TWI250155B

TWI250155B - Preparation of oxazolidinones

Info

Publication number: TWI250155B
Application number: TW092112352A
Authority: TW
Inventors: Bruce A Pearlaman
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 2006-03-01
Also published as: TR200001199T2; US6362334B1; NO20084605L; IL135912A; CY1106611T1; US6613944B2; NO20002373D0; NZ504372A; IS5431A; PL199355B1; AU748128B2; BG104377A; BG64794B1; AU1067299A; KR20050117589A; US6107519A; US20020095054A1; RU2205822C2; SK286569B6; HK1030938A1

Description

0) 0)1250155 玖、發明說明 (發明說明應敘明’發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單气^ 一、發明所屬技術領域本發明為製備在藥理學上有效之崎唆淀酮之方法及在方法中所用之多種中間物。二、先前技術多種5 -乙醯胺基甲基呤唑啶酮對熟諳此技藝者係熟知為在藥理學上有用之抗菌劑。多種方法對熟諳此技藝者係熟知以製備此些治療劑。美國專利號5，164,510、5，182,403和5,225,565分別揭示可作為抗菌劑之5，-啕哚啉基嘮唑啶酮、3 - ( 5，-吲唑基）号嗤呢酮、3 -(融合-環取代之）苯基呤唑啶酮。美國專利號5,231，188和5,247,090揭示可作為抗菌劑之夕種二緣[6.5.5]和[6.6.5]-融合環崎峻淀酉同。國際專利公佈號WO 93/09103揭示單-和二-鹵基苯基号峻淀|同抗菌劑，其因其抗菌作用而可作為醫藥劑。製作嘮唑啶酮之先前技藝方法包涵芳族胺甲酸酯與含3 碳之非氮試劑縮合，以得到在5-位置上具羥基甲基取代基之中間物呤唑啶酮。羥基然後必須由乙醯胺基置換，以得到在藥理學上有效之5 _乙醯基胺基甲基哼唑啶酮。此必要二步驟方法之許多變異法已發展。美國專利號 4，150,029、4,250,318、4,476，136、4,340,606 和4,461，773揭示自胺（R-NHXi，其中-H或對甲苯磺醯基）和R，S-縮水甘油（c#h2-〇-c#h-ch2-〇h，其中標記#之碳原子係鍵結在一起，環化以形成環氧化物）合成5 -羥基甲 1250155 基4吐啶酮。由此方法產生之鏡像異構物混合物（由式 R-NH-CH2-CHOH_CH2-OH代表）係由苯乙醇酸鹽之區分結晶法分開。在鏡像異構上之純R_二醇然後經轉轉成相對應 5 R-羥基甲基取代之哼唑啶酮，由與二乙基碳酸酯在甲氧化納存在下縮合。此些5 R - #里基甲基取代之$吐淀酮必須在其後步驟中胺化。 J· Med· Chem·，32, 1673 (1989)，四面體 4551323 (1989)和美國專利號4,94 8,80 1揭示製備呤唑啶酮之方法，其包括異氰酸酉旨（R - N = C = Ο)與（R )-縮水甘油基丁酸酯在催化量之溴化鐘-三丁基膦氧化物複合物存在下反應，以產生相對應5 R-丁醯氧基甲基取代之噚唑啶酮。本方法在1 3 5 - 1 4 5。下進行。丁酸酯然後在其後步驟中水解，以得到相對應5R-羥基甲基取代之吟峻淀酮。5 R ·經基甲基取代之今也淀酮然後必須在其後步騾中胺化。摘要集，美國化學會之2 0 6次國内會議，芝加哥，伊利諾州，1993年8月；美國化學會：華府，1993 ; ORGN 089 ; J. Med. Chem. 39,673 (1996) ; J. Med. Chem.39,680 (1996);國際專利公佈號 W093/09103、W093/09103、WO95/07271 和 W093/23384 ; PCT申請案 PCT/US95/12751 和 PCT/US95/10992;摘要集，35屆抗微生物劑和化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1 9 9 5 年9月；美國微生物學會：華府，1995;摘要號F208;摘要集，3 5屆抗微生物劑和化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1995年9月；美國微生物學會：華府，1995; 摘要號F207 ;摘要集，35屆抗微生物劑和化學療法之科 1250155

學内會議，舊金出，加州，1995年月；美國微生物學會：華府，1 995 ;摘要號F2 06 ;摘要集，35屆抗微生物劑和化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1 9 9 5年9月；美國微生物學會：華府，1 9 9 5 ;摘要號F 2 2 7 ;揭示胺甲酸酯與正丁基鋰、二異丙基胺化鋰或六甲基二矽烷氮化鋰在 -7 8°至-40°下之反應，接著縮水甘油基丁酸酯在-78°下，接著溫至20-25。，以產生5R-羥基甲基取代之哼唑啶酮，其中酯在反應期間裂解。5 R-羥基甲基取代之呤唑啶酮然後必須在其後步騾中胺化。國際專利公佈號W09 5/0727 1揭示5R·甲基磺醯氧基甲基取代之崎峻咱之铵解。美國專利號4，4 7 6，1 3 6揭示5 -羥基甲基取代之呤唑啶酮轉形成相對應5(S)-胺基甲基取代之噚唑啶酮（VII)之方法，其包涵以甲磺醯氯，接著酞醯亞胺化鉀，接著肼處理。 J. Med. Chem.，3 2,1 673 ( 1 9 8 9 )和四面體 4 5，1 3 2 3 ( 1 9 8 9) 揭示5 _羥基甲基取代之呤唑啶酮轉形成相對應5 S -乙醯胺基甲基取代之呤唑啶酮之方法，其包涵以甲磺醯氯或甲苯磺醯氯，接著疊氣化鈉，接著三甲基亞磷酸鹽或二氧化鉑 /氫氣，接著乙酸酐或乙醯氯處理，得到想要之5 ( S )-乙醯胺基甲基取代之17号哇淀酮。美國專利暫時申請案序號60/0 1 5,499揭示製備5(S)-羥基甲基取代之呤唑啶酮中間物之方法，其係有用於製備在藥理學上有效之5(S) -乙醯胺基甲基嘮唑啶酮。其進一步揭示轉化5 -羥基甲基取代之嘮唑啶酮中間物或5 -胺 1250155

(4) 基甲基取代之吟峻淀酮中間物之方法，其可經醯化以產生在藥理學上有效之5 ( S)-乙醯胺基甲基取代之噚唑啶酮。 J. Med. Chem.，3 3,25 69 ( 1 990)揭示異氰酸酯與消旋縮水甘油基疊氮化物縮合，以產生消旋5 -疊氮基甲基取代之嘮唑啶酮。2個其後步驟係必要地以轉化消旋疊氮基甲基取代之吟峻p定酮成消旋5 -乙酿胺基甲基取代之崎嗤淀酮，其具有抗生活性。本發明在1個步驟中轉化異氰酸酯成乙醯胺基甲基取代噚唑啶酮之（S)-鏡像異構物，其較消旋物具更大之抗生活性。美國專利號5,3 32,754揭示（列2，行14-34)消旋呤唑啶酮 -CH2-NH-Ac在1個步騾中合成，由縮合胺甲酸酯與消旋縮水甘油基乙酿胺π在驗”，如胺，π驗金屬氫氧化物、驗金屬烷氧化物及其類似物之存在下”，及”其較佳地在加熱下......較佳地在9 0 °C至1 1 〇 °C間之溫度下進行反應’’（列 4，行44-5 6)。證據指出在此些條件下發生重排成非所要之產物。本專利·在實施例中未提供產量或本方法之描述。事實上，實施例揭示非1步驟方法，而是多步騾途徑，其係熟諳此技藝者所知，包涵5 - #呈基甲基取代之$唑啶酮之甲磺酸化，接著疊氮化物置換，氫化及胺之乙醯化。特別地，見實施例5 9-63。本發明所不同的在於胺甲酸酯（IX) 和環氧化物（VIIIB)間之接觸係在競爭重排成非所要副產物大為壓抑之條件下進行。四面體信函，37,7937-40(1996)揭示合成S-縮水甘油基乙醯胺（R2=-NHAc)之系列及縮合胺甲酸酯與1 . 1當量正丁 1250155

