을 방출한다. 이는 압력의 변화를 유도한다. PRESS1 의 이러한 가능한 변화를 고려하여 본원에 언급되는 임의의 압력은 평균 압력을 의미한다. 압력의 전형적인 변화는 +/- 1 내지 +/- 5 bar 이다.
바람직하게는, PRESS1 은 적어도 20 bar, 더 바람직하게는 적어도 30 bar, 보다 더 바람직하게는 적어도 40 bar, 특별히 적어도 45 bar, 더 특별히 적어도 50 bar, 보다 더 특별히 적어도 55 bar, 특히 적어도 60 bar, 더 특히 적어도 65 bar, 보다 더 특히 적어도 70 bar, 매우 보다 더 특히 적어도 75 bar, 매우, 매우 보다 더 특히 적어도 80 bar 이다.
압력의 상한은 주로 장치, 및 압력을 제공하고/하거나 견디는 장치의 능력에 의해 측정된다. 순수하게 이러한 고려사항으로부터 및 본 발명을 제한하지 않으면서, PRESS1 은 바람직하게는 500 bar 이하, 더 바람직하게는 400 bar 이하, 보다 더 바람직하게는 300 bar 이하, 특별히 200 bar 이하이다.
바람직하게는, PRESS1 은 20 내지 500 bar, 더 바람직하게는 30 내지 500 bar, 보다 더 바람직하게는 40 내지 500 bar, 특별히 45 내지 500 bar, 더 특별히 50 내지 500 bar, 보다 더 특별히 55 내지 500 bar, 특히 60 내지 500 bar, 더 특히 65 내지 500 bar, 보다 더 특히 70 내지 400 bar, 매우 보다 더 특히 75 내지 300 bar, 매우, 매우 보다 더 특히 80 내지 200 bar 이다.
바람직하게는, 화학식 (II) 의 화합물 및 옥살릴 클로라이드를 별도로 또는 혼합물의 형태로 공급하는 것은 장치 DEVICE0 에 의해 수행된다.
DEVICE0 은 압력에 대하여 유체를 운반하는 데 통상적으로 사용되는 가압 장치, 예컨대 펌프이다. 화학식 (II) 의 화합물 및 옥살릴 클로라이드가 별도로 DEVICE1 에 공급되는 경우, 바람직하게는 DEVICE0 는 각각의 성분 시약에 대하여 각각의 장치를 갖는다: 화학식 (II) 의 화합물을 운반하기 위한 장치 DEVICE0-II, 및 옥살릴 클로라이드를 운반하기 위한 장치 DEVICE0-OXALYL.
바람직하게는, DEVICE0 는 DEVICE3 에 대하여 DEVICE1 에 PRESS1 을 빌드 업하는 장치이다.
바람직하게는, 화학식 (II) 의 화합물 및 옥살릴 클로라이드는 예비혼합된 다음 DEVICE1 에 공급된다.
REACMIX1 은 DEVICE1 을 떠난 후 및 DEVICE3 에 진입하기 전에 장치 DEVICE2 를 통과할 수 있으며, DEVICE2 는 REACMIX1 을 냉각시키는 장치이다.
바람직하게는, DEVICE2 는, 튜브, 마이크로반응기, 쉘 및 튜브 열 교환기, 플레이트 열 교환기, 및 반응 혼합물로부터 열을 교환하기 위한 임의의 일반적인 장치로 이루어진 군으로부터 선택되며;
더 바람직하게는 튜브이다.
임의의 가열, 바람직하게는 DEVICE1 에서의 가열은, 임의의 공지된 수단에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 전기 가열, 마이크로파 가열에 의해 또는 유체 열 캐리어에 의한 가열에 의해 수행된다.
임의의 냉각, 바람직하게는 DEVICE2 에서의 냉각은, 임의의 공지된 수단에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 유체 냉각 매질에 의해 수행된다.
