PL192691B1 - Sposoby wytwarzania podstawionych oksazolidynonów, sulfoniany oksazolidynonowe - Google Patents
Sposoby wytwarzania podstawionych oksazolidynonów, sulfoniany oksazolidynonoweInfo
- Publication number
- PL192691B1 PL192691B1 PL329295A PL32929597A PL192691B1 PL 192691 B1 PL192691 B1 PL 192691B1 PL 329295 A PL329295 A PL 329295A PL 32929597 A PL32929597 A PL 32929597A PL 192691 B1 PL192691 B1 PL 192691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoro
- methyl
- oxo
- oxazolidinyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- -1 5-hydroxymethylsubstituted oxazolidinones Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims abstract description 6
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 claims abstract description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- LPOZFGQJZQYOBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dichlorobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl LPOZFGQJZQYOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical group OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- SWKKKZKIPZOMBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SWKKKZKIPZOMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RMNJNEUWTBBZPT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RMNJNEUWTBBZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- PHHGZNIUDPMBAW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dinitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O PHHGZNIUDPMBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BRRWEJXLJPHMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VQFKYAZZFFNYQV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VQFKYAZZFFNYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- SSZWWUDQMAHNAQ-GSVOUGTGSA-N (2s)-3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 34
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- JWFPAVFBKRZOIQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C2N(CCNC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JWFPAVFBKRZOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N (S)-Glycidol Chemical compound OC[C@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QZSQEFFAXPLQIS-ZOWNYOTGSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 QZSQEFFAXPLQIS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(N)=O DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 2,5-dichlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIRXTCNLGQIOK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)Cl BMIRXTCNLGQIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1C1=CC=CC=C1 NCTCGHLIHJJIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=N1 DAOZBJCTEPJGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GMRLWZOYDFMPEO-UHFFFAOYSA-N [Li].C(CCC)P(CCCC)(CCCC)=O Chemical compound [Li].C(CCC)P(CCCC)(CCCC)=O GMRLWZOYDFMPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarboxamide;potassium Chemical compound [K].NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NXSHODVXBOPCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGUZGHMWUIYDR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKGUZGHMWUIYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001656 butanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005682 diethyl carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- NTDIQJHXDJAOHF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;1,3-oxazolidin-2-one Chemical class CS(O)(=O)=O.O=C1NCCO1 NTDIQJHXDJAOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033772 system development Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów o wzorze (III) w którym R 1 oznacza 3-fluoro-4-[4-(benzyloksykarbonylo)-1-piperazynylo]fenyl lub 3-fluoro-4-(4-morfolinylofenyl), znamienny tym, ze obejmuje kontaktowanie hydroksyzwi azku wybranego z grupy obejmujacej: (a) (S)-, (R)- dihydroksyzwi azek o wzorze (I) M 1 -CH 2 -CH(OH)-CH 2 -OH (I) lub dowoln a ich mieszanin e, gdzie M 1 oznacza -Cl, -Br lub -O-SO 2 - f-CH 3 , i (b) (S)-, (R)- glicydol o wzorze (IV) C*H 2 -O-C*H-CH 2 -OH (IV) lub dowoln a ich mieszanin e, gdzie atomy w egla oznaczone * s a zwi azane razem tworz ac pier scie n epoksydowy, z karbaminianem o wzorze (IIA) R 1 -NH-CO-O-M 2 (IIA) w obecno sci kationu litowego i zasady, z któr a sprzezony kwas ma pKa powy zej 8, przy czym R 1 ma znaczenie jak zdefiniowano powy zej, a -O-M 2 oznacza zasad e, z któr a sprz ezony kwas ma pK a w zakresie 8-24. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów, sposób wytwarzania 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów oraz sulfoniany oksazolidynonowe, które są użyteczne w produkcji antybakteryjnych farmaceutyków oksazolidynonowych (VIII).
W patentach USA nr 5164510, 5182403 i 5225565 ujawniono odpowiednio 5'-indolinyloksazolidynony, 3-(5'-indazolilo)oksazolidynony, 3-(podstawione skondensowane pierścienie) fenyloksazolidynony użyteczne jako środki bakteriobójcze.
W patentach USA nr 5231188 i 5247090 ujawniono różne tricykliczne [6.5.5] i [6.6.5]-skondensowane pierścienie oksazolidynonowe użyteczne jako środki bakteriobójcze.
W publikacji mię dzynarodowej WO93/09103 ujawniono mono- i di-halogeno-fenylo-oksazolidynonowe środki bakteriobójcze, które są użyteczne jako środki farmaceutyczne z powodu swojej aktywności antybakteryjnej.
W patentach USA nr 4150029, 4250318, 4476136, 4340606 i 4461773 ujawniono syntezę 5-hydroksymetyloksazolidynonów z amin (R-NHX1, gdzie X1 oznacza -H lub p-toluenosulfonyl) i R,S-glicydolu (C*H2-O-C*H-CH2-OH, gdzie atomy węgla oznaczone * są związane razem, scyklizowane do postaci epoksydu). Wytworzoną w ten sposób mieszaninę enancjomerów (przedstawioną wzorem R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH) rozdziela się na drodze krystalizacji frakcyjnej soli kwasu migdałowego. Czyste enancjomerycznie R-diole przekształca się następnie w odpowiadające im 5R-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony (III) na drodze kondensacji dietylowęglanów w obecności metanolanu sodu. Te 5R-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony są użyteczne jako syntetyczne prekursory farmaceutycznie użytecznych oksazolidynonów. Duża liczba etapów czyni ten proces nieatrakcyjnym.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) i patent USA 4948801 ujawnia sposób wytwarzania oksazolidynonów, który obejmuje reakcję izocyjanianu (R-N=C=O) z maślanem (R)-glicydylu w obecności katalitycznej ilości kompleksu bromek litu - tlenek tributylofosfiny w celu wytworzenia odpowiedniego 5R-butyryloksymetylopodstawionego oksazolidynonu. Sposób prowadzi się w temperaturze 135-145°. Następnie w kolejnym etapie ester kwasu masłowego poddaje się hydrolizie z wytworzeniem odpowiedniego 5-hydroksymetylopodstawionego oksazolidynonu. Relatywnie wysokie koszty i/lub osiągalność izocyjanianu jako substancji wyjściowej oraz wymóg wysokiej temperatury znacząco zmniejsza atrakcyjność tej metody.
W publikacjach Abstracts of Papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, August, 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); Publikacje Międzynarodowe WO93/09103, WO93/09103, WO95/07271 i WO93/23384; zgłoszenia PCT PCT/US95/12751 i PCT/US95/10992; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents i Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents i Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents i Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents i Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227 ujawniono reakcję karbaminianu z n-butylolitem, diizopropyloamidem litu lub heksametylodisilazydem litu w temperaturze -78° do -40° a następnie z maślanem glicydylu w -78°, po których następuje ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do 20-25° z wytworzeniem 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III), gdzie ester rozszczepia się podczas reakcji.
W patentach USA 4062862 i 4236012 ujawniono sposób wytwarzania oksazolidynonów, który obejmuje poddawanie reakcji epoksydu z pierwszorzędowym (nie posiadającym żadnego podstawnika przy atomie azotu) karbaminianem w obecności katalizatora. Sposób korzystnie prowadzi się w temperaturze od 100° do 150° przez kilka godzin.
W patencie kanadyjskim 681830 ujawniono sposób wytwarzania oksazolidynonów, który obejmuje poddawanie reakcji arylowego eteru glicydolu z pierwszorzędowym karbaminianem w obecności katalizatora alkalicznego (korzystnie amidku litu lub wodorotlenku litu). Sposób przeprowadzano
PL 192 691 B1 w „korzystnym zakresie temperatur od 150° do 165°”. Produkty stanowił y arylowe etery 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów, a wydajność była niska (40-78%).
W J. Am Chem. Soc., 64, 1291 (1942) i patencie USA nr 3547951 ujawniono sposób przekształcania pierwszorzędowych alkoholi do amin, który obejmuje traktowanie chlorkiem metanosulfonylu w celu wytworzenia mesylanu, po czym następuje kontaktowanie mesylanu z bezwodnym amoniakiem w temperaturze otoczenia w uszczelnionym pojemniku reakcyjnym pod wysokim ciśnieniem.
Znane jest także, że mesylany pierwszorzędowych alkoholi reagują z wodnym roztworem amoniaku z wytworzeniem odpowiednich amin pierwszorzędowych, ale wymagane są wysokie temperatura i ciśnienie (687 kPa). Normalnie ten sposób nie może być stosowany w zwykłych reaktorach o ogólnym przeznaczeniu, ale należy go przeprowadzać w specjalnych reaktorach, gdzie reakcja biegnie pod wysokim ciśnieniem.
W publikacji mię dzynarodowej WO95/07271 ujawniono amonolizę mesylanów oksazolidynonowych.
W patencie USA nr 4476136 ujawniono sposób przekształ cania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) do odpowiednich 5(S)-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII), który obejmuje traktowanie chlorkiem metanosulfonylu, następnie ftalamidem potasu, wreszcie - hydrazyną. Ten ciąg reakcji daje produkty uboczne, które trudno jest oddzielić od pożądanego produktu.
W J. Med. Chem., 32, 1673 (1989) i Tetrahedron 45, 1323 (1989) ujawniono sposób przekszta ł cania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów do odpowiednich 5S-acetoamidometylopodstawionych oksazolidynonów, który obejmuje traktowanie chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem tosylu, a następnie azydkiem sodu, potem trimetylofosforkiem lub wodorkiem/tlenkiem platyny, wreszcie - bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu z wytworzeniem pożądanego 5(S)-acetoamidometylopodstawionego oksazolidynonu. Wiadomo, że stosowanie azydku sodu związane jest z niebezpieczeństwem wybuchu.
W patencie USA nr 5,210,303 ujawniono przekształcanie różnych podstawionych chlorków benzylowych do odpowiednich benzyloamin na drodze podgrzewania z wodnym roztworem amoniaku w obecności aromatycznych aldehydów w celu supresji dialkilowania. Zanieczyszczenia w postaci produktów dialkilowania są generalnie trudne do usunięcia, patrz Chem. Lett., 1057 (1978).
Według wynalazku sposób wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów o wzorze (III)
którym R1 oznacza
3-fluoro-4-[4-(benzyloksykarbonylo)-1-piperazynylo]fenyl lub
3-fluoro-4-(4-morfolinylofenyl), polega na tym, że kontaktuje się hydroksyzwiązek wybrany z grupy obejmującej: (a) (S)-, (R)- dihydroksyzwią zek o wzorze (I)
M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I) lub dowolną ich mieszaninę, gdzie M1 oznacza -Cl, -Br lub -O-SO2^-CH3, i (b) (S)-, (R)- glicydol o wzorze (IV)
C*H2-O-C*H-CH2-OH (IV) lub dowolną ich mieszaninę, gdzie atomy węgla oznaczone * są związane razem tworząc pierścień epoksydowy, z karbaminianem o wzorze (IIA)
R1-NH-CO-O-M2 (IIA)
PL 192 691 B1 w obecności kationu litowego i zasady, z którą sprzężony kwas ma pKa powyżej 8, przy czym R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, a -O-M2 oznacza zasadę, z którą sprzężony kwas ma pKa w zakresie 8 - 24.
W jednym wykonaniu jako hydroksyzwiązek stosuje się glicydol (IV), zwłaszcza jego enancjomer (S).
W innym wykonaniu jako hydroksyzwiązek stosuje się dihydroksyzwią zek o wzorze (I), zwł aszcza jego enancjomer (S).
Korzystnie stosuje się dihydroksyzwiązek, w którym M1 oznacza -Cl, w szczególności (S)-(+)-3chloro-1,2-propanodiol.
W korzystnym wykonaniu dihydroksyzwiązek (I) kontaktuje się ze środkiem cyklizującym przed kontaktowaniem z karbaminianem (IIA).
