TW201713611A - 使用兩種試劑由甲基酮製備羧酸氯化物的方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種使用氯化硫和氯化試劑由甲基酮起始製備羧酸氯化物的方法。

Description

使用兩種試劑由甲基酮製備羧酸氯化物的方法
本發明公開了一種使用氯化硫和氯化試劑由甲基酮起始製備羧酸氯化物的方法。
羧酸氯化物是重要的合成中間體，其可用於醯胺、酯、酮和各種雜環的製備。醯氯通常是由羧酸製備，但在有些情況下，這些羧酸是不容易獲得的。
用於將芳烴或雜芳烴直接轉化成芳醯氯的方法包括所述芳烴或雜芳烴與草醯氯的反應。US 2002/0062043 A1公開了一種通過在路易士酸的存在下使聯苯與草醯氯反應製備聯苯甲醯氯的方法。然而，草醯氯是相對昂貴的試劑。
Newman, M.S.,等人，Organic Syntheses 1937,17,65，公開了通過鹵仿反應由甲基-β-萘酮製備β-萘甲酸。為了獲得醯基氯，需要第二反應步驟。鹵仿反應需要在水以及稀釋的系統中完成，而且殘餘的次氯酸鹽需要在反應後被破壞，該破壞可以例如用亞硫酸鹽進行。所有這一切會產生顯著量的廢水和鹽，如氯化物、亞硫酸鹽和硫酸鹽。
在路易士酸的存在下用光氣、雙光氣或三光氣處理芳烴或雜芳烴通常產生作為副產物的顯著量的相應的對稱酮。Neubert, M.E.,等人，Organic Syntheses 1983, 61, 8，公開了用光氣製備苯甲醯氯並討論了可以通過尤其是使用過量的草醯氯減小酮的形成，而這又是昂貴的。
然而，芳烴或雜芳烴的弗裡德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)乙醯化通常以各種各樣的不同的起始材料以高產率進行。如果使用富電子的芳烴或雜芳烴作為起始材料，則弗裡德爾-克拉夫茨乙醯化通常可以僅用催化量的酸，並以環境友好的方式進行(參見，例如，G. Sartori, R. Maggi, Chem. Rev. 2006, 1077-1104)。因此，乙醯化的芳烴或雜芳烴是容易獲得的化合物。
噻吩甲醯氯是重要的合成中間體，例如用於藥物和農用化學品的合成。它們可以通過許多不同的途徑製備，每種途徑都具有優點和缺點。特別感興趣的是僅需要廉價的起始材料和試劑、容易執行、並且僅產生少量廢物的那些方法。
2-噻吩甲醯氯是用於製備Tioxazafen(一種殺線蟲劑)的中間體，其CAS號為330459-31-9以及其化學名稱為3-苯基-5-(噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑，並且其為式(THIOXA-1)化合物。
WO 2014/008257A2公開了式(THIOXA-1)化合物的製備。
5-氯-2-噻吩甲醯氯是用於製備利伐沙班(一種抗血栓形成劑)的中間體，其CAS號為366789-02-8以及其化學名稱為(S)-5-氯-N-{2-氧代-3- [4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基] -1,3-噁唑啉-5-基甲基}噻吩-2-甲醯胺，並且其為式(RIVA-1)化合物。
US 2003/0153610 A1公開了利伐沙班及其製備方法，US 2015/0133657 A1公開了它的另一種製備方法，美國專利6,107,519公開了在所述製備中使用的特定前驅物。
Adiwidjaja 等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 563-564，報導了亞硫醯氯與在吡啶中的苯乙酮的反應，該反應提供產率分別為36%和15%的苯甲醯氯和式(8b)化合物的混合物。
因此Adiwidjaja公開了由脂肪族甲基酮至芳族甲基酮的轉化降低了產量並且導致了所需產物與副產物的混合物。
Edwards 等人， 在J. Org. Chem. 1966, 31, 1283 至 1285，在1284頁右欄第二段公開了噻吩對酸敏感並且一旦用氯化鋁處理則聚合成焦油：「使用噻吩、氯化鋁和相同的酸酐，焦油的形成是如此之多以致於結果是毫無意義的」。
需要一種用於製備諸如苯甲醯氯或噻吩甲醯氯之類的羧酸氯化物的方法，該方法具有很少的步驟，具有高產率，允許該製備沒有副產物或者至少僅有少量的副產物，由相對廉價的底物起始，不強制需要昂貴的草醯氯，不強制需要氯化鋁或次氯酸鹽，不會產生大量的鹽（如例如氯化鋁、次氯酸鹽或亞硫酸鹽會產生的那樣），甚至可以在沒有溶劑的情況下進行，並且當使其擴大以適應生產時不強制要求使用連續反應器裝置。
出乎意料地發現了一種滿足上述要求的製備，諸如苯甲醯氯和噻吩甲醯氯之類的羧酸氯化物的方法，該方法是使用相當廉價的氯化硫由諸如苯乙酮和乙醯噻吩之類的相應的甲基酮前驅物起始的。與Adiwidjaja和Edwards所公開的內容相反，該方法的產率和純度都相當高，沒有如在Adiwidjaja的公開文本中所提到的顯著量的副產物形成，不需要氯化鋁、次氯酸鹽或亞硫酸鹽，該反應甚至可以在沒有溶劑的情況下進行，不強制需要連續反應器裝置，以及作為底物的甲基酮是容易獲得的(例如，在芳族甲基酮的情況下，通過弗裡德爾-克拉夫茨乙醯化獲得)並因此也是相對廉價的。有利的是不需要草醯氯，取而代之的是使用氯化硫，按照分子量其價格低於使用草醯氯的二十分之一。
如果沒有另外說明，則在下面的文本中， 環境壓力 通常指1巴，具體視天氣而定；氯胺T 是指CAS 127-65-1；鹵化物指F- 、Cl- 、Br- 或I- ，較佳Cl- 、Br- 或I- ，更佳Cl- 或Br- ；鹵素指F、Cl、Br或I，較佳Cl、Br或I，更佳Cl或Br；MeTHF指甲基四氫呋喃；MTBE指甲基叔丁基醚；THF指四氫呋喃；wt-% 表示重量百分數。
本發明的主題是一種用於製備式(III)化合物的方法，所述方法包括步驟ST2 ；                  ST2包括式(Ⅱ)化合物與化合物SULFCHLO以及與化合物COMPCHLO的反應REAC2； SULFCHLO是S2 Cl2 、SCl2 、或它們的混合物； COMPCHLO選自由磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺、三氯異氰尿酸、氰尿醯氯、對甲苯磺醯氯、亞硫醯氯、氯胺-T、Cl2 、PCl5 及其混合物組成的組；其中，R100選自由以下組成的組，苯基；經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、N(R13)(R14)R15、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代的苯基，其中該經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN和N(R16)(R17)R18組成的組的取代基取代；萘基；經由1、2、3、4、5、6或7個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、N(R13)(R14)R15、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代的萘基，其中該經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN和N(R16)(R17)R18組成的組的取代基取代， 式(RES-I) 殘基，以及式(RES-II) 殘基；式(RES-I)中和式(RES-II)中的(*) 表示分別連接到式(III)中的C(O)Cl殘基和式(II)中的C(O)CH3 殘基的鍵； X1是O、S或N-R110；          R13、R14、R15、R16、R17和R18是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H和C1-8 烷基組成的組；          R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、鹵素、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-8 烷基和C1-8 烷氧基組成的組；或R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-並與噻吩環一起形成苯並噻吩，以及R3選自由H、鹵素、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-8 烷基和C1-8 烷氧基組成的組；R4是C1-6 烷基；R101、R102和R103是相同的或不同的且彼此獨立地為C1-10 烷基、鹵素或苯基；R110是C1-6 烷基或苯基。
較佳地，在R100為經取代的苯基的情況下，則該苯基經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，該經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 和CN組成的組的取代基取代；更佳地，該苯基經由1、2或3個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代；甚至更佳地，該苯基經由1或2個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代；特別是，該苯基經由1或2個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、甲基、乙基、叔丁基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基、和經取代的苯基組成的組的取代基取代，該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、甲基、乙基、叔丁基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代。