(5) 基鋰（THF，-7 8°)，接著2當量S-縮水甘油基乙醯胺之方法，以得到相對應5 S -乙醯胺基甲基取代之呤唑啶酮。本發明所不同的在於胺甲酸酯（IX)和S-縮水甘油基乙醯胺間之接觸在烷氧化鋰鹼存在下進行，或胺甲酸酯（IX)與S-氯環氧丙烷乙醯胺（VIIIA)或S -氯乙酸乙醯胺（VIIIC)接觸，或異氰酸酯（XIV)與S -氯環氧丙烷乙醯胺（VIIIA)接觸。美國專利號3,654,298揭示由乙氧化鈉謗生環化氯胺甲酸酯合成5 -烷氧基甲基-5 -芳基取代之吟唑啶酮。本發明所不同的在於在5 -位置上之取代基為酿基胺基。三、發明内容發明概述所揭示的是式（VIIIA)之（S)-二級醇、式（VIIIB)之（S)-環氧化物、式（VIIIC)之（S)-酯、或（IVA)之（S)-保護醇、式 (IVC)之（S)-酞醯亞胺醇、式（IVD)之（S)-酞醯亞胺環氧化物、式（IVB)之縮水甘油基胺之（S)-亞胺、式（XV)之（S)-中間物及式（XVI)之（S)-崎唑啶酮酞醯胺中間物。亦揭示的是製備式（V)之（S)-3-碳胺基醇之方法，其包括 (1)以水性氨（II)在式（III)之（S)保護環氧化物存在下接觸式（I)之非氮加成物及（2)以酸接觸步騾（I)之反應混合物。進一步揭示的是製備式（V)之（S)-3-碳胺基醇之方法，其包括（1)以式（III)之（S)-保護環氧化物在酞醯胺鉀存在下在DMF或DMAC中接觸式（VI)之酞醯亞胺，得到式（IVC) 之（S ) - g太酿亞胺醇及（2 )以水性酸接觸步驟（1)之產物。附加揭示的是製備式（νΠΙΑ)之二級醇之方法，其包括 (6) 125〇155 1 )以

驗化劑和三（烷基）胺接觸式（V)之（S)-3-碳胺基醇。不的是製備式（X)之（S)-4唑啶酮-d-NH-CO-Ri /、包括（1 )以加氧之胺基試劑接觸式（I X )之胺甲所揭之方法酸酯，其， > / 自—群包括式（VIIIA)之（S)-二級醇、式（VIIIB) 又（s)-環氧化在下，J: 、” v、車尼唆具pKi大於約8。亦揭示 b 0是製備式（X)之（S)-噚唑啶酮-ch2-nh-co-r: 物或式（VIIIC)之（S)-酯，在鋰陽離子和鹼存之万法 g 1 m 其包接（1)以式（IVC)之酞醯亞胺醇或式（IVD)之 j 亞胺環 I乳化物接觸式（IX)之胺甲酸酯，在鋰陽離子和驗存在下，△ 共輛fee具p K a大於約8，（ 2)以水性酸接觸步驟（1)之產物，（3)以式0(C0_rn)2之酸酐或式rn-C〇-X4之酸

鹵化物和其中烷基為CrC5之三（烷基）胺接觸步騾（2)之反應混合物。

進一步揭示的是製備式（X)之（S)_Rcxa-RING-CH2-NH· CO_RN之方法，其包括（1)以化合物接觸式（IX)之胺甲酸酯，其選自一群包括式（IVA)之（S)-保護醇或式（IVB)之 (S) - 3 -竣保護環氧化物，在鋰陽離子和驗存在下，其共輛酸具pKa大於約8，以生成式（XII)之（s)-保護噚唑啶酮，（2) 以水性酸接觸步驟（1)之反應混合物，以生成式（XIII)之 (S )-哼唑啶酮游離胺及（3 )以選自一群包括式Ο (C Ο - RN) 2之酸酐或式RN-CO_X4之酸鹵化物及其中^^係如上界定之醯化劑及三（燒基）胺接觸步驟（2)之產物，其中院基為 C1-C5 ’其中R〇xa係如上界定。附加揭示的是製備式（X)之（S)-R〇xa-RiNG-CH2-NH-CO- -10-

!25〇155 ⑺

Rn之方法，其包括（1)接觸式（IX)之胺甲酸酯/在鋰陽離子和鹼存在下，其共軛酸具pK生大於約8，以生成式（XIII)之 (S)-崎唑啶酮游離胺，及（2)以選自一群包括式〇(CO-Rn)2 之酸酐或式Rn-CO-X4之酸鹵化物之醯化劑及其中烷基為 C i- C 5之三（燒基）胺酸化（S) - 4 π坐咬酮游離胺（XIII)。發明之#細說明本發明包括新穎中間物及可用於製備商業有價值嘮唑啶酮抗生物（X)之方法。新穎方法之一係說明於流程D及為胺甲酸酯（IX)與（S)·二級醇（VIIIA)或S-環氧化物（VIIIB) 或（S)-酯（VIIIC)之反應，以生成相對應在藥理學上有效之 (8)-嘮唑啶酮-(：112-(30-111(又）。產生在藥理學上有效之（8)-啰唑啶酮-CHyCO-RKX)之第2個方法係說明於流程Η及包涵異氰酸醋（XIV)與（S)-二級醇（VIIIA)之反應，以得到 (S)-中間物（XV)，其然後易轉形成相對應在藥理學上有效之（S)-哼唑啶酮-CHyCO-RKX)。含3個碳氮之斷片（S)·二級醇（VIIIA)、（S)-環氧化物 (VIIIB)和（S) -酯（VIIIC)可以2種不同方法製備。此斷片生成吟峻淀酮環之2個相鄰碳原子，連接至其上之伸甲基碳原子以及連接至伸甲基之氮原子。此些含3個碳氮之斷片 (S)-二級醇（viIIA)、（S)-環氧化物（VIIIB)和（S)-酯（VIIIC) 係根據流程C之方法製備。程A揭示自（S)-X2_環氧化物（in)製備（s)_3_碳胺基醇 (V)之方法，使用不含氮加成物（I)和氨（11)作為氮源。在（S)-X2_環氧化物（III)，及本發明之其他化合物中，# 1250155

指$具（#)標記之原子係彼此鍵結，造成環（環氧化物）之形成。為（S)-X2-環氧化物（III)，較佳地χ2為-C1。（S)_X2_環氧化物（III)為熟諳此技藝者所知的及可易自熟諳此技藝者所知之化合物由熟諳此技藝者所知之方法製備。為不本氣加成物（I ) ’較佳地X〇為-Φ，更佳地為-φ。不含氮加成物（I)、氨（II)和（S)-Xr環氧化物（111)之反應係如在實施例1和14中進行。應註記，若吾人以在鏡像異構上之純 (s)-xi_-環氧化物（III)開始，則吾人然後得到在鏡像異構上之純（S)-保護醇（IVA)。在藥理學上有用（s)_噚唑淀酉同 -CH^CO-RKX)產物上碳原子之絕對組態為，，s，，，及因此較佳地以在鏡像異構上之純（S)-X2_環氧化物（ΙΠ)開始及得到在鏡像異構上之純（S)-保護醇（IVA)，見流程a。在流程和申叫專利範圍中’ *上標為-C (a)(b) -表示不對稱碳原子具適當之鏡像異構組態（S)-，使當此碳原子變成（s) 〃号峻淀酮-C H 2_ C Ο - R i (X)之邵分時，其為正確之鏡像異構物。若吾人以光·學不純（消旋）形式，而非在鏡像異構上之之純形式開始本發明方法之任何化學系列時，對熟諳此技蟄者很明顯地，得到之產物將為相對應之光學不純（消旋）形式。 (S)·保護醇（IVA)然後與酸接觸，以形成相對應之（s)-3-碳胺基醇（V)。既非酸之本質、強度，亦非其量為決定性的。較佳地酸具pKa小於4。是否酸為有機或無機的是不重要的。（S)-3-碳胺基醇變成陽離子及酸之非質子部分為陰離子。例如若混合物以硫酸酸化時，•夂碳胺基醇（V) -12- 1250155