Jako korzystny środek cyklizujący stosuje się zasadę, z którą sprzężony kwas ma pKa powyżej 7, w szczególnoś ci butanolan sodu lub potasu, wodorotlenek sodu lub potasu, wę glan potasu, DBU, amylan sodu lub potasu.
Korzystnie hydroksyzwiązek kontaktuje się z karbaminianem (IIA), w którym M2 oznacza podstawnik wybrany spośród:
ψ-ΟΗ2- ewentualnie podstawionego w φ jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej:
Cl, C1-C4 alkil, -NO2, -CN, -CF3, zwłaszcza benzyl.
Korzystnie jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej:
C1-7alkoksyzwiązki karboaniony metylu, sec-butylu i t-butylu, tri (C1-4alkilo) aminy, zasady sprzężone karbaminianu (IIA),
DBU,
DBN,
N-metylo-piperydynę,
N-metylo-morfolinę, a korzystniej C4-5alkoksyzwiązek.
Według wynalazku sposób wytwarzania 5-aminometylopodstawionego oksazolidynonu o wzorze (VII)
O (VII)
L-Ą-h ch2— nh2 którym R1 ma znaczenie jak określono powyżej polega na tym, że:
(1) kontaktuje się 5-hydroksymetylopodstawiony oksazolidynon o wzorze (III) jak określono powyżej ze środkiem sulfonującym wybranym spośród związków o wzorze (Va-Vb)
M3-SO2-C6Hn3(NO2)mCln2 (Va)
O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2 (Vb) gdzie n1 oznacza 0, a n2 oznacza 2, 3 lub 4; n1 wynosi 1, a n2 wynosi 0 lub 1; lub n1 wynosi 2, a n2 wynosi 0; n3 wynosi 5 - (n1 + n2); a M3 oznacza Cl- lub Br-; oraz
PL 192 691 B1 (2) kontaktuje się wytworzony sulfonian oksazolidynonowy o wzorze (VIa-VIb)
w którym R1, n1, n2, n3 mają znaczenia podane powyżej, z amoniakiem przy ciśnieniu mniejszym niż 307 kPa.
Korzystnie jako środek sulfonujący stosuje się związek o wzorze (Va), zwłaszcza środek sulfonujący zawierający grupę wybraną spośród 2-nitrobenzenosulfonylu, 3-nitrobenzenosulfonylu, 4-nitrobenzenosulfonylu, 2,4-dinitrobenzenosulfonylu i 2,5-dichlorobenzenosulfonylu, w szczególności środek sulfonujący zawierający 3-nitrobenzenosulfonyl.
Korzystnie etap (2) prowadzi się przy ciśnieniu 0 do 238 kPa, a korzystniej 0 do 135 kPa.
Sposób według wynalazku można prowadzić przy ciśnieniu atmosferycznym.
Korzystnie etap (2) prowadzi się w temperaturze około 60°C lub niższej.
Korzystnie etap (2) prowadzi się w obecności aromatycznego aldehydu Ar-CHO, zwłaszcza aldehydu, w którym Ar-oznacza fenyl- ewentualnie podstawiony F-, Cl-, Br-, C1-C5 alkilem, HO-, O2N-, CH3-O- lub C2H5-O-.
Korzystnie jako aldehyd stosuje się salicyloaldehyd.
Korzystnie stosuje się środek sulfonujący o wzorze (Va), w którym M3 oznacza Cl.
Korzystnie etap (1) prowadzi się w obecności wody.
Zgodnie z wynalazkiem sulfonian oksazolidynonowy określony jest wzorem (VIa lub VIb) podanym powyżej.
W szczególności wynalazek obejmuje następujące zwią zki:
3-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenyo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2,4-dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
4-chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenyo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2,5-dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
3-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2,4-dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
4-chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,
2,5-dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu.
W sposobie wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) moż na stosować albo nie-cykliczne (S)-, (R)-dihydroksyzwiązki o wzorze (I lub jakąkolwiek ich mieszaninę lub (S)-, (R)-glicydol (IV) lub jakąkolwiek mieszaninę do sprzęgnięcia z karbaminianem o wzorze (IIA).
5-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony (III) (alkohole) są użytecznymi półproduktami dla wytwarzania 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) (amin), które można acylować w celu wytworzenia farmaceutycznie uż ytecznych 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonowych (VIII) środków antybakteryjnych. Z powodu centrum enancjomerycznego, można wytwarzać 5(R)-, 5(S)-acyloamidometylopodstawione oksazolidynony (VIII) i ich mieszaniny.
PL 192 691 B1
Enancjomer (S) 5-acyloamidometylopodstawionego oksazolidynonu (VIII) ma aktywność antybakteryjną, enancjomer (R) jej nie posiada. Enancjomer 5(S)-aminometylopodstawionego oksazolidynonu (VII) (aminę) wytwarza się z enancjomeru 5(R)-hydroksymetylopodstawionego oksazolidynonu (alkoholu) (III), który z kolei wytwarza się ze związku (S)-dihydroksylowego (I) lub (S)-glicydolu (IV). Dlatego, pożądaną i korzystną kolejnością enancjomerów jest wykorzystanie enancjomerycznie czystego związku (S)-dihydroksylowego (I) lub (S)-glicydolu (IV), ażeby otrzymać (R)-5-hydroksymetylopodstawiony oksazolidynon (III) (alkohol), który stosuje się, aby uzyskać enancjomerycznie czysty (S)-5-aminometylopodstawiony oksazolidynon (VII) (aminę), który przekształca się w enancjomerycznie czysty (S)-5-acylamidometylopodstawiony oksazolidynon (VIII). Jednakże, jest to łatwe do przewidzenia przez fachowca z tej dziedziny, że łatwo można byłoby przeprowadzić identyczne etapy sposobu z przeciwnymi formami enancjomerycznymi i każ dym miejscu procesu odwrócić niepożądaną konfigurację enancjomeryczną do pożądanej. Dlatego też, stosowanie chemii zastrzeganego sposobu z jakimikolwiek formami enancjomerycznymi jest uważane za równoważne z zastrzeżonymi sposobami.
Dihydroksyzwiązki, M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH, o wzorze (I) i związki glicydolowe, C*H2-O-C*H-CH2-OH, o wzorze (IV) gdzie atomy węgla oznaczone * są związane razem tworząc pierścień epoksydowy, są znane specjalistom w tej dziedzinie lub mogą być z łatwością wytworzone ze znanych związków przy użyciu metod znanych specjalistom. Stosowany korzystnie dihydroksyzwiązek jak określony w zastrzeżeniu 5, jest dostępny w handlu.
Karbaminiany, R1-NH-CO-O-M2, o wzorze (IIA) są znane specjalistom w tej dziedzinie, mogą być też łatwo wytworzone ze znanych związków przy użyciu znanych specjalistom metod. Właściwość grupy opuszczającej M2 nie jest ważna, ponieważ grupę tę traci się podczas przebiegu reakcji, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie. Możliwe do zastosowania są takie grupy M2 (grupy opuszczające), że -O-M2 stanowi zasadę z którą sprzężony kwas ma pka w zakresie 8-24.
Jakiekolwiek inne niż powyżej wskazane grupy opuszczające, które działają w podobny sposób, będą uważane za równoważne wymienionym grupom. Karbaminian (IIA) zawiera grupę aromatyczną/heteroaromatyczną (R1-) 5-hydroksymetylopodstawionego oksazolidynonu (III).
Grupy R1 mogą być zabezpieczane jak jest to znane ogólnie specjalistom w tej dziedzinie techniki, przy użyciu środków znanych specjalistom dla zabezpieczania niepożądanych kierunków reakcji. Na przykład, jeśli podstawnik R1 posiada wolne pierwsze- lub drugorzędowe grupy hydroksylowe, nie jest konieczne, ale korzystne, zabezpieczenie ich grupą zabezpieczającą alkohol w procesie wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III). Niezabezpieczona grupa funkcyjna alkoholu nie będzie generalnie wpływała na reakcję dihydroksyzwiązku (I) lub glicydolu (IV) z karbaminianem (IIA), prowadzącą do wytworzenia 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III). Jednakże, niezabezpieczona grupa funkcyjna alkoholu będzie generalnie wpływała na konwersję 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) (alkoholi) do odpowiednich 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) (amin), ponieważ jest bardzo trudne lub niemożliwe selektywne zabezpieczenie pierwszo- lub drugorzędowego alkoholu w grupie funkcyjnej R1 w obecności innego pierwszo- lub drugorzędowego alkoholu.
Odpowiednie grupy zabezpieczające alkohol są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie, korzystnie stanowią C1-C5 alkil, <I>-CH2-, CH3-O-CH2-, CH3-, CH3-S-CH2-, <I>-CH2-O-CH2-, tetrahydropiranyl, CH3CH(-O-C2H5)-, p-metoksybenzyl, p-metoksyfenyl, p-nitrobenzyl, (Φ)^-, (CH3)3Si-, [CH3-CH(CH3)]3Si-, Φ(CH3)2Si-. Te grupy zabezpieczające usuwa się przy użyciu środków znanych specjalistom. Na przykład, jeśli R1 i zawiera podstawnik hydroksylowy, to musi być on zabezpieczony podczas przekształcania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) (alkoholi) do 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) (amin), lub 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII). Jeśli podstawnik R1 zawiera wolny pierwszo- lub drugorzędowy podstawnik aminowy, to nie musi być on zabezpieczony podczas powstawania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III), ale musi być zabezpieczony podczas przekształcania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) do odpowiednich 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) i 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII). Jest to spowodowane tym, że grupa aminowa generalnie będzie podlegać niepożądanym reakcjom podczas jednego lub więcej etapów wymaganych do przekształcenia 5 -hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) do odpowiednich 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII). Dlatego też, korzystne jest zabezpieczenie każdego wolnego podstawnika w grupie funkcyjnej R1 przed reakcją dihydroksyzwiązku (I) lub glicydolu (IV) z karbaminianem (IIA). Grupy zabezpieczające grupę aminową są bardzo dobrze znane specjalistom.
PL 192 691 B1
Korzystne grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują:
(I) C1-C4 alkil, (II) φ-οη2-, (III) (Φ)3θ-, (IV) Ra-CO- gdzie Ra oznacza (A) H-, (B) C1-C4 alkil, (O) C5-C7 cykloalkil, (D) (C1-C5 alkil) -O-, (E) C13C-CH2-O-, (F) H2C=CH-CH2-O-; (G) φ-ΟΗ=ΟΗ-ΟΗ2^-, (H) φ-OH^O-, (I) p-metoksyfenyl-OH2-O-, (J) p-nitrofenyl-OH2-O-; (K) φ-O-, (L) OH3-OO-OH2-, (M) (OH3)3Si-O-, (V) Rb-SO2- gdzie Rb oznacza (A) (O1 alkil)-, (B) φ, (O) p-metylofenyl- i (D) φ-OHr. Korzystną grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa benzyloksykarbonylowa, która może być usunięta na drodze katalitycznego uwodornienia jak jest to znane specjalistom. Nie ma nic nowego jeśli chodzi o zastosowanie grup zabezpieczających w tych reakcjach lub właściwości poszczególnych grup zabezpieczających. Wszystko to jest dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Grupy zabezpieczające mogą być usunięte po ostatniej reakcji, w której zabezpieczony podstawnik uczestniczyłby i usunięte na drodze kolejnych reakcji, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie. Na przykład, może być korzystne utrzymanie grupy zabezpieczającej aż do czasu, gdy końcowy etap acylacji będzie zakończony, co jest znane specjalistom. Ewentualnie podstawnik R1 może być modyfikowany po wytworzeniu 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII) zależnie od tego jakie reakcje chemiczne są wymagane, co również jest znane specjalistom.
Reakcja dihydroksyzwiązków (I) lub glicydolu (IV) z karbamanianami (IIA) prowadzi do takich samych 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III). Wybór czy zastosować dihydroksyzwiązek (I) czy też glicydol (IV) do wytworzenia konkretnego 5-hydroksymetylopodstawionego oksazolidynonu (III) musi być dokonany w każdym przypadku indywidualnie. Nie ma substancji wyjściowych, które byłyby korzystne dla wszystkich przypadków; nie istnieje żaden korzystny sposób w oparciu o samą chemię. Decyzja powinna być uzależniona każdorazowo od handlowej dostępności konkretnego substratu, jego chemicznej i enancjomerycznej czystości, ceny itp. co jest wiadome specjalistom z tej dziedziny.