바람직하게는, DEVICE1 에서의 가열 및 DEVICE2 에서의 임의의 냉각은 튜브-인-튜브(tube-in-tube) 셋업의 형태, 튜브-인-용기(tube-in-container) 셋업의 형태, 쉘 및 튜브 열 교환기의 형태, 플레이트 열 교환기, 또는 혼합물 또는 반응 혼합물로부터 열을 교환하기 위한 임의의 일반적인 장치에서 실현되며;
더 바람직하게는, DEVICE1 에서의 가열 및 DEVICE2 에서의 임의의 냉각은 튜브-인-튜브 셋업의 형태, 또는 튜브-인-용기 셋업의 형태에서 실현된다.
바람직하게는, DEVICE1 및 임의의 DEVICE2 는 서로 영구적인 유체 연결에서 작동 중이며 둘 모두 PRESS1 하에 있다.
DEVICE1 이 튜브인 경우, 구조상의 제한 또는 밀도 변동 등으로 인해 고온 스팟 또는 저온 스팟이 이들을 회피하려는 노력에도 불구하고 발생할 수 있다. 따라서, 임의의 본원에서 언급되는 온도는 가능한 고온 또는 저온 스팟을 고려한 평균 온도를 의미한다.
REAC1 은 술포란의 존재 하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 술포란의 몰량은 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 2.5 내지 25 배, 더 바람직하게는 5 내지 25 배, 보다 더 바람직하게는 5 내지 20 배, 특별히 5 내지 15 배이다.
ST1 후, 화학식 (III) 의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 단리 및 정제될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 증류, 바람직하게는 분별 증류 (감압 하에서 수행될 수 있음), 결정화, 추출, 또는 이들 방법의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112018031300279-pct00004
방법은 단계 ST1 를 포함하며;
R30, R31, R32, R33 및 R34 는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
ST1 및 R1 은 본원, 또한 모든 이들의 구현예에 정의된 바와 같으며;
특별히 R1 은 H 이며;
다른 특별한 구현예에서, R30, R31, R32, R33 및 R34 는 H 이며;
더 특별히 R1, R30, R31, R32, R33 및 R34 는 H 이다.
바람직하게는, 화학식 (III) 의 화합물로부터 출발하는 화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법은 단계 ST3 을 가지며;
ST3 은 ST1 후에 수행되며;
ST3 은 반응 REAC3 을 포함하며, REAC3 에서 화학식 (III) 의 화합물은 화학식 (IV) 의 화합물과 반응된다.
Figure 112018031300279-pct00005
ST3 에 대한 세부 사항은 WO 2014/008257 A2 에 개시되어 있다.
ST3 에 대한 특정 구현예는 WO 2014/008257 A2 의 실시예 2, 3, 7, 9 및 12 에 개시되어 있다.
바람직하게는, 화학식 (IV) 의 화합물은 화학식 (IV-1) 의 화합물, 화학식 (IV-2) 의 화합물, 화학식 (IV-3) 의 화합물, 화학식 (IV-4) 의 화합물, 화학식 (IV-5) 의 화합물, 화학식 (IV-6) 의 화합물 및 화학식 (IV-7) 의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Figure 112018031300279-pct00006
Figure 112018031300279-pct00007
Figure 112018031300279-pct00008
더 바람직하게는, 화학식 (IV) 의 화합물은 화학식 (IV-1) 의 화합물 또는 화학식 (IV-2) 의 화합물이다.
화학식 (III) 의 화합물이 화학식 (IV) 의 화합물과 접촉될 때 반응 혼합물이 형성된다.
바람직하게는, REAC3 은 용매 SOLV3 의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, SOLV3 은 수불혼화성 유기 용매이다.
바람직하게는, SOLV3 은 화학식 (IV) 의 화합물 및 화학식 (THIOXA) 의 화합물을 용해시킨다.
바람직하게는, SOLV3 은 물과 공비혼합물을 형성한다.
바람직하게는, SOLV3 은 2-메틸테트라하이드로푸란 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
더 바람직하게는, SOLV3 은 2-메틸테트라하이드로푸란이다.