係獲得為硫酸鹽。陰離子之本質並不重要。 /厄程B揭示自相同之（s)-x2-環氧化物（III)製備所要反胺基醇（v)之方法，但使用含氮加成物（VI)。在此 /兄下’不需要氨（π)。在方法之最後步驟中，當步驟1 之產物與水性酸接觸時，較佳地酸為鹽酸、氫溴酸、氫琪酸、硫酸或對甲苯磺酸。 >兔程C揭示分別轉化（8)_3-碳胺基醇（ν)成相對應（s)_二級醇（VIIIA)、（S)-環氧化物（VIIIB)* (s)_ 酯（VIIIC)之方法及（S)-二級醇（VIIIA)分別轉化成相對應（s)_環氧化物 (VIIIB)和（S)-酯（VIIIC)。為轉化（s)-3_碳胺基醇（v)成相對應之（S)-二級醇（VIIIA)，3_碳胺基醇（5)與適當之醯化試劑如醯基函化物或醯基酐在熟諳此技藝者熟知之醯化反應條件下反應，見實施例2。較佳地，醯化試劑係選自一群包括式〇(CO-RN)2之酸酐，其中Rn為crC5烷基；或式 RN-c〇-x4之酸i化物，其中乂4為-C1或_Br及三（烷基）胺，其中烷基為cvc：5。更佳地，Ci烷基及心為_c卜更佳地，醒化武劑為驢基肝及較佳地酸基奸為乙酸纤。可替代地，（S)-環氧化物（VIIIB)可由（s卜酯（VIIIC)與鹼如甲氧化納或碳酸鉀/甲醇之反應獲得。而且，（s)-3-碳胺基醇（V)可由與乙酸酐在吡啶中之反應轉形成相對應之 (S)·酯（VIIIC)，見實施例3。（s)•環氧化物（VIIIB)可自相對應之（S)-二級醇（VIIIA)由與第三丁氧化鉀在THF中在 •20°C下之反應製備，見實施例n。再者，（s)-二級醇（νπΐΑ) 可由與以上討論之醯化試劑之反應轉形成相對應之（s)_ -13 - 1250155

(10) 酉曰（Vlllc)。為（S)-酯（Vine)，較佳地 RN為- CO-CH3。現程D揭示RowNH-CO-O-CUKIX)之胺甲酸酯與（s)-—級醇（VIIIA)、（S)-環氧化物（VIIIB)或（S)-酯（VIIIC)反應之方法，以生成相對應之（S)-哼唑啶酮-CHrCO-R^X)。胺甲酸酯（IX)係對熟諳此技藝者為已知的或可易自已知之化合物由熟諳此技藝者所知之方法製備。較佳地， χι為-H。RGxa為以1個-F和1個取代胺基取代之苯基。取代胺基包括4 -(芊氧基羧基）-1 -六氫p比畊基、4 -嗎4基和4 -經基乙醯基六氫吡畊基。較佳地，Rcxa為3 -氟-4_[4-(芊氧基羰基）-1 -六氫吡畊基]苯基或3 -氟-4 - (4 -嗎淋基）苯基。胺甲酸酯（IX)和3種碳單元（VIIIA、VIII b或VIII C)由接觸反應物與鹼而反應。其本質並不重要，祇其足夠地強以將胺甲酸酯（IX)去質子化。可操作之鹼為該等，其共軛酸具pKa 大於約8。較佳之鹼也包括選自一群由以下組成之化合物： 1至7個碳原子之烷氧基化合物，碳酸鹽，三（烷基）胺，其中烷基含1至7個碳原子，甲基、第二丁基和第三丁基碳陰離子，胺甲酸酯（Π)之共軛鹼， DBU， DBN， N -甲基-六氫吡啶， N -甲基嗎琳， 2，2,2-三氯乙氧化物及 -14- 1250155

(ii)

Cl^C-CH^O-，最佳 < 鹼為具4或5個碳原子之烷氧基鹼。較佳地4和5個碳原子醇鹼為第三戊基化物或第三丁氧化物。鈉或鉀鹽與鋰鹽（如氯化鋰或溴化鋰）結合可用以原位形成鋰陽離子和鹼。溶劑之本質並不重要。可操作之溶劑包括環狀醚類如THF，醯胺類如DMF* DMAC，胺類如二乙胺，乙腈及醇類如第二戊醇和第三丁醇。溶劑之選擇係依胺甲酸酯（IX)和3種碳原子（νπΐΑ、¥1111)或vmc)之溶解度而定，此對熟諳此技藝者係已知的。流程E揭示胺甲酸酯（IX)與（S)_酞醯亞胺醇（IVC)或（s)_ 酉太酿亞胺環氧化物（IVD)之反應，以生成（s)_環酞醯亞胺 (XI) ’其然後經轉化成相對應噚唑啶酉同 -CH2-NH-CO-Rn(X)產物，其具醫藥效用。流程F揭示胺甲酸酯（IX)及（s)-保護醇（IVA)或縮水甘油基胺之（S)-亞胺（IVB)之反應’以生成相對應之（s)_啰唑淀酮保護化合物（XII)，其然後經轉形成（S)嘮唑啶酮游離胺 (XIII)，其然後·如上討論地醯化，以生成呤唑咬酉同 -CH2_NH-CO-Rn(X)產物，其醫藥效用。此些方法係相同於該等為流程D和E者或對熟識此技藝者係熟知的。流程G揭示胺甲酸酯（IX)直接與（s)-3-碳胺基醇（V)之反應，以得到（S)-呤唑啶酮游離胺（XIII)，其然後經醯化得到（S)-吟唑啶酮_CH2-NH-CO-Rn(X)。此些方法係以如前揭示之相同方式進行。流程Η揭示異氰酸醋（XIV)與（S) _二級醇（V111 a )之反應，以得到（S)-中間物（XV)，其然後經轉形成（8)_呤嗅淀 1250155 (12)

酮-CH2-NH-CO-Rn(X)，見實施例 6、8和 9。流程I揭示類似於流程Ε之反應。流程Ε之方法使酸酯（IX)，而流程I之方法使用異氰酸酯（XIV) ° (S)-崎峻淀酮·〇Η2-(Ι；0-胺（X)係已知有用為机劑。定義和慣例以下之定義和解釋係為在整篇文章包括說明書和 μ 專利範圍兩者中所用之名認。 I.式之慣例與變數之定義 ,I />子斷在說明書和申請專利範圍中代表不同化合物或刀片之化學式除表現界定結構特徵外，可含可變之取代I 此些可變之取代基由字母或字母隨著數字下標例為 1 或’’Ri，’所鑑定，其中，’i"為整數。此些可變之取代基為單知或二價，即其代表由1或2個化學鍵連結至式上之基團。例如，基團Zi在連結至式CKPZOH時，應代表二價變數。基團Ri和Rj在連結至式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H時，應代表單價可變取代基。當化學式畫成直線形式時，如上述該等，在括弧内含之可變取代基係與包圍在括弧内可變取代基緊左側之原子鍵結。當2或多個連續可變取代基内圍於括弧中時，各連續可變取代基係與不包圍在括？瓜内左側緊鄰前面之原子鍵結。因此，在上式中，Ri和Rj兩者與前面碳原子键結。而且，為鼻建立碳原子編號系統之任何分子，如類固醇，此些碳原子經指定為c i，其中” iπ為相對應礙原子數之整數。例如，c6代表在類固醇核中6位置或碳原 -16- 1250155

(13) 子數，如熟諳類固醇化學技藝者所傳統地指定。同樣地， n R，一詞指在C6位置上之可變取代基（單價或二價）/ 畫成直線形式之化學式或其部分代表線性鏈之原子。，一 π符號通常代表鏈中2個原子間之一鍵。因此 CHrO-Ch-Ci^RO-Cl代表2_取代-^甲氧基丙燒L合物。在相似形式下，””符號代表雙鍵，例如 CH2=C(Ri)-0-CH3，及” ξ "符號代表三鍵，例如此三