Jak wskazano powyżej, jednym ze sposobów według obecnego wynalazku jest reakcja dihydroksyzwiązku (I) lub glicydolu (IV) z karbaminianem (IIA) w obecności kationu litowego (Li+) i zasady, z którą sprzężony kwas ma pKa powyżej 8.
Sposób wymaga użycia około jednego molowego równoważnika albo dihydroksyzwiązku (I) albo glicydolu (IV)/równoważnik karbaminianu (IIA). Reakcja wymaga zasady, której charakter nie ma zasadniczego znaczenia tak długo jak jest ona dostatecznie silna, aby zdeprotonować karbaminian (IIA). Możliwe do zastosowania są takie zasady, dla których pKa sprzężonego kwasu wynosi powyżej 8. Korzystne zasady zostały wymienione powyżej.
Obejmują one związki wybrane z grupy obejmującej:
związki alkoksylowe o 1 - 7, a zwłaszcza o 4 - 5 atomach węgla, np. t-amylan lub t-butanolan. Zasady sodowe lub potasowe w połączeniu z solą litową (taką jak chlorek litu lub bromek litu) można stosować, tworząc kation litowy i zasadę in situ.
Oharakter rozpuszczalnika również nie ma zasadniczego znaczenia. Rozpuszczalniki nadające się do stosowania obejmują cykliczne etery takie jak THF, amidy takie jak DMF i DMAO, aminy takie jak trietyloaminy, acetonitryl, i alkohole takie jak alkohol t-amylowy i alkohol t-butylowy.
Wybór rozpuszczalnika zależy od rozpuszczalności karbaminianu (IIA) co znane jest specjalistom z tej dziedziny.
Gdy materiał wyjściowy stanowią dihydroksyzwiązki (I), jak wspomniano powyżej, może być korzystne reagowanie dihydroksyzwiązku (I) ze środkiem cyklizującym przed kontaktowaniem z karbaminianem (IIA). Określenie „środek cyklinujący” oznacza zasadę, która cyklizuje dihydroksyzwiązek (I) do glicydolu (IV). Nadające się do stosowania środki cyklizujące obejmują zasady, z którymi sprzężony kwas ma pka powyżej 7;
Korzystnie reakcję przeprowadza się w temperaturze < 100°O bardziej korzystnie w temperaturze < 70°O jeszcze bardziej korzystnie w temperaturze < 50°O, a najbardziej korzystnie w temperaturze < 25°O. Reakcję można prowadzić w temperaturze pokojowej (20 - 25°O). Przy temperaturze 20°O, reakcja wymaga około 8 godzin do osiągnięcia całkowitego przereagowania (w DMAO). Jeśli wymaga się szybszej reakcji, można ją przeprowadzić w wyższej temperaturze. Jak określono powyżej, rozróżnienie pomiędzy pierwszorzędowymi alkoholami i drugorzędowymi alkoholami jest trudne. W reakcji cyklizacji tworzy się prosty alkohol.
PL 192 691 B1
Na przykład, gdy cyklizacji poddaje się węglan benzylu powstaje alkohol benzylowy. Usunięcie tego alkoholu jest konieczne, aby konwersja alkoholu do aminy zakończyła się sukcesem. Dokonuje się tego przez krystalizację wykorzystującą octan etylu/heptan (1/2). Alkohol benzylowy pozostaje w roztworze, a pożądany alkohol w postaci pochodnej oksazolidynonu wyodrę bnia się jako substancję stałą.
SCHEMAT C ujawnia sposoby przekształcenia 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) (alkoholi) do odpowiednich 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) (amin). Sytuacja zabezpieczania grup alkoholowych i/lub aminowych przy grupie funkcyjnej R1 była dyskutowana powyżej. 5-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony (III) (alkohole) kontaktuje się ze środkiem sulfonującym (Va-Vb) dwóch typów, a mianowicie M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2 (Va), O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2 (Vb). M3 oznacza grupę opuszczającą, która obejmuje Cl- lub Br-; korzystnie Cl-. 5-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony (III) kontaktuje się ze środkiem sulfonującym (Va-Vb) w celu wytworzenia półproduktu - sulfonianu oksazolidynonowego (VIa-VIb).
Reakcję sulfonowania przekształcającą 5-hydroksymetylopodstawione oksazolidynony (III) do odpowiednich sulfonianów oksazolidynonowych (VI) przeprowadza się na drodze kontaktowania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów (III) z co najmniej jednym molowym równoważnikiem środka sulfonującego (Va-Vb) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze około 0°C. Zasady nadające się do stosowania obejmują trietyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloetyloaminę, DABCO, DBU, DBN, n-butylolit, chlorek etylomagnezu i równoważne im; korzystna jest trietyloamina. Rozpuszczalniki obojętne obejmują w najlepszym przypadku rozpuszczalniki organiczne takie jak chlorek metylenu, THF, DMA, DMF, octan etylu, i im równoważne; korzystny jest chlorek metylenu.
Reakcję amonolizy przekształcania sulfonianów oksazolidynonowych (VI) do odpowiednich 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII) (amin) prowadzi się w warunkach otwartych bez uszczelniania, chociaż korzystnie jest prowadzić ją w warunkach uszczelnienia.
W każ dym przypadku reakcja amonolizy jest przeprowadzana, jak wspomniano powyż ej, na drodze kontaktowania sulfonianów oksazolidynonowych (VI) z amoniakiem (korzystnie roztworem wodnym), korzystnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Korzystne są takie rozpuszczalniki, które rozpuszczają zarówno sulfoniany oksazolidynonowe (VI) jak i wodny roztwór amoniaku, ponieważ poprzez rozpuszczenie obydwu substancji zapewniony jest kontakt pomiędzy nimi. Jednakże, sposób nadaje się również do stosowania przy użyciu rozpuszczalników, które tylko częściowo rozpuszczają sulfoniany oksazolidynonowe (VI); niekorzystną cechą jest to, że reakcja jest generalnie wolniejsza. W przypadku m-nitrobenzenosulfonianów, korzystnym rozpuszczalnikiem jest mieszanina acetonitryl/izopropanol lub THF/izopropanol. Układ umieszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Układ zamyka się następnie lub uszczelnia, i dodaje się amoniak (korzystnie wodny roztwór amoniaku) oraz podgrzewa się do temperatury niższej niż 50°C, korzystnie niższej niż 40°C, korzystniej do temperatury 38°C (121 kPa). W temperaturze 38 - 40°C ciśnienie wynosi 0 -169 kPa, to jest poniżej górnej granicznej wartości ciśnienia dla reaktorów ogólnego przeznaczenia. W tych warunkach, w temperaturze około 60°C ciśnienie wynosi około 238 kPa. Korzystnie reakcję amonolizy prowadzi się przy ciśnieniu 0 - 238 kPa, korzystnie w 0 - 135 kPa i w temperaturze 60°C lub mniejszej. Alternatywnie, reakcję prowadzi się w układzie otwartym w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W takim przypadku temperatura będzie nieznacznie niższa i reakcja będzie wymagała nieco dłuższego czasu do osiągnięcia całkowitego przereagowania. Amoniak może być w postaci roztworu wodnego, alkoholowego lub bezwodny; jednakże, korzystny jest wodny roztwór amoniaku.
Alternatywnie, jak wskazano powyżej, kontaktowanie z wodnym roztworem amoniaku można prowadzić w obecności aromatycznego aldehydu (IX, Ar-CHO), korzystnie salicyloaldehydu. 5-aminometylopodstawione oksazolidynony (VII) (aminy) i aldehyd (IX) tworzą zasadę SchifTa o wzorze (oksazolidynon-N=CH-Ar) która jest następnie hydrolizowana wodnym roztworem kwasu, jak jest to znane specjalistom, prowadząc do wytwarzania pożądanych 5-aminometylopodstawionych oksazolidynonów (VII). Aldehyd aromatyczny (IX) jest użyteczny w hamowaniu wytwarzania się dimerów.
5-aminometylopodstawione oksazolidynony (VII) (aminy) acyluje się przy użyciu znanych środków takich jak halogenki acylowe lub bezwodniki acylowe, z wytworzeniem odpowiednich 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII), patrz SCHEMAT D. Wszelkie grupy zabezpieczające alkoholową lub aminową grupę funkcyjną muszą być usunięte po wytworzeniu 5-acyloamidometylopodstawionych oksazolidynonów (VIII). Jednakże, mogą być one usunięte wcześniej w przebiegu
PL 192 691 B1 reakcji zależnie od poszczególnych wskazanych podstawników, jak jest to znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
5-acyloamidometylopodstawione oksazolidynony (VIII) są znane jako farmaceutyczne środki antybakteryjne.
Poniższe definicje i oznaczenia są używane w całym tekście dokumentu, obejmującym zarówno opis jak i zastrzeżenia patentowe.
Wzory chemiczne w opisie i zastrzeżeniach oznaczające różne związki i fragmenty cząsteczek mogą zawierać rozmaite podstawniki dodatkowo do wyraźnie zaznaczonych cech strukturalnych. Te różne podstawniki są zdefiniowane literami lub literami, po których następuje liczbowy indeks dolny, na przykład, Z1 lub Ri gdzie i oznacza liczbę całkowitą. Te różnorodne podstawniki są albo jednowartościowe albo dwuwartościowe, to jest, oznaczają one grupę połączoną ze wzorem przez jedno lub dwa wiązania chemiczne. Na przykład, grupa Z1 może oznaczać dwuwartościowy podstawnik, jeśli jest związana ze wzorem CH3-C(=Z1)H. Grupy RI i Rj mogą oznaczać różne podstawniki jednowartościowe, jeśli są związane ze wzorem CH3-CH2-C (Ri) (Rj)H. Gdy wzory chemiczne są narysowane liniowo, tak jak te powyżej, zmienne podstawniki zawarte w nawiasach okrągłych są przyłączone do atomu znajdującego się zaraz po lewej stronie zmiennego podstawnika włączonego do tego nawiasu. Gdy dwa lub więcej kolejnych różnych podstawników znajduje się w nawiasie okrągłym, każdy z kolejnych różnych podstawników jest związany z najbliższym poprzedzającym go po lewej stronie atomem, który nie jest włączony do tego nawiasu. I tak w powyższym wzorze, oba RI i Rj są związane z poprzedzającym je atomem węgla. Także dla każdej cząsteczki o ustabilizowanym systemie numeracji atomów węgla, takich jak steroidy, te atomy węgla są oznaczone jako Ci, gdzie „i jest liczbą całkowitą odpowiadającą liczbie atomu węgla. Na przykład C6 oznacza pozycję 6 albo numer atomu węgla w cząsteczce steroidu, jak to zwyczajowo jest stosowane przez specjalistów w zakresie chemii steroidów. Podobnie „R6” oznacza zmienny podstawnik (albo jednowartościowy albo dwuwartościowy) w pozycji C6.
Wzory chemiczne lub ich fragmenty narysowane liniowo oznaczają atomy w łańcuchu liniowym. Symbol - zazwyczaj oznacza wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu.
Tak więc CH3-O-CH2--CH(Ri)-CH3 oznacza 2-podstawiony-1-metoksypropan. Podobnie, symbol = oznacza wiązanie podwójne, np. CH2=C(Rj)-O-CH3, a symbol '= oznacza wiązanie potrójne, np. HC C-CH(R)-CH2-CH3. Grupy karbonylowe są przedstawione w jeden z tych dwu sposobów: -CO- lub -C(=O)-, przy czym pierwszy zapis jest preferowany ze względu na jego prostotę.
