JP2007506671A - インスリン抵抗性改善薬を製造する方法およびその中間体化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、明細書および特許請求の範囲に定義するとおりである］
の化合物を製造し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換するための新規な方法に関するものである。式（Ｉ）の化合物および対応する塩、例えばナトリウム塩は、医薬的に活性な物質である。
［式中、Ｒ１およびＲ２は、明細書および特許請求の範囲に定義するとおりである］
の化合物を製造し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換するための新規な方法に関するものである。式（Ｉ）の化合物および対応する塩、例えばナトリウム塩は、医薬的に活性な物質である。
Description
本発明は、チアゾリジンジオン誘導体を製造するための新規な方法、とりわけ５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝２，４−チアゾリジンジオン、およびその塩の製造に関する。５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝２，４−チアゾリジンジオンおよびその塩、特にナトリウム塩は、医薬的に活性な化合物である。これらの化合物は、当技術分野において公知であり、例えば国際公開公報第９４／２７９９５号に記載されている。これらは、糖尿病Ｉ型およびＩＩ型の予防および／または治療にとりわけ有用である。
５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝２，４−チアゾリジンジオンの製造方法は、例えば国際公開公報第９４／２７９９５号、国際公開公報第０１／７９２０２号、および欧州特許第１０７８９２３号に記載されている。しかしこれらの方法は、多数の個別反応段階を含む。更に、当技術分野において公知の方法は、低収率または他の短所を示し、それゆえに５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝２，４−チアゾリジンジオンの工業的大規模製造には不適切である。
驚くべきことに、本発明の方法を用いることにより、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル｝２，４−チアゾリジンジオンを、より経済的に、より少ない工程段階数で、穏和な反応条件下に優れた収率で製造できることが見いだされた。更に、粗製中間生成物の大部分は、追加の精製段階を必要とすることなく、以降の反応段階に使用することができる。
本発明は、式（Ｉ）
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換することを含む方法［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ４およびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する］に関する。
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換することを含む方法［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ４およびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する］に関する。
この方法は、式Ｉの化合物を製造するための効率のよい方法になる。当技術分野において公知の方法と比較して、本発明の方法は、高い収率、穏和な反応条件、および他の工業上重要な利点を示す。
別段の表示がない限り、本発明を本明細書で説明するために用いられる様々な用語の意味および範囲を例示し、限定するために、以下の定義を記載する。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために用いられる。
用語「アルキル」は、炭素原子数１〜２０、好ましくは炭素原子数１〜１６の分岐鎖または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「低級アルキル」は、炭素原子数１〜７、好ましくは炭素原子数１〜４の分岐鎖または直鎖一価アルキル基を指す。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基によって例示され、メチルおよびエチルが好ましい。
用語「フルオロ低級アルキル」は、フッ素で一置換または多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えばＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、および（ＣＦ３）２ＣＨである。
用語「アルコキシ」は、基：アルキル−Ｏ−を指し、用語「低級アルコキシ」は、基：低級アルキル−Ｏ−を指す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜１０、好ましくは炭素原子数３〜６の一価炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、および臭素、好ましくは塩素および臭素、そしてより好ましくは臭素を指す。
用語「１級アミン」、「２級アミン」、および「３級アミン」は、それぞれ基：ＮＨ２Ｒ、ＮＨＲ２、およびＮＲ３を指し、ここに基：Ｒは、互いに独立して、例えば低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルであることができる。好ましい３級アミンは、トリブチルアミンである。
用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、それらは場合により、例えば低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、およびＣＦ３などの置換基で一置換または多置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個または２個の原子を含有することができる芳香族５員または６員環、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−、および１，４−ジアジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルなどを指す。ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関連して先に記載した置換パターンを持ちうる。
用語「医薬的に許容できる塩」は、式（Ｉ）の化合物の、塩基との塩を指す。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩、およびアンモニウム塩、例えばＮａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、およびトリメチルアンモニウム塩などである。アルカリ塩、特にＮａ塩が好ましい。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換することを含む方法［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ４およびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する］に関する。
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換することを含む方法［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成し、そしてＲ４およびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成する］に関する。
先に記載した本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、フェニルまたはチエン−２−イル、より好ましくはフェニルである。
別の好ましい実施態様は、Ｒ２がメチルである、先に定義した方法に関する。好ましくは、Ｒ３はＣＯＯＲ７であり、Ｒ４はＣＯＯＲ８であり、そしてＲ７およびＲ８は先に定義したとおりである。更に、Ｒ３がＣＯＯＲ７であり、Ｒ４がＣＯＯＲ８であり、そしてＲ７およびＲ８が互いに独立して低級アルキル、特にメチルである、先に定義した方法が、好ましい。
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、特にメチルである。別の好ましい実施態様では、先に定義した方法を、１００〜２８０℃の反応温度、より好ましくは１６０〜２６０℃の反応温度で行う。２２０〜２５０℃の反応温度で連続的に行なわれる先に定義した方法も、本発明の好ましい実施態様を構成する。
