KR20060024818A

KR20060024818A - 인슐린 감작제 및 그의 중간체 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20060024818A
Application number: KR1020057024846A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 고에링; 어술라 호프만; 미켈란젤로 스칼론; 헬무트 스타르; 샤오닝 왕
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2003-06-26
Filing date: 2004-06-21
Publication date: 2006-03-17
Also published as: US7259176B2; CN1809562A; US20040267023A1; TW200510401A; CA2530309A1; JP2007506671A; KR100753728B1; EP1641790A1; MXPA05013732A; IL172482A0; WO2005000844A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고 선택적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키기 위한 새로운 방법에 관한 것이다:

화학식 I

상기에서, R¹ 및 R²는 발명의 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물 및 상응하는 염, 예를 들면, 나트륨염은 약학적으로 활성인 물질들이다.

Description

인슐린 감작제 및 그의 중간체 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF INSULIN SENSITIZER AND INTERMEDIATE COMPOUND THEREOF}

본 발명은 티아졸리딘다이온 유도체를 제조하기 위한 새로운 방법, 특히, 5-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸)-2,4-티아졸리딘다이온 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 5-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸)-2,4-티아졸리딘다이온 및 그의 염, 특히 나트륨염은 약학적으로 활성인 화합물들이다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 국제 특허출원 WO 94/27995 호에 기술되어 있다. 이들은 I형 및 II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.

5-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸)-2,4-티아졸리딘다이온의 제조 방법은, 예를 들면, WO 94/27995 호, WO 01/79202 호 및 EP 1078923 호에 기술되었다. 그러나, 이들 방법은 많은 개별적 반응 단계들을 포함한다. 또한, 당해 분야에 공지된 방법은 저수율 또는 다른 단점을 나타내어, 5-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸)-2,4-티아 졸리딘다이온의 상업적인 대규모 생산에 부적합하다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 방법을 이용하여 현저한 수율하에 적당한 반응 조건하에서 보다 적은 가공 단계에 의해 보다 경제적으로 5-(4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-일메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 조 중간 생성물은 대부분 임의의 추가의 정제 단계가 필요없이 후속 반응 단계에 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명의 방법에 따라 티아졸리딘다이온 유도체를 제조하기 위한 장치의 개략도이다.

본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R²는 저급-알킬이고,

R³는 COOR⁷이고,

R⁴는 COOR⁸이고,

R⁵ 및 R⁶는 서로 독립적으로 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴 또는 -CH₂-아릴이고,

R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -CH₂-아릴이거나, 또는

R³ 및 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 그들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고, R⁴ 및 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 그들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 고리를 형성한다.

상기 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 효과적인 방법을 제공한다. 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 비해, 본 발명의 방법은 보다 높은 수율, 온건한 반응 조건 및 다른 상업적으로 적절한 이점을 나타낸다.

달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미와 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.

본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하기 위해 사용된다.

용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.

용어 "저급-알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, i-뷰틸, n-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시되며, 메틸 및 에틸이 바람직하다.

용어 "플루오로-저급-알킬"은 플루오르로 일- 또는 다중 치환된 저급-알킬기를 말한다. 플루오로-저급-알킬기의 예는, 예를 들면, CF₃, CF₃CH₂ 및 (CF₃)₂CH이다.

용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 말하고, 용어 "저급 알콕시"는 저급-알킬-O- 기를 말한다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자(들)을 갖는 1가 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 말한다.

용어 "할로겐"은 플루오르, 염소 및 브롬, 바람직하게는 염소 및 브롬, 보다 바람직하게는 브롬을 말한다.

용어 "1급 아민", "2급 아민" 및 "3급 아민"은 각각 기 NH₂R, NHR₂ 및 NR₃를 말하며, 이때 기 R은 서로 독립적으로, 예를 들면, 저급-알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급-알킬일 수 있다. 바람직한 3급 아민은 트라이뷰틸아민이다.

용어 "아릴"은 예를 들면, 저급-알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급-알콕시, CN 및 CF₃와 같은 치환체로 일- 또는 다중-치환되거나 치환되지 않을 수 있는, 페닐 또 는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 말한다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예를 들면, 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티오페닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴을 말한다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 앞에서 설명한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.

용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염기에 의한 화학식 I 화합물의 염을 말한다. 상기 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄염, 예를 들면, Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 알칼리염, 특히 Na-염이 바람직하다.

상세하게, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 하기 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기 식에서,

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R²는 저급-알킬이고,

R³는 COOR⁷이고,

R⁴는 COOR⁸이고,

전술한 바와 같은 본 발명의 바람직한 태양에서, R¹은 페닐 또는 티엔-2-일, 보다 바람직하게는 페닐이다.