C-CH(Ri)-CH2_CH3。羰基以2種方式之一代表：_c〇或 -C (= Ο)-，為簡單以前者較佳。環狀（環）化合物或分子斷片之化學式可以線性形式代表。因此，化合物4 -氯_ 2 -甲基吡啶可以線性形式代表，由 = = = ，而慣例係具星號（#)標記 •^原子經彼此鍵結，造成環之形成。同樣地，環狀分子斷片，仁（乙基）-1_六氫吡畊基可由_n#-(CH2)2_n(C2H5)-CH2- c#h2代表。在此任何化合物之硬環狀（環）結構界定連接至硬環狀化合物各碳原子之取代基有關環平面之定位。為飽和化合物’其具連接至環系統部分之碳原子之2個取代基，取代基可為相對於環之軸向或赤道向及可在軸向/赤遒向間變化。然而，2個取代基相對於環和彼此之位置保持固定。雖然任一取代基有時可位在環平面上 (赤道向），而非高於或低於平面（軸甸），一個取代基則總是高於另一個。在描述如此化合物之化學結構式中，，，低於’’另一個取代基（X2)之取代基（Χι)將鑑定為α組態及由 -17. 1250155 (14)

連接至奴原子之破裂、破折或點線鑑定，即由’ 或” ···，，符號。連接π南於π另一個（χ2)之相對應取代基（X 1)經鐵定為/5組態及由連接至碳原子之末破裂線所示。當可變取代基為二價時，在變數定義中之價數可在一起或分開或兩者。例如，連接至碳原子之變數Ri為可為一價及定義為氧基或艱1基（因此形成槳基（-CO-))或2 個分開連接之單價可變取代基α 石_Ri-k。當二價變數RL經定義由2個單價可變取代基組成時，用以定義二價變數之慣例為形式’’ a -RH : yS -Ri_k”者或其一些變異體。在如此例中’ a -RH·和-Ri-k兩者連接至破原子，得到 -C( a -Ri_j)( -Ri_k)-。例如，當二價變數 R6 ’ -C( = R6)-經定義由2個單價可變取代基組成時，2個單價可變取代基為α -Rm : /3 ·Ι16·2，…a -R6_9 : /5 -R6-i〇等，得到-C( a -R6-i) ( /3 ，…-C( a -R6_9)( /3 -R6_i〇)-等。同樣地’為二價變數 ru，_C( = Rn)-，2個單價可變取代基為α .尺11-1 : 3 -Rll-2。為環取代基，其中分開之α和卢足位並不存在（例如因為在環中存在碳碳雙鍵），及為键結至非環部分之碳原子之取代基，以上慣例如可使用，但^和沒指定經省略。正如二變數可定義為2個分開之單價可變取代基，2個分開之單價可變取代基可定義在一起形成二價變數。例如，在式中（Cl和C2隨思分別定義第1和第2 個碳原子），Ri和Rj可定義在〆起形成在Cl和C2間之第2 键，或（2)二價基團如哼基及式因而描述環氧化物。當Ri和Rj在一起形成更複雜實體時，如基團-χ_γ-，然後 -18- 1250155 (15) 實體之定位係使在上式之山與X键結及（：2與Y键結。因此，由慣例Ri和Rj在一起形成-CH2-CH2-0-C0-··· π指定指内酯，其中羰基與C2鍵結。然而，當指定”…Rj和Ri在一起形成-C0-0-CH2-CH2-”時，慣例指内酯，其中羰基與C1 键結。

可變取代基之碳原子含量係以2種方式之一指定。第1 種方法使用變數全名之字首，如’’CrC/，其中，’厂和M’f 兩者為代表在變數中最小和最大數目碳原子之整數。字首與變數由一個空格分開。例如，"CkC4烷基”代表1至4個碳原子之烷基，（包括其異構形式，除非給定相反之表達指示）。每當給定此單字首，字首指出定義變數之全部碳原子含量。因此，C2-C4烷氧基羰基描述基團 CH3-(CH2)n-0-C0-，其中η為0、1或2。藉第2種方法，僅各部分定義之碳原子含量係分開指出，由包含指定於括弧中及將其立即（無插入空格）置於界定之定義部分之前。藉此視情況慣例，（crc3)烷氧基羰基具如c2-c4烷氧基羰基一樣之意義，因為’’crc3”僅指烷氧基之碳原子含量。同樣地，當C2-C6烷氧基烷基和（CVC3)烷氧基（crc3) 烷基定義含自2至6個碳原子之烷氧基烷基時，2個定義不相同，因為前者定義允許烷氧基或烷基部分單獨含4或5 個碳原子，而後者定義限制此些基團任一至3個碳原子。當申請專利範圍含相當複雜（環狀）取代基時，在名詞命名/指定之最後，其特殊取代基將有在（括弧）内之記號，其相對應於在流程中之相同名稱/指名，其亦將說明該特 -19- 1250155 (16)

殊取代基之化學結構式。 II.定義所有溫度為百分度。 TLC指薄層層析法。 HPLC指高壓液相層析法。 T H F指四氫咬喃。 *指碳原子為（S)組態之鏡像異構碳。

#指具（#)標記之原子彼此键結，造成環之形成。 RING在流程J定義為呤唑啶酮環，2,5 -二取代崎唑啶酮。 DMF指二甲基甲醯胺。 DMAC指二甲基乙醯胺。層析法（管柱和快速層析法）指化合物之純化/分開，以 (撐體，溶析液）表示。當然地，適當區分液經集中及濃縮，得到所要之化合物。 IR指紅外線分光法。

CMR指C-13磁共振分光法，化學位移以自TMS下場之 p p m ( δ )報告。 NMR指核（質子）磁共振分光法，化學位移以自四甲基矽燒下場之p p m ( 5 )報告。 TMS指三甲基矽烷基。 -Φ指苯基（C6H5)。 [a ]D25指在25°下以鈉D線（5 89A)之平面極化光旋轉角 (比光學旋轉）。 MS指質譜法，以m/e、m/z或質量/電荷單位表示。 -20- 1250155

(17) [M + H] +指母體加氫原子之正離子。El指電子衝擊。Cl 指化學離子化。FAB指快速原子轟擊。在醫藥上可接受指該等性質和/或物質，其自藥理學/毒物學觀點對病人及自物理/化學觀點對製造醫藥化學家有關組合物、調配物、穩定性、病人可接受性及生物有效性是可接受的。當使用溶劑對時，使用之溶劑比值為體積/體積（v / v)。