較佳地，在R100為經取代的萘基的情況下，則該萘基經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中該經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 和CN組成的組的取代基取代；更佳地，該萘基經由1或2個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代；甚至更佳地，該萘基經由1或2個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、C1-4 烷基、C3 環烷基、C5 環烷基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代；特別是，該萘基經由1或2個相同的或不同的彼此獨立地選自由F、Cl、Br、甲基、乙基、叔丁基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 、CF3 、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，該經取代的苯基經1個選自由F、Cl、Br、甲基、乙基、叔丁基、C6 環烷基、C1-2 烷氧基、NO2 和CF3 組成的組的取代基取代。
較佳地並在R100為式(RES-I) 殘基的情況下，式(III)化合物中的C(O)Cl殘基和式(II)化合物的C(O)CH3 殘基都在式(RES-I) 殘基的2位上。
較佳地，R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-4 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；或者R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-並與噻吩環一起形成苯並噻吩，以及R3選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-4 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；R4是C1-4 烷基；在另一個較佳的實施方式中，R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、Cl、Br、CO2 R4、NO2 、CN、CF3 、C1-4 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；以及R4是C1-4 烷基；更佳地，R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CF3 、甲基和甲氧基組成的組；或者R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-並與噻吩環一起形成苯並噻吩，以及R3選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CF3 、甲基和甲氧基組成的組；R4是C1-2 烷基；在另一個更佳的實施方式中，R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl 、苯基、NO2 、CN、CF3 、C1-2 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；以及R4 是C1-2 烷基。
特別是，式(RES-I) 殘基選自由以下組成的組、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
更特別是，R1為H或Cl，以及R2和R3為H。
特別地，式(RES-I) 殘基為式(RES-I-1-X1)殘基或式(RES-I-2-X)殘基； 甚至更特別地，式(RES-I) 殘基為式(RES-I-1)殘基或式(RES-I-2)殘基。
式(III)化合物的具體實施方式選自由式(III-1)化合物、式(III-2) 化合物和式(III-3)化合物組成的組。
較佳地，R101、R102和R103是相同的或不同的且彼此獨立地為C1-10 烷基、F、Cl或苯基；更佳地，R101、R102和R103為甲基、F、Cl或苯基。
較佳地，R 110是甲基或苯基。
較佳地，X1是O或S，更佳地，X1是S。
較佳地，R100選自由苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基其中X1 為 O 或S的式(RES-I)殘基、和式(RES-II)殘基組成的組；更佳地，R100選自由苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基、其中X1 為 S的式(RES-I)殘基、和式(RES-II)殘基組成的組；以及本文所述的所有的它們的實施方式。
較佳地，SULFCHLO的摩爾量是式(II)化合物的摩爾量的1至50倍，更佳1至35倍，甚至更佳1至25倍，特別​​是1至15倍，更特別是1到10倍，甚至更特別是1到7倍，尤其是1至4倍，更尤其是1至3倍，甚至更尤其是1至2倍。
較佳地，重複利用任意過量的SULFCHLO。
已知S2 Cl2 ，也稱為二氯化二硫或者甚至被稱為一氯化硫，一旦接觸水(例如，空氣的水分)則分解成HCl、SO2 和硫。還已知S2 Cl2 一經加熱則分解成SCl2 ，也稱為二氯化硫，並分解成其它硫氯化物。此外，S2 Cl2 通過硫的氯化製備，並且根據所用的精確反應條件和純化方法，可商購的S2 Cl2 可能含有不同量的氯氣和SCl2 。因此，在REAC2中使用的SULFCHLO較佳以化合物COMPSULFCHLO的形式使用，COMPSULFCHLO可以具有各種性質、各種雜質含量以及各種雜質分佈。 因此COMPSULFCHLO可能包含例如高達5%、10%、20%、30%或甚至高達50%的二氯化硫、氯氣、氯化氫、SO2 、硫、或者所述雜質的混合物，該%為基於COMPSULFCHLO的總重量計的重量%。
因此較佳地，COMPSULFCHLO包含50至100%、更佳為70至100%、甚至更佳80至100%、特別是90至100%、更特別是95至100%的SULFCHLO，該%為基於COMPSULFCHLO的總重量計的重量%。
S2 Cl2 和SCl2 是用於REAC2的等價試劑。S2 Cl2 是市售的。
較佳地，SULFCHLO是S2 Cl2 。
COMPCHLO是氯化劑並且可以是通常用於氯化作用的任何氯化劑。
較佳地，COMPCHLO選自由磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺、三氯異氰尿酸、亞硫醯氯、Cl2 及其混合物組成的組；更佳地，COMPCHLO選自由磺醯氯、三氯異氰脲酸、亞硫醯氯、Cl2 及其混合物組成的組；甚至更佳地，COMPCHLO是磺醯氯、Cl2 或其混合物；更佳地，COMPCHLO是磺醯氯。
較佳地，COMPCHLO的摩爾量是式(II)化合物的摩爾量的0.5至50倍，更較佳1至50倍，甚至更較佳1至35倍，特別​​是1至25倍，更特別是1到15倍，甚至更特別是1到10倍，尤其是1至7倍，更尤其是1至4倍，甚至更尤其是1至3倍，相當尤其是1至2倍。
SULFCHLO的摩爾量與COMPCHLO的摩爾量可以相同也可以不同；如果式(II)化合物是容易氧化的、或含有容易氧化的基團、或是容易氯化的、或含有容易被氯化的基團，例如，噻吩基基團、呋喃基基團、吡咯基基團、茚基基團、氨基苯基基團、烷氧基苯基基團或烷氧基萘基基團，則SULFCHLO的摩爾量較佳超過COMPCHLO的摩爾量；如果式(II)化合物是容易還原的、或含有容易還原的基團，例如，硝基基團、羰基基團、亞碸基團、亞硝基基團、甲醯基基團或奎寧基團，則COMPCHLO的摩爾量較佳超過SULFCHLO的摩爾量。
較佳地，SULFCHLO的摩爾量與COMPCHLO的摩爾量是相同的或不同的，並且彼此獨立地為式(II)化合物的摩爾量的1至4倍、更佳1至3倍、甚至更佳1至2倍。
較佳地，REAC2在鹼或鹼的鹽的存在下進行。
較佳地，鹼是鹼BAS2並選自由吡啶、甲基吡啶，氯吡啶、甲基乙基吡啶、N(R10)(R11)R12、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、Phe-N(R20)R21、及其混合物組成的組；R10、R11和R12  是相同的或不同的並且彼此獨立地為C1-8 烷基；R20和R21   是相同的或不同的並且彼此獨立地為C1-8 烷基；以及鹼的鹽是BAS2的鹽並選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽組成的組。