바람직하게는, REAC3 은 염기 BAS3 의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, BAS3 은 수성 염기이다.
바람직하게는, BAS3 은 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 및 칼슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, REAC3 의 반응 혼합물은 유기 상 및 수성 상을 포함한다.
바람직하게는, 수성 상의 pH 는 8 초과, 더 바람직하게는 10 초과이다.
바람직하게는, 수성 상의 pH 는 반응 혼합물 또는 REAC3 에 추가적인 BAS3 을 첨가함으로써 증가 또는 유지된다.
바람직하게는, REAC3 의 온도는 85℃ 이하이며;
더 바람직하게는, REAC3 의 온도는 55 ℃ 내지 75 ℃ 로 유지된다.
바람직하게는, REAC3 은 상 전이 촉매 PTC3 의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, PTC3 은 4차 암모늄 염, 포스포늄 염, 및 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되며;
더 바람직하게는, PTC3 은 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
보다 더 바람직하게는, PTC3 은 테트라부틸암모늄 하이드록사이드이다.
바람직하게는, 화학식 (IV) 의 화합물은 화학식 (III) 의 화합물을 첨가하기 전에 SOLV3 에 용해되어 REAC3 의 반응 혼합물을 형성한다.
바람직하게는, REAC3 은 물의 존재 하에 수행된다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112018031300279-pct00009
R50, R51, R52 및 R53 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, C(O)-NH2, C(O)-C1-6 알킬, O-R60; N(R60)R61 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R60 및 R61 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H, C1-4 알킬 및 C(O)R63 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R63 은 C1-4 알킬-NH2, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)C1-4 알킬 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R43, R44, R45, R46, R47 및 R48 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
방법은 단계 ST1 를 포함하며;
ST1 및 R1 은 본원, 또한 모든 이들의 구현예에 정의된 바와 같으며;
바람직하게는, R1 은 Cl 이며;
특별히 화학식 (RIVA-I) 의 화합물은 화학식 (RIVA-II) 의 화합물이며;
Figure 112018031300279-pct00010
R50, R51, R52, R53, R43, R44, R45, R46, R47 및 R48 은 본원, 또한 모든 이들의 구현예에 정의된 바와 같으며;
더 특별히 화학식 (RIVA-I) 의 화합물은 화학식 (RIVA-1) 의 화합물이다.
Figure 112018031300279-pct00011
바람직하게는, 화학식 (III) 의 화합물로부터 출발하는 화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법은 단계 ST4 를 가지며;
ST4 는 ST1 이후에 수행되며;
ST4 는 반응 REAC4 를 포함하며, REAC4 에서 화학식 (III) 의 화합물은 화학식 (RIVA-Ia) 의 화합물과 반응되며;
Figure 112018031300279-pct00012
바람직하게는, R1 은 Cl 이며;
더 바람직하게는, R1 은 Cl 이고, 화학식 (RIVA-Ia) 의 화합물은 화학식 (RIVA-1a) 의 화합물이다.
Figure 112018031300279-pct00013
ST4 에 대한 세부 사항은 US 2003/0153610 A1 에 개시되어 있다.
바람직하게는, REAC4 는 용매 SOLV4 에서 수행되며, SOLV4 는 할로겐화 탄화수소, 에테르, 알콜, 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 아세토니트릴, 피리딘, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
할로겐화 탄화수소는 바람직하게는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 1,2-디클로로에틸렌 및 트리클로로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
에테르는 바람직하게는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
알콜은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
탄화수소는 바람직하게는 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 헥산 및 시클로헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
REAC4 는 염기 BAS4 의 존재 하에 수행될 수 있으며, BAS4 는 임의의 통상적인 무기 또는 유기 염기일 수 있다.