또 다른 바람직한 태양은 R²가 메틸인, 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다. 바람직하게, R³는 COOR⁷이고, R⁴는 COOR⁸이고, R⁷ 및 R⁸은 상기에서 정의한 바와 같다. 또한, R³가 COOR⁷이고, R⁴가 COOR⁸이고, R⁷ 및 R⁸이 서로 독립적으로 저급-알킬, 특히 메틸인, 상기 정의한 바와 같은 방법이 바람직하다.

바람직하게, R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 저급-알킬, 특히 메틸이다. 또 다른 바람직한 태양에서, 상기 정의한 바와 같은 방법은 100 내지 280 ℃의 반응 온도, 보다 바람직하게는 160 내지 260 ℃의 반응 온도에서 수행한다. 220 내지 250 ℃의 반응 온도에서 연속적으로 수행한 상기 정의한 바와 같은 방법은 또한 본 발명의 바람직한 태양을 구성한다.

바람직하게, 상기 정의한 바와 같은 방법은 용매로서 1,3,5-트라이메틸벤젠, 다이페닐에테르 또는 다우텀(Dowtherm) A 중에서, 특히 1,3,5-트라이메틸벤젠 또는 다이페닐에테르 중에서, 보다 특히는 1,3,5-트라이메틸벤젠 또는 보다 특히 다이페닐에테르 중에서 수행한다. 염기의 존재하에 수행되는 상기 정의한 바와 같은 방법이 또한 바람직하며, 특히 염기가 휘닉(Hunig) 염기, 트라이에틸아민 또는 트라이뷰틸아민인 방법이 바람직하다.

화학식 I의 화합물을 나트륨염으로 전환시키는 상기 정의한 바와 같은 방법이 또한 바람직하며, 보다 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 THF 중에서 수산화나트륨과의 반응에 의해 나트륨염으로 전환시키는 방법이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 태양은 하기 화학식 V의 화합물을 글라이옥실산과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이어서 하기 화학식 VI의 화합물을 산화성 탈카복실화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 IV 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

바람직하게, 상기 정의한 바와 같은 방법에서, 화학식 V의 화합물과 글라이옥실산과의 반응은 염기의 존재하에 수용액중에서 수행한다. 바람직한 염기는 NaOH, KOH, CsOH, Ca(OH)₂, 테트라프로필-NOH, 트라이메틸-벤질-NOH, KO(3급-뷰틸), DBU, 트라이뷰틸아민, 보다 바람직하게는 KOH이다. 또한, 산화성 탈카복실화에 앞서 화학식 VI의 화합물을 1급, 2급 또는 3급 아민에 의해 염으로 전환시키고 단리시키는 상기 정의한 바와 같은 방법이 또한 바람직하며, 특히 아민이 3급 아민, 특히 트라이뷰틸아민인 방법이 바람직하다.

산화성 탈카복실화를 물과 CH₃CN, DMF, 에탄올, 아이소프로판올, 아세톤 및 아이소프로필아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 공용매와의 혼합물 중에서 Fe₂(SO₄)₃를 사용하여 수행하는 상기 정의한 바와 같은 방법이 또한 바람직하다. 화학식 VI의 화합물을 전술한 바와 같은 염으로 전환시킨 경우, 산화성 탈카복실화는 산의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 산은 HCl 또는 H₂SO₄이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 (a) 상기 정의한 바와 같은 방법에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하고, (b) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, (c) 화학식 VIII의 화합물을 티아졸리딘다이온과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고, (d) 화학식 II의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 선택적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다:

화학식 I

화학식 IV

화학식 II

상기 식에서,

X는 할로겐 또는 -O-SO₂-R⁹이고, R⁹는 저급-알킬, 아릴 또는 트라이플루오로메틸이고,

R¹ 및 R²는 상기에서 정의한 바와 같다.

바람직하게, X는 Cl, Br, I, -O-메실레이트 또는 -O-토실레이트이다.

5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 제조하기 위한 상기 정의한 바와 같은 방법의 이용도 또한 본 발명의 바람직한 태양을 구성하며, 나트륨 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이오네이트를 제조하기 위한 상기 정의한 바와 같은 방법의 이용도 마찬가지이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 전술한 바와 같은 방법의 중간체 화합물, 특히 화합물 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)아세테이트, 및 1급, 2급 또는 3급 아민에 의한 그의 염에 관한 것이다. 화합물 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)아세테이트 및 3급 아민에 의한 그의 염이 바람직하며, 화합물 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)아세테이트 및/또는 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)아세테이트가 특히 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 태양은 하기 화학식 X의 화합물을 브롬화시키고 이어서 지방족 알콜의 존재하에 아마이드 R¹C(O)NH₂와 축합시켜 화학식 IX의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹은 상기에서 정의한 바와 같고, R¹⁰은 저급-알킬이다.