好ましくは、先に定義した方法を、溶媒としての１，３，５−トリメチルベンゼン、ジフェニルエーテル、またはダウサームＡ（Dowtherm A）中で、特に１，３，５−トリメチルベンゼンまたはジフェニルエーテル中で、とりわけ１，３，５−トリメチルベンゼン中で、またはとりわけジフェニルエーテル中で行う。塩基の存在下で行なわれる先に定義した方法も好ましく、塩基がヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、またはトリブチルアミンである場合は、特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物をナトリウム塩に変換する先に定義した方法も好ましく、式（Ｉ）の化合物をＴＨＦ中で水酸化ナトリウムとの反応によってナトリウム塩に変換する場合は、更に好ましい。
本発明の別の態様は、式ＩＶ
の化合物を製造する方法であって、式Ｖ
の化合物をグリオキシル酸と反応させて式（ＶＩ）
の化合物を生成した後、式（ＶＩ）の化合物の酸化的脱炭酸を行なって式（ＩＶ）の化合物を取得することを含む方法に関する。
の化合物を製造する方法であって、式Ｖ
の化合物をグリオキシル酸と反応させて式（ＶＩ）
の化合物を生成した後、式（ＶＩ）の化合物の酸化的脱炭酸を行なって式（ＩＶ）の化合物を取得することを含む方法に関する。
好ましくは、先に定義した方法において、式（Ｖ）の化合物のグリオキシル酸との反応を、塩基の存在下に水性溶液中で行う。好ましい塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、テトラプロピル−ＮＯＨ、トリメチル−ベンジル−ＮＯＨ、ＫＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＢＵ、トリブチルアミンであり、より好ましくはＫＯＨである。更に、式（ＶＩ）の化合物を、１級、２級、または３級アミンとの塩に変換し、単離してから、酸化的脱炭酸を行う、先に定義した方法も好ましく、アミンが３級アミン、とりわけトリブチルアミンである場合は、特に好ましい。
酸化的脱炭酸を、水と、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、エタノール、イソプロパノール、アセトン、およびイソプロピルアセテートからなる群より選択される共溶媒との混合物中で、Ｆｅ２（ＳＯ４）３を使って行う、先に定義した方法も好ましい。式（ＶＩ）の化合物を先に記載したように塩に変換した場合、酸化的脱炭酸は、好ましくは酸の存在下で行なわれる。好ましい酸は、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４である。
本発明の別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）
の化合物を製造するための、先に定義した方法であって、
ａ）先に定義した方法によって式（ＩＶ）
の化合物を製造し、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９であり、Ｒ９は低級アルキル、アリール、またはトリフルオロメチルである］
の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）
の化合物を生成し、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をチアゾリジンジオンと反応させて式（ＩＩ）
の化合物を生成し、
ｄ）先に定義した方法によって式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換すること
を含む方法［式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義したとおりである］に関する。好ましくは、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシレート、または−Ｏ−トシレートである。
の化合物を製造するための、先に定義した方法であって、
ａ）先に定義した方法によって式（ＩＶ）
の化合物を製造し、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９であり、Ｒ９は低級アルキル、アリール、またはトリフルオロメチルである］
の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）
の化合物を生成し、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をチアゾリジンジオンと反応させて式（ＩＩ）
の化合物を生成し、
ｄ）先に定義した方法によって式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換すること
を含む方法［式中、Ｒ１およびＲ２は、先に定義したとおりである］に関する。好ましくは、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシレート、または−Ｏ−トシレートである。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンを製造するための先に定義した方法の使用も、ナトリウム５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝２，４−チアゾリジンジオネートを製造するための先に定義した方法の使用と同様に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
本発明の別の好ましい実施態様は、先に記載した方法の中間体化合物に関し、特に化合物ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）アセテートおよびそれの１級、２級、または３級アミンとの塩に関する。化合物ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）アセテートおよびそれの３級アミンとの塩が好ましく、化合物ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）アセテートおよび／またはヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）酢酸トリブチルアンモニウムが特に好ましい。
本発明の更に別の好ましい実施態様は、式（ＩＸ）
の化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）
の化合物を臭素化した後、脂肪族アルコールの存在下でアミドＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と縮合させて式（ＩＸ）の化合物を得ることを含む方法［式中、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そしてＲ１０は低級アルキルである］に関する。好ましくは、Ｒ１０はメチルまたはエチルであり、そして脂肪族アルコールはメタノールまたはエタノールである。好ましくは、脂肪族アルコールは、低級アルキル基が好ましくはＲ１０中の低級アルキルと同じであるような低級アルキルアルコールである。
の化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）
の化合物を臭素化した後、脂肪族アルコールの存在下でアミドＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と縮合させて式（ＩＸ）の化合物を得ることを含む方法［式中、Ｒ１は先に定義したとおりであり、そしてＲ１０は低級アルキルである］に関する。好ましくは、Ｒ１０はメチルまたはエチルであり、そして脂肪族アルコールはメタノールまたはエタノールである。好ましくは、脂肪族アルコールは、低級アルキル基が好ましくはＲ１０中の低級アルキルと同じであるような低級アルキルアルコールである。
先に記載した式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、当技術分野において公知の方法に従って、例えばメシチレン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、炭酸ジエチル、炭酸プロピレン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、α，α，α−トリフルオロトルエン、ダウサームＡ、ジフェニルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、もしくはエチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒中で、またはそのような溶媒の混合物中で行なうことができる。反応を塩基の存在下で行なう場合、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、またはトリブチルアミンが、そのような塩基の好適な例である。塩基の量は、簡便には、反応物に対して０．１〜１．１当量、好ましくは０．３〜０．７当量の範囲で、選択することができる。