BAS4 는 바람직하게는 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트, 소듐 메톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘-tert-부톡사이드, 아미드, 아민, 및 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
알칼리 금속 하이드록사이드는 바람직하게는 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드이며;
알칼리 금속 카보네이트는 바람직하게는 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트이며;
아미드는 바람직하게는 소듐 아미드, 리튬 비스-(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아민은 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
BAS4 는 1 mol 의 화학식 (RIVA-Ia) 의 화합물을 기준으로 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 2 mol 의 양으로 사용될 수 있다.
바람직하게는, REAC4 는 -78 ℃ 내지 환류 온도, 더 바람직하게는 0 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 수행되며, 이때 환류 온도는 각각의 압력 하의 환류 온도이다.
바람직하게는, REAC4 는 0.5 내지 5 bar 의 압력, 더 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
화학식 (RIVA-I) 의 화합물이 화학식 (RIVA-1) 의 화합물이고, R1 이 Cl 인 경우, 다른 바람직한 구현예에서 R1 이 Cl 인 화학식 (III) 의 화합물로부터 출발하는 화학식 (RIVA-1) 의 화합물의 제조는 단계 ST5 를 가지며;
ST5 에 대한 세부 사항은 US 2015/0133657 A1 에 개시되어 있으며;
ST5 는 ST1 후에 수행되며;
ST5 는 반응 REAC5 를 포함하며, REAC5 에서 R1 이 Cl 인 화학식 (III) 의 화합물은 화학식 (RIVA-10) 의 화합물과 반응되며;
Figure 112018031300279-pct00014
REAC5 의 반응 생성물은 화학식 (RIVA-11) 의 화합물이며;
Figure 112018031300279-pct00015
바람직하게는, ST5 후에 단계 ST6 이 수행되며;
ST6 은 반응 REAC6 을 포함하며, REAC6 에서 화학식 (RIVA-11) 의 화합물은 포스겐 또는 포스겐 등가물의 존재 하에 화학식 (RIVA-12) 의 화합물과 반응되며;
Figure 112018031300279-pct00016
REAC6 의 반응 생성물은 화학식 (RIVA-13) 의 화합물이며;
Figure 112018031300279-pct00017
바람직하게는, ST6 후에 단계 ST7 이 수행되며;
ST7 은 반응 REAC7 을 포함하며, REAC7 에서 화학식 (RIVA-13) 의 화합물은 고리화되어 화학식 (RIVA-1) 의 화합물을 수득한다.
포스겐 등가물은 바람직하게는 디포스겐 또는 트리포스겐 또는 일산화탄소 등가물이다.
일산화탄소 등가물은 바람직하게는 카보닐디이미다졸 또는 디석신이미딜 카보네이트이다.
화학식 (RIVA-10) 의 화합물은 또한 그 염의 형태로, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염으로 사용될 수 있다. 화학식 (RIVA-10) 의 화합물은 공지된 화합물이며 예를 들어 US 특허 6,107,519 또는 US 2015/0133657 A1 에 개시되어 있는 바와 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직하게는, REAC5 는 염기, 예컨대 소듐 바이카보네이트의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는, REAC5 는 용매에서 수행되며, 용매는 에틸 아세테이트, 헥산, 물, 톨루엔 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, REAC5 의 반응 온도는 0 내지 40 ℃ 이다.
바람직하게는, REAC5 의 반응 시간은 0.5 내지 10 h 이다.
화학식 (RIVA-11) 의 화합물은 층 분리, 농축, 증류, 디캔테이션(decantation), 여과, 증발, 원심분리, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법에 의해 REAC5 후에 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 추가로 건조될 수 있다.
바람직하게는, REAC6 은 용매에서 수행된다. REAC6 에서의 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
REAC6 은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. REAC6 에서의 염기는 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 이들의 혼합물; 더 바람직하게는 피리딘, 트리에틸아민, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, REAC6 의 반응 시간은 0.5 내지 10 h 이다.
바람직하게는, REAC6 의 반응 온도는 0 내지 35 ℃ 이다.