當使用在溶劑中固體之溶解度時，固體對溶劑之比值為重量/體積（Wt/v)。四、實施方式 m 無進一步闡釋，當然地熟諳此技藝者可使用前面描述，實施本發明至其最完全之程度。以下詳述之實施例描述如何製備不同化合物和/或進行本發明之不同方法及經構築作為僅為說明性，及不以任何方式限制前面之揭示。熟諳此技藝者將快速認知自程序對反應物及對反應條件和技術兩者之適當變異。製備1 3-氟-4-嗎啉基苯胺3,4-二氟硝基苯（25.1 96克， 158.38毫莫耳）在-14°下經加入嗎啉（60.0毫升，688毫莫耳，4.34當量）在THF (30毫升）之混合液。混合液允許溫至1 0。，然後維持在1 0 _ 1 3 °下1小時。加入濘檬酸單水合物 (75克，3 5 7毫莫耳，2.25當量）在水（3 6 5毫升）之混合液，而伴隨放熱至28。。液層經分開及水層以甲苯（95毫升）清洗。有機層以水（3 1 5毫升）清洗及在減壓下濃縮。甲苯（46 毫升）和甲醇（6 0毫升）經加入，接著鈀在碳上（5 %，5 0 %水 -21 - 1250155 ⑼ Γ^Β 潤濕，3 · 1 6 Ο 3克，〇 · 7 4 2 6毫莫耳，Ο · Ο Ο 4 6 9當量）及混合液在帕爾（Parr)振盪器中密封。氫壓（40 psi)經施用及在攪動下維持4 2分鐘。觸媒然後由過濾在減壓下除去及以甲苯 (6 0毫升）清洗。庚烷（丨5 〇毫升）經加入濾液及生成之漿液在減壓下濃縮。加入庚烷（3 〇〇毫升）及沈澱物由過濾在減壓下收集及以庚烷清洗及乾燥，得到標題化合物，HPLC (固定相為4.6 X 250毫米zorbax RX C_8管柱；移動相為乙腈（650毫升）、三乙胺（185毫升）和乙酸（丨·3〇毫升）及足夠量水以製成1，0 0 0亳升；流速=3.0毫升/分；U V偵測在2 5 4 毫微米）_〇8分，>99.3面積）；NMR (吡啶-D5) 2.95-2.98’ 3.80-3.83，5.38，6·68，6·78 和 6.905 ; CMR〇比淀-D5) 52.43，67.33，1〇3·31，110.63，121.29，130.80, 1 46.23 和 1 57.72 5 〇製備2 N -甲氧羰基氟_4_嗎啉基苯胺（Ιχ) 3，仁二氟硝基苯（製備1，24.967克，156.94毫莫耳）在-6〇下加入嗎啉（6〇·0亳升，68 8毫莫耳，4.38當量）在THF (3〇笔升）之混合液。混合液允許在2小時内溫至1 〇〇，然後維持在10〇下1/2小時。加入檸檬酸單水合物（75克，亳莫耳，2 · 2 7③里）在水（3 6 5毫升）之混合液，而伴隨放熱至 2 8°。液層經分開及水層以曱苯（95毫升）清洗。有機層以水（315毫升）清洗，水層以甲苯（95毫升）回洗萃取及在減壓下/辰鈿。加入甲苯（76毫升）和甲醇（6〇毫升碳上（5%,5G%水潤渴，3 13⑴〇7371 —置接者把在、夂 1370 克，0-7371¾ 旲耳，0.00470 當量)及混合液在帕爾振盡器中密封。氫壓(4〇psi)經施用 -22-

1250155 (19) 及在攪動下維持4.5小時。觸媒然後由過濾在減壓下除去及以甲苯（1 0 0毫升）清洗。混合液經冷至2 〇及加入水性碳酸鉀（47%，17.1毫升，85毫莫耳，0.54當量）和水（150毫升）之混合液。氯甲酸甲酯（16.4毫升，212毫莫耳，1.35 當量）然後加入，而維持溫度在約3 - 3 · 5 °下。

生成之漿液允許溫至20-25 〇及攪拌17小時。混合液經溫至75。以得到溶液，然後冷至46°，加入庚烷（3 3 3毫升），然後混合液冷至0 °，沈澱物由過濾在減壓下收集，以庚烷 (100毫升冷至5°)，然後水（23 0毫升水冷至5°)清洗及乾燥，得到標題化合物，TLC (矽膠；甲醇/二氯甲烷， 5/9 5)Rf=0.74 (1點）；NMR (CDC13) 3.03, 3.76, 3.86, 6.75， 6.87，6.98，Ί .21 ； CMR (CDC13) 5 1 · 1 8，5 2.4 2，6 7 · 0 3， 107.8卜 114·56， 119.00， 133.25， 135.77， 154.07， 155.70° 製備3 3-氟_4-嗎啉基苯基異氰酸酯（XIV)

3-氟-4-嗎啉基苯胺（製備1，12.01克，61.21毫莫耳）在二氯曱烷（100毫升）之混合液在15分内加入光氣（1.93莫耳濃度在甲苯，63.4毫升，122.4毫莫耳，2.00當量）在對氯甲苯（60毫升）之混合液，而維持溫度自約-12至3°。物質以二氯甲烷（3 0毫升）潤洗。混合液然後在常壓下溫至 13 0°，而伴隨蒸餾二氯甲烷、光氣、甲苯和氯化氫氣體至苛性鹼清掃設備。混合液經冷至2 5 °及過濾。沈澱物以二氯甲烷（3 X 15毫升）清洗，濾液在減壓下濃縮。庚烷（200 毫升）經加入濃縮濾、液及生成漿液冷至_ 3 2 〇。產物由過滤在減壓下收集，以冷至-3 0 〇之庚烷清洗，及在氮氣流中乾 -23- 1250155 (20) 燥，得到標題化合物，HPLC (固定相為4.6X250毫米 Zorbax RX C-8管柱；移動相為乙腈（650毫升）、三乙胺 (1.85毫升）和乙酸（1.30毫升）及足夠量水以製成1，000毫升；流速= 3.0毫升/分；UV偵測在254毫微米）RT= 1.08 分。由落於甲Sf·衍生化成N-甲氧談基-3 -氣-4 -嗎琳基苯胺；NMR (CDC12_) 3.05，38·6 和 6.78-6.89 5 ; CMR(CDCli_) 50.90， 66.89， 113.11 ^ 119.15， 120.83， 124.67， 127.65 ，

138.06和155_405;1^8(£1)，111/2(相對強度）222 (37)和 164(100) ° 實施例1 (S)-l-胺基-3-氯_2-丙醇氫氯鹽（V)

(S)·表氯環氧丙烷（III，44.978克，486.1毫莫耳，98.9% 鏡像異構過量，9 9.3化學％純度）在1 8 〇下在1 0分内加入苯甲醛（I ，50.0毫升，492毫莫耳，1.012當量）、乙醇（163 毫升）和水性氨（II，29.8重量％，50毫升，787.4毫莫耳， 1.62當量），而放熱至22。。反應混合液允許在1.5小時内放熱至34°，溫至42°，在20-25。下攪拌20.5小時，然後溫至 74°及立即允許冷卻。混合液在減壓下濃縮，得到（S)-l-芊亞胺基-3-氯-2_丙醇（IVA)。水（382毫升）和鹽酸（37.7重量％，7 6 · 2毫升，9 3 8毫莫耳，1 · 9 3當量）經加入濃縮液及混合液在20-25 °下攪拌2小時。甲苯（150毫升）經加入及液層經分開。有機層以水（1 5毫升）清洗及合併水層以甲苯（2 X 1 5 0毫升）清洗，以水（1 5毫升）回萃取各有機萃取液。合併之水性萃取液在減壓：下濃縮。乙醇（2 0 0毫升）經加入濃縮液及混合液在減壓下濃。乙醇（3 0 0毫升）經加入濃縮液 -24- 1250155 (21) 及混合液溫至迴流。混合液冷至_ 3 0。及沈殿物由過滤在減壓下收集，以_30。乙醇（2 X 60毫升）清洗及在氮氣流中乾燥，得到白色固體，mp=132-141o ; NMR (CD3OD) 2.96， 3.2 卜 3.57-3.64 和 4.03-4.09 (5 ; CMR (CD 3OD)43.52, 46.91 和68.72;MS(CI，NH3)，M/Z(相對強度）129 (24)，127 (69)，112 (61)，110 (100); [a ]25D=-22 (c=1.00，H2〇) 〇

實施例2 (S) -乙醯胺基-2-羥基-3-氯丙烷（VIIIA)三乙胺 (1〇·5毫升，75.3毫莫耳，1.11當量）在-40〇下加入（S)-l-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（V，實施例1，9,938克，68.059毫莫耳）在THF (80毫升）之漿液及混合液在-40。下攪拌5分鐘。乙酸§f(6.78毫升’ 71.86亳莫耳，1.056當量）然後在 -4 0 °下加入及混合液允許在1 · 5小時内溫至2 0 _ 2 5。。沈澱物由過濾在減壓下除去及以THF清洗。