Wzory chemiczne związków cyklicznych (pierścieniowych) lub fragmenty ich cząsteczek mogą być przedstawione w sposób liniowy. Tak więc 4-chloro-2-metylopirydyna może być przedstawiona w sposób liniowy N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H zgodnie z umową, że atomy oznaczone gwiazdką (*) są związane ze sobą powodując tworzenie pierścienia. Podobnie, cykliczne fragmenty cząsteczek, 4-(etylo)-1-piperazinyl mogą być przedstawione jako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Sztywna struktura cykliczna (pierścieniowa) dla jakiegokolwiek związku przedstawionego tutaj określa orientację względem płaszczyzny pierścienia podstawników przyłączonych do każdego atomu węgla sztywnego cyklicznego związku. Dla związków nasyconych, które mają dwa podstawniki przyłączone do atomu węgla będącego częścią cyklicznego układu, -C(X1) (X2)-, dwa podstawniki mogą być albo w pozycji aksjalnej, albo ekwatorialnej w stosunku do pierścienia i mogą przechodzić pomiędzy aksjalną/ekwatorialną. Jednakże położenie dwu podstawników względem pierścienia i siebie nawzajem pozostaje stałe.
Chociaż każdy podstawnik czasami może leżeć w płaszczyźnie pierścienia (pozycja ekwatorialna) a nie nad lub pod płaszczyzną (pozycja aksjalna) jeden podstawnik jest zawsze nad drugim. W chemicznych wzorach strukturalnych przedstawiających takie związki podstawnik (X1), który znajduje się „poniżej innego podstawnika (X2), będzie określany jako znajdujący się w konfiguracji alfa (α), co oznacza się przerywaną, kreskowaną lub kropkowaną linią przyłączenia do atomu węgla, tj. symbolem - - - lub .... Odpowiedni podstawnik przyłączony powyżej (X2) inny (X1) określa się jako podstawnik w konfiguracji beta (β), co oznacza się nieprzerywaną linią wiązania z atomem węgla.
Gdy zmienny podstawnik jest dwuwartościowy, w definicji podstawnika wartościowości mogą być podane razem lub oddzielnie, albo w obydwu formach. Na przykład, podstawnik Ri przyłączony do atomu węgla jako -C(=Ri)- może być dwuwartościowy i może być określony jako okso lub keto (tworząc grupę karbonylową (-CO-) lub jako dwa oddzielnie przyłączone jednowartościowe podstawniki a-Rj i β-Rk.. Gdy dwuwartościowy podstawnik R| jest zdefiniowany jako składający się z dwu jednowartościowych podstawników, umowne oznaczenie stosowane do określenia dwuwartościowego pod10
PL 192 691 B1 stawnika ma formę a-Rj e-Ri-k lub jakiś jej wariant. W takim przypadku obydwa a-R- i e-Ri-k są przyłączone do atomu węgla, dając -C(a-Ri-j) (p-Ri-k)-.
Na przykład, gdy dwuwartościowy podstawnik R6, -C(=R6) - jest zdefiniowany jako składający się z dwu jednowartościowych podstawników, dwoma jednowartościowymi podstawnikami są a-R6-i: e-Rg-2, a-R^: p-R^io, itp., co daje -C(a-R6-i) (P-R6-2) - -C(a-R6-g) (β-Ra-io) -, itp. Podobnie, dla dwuwartościowego podstawnika R11, -C(=R11)-, dwoma jednowartościowymi podstawnikami są a-R11.1 : e-R11.2. Dla podstawnika w pierścieniu, dla którego oddzielne orientacje a i β nie istnieją (np., ze względu na obecność w pierścieniu podwójnego wiązania węgiel węgiel), i dla podstawnika przyłączonego do atomu węgla, który nie jest częścią pierścienia, stosuje się powyższe umowne oznaczenia, przy czym pomija się oznaczenia a i β.
Tak jak dwuwartościowy podstawnik może być zdefiniowany jako dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki, również dwa oddzielne jednowartościowe podstawniki można zdefiniować jako wzięte razem z utworzeniem podstawnika dwuwartościowego.
Na przykład, we wzorze -C1(Ri)H-C2 (Rj)H- (C1 i C2 oznaczają arbitralnie odpowiednio pierwszy i drugi atom węgla) Ri i Rj można określić, że wzięte razem tworzą (1) dodatkowe wiązanie pomiędzy C1 i C2 lub (2) dwuwartościową grupę taką jak oksa (-O-), wówczas wzór przedstawia epoksyd. Gdy RI i Rj wzięte razem tworzą bardziej złożone ugrupowanie, takie jak grupa -X-Y-, wówczas orientacja ugrupowania jest taka, że C1 w powyższym wzorze jest związany z X, a C2 jest związany z Y.
Tak więc, umowne określenie ... Ri oraz Rj wzięte razem tworzą -CH2-CH2-O-CO- oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C2. Jednakże w przypadku definicji ... Rj oraz Ri wzięte razem tworzą -CO-O-CH2-CH2- umowne określenie oznacza lakton, w którym grupa karbonylowa jest przyłączona do C1.
Zawartość atomów węgla rozmaitych podstawników jest wskazana dwoma sposobami. W pierwszym stosuje się przed całą nazwą podstawnika przedrostek taki jak C1-C4, gdzie oba 1 i 4 są liczbami całkowitymi oznaczającymi minimalną oraz maksymalną ilość atomów węgla w podstawniku. Przedrostek jest oddzielony odstępem od podstawnika. Na przykład, C1-C4 alkil oznacza alkil o 1 do 4 atomach węgla, (łącznie z jego postaciami izomerycznymi, chyba że wyraźnie wskazano inaczej). Ilekroć ten pojedynczy przedrostek jest podany to wskazuje on całkowitą zawartość atomów węgla określanego podstawnika. I tak, C2-C4 alkoksykarbonyl opisuje grupę CH3-(CH2)n-O-CO- gdzie n oznacza zero, jeden lub dwa.
W drugim sposobie zawartość atomów węgla każdej części określenia wskazuje się oddzielnie przez umieszczenie oznaczenia Ci-Cj w nawiasach okrągłych bezpośrednio (bez odstępu) przed definiowaną częścią określenia. W tym alternatywnym umownym zapisie (C1-C3)alkoksykarbonyl ma takie samo znaczenie jak C2-C4alkoksykarbonyl, ponieważ C1-C3 odnosi się tylko do ilości atomów węgla w grupie alkoksylowej. Podobnie, chociaż zarówno C2-C6alkoksyalkil jak i (C1-C3)alkoksy (C1-C3) alkil oznaczają grupy alkoksyalkilowe zawierające 2 do 6 atomów węgla, te dwie definicje różnią się, ponieważ pierwsza z nich dopuszcza, aby albo część alkoksylowa, albo alkilowa sama zawiera 4 lub 5 atomów węgla, natomiast druga definicja ogranicza każdą z tych grup do 3 atomów węgla.
Gdy zastrzeżenia zawierają bardzo złożony (cykliczny) podstawnik, na końcu wyrażenia dotyczącego nazwy/określenia tego szczególnego podstawnika będzie umowne oznaczenie (w nawiasach) odpowiadające tej samej nazwie/określeniu na jednym z arkuszy SCHEMATÓW, które podają także chemiczne wzory strukturalne takiego szczególnego podstawnika.
Wszystkie temperatury są wyrażone w stopniach Celsjusza.
TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.
THF oznacza tetrahydrofuran.
DMF oznacza dimetyloformamid.
DBU oznacza 1,8-diazabicyklo[5.4.o]undec-7-en.
DBN oznacza 1,5-diazabicyklo[4.3.o]non-5-en.
DABCO oznacza 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.
DMA oznacza dimetyloacetamid.
Roztwór soli oznacza nasycony wodny roztwór chlorku sodu.
Chromatografia (chromatografia kolumnowa lub chromatografia szybka) oznacza oczyszczanie/rozdzielanie związków określonych jako (nośnik/eluent). Rozumie się, że właściwe frakcje są rozcieńczane i zatężane, aby uzyskać pożądany(e) związek(i).
PL 192 691 B1
LR oznacza spektroskopię w podczerwieni.
CMR oznacza spektroskopię rezonansu magnetycznego 13C, przesunięcie chemiczne jest wyrażone w ppm (δ) w odniesieniu do tetrametylosilanu.
NMR oznacza spektroskopię (protonowego) rezonansu magnetycznego, przesunięcie chemiczne jest wyrażone w ppm (δ) w odniesieniu do tetrametylosilanu.
φ oznacza fenyl (C6H5).
[a]D 25 oznacza kąt skręcenia płaszczyzny polaryzacji światła (skręcalność optyczna właściwa) w 25° przy użyciu linii D światła sodowego (589A).
MS oznacza spektrometrię mas wyrażoną stosunkiem m/e lub masa/ładunek. [M + H]+ odnosi się do jonu dodatniego cząsteczki macierzystej plus atom wodoru. EI oznacza bombardowanie elektronami. CI oznacza jonizację chemiczną. FAB oznacza technikę bombardowania szybkimi atomami.
HRMS oznacza wysokorozdzielczą spektrometrię mas.
„Dopuszczalny farmaceutycznie oznacza te właściwości i/lub substancje które są akceptowalne dla pacjenta z punktu widzenia farmakologicznego/toksykologicznego i dla wytwarzającego chemika z punktu widzenia fizycznego/chemicznego uwzględniając skład, postać, stabilność, akceptację pacjenta i dostępność biologiczną.
Gdy stosuje się parę rozpuszczalników, wówczas stosunek tych rozpuszczalników jest wyrażony jako objętość/objętość (obj./obj.).
Gdy określa się rozpuszczalność substancji stałej w rozpuszczalniku, wówczas stosunek substancji stałej do rozpuszczalnika jest wyrażony jako ciężar/objętości (wag./obj.).
NNNNNN-NN-N odnosi się do numeru rejestrowego Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio) gdzie każdy N oznacza liczbę całkowitą od 0 do 9, ale wykreślając poprzedzające zera w sześcio-członowym numerze. Numery rejestrowe są przypisane do konkretnego związku chemicznego na podstawie kryteriów CAS, pod warunkiem że związek został uznany za istniejący i został określony w jakiś sposób. Związki publikowane w przybliżeniu od 1967 do czasów obecnych są zarejestrowane jawnie i numer rejestracji jest kluczem do znalezienia odniesień w bazie danych CAS dla zarejestrowanego związku. Baza danych CAS jest powszechnie dostępna u kilku sprzedawców baz danych takich jak STN International, System Development Corporation (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, Qestrel, itp. Numery rejestracyjne CAS są włączone do przykładów dla tych związków które zostały zarejestrowane.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1. (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol (III)
Mieszaninę N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)aniliny (II, J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996)), 100 g 98'4% czystej substancji, 0,2133 moli) w DMAC (300 ml) schłodzono do 0°. W oddzielnym naczyniu, mieszaninę alkoholu t-amylowego (75 ml, 60,37 g, 0'685 moli, 3,23 równoważ.) i heptanu (75 ml) schłodzono do - 10° i potraktowano n-butylolitem w heptanie (290 ml, 203 g 14,4% wag./obj. roztwór, zawierający 29,2 g lub 0'456 moli = 2/15 równoważ, n-butylolitu, utrzymując temperaturę poniżej 10°. Następnie do N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)aniliny (II) dodano mieszaninę t-amylanu litu utrzymując temperaturę poniżej 10°.
Następnie dodano czysty S-(+)-3-chloro-1,2-propanodiolu (I, CAS #60827-45-4, 22 ml, 29,1 g, 0,263 moli, 1,24 równoważ.), spłukując małą ilością heptanu. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20-25° i monitorowano metodą TLC (metanol/chlorek metylenu; 5/95) aż reakcja zakończy się. Następnie dodawano mieszaninę reakcyjną do mieszaniny kwasu octowego (40 ml, 42,0 g, 0,699 moli, 3,29 równoważ.) w metanolu (700 ml) i wodzie (700 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w 20-25° przez 30 min, ochłodzono do 0°, mieszano w 0° przez 30 min, i przesączono. Placek filtracyjny przemyto metanolem/woda (50/50) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy, TLC (chlorek metylenu/metanol, 95/5) Rf = 0,43.