바람직하게는, REAC6 의 제 1 단계에서 포스겐 또는 포스겐 등가물이 화학식 (RIVA-11) 의 화합물과, 임의로 또한 REAC6 의 염기와, 임의로 REAC6 의 용매에서 혼합되며, 그 후 REAC6 의 제 2 단계에서 화학식 (RIVA-12) 의 화합물이 첨가된다.
바람직하게는, REAC6 의 제 1 단계의 반응 시간은 0.5 내지 4 h 이다.
바람직하게는, REAC6 의 제 1 단계의 반응 온도는 5 내지 25 ℃ 이다.
바람직하게는, REAC6 의 제 2 단계의 반응 시간은 0.5 내지 6 h 이다.
바람직하게는, REAC6 의 제 2 단계의 반응 온도는 10 내지 35 ℃ 이다.
화학식 (RIVA-13) 의 화합물은 층 분리, 농축, 증류, 디캔테이션, 여과, 증발, 원심분리, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법에 의해 REAC6 후에 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 추가로 건조될 수 있다.
바람직하게는, REAC7 의 고리화는 용매에서 수행된다. REAC7 에서의 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
REAC7 은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. REAC7 에서의 염기는 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 하이드라이드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
REAC7 에서의 염기는 화학식 (RIVA-13) 의 화합물 및 REAC7 의 용매를 함유하는 혼합물, 또는 REAC6 에서 형성된 화학식 (RIVA-13) 의 화합물을 함유하는 혼합물에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, REAC7 의 반응 온도는 10 내지 40 ℃ 이다.
바람직하게는, REAC7 의 반응 시간은 2 내지 15 h 이다.
화학식 (RIVA-I) 의 화합물, 화학식 (RIVA-II) 의 화합물 및 화학식 (RIVA-1) 의 화합물은 층 분리, 농축, 증류, 디캔테이션, 여과, 증발, 원심분리, 또는 이들의 조합을 포함하는 방법에 의해 임의의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 추가로 건조될 수 있다.
실시예
1H NMR 의 내부 표준: 달리 명시되지 않으면 트리이소부틸 포스페이트
실시예 1: 티오펜-2-카보닐 클로라이드
티오펜 (11.2 ml, 0.14 mol) 및 옥살릴 클로라이드 (47.6 ml, 0.56 mol) 의 혼합물을 오토클레이브에서 200 ℃ 에서 2 h 동안 교반하여, 압력을 40 bar 로 증가시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증류시켜 11.8 g (58% 수율) 의 티오펜-2-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 델타 = 7.99 (d, br, J = 4 Hz, 1H), 7.83 (d, br, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4 Hz, 1H).
실시예 2 내지 9: 티오펜-2-카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드 및 티오펜 (2 : 1, 몰비) 의 혼합물의 샘플을 밀폐된 용기에서 200 ℃ 로 2 h 동안 가열하였다. 내부 표준을 사용하는 1H NMR 에 의한 반응 혼합물의 분석은 티오펜의 전환율 100% 및 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율 72% 를 나타냈다.
실시예 2 내지 5 에서는 3 mmol 티오펜을 사용하였고, 실시예 6 내지 9 에서는 0.1 mmol 티오펜을 사용하였다.
Figure 112018031300279-pct00018
(1) m.r.: 티오펜에 대한 옥살릴 클로라이드의 몰비
(2) conv: 티오펜의 전환율
(3) 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율
(4) 밀폐된 용기에서 가열하기 전에 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물에 술포란 (티오펜 양의 10 mol%) 을 첨가함
실시예 10: 5-클로로-2-티오펜카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드, 2-클로로티오펜 및 술포란 (3 : 1 : 0.33, 몰비) 의 혼합물을 밀폐된 용기에서 180 ℃ 로 1 h 40 min 동안 가열하였다. 1H NMR 에 의한 반응 혼합물의 분석은 2-클로로티오펜의 전환율 85% 및 5-클로로티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율 71% 를 나타냈다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 델타 = 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 델타 = 158.8, 143.3, 137.6, 135.2, 128.3.