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物に対する比は、例えば１／１．５であることができる。反応はバッチ処理またはセミバッチ処理として行なうか、管型反応器で連続的に行なうことができる。バッチ処理またはセミバッチ処理は、１００〜２８０℃、好ましくは１６０〜２６０℃の反応温度で、都合よく行なうことができる。反応を連続的に行なう場合は、２２０〜２５０℃の反応温度が、好都合である。連続反応では、反応物の９５％以上、好ましくは９９％以上、更に好ましくは９９．５％以上が変換されるように、流速を選択する。実施例に記載の条件下で実施例に記載の装置を使った場合は、１〜１０ml／分、好ましくは４〜５ml／分の流速を都合よく選択することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、または当業者に公知の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩への変換は、当技術分野において公知の方法によって、または下記実施例と同様にして行なうことができる。
先に記載した式（Ｖ）の化合物のグリオキシル酸との反応による式（ＶＩ）の化合物の生成は、例えば実施例に記載するように行なうことができる。反応は、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、またはそのような溶媒の混合物中で行なうことができ、好ましくはＨ２Ｏ中で行なうことができる。反応は、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、テトラプロピル−ＮＯＨ、トリメチル−ベンジル−ＮＯＨ、ＫＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＤＢＵ、トリブチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくはＫＯＨの存在下で、都合よく行なうことができる。塩基の存在量は、例えば式（Ｖ）の化合物に対して１．７５〜２．４当量、好ましくは２．２当量であることができる。グリオキシル酸の存在量は式（Ｖ）の化合物に対して０．７５〜１．４当量、好ましくは約１．２当量であることができ、例えば濃度約５０％の水溶液として供給することができる。反応は、例えば−１０〜２５℃、好ましくは０〜５℃の温度で行なうことができる。
所望であれば、式（ＶＩ）の化合物を１級、２級、または３級アミンとの塩、好ましくは、例えばトリブチルアミンなどの３級アミンとの塩に変換し、単離してから、以降の反応を行なうことができる。そのような塩を形成させる条件は、当技術分野において公知である。式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の先に記載した塩は、酸化的脱炭酸によって式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。そのような酸化的脱炭酸は、例えばＨ２Ｏなどの溶媒および例えばＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはイソプロピルアセテートなどの任意の共溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、行なうことができる。酸化的脱炭酸は、例えばＦｅ２（ＳＯ４）３、ＦｅＣｌ３、Ｆｅ２（ＳＯ４）３／Ｈ２Ｏ２、またはＣｕＣｌ２、好ましくはＦｅ２（ＳＯ４）３などの酸化剤を使って行なうことができる。反応混合物には、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの酸、好ましくはＨ２ＳＯ４を加えることができる。
式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、当業者に公知の方法によって、例えばＤＭＦまたはＨ２Ｏ／トルエンなどの溶媒中で、好ましくはＤＭＦ中で、行なうことができる。Ｋ２ＣＯ３、ＫＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）、またはＮａＯＨ／テトラブチル−ＮＨＳＯ４などの塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３が存在しうる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のチアゾリジンジオンとの反応は、例えばトルエンなどの芳香族溶媒中、酢酸、カプロン酸、または安息香酸などの酸、好ましくは安息香酸の存在下に、還流下で都合よく行なうことができる。例えばピペリジン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、イソブチルアミン、またはジ−ｎ−ブチルアミンなどの塩基、好ましくはピペリジンを、更に反応混合物に加えることができる。
式（Ｘ）の化合物の臭素化は、溶媒なしで、またはジクロロメタン、テトラクロロメタン、およびベンゾトリフルオリドなどのハロゲン化溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、臭素との反応によって行なうことができる。その結果生じる臭化物を、その後、脂肪族アルコールの存在下にアミドＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２との縮合反応で変換して、式（ＩＸ）の化合物を生成することができる。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するものであるが、本発明の範囲を限定しようとするものではない。出発物質は、市販されているか、当技術分野においては、例えば欧州特許第１０７８９２３号もしくは国際公開公報第０１／７９２０２号などから公知であるか、または当業者に周知の手法に従って製造することができる。
ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−酢酸トリブチルアンモニウム
メカニカルスターラー、温度計、滴下ロート、ｐＨ計に接続したセンサー、およびアルゴン注入口を装備した２Ｌ反応器に、アルゴン下で、４−ヒドロキシベンゾチオフェン７６．２ｇ（５００mmol）および１０％ＫＯＨ水溶液６１７．１ｇ（１１００mmol）を投入した。その黒ずんだ溶液に０〜５℃で３０分以内に５０％グリオキシル酸水溶液約８５．９１ｇ（５８０mmol）を加えた。必要ならば、添加終了時の溶液のｐＨが１１．５になるように、グリオキシル酸を追加した。０〜５℃で３時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００mlを反応混合物に加え、次に２５％ＨＣｌ水溶液約７０mlを、ｐＨが約７．０になるように加えた。その二相混合物をＳｐｅｅｄｅｘ越しに濾過した後、２５％ＨＣｌ水溶液約７０mlを、ｐＨが約２．０になるように、水相に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４５０mlを加えた後、有機相を室温で分離し、そして水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を体積約３００mlまで濃縮し、そして残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０mlおよびアセトニトリル１００mlで希釈した。得られた透明溶液に、生成物の結晶を入れて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ml）中にトリブチルアミン９３．６ｇ（５００mmol）溶液を、２０〜３０℃で１時間以内に少しずつ加えた。得られた懸濁液を２０〜３０℃で終夜撹拌した後、濾別した。濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／アセトニトリル３：１ １６０mlで洗浄し、そして結晶を６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−酢酸トリブチルアンモニウム１０８．９ｇ（５３．１％）を、融点約２００℃（分解）の白色結晶として得た。
