CZ287198A3 - Způsob přípravy oxazolidionů - Google Patents
Způsob přípravy oxazolidionů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287198A3 CZ287198A3 CZ982871A CZ287198A CZ287198A3 CZ 287198 A3 CZ287198 A3 CZ 287198A3 CZ 982871 A CZ982871 A CZ 982871A CZ 287198 A CZ287198 A CZ 287198A CZ 287198 A3 CZ287198 A3 CZ 287198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- substituted
- preparation
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- -1 5-hydroxymethyl-substituted oxazolidinone Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 207
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 2,5-dichlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical group OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N (R)-Glycidol Chemical compound OC[C@@H]1CO1 CTKINSOISVBQLD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- SSZWWUDQMAHNAQ-GSVOUGTGSA-N (2s)-3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-M 2,4-dinitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 OVOJUAKDTOOXRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- VVKLZHZYBZPWIN-UHFFFAOYSA-N lithium;pentan-1-olate Chemical compound [Li]OCCCCC VVKLZHZYBZPWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 claims 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical group [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LWYCBGJYAGFQDT-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-amine Chemical class NC1NCCO1 LWYCBGJYAGFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- JWFPAVFBKRZOIQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-fluoro-4-(phenylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C2N(CCNC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JWFPAVFBKRZOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCOQHSUCTSMOIO-ZNBBBZQISA-N N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)c1ccc(N2CCN(CC2)C(=O)CO)c(F)c1.CC(=O)NC[C@H]1CN(C(=O)O1)c1ccc(N2CCN(CC2)C(=O)CO)c(F)c1 HCOQHSUCTSMOIO-ZNBBBZQISA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SSFSNKZUKDBPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QZSQEFFAXPLQIS-ZOWNYOTGSA-N n-[[(5s)-3-(3-fluoro-4-piperazin-1-ylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCNCC1 QZSQEFFAXPLQIS-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(N)=O DMLYTGPBYWHKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroacetamide Chemical compound NC(=O)CF FVTWJXMFYOXOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCC1CNC(=O)O1 LSYOFPBORRARMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGUZGHMWUIYDR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C(F)=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKGUZGHMWUIYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- DPFJMQRSUJYESX-UHFFFAOYSA-M lithium;1-dibutylphosphorylbutane;bromide Chemical compound Br[Li].CCCCP(=O)(CCCC)CCCC DPFJMQRSUJYESX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- NTDIQJHXDJAOHF-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;1,3-oxazolidin-2-one Chemical class CS(O)(=O)=O.O=C1NCCO1 NTDIQJHXDJAOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004557 technical material Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky [Vynález se týká způsobu přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonových alkoholů (III). Je také popsán způsob transformace 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholů (III) na odpovídající 5-amÍnomethyl substituované oxazolidinonaminy (Vli), které jsou vhodné k přípravě oxazolidinonových antibakteriálních farmaceutických přípravků. (VIII).
Dosavadní stav techniky
US patenty 5,164,510, 5,182,403 a 5,225,565 uveřejňují 5'- indolinylóxazolidinony, 3-(5'Índazolyl)oxazolidinony, 3-(kondenzovaný kruh substituovaných) fenyloxazolidinoriů používaných jako antibakteriální činidla.
US patenty 5,231,188 a 5,247,090 popisují různé tricyldické [6,5,5] a [6,6,5]kondenzované kruhy oxazolidínonů vhodné jako antibakteriální činidla.
Mezinárodní publikace W093/09103 pojednávají o mono- a di-halogenfenyl oxazolidinonových antibakteriálních činidlech; které jsou pro svůj ántibaktěňálňí účinek vhodnými farmaceutickými přípravky.