濾液以鑊醇（5 · 6 9克）處理’其由過濾在減壓下除去及以 THF (2 X 6 0毫升）清洗。濾液然後在減壓下濃縮。濃縮液由快速層析法純化（矽膠，以7 5 - 1 0 〇 %乙酸乙酯/環己垸之梯度溶析），得到標題化合物，NMR (CDC13) 2.03，3.32， 3.50-3.57，3.55，3·91-4·13，5.〇1和7 〇9(?; CMR (CDC 13) 23.00，43.3 1，46 52，70.65 和 172·4〇 ^ ； MS(CI，ΝΗ3)，Μ/Ζ (相對強度），171 (41.6)，1 69 ( 1 00)， 1 54 (22.4)，1 52 (48.1 ) ; [α ]'=_7 44 (c=1〇〇，η2〇)。實施例3 ( ± ) -1 •乙醯胺基乙醯氧基·3_氯丙烷（vIIIC) 乙酸酐（13毫升）經加入（±)-Κ胺基-3 -氯-2-丙醇氫氯鹽 -25. 1250155

(22)

((土）-V，實施例5，5.0110克，34.317毫莫耳）在吡啶（20 毫升）之薄漿，而維持溫度在20-50。之範圍。混合液在 2 0-25 °下攪拌18小時，然後加入水（14毫升），而放熱至 6 5 ° °混合液在減壓下濃縮及加入水（5 0毫升）。pH以鹽酸 (37·7%，1467克，15.17毫莫耳，0.442當量）在0。下調至〇. 89。混合液以二氯甲烷（4 X 50毫升）萃取。萃取液在硫酸鋼中脫水及在減壓下濃縮。乙酸乙酯（2 0毫升）和庚烷（2 0 亳升）經加入，混合物產生晶種，然後庚烷（4 0亳升）經加入生成之漿液中。沈澱物由過濾在減壓下收集，以庚烷清洗及乾燥，得到標題化合物，mp = 68.0-69.5。； TLC (矽膠；乙酸乙酯，碘焦化）Rf=0.39 (1點）；NMR 2.00,2.21，3.52, 3·62 ’ 3.70，5.10 和 6.335 ； C MR 2 0 · 9 3，2 3 · 1 0，4 0.4 7， 43·53，71.95，170.45 和 170.715 ; MS(CI，ΝΗ 3) m/z (相對強度）213 (36)，211 (100)，196 (18)和 194 (53)。

實施例4 (S)-l-酞醯亞胺基-3_氯-2-丙醇（S)-(IVC)(s)-表氯環氧丙烷（ΠI，9 8 · 9 %鏡像異構純，9 9 · 3化學％純度， 4.9605克，53.61毫莫耳）經加入献醯亞胺钾（VI，5.031克， 27.161亳莫耳，0.507當量）和酞醯亞胺（VI，11.836克， 80.45亳莫耳’丨.5006當量）在DMF(32毫升）之漿液及混合液在50〇下攪拌4.5小時。混合液經加入二氯甲烷（50亳升）及加入水（50毫升）。固體由過濾在減壓下除去及以二氯甲燒（2 0毫升）清洗。在濾液中液層經分開及水層以二氯甲烷 (5 〇毫升）清洗。合併之有機液以水（5 〇毫升）清洗及水層以二氯甲烷（50亳升）在加入水（25毫升）後回萃取。合併之有 -26-

1250155 (23) 機液在硫酸鈉中脫水及以氯化氫氣體在6 0下飽和。加入水 (1〇〇亳升）及液層分開。水層以二氯甲烷（2 X50亳升）清洗及合併有機層在硫酸納中脫水。有機層在減壓下濃縮及加入入甲苯（77毫升）。混合液在減堡下濃縮至3 1克淨重及加入甲苯（5 〇毫升）和庚燒（7 5宅升）。固體經濾掉及以甲苯/ 庚燒（1 /1，2 0毫升）清洗。滤液在減壓下濃縮至1 7克淨重’ 加入庚烷（1 0 0毫升）及混合液在減壓下濃縮至1 5克淨重。加入庚燒（1 〇〇毫升）和二氯甲fe ( 1 0 0毫升）及混合液在減壓下濃縮至1 3 0克淨重。固體經濾掉及以庚烷/二氯甲烷 (2/1，3 X 1 5毫升）清洗。濾液在減壓下濃縮至1 1克淨重及加入甲苯（9 0毫升），然後庚烷（4 0 0毫升）。生成之漿液然後冷至-20〇及產物由過濾在減壓下收集，以庚烷清洗及乾燥，得到粗固體。粗固體之快速層析法（矽膠；以1 5 -4 5 % 乙酸乙酯/環己烷之梯度溶析），得到標題化合物為分析級樣品，NMR 3.11，3.62，3.68，3.87，3.95，4.14-4.20， 7.70-7.76 和 7.82-7.88 5 ; CMR41.61，47·27，69.68， 123.53，131.83，134.26 和 168.656 ;MS(CI，NH 3)，Μ/Ζ (相對強度）259 ( 1.4)， 257 ( 1 7)，242 (0.1 1 )，240 (0.3 1 )，22 1 ( 1 00); [a ]25D=-33 (c = 0.712，CHC13)。莫瑟（mosher)醋衍生物之NMR顯示產物在與消旋物莫瑟酯之NMR比較時具鏡像異構純度9 6.2 %。實施例5 (±)-1-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（士酞醯亞胺基-3-氯-2-丙醇（IVC，40.018克，1 66.98毫莫耳） -27- 1250155 在鹽酸（37.5重量％，79毫升，968毫莫耳，5.80當量）和水 (8 2亳升）之漿液在1 〇 9 〇下攪拌5小時。混合液經冷至2 2。及沈殿物由過濾在減壓下除去及以水（4〇毫升）清洗。濾液在減壓下濃縮至26克淨重及加入乙醇（1 〇〇毫升）。混合液經溫至7 5。，得到溶液，然後冷至_ 1 2。及生成之沈澱物由過濾在減壓下收集，以冷至-1 2。之乙醇清洗及乾燥，得到標題化合物，mp = l 01-104。； NMR (CD3OD) 2.96，3.21， 3.57-3.64 和 4.03-4.09 5 ; CMR (CD3OD)43.54，46·95 和 68·715 ;MS(CI，NH3)，Μ/Ζ (相對強度）129 (12)，127 (39)，1 12 (56)，1 10 (100)。實施例6 (S)-N-羰（1，-乙醯胺基_3’-氯_2，_丙氧基）_3_氟 4-嗎啉基苯胺（（S)-XV)乙醯氯（0.3297克，4.20毫莫耳， 1.019當量）在-40〇下加入（S)-l-胺基-3_氯-2-丙醇氫氯鹽 (V，實施例1，0.6020克，4.12毫莫耳）和三乙胺（126毫升， 9.04毫莫耳，2.19當量）在乙腈（70亳升）之漿液。混合液然後溢至3 - 6 ° ’攪拌幾小時，溫至2 2。及加入3 -氟-4_嗎啉基苯基異氰酸醋（XIV ’製備3，1.0 152克，4.568 毫莫耳，1.108當量）。混合液經溫至64。，攪拌10分鐘，然後在減壓下濃縮至約2 5笔升。然後加入3 -氟-4 -嗎啉基苯基異氰酸酯（χιν，0·0907克，〇·408毫莫耳，〇·098 87當量）及混合液在65°下攪拌17小時。加入戊醇（1·34毫升， 12.33毫莫耳，2·"當量）及混合液在65 0下攪拌Κ7小時。加入水（5毫升）及混合液冷至。加入水（3 8毫升）和庚燒 (3 0毫升）及混合液溫至1 5。及攪拌1小時。生成之沈澱物由 -28- 1250155