メカニカルスターラー、温度計、滴下ロート、ｐＨ計に接続したセンサー、およびアルゴン注入口を装備した２Ｌ反応器に、アルゴン下で、４−ヒドロキシベンゾチオフェン７６．２ｇ（５００mmol）および１０％ＫＯＨ水溶液６１７．１ｇ（１１００mmol）を投入した。その黒ずんだ溶液に０〜５℃で３０分以内に５０％グリオキシル酸水溶液約８５．９１ｇ（５８０mmol）を加えた。必要ならば、添加終了時の溶液のｐＨが１１．５になるように、グリオキシル酸を追加した。０〜５℃で３時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００mlを反応混合物に加え、次に２５％ＨＣｌ水溶液約７０mlを、ｐＨが約７．０になるように加えた。その二相混合物をＳｐｅｅｄｅｘ越しに濾過した後、２５％ＨＣｌ水溶液約７０mlを、ｐＨが約２．０になるように、水相に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル４５０mlを加えた後、有機相を室温で分離し、そして水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。合わせた有機相を体積約３００mlまで濃縮し、そして残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５０mlおよびアセトニトリル１００mlで希釈した。得られた透明溶液に、生成物の結晶を入れて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ml）中にトリブチルアミン９３．６ｇ（５００mmol）溶液を、２０〜３０℃で１時間以内に少しずつ加えた。得られた懸濁液を２０〜３０℃で終夜撹拌した後、濾別した。濾過ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／アセトニトリル３：１ １６０mlで洗浄し、そして結晶を６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−酢酸トリブチルアンモニウム１０８．９ｇ（５３．１％）を、融点約２００℃（分解）の白色結晶として得た。
４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒドの合成
メカニカルスターラー、温度計、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した７５０ml四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）酢酸トリブチルアンモニウム４１．０ｇ（１００mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）６０．５ｇ（１１５mmol）ならびに乾燥エタノール６０mlおよび０．４Ｎ硫酸水溶液３００mlから調製した混合物を投入した。次に撹拌を開始し、反応混合物を５５〜６０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル３００mlおよび水１００mlを撹拌しながら加え、次に有機相を分離して、ｐＨ計を装備した５００mlガラスフラスコに移した。水１５０mlを加えた後（ｐＨは３．０だった）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約５８mlを、ｐＨ１２〜１２．５に達するまで、２０℃で滴下した。有機相を除去し、水相に硫酸の２Ｎ水溶液約５４mlを、ｐＨ４〜４．５に達するまで、１０〜１５℃で滴下した。添加中に生成物が沈殿した。その懸濁液を室温で終夜および氷浴で１．２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、６０℃／１５mbarで乾燥することにより、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１７．２３ｇ（９４％）を、融点２０４℃の白色結晶として得た。
メカニカルスターラー、温度計、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した７５０ml四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）酢酸トリブチルアンモニウム４１．０ｇ（１００mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）６０．５ｇ（１１５mmol）ならびに乾燥エタノール６０mlおよび０．４Ｎ硫酸水溶液３００mlから調製した混合物を投入した。次に撹拌を開始し、反応混合物を５５〜６０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル３００mlおよび水１００mlを撹拌しながら加え、次に有機相を分離して、ｐＨ計を装備した５００mlガラスフラスコに移した。水１５０mlを加えた後（ｐＨは３．０だった）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液約５８mlを、ｐＨ１２〜１２．５に達するまで、２０℃で滴下した。有機相を除去し、水相に硫酸の２Ｎ水溶液約５４mlを、ｐＨ４〜４．５に達するまで、１０〜１５℃で滴下した。添加中に生成物が沈殿した。その懸濁液を室温で終夜および氷浴で１．２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、６０℃／１５mbarで乾燥することにより、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１７．２３ｇ（９４％）を、融点２０４℃の白色結晶として得た。
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒドの合成
温度計、スターラー、およびアルゴン注入口を装備した７５０mlガラスフラスコに、アルゴン下で、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド９．３２ｇ（５０mmol）、炭酸カリウム７．６０ｇ（５５mmol）、およびＤＭＦ １３５mlを投入した。得られた懸濁液を撹拌しながら８６℃に加熱した後、２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル１２．２４ｇ（５０mmol）のＤＭＦ（７５ml）溶液を、その温度で６０分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した後、温度を７５℃より高く保ちながら、トルエン９０ml、次いで水３００mlを、１５分以内に滴下した。水相を分離し、温かいトルエン３０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、５００mlガラスフラスコに移し、最後にメタノール１８０mlで処理した。得られた懸濁液を室温で終夜および−１３℃で２時間撹拌した。次に、その懸濁液を濾過し、濾過ケーキをトルエン、冷メタノールで洗浄し、最後に６０℃／１０mbarで乾燥することにより、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１５．１９ｇ（８３％）を、融点１５４℃の無色結晶として得た。
温度計、スターラー、およびアルゴン注入口を装備した７５０mlガラスフラスコに、アルゴン下で、４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド９．３２ｇ（５０mmol）、炭酸カリウム７．６０ｇ（５５mmol）、およびＤＭＦ １３５mlを投入した。得られた懸濁液を撹拌しながら８６℃に加熱した後、２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル１２．２４ｇ（５０mmol）のＤＭＦ（７５ml）溶液を、その温度で６０分以内に加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した後、温度を７５℃より高く保ちながら、トルエン９０ml、次いで水３００mlを、１５分以内に滴下した。水相を分離し、温かいトルエン３０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、５００mlガラスフラスコに移し、最後にメタノール１８０mlで処理した。得られた懸濁液を室温で終夜および−１３℃で２時間撹拌した。次に、その懸濁液を濾過し、濾過ケーキをトルエン、冷メタノールで洗浄し、最後に６０℃／１０mbarで乾燥することにより、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド１５．１９ｇ（８３％）を、融点１５４℃の無色結晶として得た。
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒドの合成