바람직하게, R¹⁰은 메틸 또는 에틸이고, 지방족 알콜은 메탄올 또는 에탄올이다. 바람직하게, 지방족 알콜은 저급-알킬-알콜이고, 이때 저급-알킬기는 바람직하게는 R¹⁰에서와 동일하다.

전술한 바와 같이 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 메시틸렌, 톨루엔, DMF, THF, 다이에틸 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, N-메틸피롤리돈, 테트라메틸유레아, α,α,α-트라이플루오로톨루엔, 다우텀 A, 다이페닐에테르, 에틸렌 글라이콜 다이에틸에테르 또는 에틸렌 글라이콜 다이메틸에테르와 같은 용매 중에서, 또는 상기 용매들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응을 염기의 존재하에 수행하는 경우, 휘닉 염기, 트라이에틸아민 또는 트라이뷰틸아민이 상기 염기의 적합한 예이다. 염기의 양은 편리하게는 추출물에 대해 0.1 내지 1.1 당량, 바람직하게는 0.3 내지 0.7 당량의 범위에서 선택될 수 있다.

화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 비는, 예를 들면, 1/1.5일 수 있다. 반응은 배치 또는 반배치 절차로 또는 연속적으로 튜브 반응기에서 수행할 수 있다. 배치 또는 반배치 절차는 편리하게는 100 내지 280 ℃, 바람직하게는 160 내지 260 ℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다. 반응을 연속적으로 수행하는 경우, 220 내지 250 ℃의 반응 온도가 편리하다. 연속 반응에서, 유량은 추출물의 95% 이상, 바람직하게는 99% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 99.5% 이상이 전환되도록 선택된다. 실시예에 나타낸 조건하에서 실시예에 나타낸 장치를 이용하여, 1 내지 10 ㎖/분, 바람직하게는 4 내지 5 ㎖/분의 유량을 편리하게 선택할 수 있다. 화학 식 III의 화합물은 상업적으로 시판하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 또는 하기에 기술하는 실시예와 유사하게 수행할 수 있다.

화학식 V의 화합물과 글라이옥실산을 반응시켜 전술한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 수득하는 것은, 예를 들면, 실시예에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 반응은 H₂O, DMSO, THF, 톨루엔 또는 상기 용매들의 혼합물과 같은 용매중에서, 바람직하게는 H₂O 중에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 편리하게는, 예를 들어, NaOH, KOH, CsOH, Ca(OH)₂, 테트라프로필-NOH, 트라이메틸-벤질-NOH, KO(3급-뷰틸), DBU, 트라이뷰틸아민과 같은 염기, 바람직하게는 KOH의 존재하에서 수행할 수 있다. 염기는, 예를 들면, 화학식 V의 화합물에 대해 1.75 내지 2.4 당량, 바람직하게는 2.2 당량의 양으로 존재할 수 있다. 글라이옥실산은 화학식 V의 화합물에 대해 0.75 내지 1.4 당량, 바람직하게는 약 1.2 당량의 양으로 존재할 수 있으며, 예를 들면, 약 50% 농도의 수용액으로 제공될 수 있다. 반응은, 예를 들면, -10 내지 25 ℃, 바람직하게는 0 내지 5 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

바람직한 경우, 화학식 VI의 화합물은 후속 반응에 앞서 1급, 2급 또는 3급 아민에 의한 염, 바람직하게는, 예를 들어, 트라이뷰틸아민과 같은 3급 아민에 의한 염으로 전환시킨 후 단리할 수 있다. 상기 염의 생성을 위한 조건은 당해 분야 에 공지되어 있다. 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VI 화합물의 전술한 염은 산화성 탈카복실화에 의해 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 산화성 탈카복실화는, 예를 들면, H₂O와 같은 용매, 및 예를 들면, CH₃CN, DMF, 에탄올, 아이소프로판올, 아세톤 또는 아이소프로필아세테이트와 같은 선택적인 공용매, 바람직하게는 아이소프로판올 중에서 수행할 수 있다. 산화성 탈카복실화는, 예를 들면, Fe₂(SO₄)₃, FeCl₃, Fe₂(SO₄)₃/H₂O₂ 또는 CuCl₂와 같은 산화제, 바람직하게는 Fe₂(SO₄)₃를 사용하여 수행할 수 있다. 산, 예를 들면, HCl 또는 H₂SO₄, 바람직하게는 H₂SO₄를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.