실시예 11: 5-클로로-2-티오펜카보닐 클로라이드
옥살릴 클로라이드, 2-클로로티오펜 및 술포란 (3 : 1 : 0.33, 몰비) 의 혼합물을 밀폐된 용기에서 165 ℃ 로 17.5 h 동안 가열하였다. 1H NMR 에 의한 반응 혼합물의 분석은 2-클로로티오펜의 전환율 100% 및 5-클로로티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율 100% 를 나타냈다.
비교예 1: Kuehnhanss et al., Journal fur Praktische Chemie, 1956, 3, page 144 에 따름 (1 당량 대신 5 당량의 옥살릴 클로라이드를 사용)
몰비가 5 : 1 인 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물을 환류 하에 60 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류시켜 2-티오펜카보닐 클로라이드를 약 9% 의 수율로 수득하였다.
실시예 12: 튜브 반응기에서의 티오펜-2-카보닐 클로라이드
DEVICE0: ISCO Teledyne 의 피스톤 펌프 260D
DEVICE1: 길이가 6 m, 내부 부피가 96.16 mL 이고, 외경이 0.25 inch 인 튜브 반응기
DEVICE3: 압력 조절 밸브 Swagelok BPV-SS-07
몰비가 2 : 1 인 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물을 DEVICE0 에 의해 1.01 mL/min 의 속도로 DEVICE1 을 통해 80 bar 의 평균 PRESS1 (DEVICE3 으로 조정 및 유지함) 에서 공급하였다. DEVICE1 은 가열 유체에 의해 200℃ 의 온도에서 유지하였다. DEVICE1 에서의 혼합물의 체류 시간 TIME1 은 95.7 min 이었다. 325.5 g 의 반응 혼합물의 액체 샘플을 6.5 h 동안 수집하였다. 내부 표준 디옥산을 사용하는 1H NMR 에 의한 반응 혼합물의 분석은 티오펜의 전환율 100% 및 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율 90.5% (티오펜 기준) 을 나타냈다.
실시예 13: 튜브 반응기에서의 티오펜-2-카보닐 클로라이드
DEVICE0: ISCO Teledyne 의 피스톤 펌프 260D
DEVICE1: 길이가 6 m, 내부 부피가 5.86 mL 이고, 외경이 0.0625 inch 인 튜브 반응기
DEVICE3: 압력 조절 밸브 Swagelok BPV-SS-07
몰비가 2 : 1 인 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물을 DEVICE0 에 의해 0.05 mL/min 의 속도로 DEVICE1 을 통해 80 bar 의 평균 PRESS1 (DEVICE3 으로 조정 및 유지함) 에서 공급하였다. DEVICE1 은 가열 유체에 의해 180℃ 의 온도에서 유지하였다. DEVICE1 에서의 혼합물의 체류 시간 TIME1 은 120 min 이었다. 반응 혼합물의 액체 샘플을 수집하고 내부 표준 디옥산을 사용하는 1H NMR 에 의해 분석하였으며, 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율은 티오펜을 기준으로 79.3 % 였다.
실시예 14: 튜브 반응기에서의 티오펜-2-카보닐 클로라이드
DEVICE0: ISCO Teledyne 의 피스톤 펌프 260D
DEVICE1: 길이가 6 m, 내부 부피가 96.16 mL 이고, 외경이 0.25 inch 인 튜브 반응기
DEVICE3: 압력 조절 밸브 Swagelok BPV-SS-07
몰비가 2 : 1 인 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물 MIX2 90 wt%, 및 술포란 10 wt% 를 함유하는 혼합물 MIX1 (wt% 는 MIX1 의 총 중량을 기준으로 함) 을 DEVICE0 에 의해 2.14 mL/min 의 속도로 DEVICE1 을 통해 80 bar 의 평균 PRESS1 (DEVICE3 으로 조정 및 유지함) 에서 공급하였다. DEVICE1 은 가열 유체에 의해 200℃ 의 온도에서 유지하였다. DEVICE1 에서의 혼합물의 체류 시간 TIME1 은 45 min 이었다. 반응 혼합물의 액체 샘플을 수집하고 내부 표준 디옥산을 사용하는 1H NMR 에 의해 분석하였으며, 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율은 티오펜을 기준으로 93 % 였다.