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した２ｌ四口ガラス反応器に、アルゴン下で、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−酢酸トリブチルアンモニウム１０３．２ｇ（２５０mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）１５１．３ｇ（２８７mmol）、イソプロパノール１５０ml、水７５０ml、および２Ｎ硫酸１５０mlの混合物を、順に投入した。反応混合物を撹拌しながら６３〜６５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル６００mlを加え、その混合物を濾過した。濾液を水１００mlで洗浄した後、有機相を濃縮した（５０℃／１５０〜５０mbarで約４７０mlを留去した）。ＤＭＦ ６２５mlを添加した後、揮発性が高い溶媒の残りを５０℃／１５０〜５０mbarで完全に除去した。含水量は、この時点で０．４％未満だった。中間体４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒドを含有するこの懸濁液を、炭酸カリウム３８．０ｇを投入しておいた４ｌ反応器（上記２ｌ反応器と同じ装備を持つもの）に、ＤＭＦ ６６０mlを利用して移した。その黒ずんだ懸濁液に、８６〜９０℃で６０分以内に、２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル７０．４ｇ（２５０mmol）のＤＭＦ（２７５ml）溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した後、温度を７５℃より高く保ちながら、トルエン４５０ml、次いで水９５０mlを加えた。水相を分離し、温かいトルエン１５０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、最後に６５〜４０℃の温度で、メタノール９００mlで処理した。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で３時間撹拌した。最後に懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷（−１５℃）トルエン／メタノール混合物１００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで乾燥することにより、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド７６．８ｇ（８４．５％）を、融点１５４℃の無色結晶として得た。
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した２ｌ四口ガラス反応器に、アルゴン下で、ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）−酢酸トリブチルアンモニウム１０３．２ｇ（２５０mmol）、硫酸鉄（ＩＩＩ）１５１．３ｇ（２８７mmol）、イソプロパノール１５０ml、水７５０ml、および２Ｎ硫酸１５０mlの混合物を、順に投入した。反応混合物を撹拌しながら６３〜６５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸イソプロピル６００mlを加え、その混合物を濾過した。濾液を水１００mlで洗浄した後、有機相を濃縮した（５０℃／１５０〜５０mbarで約４７０mlを留去した）。ＤＭＦ ６２５mlを添加した後、揮発性が高い溶媒の残りを５０℃／１５０〜５０mbarで完全に除去した。含水量は、この時点で０．４％未満だった。中間体４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒドを含有するこの懸濁液を、炭酸カリウム３８．０ｇを投入しておいた４ｌ反応器（上記２ｌ反応器と同じ装備を持つもの）に、ＤＭＦ ６６０mlを利用して移した。その黒ずんだ懸濁液に、８６〜９０℃で６０分以内に、２−（５−メチル−２−フェニル）−４−オキサゾリル）エタノールメタンスルホニルエステル７０．４ｇ（２５０mmol）のＤＭＦ（２７５ml）溶液を加えた。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌した後、温度を７５℃より高く保ちながら、トルエン４５０ml、次いで水９５０mlを加えた。水相を分離し、温かいトルエン１５０mlで抽出した。２つのトルエン相を合わせ、水で再抽出し、最後に６５〜４０℃の温度で、メタノール９００mlで処理した。得られた懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で３時間撹拌した。最後に懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷（−１５℃）トルエン／メタノール混合物１００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで乾燥することにより、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド７６．８ｇ（８４．５％）を、融点１５４℃の無色結晶として得た。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、水分離器、およびアルゴン注入口を装備した４ｌ四口ガラス反応器に、アルゴン下で、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド１１５．０ｇ（３００mmol）、チアゾリジンジオン４４．４ｇ（３７５mmol）、安息香酸１１０．５ｇ（９００mmol）、およびトルエン２５００mlを、順に投入した。ピペリジン３９．１ｇ（４５０mmol）を撹拌しながら加えた後、水を分離器に集めることによって除去しながら、その懸濁液を環流下に８時間撹拌した。懸濁液を撹拌しながら１２０分以内に０℃まで冷却し、その温度で終夜撹拌した。最後に懸濁液を濾過によって集め、濾過ケーキをトルエン５００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１３３．７ｇ（９４．８％）を、融点２４９℃の黄橙色結晶性物質として得た。
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、水分離器、およびアルゴン注入口を装備した４ｌ四口ガラス反応器に、アルゴン下で、４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルバルデヒド１１５．０ｇ（３００mmol）、チアゾリジンジオン４４．４ｇ（３７５mmol）、安息香酸１１０．５ｇ（９００mmol）、およびトルエン２５００mlを、順に投入した。ピペリジン３９．１ｇ（４５０mmol）を撹拌しながら加えた後、水を分離器に集めることによって除去しながら、その懸濁液を環流下に８時間撹拌した。懸濁液を撹拌しながら１２０分以内に０℃まで冷却し、その温度で終夜撹拌した。最後に懸濁液を濾過によって集め、濾過ケーキをトルエン５００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１３３．７ｇ（９４．８％）を、融点２４９℃の黄橙色結晶性物質として得た。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した２．５ｌ四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］−メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１１８．２ｇ（２５０mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル９８．３ｇ（３７５mmol）、メシチレン５６３ml、およびトリエチルアミン１７．４ml（１２５mmol）を、順に投入した。その懸濁液を環流下（約１６７℃）で６時間撹拌した後、得られた溶液を５０分以内に９０℃に冷却し、最後にエタノール１５６０mlを１０分以内に加えたところ、温度は４０℃まで低下した。その懸濁液を０℃に冷却し、その温度で５時間撹拌した。最後に沈殿物を濾過によって単離し、濾過ケーキをエタノール７００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン１０１．１ｇ（９２．３％）を、融点２０８℃のオフホワイト結晶性物質として得た。
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した２．５ｌ四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］−メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１１８．２ｇ（２５０mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル９８．３ｇ（３７５mmol）、メシチレン５６３ml、およびトリエチルアミン１７．４ml（１２５mmol）を、順に投入した。その懸濁液を環流下（約１６７℃）で６時間撹拌した後、得られた溶液を５０分以内に９０℃に冷却し、最後にエタノール１５６０mlを１０分以内に加えたところ、温度は４０℃まで低下した。その懸濁液を０℃に冷却し、その温度で５時間撹拌した。最後に沈殿物を濾過によって単離し、濾過ケーキをエタノール７００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］−チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン１０１．１ｇ（９２．３％）を、融点２０８℃のオフホワイト結晶性物質として得た。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、およびアルゴン注入口を持つ１５００ml四口ガラス反応器に、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン９３．０７ｇ（２００mmol）、およびジフェニルエーテル１２５mlを投入した。