화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, DMF 또는 H₂O/톨루엔과 같은 용매중에서, 바람직하게는 DMF중에서 수행할 수 있다. K₂CO₃, KO(3급-뷰틸) 또는 NaOH/테트라뷰틸-NHSO₄, 바람직하게는 K₂CO₃와 같은 염기가 존재할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물과 티아졸리딘다이온의 반응은, 예를 들면, 아세트산, 카프론산 또는 벤조산, 바람직하게는 벤조산과 같은 산의 존재하에 환류시키면서, 예를 들면, 톨루엔과 같은 방향족 용매중에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 피페리딘, 다이아이소프로필아민, 다이에틸아민, 아이소뷰틸아민 또는 다이-n-뷰틸아민, 바람직하게는 피페리딘과 같은 염기를 또한 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.

화학식 X의 화합물의 브롬화는 용매 없이, 또는 다이클로로메테인, 테트라클 로로메테인 및 벤조트라이플루오라이드와 같은 할로겐화 용매 중에서, 바람직하게는 다이클로로메테인 중에서 브롬과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 생성된 브로마이드는 지방족 알콜의 존재하에 아마이드 R¹C(O)NH₂와의 후속 축합 반응에 의해 전환시켜 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 태양을 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 출발 물질들은 상업적으로 시판하거나, 당해 분야에, 예를 들면, EP 1078923 호 또는 WO 01/79202 호에서 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있는 절차에 따라 제조할 수 있다.

실시예 1

트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트

기계적 교반기, 온도계, 적하 깔때기, pH-미터에 연결된 센서 및 아르곤 유입구가 장착된 2ℓ 반응기에 아르곤 하에서 76.2 g(500 밀리몰)의 4-하이드록시벤조티오펜 및 617.1 g(1100 밀리몰)의 10% KOH 수용액을 채웠다. 0 내지 5 ℃에서 진한 용액에 물 중의 50% 글라이옥실산 용액 약 85.91 g(580 밀리몰)을 30 분 이내에 가하였다. 필요한 경우, 첨가 종료시에 용액의 pH가 11.5가 되도록 더 많은 글라이옥실산을 가한다. 0 내지 5 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 200 ㎖의 3급-뷰틸 메틸 에테르를 반응 혼합물에 가한 다음 pH가 약 7.0이 되도록 물 중의 25% HCl 용 액 약 70 ㎖를 가하였다. 2-상 혼합물을 스피덱스(Speedex)를 통해 여과하고, 약 70 ㎖의 물 중 25% HCl 용액을 pH가 약 2.0이 되도록 수성상에 가하였다. 450 ㎖의 3급-뷰틸 메틸 에테르를 첨가한 후, 유기상을 실온에서 분리하고 수성상을 3급-뷰틸 메틸 에테르로 세척하였다. 유기상을 합하여 약 300 ㎖의 부피로 농축하고, 잔사를 50 ㎖의 3급-뷰틸 메틸 에테르 및 100 ㎖의 아세토나이트릴로 희석하였다. 20 내지 30 ℃에서 생성된 투명 용액에 생성물의 결정을 접종하면서 100 ㎖ 3급-뷰틸 메틸 에테르 중의 93.6 g(500 밀리몰)의 트라이뷰틸아민의 용액을 1 시간이내에 적가하였다. 생성된 현탁액을 20 내지 30 ℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 160 ㎖의 3급-뷰틸 메틸 에테르/아세토나이트릴(3:1)로 세척하고 결정을 60 ℃/10 밀리바에서 밤새 건조하여 108.9 g(53.1%)의 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트를 약 200 ℃(분해)의 융점을 갖는 백색 결정으로 수득하였다.

실시예 2

4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 적하 깔때기 및 아르곤 유입구가 장착된 750 ㎖ 4-목 유리 플라스크에 41.0 g(100 밀리몰)의 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트, 60.5 g(115 밀리몰)의 황산철(III), 및 60 ㎖의 무수 에탄올과 300 ㎖의 0.4N 황산 수용액으로부터 제조된 혼합물을 공급하였다. 이어서, 교반을 개시하고 반응 혼합물을 5 시간동안 55 내지 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 300 ㎖의 아이소프로필 아세테이트 및 100 ㎖의 물을 교반하에 가한 다음, 유기상을 분리하고 pH 미터가 장착된 500 ㎖ 유리 플라스크로 옮겼다. 150 ㎖의 물을 가한 후에(pH는 3.0이었다), 20 ℃에서 12 내지 12.5의 pH에 이를 때까지 약 58 ㎖의 2N 수산화나트륨 수용액을 적가하였다. 유기상을 제거하고, 10 내지 15 ℃에서 4 내지 4.5의 pH에 이를 때까지 수성상을 약 54 ㎖의 2N 황산 수용액을 가하였다. 첨가하는 동안 생성물이 침전되었다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 얼음 욕조에서 1.2 시간동안 교반한 다음 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고 60 ℃/15 밀리바에서 건조하여 17.3 g(94%)의 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드를 204 ℃의 융점을 갖는 백색 결정으로 수득하였다.