실시예 15: 튜브 반응기에서의 티오펜-2-카보닐 클로라이드
DEVICE0: ISCO Teledyne 의 피스톤 펌프 260D
DEVICE1: 길이가 6 m, 내부 부피가 96.16 mL 이고, 외경이 0.25 inch 인 튜브 반응기
DEVICE3: 압력 조절 밸브 Swagelok BPV-SS-07
몰비가 2 : 1 인 옥살릴 클로라이드 및 티오펜의 혼합물을 DEVICE0 에 의해 1.592 mL/min 의 속도로 DEVICE1 을 통해 80 bar 의 평균 PRESS1 (DEVICE3 으로 조정 및 유지함) 에서 공급하였다. DEVICE1 은 가열 유체에 의해 227℃ 의 온도에서 유지하였다. DEVICE1 에서의 혼합물의 체류 시간 TIME1 은 60.4 min 이었다. 반응 혼합물의 액체 샘플을 수집하고 내부 표준 디옥산을 사용하는 1H NMR 에 의해 분석하였으며, 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 수율은 티오펜을 기준으로 85.3 % 였다.

Claims (14)

  1. 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112018031493856-pct00019

    방법은 단계 ST1 를 포함하며;
    ST1 은 화학식 (II) 의 화합물과 옥살릴 클로라이드의 반응 REAC1 을 포함하며;
    Figure 112018031493856-pct00020

    REAC1 은 10 sec 내지 24 h 의 시간 TIME1 동안 160 내지 250℃ 의 온도 TEMP1 에서 수행되며;
    옥살릴 클로라이드의 몰량은 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 1.5 내지 25 배이며;
    R1 은 H 또는 Cl 인,
    화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 H 인, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    옥살릴 클로라이드의 몰량이 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 1.75 내지 25 배인, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    TEMP1 이 160 내지 240℃ 인, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    TIME1 이 10 sec 내지 20 h 인, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    REAC1 이 술포란의 존재 하에 수행되는, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    술포란의 몰량이 화학식 (II) 의 화합물의 몰량을 기준으로 2.5 내지 25 배인, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    REAC1 이 연속식으로 수행되는, 화학식 (III) 의 화합물의 제조 방법.
  9. 화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112018031495296-pct00021

    방법은 단계 ST1 를 포함하며;
    R30, R31, R32, R33 및 R34 는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 H, 할로겐, CF3, CH3, OCF3, OCH3, CN 및 C(H)O 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    ST1 은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    R1 은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은,
    화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R30, R31, R32, R33 및 R34 가 H 인, 화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R1 이 H 인, 화학식 (THIOXA) 의 화합물의 제조 방법.
  12. 화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112018031495296-pct00022

    R50, R51, R52 및 R53 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H, 할로겐, CF3, CN, NO2, C(O)-NH2, C(O)-C1-6 알킬, O-R60; N(R60)R61 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R60 및 R61 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H, C1-4 알킬 및 C(O)R63 으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R63 은 C1-4 알킬-NH2, NH2, NH-C1-4 알킬, N(C1-4 알킬)C1-4 알킬 및 C1-8 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R43, R44, R45, R46, R47 및 R48 은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 각각 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;
    방법은 단계 ST1 를 포함하며;
    ST1 은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    R1 은 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은,
    화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1 이 H 인, 화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    화학식 (RIVA-I) 의 화합물이 화학식 (RIVA-1) 의 화합물인, 화학식 (RIVA-I) 의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112018031300279-pct00023
KR1020187008999A 2015-11-04 2016-11-02 옥살릴 클로라이드를 사용하는 티오펜-2-카보닐 클로라이드의 제조 방법 KR101880881B1 (ko)

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