自動温度調整器に接続した二重壁外套ならびにメカニカルスターラー、温度計、冷却器、底部排出口、およびアルゴン注入口を持つ１０００mlガラスフラスコに、アルゴン下で、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル７６．８ｇ（２８０mmol）、およびジエフェニルエーテル２００mlを投入した。両方のガラス容器を接続するために、底部排出口からテフロン（登録商標）移送ラインを取り付けた。１５００mlガラス反応器の内容物をメタルバスで２６０℃に加熱すると共に、１０００mlガラスフラスコの内容物を１４５℃に加熱した。３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステルの溶液を、１〜２分以内に、撹拌した５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオンの溶液に移した。温度が、２２０〜２３０℃に低下し、その混合物を再び２６０℃まで加熱した。１０〜１５分後に５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオンが、完全に変換され、メタルバスを除去した。反応混合物が、９０℃に達したら、ｎ−ヘプタンおよびエタノールの混合物（９：１）６５０mlを滴下ロートから１０分以内に加えた。その混合物に５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンを接種したところ、５０℃で結晶化が始まった。その懸濁液を０℃に冷却し、その温度で５時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール各１２５mlで４回洗浄した。その湿潤物を１４０℃、１０mbarで１５時間乾燥することにより、ＨＰＬＣ分析によれば純度９６．５％で９２．５％の補正収率に相当する白色結晶性の５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン８９．１ｇを得た。
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、およびアルゴン注入口を持つ１５００ml四口ガラス反応器に、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン９３．０７ｇ（２００mmol）、およびジフェニルエーテル１２５mlを投入した。自動温度調整器に接続した二重壁外套ならびにメカニカルスターラー、温度計、冷却器、底部排出口、およびアルゴン注入口を持つ１０００mlガラスフラスコに、アルゴン下で、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル７６．８ｇ（２８０mmol）、およびジエフェニルエーテル２００mlを投入した。両方のガラス容器を接続するために、底部排出口からテフロン（登録商標）移送ラインを取り付けた。１５００mlガラス反応器の内容物をメタルバスで２６０℃に加熱すると共に、１０００mlガラスフラスコの内容物を１４５℃に加熱した。３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステルの溶液を、１〜２分以内に、撹拌した５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオンの溶液に移した。温度が、２２０〜２３０℃に低下し、その混合物を再び２６０℃まで加熱した。１０〜１５分後に５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオンが、完全に変換され、メタルバスを除去した。反応混合物が、９０℃に達したら、ｎ−ヘプタンおよびエタノールの混合物（９：１）６５０mlを滴下ロートから１０分以内に加えた。その混合物に５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンを接種したところ、５０℃で結晶化が始まった。その懸濁液を０℃に冷却し、その温度で５時間撹拌した。結晶を濾別し、エタノール各１２５mlで４回洗浄した。その湿潤物を１４０℃、１０mbarで１５時間乾燥することにより、ＨＰＬＣ分析によれば純度９６．５％で９２．５％の補正収率に相当する白色結晶性の５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン８９．１ｇを得た。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した１００ml四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］−メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン９．２０ｇ（１９．６mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル７．８４ｇ（２９．４mmol）、およびメシチレン４３mlを、順に投入した。その懸濁液を還流下（約１６７℃）で６時間撹拌した後、加熱浴を除去した。得られた懸濁液の温度が、約８５℃になった時に、エタノール１２５mlを加えた。室温で２時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって単離し、濾過ケーキをエタノール５０mlで洗浄し、５６℃／１ｍａｒで２時間乾燥することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン８．４６ｇ（９２％）を、オフホワイトの結晶性物質として得た。ＨＰＬＣ分析によれば、これは純度９９．３％だった。
メカニカルスターラー、温度計、冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した１００ml四口ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］−メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン９．２０ｇ（１９．６mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，ジエチルエステル７．８４ｇ（２９．４mmol）、およびメシチレン４３mlを、順に投入した。その懸濁液を還流下（約１６７℃）で６時間撹拌した後、加熱浴を除去した。得られた懸濁液の温度が、約８５℃になった時に、エタノール１２５mlを加えた。室温で２時間撹拌した後、沈殿物を濾過によって単離し、濾過ケーキをエタノール５０mlで洗浄し、５６℃／１ｍａｒで２時間乾燥することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン８．４６ｇ（９２％）を、オフホワイトの結晶性物質として得た。ＨＰＬＣ分析によれば、これは純度９９．３％だった。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
磁気撹拌子を装備した３５mlステンレス鋼圧力釜に、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１．１８ｇ（２．５mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ジエチルエステル０．９８５ｇ（３．７５mmol）、ダウサームＡ ３．５６ｇおよびトリエチルアミン０．１８ml（１．２５mmol）を投入した。圧力釜を閉じ、２３０℃の油浴に浸漬した。撹拌（８００ｒｐｍ）しながら反応を２０分間進行させた後、圧力釜を水中で室温まで冷却し、開封し、その透明帯黄色溶液からＨＰＬＣ分析用の試料を採取した（反応率は９９．８％だった）。反応混合物を５０ml丸底フラスコに移し、圧力釜をエタノール計１６mlで濯いだ。エタノールを加えた直後に、結晶が形成し始めた。その帯黄色懸濁液を室温で１時間および氷浴（約２℃）で４時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾過ケーキをエタノール計７mlで洗浄し、乾燥（６０℃、２mbar、１７時間）することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン０．９４ｇ（７７．３％）を、帯黄色固体として得た。定量ＨＰＬＣ分析（カラム：ＸＴｅｒｒａ（商標）ＲＰ１８、３．５mm、Ｗａｔｅｒｓ品番：１８６０００４４２、移動相：勾配付ｐＨ４．５緩衝液／アセトニトリル、流速１ml／分、ＵＶ検出、出発物質の保持時間：１６．３分、生成物の保持時間：１２．５分）によれば、これは純度９５．５％だった。