실시예 3

4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드의 합성

아르곤하에서 온도계, 교반기 및 아르곤 유입구가 장착된 750 ㎖ 유리 플라스크에 9.32 g(50 밀리몰)의 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드, 7.60 g(55 밀리몰)의 탄산칼륨 및 135 ㎖의 DMF를 공급하였다. 생성된 현탁액을 교반하면서 86 ℃로 가열한 다음, 75 ㎖ DMF 중의 12.24 g(50 밀리몰)의 2-(5-메틸-2-페닐)-4-옥사졸릴)에탄올 메테인설포닐 에스터의 용액을 상기 온도에서 60 분 이내에 가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 6 시간동안 교반한 다음, 온도를 75 ℃ 이상으로 유지하면서 90 ㎖의 톨루엔에 이어 300 ㎖의 물을 15 분 이내에 적가하였다. 수성상을 분리하고 30 ㎖의 따뜻한 톨루엔으로 추출하였다. 두 톨루엔 상을 합하고 물로 재-추출하고 500 ㎖의 유리 플라스크로 옮기고 마지막으로 180 ㎖의 메탄올로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 및 -13 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔, 차가운 메탄올로 세척하고, 마지막으로 60 ℃/10 밀리바에서 건조하여 15.19 g(83%)의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드를 154 ℃의 융점을 갖는 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 4

4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카브알데하이드의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 적하 깔때기 및 아르곤 유입구가 장착된 2ℓ의 4-목 유리 반응기에 103.2 g(250 밀리몰)의 트라이뷰틸암모늄 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)-아세테이트, 151.3 g(287 밀리몰)의 황산철(III), 150 ㎖의 아이소프로판올, 750 ㎖ 물과 150 ㎖ 2N 황산의 혼합물을 공급하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 2 시간동안 63 내지 65 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 600 ㎖의 아이소프로필 아세테이트를 가하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 100 ㎖의 물로 세척한 다음 유기상을 농축하였다(약 470 ㎖를 50 ℃/150 내지 50 밀리바에서 증류시켰다). 625 ㎖의 DMF를 첨가한 후, 보다 휘발성인 용매의 나머지를 50 ℃/150 내지 50 밀리바에서 완전히 제거하였다. 상기 시점에서 물의 함량은 0.4% 미만이었다. 중간체 4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-카복스알데하이드를 함유하는 상기 현탁액을 660 ㎖의 DMF를 사용하여 38.0 g의 탄산칼륨을 채운 4ℓ 반응기(상기 2ℓ 반응기와 같이 장착)에 옮겼다. 진한 현탁액에 86 내지 90 ℃에서 275 ㎖ DMF 중의 70.4 g(250 밀리몰)의 2-(5-메틸-2-페닐)-4-옥사졸릴)에탄올 메테인설포닐 에스터의 용액을 60 분 이내에 가하였다. 반응기 혼합물을 동일 온도에서 6 시간동안 교반한 다음, 온도를 75 ℃ 이상으로 유지하면서 450 ㎖의 톨루엔에 이어 950 ㎖의 물을 가하였다. 수성상을 분리하고 150 ㎖의 따뜻한 톨루엔으로 추출하였다. 두 톨루엔상을 합하고 물로 재추출하고 마지막으로 65 내지 40 ℃의 온도에서 900 ㎖의 메탄올로 처리하였다. 생성된 현탁액을 40 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 -15 ℃로 냉각하고 -15 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 마지막으로 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 100 ㎖의 차가운(-15 ℃) 톨루엔/메탄올 혼합물로 세척하고 60 ℃/10 밀리바에서 건조하여 76.8 g(84.5%)의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카브알데하이드를 154 ℃의 융점을 갖는 무색 결정으로 수득하였다.

실시예 5

5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌)-2,4-티아졸리딘다이온의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 적하 깔때기, 수 분리기 및 아르곤 유입구가 장착된 4ℓ의 4-목 유리 반응기에 115.0 g(300 밀리몰)의 4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤조[b]티오펜-7-카브알데하이드, 44.4 g(375 밀리몰)의 티아졸리딘다이온, 110.5 g(900 밀리몰)의 벤조산 및 2500 ㎖의 톨루엔을 차례로 공급하였다. 교반하에 39.1 g(450 밀리몰)의 피페리딘을 첨가한 후에, 현탁액을 환류 온도에서 8 시간동안 교반하면서, 물을 분리기에 수거하여 제 거하였다. 현탁액을 교반하면서 120 분 이내에 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 마지막으로 현탁액을 여과시켜 수거하고, 필터 케이크를 500 ㎖의 톨루엔으로 세척하고 60 ℃/10 밀리바에서 밤새 건조하여 133.7 g(94.8%)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온을 249 ℃의 융점을 갖는 황색-오렌지색 결정성 물질로 수득하였다.