P r z y k ł a d 2. (R)-[N-3- [3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol (III)
Alkohol t-amylowy (0,967 g, 10,97 mmol, 2,571 równoważ.) schłodzono do -10°. Butylolit (4,3 ml, 2,5 M w heksanie, 10,8 mmol, 2,5 równoważ.) dodawano mieszając i utrzymując temperaturę poniżej 5°.
Mieszano N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)anilinę (II, 1,9780 g, 4,267 mmol, 1,000 równoważ.) i dimetyloacetamid (6,2 ml), i ochłodzono do -25°, uzyskując rzadką zawiesinę. Następnie do mieszaniny N-benzyloksykarbonylo-3-fluoro-4-((4-benzyloksykar12
PL 192 691 B1 bonylo)-1-piperazynylo)aniliny (II) dodano mieszaninę t-amylanu litu, utrzymując temperaturę poniżej -20°. Powstałą mieszaninę podgrzano do 0° i dodano S-(+)-3-chloro-1,2-propanodiol (I, 0,5672 g, 5,131 mmol, 1,20 równoważ.). Powstałą mieszaninę podgrzano do 21° i mieszano przez 7,5 godz.
Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny metanolu (28 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,73 ml, 12,75 mmol) w 20-22°. Następnie powstałą zawiesinę schłodzono do -30° i produkt zebrano na drodze filtracji próżniowej i przemyto metanolem w temperaturze -30°. Substancję stałą wysuszono w strumieniu azotu, uzyskują c związek tytułowy, TLC (eluent chloroform/metanol, 90/10), Rf = 0,67;
CMR (CDCl3) 43,91, 46,39, 50,58, 62,60, 67,29, 72,89, 107,21, 107,56, 113,85, 119,36, 127,92, 128,09, 128,52, 133,51, 133,65, 136,05, 136,17, 136,57, 153,91, 154,80, 155,25 i 157,17 δ;
NMR (CDCl3) 7,43, 7,31-7,37, 7,09, 6,88, 5,15, 4,67-4,90, 3,89-3,99, 3,67-3,74, 3,66, 3,25 i 2,98 δ ;
MS (CI, m/e) = 430 (100%, P+1).
P r z y k ł a d 3. (R)-[N-3-(3-fluoro-4-(4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol (III)
Mieszano tetrahydrofuran (3,0 ml) i alkohol amylowy (0,66 ml, 6,03 mmol, 2,00 równoważ.). Dodano butylolit (1,8 ml, 2,5 M w heksanie, 4,55 mmol, 1,5 równoważ.) mieszając i utrzymując temperaturę poniżej 2,5°.
Mieszaninę N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-morfolinylo-aniliny II, J. Med. Chem., 39 (3), 673 (1996), 0,9942 g, 3,009 mmol, 1,000 równoważ.) i tetrahydrofuranu 3,5 ml) mieszano i chłodzono. Następnie do mieszaniny karbaminianu (II) dodano mieszaninę t-amylanu utrzymując temperaturę poniżej 8° i przemyto tetrahydrofuranem (1 ml).
Zmieszano tetrahydrofuran (3,2 ml) i S-(+)-3-chloro-1,2-propanodiol (I, 0,299 ml, 3,58 mmol, 1,19 równoważ.). Mieszaninę schłodzono do -16° i dodano t-butanolan (3,2 ml, 1,0 M w tetrahydrofuranie, 3,2 mmol, 1,07 równoważ.) utrzymując temperaturę poniżej -10°. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze -14 do 0° przez 1 godz., potem dodano mieszaninę anionu litowego utrzymując obie mieszaniny w 0°, następnie przemyto przy użyciu THF (2 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20-23° przez 2 godz. po czym schłodzono do 6° i dodano mieszaninę monohydratu kwasu octowego (0,4459 g, 2,122 mmol, 0,705 równoważ.) w wodzie (10 ml). Powstałe fazy ciekłe rozdzielono i dolną fazę wodną przemyto octanem etylu (12 ml). Warstwy organiczne połączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do ciężaru pozostałości 9,73 g. Dodano heptan (10 ml) i wodę (5 ml) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do całkowitej objętości pozostałości 5 ml. Wytrącony produkt zebrano na drodze filtracji próżniowej i przemyto wodą (7 ml). Substancję stała wysuszono w strumieniu azotu, uzyskując związek tytułowy, TLC (chloroform/metanol, 95/5) Rf = 0,23;
CMR (CDCl3) 46,42, 51,01, 62,58, 73,07, 107,29, 107,64, 113,94, 118,80, 118,85, 128,28, 128,61, 133,15, 133,29, 136,26, 136,38, 153,82, 154,92 i 157,08 δ;
NMR (CDCl3) 7,42, 7,32-7,37, 7,10, 4,67-4,75, 3,90-4,00, 3,86, 3,70-3,73, 3,44 i 3,03 δ;
MS (El, m/e) = 296.
Alternatywnie, surowy produkt można ekstrahować chlorkiem metylenu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą rozpuszczono ponownie w gorącym octanie etylu, dodano heptan, mieszaninę schłodzono i uzyskano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 4. (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol (III)
Roztwór alkoholu amylowego (75 ml, 60,3 g, 0,68 m) i heptanu (75 ml) mieszano i schłodzono do -10°C. Mieszaninę traktowano n-butylolitem w heptanie (1,6 M, 0,46 m, 290 ml) przez okres 30 min, utrzymując temp. < 10°C. Po 30 min, do mieszaniny N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)aniliny (II, 100 g, 0,22 m) i dimetylacetamidu (300 ml) o 0°C dodano mieszaninę t-amylanu litu utrzymując temp. < 10°C. Mieszaninę mieszano przez 30 min, a następnie traktowano S-(+)-3-chloro-1,2-propanodiolem (I, 22 ml, 0,26 m). Wyeliminowano chłodzenie, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 20-25°. Reakcję monitorowano przy użyciu TLC i stwierdzono zakończenie reakcji po około 8 godz. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny metanolu (700 ml), wody (700 ml) i kwasu octowego (40 ml) i mieszano przez 30 min w temperaturze 20-25°, potem mieszano przez 30 min z chłodzeniem do 0°C. Mieszaninę przesączono, przemyto wodnym roztworem metanolu (50/50) i wysuszono pod zmniejszonym ciś nieniem w 45° C uzyskują c zwią zek tytuł owy, TLC (ż el krzemionkowy; metanol/chlorek metylenu, 5/95) Rf = 0,5 (wydajność 90,3%).
PL 192 691 B1
P r z y k ł a d 5. 3-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Mieszaninę (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 1, 43 g, 0,1 m) i chlorku metylenu (500 ml) potraktowano trietyloaminą (32 ml, 0,23 m) i schłodzono do -5°C. Do tej mieszaniny dodano mieszaninę chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (CAS # 121-51-7, 32 g, 0,14 ml) w chlorku metylenu (60 ml) utrzymując temp. < 10°C przez ponad 1 godz.
Reakcję monitorowano przy użyciu TLC i stwierdzono zakończenie reakcji po 45 min. Mieszaninę rozcieńczano chlorkiem metylenu (500 ml) i potem przemyto wodą (2 x 600 ml). Następnie fazę organiczną przemyto kwasem chlorooctowym (1N, 400 ml) i zatężono do gęstej pozostałości. Pozostałość rozcieńczono metanolem (200 ml) i mieszano przez 1,5 godz. Substancję stałą odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przez noc, uzyskując związek tytułowy, TLC (żel krzemionkowy; metanol/chlorek metylenu, 5/95) Rf = 0,75.
P r z y k ł a d 6. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (VII)
Podgrzewano zawiesinę 3-nitrobenzenosulfonianu (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI, przykład 5, 50 g, 0,081 ml), izopropanolu (250 ml), acetonitrylu (400 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku amonu (29% amoniak wag., 500 ml) w 40°C przez 3,5 godz. Następnie mieszaninę traktowano wodnym roztworem amoniaku o większej zawartości wody (100 ml) i mieszano przez 20 godz. Reakcję monitorowano przy użyciu TLC i stwierdzono jej zakończenie w tym czasie. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem ogrzewając i zawieszono w chlorku metylenu/wodzie (1250 ml/750 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną zatężono, uzyskując pozostałość.
Pozostałość rozpuszczano w chlorku metylenu (2 l) i traktowano trietyloaminą (20 ml, 0,14 m). Następnie mieszaninę traktowano bezwodnikiem octowym (10 ml, 0,11 m) w 20-25° przez 10 min. Acetylowanie monitorowano przy użyciu TLC i stwierdzono zakończenie reakcji po 15 min. Mieszaninę organiczną przemyto wodą (2 x 400 ml), potem zatężono do substancji stałej. Substancję stałą rekrystalizowano z etanolu (400 ml), przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek tytułowy, TLC (żel krzemionkowy; metanol/chlorek metylenu, 5/95) Rf = 0,6.
P r z y k ł a d 7. chlorowodorek (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (półprodukt)
Mieszanina (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (VII, przykład 6, 35 kg, 74,5 moli), palladu na węglu (5%, 10 kg, 50% wag. wody), metanolu (550 l) i tetrahydrofuranu (250 l) wytrząsano w 22 do 42°C pod ciśnieniem 290 - 345 kPa wodoru. Po 31 godzinach analiza TLC wykazała zakończenie reakcji i atmosferę wodoru zastąpiono azotem. Usunięto katalizator przez odsączenie i przesącz zatężono pod próżnią do 100 l. Do pozostałej mieszaniny, schłodzonej do 2°C, dodano metanol (50 l), a następnie mieszaninę metanolu (100 l) i chlorku acetylu (6,04 kg, 77 moli) przy -2°C do 6°C. Powstałą mieszaninę mieszano 90 minut, a następnie zatężono pod próżnią do 60 l, rozcieńczono acetonem (100 l) i dalej zatężano do 100 l. Powstałą zawiesinę rozcieńczono acetonem (200 l) i mieszano 15 godz. w 16°C. Substancję stałą zebrano na filtrze, przemyto acetonem (50 l) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 20-25°, uzyskując pożądany produkt. Rozpuszczano go w metanolu (56 l) w 53°C, rozcieńczono acetonem (150 l), mieszano przez 30 minut w 48°C, a następnie schłodzono do 15°C i mieszano 18 godz. Substancję stalą zebrano na filtrze, przemyto acetonem (50 l) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 20-25° uzyskując związek tytułowy,
NMR (CDCl3) 7,56-7,45, 7,31, 7,12-6,86, 4,79, 4,09-4,0, 3,81, 3,62, 3,40-3,11 i 2,01 δ.
P r z y k ł a d 8. półtorahydrat (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(hydroksyacetylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamidu (VIII).