較佳地，R10、R11和R12  是相同的或不同的並且彼此獨立地為C1-4 烷基；R20和R21   是相同的或不同的並且彼此獨立地為Cl-2 烷基。
更佳地，BAS2選自由吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,4-二氮雜雙環 [2.2.2]辛烷、N,N-二甲基苯胺、以及它們的混合物組成的組；甚至更佳地，BAS2選自由吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、三丁胺、以及它們的混合物組成的組；特別是，BAS2選自由吡啶、3-甲基吡啶、2-氯吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、以及它們的混合物組成的組。
較佳地，BAS2的鹽選自由鹽酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽組成的組；更佳地，BAS2的鹽選自由鹽酸鹽和乙酸鹽組成的組。
較佳地，BAS2的摩爾量是式(II)化合物的摩爾量的0.001至1倍，更佳0.005至0.5倍，以及甚至更佳0.01至0.3倍。
REAC2可以不摻雜的情況下進行，即在沒有溶劑的情況下進行，或者REAC2可以在溶劑SOLV2中進行。
較佳地，SOLV2選自由苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、以及它們的混合物組成的組；更佳地，SOLV2選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、1,2-二氯乙烷、以及它們的混合物組成的組；甚至更佳地，SOLV2選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、以及它們的混合物組成的組。
較佳地，SOLV2的重量為式(II)化合物的重量的0.1至100倍、更佳0.1至50倍、甚至更佳0.5至50倍。
較佳地，重複利用任意的SOLV2。
較佳地，REAC2在溶劑SOLV2中進行。
較佳地，REAC2在溫度TEMP2 下進行，該溫度TEMP2為-20℃至250℃、更佳-10℃至200℃，甚至更佳0℃至175℃。
較佳地，REAC2在以下壓力下進行：環境壓力至100巴、更佳環境壓力至75巴、甚至更佳環境壓力至50巴、特別是環境壓力至30巴、更特別是環境壓力至25巴、甚至更特別是環境壓力至20巴。
REAC2的壓力可以根據所選擇的REAC2的溫度和SULFCHLO的沸點進行調整。
較佳地，REAC2的反應時間TIME2為1h至96 h、更佳2h至60 h、甚至更佳3h至48 h。
TEMP2在反應過程中可以改變，以便反應在溫度分佈(a temperature profile)下進行。
較佳地，TEMP2在TIME2期間幾乎是恒定的或者REAC2在至少兩種不同的溫度下進行，首先在溫度TEMP2-1下進行，然後在溫度TEMP2-2下進行；較佳地，TEMP2-1為-20℃至100℃、更佳-10℃至95℃、甚至更佳0℃至90℃；較佳地，TEMP2-2為85℃至250℃、更佳90℃至200℃、甚至更佳100℃至175℃。
較佳地，REAC2在TEMP2-1下進行時間TIME2-1；較佳地，TIME2-1為0.1h至48h、更佳0.5h至30h、甚至更佳1h至24h。
較佳地，REAC2在TEMP2-2下進行時間TIME2-2；較佳地，TIME2-2為0.9h至48 h、更佳1.5h至30 h、甚至更佳2h至24 h。
SULFCHLO和COMPCHLO可以與式（II）化合物同時或連續地進行混合。
可以將SULFCHLO的量和/或COMPCHLO的量和/或式（II）化合物的量分成兩個或更多個部分，然後按任何順序以彼此交替的方式混合這些部分中的任何部分，較佳地，SULFCHLO和COMPCHLO同時與式（II）化合物混合，或者首先使SULCHLO與式（II）化合物混合得到第一混合物，然後使COMPCHLO與所得的所述第一混合物混合。
在一個特殊的實施方式中，REAC2以第一步驟STEPMIX2-1和第二步驟STEPMIX2-2兩個連續的步驟進行，在STEPMIX2-1 中，使SULFCHLO與式（II）的化合物混合並反應得到MIX2-1，在STEPMIX2-2 中，使COMPCHLO與MIX2-1混合並反應得到混合物MIX2-2。
較佳地，STEPMIX2-1在TEMP2-1下進行，而STEPMIX2-2在TEMP2-2下進行；包括TEMP2-1和TEMP2-2的實施方式中的任一種；更佳地，STEPMIX2-1在TEMP2-1下進行TIME2-1並且STEPMIX2-2在TEMP2-2下進行TIME2-2；包括TEMP2-1、TIME2-1、TEMP2-2和TIME2-2的實施方式中的任一種；特別地，TEMP2-1為-20℃至100℃，TIME2-1為0.1h至48h，TEMP2-2為85℃至250℃，以及TIME2-2為0.9h至48h；更特別地，TEMP2-1為-10℃至95℃，TIME2-1為0.5h至30 h，TEMP2-2為90℃至200℃，以及TIME2-2為1.5h至30 h；甚至更特別地，TEMP2-1為0℃至90℃，TIME2-1為1h至24 h，TEMP2-2為100℃至175℃，以及TIME2-2為2h至24 h。
在ST2後，式(III)化合物可以通過本領域技術人員公知的方法分離並純化。這些方法包括，例如，蒸餾(較佳可以在減壓下進行的分餾)、結晶、萃取、或這些方法的組合。
較佳地，在REAC2 之後或者在ST2之後，蒸發掉任意的SOLV2，得到與醚混合的第一殘餘物。該醚較佳為醚ETH，ETH較佳選自由二乙醚、THF、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚和二噁烷組成的組。將所得的混合物過濾並濃縮，較佳在減壓條件下，得到第二殘餘物。該第二殘餘物與烷烴ALK混合，ALK較佳選自由C5-8 烷烴、C5-8 環烷烴及其混合物組成的組；更佳地，ALK選自由己烷、庚烷、辛烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成的組；更佳更佳地，ALK選自由正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成的組；任選在加熱條件下，形成包含溶於烷烴中的產物溶液和不溶於烷烴的殘餘物的混合物。從不溶殘餘物中分離出溶於烷烴中的產物溶液，這可以通過常規方法來進行，例如傾析、過濾或相分離。通常一經冷卻，產物就已經從溶液中結晶，或者烷烴被蒸發掉，較佳在減壓條件下。
在R100為所述苯基、所述經取代的苯基、所述萘基、所述經取代的萘基或所述式(RES-I)殘基的情況下，式(II)化合物可以在步驟ST1中製備，在這種情況下，該方法則包括ST1和ST2；ST1在ST2之前進行；ST1包括式(I)化合物與化合物ACET的反應REAC1；其中，R100如本文所定義，也包括其所有實施方式，除了式(RES‑II)殘基之外，並且式(RES-I)殘基中的該(*)表示連接到式(I) 中的H的鍵；ACET選自由乙醯氯、乙酸酐、乙酸、乙烯酮及其混合物組成的組。
當式(RES-I)殘基中的該(*)表示連接到式(I) 中的H的鍵時，則式(I)化合物是式(RES-I-H)化合物；其中R1、R2、R3和X1如本文所定義，也包括其所有實施方式。
較佳地，ACET選自由乙醯氯、乙酸酐、及其混合物組成的組。
較佳地，ACET的摩爾量為式(I) 化合物的摩爾量的1至50倍、更佳為1至35倍、且甚至更佳為1至20倍。
在ACET為乙酸酐的情況下，所指定的是式(I) 化合物的摩爾量的1倍的ACET的最小量可以降低到式(I) 化合物的摩爾量的0.5倍。
較佳地，重複利用任意過量的ACET。
較佳地，REAC1在以下溫度下進行：-10℃至200℃、更佳0℃至150℃、甚至更佳20℃至125℃。
較佳地，REAC1在以下壓力下進行：環境壓力至25巴、更佳環境壓力至20巴。
REAC1的壓力可以根據REAC1所選擇的溫度和ACET的沸點進行調整。
較佳地，REAC1的反應時間為30min 至24h、更佳1h至12h。
較佳地，REAC1在酸ACI1的存在下進行，ACI1選自由亞硫醯氯、BF3 -OEt2 、高氯酸、AlCl3 、聚合磺酸樹脂、甲苯磺酸、HCl、H2 SO4 、H3 PO4 、SiO2 、檸檬酸、酒石酸、草酸、沸石、以及它們的混合物組成的組。
沸石可以是任意沸石，較佳蒙脫石或膨潤土、更佳蒙脫石、甚至更佳蒙脫石K10®，BASF，德國(也可從Sigma Aldrich公司獲得，CAS號1318-93-0)。
較佳地，ACI1選自由亞硫醯氯、BF3 -OEt2 、高氯酸、AlCl3 、聚合磺酸樹脂、甲苯磺酸、HCl、H2 SO4 、H3 PO4 、SiO2 、沸石、以及它們的混合物組成的組；更佳地，ACI1選自由亞硫醯氯、高氯酸、AlCl3 、聚合磺酸樹脂、蒙脫石、H3 PO4 、以及它們的混合物組成的組；特別是，ACI1為亞硫醯氯、高氯酸、AlCl3 或H3 PO4 。
較佳地，ACI1的摩爾量為式(I) 化合物的摩爾量的0.001至1倍、更佳為0.005至0.5倍，且甚至更佳為0.01至0.20倍。