US patenty 4,150,029, 4,250,318, 4,476,136, 4,340,606 a 4,461,773 popisují přípravu 5hydroxymethyloxazolidinonů z aminů (R-NHXi, kde Xi je -H nebo p-toluenesulfonyl) a R,Sglycidol (C*H2-O-C*H-CH2-OH, kde jsou atomy uhlíku označené * spojeny v cyklu a tvoří epoxid). Směs enantiomerů vznikající tímto procesem (představovaná vzorcem R-NH-CH2CHOH-CHí-OH) se dělí ftakční krystalizací solí kyseliny mandlové. Enantiomemě čistý R-diol je pak konvertován na odpovídající 5R-hydroxymethyl substituované oxazolidinony (III) kondenzací sdiethyl esterem kyseliny uhličité v přítomnosti metoxidu sodného. Tyto 5Rhydroxymethyl substituované oxazolidinony jsou užívány jako syntetické prekurzory farmaceuticky používaných oxazolidínonů. Tento postup je ovšem neatraktivní z důvodu velkého počtu kroků. - --- -r - · J. Med. Chém., 32, 1673' (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) a US patent 4,948,801 popisují způsob přípravy oxazolidínonů, který zahrnuje reakci izokyanátu (R-N=C=O) s (R)glycidylbutyrátem v přítomnosti katalytického množství komplexu lithiumbromid tributylfosfinoxid, čímž vzniká odpovídající 5R-butyryloxymethyl substituovaný oxazolidinon.
Postup vyžaduje teplotu 135-145 °C. Ester butyrátu je pak hydrolyzován v následujícím kroku, t Φ φφφ φφ φφφφ φφ φφ čímž vzniká odpovídající 5-hydroxymethyl substituovaný oxazolidínon. Poměrně vysoká cena a/nebo dostupnost izokyanátu jako výchozího materiálu a požadavek vysoké teoploty značně snižují atraktivnost této metody.
Abstracts of Papers, 206th National Meeting of American Chemical Society, Chicago, IL, srpen 1993; American Chemical Society: Washington, DC 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 ( 1996); J. Med. Chem. 39, 680 ( 1996); PCT přihlášky W093/09103, WO93/07271 a WO93/23384; WO95/07271 a WO93/23384 , PCT přihlášky PCT/U595/12751 a PCT/US95/10992; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents a Chemotherapy, San Francisco, CA, September,1995; American Society for Microbioloxy: Washington, DC,1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbioloxy: Washington, DC, 1995;
Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microhiology; Washington, DC,1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, září 1995; American Society for Microbioloxy: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; popisují reakci karbarriátu s nbutyllithiem, diisopropylamidem lithným nebo hexamethyldisilázidem lithným při teplotě -78 °C až -40°C , čímž vzniká glycidyl butyrát při teplotě -78°C, po zahřátí na 20-25°C vznikají 5hydroxymethyl substituované oxazolidinony (III), ester je štěpen během reakce.
US patenty 4,062,862 a 4,236,012 popisují postup přípravy oxazolidinonů, který sestává z reakce epoxidu s primárním ( bez jakéhokoliv substituentu na atomu dusíku), karbamátem v přítomnosti katalyzátoru. Postup probíhá „s výhodou při- teplotě od 100°C do 150°C po několik hodin.“
Kanadský patent 681,830 popisuje postup přípravy oxazolidinonů, který sestává z reakce aryletheru glycidolu s primárním karbamátem v přítomnosti alkalického katalyzátoru (s výhodou amid lithný nebo hydroxid lithný). Postup probíhá „s výhodou pri teplotě v rozmezí od 15O°C do 165°C“. Produktem-jsou arylethery 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů avýtěžekje malý (40-78%).
J. Am Chem. Soc., 64,1291 (1942) a US Patent 3,547,951 popisuje metodu přeměny primárních alkoholů na aminy, která zahrnuje reakci s methansulfonylchloridem, čímž vzniká mesylát, který dále reaguje s bezvodým amoniakem při pokojové teplotě v utěsněné nádobě při vysokém tlaku.
4· 4 · • « ·' · · · ·
Je také známo, že mesyláty primárních alkoholů reagují s vodným amoniakem, čímž vznikají odpovídající primární aminy, ale jen 2a podmínek vysoké teploty a vysokého tlaku (75,65 kPa). Tento postup nemůže probíhat v obvykle používaných běžných reaktorech, musí probíhat ve speciálních reaktorech za vysokého tlaku.