Do mieszanej mieszaniny chlorowodorku (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (przykład 7, 16,2 kg, 43,5 moli), tetrahydrofuranu (205 kg) i trietyloaminy (10,1 kg, 100 moli) dodano chlorek acetoksyacetylu (6,5 kg, 47,8 moli) w tetrahydrofuranie (11,1 kg) przez 35 minut, utrzymując temperaturę 22-23°C. Po 40 minutach, kiedy analizy TLC i HPLC wskazywały całkowite powstanie półproduktu acetoksyacetamidowego, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 30 l, rozcieńczono metanolem (100 l i zatężono do 30 l. Do pozostałości dodano metanol (25 l) i wodny roztwór węglanu potasu (5,6 kg w 56 l). Pozostałą mieszaninę mieszano przez 20 godz. w 22-25°C po którym to czasie analiza TLC i HPLC wskazała na całkowite przere14
PL 192 691 B1 agowanie. pH dostosowywano do 7-7,5 za pomocą kwasu chlorooctowego (4 N, 14,3 l). Mieszaninę mieszano przez 18 godz. w 15-22°C, a następnie przez 3 godz. w 2-5°C. Substancję stałą zebrano na filtrze, przemyto wodą (68 l) i wysuszono w temp. 20-25° przepuszczonym azotem, uzyskując pożądany produkt. Surowy produkt rozpuszczono w wodzie (225 l) w 60-70°C, sklarowano przez 0,6 mikronowy sączek, rozcieńczono wodą, przemyto (55 l) i mieszano przez 17 godz. w 15°C. Substancję stałą zebrano na sączku, przemyto wodą w temp. 15°C i wysuszono w 45°C, przepuszczając azot, do zawartości wody 0,33%. Tę substancję stałą rozpuszczono w roztworze octanu etylu (143 l), metanolu (65 l) i wody (1,95 l) w 60-65°C. Roztwór schłodzono do 15-25°C i mieszano przez 16 godz. w celu krystalizacji. Substancję stałą zebrano na sączku, przemyto octanem etylu (75 l) i wysuszono azotem w temp. 45°C, uzyskując pożądany produkt. Produkt rekrystalizowano dwa razy z wody (147 l potem 133 l) w 60-70°C, klarowano za każdym razem przez 0,6 mikronowy sączek i przemyto wodą (40 l i 30 l). Substancję stałą wysuszono na sączku w 30°C, przepuszczając azot i uzyskano, po deaglomeracji w młynie, związek tytułowy jako półtorahydrat (6,45% wody), TLC (żel krzemionkowy; metanol/chlorek metylenu, 5/95) Rf = 0,45; [a]D = -20° (c = 1,0, etanol).
P r z y k ł a d 9. 3-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Do zawiesiny (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 1, 5,086 g, 11,86 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) i trietyloaminy (2,0 ml, 14,38 mmol) w 0° dodawano kroplami przez ponad 6 minut roztwór chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (V) w chlorku metylenu (0,356 M, 33,4 ml, 11,89 mmol). Po mieszaniu przez 3,25 godz., dodano dodatkowe 3,4 ml (1,21 mmol) 0,356 M roztworu chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (V). Po mieszaniu przez 1,75 godz., dodano kwas chlorowodorowy (1N, 50 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto roztworem soli, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężano. Koncentrat krystalizowano z gorącego chlorku metylenu/metanolu, uzyskując związek tytułowy, mp = 155-157°;
NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,72, 8,51, 8,23, 7,81, 7,35, 7,01, 6,91, 5,17, 4,85, 4,44, 4,39, 4,09, 3,85, 3,68 i 3,01 δ;
CMR (CDCl3, 100 MHz) 44,26, 46,81, 50,91, 67,64, 69,54, 69,91, 107,85, 114,32, 119,85, 123,55, 128,30, 128,47, 128,91, 129,15, 131,51, 133,71, 136,99, 137,70, 148,71, 153,62, 155,57 i 155,88 δ; LR (próba w zawiesinie oleju mineralnego) 1744, 1703, 1528, 1520, 1367, 1347 i 1192 cm-1;
MS (EI, M/Z) 614, 411, 107, 91, 79, 65 i 56; [a]D = -78° (c = 0,9812, CHCl3); TLC (octan etylu/heksan, 3/1) Rf = 0,43.
P r z y k ł a d 10. 2-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykład 5 (dla estru (VI) 3-nitrobenzenosulfonylu) i wprowadzając niewielkie zmiany, (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metanol (III, przykład 1, 1,106 g, 2,578 mmol) traktowano trietyloaminą (0,54 ml, 3,882 mmol) i chlorku 2-nitrobenzenosulfonylu o czystości handlowej (V, 679 mg, 3,064 mmol), uzyskując związek tytułowy,
NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,15, 7,82, 7,37, 7,06, 6,94, 5,17, 4,89, 4,59, 4,50, 4,10, 3,98, 3,69 i 3,03 δ; IR (próba w zawiesinie oleju mineralnego) 1757, 1697, 1517, 1445, 1423, 1376, 1237 i 1188 cm-1;
MS (EL, M/Z; wart. uśrednione): 614 (18,3, M+) , 91 (100), 69 (23,8) i 56 (52,9); TLC (octan etylu/heksan, 3/1) Rf = 0,31.
P r z y k ł a d 11. 2,4-dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 5 (dla 3-nitrobenzenosulfonylu) i wprowadzając niewielkie zmiany (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanol (III, przykład 1, 1,094 g, 2,550 mmol) traktowano trietyloaminą (0,55 ml, 3,950 mmol) chlorku 2,4-dinitrobenzenosulfonylu o czystości handlowej (833 mg, 3,124 mmol), uzyskując związek tytułowy,
NMR (CDCl3, 400 MHz) 8,59, 8,38, 7,35, 7,02, 5,17, 4,88, 4,74, 4,58, 4,10, 3,98, 3,71, i 3,05 δ; IR (próba w zawiesinie oleju mineralnego) 1756, 1697, 1554, 1541, 1517, 1351, 1237 i 1189 cm-1;
MS (FAB, M/Z, wart. uśrednione) 660 (21,3, [M+H]+), 659 (24,2, M+) , 102 (76,5) i 91 (100); TLC (octan etylu/heksan, 3/1) Rf = 0,41.
PL 192 691 B1
P r z y k ł a d 12. 4-chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Do zawiesiny (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbo-benzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 1, 3,450 g, 8,034 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) i trietyloaminy (2,55 ml, 18,3 mmol) w -12° dodawano chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu (V, Aldrich Ohemical Oo.- handlowy, 2,298 g, 10,88 mmol) jako substancję stałą w całości. Mieszaninę mieszano w kąpieli 0° przez 2,5 godz., a następnie przemyto wodą (2 X 35 ml) i 1N kwasem chlorowodorowym (35 ml). Ekstrakty organiczne zatężono do 20 ml całkowitej objętości i dodano metanol (50 ml). Osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto metanolem, wysuszono i rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu (55 ml). Mieszaninę zatężono do zawiesiny o ciężarze 32 g i dodano metanol (11 ml). Osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto metanolem i wysuszono. Następnie substancję stałą rozpuszczono w chlorku metylenu (58 ml) i przepuszczono przez kolumnę chromatograficzną (kolumna krzemionkowa, 93 g 40-63 μ; eluowano 450 ml każdej z następujących mieszanin octan etylu/cykloheksan 25/75; 35/65; 45/55; 55/45; zebrano na końcu 50% eluentu). Zebrany eluent zatężono do 200 ml i dodano 200 ml heptanu. Osad zebrano metodą filtracji próżniowej i wysuszono uzyskując związek tytułowy; TLO (żel krzemionkowy; metanol/ chloroform 5/95) Rf = 0,53;
MS (FAB, M/Z) = 604,7 (100%, [P+H]+);
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,93, 6,7, 7,75, 7,48-7,32, 7,12-7,03, 5,12, 4,93-4,92, 4,40, 4,09, 3,69, 3,57 i 2,96 δ;
OMR (DMSO-d6, 75 MHz) 43,51, 45,84, 50,22, 66,33, 69,75, 70,75, 106,63, 114,08, 119,83, 127,59, 127,87, 128,43, 129,62, 130,00, 133,31, 133,63, 135,52, 136,84, 139,63, 153,54, 154,40 i 154,62 δ.
P r z y k ł a d 13. 2,5-dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Do zawiesiny (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 1, 3,439 g, 8,008 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) i trietyloaminy (2,55 ml, 18,3 mmol) w -8° dodano chlorku 2,5-di-chlorobenzenosulfonylu (V, Aldrich Ohemical Oo. - handlowy, 2,675 g, 10,90 mmol) jako substancję stałą w całości. Mieszaninę mieszano w kąpieli 0° przez 2,5 godz., a następnie przemyto wodą (2 X 35 ml), i 1N kwasem chlorowodorowym (35 ml). Ekstrakty organiczne zatężono następnie do 12,0 g na kolumnie chromatograficznej (kolumna krzemionkowa, 108 g, 40-63 μ; eluowano 450 ml każdej z następujących mieszanin octan etylu/cykloheksan 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 i 60/40 zbierając na końcu 20% eluenta). Zebrany eluent zatężono i dodano 300 ml metanolu. Osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto metanolem i wysuszono uzyskując związek tytułowy, TLO (żel krzemionkowy; metanol/chloroform 5/95) Rf = 0,66;
MS (FAB, M/Z) = 638,6 (100%, [P+H]+);
NMR (ODOl3, 300 MHz) 8,04, 7,57-7,32, 7,06, 6,91, 5,16, 4,89-4,47, 4,42, 4,08, 3,93, 3,67 i 3,01 δ;
OMR (ODOl3, 75 MHz) 43,93, 45,51, 50,56, 67,26, 69,16, 69,46, 107,55, 113,98, 119,41, 127,92, 128,10, 128,54, 131,21, 131,46, 132,97, 133,44, 133,50, 134,68, 135,15, 136,45, 136,61, 153,36, 155,22 i 155,53 δ.
P r z y k ł a d 14. 4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Do zawiesiny (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy) piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 1, 3,437 g, 8,003 mmol) i chlorku 4-nitro-benzenosulfonylu (V, 75% substancji o czystości technicznej, Aldrich Ohemical Oo.- handlowy, 3,077 g, 10,41 mmol) w chlorku metylenu (32 ml) w 0° dodano trietyloaminę (2,23 ml, 16,0 mmol). Mieszaninę mieszano w kąpieli 0° przez 1 godz., a następnie dodano wodę (1 ml) i mieszano mieszaninę w 20-25° przez 30 min. Dodano chlorek metylenu (75 ml) i mieszaninę przemyto kwasem chlorowodorowym (5%, 50 ml), potem węglanem sodu (5%, 50 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Następnie ekstrakty organiczne zatężono i koncentrat umieszczono we wrzącym octanie etylu/cykloheksanu (1/1, 10 ml) i przepuszczano przez kolumnę chromatograficzną (żel krzemionkowy, 4 cm X 6, 40-63 μ; eluując około 400 ml każdej z mieszanin octan etylu/cykloheksan 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40 i 70:30 zbierając na końcu około 45% eluenta). Łączono odpowiednie frakcje i zatężono do substancji stałej, którą rozpuszczono w 70 ml chlorku metylenu i 50 ml octanu etylu. Mieszaninę zatężano do 50 ml dwukrotnie i dodawano cykloheksan (50 ml) po każdym zatężaniu. Osad zebrano metodą filtracji próżniowej,
PL 192 691 B1 przemyto cykloheksanetn i wysuszono, uzyskując związek tytułowy, TLC (żel krzemionkowy; octan etylu/cykloheksan 60/40) Rf= 0,37;
NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,36, 8,07, 7,38-7,29, 7,03, 6,89, 5,15, 4,86-4,80, 4,39, 4,07, 3,80, 3,67 i 3,00 δ ;
CMR (CDCl3, 75 MHz) 43,85, 46,34, 50,45, 67,20, 69,17, 69,57, 107,64, 113,88, 119,34, 124,63, 127,85, 128,05, 128,49, 129,26, 132,67, 136,48, 136,57, 140,75, 150,95, 153,29, 155,14 i 155,40 δ .