REAC1可以在溶劑SOLV1中進行，SOLV1選自由苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、以及它們的混合物組成的組；較佳地，SOLV1選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、硝基苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、以及它們的混合物組成的組；更佳地，SOLV1選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、以及它們的混合物組成的組。
較佳地，SOLV1的重量為式(I) 化合物的重量的0.5至100倍、更佳為1至50倍。
較佳地，重複利用任意的SOLV1。
在ST1後，式(II)化合物可以通過本領域技術人員公知的方法分離並純化。這些方法包括，例如，水解、蒸餾(較佳可以在減壓下進行的分餾)、結晶、萃取、或這些方法的組合。
較佳地，該溶劑SOLV1和溶劑SOLV2是相同的。
ST1和ST2可以在一個釜中進行。
本發明的另一主題是一種用於製備式(THIOXA)化合物的方法；其中所述方法包括步驟ST2；R30、R31、R32、R33和R34   是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、鹵素、CF3 、CH3 、OCF3 、OCH3 、CN和C(H)O組成的組；其中，ST2、R1、R2和R3如本文所定義，也包括其所有實施方式；以及R100是式(RES-I) 殘基，其中X1為S。 本發明的另一個主題是一種用於製備式(THIOXA)化合物的方法，其中所述方法除了步驟ST2之外，還包括步驟ST1；ST1在ST2之前進行；其中ST1如本文所定義，也包括其所有實施方式；還包括任何單獨的實施方式或包括兩個或多個實施方式的任意組合，這些實施方式如本文針對這些步驟中任何一個步驟所述；特別是，R30、R31、R32、R33和R34為H；在另一個特別實施方式中，R1、R2和R3為H；更特別是，R1、R2、R3、R30、R31、R32、R33和R34為H。
較佳地，由其中R100為式(RES-I) 殘基(其中X1為S)的式(III)化合物起始的用於製備式(THIOXA)化合物的該方法具有步驟ST3；ST3在ST2之後進行；ST3包括反應REAC3，在REAC3中，使其中R100為式(RES-I) 殘基(其中X1為S)的式(III)化合物與式(IV) 化合物反應。
ST3的詳細描述公開在WO 2014/008257 A2中。
ST3的具體實施方式公開在WO 2014/008257 A2的實施例2、3、7、9、10、11和12中。
較佳地，在用於製備式(THIOXA)化合物的方法中的ST2和ST3中的式(Ⅲ)化合物為式(Ⅲ-1)化合物或式(III-2)化合物；更佳地，式(III)化合物是式(Ⅲ-1)化合物。
較佳地，式(IV)化合物選自由式(IV-1) 化合物、式(IV-2)化合物、式(IV-3)化合物、式(IV-4)化合物、式(IV-5) 化合物、式(IV-6)化合物和式(IV-7)化合物組成的組； 更佳地，式(IV)化合物為式(IV-1) 化合物或式(IV-2)化合物。
當使式(III)化合物與式(IV)化合物接觸時，形成反應混合物。
較佳地，REAC3在溶劑SOLV3的存在下進行。
較佳地，SOLV3是與水不混溶的有機溶劑。
較佳地，SOLV3溶解式(IV) 化合物和式 (THIOXA) 化合物。
較佳地，SOLV3與水形成共沸混合物。
較佳地，SOLV3選自由2-甲基四氫呋喃和乙酸丁酯組成的組；更佳地，SOLV3為2-甲基四氫呋喃。
較佳地，REAC3在鹼BAS3的存在下進行。
較佳地，BAS3是鹼的水溶液。
較佳地，BAS3選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈣組成的組。
較佳地，REAC3的反應混合物包含有機相和水相。
較佳地，水相的pH值大於8、更佳大於10。
較佳地，通過添加額外的BAS3到反應混合物或REAC3中來增加或保持水相的pH值。
較佳地，REAC3的溫度不超過85℃；更佳地，使REAC3的溫度保持在55℃至75℃。
較佳地，REAC3在相轉移催化劑PTC3的存在下進行。
較佳地，PTC3選自由季銨鹽、鏻鹽、和冠醚組成的組；更佳地，PTC3選自由四丁基氫氧化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化膦、四丁基氯化膦、和苄基三甲基氫氧化銨組成的組；甚至更佳地，PTC3為四丁基氫氧化銨。
較佳地，在加入式(Ⅲ)化合物之前，式(IV)化合物溶解於SOLV3中，以形成REAC3的反應混合物。
較佳地，REAC3在水的存在下進行。
本發明的另一主題是製備式(Ⅲ)化合物的方法的用途，所述方法為如本文所定義的在製備式(THIOXA)化合物中的或用於製備式(THIOXA)化合物的包括ST2的方法，也包括如本文所定義的其所有實施方式。
本發明的另一主題是一種用於製備式(RIVA-I)化合物的方法：R50、R51、R52和R53是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、鹵素、CF3 、CN、NO2 、C(O)‑NH2 、C(O)‑C1 ‑ 6 烷基、O‑R60、N(R60)R61 和 C1-6 烷基組成的組；R60和R61是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、C1-4 烷基和C(O)R63組成的組；R63選自由C1-4 烷基-NH2 、NH2 、NH-C1-4 烷基、N(C1 ‑ 4 烷基)C1-4 烷基 和 C1 ‑ 8 烷基組成的組；R43、R44、R45、R46、R47和R48是相同的或不同的並且彼此獨立地表示H或C1 ‑ 6 烷基；其中所述方法包括步驟ST2；其中，ST2、R1、R2和R3如本文所定義，也包括其所有實施方式；以及R100是式(RES-I)殘基，其中X1為S。 本發明的另一主題是一種用於製備式(RIVA-I)化合物的方法，其中所述方法除了步驟ST2之外，還包括步驟ST1；ST1在ST2之前進行；其中ST1如本文所定義，也包括其所有實施方式；還包括任何單獨的實施方式或包括兩個或多個實施方式的任意組合，這些實施方式如本文針對這些步驟中任何一個步驟所述；特別是，其中式(RIVA-I)化合物為式(RIVA‑II)化合物；更特別的是，其中式(RIVA-I)化合物為式(RIVA-1)化合物。
較佳地，由其中R100為式(RES-I) 殘基(其中X1為S)的式(III)化合物起始的用於製備式(RIVA-I)化合物的該方法具有步驟ST4；ST4在ST2之後進行；ST4包括反應REAC4，在REAC4中，使其中R100為式(RES-I) 殘基(其中X1為S)的式(III)化合物與式(RIVA-Ia)化合物反應；較佳地，式(RES-I)殘基為式(RES-I-2)殘基；更較佳地，式(RES-I) 殘基是式(RES-I-2)殘基且式(RIVA-Ia)化合物是式(RIVA-1a)化合物。
ST4的詳細描述公開在US 2003/0153610 A1中。
較佳地，在用於製備式(RIVA-I)化合物的方法中的ST2和ST4中的式(Ⅲ)化合物為式(Ⅲ-1)化合物或式(III-2)化合物；更佳地，式(III)化合物為式(Ⅲ-2)化合物。
較佳地，REAC4在溶劑SOLV4中進行，SOLV4選自由鹵代烴、醚、醇、烴、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈、吡啶，六甲基磷醯三胺、水及其混合物組成的組。
鹵代烴較佳選自由二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯和三氯乙烯組成的組。
醚較佳選自由二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚組成的組。
醇較佳選自由甲醇、乙醇、丙醇、丁醇組成的組。
烴較佳選自由苯、二甲苯、甲苯、己烷和環己烷組成的組。
REAC4可以在鹼BAS4的存在下進行，BAS4可以是任何慣用的無機鹼或有機鹼。
BAS4較佳選自由鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、醯胺、胺、以及它們的混合物組成的組；鹼金屬氫氧化物較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽較佳為碳酸鈉或碳酸鉀；醯胺較佳選自由氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鋰和二異丙基氨基鋰組成的組；胺較佳選自由三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、4- N,N-二甲基氨基吡啶和吡啶組成的組。
BAS4可以使用以下的量：1至5 mol、較佳1至2 mol，基於1 mol的式(RIVA-Ia)化合物計。
較佳地，REAC4在以下的溫度下進行：-78℃至回流溫度、更佳0 ℃至回流溫度，其中回流溫度為相應的壓力下的回流溫度。
較佳地，REAC4在0.5至5巴的壓力下進行，更佳在大氣壓下進行。