실시예 6

5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 적하 깔때기 및 아르곤 유입구가 장착된 2.5ℓ 4-목 유리 플라스크에 118.2 g(250 밀리몰)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]-메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온, 98.3 g(375 밀리몰)의 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-, 다이에틸 에스터, 563 ㎖의 메시틸렌 및 17.4 ㎖(125 밀리몰)의 트라이에틸아민을 차례로 공급하였다. 현탁액을 환류온도(약 167 ℃)에서 6 시간동안 교반한 다음 생성된 용액을 50 분 이내에 90 ℃로 냉각하고 마지막으로 1560 ㎖의 에탄올을 10 분 이내에 가하며, 이때 온도는 40 ℃로 저하되었다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 마지막으로 침전물을 여과시켜 단리하고, 필터 케이크를 700 ㎖의 에탄올로 세척하고 60 ℃/10 밀리바에서 밤새 건조하여 101.1 g(92.3%)의 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 208 ℃의 융점을 갖는 회색 결정성 물질로 수득 하였다.

실시예 7

5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 냉각기 및 아르곤 유입구가 장착된 1500 ㎖ 4-목 유리 반응기에 93.07 g(200 밀리몰)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온 및 125 ㎖의 다이페닐에테르를 공급하였다.

자동 열 조절기에 연결된 이중-벽 재킷을 가지며 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 바닥 배출구 및 아르곤 유입구가 장착된 1000 ㎖ 유리 플라스크에 아르곤하에서 76.8 g(280 밀리몰)의 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-, 다이에틸 에스터 및 200 ㎖의 다이페닐에테르를 공급하였다. 바닥 배출구로부터 테플론(Teflon) 이동 라인을 설치하여 두 유리 용기를 연결하였다.

1500 ㎖ 유리 반응기의 내용물을 금속 욕조를 사용하여 260 ℃로 가열하는 한편, 1000 ㎖ 유리 플라스크의 내용물은 145 ℃로 가열하였다. 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-, 다이에틸 에스터의 용액을 1 내지 2 분 이내에 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온의 교반 용액으로 옮겼다. 온도가 220 내지 230 ℃로 저하되면 혼합물을 다시 260 ℃로 가열하였다. 10 내지 15 분 후에, 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온을 완전 히 전환시키고, 금속 욕조를 제거하였다. 반응 혼합물이 90 ℃의 온도에 이르면, n-헵테인과 에탄올(9:1)의 혼합물 650 ㎖를 적하 깔때기를 통해 10 분 이내에 가하였다. 혼합물에 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온으로 접종하고 50 ℃에서 결정화를 개시하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 결정을 여과시키고 각각 125 ㎖의 4개 분량의 에탄올로 세척하였다. 습윤 물질을 140 ℃/10 밀리바에서 15 시간동안 건조하여, HPLC 분석에 따라 92.5%의 보정 수율에 상응하는 96.5%의 순도를 갖는 백색 결정성 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온 89.1 g을 수득하였다.

실시예 8

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 냉각기, 적하 깔때기 및 아르곤 유입구가 장착된 100 ㎖의 4-목 유리 플라스크에 9.20 g(19.6 밀리몰)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온, 7.84 g(29.4 밀리몰)의 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-, 다이에틸 에스터 및 43 ㎖의 메시틸렌을 차례로 공급하였다. 현탁액을 환류온도(약 167 ℃)에서 6 시간동안 교반한 다음 가열 욕조를 제거하였다. 생성된 현탁액이 약 85 ℃의 온도에 이르렀을 때, 125 ㎖의 에탄올을 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 침전물을 여과시켜 단리하고, 필터 케이크를 50 ㎖의 에탄올로 세척하고 56 ℃/1 밀리바에서 2 시간동안 건조하여 8.46 g(92%)의 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 HPLC 분석에 따르면 99.3%의 순도를 갖는 회색 결정성 물질로 수득하였다.