磁気撹拌子を装備した３５mlステンレス鋼圧力釜に、アルゴン下で、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１．１８ｇ（２．５mmol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ジエチルエステル０．９８５ｇ（３．７５mmol）、ダウサームＡ ３．５６ｇおよびトリエチルアミン０．１８ml（１．２５mmol）を投入した。圧力釜を閉じ、２３０℃の油浴に浸漬した。撹拌（８００ｒｐｍ）しながら反応を２０分間進行させた後、圧力釜を水中で室温まで冷却し、開封し、その透明帯黄色溶液からＨＰＬＣ分析用の試料を採取した（反応率は９９．８％だった）。反応混合物を５０ml丸底フラスコに移し、圧力釜をエタノール計１６mlで濯いだ。エタノールを加えた直後に、結晶が形成し始めた。その帯黄色懸濁液を室温で１時間および氷浴（約２℃）で４時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾過ケーキをエタノール計７mlで洗浄し、乾燥（６０℃、２mbar、１７時間）することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン０．９４ｇ（７７．３％）を、帯黄色固体として得た。定量ＨＰＬＣ分析（カラム：ＸＴｅｒｒａ（商標）ＲＰ１８、３．５mm、Ｗａｔｅｒｓ品番：１８６０００４４２、移動相：勾配付ｐＨ４．５緩衝液／アセトニトリル、流速１ml／分、ＵＶ検出、出発物質の保持時間：１６．３分、生成物の保持時間：１２．５分）によれば、これは純度９５．５％だった。
５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンの合成
メカニカルスターラーを装備した２．５Ｌ四口丸底フラスコ（略図中の懸濁液タンク）に、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン２３６．４ｇ（０．５mol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ジエチルエステル１９６．６ｇ（０．７５mol）、およびダウサームＡ ７５０ｇ（２０重量％、見かけ密度１．１３２ｇ／ml）を投入した。この混合物を均一な懸濁液が形成されるまで、室温で約２時間撹拌した。管型反応器の温度を２３０℃に設定し、自動制御した。その温度に到達したら、反応物懸濁液のポンプ送出を流速４．８ml／分で開始した。流出液を、エタノール２３００mlを含有する収集タンクに、撹拌しながら収集した。２時間後には、反応器を通過し終えた生成物溶液が６６１ｇ（すなわち５８４ml）になり、これは５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１３２．２ｇ（０．２８mol）に相当した。収集タンクにおける生成物の結晶化は、流出液のエタノールへの添加が始まると、ほとんど直ちに起こった。最後に、懸濁液を室温で更に１４時間、そして約２℃の氷浴で４時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾過ケーキを冷（０℃）エタノール計１５００mlで２回洗浄し、恒量になるまで乾燥（６０℃、２５mbar、１７時間）することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン１２４．９ｇ（収率：９５．９％、ＨＰＬＣアッセイによれば純度９９．９％）を、帯黄色固体として得た。
メカニカルスターラーを装備した２．５Ｌ四口丸底フラスコ（略図中の懸濁液タンク）に、５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン２３６．４ｇ（０．５mol）、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ジエチルエステル１９６．６ｇ（０．７５mol）、およびダウサームＡ ７５０ｇ（２０重量％、見かけ密度１．１３２ｇ／ml）を投入した。この混合物を均一な懸濁液が形成されるまで、室温で約２時間撹拌した。管型反応器の温度を２３０℃に設定し、自動制御した。その温度に到達したら、反応物懸濁液のポンプ送出を流速４．８ml／分で開始した。流出液を、エタノール２３００mlを含有する収集タンクに、撹拌しながら収集した。２時間後には、反応器を通過し終えた生成物溶液が６６１ｇ（すなわち５８４ml）になり、これは５−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン１３２．２ｇ（０．２８mol）に相当した。収集タンクにおける生成物の結晶化は、流出液のエタノールへの添加が始まると、ほとんど直ちに起こった。最後に、懸濁液を室温で更に１４時間、そして約２℃の氷浴で４時間撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾過ケーキを冷（０℃）エタノール計１５００mlで２回洗浄し、恒量になるまで乾燥（６０℃、２５mbar、１７時間）することにより、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン１２４．９ｇ（収率：９５．９％、ＨＰＬＣアッセイによれば純度９９．９％）を、帯黄色固体として得た。
ナトリウム５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝２，４−チアゾリジンジオネートの合成
１０００ml丸底ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン４６．６２ｇ（１００mmol）およびＴＨＦ ６００mlを投入した。その懸濁液を６０℃に加熱し、濾過し、濾紙をＴＨＦ ５０mlで洗浄した。その透明な溶液に、撹拌しながら、１５％水酸化ナトリウム水溶液２５．７ｇ（９７mmol）を加えた。その濁った混合物を加熱還流し、更にＴＨＦ １０５０mlを滴下しながら、ＴＨＦ計１０５０mlを留去した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、濾過ケーキをＴＨＦ ２００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、ナトリウム５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝２，４−チアゾリジンジオネート４６．７８ｇ（９６．１％）を、融点＞２５０℃の白色結晶性物質として得た。
１０００ml丸底ガラスフラスコに、アルゴン下で、５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオン４６．６２ｇ（１００mmol）およびＴＨＦ ６００mlを投入した。その懸濁液を６０℃に加熱し、濾過し、濾紙をＴＨＦ ５０mlで洗浄した。その透明な溶液に、撹拌しながら、１５％水酸化ナトリウム水溶液２５．７ｇ（９７mmol）を加えた。その濁った混合物を加熱還流し、更にＴＨＦ １０５０mlを滴下しながら、ＴＨＦ計１０５０mlを留去した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。次に、沈殿物を濾別し、濾過ケーキをＴＨＦ ２００mlで洗浄し、６０℃／１０mbarで終夜乾燥することにより、ナトリウム５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝２，４−チアゾリジンジオネート４６．７８ｇ（９６．１％）を、融点＞２５０℃の白色結晶性物質として得た。
５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した二重外套付き１Ｌガラス反応器に、アルゴン下で、３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル８４．４ｇおよびジクロロメタン２６３ｇを投入した。その溶液を１０℃に冷却し、臭素１０２．１ｇのジクロロメタン（１９８ｇ）溶液を４０分以内に加えた。滴下ロートをジクロロメタン６５で濯いだ後、外套温度を７０℃に設定し、溶媒を完全に留去した。残渣にベンズアミド１２０．０ｇ、トルエン５６４ｇおよびエタノール７．９ｇを加えた。外套温度を１２０℃に設定し、反応混合物にエタノール２７７ｇを連続的に１２時間以内に添加した。反応中に揮発物を留去した。９０℃に冷却した後、エタノール１２６ｇを加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を留去した後、反応混合物を２５℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液４１１ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５２１ｇを加えた。相を分離し、有機相を水３１０ｇで洗浄した。トルエン１０６ｇを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去した。０℃に冷却した後、残存ベンズアミドを結晶化させ、濾過によって除去した。濾過ケーキをトルエン７５ｇで洗浄することにより、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル２８６．８ｇ（収率７５％）のトルエン溶液を得た。