在式(RIVA-I)化合物為式(RIVA-1)化合物且式(RES-I)殘基為式(RES-I-2)殘基的情況下，則在另一個較佳實施方式中，由其中式(RES-I)殘基為式(RES-I-2)殘基的式(III)化合物起始的式(RIVA-1)化合物的製備具有步驟ST5；ST5的詳細描述公開在US 2015/0133657 A1中；ST5在ST2之後進行；ST5包括反應REAC5，在REAC5中，使其中式(RES-I)殘基為式(RES-I-2)殘基的式(III)化合物與式(RIVA-10)化合物反應；REAC5的反應產物是式(RIVA-11)化合物；較佳地，在ST5之後進行步驟ST6；ST6包括反應REAC6，在REAC6中，在光氣或光氣等價物的存在下，使式(RIVA-11)化合物與式(RIVA-12) 化合物反應；REAC6的反應產物是式(RIVA-13)化合物；較佳地，在ST6之後進行步驟ST7；ST7包括反應REAC7，在REAC7中，使式(RIVA-13)化合物環化以得到式(RIVA-1)化合物。
光氣等價物較佳為雙光氣或三光氣或一氧化碳等價物。
一氧化碳等價物較佳羰二咪唑或二琥珀醯亞胺基碳酸酯。
式(RIVA-10)化合物也可以以它們的鹽的形式使用，較佳為鹽酸鹽。式(RIVA-10)化合物是已知的化合物並可以根據已知的方法製備，例如，如在美國專利6,107,519或US 2015/0133657 A1中所公開的。
較佳地，REAC5在鹼(例如碳酸氫鈉)的存在下進行。
較佳地，REAC5在溶劑中進行，該溶劑可以是乙酸乙酯、己烷、水、甲苯或它們的混合物。
較佳地，REAC5的反應溫度為0至40℃。
較佳地，REAC5的反應時間為0.5至10h。
在REAC5之後，可以通過包括以下的方法從反應混合物中分離式(RIVA-11)化合物：層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心、或它們的組合，而且可以進一步乾燥式(RIVA-11)化合物。
較佳地，REAC6在溶劑中進行。在REAC6中的溶劑可以是二氯甲烷、二氯乙烷、或它們的混合物。
REAC6可以在鹼的存在下進行，在REAC6中的鹼可以是吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、或它們的混合物；更佳吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、或它們的混合物。
較佳地，REAC6的反應時間為0.5至10h。
較佳地，REAC6的反應溫度為0至35℃。
較佳地，在REAC6的第一步驟中，使光氣或光氣等價物與式(RIVA-11)化合物混合，任選地還與REAC6的鹼混合，任選地在REAC6的溶劑中，然後在REAC6的第二步驟中加入式(RIVA-12) 化合物。
較佳地，REAC6的第一步驟的反應時間為0.5至4h。
較佳地，REAC6的第一步驟的反應溫度為5至25℃。
較佳地，REAC6的第二步驟的反應時間為0.5至6h。
較佳地，REAC6的第二步驟的反應溫度為10至35℃。
在REAC6之後，可以通過包括以下的方法從反應混合物中分離式(RIVA-13)化合物：層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心、或它們的組合，而且可以進一步乾燥式(RIVA-13)化合物。
較佳地，REAC7的環化在溶劑中進行。在REAC7中的溶劑可以是丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、二噁烷、四氫呋喃、水或它們的混合物。
REAC7可以在鹼的存在下進行。在REAC7中的鹼可以是碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫化鈉、或它們的混合物。
在REAC7中的鹼可以加入到含有式(RIVA-13)化合物和REAC7的溶劑的混合物中或者加入到含有在REAC6中形成的式(RIVA-13)化合物的混合物中。
較佳地，REAC7的反應溫度為10至40℃。
較佳地，REAC7的反應時間為2至15h。
可以通過包括以下的方法從任何反應混合物中分離式(RIVA-I)化合物、式(RIVA-II)化合物和式(RIVA-1)化合物：層分離、濃縮、蒸餾、傾析、過濾、蒸發、離心、或它們的組合，而且可以進一步乾燥這些化合物。
本發明的另一主題是製備式(Ⅲ)化合物的方法的用途，所述方法為如本文所定義的在製備式(RIVA-I)化合物中的或用於製備式(RIVA-I)化合物的包括ST2的方法，也包括如本文所定義的其所有實施方式。   （實施例） 實施例1：2-噻吩碳醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.50 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.20 ml, 2.5 mmol)。在攪拌2.5h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.162 ml, 2.0 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15 h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-噻吩碳醯氯，產率為83%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ = 7.99 (d, br, J = 4 Hz, 1H), 7.83 (d, br, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4 Hz, 1H)。13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ = 159.5, 137.9, 137.7, 137.1, 128.6。 實施例2：2-噻吩碳醯氯
在用水浴冷卻到15℃並在攪拌下，向2-乙醯噻吩(4.32 ml, 40.0 mmol)、吡啶(0.645 ml, 8.0 mmol)和氯苯(14 ml)的混合物中逐滴加入S2 Cl2 (6.39 ml, 80.0 mmol)。在室溫下攪拌2.5h後，逐滴加入SO2 Cl2 (6.5 ml, 80 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物置於溫度為142℃的油浴中並在輕微回流下攪拌17h。使該混合物冷卻到室溫，用己烷(40 ml)稀釋，加熱以回流，從黑油中傾析出熱混合物，然後減壓蒸餾。含2-噻吩碳醯氯的餾分(bp 80 °C, 15毫巴)稱重4.98g，並具有65%的含量，如通過1 H NMR所測定的。2-噻吩碳醯氯的產率為56%。 實施例3：2-噻吩碳醯氯
向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)和吡啶(0.008 ml, 0.10 mmol)的混合物中加入S2 Cl2 (0.24 ml, 3.0 mmol)，然後加入SO2 Cl2 (0.242 ml, 3.0 mmol)，並使該混合物在70℃下攪拌7.5h。然後將該混合物在137℃下攪拌16.5 h。該混合物的1 H NMR表明主要已經形成了2-噻吩碳醯氯。 實施例4：2-噻吩碳醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.016 ml, 0.20 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在攪拌1h45min後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.162 ml, 2.0 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌14 h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-噻吩碳醯氯，產率為90%。 實施例5：2-噻吩碳醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.016 ml, 0.20 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.12 ml, 1.5 mmol)。在攪拌1h 45min後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.162 ml, 2.0 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌14 h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-噻吩碳醯氯，產率為86%。 實施例6：4-硝基苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向4-硝基苯乙酮(0.165 g, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.12 ml, 1.5 mmol)。