過濾在減壓下收集及以庚烷和水清洗及乾燥，得到固體。濾液在減壓下濃縮成5 0毫升總體積及沈澱物由過濾在減壓下收集，以水（10毫升）和庚烷（10亳升）清洗及乾燥，得到棕色固體。一部分第1個固體（0.9404克）和第2個固體 (0.401 8克）在76。下溶於乙腈（15毫升），然後冷至-10°及沈澱物由過濾在減壓下收集，以冷至-1 〇。之乙腈清洗及乾燥，得到標題化合物，HPL C (固定相為4 · 6 X 2 5 0毫米 Zorbax RX C-8管柱；移動相為乙腈（650毫升）、二乙胺 (1.85毫升）和乙酸（1.30毫升）及足量水以製成1,000毫升；流速=3.0毫升/分；UV偵測在254毫微米）= 92.3面積％)。實施例7 (S)-N-羰（1、乙醯胺基-3’·氯-2，-丙氧基）-3 -氟 -4嗎啉基苯胺（（S)-XV)(S)-1-乙醯胺基-3-氯-2-丙醇 (VIIIA，實施例2，1.024克，6.754亳莫耳，1.00當量）和 3-氟-4-嗎啉基苯基異氰酸酯（XIV，製備3, 1.6756克，7.539 毫莫耳，1.12當量）在乙腈（25毫升）之混合液在60°下攪拌 4 6小時。生成之漿液經冷至-1 3 °，沈殿物由過滤在減壓下收集，以冷至-1 3。之乙腈（2 0毫升）清洗及乾燥，得到標題化合物，NMR(DMSD-D6) 1·83,2·93,3·2-3·5,3.73,3·78， 3.88,4.99,6.97,7.20,7.36,8.07*9.80 5;CMR(DMSD-D6) 22.42, 39.6, 44.7卜 50.77, 66.15， 71.81， 106.49， 114.23 ， 119.21， 134.18， 134.59， 152.57， 154.65和 169.675 ; MS (Cl，NH3)，M/Z (相對強度）376 (27.0)，374 (85.9)， 3 3 9 ( 1 2.2)，3 3 8 (80.8)和 223 ( 1 7.2) ; [ a ]25d=-4.08 (00.93 0，DMF)。 -29-

1250155 (26) 實施例8 (S)-N-[[3 -氟- 4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧_ 5 _嘮唑啶基]甲基]乙醯胺（（S)-X)第三丁氧化鈉（0.0854克，0.889 毫莫耳’ 1.05當量）在乙醇（〇.60毫升）之溶液在65〇下加入 (S)-N-羰（1、乙醯胺基- 3’-氯·2’_丙氧基）-3-氟-4-嗎啉基苯胺（（S)-(XV)，實施例7，0.3176克，0.850毫莫耳）在乙醇 (4.6毫升）之漿液及以乙醇（〇.50毫升）潤洗。混合液經攪拌 28分鐘及冷至〇。。加入擰檬酸單水合物（0.1943克，0.925 毫莫耳’ 1.09當量）及生成之漿液在減壓下濃縮至1.3〇克淨重。加入水（1 0毫升）和二氯甲烷（1 〇毫升），液層分開及水層以二氯甲烷（2 X 1 0亳升）清洗。合併之有機層在硫酸鈉中脫水及在減壓下濃縮成固體。固體在7 0。下溶於乙酸乙酯（8 · 4毫升），溶液冷至5 〇。，產生晶種，再冷至-2 8。，沈澱物由過濾在減壓下收集，以先冷至-3 0。之乙酸乙酯清洗及乾燥，得到標題化合物，HPLC (10 0.7重量％，99.9 面積％; NMR (CDC13) 2.04，3.04，3.65，3.77，3.86, 4.02， 4.74-4.82,6.80,6.9卜7.06和7.42(?;€乂11(€〇(：13) 22.99, 41.88，47.64，50.96，66.94，72.08，1 07.5 5，113.98， 118.83， 132.93， 136.55， 154.55， 155.44和 171.405 ; MS (El)，M/Z (相對強度）337 (16·9)，293 (74·4)，234 (37.5)，209 (100) ; [a ]25D==_15 8(c = 〇.9〇3，乙醇）。實施例9 (S)-N-[[3-氟_4-(4-嗎啉基）苯基]-2-氧·5_呤唑哫基]甲基]乙醯胺（IV)依循實施例8之一般程序及製成非決定性之變異，得到標題化合物，NMR 2.0 2，3.0 4，3 · 6 5， 3.77 ’ 3.86 ’ 4.02，4.74-4.82，6·74，6.91，7.06 和 7.42 1250155 (27) 5 ; CMR2 3.02, 41·89, 47.65, 50.97, 66.87, 72.06, 107.48, 114.(Η，118.76，1 3 2.8 5，1 3 6.48，1 54.52，1 5 5.3 8 和 1 7 1 . 3 4 5 ; MS (Cl，ΝΗ3)，Μ/Ζ (相對強度）338 (100)，294 (86.8); [a ]25D=-15.2 (C = 0.7 83，乙醇）。實施例10 (±)-N-(2_羥基-3-氯）乙醯胺（VIIIA) 在（土）·1-胺基-3-鼠-2-丙if·氮鼠鹽（V’貫施例5，47.71 克，326.74毫莫耳）在THF (381毫升）之漿液中，在-40。下加入三乙胺（36.496克，360.67毫莫耳，1.104當量），接著乙酸酐（35.007克，342.90毫莫耳，1.049當量），而維持溫度在<-3 0 ^。混合液在- 30°下攪拌15分鐘，然後允許在1小時内溫至20°。混合液在20-25°下攪拌3小時，然後沈澱物由真空過濾經中度燒結玻璃除去及以THF (175亳升）清洗。濾液在減壓下濃縮及加入甲苯（1 9 5毫升）。混合液在減壓下濃縮及加入甲苯（2 5 0毫升）。混合液在減壓下濃縮及加入甲苯（2 50毫升）、甲醇（4 0毫升）和乙酸乙酯（10亳升）。混合液經冷至-2 0。，產生晶種，在-3 0。下加入庚垸（2 〇〇毫升），混合液冷至· 3 3。及沈澱物由真空過濾收集，以庚烷（1 0 0毫升）清洗及乾燥。此固體（4 4.8 1 8克）經溶於甲苯 (2 5 0毫升）及甲醇（1 2 0毫升）及在減壓下濃縮。混合液經冷至-3 0。，產生晶種及加入庚烷（1 8 〇亳升），沈澱物由真空過濾在- 30。下收集，以庚烷（1〇〇毫升）清洗及乾燥，得到固體 ’ mp = 50.1-52.3°; TLC (碎膠；甲醇/二氯甲燒（5/95)，碘焦化）Rf=0.23 (單一較極性點，由NMR鑑定為1.1重量％乙酸三乙基銨）；NMR (CDC13) 2·〇3，3.33，3_54，3.95， -31 - 1250155 (28) 4·73 和 6.935 ; CMR(CDC13) 23·01，43.32，46.48，70.72 和 1 72.3 7 5 ; MS (Cl，ΝΗ3) m/z (相對強度）1 54 (34)，152 (100) ° 實施例11 (±)_縮水甘油基乙酸胺（VII IB)

在（±)1-乙醯胺基-3-氯-2-丙醇（V，實施例10，10.344 克，68.24毫莫耳）在四氫吱喃（21毫升）之溶液中，在-40° 下加入第三丁氧化鉀在THF (1.0莫耳濃度，65毫升，65 毫莫耳，0 · 9 5當量）之溶液。混合液經溫至-2 0 °及攪拌1 5 分鐘，然後冷至-3 7 °及加入矽膠（1 8 · 5克）。固體由真空過濾除去及以乙酸乙酯（1，0 0 0毫升）清洗。濾液經濃縮及沈澱物由真空過濾除去。濾液經濃縮及加入庚烷（5 0毫升）。混合液經產生晶種、超音波振盪及沈澱物由真空過濾收集，以庚烷清洗及在氮氣流中乾燥，得到標題化合物， mp = 34.6-37.3°; TLC(矽膠；甲醇 / 二氯甲烷（5/95)，碘焦化）Rf= 0.24; NMR 2.01，2.59, 2.80, 3.10-3.13, 3.24-3.29, 3.7-3.9，6.19 5 ; CMR 23.07, 40.67, 45.19, 50.61 和 170.54 5 。實施例12 (±)-N-[ [3-(3-氟-4-嗎啉基苯基）-2-氧-5-吟唑啶基]甲基]乙醯胺（X) 在（± )-縮水甘油基乙醯胺（VIIIB，實施例1 1，0· 1 57 1 克，1.3 6 5毫莫耳）在THF (1.63毫升）之溶液中，在-78°下加入N-甲氧羰基-3-氟_4_嗎啉基苯胺（IX，製備2，0.43 5 8 克，1.71毫莫耳，1.26當量）和第三丁氧化鋰（0.1 267克， 1 · 5 8 3毫莫耳，1 . 1 6當量）。反應混合液然後在0至1 1 °下攪 -32- 1250155 (29) 拌17.5小時，在其時HPLC顯示80%產量之（土）-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基）-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺（滯留時間=0.97分；方法B;固定相：4.6X250毫米ZorbaxRXC-8 管柱；移動相：650毫升乙腈，1.85毫升三乙胺，1.30毫升乙酸，足量水以製成1000毫升；流速3.0毫升/分；UV 偵測在2 5 4毫微米）。標題化合物由熟諳此技藝者所知之裝置分離。

