JP2006069957A - （５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノールの製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 安価な原料を使用し、製造工程が短く、高収率・高純度でかつ安全に(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールを製造可能な新規製造法を提供すること。
【解決手段】 2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、アミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させて4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールとし、これをアシルオキシ化後加水分解することを特徴とする(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法。
【選択図】 なし
【解決手段】 2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、アミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させて4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールとし、これをアシルオキシ化後加水分解することを特徴とする(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法。
【選択図】 なし
Description
本発明は、医薬品、化成品中間体及び電子材料の原料として有用なオキサゾール化合物の大量製造に適した新規な製造方法に関する。
オキザゾール化合物は、光記録媒体、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、糖尿病治療剤、血糖低下剤、耐糖能改善剤、インターロイキン6活性阻害剤、抗ガン剤、シクロオキシゲナーゼ−2（COX-2）の選択的阻害剤、一酸化窒素産生抑制剤、農園芸用殺菌剤、ペニシリン誘導体など、医薬品、化成品分野における重要な製造中間体である。
なかでも、(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールは、オキサゾール環の４位に容易に官能基が導入可能なことから、製造中間体として特に有用である。その製造方法としては、例えば、塩化水素ガス存在下にヒドロキシイミノアセト酢酸アルキルエステルにベンズアルデヒドを反応させ、酸存在下にフェニルオキサゾールとした（環化）後、水素化アルミニウムリチウム（LAH）によりエステルを還元する方法（特許文献１、２）が知られている。また、β-アミノアセト酢酸アルキルエステルにベンゾイルクロリドを反応させ、同様に環化した後、LAH還元する方法（特許文献３）、β-アミノアセト酢酸アルキルエステルに塩化シンナモイルを反応させ、オキシ塩化リンで環化後、LAHにより還元する方法（特許文献４）が知られている。
しかし、これらの方法はいずれも、工程数が多く、低収率であるばかりでなく、使用試薬に危険が伴う等の問題があり、大量製造には不向きである。
一方、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールの合成法として、2,3-ブタジオンモノオキシムに、塩化水素ガス存在下、ベンズアルデヒドを反応させて得られる4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを、クロロホルム中、オキシ塩化リンで処理する方法が知られている（特許文献５、非特許文献１）。
しかし、塩化水素ガスの使用による危険が伴い、収率も低い。そのうえ、クロロホルム抽出による操作性の低下、大量廃液の問題が生じる。
国際公開第00/23442号パンフレット
欧州特許出願公開第0389699号明細書
国際公開第02/24689号パンフレット
特開昭58-219169号公報
特表2004-506722号公報
Chem.Pharm.Bull.,1971,19(10),2050-2057.
従って、本発明は、安価な原料を使用し、製造工程が短く、高収率・高純度でかつ安全に(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールを製造可能な新規製造法を提供することにある。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、大量入手可能な2,3-ブタジオンモノオキシムから塩化水素ガスを使用せずに4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを製造し、これをアミド系溶媒中でオキシ塩化リンとの反応により、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールを得、更にアシルオキシ化に次ぐ加水分解により、安全、簡便、高収率かつ高純度で、(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールを製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、アミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させて4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールとし、これをアシルオキシ化後加水分解することを特徴とする(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法を提供する。
すなわち、本発明は、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、アミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させて4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールとし、これをアシルオキシ化後加水分解することを特徴とする(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法を提供する。
本発明はまた、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、次いでアミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させることを特徴とする4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールの製造方法を提供する。
本発明は更に、2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドの製造方法を提供する。
本発明の製造方法は、安価、短工程、安全性、高収率及び高純度のすべてを満足し、工業的にも適用可能である。具体的には、大量製造を難しくさせていた塩化水素ガスや水素化リチウムアルミニウムの使用を回避でき、また、クロロホルムを使用しないため操作性が極めて向上した。
従って、本発明の製造方法は、医薬品、化成品等の合成中間体として有用な(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法として工業的に有用である。