在攪拌2.5h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.162 ml, 2.0 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌1h。然後將該混合物在132℃下攪拌20 h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了4-硝基苯甲醯氯，產率為90%。 實施例7：苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向苯乙酮(0.117 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在攪拌3h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.162 ml, 2.0 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌1.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌17h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了苯甲醯氯，產率為87%。 實施例8：5-氯-2-噻吩碳醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯基-5-氯噻吩(0.161 mg, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了5-氯-2-噻吩碳醯氯，產率為80%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 7.99 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4 Hz, 1H)。 實施例9：呋喃-2-碳醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯基呋喃(0.100 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了呋喃-2-碳醯氯，產率為65%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 7.63 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.51 (m, 1H)。 實施例10：4-甲氧基苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向4'-甲氧基苯乙酮(150 mg, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了4-甲氧基苯甲醯氯，產率為86%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 7.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。 實施例11：4-苯基苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向4-乙醯基聯苯 (196 mg, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了4-苯基苯甲醯氯，產率為90%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H)。 實施例12：2-萘甲醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯萘(170 mg, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-萘甲醯氯，產率為91%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 8.58 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8 Hz, 1H)。 實施例13：4-氟苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向4'-氟苯乙酮(0.121 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了4-氟苯甲醯氯，產率為83%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 8.04 (m, 2H), 7.07 (m, 2H)。 實施例14：3-(三氟甲基)苯甲醯氯
在室溫攪拌下，向3'-(三氟甲基)苯乙酮(0.152 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了3-(三氟甲基)苯甲醯氯，產率為87%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H)。 實施例15：2-噻吩碳醯氯-亞硫醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.109 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-噻吩碳醯氯，產率為83%。 實施例16：2-噻吩碳醯氯-氰尿醯氯
在室溫攪拌下，向2-乙醯噻吩(0.108 ml, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，分批加入氰尿醯氯 (189 mg, 1.03 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了2-噻吩碳醯氯，產率為30%。 實施例17：噻吩-2-碳醯氯
在室溫下，向一氯化硫(16.0 ml, 200 mmol)中加入5 ml的2-乙醯噻吩(12.6 g, 100 mmol)和吡啶(1.61 ml, 20 mmol)於氯苯(40 ml)中的溶液。將該混合物加熱到約80℃，直到開始生成HCl。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並以HCl生成不會變得太劇烈的速度將剩餘的2-乙醯噻吩溶液加入到經攪拌的反應混合物中，這個過程花費約1.5h。然後將該混合物在室溫下攪拌5h。接著在35 min內逐滴加入磺醯氯(12.1 ml, 150 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：140℃）15h。
使所得的混合物冷卻到室溫並加入己烷(200 ml)。將該混合物在室溫下攪拌約2h，於是得到上澄液和深色油狀沉澱物。傾析出上澄液使其與深色油狀物分離，用己烷(10 ml)清洗燒瓶，並減壓濃縮合併的己烷相。真空蒸餾殘餘物。在6毫巴、63℃下收集主要產物。2-噻吩碳醯氯的產率為66%。 實施例18：4-硝基苯甲醯氯
在室溫下向一氯化硫(1.20 ml, 15.0 mmol)中加入1.5 ml的4-硝基苯乙酮(1.65 g, 10.0 mmol)和吡啶(0.121 ml, 1.50 mmol)於氯苯(5.0 ml，需要加熱到50℃以便形成溶液)中的溶液。將該混合物加熱到約80℃，直到開始生成HCl。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並以HCl生成不會變得太劇烈的速度將剩餘的4-硝基苯乙酮溶液加入到經攪拌的反應混合物中，這個過程花費約15min。然後將該混合物在室溫下攪拌2.5h。接著在10 min內逐滴加入磺醯氯(1.61 ml, 20.0 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：137℃）15h。
使所得的混合物冷卻到室溫並加入己烷(40 ml)。將該混合物在室溫下攪拌約2h，於是得到上澄液和深色油狀沉澱物。傾析出上澄液使其與深色油狀物分離，用己烷(3 ml)清洗燒瓶，並使合併的己烷相在4℃下結晶6h。過濾，用己烷(3 ml)洗滌並減壓乾燥得到882 mg的4-硝基苯甲醯氯，含量為93%，如使用內部標準通過1 H NMR所測定的。使母液在-20℃下保持過夜，由此得到另外的545 mg的產物，含量為91%。
4-硝基苯甲醯氯的總產率為71%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.40–8.36 (m, 2H), 8.34至 8.30 (m, 2H)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 167.0, 151.6, 138.0, 132.2, 124.0。 實施例19：4-苯基苯甲醯氯