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器、滴下ロート、およびアルゴン注入口を装備した二重外套付き１Ｌガラス反応器に、アルゴン下で、３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル８４．４ｇおよびジクロロメタン２６３ｇを投入した。その溶液を１０℃に冷却し、臭素１０２．１ｇのジクロロメタン（１９８ｇ）溶液を４０分以内に加えた。滴下ロートをジクロロメタン６５で濯いだ後、外套温度を７０℃に設定し、溶媒を完全に留去した。残渣にベンズアミド１２０．０ｇ、トルエン５６４ｇおよびエタノール７．９ｇを加えた。外套温度を１２０℃に設定し、反応混合物にエタノール２７７ｇを連続的に１２時間以内に添加した。反応中に揮発物を留去した。９０℃に冷却した後、エタノール１２６ｇを加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を留去した後、反応混合物を２５℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液４１１ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５２１ｇを加えた。相を分離し、有機相を水３１０ｇで洗浄した。トルエン１０６ｇを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを留去した。０℃に冷却した後、残存ベンズアミドを結晶化させ、濾過によって除去した。濾過ケーキをトルエン７５ｇで洗浄することにより、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル２８６．８ｇ（収率７５％）のトルエン溶液を得た。
Claims (27)
- 式（Ｉ）
の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）
の化合物を式（ＩＩＩ）
の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換することを含む方法［式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、低級アルキルであり、
Ｒ３は、ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ４は、ＣＯＯＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して低級アルキル、フルオロ低級アルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して低級アルキル、シクロアルキル、アリール、または−ＣＨ２−アリールであるか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成し、そしてＲ４およびＲ６は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、それらが結合している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成する］。 - Ｒ１がフェニルである、請求項１に記載の方法。
- Ｒ２がメチルである、請求項１または２に記載の方法。
- Ｒ３がＣＯＯＲ７であり、Ｒ４がＣＯＯＲ８であり、そしてＲ７およびＲ８が互いに独立して低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ７およびＲ８がメチルである、請求項５に記載の方法。
- Ｒ５およびＲ６が互いに独立して低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ５およびＲ６がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
- １００〜２８０℃の反応温度で行う、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
- １６０〜２６０℃の反応温度で行う、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
- ２２０〜２５０℃の反応温度で連続的に行う、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒としての１，３，５−トリメチルベンゼン、ジフェニルエーテル、またはダウサームＡ中で行う、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基の存在下で行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基がヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン、またはトリブチルアミンである、請求項１２に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物をナトリウム塩に変換する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- ＴＨＦ中での水酸化ナトリウムとの反応によって、式（Ｉ）の化合物をナトリウム塩に変換する、請求項１４に記載の方法。
- 式ＩＶ
の化合物を製造する方法であって、式Ｖ
の化合物をグリオキシル酸と反応させて式（ＶＩ）
の化合物を生成した後、式（ＶＩ）の化合物の酸化的脱炭酸を行なって式（ＩＶ）の化合物を得ることを含む方法。 - 式（Ｖ）の化合物のグリオキシル酸との反応を、塩基の存在下に水性溶液中で行う、請求項１６に記載の方法。
- 式（ＶＩ）の化合物を、１級、２級、または３級アミンとの塩に変換し単離してから、酸化的脱炭酸を行う、請求項１６または１７のいずれか一項に記載の方法。
- アミンがトリブチルアミンである、請求項１８に記載の方法。
- 酸化的脱炭酸を、水と、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、エタノール、イソプロパノール、アセトン、およびイソプロピルアセテートからなる群より選択される共溶媒との混合物中で、Ｆｅ２（ＳＯ４）３を使って行う、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）
の化合物を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法であって、
ａ）請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法によって式（ＩＶ）
の化合物を製造し、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）
［式中、Ｘはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９であり、Ｒ９は低級アルキル、アリール、またはトリフルオロメチルである］
の化合物と反応させて式（ＶＩＩＩ）
の化合物を生成し、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をチアゾリジンジオンと反応させて式（ＩＩ）
の化合物を生成し、
ｄ）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し、そして場合により、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる塩に変換すること
を含む方法［式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１〜３のいずれか一項に定義したとおりである］。 - ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−メシレート、または−Ｏ−トシレートである、請求項２１に記載の方法。
- ５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝−２，４−チアゾリジンジオンを製造するための請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法の使用。
- ナトリウム５−｛［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル］メチル｝２，４−チアゾリジンジオネートを製造するための請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 化合物ヒドロキシ−（４−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）アセテートおよびその１級、２級、または３級アミンとの塩。
- 式（ＩＸ）
の化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）
の化合物を臭素化した後、脂肪族アルコールの存在下でアミドＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨ２と縮合させて式（ＩＸ）の化合物を得ることを含む方法［式中、Ｒ１は請求項１または２で定義したとおりであり、そしてＲ１０は低級アルキルである］。 - 先に記載した発明。
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