従って、本発明の製造方法は、医薬品、化成品等の合成中間体として有用な(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法として工業的に有用である。
本発明の製造方法を下記に示し、各工程について説明する。
工程１：2,3-ブタンジオンモノオキシム（２）を塩酸-酢酸エチル溶液中にてベンズアルデヒドと反応させることにより、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシド（3）が結晶として得られる。反応温度は、通常15〜60℃であり、35〜40℃が好ましい。反応時間は、約４〜47時間であり、23時間以上が好ましい。結晶析出温度は-20〜40℃であり、-15〜-20℃が好ましい。
工程２：化合物（３）をアミド系溶媒中、オキシ塩化リンにより還元・クロロ化反応を行うことにより、化合物（４）が得られる。アミド系溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMAc）、N-メチル-2-ピロリドン（NMP）等が挙げられ、DMFが好ましい。オキシ塩化リンの滴下温度は、-10〜40℃であり、-10〜30℃が好ましい。反応終了後、塩基により反応を停止する。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられ、水酸化カリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物（３）に対して、4.9〜6.4当量、好ましくは5.0〜5.4当量である。反応の停止は、10℃以下で行うのが好ましい。停止後の反応溶液のpHは７〜９が好ましい。反応停止後に、化合物（４）が結晶として析出する。
工程３：化合物（４）をモノカルボン酸塩と反応させることにより、アシルオキシ化した後、加水分解により、化合物（１）が結晶として得られる。モノカルボン酸塩としては、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、ギ酸ナトリウムが好ましい。また、アシルオキシ化は反応の促進の点から、相間移動触媒存在下に行うことが好ましい。相間移動触媒としては、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムスルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩、テトラブチルホスホニウムクロリド等の４級ホスホニウム塩、クラウンエーテル等が挙げられ、テトラブチルアンモニウムブロミドが好ましい。反応溶媒としては、上記アミド系溶媒、アセトニトリル、酢酸エチル等の酢酸エステル類などが挙げられる。アミド系溶媒が好ましく、特にDMFが好ましい。アシルオキシ化の反応温度は95〜100℃が好ましい。加水分解は、上記の反応液にアルカリ金属水酸化物の水溶液を加えることにより連続して行うことができる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等を用いることができ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシド（３）の製造
500mL ４頚フラスコにベンズアルデヒド 53.02 g (0.500 mol,１ mol倍)、４M 塩酸-酢酸エチル溶液 250 mL (５倍容量)、2,3-ブタンジオンモノオキシム 50.00 g (97 ％, 0.480 mol)投入した後、内温40℃に加温し、24.5時間攪拌した。反応終了をHPLCにて確認した後、内温-15℃以下に冷却し、３時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷酢酸エチル 125mL(2.5倍容量)にて洗浄した。得られた結晶を64時間減圧乾燥(外温：40-45℃)し、標題化合物 94.67 g (収率88％, HPLC純度99.9％)を白色結晶として得た。
4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシド（３）の製造
500mL ４頚フラスコにベンズアルデヒド 53.02 g (0.500 mol,１ mol倍)、４M 塩酸-酢酸エチル溶液 250 mL (５倍容量)、2,3-ブタンジオンモノオキシム 50.00 g (97 ％, 0.480 mol)投入した後、内温40℃に加温し、24.5時間攪拌した。反応終了をHPLCにて確認した後、内温-15℃以下に冷却し、３時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷酢酸エチル 125mL(2.5倍容量)にて洗浄した。得られた結晶を64時間減圧乾燥(外温：40-45℃)し、標題化合物 94.67 g (収率88％, HPLC純度99.9％)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm: 2.48(s, 6H), 7.73-7.57(m, 3H), 8.36-8.32(m, 2H).
4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール（４）の製造
５L ４頚フラスコにDMF 950 mL (5倍容量)、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾールN-オキシド（３）190.07 g (0.842 mol)を投入し、内温０℃以下に冷却した。冷却下、オキシ塩化リン 142.0 g (0.926 mol. 1.1mol倍)を内温30℃以下で滴下し、滴下後２時間攪拌した。HPLCにて反応終了を確認後、５℃以下に冷却した水酸化カリウム水溶液 (水酸化カリウム 247 g (95.5 ％, 4.20 mol, ５mol倍)/水 1.9L (10倍容量))を、内温10℃以下で反応液に滴下クエンチした。滴下後1.5時間攪拌し、析出結晶をろ取し、水 475ml (2.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：30-35℃)し、標題化合物 162.63 g (収率93 ％, HPLC純度97.6 ％)を白色結晶として得た。
５L ４頚フラスコにDMF 950 mL (5倍容量)、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾールN-オキシド（３）190.07 g (0.842 mol)を投入し、内温０℃以下に冷却した。冷却下、オキシ塩化リン 142.0 g (0.926 mol. 1.1mol倍)を内温30℃以下で滴下し、滴下後２時間攪拌した。HPLCにて反応終了を確認後、５℃以下に冷却した水酸化カリウム水溶液 (水酸化カリウム 247 g (95.5 ％, 4.20 mol, ５mol倍)/水 1.9L (10倍容量))を、内温10℃以下で反応液に滴下クエンチした。滴下後1.5時間攪拌し、析出結晶をろ取し、水 475ml (2.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：30-35℃)し、標題化合物 162.63 g (収率93 ％, HPLC純度97.6 ％)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm: 2.43(s, 3H), 4.56(s, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 8.04-7.97(m, 2H).