在室溫下，向一氯化硫(1.6 ml, 20 mmol)中加入2 ml的4-苯基苯乙酮(1.96 g, 10.0 mmol)和吡啶(0.121 ml, 1.50 mmol)於氯苯(10.0 ml，需要加熱到50℃以便形成溶液)中的溶液。將該混合物加熱到約80℃，直到開始生成HCl。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並以HCl生成不會變得太劇烈的速度將剩餘的4-苯基苯乙酮溶液加入到經攪拌的反應混合物中，這個過程花費約45min。然後將該混合物在室溫下攪拌4h。接著在20 min內逐滴加入磺醯氯(1.21 ml, 15.0 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：137℃）15.5h。
使該混合物冷卻到室溫並加入己烷(40 ml)。將該混合物在室溫下攪拌約2h，於是得到上澄液和深色油狀沉澱物。傾析出上澄液使其與深色油狀物分離，用己烷(3 ml)清洗燒瓶，並使合併的己烷相在20℃下結晶0.5h以及在4℃下結晶3.5h。過濾，用己烷(6 ml)洗滌並減壓乾燥得到1.59 g的4-苯基苯甲醯氯，含量為96%，如使用內部標準通過1 H NMR所測定的。使母液在-20℃下保持過夜，由此得到另外的316 mg的產物，含量為92%。
4-苯基苯甲醯氯的總產率為83%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.17 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.50 至 7.40 (m, 3H)；13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 168.1, 148.1, 139.1, 132.1, 131.9, 129.1, 128.9, 127.5, 127.4 實施例20：2-萘甲醯氯
在室溫下，向2-乙醯萘(3.42 g, 20.1 mmol)和吡啶(0.242 ml, 3.0 mmol)於氯苯(7.0 ml)中的溶液中加入一氯化硫(3.20 ml, 40 mmol)，並將該溶液在室溫下攪拌3.5h，同時用水浴冷卻以便將溫度保持在約20℃。然後在室溫下在0.5h內逐滴加入磺醯氯(2.43 ml, 30.1 mmol)，並將該混合物在室溫下再攪拌40 min。然後使該混合物在回流（油浴：137℃）下攪拌18h。
加入己烷(50 ml)，並傾析出溶液使其與沉澱的硫和吡啶鹽酸鹽分離。用己烷(10 ml)洗滌固體。減壓濃縮（30毫巴, 40℃）合併的液相，並蒸餾（球對球（bulb-to-bulb））殘餘物。2-萘甲醯氯在210-220℃(10毫巴)下沸騰。產率為78%。 實施例21：3,4-二甲氧基苯甲醯氯
在室溫攪拌下向3',4'-二甲氧基苯乙酮(0.180 mg, 1.0 mmol)、吡啶(0.012 ml, 0.15 mmol)和氯苯(0.35 ml)的混合物中加入S2 Cl2 (0.16 ml, 2.0 mmol)。在2h後，逐滴加入SO2 Cl2 (0.121 ml, 1.5 mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h。然後將該混合物在132℃下攪拌15h。用CDCl3 (2 ml)稀釋該混合物，加入內部標準(iBu3 PO4 , 0.0552 ml, 0.20 mmol)，並對該混合物進行分析。1 H NMR表明已經形成了3,4-二甲氧基苯甲醯氯，產率為77%。1 H NMR (PhCl, CDCl3 , 400 MHz) δ = 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。 實施例22：萘-2-碳醯氯
在室溫下，向一氯化硫(2.4 ml, 30 mmol)中加入1 ml的2-乙醯萘(2.556 g, 15.02 mmol)和吡啶(0.182 ml, 2.25 mmol)於氯苯(5 ml)中的溶液。在約80℃下攪拌該混合物，直到HCl穩定釋放，這在約10min後發生。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並在約20min內將剩餘的酮溶液加入經攪拌的反應混合物中。然後將該混合物在室溫下攪拌5.5h。接著在10 min內逐滴加入磺醯氯(1.818 ml, 22.5 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：137℃）15h。
蒸發（40 毫巴，120℃）氯苯和氯化硫，並用己烷(50 ml)稀釋殘餘物。在室溫下將該混合物攪拌15min，過濾並用己烷(20 ml)洗滌，接著使合併的己烷相在-30℃下結晶。逆過濾，用冷己烷洗滌，並減壓乾燥得到2.17 g的萘-2-碳醯氯，純度為90%。產率為69%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H)。13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 168.4, 136.4, 134.8, 132.3, 130.4, 130.0, 129.9, 128.8, 127.9, 127.4, 125.3。 實施例23：4-甲氧基苯甲醯氯
在室溫下，向一氯化硫(3.2 ml, 40 mmol)中加入2 ml的4-甲氧基苯乙酮(3.03 g, 20.1 mmol)和吡啶(0.242 ml, 3.0 mmol)於氯苯(7 ml)中的溶液。在約80℃下攪拌該混合物，直到HCl開始穩定釋放，這在約10min後發生。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並在30min內將剩餘的酮溶液加入經攪拌的反應混合物中。然後將該混合物在室溫下攪拌6h。接著在10 min內逐滴加入磺醯氯(2.43 ml, 30.0 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：137℃）15h。
蒸發（40 毫巴，120℃）氯苯和氯化硫，並將殘餘物溶解於THF(5 ml)，過濾該溶液，將濾液減壓濃縮，並用己烷(30 ml)洗滌該殘餘物。將該混合物在室溫下攪拌15 min，傾析，並使其在-30℃下結晶3 h。逆過濾並減壓乾燥得到63%的4-甲氧基苯甲醯氯，純度為89%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 8.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)。13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 167.1, 165.4, 134.0, 125.5, 114.3, 55.8。 實施例24：3,4-二甲氧基苯甲醯氯
在室溫下，向一氯化硫(2.4 ml, 30 mmol)中加入1 ml的3,4-二甲氧基苯乙酮 (2.71 g, 15.02 mmol)和吡啶(0.182 ml, 2.25 mmol)於氯苯(5 ml)中的溶液。在約80℃下攪拌該混合物，直到HCl開始穩定釋放，這在約10min後發生。然後用水浴將該混合物冷卻到室溫，並在20min內將剩餘的酮溶液加入經攪拌的反應混合物中。然後將該混合物在室溫下攪拌5h。接著在10 min內逐滴加入磺醯氯(1.818 ml, 22.5 mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌0.5h，並接著輕微回流（油浴：137℃）15h。
蒸發（40 毫巴，120℃）氯苯和氯化硫，並將殘餘物溶解於THF(5 ml)，過濾該溶液，將濾液減壓濃縮，並用己烷(60 ml)稀釋該殘餘物。將該混合物加熱以回流，傾析，並使其在4℃下結晶過夜。使固體再次從甲苯(6 ml)中重結晶得到47%的3,4-二甲氧基苯甲醯氯，純度為92%。1 H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.83 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。13 C NMR (CDCl3 , 100 MHz) δ 167.2, 155.2, 149.0, 127.2, 125.5, 112.8, 110.4, 56.3, 56.1。
無
無
無

Claims (27)