P r z y k ł a d 15. (S)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy) piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloamina (VII)
Pod azotem w 40° mieszano 3-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI, przykład 5, 1,0099 g, 1,643 mol), izopropanol (5,6 ml), acetonitryl (9,0 ml), benzaldehyd (0,50 ml, 4,92 mmol) i wodny roztwór amoniaku (29,8 wag% 9,5 ml, 148,6 mmol). Mieszaninę poddawano mieszaniu w 40° przez 21,5 godz., następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen (13,3 ml) i etanol (6,0 ml) i mieszaninę ogrzewano w kąpieli 70°. Następnie dodano monohydrat kwasu cytrynowego (2,433 g, 11,58 mmol) przez ponad 3,5 godz. i rozdzielono fazy w 64°. Fazę organiczną przemyto wodą (2,5 ml) w 64°. Połączone warstwy wodne przemyto toluenem (10 ml) w 64°. Następnie dodano toluen (10 ml) do wody i mieszaninę schłodzono do 0°. Osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto 0° toluenem (10 ml) i 0° wodą (10 ml) i wysuszono do substancji stałej. Porcję tej substancji stałej (0,7301 g) zawieszono w wodzie (10 ml) i chlorku metylenu (10 ml) i pH doprowadzono do wartości z zakresu 2,78 - 13,92 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50%, 0,3915 g, 4,90 mmol) w -4 do -2°. Mieszaninę ogrzano do 20-25° i sonikowano mieszając przez 0,5 godz. Dodano chlorek metylenu (55 ml), nasycony wodny roztwór chlorku sodu (5 ml) i wodę (35 ml) i fazy rozdzielano. Fazę wodną przemyto dwa razy chlorkiem metylenu (25 ml), a połączone organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen (5 ml) po czym powoli dodano heptan (25 ml). Powstały osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto heptanem (20 ml) i wysuszono uzyskując związek tytułowy, TLC (żel krzemionkowy; metanol/chloroform 10/90) Rf = 0,32;
MS (EI), M/Z (natężenie względne) = 428 (28%, M+), 252 (15%), 92 (32%), 91 (100%);
NMR (CDCl3, 300 MHz) 7,46, 7,38-7,27, 7,12, 6,90, 5,16, 4,69-4,60, 3,98, 3,80, 3,67, 3,09, 3,00-2,92 i 1,30 δ;
CMR (CDCl3, 75 MHz) 43,94, 44,89, 47,60, 50,63, 67,23, 73,84, 107,29, 113,72, 119,37, 127,92, 128,07, 128,52, 133,79, 136,05, 136,64, 154,57, 155,19 i 155,61 δ.
P r z y k ł a d 16. 4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Do zawiesiny (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metanolu (III, przykład 3, 43,0 g, 145 mmol) i trietyloaminy (36 g, 355 mmol) w chlorku metylenu (450 ml) w 0°C dodano mieszaninę chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu (V, 32 g, 145 mmol) w chlorku metylenu (55 ml). Mieszaninę mieszano w kąpieli 0° przez 30 min i potem szybko schłodzono kwasem chlorowodorowym (10%, 200 ml). Fazę organiczną oddzielano, a fazę wodną ekstrahowano ponownie przy użyciu chlorku metylenu (200 ml). Połączone ekstrakty organiczne zatężono ponownie na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, 4 cm X 6, 40-63 μ; metanol/chlorek metylenu 1-2/98-99, około 8 l). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, uzyskując związek tytułowy, Rf = 0,2;
NMR (CDCl3, 300 MHz) 8,73, 8,54, 8,23, 7,82, 7,33, 7,04, 6,91, 4,86, 4,42, 4,12, 3,86, i 3,05 δ;
CMR (CDCl3, 75 MHz) 46,42, 50,89, 66,87, 69,09, 69,45, 107,45, 113,95, 118,84, 123,14, 128,73, 131,08, 133,28 i 137,27 δ.
P r z y k ł a d 17. produkt kondensacji (S)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloaminy i salicyloaldehydu (imina)
Mieszaninę 3-nitrobenzenosulfonianu (R)-[N-3-(3-fluoro-4-(4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI, przykład 16, 20,608 g, 42,803 mmol), izopropanolu (149 ml), acetonitrylu (245 ml), aldehydu salicylowego (13,7 ml, 129 mmol) i wodnego roztworu amoniaku (30%, 257 ml, 4,02 mol), ogrzano do 40° i poddawano mieszaniu w 39-42° przez 24 godz.
Mieszaninę następnie schłodzono do -22° i osad zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą (10 ml) i wysuszono uzyskując związek tytułowy, TLC (żel krzemionkowy; metanol/chloroform 5/95) Rf = 0,79;
PL 192 691 B1
EIMS (m/z, intensywność względna) = 399 (M+, 51) 234 (11), 196 (11), 149 (22), 135 (100), 134 (47);
NMR (300 MHz, CDCl3) 8,44, 7,41, 7,33-6,87, 4,96-4,88, 4,12, 3,94-3,84 i 3,04 δ;
CMR (CDCl3, 75 MHz) 48,21, 50,99, 61,94, 66,95, 71,30, 107,68, 114,12, 117,02, 118,43, 118,82, 119,01, 131,93, 133,04, 136,51, 154,24, 155,47, 160,78 i 168,87 δ.
P r z y k ł a d 18. (S)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (VIII)
Iminę - produkt wytworzony w poprzednim przykładzie (przykład 17, 1,0068 g, 2,521 mmol) zawieszono w wodzie (10 ml) i 37% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (0,417 ml, 5,04 mmol) i poddano mieszaniu w 20-25° przez 15 godz. Dodano toluen (10 ml) i rozdzielono fazy; następnie, fazę organiczną przemyto kwasem chlorowodorowym (1M, 5 ml), a połączone fazy wodne przemyto toluenem (10 ml). Roztwór powstały z przemycia toluenem ekstrahowano kwasem chlorowodorowym (1M, 5 ml). Następnie połączone fazy wodne doprowadzono do pH 13,0 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50%, 1,83 g, 22,9 mmol). Do powstałej zawiesiny dodano następnie chlorek metylenu (10 ml) i chlorek sodu (1 g) i fazy rozdzielono. Fazę wodną następnie przemyto chlorkiem metylenu (10 ml). Do połączonych faz organicznych dodano bezwodnik octowy (0,472 ml, 5,00 mmol), utrzymując temperaturę 24-27°. Mieszaninę mieszano 40 min, następnie dodano wodę (5 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (5 ml). Połączone fazy organiczne zatężono i dodano octan etylu (25 ml). Mieszaninę ogrzano do 70° i potem powstałą mieszaninę powoli chłodzono do -25°C. Zebrano osad metodą filtracji próżniowej, przemyto -25° octanem etylu (5 ml) i wysuszono uzyskując związek tytułowy, HPLC główny składnik (99, 93 powierzchni procentowej przy detekcji przy długości fali 254 nm) czas retencji = 0,97 min, kolumna = Zorbax RX-C8, 250 X 4,6 mm, faza ruchoma = 650 ml acetonitrylu, 1,85 ml trietyloaminy, 1,30 ml kwasu octowego i odpowiednia ilość wody do uzyskania 1000 ml; szybkość przepływu = 3ml/min.
P r z y k ł a d 19. (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylojmetanol (III)
Mieszaninę N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)aniliny (II, 2,014 g, 4,345 mmol) i THF (10 ml) schłodzono do -20°. W oddzielnym naczyniu, roztwór alkoholu amylowego (0,71 ml, 6,48 mmol) w THF (10 ml) w -33° traktowano n-butylolitem w heptanie (13,65 wag%, 2,53 g, 5,38 mmol), utrzymując mieszaninę w temperaturze niższej niż -20°. Powstały roztwór t-amylanu litu dodano następnie do mieszaniny N-karbobenzoksy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoksypiperazynylo)aniliny, utrzymując temperaturę poniżej -20° i przemyto THF (4 ml). Do powstałej mieszaniny w -28° dodano następnie S-glicydol (IV, 0,3360 g, 4,536 mmol). Następnie mieszaninę mieszano w -20° przez 1,5 godz., a potem w -16 przez 17 godz., w -11° przez 4 godz., wreszcie w -1° przez 2 godz. Analiza metodą HPLC wykazała następnie, że główny składnik ma czas retencji odpowiadający związkowi tytułowemu (90,4 powierzchni procentowej przy detekcji przy długości fali 254 nm; czas retencji = 1,30 min; kolumna = Zorbax RX-C8, 250 X 4,6 mm; faza ruchoma = 650 ml acetonitrylu, 1,85 ml trietyloaminy, 1,30 ml kwasu octowego oraz dodatek odpowiedniej ilości wody do uzyskania 1000 ml; szybkość przepływu = 3 ml/min), tak jak analiza TLC (żel krzemionkowy; metanol/chloroform 10/90) Rf = 0,60.
P r z y k ł a d 20. 4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 16 i wprowadzając niewielkie zmiany, ale wychodząc z chlorku 4-nitrobenzeno-sulfonylowego, otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 21. 2-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 16 i wprowadzając niewielkie zmiany, ale wychodząc z chlorku 2-nitrobenzenosulfonylowego, otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 22. 2,4-dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 16 i wprowadzając niewielkie zmiany, ale wychodząc z chlorku 2,4-dinitrobenzenosulfonylu, otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 23. 4-chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 16 i wprowadzając niewielkie zmiany, ale wychodząc z chlorku 2,4-dinitrobenzenosulfonylu, otrzymano związek tytułowy.
PL 192 691 B1
P r z y k ł a d 24. 2,5-dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu (VI)
Zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 16 i wprowadzając niewielkie zmiany, ale wychodząc z chlorku 2,5-dinitro-benzenosulfonylu, otrzymano zwią zek tytuł owy.
SCHEMAT A
MrCH2-CH(OH)-CH2-OH (I)
R1-NH-CO-O-M2 (HA)
O 1 (HI)
I—Q.h
CHg-OH
PL 192 691 B1
SCHEMAT B c*h2-o-c*h-ch2-oh (IV) gdzie atomy węgla oznaczone * są związane razem tworząc pierścień epoksydowy +
R1-NH-CO-O-M2 (HA)
PL 192 691 B1
PL 192 691 B1
PL 192 691 B1
Claims (29)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 5-hydroksymetylopodstawionych oksazolidynonów o wzorze (III) οw którym R1 oznacza3-fluoro-4-[4-(benzyloksykarbonylo)-1-piperazynylo]fenyl lub3-fluoro-4-(4-morfolinylofenyl), znamienny tym, że obejmuje kontaktowanie hydroksyzwiązku wybranego z grupy obejmującej:(a) (S)-, (R)- dihydroksyzwiązek o wzorze (I)M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I) lub dowolną ich mieszaninę, gdzie M1 oznacza -Cl, -Br lub -O-SO2^-CH3, i (b) (S)-, (R)- glicydol o wzorze (IV)C*H2-O-C*H-CH2-OH (IV) lub dowolną ich mieszaninę, gdzie atomy węgla oznaczone * są związane razem tworząc pierścień epoksydowy, z karbaminianem o wzorze (IIA)R1-NH-CO-O-M2 (IV) w obecności kationu litowego i zasady, z którą sprzężony kwas ma pKa powyżej 8, przy czym R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, a -O-M2 oznacza zasadę, z którą sprzężony kwas ma pKa w zakresie 8-24.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydroksyzwiązek stosuje się glicydol (IV).
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako glicydol stosuje się jego enancjomer (S).
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydroksyzwiązek stosuje się dihydroksyzwiązek o wzorze (I).
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dihydroksyzwiązek (I) kontaktuje się ze środkiem cyklizującym przed kontaktowaniem z karbaminianem (IIA).
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek cyklizujący stosuje się zasadę, z którą sprzężony kwas ma pKa powyżej 7.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako środek cyklizujący stosuje się butanolan sodu lub potasu, wodorotlenek sodu lub potasu, węglan potasu, DBU, amylan sodu lub potasu.
- 8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że M1 w dihydroksyzwiązku o wzorze I oznacza -Cl.
- 9. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako dihydroksyzwiązek (I) stosuje się jego enancjomer (S).
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako dihydroksyzwiązek stosuje się (S)-(+)-3-chloro-1,2-propanodiol.
- 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydroksyzwiązek kontaktuje się z karbaminianem (IIA), w którym M2 oznacza podstawnik wybrany spośród:ψ-CHr ewentualnie podstawionego w φ - jednym lub dwoma -Cl, C1-C4 alkilem, -NO2, -CN, -CF3.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że M2 oznacza benzyl.PL 192 691 B1
- 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się związek wybrany z grupy obejmują cej:C1-7alkoksyzwiązki karboaniony metylu, sec-butylu i t-butylu, tri (C1-4alkilo)aminy, zasady sprzężone karbaminianu (IIA),DBU,DBN,N-metylo-piperydynę,N-metylo-morfolinę.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się C4-5alkoksyzwiązek.