실시예 9

아르곤하에서 기계적 교반 막대가 장착된 35 ㎖ 스테인리스 스틸 오토클레이브에 1.18 g(2.5 밀리몰)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온, 0.985 g(3.75 밀리몰)의 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-다이에틸 에스터, 3.56 g의 다우텀 A 및 0.18 ㎖(1.25 밀리몰)의 트라이에틸아민을 공급하였다. 오토클레이브를 밀폐하고 230 ℃에서 오일 욕조에 침지시켰다. 반응을 교반(800 rpm)하면서 20 분간 진행한 다음 오토클레이브를 물에서 실온으로 냉각하고, 개방하고, HPLC 분석을 위해 투명한 황색 용액으로부터 샘플을 취하였다(전환율은 99.8%이었다). 반응 혼합물을 50 ㎖의 둥근 플라스크로 옮기고 오토클레이브를 총 16 ㎖의 에탄올로 헹구었다. 에탄올을 첨가한 직후에, 결정이 생성되기 시작했다. 황색 현탁액을 실온에서 1 시간동안 및 얼음 욕조(약 2 ℃)에서 4 시간동안 교반하였다. 침전물을 흡입하에 여과하고, 필터 케이크를 총 7 ㎖의 에탄올로 세척하고 건조(60 ℃, 25 밀리바, 17 시간)하여 0.94 g(77.3%)의 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 정량적 HPLC 분석(컬럼: 엑스테라 (XTerra) TM RP18, 3.5 ㎜, 워터스(Waters) 제품 186000442, 이동상, pH 4.5 완충액/구배하의 아세토나이트릴, 유량 1 ㎖/분, UV 검출, 16.3 분의 출발 물질 체류 시간, 12.5 분의 생성물 체류 시간)에 따르면 95.5% 순도를 갖는 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 10

장치의 겨냥도가 도 1에 나타나 있다. 현탁 탱크는 2.5ℓ 플라스크이다. 연질 튜브 펌프는 MCP-프로세스이다. 튜브 반응기는 내경 4 ㎜, 길이 1020 ㎜의 128 ㎖ 스테인리스 스틸 튜브다. 수거 탱크는 3.5ℓ 플라스크이다.

기계적 교반기가 장착된 2.5ℓ의 4-목 환저 플라스크(겨냥도 중 현탁 탱크)에 236.4 g의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온(0.5 몰), 196.6 g의 3,5-피리딘다이카복실산, 1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸-다이에틸 에스터(0.75 몰) 및 750 g의 다우텀 A(20 중량%, 겉보기 밀도 1.132 g/㎖)를 공급하였다. 균질한 현탁액이 생성될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 약 2 시간동안 교반하였다. 튜브 반응기의 온도를 230 ℃로 맞추고 자동으로 조절하였다. 상기 온도가 도달되었을 때, 반응물 현탁액을 4.8 ㎖/분의 유량으로 펌핑하기 시작했다. 유출물을 교반하면서 2300 ㎖의 에탄올을 함유한 수거 탱크에 수거하였다. 2 시간후에, 661 g(즉, 584 ㎖)의 생성물 용액을 반응기에 통과시킨 결과, 132.2 g(0.28 몰)의 5-[[4-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡 시]벤조[b]티엔-7-일]메틸렌]-2,4-티아졸리딘다이온에 상응하였다. 유출물을 에탄올에 첨가하기 시작한 거의 직후에 수거 탱크에서 생성물의 결정화가 일어났다. 마지막으로, 현탁액을 실온에서 14 시간동안 및 약 2 ℃의 얼음 욕조에서 4 시간동안 더 교반하였다. 침전물을 흡입하에 여과하고, 필터 케이크를 총 1500 ㎖의 차가운(0 ℃) 에탄올로 2회 세척하고 일정 중량으로 건조(60 ℃, 25 밀리바, 17 시간)하여 124.9 g(수율: 95.9%, HPLC 분석을 기준으로 99.9% 순도)의 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온을 황색 고체로서 수득하였다.

실시예 11

나트륨 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이오네이트의 합성

아르곤하에서 1000 ㎖ 환저 유리 플라스크에 46.62 g(100 밀리몰)의 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이온 및 600 ㎖의 THF를 공급하였다. 현탁액을 60 ℃로 가열하고 여과하고 필터를 50 ㎖의 THF로 세척하였다. 투명 용액에 25.7 g(97 밀리몰)의 15% 수산화나트륨 수용액을 교반하에 첨가하였다. 혼탁한 혼합물을 가열 환류시키고 총 1050 ㎖의 THF를 증류시키고, 이때 1050 ㎖의 THF를 추가로 적가하였다. 생성된 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과시키고 필터 케이크를 200 ㎖의 THF로 세척하고 60 ℃/10 밀리바에서 밤새 건조하여 46.78 g(96.1%)의 나트륨 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티 오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이오네이트를 250 ℃를 초과하는 융점을 갖는 백색 결정성 물질로 수득하였다.