  1. 一種用於製備式(Ⅲ)化合物的方法；所述方法包括步驟ST2； ST2包括式(Ⅱ)化合物與化合物SULFCHLO以及與化合物COMPCHLO的反應REAC2； SULFCHLO為S2 Cl2 、SCl2 、或它們的混合物； COMPCHLO選自由磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺、三氯異氰尿酸、氰尿醯氯、對甲苯磺醯氯、亞硫醯氯、氯胺-T、Cl2 、PCl5 及其混合物組成的組；其中，R100選自由以下組成的組，苯基，經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、N(R13)(R14)R15、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代的苯基，其中所述經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN和N(R16)(R17)R18組成的組的取代基取代，萘基，經由1、2、3、4、5、6或7個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、N(R13)(R14)R15、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代的萘基，其中所述經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN和N(R16)(R17)R18組成的組的取代基取代，式(RES-I) 殘基，以及式(RES-II) 殘基；式(RES-I)中和式(RES-II)中的(*) 表示分別連接到式(III)中的C(O)Cl殘基和式(II)中的C(O)CH3 殘基的鍵； X1是O、S或N-R110； R13、R14、R15、R16、R17和R18是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H和C1-8 烷基組成的組； R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、鹵素、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-8 烷基和C1-8 烷氧基組成的組；或 R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-並與噻吩環一起形成苯並噻吩，以及 R3選自由H、鹵素、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-8 烷基和C1-8 烷氧基組成的組； R4是C1-6 烷基； R101、R102和R103是相同的或不同的且彼此獨立地為C1-10 烷基、鹵素或苯基； R110是C1-6 烷基或苯基。
  2. 根據請求項1所述的方法，其中，在R100為經取代的苯基的情況下，則所述苯基經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中 所述經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 和CN組成的組的取代基取代。
  3. 根據請求項1或2所述的方法，其中，在R100為經取代的萘基的情況下，則所述萘基經由1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 、CN、苄基、苯基和經取代的苯基組成的組的取代基取代，其中所述經取代的苯基經1、2、3、4或5個相同的或不同的彼此獨立地選自由鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基、NO2 、CF3 和CN組成的組的取代基取代。
  4. 根據請求項1至3中一項或多項所述的方法，其中在R100為式(RES-I) 殘基的情況下，式(III)化合物中的C(O)Cl殘基和式(II)化合物的C(O)CH3 殘基都在式(RES-I) 殘基的2位上。
  5. 根據請求項1至4中一項或多項所述的方法，其中R1、R2 和R3是相同的或不同的且彼此獨立地選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-4 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；或者R1和R2一起表示-CH=CH-CH=CH-並與噻吩環一起形成苯並噻吩，以及R3選自由H、F、Cl、Br、CO2 R4、C(O)Cl、苯基、2-吡啶基、NO2 、CN、CF3 、C1-4 烷基和C1-2 烷氧基組成的組；R4是C1-4 烷基。
  6. 根據請求項1至5中一項或多項所述的方法，其中R1為H或Cl，並且R2和R3為H。
  7. 根據請求項1至6中一項或多項所述的方法，其中R101、R102和R103是相同的或不同的且彼此獨立地為C1-10 烷基、F、Cl、或苯基。
  8. 根據請求項1至7中一項或多項所述的方法，其中X1為O或S。
  9. 根據請求項1至8中一項或多項所述的方法，其中R100選自由苯基、經取代的苯基、萘基、經取代的萘基、其中X1 為 O 或S的式(RES-I)殘基、和式(RES-II)殘基組成的組。
  10. 根據請求項1至9中一項或多項所述的方法，其中SULFCHLO是S2 Cl2 。
  11. 根據請求項1至10中一項或多項所述的方法，其中COMPCHLO選自由磺醯氯、N-氯琥珀醯亞胺、三氯異氰尿酸、亞硫醯氯、Cl2 及其混合物組成的組。
  12. 根據請求項1至11中一項或多項所述的方法，其中REAC2在鹼或鹼的鹽的存在下進行。
  13. 根據請求項12所述的方法，其中所述鹼選自由吡啶、甲基吡啶、氯吡啶、甲基乙基吡啶、N(R10)(R11)R12、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、Phe-N(R20)R21、及其混合物組成的組；R10、R11和R12  是相同的或不同的並且彼此獨立地為C1-8 烷基；R20和R21是相同的或不同的並且彼此獨立地為C1-8 烷基；以及所述鹼的鹽選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽和三氟乙酸鹽組成的組。
  14. 根據請求項1至13中一項或多項所述的方法，其中REAC2是在溶劑中進行。
  15. 根據請求項14所述的方法，其中所述溶劑為SOLV2，SOLV2選自由苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、以及它們的混合物組成的組。
  16. 根據請求項1至15中一項或多項所述的方法，其中SULFCHLO和COMPCHLO與式（II）化合物同時混合，或者首先使SULCHLO與式（II）化合物混合，然後將COMPCHLO加入混合物。
  17. 根據請求項1至16中一項或多項所述的方法，其中式(II)化合物在步驟ST1中製備；ST1在ST2之前進行；ST1包括式(I)化合物與化合物ACET的反應REAC1；其中，R100如請求項1中除了式(RES‑II)殘基之外的定義，並且式(RES-I)殘基中的所述(*)表示連接到式(I) 中的H的鍵；ACET選自由乙醯氯、乙酸酐、乙酸、乙烯酮及其混合物組成的組。
  18. 根據請求項17所述的方法，其中REAC1在酸ACI1的存在下進行，ACI1選自由亞硫醯氯、BF3 -OEt2 、高氯酸、AlCl3 、聚合磺酸樹脂、甲苯磺酸、HCl、H2 SO4 、H3 PO4 、SiO2 、檸檬酸、酒石酸、草酸、沸石、以及它們的混合物組成的組。
  19. 一種用於製備式(THIOXA)化合物的方法；其中所述方法包括步驟ST2； R30、R31、R32、R33和R34是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、鹵素、CF3 、CH3 、OCF3 、OCH3 、CN和C(H)O組成的組； 其中，ST2、R1、R2和R3如本文所定義，也包括其所有實施方式；以及R100是如請求項1所定義的式(RES-I) 殘基，其中X1為S。
  20. 根據請求項19所述的方法，其中所述方法除了步驟ST2之外，還包括步驟ST1；ST1在ST2之前進行；其中ST1如請求項17或18所定義。
  21. 根據請求項19或20所述的方法，其中R1、R2、R3、R30、R31、R32、R33和R34為H。
  22. 一種用於製備式(RIVA-I)化合物的方法；R50、R51、R52和R53 是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、鹵素、CF3 、CN、NO2 、C(O)‑NH2 、C(O)‑C1 ‑ 6 烷基、O‑R60、N(R60)R61 和 C1-6 烷基組成的組； R60和R61是相同的或不同的並且彼此獨立地選自由H、C1-4 烷基和C(O)R63組成的組； R63選自由C1-4 烷基-NH2 、NH2 、NH-C1-4 烷基、N(C1 ‑ 4 烷基)C1-4 烷基 和 C1 ‑ 8 烷基組成的組； R43、R44、R45、R46、R47和R48是相同的或不同的並且彼此獨立地表示H或C1 ‑ 6 烷基； 其中所述方法包括步驟ST2； 其中，ST2、R1、R2和R3如請求項1所定義；以及R100是如請求項1所定義的式(RES-I)殘基，其中X1為S。
  23. 根據請求項22所述的方法，其中所述方法除了步驟ST2之外，還包括步驟ST1；ST1在ST2之前進行；其中ST1如請求項17或18所定義。
  24. 根據請求項22或23所述的方法，其中所述式(RIVA-I)化合物為式(RIVA‑II)化合物；其中R50、R51、R52、R53、R43、R44、R45、R46、R47和R48如請求項18所定義。
  25. 根據請求項22至24中一項或多項所述的方法，其中所述式(RIVA-I)化合物為式(RIVA-1)化合物。
  26. 如在請求項1至18中一項或多項所定義的方法在製備式(THIOXA)化合物中的用途，所述式(THIOXA)化合物如請求項19所定義。
  27. 如在請求項1至18中一項或多項所定義的方法在製備式(RIVA-I)化合物中的用途，所述式(RIVA-I)化合物如請求項22所定義。
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