- 15. Sposób wytwarzania 5-aminometylopodstawionego oksazolidynonu o wzorze (VII) οΝ Ο (VII)I-Ι^-Η ch2— νη2 w którym R1 ma znaczenie jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:(1) kontaktowanie 5-hydroksymetylopodstawionego oksazolidynonu o wzorze (III) jak określono w zastrz. 1, ze ś rodkiem sulfonują cym wybranym spoś ród zwią zków o wzorze (Va-Vb)M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2 (Va)O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2 (Vb) gdzie n1 oznacza 0, a n2 oznacza 2, 3 lub 4;n1 wynosi 1, a n2 wynosi 0 lub 1; lub n1 wynosi 2, a n2 wynosi 0;n3 wynosi 5 - (n1 + n2);a M3 oznacza Cl- lub Br-; oraz (2) kontaktowanie wytworzonego sulfonianu oksazolidynonowego o wzorze (VIa-VIb) (VIa lub VIb)CHa— ο — so2—CeH^tNO^, w którym R1, n1, n2, n3 mają znaczenia podane powyżej, z amoniakiem przy ciśnieniu mniejszym niż 307 kPa.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako środek sulfonujący stosuje się związek o wzorze (Va).
- 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się środek sulfonujący zawierający grupę wybraną spośród 2-nitrobenzenosulfonylu, 3-nitrobenzenosulfonylu, 4-nitrobenzenosulfonylu,2,4-dinitrobenzenosulfonylu i 2,5-dichlorobenzenosulfonylu.
- 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się środek sulfonujący zawierający 3-nitrobenzenosulfonyl.PL 192 691 B1
- 19. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że etap (2) prowadzi się przy ciśnieniu 0 do 238 kPa.
- 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że etap (2) prowadzi się przy ciśnieniu 0 do 135 kPa.
- 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że etap (2) prowadzi się przy ciśnieniu atmosferycznym.
- 22. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że etap (2) prowadzi się w temperaturze około 60°C lub niższej.
- 23. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że etap (2) prowadzi się w obecności aromatycznego aldehydu.
- 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako aldehyd aromatyczny stosuje się Ar-CHO gdzie Ar- oznacza fenyl- ewentualnie podstawiony F-, Cl-, Br-, C1-C5 alkilem, HO-, O2N-, CH3-Olub C2H5-O-.
- 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako aldehyd stosuje się salicyloaldehyd.
- 26. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że w środku sulfonującym o wzorze (Va) M3 oznacza Cl.
- 27. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że etap (1) prowadzi się w obecności wody.
- 28. Sulfonian oksazolidynonowy o wzorze (VIa lub VIb) jak określony w zastrz. 15.
- 29. Sulfonian oksazolidynonowy (VIa lub VIb) według zastrz. 28, którym jest:3- nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-(N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,2- nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,2.4- dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,4- chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,2.5- dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,4-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-[N-1-(4-karbobenzoksy)piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,3- nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,4- nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu, 2-nitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,2.4- dinitrobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu, 4-chlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu,2.5- dichlorobenzenosulfonian (R)-[N-3-[3-fluoro-4-morfolinylofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1549996P | 1996-04-11 | 1996-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329295A1 PL329295A1 (en) | 1999-03-15 |
| PL192691B1 true PL192691B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=21771765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329295A PL192691B1 (pl) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | Sposoby wytwarzania podstawionych oksazolidynonów, sulfoniany oksazolidynonowe |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837870A (pl) |
| EP (2) | EP1114819B1 (pl) |
| JP (2) | JP2000508312A (pl) |
| KR (1) | KR100530297B1 (pl) |
| CN (3) | CN1319952C (pl) |
| AT (2) | ATE209193T1 (pl) |
| AU (1) | AU706117B2 (pl) |
| CA (1) | CA2248143C (pl) |
| CZ (2) | CZ200788A3 (pl) |
| DE (2) | DE69709718T2 (pl) |
| DK (2) | DK1114819T3 (pl) |
| ES (2) | ES2298198T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0500044A3 (pl) |
| NO (2) | NO311837B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332278A (pl) |
| PL (1) | PL192691B1 (pl) |
| PT (2) | PT892792E (pl) |
| RU (1) | RU2176643C2 (pl) |
| SG (1) | SG85683A1 (pl) |
| SI (1) | SI0892792T1 (pl) |
| SK (1) | SK284703B6 (pl) |
| TW (1) | TW449593B (pl) |
| WO (1) | WO1997037980A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA972983B (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO1999064417A2 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6403804B1 (en) * | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| CN1495181A (zh) | 1999-02-01 | 2004-05-12 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 制备环状含硫氟的噁唑烷酮的方法 |
| US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
| US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| AR027261A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6444813B2 (en) | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| AU2001272961A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Compositions for treating bacterial infections containing oxazolidinone compound, sulbactam and an ampicillin |
| PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
| US6288239B1 (en) | 2000-09-19 | 2001-09-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof |
| AR031135A1 (es) | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
| ATE332299T1 (de) * | 2001-04-07 | 2006-07-15 | Astrazeneca Ab | Eine sulfonimid-gruppe enthaltende oxazolidinone als antibiotika |
| JP2005504007A (ja) * | 2001-04-20 | 2005-02-10 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | オキサゾリジノンの製法 |
| ES2186550B2 (es) * | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
| US7390825B1 (en) * | 2001-10-18 | 2008-06-24 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof |
| TW200400055A (en) * | 2002-02-22 | 2004-01-01 | Pharmacia Corp | Ophthalmic formulation with novel gum composition |
| MXPA04008173A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio. |
| EP1673370B1 (en) | 2003-10-16 | 2009-09-09 | Symed Labs Limited | Crystalline form of linezolid |
| DE602004009344T2 (de) * | 2004-04-19 | 2008-07-10 | Symed Labs Ltd., Hyderabad | Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen |
| DE602004020812D1 (de) * | 2004-07-20 | 2009-06-04 | Symed Labs Ltd | Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen |
| MX2008012941A (es) * | 2006-04-07 | 2008-10-15 | Pfizer Prod Inc | Un procedimiento novedoso para preparar agentes antibacterianos de oxazolidinona. |
| CN100395270C (zh) * | 2006-05-25 | 2008-06-18 | 湖北大学 | 线型聚苯乙烯支载的(4s)-5,5-二取代基噁唑烷酮及其制备方法和用途 |
| EP2033960A3 (en) * | 2007-09-04 | 2009-04-29 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
| US20090093631A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-04-09 | Ben-Zion Dolitzky | Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide |
| EP2163547A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-17 | Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) | Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof |
| JP5561462B2 (ja) * | 2009-09-17 | 2014-07-30 | 日東化成株式会社 | 漁網防汚塗料組成物、該組成物を用いて形成される防汚塗膜、該塗膜の形成方法、および該塗膜を表面に有する漁網、漁網用具又は水中構造物 |
| EP2516408A1 (en) * | 2009-12-26 | 2012-10-31 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of linezolid |
| CN102822167A (zh) | 2010-01-04 | 2012-12-12 | 埃南蒂亚有限公司 | 用于制备利伐沙班的方法及其中间体 |
| EP2603505A1 (en) | 2010-08-11 | 2013-06-19 | Synthon BV | Process for making linezolid |
| EP2690100A1 (en) | 2010-08-11 | 2014-01-29 | Synhton B.V. | Process for making linezolid |
| WO2012059823A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl] - 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester |
| WO2012094622A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | The Regents Of The University Of California | Amination of aryl alcohol derivatives |
| CN102153521B (zh) * | 2011-01-31 | 2012-09-12 | 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
| CN106279054A (zh) * | 2011-02-24 | 2017-01-04 | 李药业有限公司 | 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法 |
| WO2012114354A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Lee Pharma Limited | Anhydrous linezolid crystalline form-ii |
| CN102311402B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-08-21 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN102321042B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-12-04 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| WO2013072923A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
| US20150025236A1 (en) | 2012-01-24 | 2015-01-22 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
| CN103626712B (zh) * | 2012-08-23 | 2016-06-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
| ES2603252T3 (es) | 2012-11-09 | 2017-02-24 | Synthon Bv | Proceso para preparar linezolid |
| WO2015173664A1 (en) | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide |
| WO2021184339A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent |
| CN119119019B (zh) * | 2024-09-11 | 2025-11-11 | 遵义医科大学 | 一种杂环磺酰胺/磺酸酯衍生物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA681830A (en) * | 1964-03-10 | X. Markley Francis | Process for 5-(aryloxymethyl)-2-oxazolidinones | |
| US3547951A (en) * | 1969-06-17 | 1970-12-15 | Waldo R Hardie | 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines |
| FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4340606A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
| FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5182403A (en) * | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| JP2908510B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1999-06-21 | イハラケミカル工業株式会社 | ベンジルアミン類の製造方法 |
| EP0677515A1 (en) * | 1991-09-05 | 1995-10-18 | Nippon Paint Co., Ltd. | Method for preparing 2-oxazolidinone derivatives |
| CA2119556C (en) * | 1991-11-01 | 2004-07-06 | Michael Robert Barbachyn | Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| JPH0873455A (ja) * | 1994-03-15 | 1996-03-19 | Upjohn Co:The | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| DK0788498T3 (da) * | 1994-10-26 | 2001-11-05 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinoner med antimikrobiel virkning |
| JPH10508844A (ja) * | 1994-11-15 | 1998-09-02 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 二環式オキサジンおよびチアジンオキサゾリジノン抗菌剤 |
| PT828741E (pt) * | 1995-05-11 | 2002-02-28 | Upjohn Co | Oxazolidinonas de diazinilo espirociclico e biciclico e de carbazinilo |
-
1997
- 1997-03-28 CN CNB031594743A patent/CN1319952C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 EP EP01302264A patent/EP1114819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 PT PT97915865T patent/PT892792E/pt unknown
- 1997-03-28 DE DE69709718T patent/DE69709718T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CA CA002248143A patent/CA2248143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CZ CZ2007-88A patent/CZ200788A3/cs unknown
- 1997-03-28 AT AT97915865T patent/ATE209193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 KR KR10-2004-7009934A patent/KR100530297B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 ES ES01302264T patent/ES2298198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 SK SK1336-98A patent/SK284703B6/sk unknown
- 1997-03-28 CN CNB011330031A patent/CN1167701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 EP EP97915865A patent/EP0892792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 PT PT01302264T patent/PT1114819E/pt unknown
- 1997-03-28 DK DK01302264T patent/DK1114819T3/da active
- 1997-03-28 ES ES97915865T patent/ES2166073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 AU AU23182/97A patent/AU706117B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 JP JP9536189A patent/JP2000508312A/ja not_active Ceased
- 1997-03-28 CN CN97193658A patent/CN1082953C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 NZ NZ332278A patent/NZ332278A/xx unknown
- 1997-03-28 HU HU0500044A patent/HUP0500044A3/hu unknown
- 1997-03-28 AT AT01302264T patent/ATE383347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 RU RU98120398/04A patent/RU2176643C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/003458 patent/WO1997037980A1/en not_active Ceased
- 1997-03-28 US US08/828,923 patent/US5837870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 DK DK97915865T patent/DK0892792T3/da active
- 1997-03-28 SG SG9905133A patent/SG85683A1/en unknown
- 1997-03-28 CZ CZ0287198A patent/CZ298060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 DE DE69738457T patent/DE69738457T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 PL PL329295A patent/PL192691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 SI SI9730273T patent/SI0892792T1/xx unknown
- 1997-04-02 TW TW086104216A patent/TW449593B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-08 ZA ZA972983A patent/ZA972983B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO19984737A patent/NO311837B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-26 NO NO20015253A patent/NO312728B1/no unknown
-
2008
- 2008-03-04 JP JP2008053675A patent/JP2008239621A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192691B1 (pl) | Sposoby wytwarzania podstawionych oksazolidynonów, sulfoniany oksazolidynonowe | |
| EP1028940B1 (en) | Process to produce oxazolidinones | |
| KR100504304B1 (ko) | 옥사졸리디논의제조방법 | |
| CA2557862A1 (en) | Process to prepare 5-aminomethyl substituted oxazolidinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090328 |