실시예 12

5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 합성

아르곤하에서 기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기, 적하 깔때기 및 아르곤 유입구가 장착된 1ℓ의 이중 재킷을 갖는 유리 반응기에 84.4 g의 3-옥소-펜타노산 메틸 에스터 및 263 g의 다이클로로메테인을 공급하였다. 용액을 10 ℃로 냉각하고 198 g의 다이클로로메테인 중의 102.1 g의 브롬의 용액을 40 분 이내에 가하였다. 적하 깔때기를 65 g의 다이클로로메테인으로 헹군 다음, 재킷 온도를 70 ℃로 맞추고 용매를 완전히 증류시켰다. 잔사에 120.0 g의 벤즈아마이드, 564 g의 톨루엔 및 7.9 g의 에탄올을 가하였다. 재킷 온도를 120 ℃로 맞추고 277 g의 에탄올을 연속적으로 반응 혼합물에 12 시간이내에 투입하였다. 반응동안 휘발물을 증류시켰다. 90 ℃로 냉각한 후에, 126 g의 에탄올을 가하고 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증류시킨 후, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 411 g의 수성 탄산나트륨 및 521 g의 3급-뷰틸메틸 에테르를 가하였다. 상을 분리하고 유기층을 310 g의 물로 세척하였다. 106 g의 톨루엔을 가하고 3급-뷰틸메틸 에테르를 증류하였다. 0 ℃로 냉각한 후에 잔류 벤즈아마이드를 결정화시키고 여과시켜 제거하였다. 필터 케이크를 75 g의 톨루엔으로 세척하여 톨루엔 중의 286.8 g(75% 수율)의 5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 용액을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기 식에서,

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고,

R²는 저급-알킬이고,

R³는 COOR⁷이고,

R⁴는 COOR⁸이고,

R⁵ 및 R⁶는 서로 독립적으로 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 아릴 또는 -CH₂-아릴이고,

R⁷ 및 R⁸은 서로 독립적으로 저급-알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -CH₂-아릴이거나, 또는

R³ 및 R⁵는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 그들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 고리를 형성하고, R⁴ 및 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-로서 그들이 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 고리를 형성한다.
제 1 항에 있어서,

R¹이 페닐인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²가 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R³가 COOR⁷이고, R⁴가 COOR⁸이고, R⁷ 및 R⁸이 서로 독립적으로 저급-알킬인 방법.
제 5 항에 있어서,

R⁷ 및 R⁸이 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁵ 및 R⁶가 서로 독립적으로 저급-알킬인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁵ 및 R⁶가 메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

100 내지 280 ℃의 반응 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

160 내지 260 ℃의 반응 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

220 내지 250 ℃의 반응 온도에서 연속적으로 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

용매로서 1,3,5-트라이메틸벤젠, 다이페닐에테르 또는 다우텀 A 중에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

염기의 존재하에서 수행되는 방법.
제 12 항에 있어서,

염기가 휘닉 염기, 트라이에틸아민 또는 트라이뷰틸아민인 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

화학식 I의 화합물을 나트륨염으로 전환시키는 방법.
제 14 항에 있어서,

화학식 I의 화합물을 THF 중에서 수산화나트륨과의 반응에 의해 나트륨염으로 전환 시키는 방법.
하기 화학식 V의 화합물을 글라이옥실산과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 이어서 하기 화학식 VI의 화합물을 산화성 탈카복실화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI
제 16 항에 있어서,

화학식 V의 화합물과 글라이옥실산과의 반응을 염기의 존재하에 수용액중에서 수행 하는 방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,

화학식 VI의 화합물을, 후속 산화성 탈카복실화에 앞서, 1급, 2급 또는 3급 아민에 의한 염으로 전환시키고 단리하는 방법.
제 18 항에 있어서,

아민이 트라이뷰틸아민인 방법.
제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

산화성 탈카복실화를 물과 CH₃CN, DMF, 에탄올, 아이소프로판올, 아세톤 및 아이소프로필아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 공용매와의 혼합물 중에서 Fe₂(SO₄)₃를 사용하여 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하고,

(b) 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고,

(c) 화학식 VIII의 화합물을 티아졸리딘다이온과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하고,

(d) 화학식 II의 화합물을 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시키고, 선택적으로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법:

화학식 I

화학식 IV

화학식 VII

화학식 VIII

화학식 II

상기 식에서,

X는 할로겐 또는 -O-SO₂-R⁹이고,

R⁹는 저급-알킬, 아릴 또는 트라이플루오로메틸이고,

R¹ 및 R²는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
제 21 항에 있어서,

X가 Cl, Br, I, -O-메실레이트 또는 -O-토실레이트인 방법.
5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아 졸리딘다이온의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
나트륨 5-([4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)에톡시]벤조[b]티오펜-7-일]메틸)-2,4-티아졸리딘다이오네이트의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
화합물 하이드록시-(4-하이드록시-벤조[b]티오펜-7-일)아세테이트, 및 1급, 2급 또는 3급 아민에 의한 그의 염.
하기 화학식 X의 화합물을 브롬화시키고, 이어서 지방족 알콜의 존재하에 아마이드 R¹C(O)NH₂와 축합시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법:

화학식 IX

화학식 X

상기 식에서,

R¹은 제 1 항 또는 제 2 항에서 정의한 바와 같고,

R¹⁰은 저급-알킬이다.
전술한 바와 같은 본 발명.