(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノール（１）の製造
500 mL ４頚フラスコにDMF 115 mL (5倍容量)、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール（４）23.00 g (0.111 mol)を投入し溶解させ、ギ酸ナトリウム 15.10 g (0.222 mmol, ２ mol倍)、臭化テトラブチルアンモニウム 1.80 g (5.58 mol, ５mol％) を投入後、外温100℃で１時間攪拌させた。TLCにて反応終了を確認後、内温20℃以下に冷却した。８M 水酸化ナトリウム水溶液 21mL (0.91倍容量)を加え、室温下、0.5時間攪拌した。TLCにて反応終了を確認後、水 230mL (10倍容量)を加え、内温5℃以下で１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水 70ｍL (３倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：50℃)し、標題化合物の粗体を白色結晶として 19.03 g (収率91 ％, HPLC純度98.7 ％)得た。当該化合物 18.03 g をトルエン 72mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷トルエン 27mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を20時間減圧乾燥(外温：50℃)し、トルエンの再結晶 17.27 g (回収率96 ％, HPLC純度99.1 ％)を白色結晶として得た。トルエン再結晶 16.37 g をアセトニトリル 65mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷アセトニトリル 26mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を14時間減圧乾燥(外温：40℃)し、標題化合物 15.43 g (回収率94 ％, HPLC純度100 ％)を白色結晶として得た。以下の1H-NMR及びIRデータは、標題化合物の構造をよく支持した。
500 mL ４頚フラスコにDMF 115 mL (5倍容量)、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール（４）23.00 g (0.111 mol)を投入し溶解させ、ギ酸ナトリウム 15.10 g (0.222 mmol, ２ mol倍)、臭化テトラブチルアンモニウム 1.80 g (5.58 mol, ５mol％) を投入後、外温100℃で１時間攪拌させた。TLCにて反応終了を確認後、内温20℃以下に冷却した。８M 水酸化ナトリウム水溶液 21mL (0.91倍容量)を加え、室温下、0.5時間攪拌した。TLCにて反応終了を確認後、水 230mL (10倍容量)を加え、内温5℃以下で１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水 70ｍL (３倍容量)で洗浄した。得られた結晶を12時間減圧乾燥(外温：50℃)し、標題化合物の粗体を白色結晶として 19.03 g (収率91 ％, HPLC純度98.7 ％)得た。当該化合物 18.03 g をトルエン 72mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷トルエン 27mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を20時間減圧乾燥(外温：50℃)し、トルエンの再結晶 17.27 g (回収率96 ％, HPLC純度99.1 ％)を白色結晶として得た。トルエン再結晶 16.37 g をアセトニトリル 65mL (４倍容量) に加熱溶解後、内温10℃以下１時間攪拌し、析出結晶をろ取し、冷アセトニトリル 26mL (1.5倍容量)で洗浄した。得られた結晶を14時間減圧乾燥(外温：40℃)し、標題化合物 15.43 g (回収率94 ％, HPLC純度100 ％)を白色結晶として得た。以下の1H-NMR及びIRデータは、標題化合物の構造をよく支持した。
mp.：121℃
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm: 2.39(s, 3H), 3.38(br, 1H), 4.60(s, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 8.01-7.95(m, 2H).
IR (KBr) ν cm-1: 3227, 2292, 2867, 1642, 1553, 1018.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ ppm: 2.39(s, 3H), 3.38(br, 1H), 4.60(s, 2H), 7.48-7.40(m, 3H), 8.01-7.95(m, 2H).
IR (KBr) ν cm-1: 3227, 2292, 2867, 1642, 1553, 1018.
HPLC条件；
カラム：YMC-Pack ODS-AM AM-303 (5μm) (内径4.6mm, 長さ25cm)、カラム温度：40℃付近、流量：1.0 mL/min、移動相：水/アセトニトリル/メタノール/トリフルオロ酢酸=500/300/200/１、測定波長：254nm、分析時間：30分、注入量：10μL、秤取量：10mg/20mL、溶解液：メタノール。
カラム：YMC-Pack ODS-AM AM-303 (5μm) (内径4.6mm, 長さ25cm)、カラム温度：40℃付近、流量：1.0 mL/min、移動相：水/アセトニトリル/メタノール/トリフルオロ酢酸=500/300/200/１、測定波長：254nm、分析時間：30分、注入量：10μL、秤取量：10mg/20mL、溶解液：メタノール。
Claims (7)
- 2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、アミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させて4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールとし、これをアシルオキシ化後加水分解することを特徴とする、(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)メタノールの製造方法。
- 2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることにより4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドを得、次いでアミド系溶媒中でオキシ塩化リンと反応させることを特徴とする、4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾールの製造方法。
- 2,3-ブタジオンモノオキシムを塩酸−酢酸エチル溶液中でベンズアルデヒドと反応させることを特徴とする、4,5-ジメチル-2-フェニルオキサゾール N-オキシドの製造方法。
- アミド系溶媒としてN,N-ジメチルホルムアミドを用いる請求項１又は２記載の製造方法。
- 相間移動触媒の存在下、モノカルボン酸塩によりアシルオキシ化するものである請求項１記載の製造方法。
- 相間移動触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドを用いる請求項５記載の製造方法。
- モノカルボン酸塩としてギ酸ナトリウムを用いる請求項５記載の製造方法。
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