實施例13 (S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基）-2-氧-5-呤唑啶基]甲基]乙醯胺（X) 步騾A : (S)-N-(2_羥基-3-氯）乙醯胺（VIIIA) 依循實施例1 0之一般程序及製成非決定性變異，但以 (S)-l-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（V，實施例1)開始，得到標題化合物。步騾B : (S)-縮水甘油基乙醯胺（VIIIB)

依循實施例1 1之一般程序及製成非決定性變異，但以 (S)-N-(2-羥基-3-氯）乙醯胺（VIIIA，步驟A)開始，得到標題化合物。步驟C : (S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基）-2-氧-5-崎唑啶基]甲基]乙醯胺（X) 依循實施例1 2之一般程序及製成非決定性變異，但以 (S)-縮水甘油基乙酸胺（VIIIB，步驟B)開始，得到標題化合物。實施例14 (S)-l -乙醯胺基-2-乙醯氧基-3-氯丙烷（VIIIC) 依循實施例3之一般程序及製成非決定性之變異，但以 -33 - 1250155 _ (30) (S )-1-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（V，實施例1)開始，得到標題化合物。實施例15 (S)-l-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（S)-(V) 依循實施例5之一般程序及製成非決定性之變異，但使用（S)-l-g太醯亞胺基-3-氯-2-丙·醇（S)-(IVC，實施例4)，得到標題化合物。

流程A (I) 0:CH-X〇 (II) nh3 X2-CH2-C*#H-CH2-0#- (III)

(IVA) X2-CH2.C*H(OH)-CH2-NH3+ (V)

(IVB) -34- 1250155 (31)

流程B 發_赚_;: 酞醯亞胺 (VI) (III) X2-CH2-C*#H-CH2-0#-

(rvc)

X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ 〇 c c

(V) (IVD) -35 1250155 (32) 麵_麻: 流程c X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V)

X2.CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-Rn (VIIIA)

-0#.CH2.C*#H-CH2-NH-C〇.Rn (VIIIB)

X2-CHrC*H(0-C0-RN)-CH2-NH-C0-RN (VIIIC) -36- 1250155 (33)

流程D (EX) R〇xa-NH-C0-0-CH2-X1 ' Χ2-〇Η2-0*Η(ΟΗ)-ΟΗ2-ΝΗ-σ〇-ΕΝ (YIIIA)

or -o#-ch2-c*#h-ch2.nh-c〇.rn (VIIIB) or X2-CH2-(fH(0-CaRN)-CH2-NH-C0-RN CVIIIC) R〇xa-RING-CH2-NH-CO-RN (X)

-37- 1250155 (34) 發明說明績頁

流程E (IX) R0xa-NH-C〇.〇.X1 + -ch2-c*h(oh)-ch2 or

(IVC) -o#-ch2-c*#h-ch2 —N:〔I// OVD) R〇xa-R!NG.CH—Nn

R〇xa-RING-CH2-NH-CO-RN (XI) (X) -38- 1250155 (35)

流程F X2-CH2-C h(oh)-ch2-n=ch-x〇 (IVA) or -o#-ch2-c*#h-ch2-n=ch-x〇 (IVB) + R^-NH-CO-O-CHg-X! (K) R〇xa-RING-CH2-N=CH-X〇 (XII) R〇xa-RING-CH2.NH2 (XIII) R^^RING-C^^NH-CO-Rj (X) 39- 1250155 (36)

流程G X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ + R〇xa.NH-CO-〇.CH2-X1 R〇xa-RING.CH2-NH2

R〇xa-RING-CH2-NH.C〇.RN

-40- 1250155 (37)

流程Η

R oxa -N=C=0 (XIV) X2-CH2.C*H(OH).CH2-NH-CO-Rn (VIIIA)

R〇xa-NH-CO-0-C*H[-CH2.X2][-CH2-NH.CO-RN]

R〇xa-RING<CH2-NH-CO-RN (X)

-41 - 1250155 (38) 流程I Roxa'N==C=0 ο w

〇

W

(XIV) (IVC) (XVI)

R oxa c// C -RING-CH9—N 匕 \

(XD 〇 RING 指

-42-

Claims

1250155 94 5 ‘ 2 4 第092112352號專利申請案中文申請專利範圍替換本(94年5月）拾、申請專利範圍 1. 一種式（IVA)之（S)-保護醇， X2-CH2-C*H(OH)-CH2-N = CH-X〇其中：(I)X〇為： (A) - Φ , (B) 鄰羥基苯基， (C) 鄰甲氧基苯基， (D) 對甲氧基苯基，(ii)x2 為： (A) -CM， (B) -Br， (C) p-CH3- Φ -S02-， (D) m-N〇2-0 - S〇2- 0 2. —種式（IVC)之（S)-酞醯亞胺醇，

(IVA) X2-CH2-C，H(〇H)-CH2

(IVC) 其中： (A) X2係如申請專利範圍第1項所界定。 3.如申請專利範圍第1項之（S)-保護醇，其中X〇羥基苯基及X2為-Cl。 -Φ或鄰 1250155

4·如申請專利範圍第1項之（S)-保護醇，其係 (S)-l -卞亞胺基-3_氯-2-丙鮮。 5. 如申請專利範圍第2項之（S)-酞醯亞胺醇，其係 (S)-l-g太酿亞胺基-3-氯-2-丙醇。 6. —種製備式（V)之（S)-3-碳胺基醇之方法， X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) 其中χ2為： (A) -CM， (B) -Br， (0)ρ-0Η3~Φ "S〇2* J (0) πι-Ν〇2-Φ - S〇2_ ’ 其包括· (1)以水性氨（II)接觸式（I)之非氮加成物 0 = CH-X〇 (I) 其中X〇為： (A) - Φ ’ (B) 鄰羥基苯基， (C) 鄰甲氧基苯基， (D) 對甲氡基苯基；在式（III)之（S)-保護環氧化物存在下 X2-CH2-C*#H-CH2-0#- (III) 其中： (1) #指具（#)標記之原子彼此鍵結，造成環之形成； (II)X2係如上界定， (2)以酸接觸步驟（1)之反應混合物。 1250155

7. 如申請專利範圍第6項之製備（S)-3-碳胺基醇（V)之方法，其中乂2為-C1。 8. 如申請專利範圍第6項之製備（S)-3-碳胺基醇（V)之方法，其中3-碳胺基醇（V)為（S)-l-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽。 9. 一種製備式（V)之（S)-3-碳胺基醇之方法， X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) 其中： (I)X2 為： (A) -Cl， (B) -Br， (C) p-CH3- Φ -S02·， (0)πι·Ν〇2-Φ - S〇2- ’ 其包括· (1)以式（III)之（S)-保護環氧化物接觸酞醯亞胺（VI) X2-CH2-C*#H-CH2-0#- (III) 在酞醯胺鉀存在下在DMF或DMAC中，其中： (I) #指具（#)標記之原子彼此鍵結，造成環之形成； (II) X2係〜如上界定，得到式（IVC)之（S)-酞醯亞胺醇

1250155

其中x2係如上界定及 (2 )以水性酸接觸步驟（1)之產物。 10·如申請專利範圍第9項之製備（S)-3-碳胺基醇（V)之方法，其中X2為-C1。 11.如申請專利範圍第9項之製備（S)-3-碳胺基醇（V)之方法，其中（S)-3-碳胺基醇為（S)-l-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