Mezinárodní publikace W095/07271 popisuje amonolýzu oxazolidinonmesylátů.
US patent 4,476,136 popisuje metodu transformace 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (III) na odpovídající 5(S)-aminomethyl substituované oxazolidinony (VII), která zahrnuje reakci s methansulfonylchloridem a následně s ftalimidem draselným a s hydrazinem. Tímto postupem vznikají vedlejší produkty, které je obtížné oddělit od požadovaného produktu.
J. Med. Chem., 32,1673 (1989) a Tetrahedron 45,1323 (1989) popisuje metodu přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů na odpovídající 5S-acetamidomethyl substituované oxazolidinony, který zahrnuje reakci s methansulfonyl chloridem nebo tosylchloridem, dále s azidem sodným, dále s trimethylfosfitem nebo směsí oxid píatičitý/vodík, dále acetanhydridem nebo acetylchloridem, čímž vzniká požadovaný 5(S)-acetamidomethyI substituovaný oxazolidinon. Je známo, že azid sodný je nebezpečně výbušná látka.
US patent 5,210,303 popisuje proces přeměny různých substituovaných benzylchloridů na odpovídající-benzylaminy-zahřívánínrs vodnýmamoniakem v přítomnostiarornátickvch aldehydů, které potlačují dialkylaci. Dialkylované nečistoty je obecně obtížné odstranit, viz Chem. Lett,, 1057 (1978). '
Podstata vynálezu
Vynález popisuje způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů vzorce
kde Ri je:
X2 kde X1 je -H nebo -F, kde X2 je -H nebo -F,
W « W V·* W > v > <% ·;' v • · « · ··',!· • · · · · · · ··« «.. · • ♦ · · · v · · »· * ··· ···· »· .
| 0 | O- |
| g) | |
| h) | N^N- \=/ |
| i) | 5> ^•N \ |
| í> j) | Asn VŇX |
| k) | N— f |
| m) | -'-•O |
s.
Q1 a X2 spolu tvoří:
| kde Z1 | je: |
| a) | -ch2-, |
| b) | -CH(R4)-CH2-, |
| c) | -C(O)- nebo |
| d) | -CH2CH2CH2-, |
| kde Z2 je: | |
| a) | -O2S-, |
| b) | -0-, |
| c) | -N(R)-, |
| d) | -OS- nebo |
| -e)-- | -s-s - ....... |
| kde Z3 je: | |
| a) | -02S-, |
| - - b) | -0-, - ' “ “ |
| c) | -OS- nebo |
| d) | -S- |
| kde A1 je: | • |
| a) | H- nebo |
| b) | ch3, |
| kde A2 je: | |
| a) | H-, |
| - - b) — | H0-.----------------- |
| c) | ch3-, |
| d) | ch30-, |
| e) | R2O-CH2-C(O)-NH-, |
| f) | R30-C(0)-NH-, |
| g) | (C, - C2)alkyl-0-C(0> |
* · · · · · ♦ • *' ·’. * ··
• J
0 0
h) H0-CH2-,
i) CH3O-NH-,
j) (C,-C3)alkylO2C-,
k) CH3-C(O)-,
| a) | RVx° 1 i 4 |
| b) | 0= |
| c) | Ru |
kde R1 je:
a) -CHO,
b) -COCH3,
c) -COCHCh,
d) -COCHF2,
e) -CO2CH3,
f) -SO2CH3 nebo
g) -COCH2OH, kde R2 je:
a) H-, • · • · «·· ··· /
b)
c)
d) kde R3 je:
a)
b) kde R4je:
a) H- nebo
b) HO-, kde R5 je:
a) H-,
b) (Ci - C3)alkyl-,
c) CH2=CH-CH2- nebo
d) CH3-O-(CH2)2-, kde R6 je:
a) CH3-C(O)-,
b) řtC(O)-,
c) C12CH-C(Ó)-,
d) HOCH2-C(O)-,
e) CHjSOř,
f) ch3-, fenyI-CH2- nebo CH3C(O)-, (Ci-Cj)alkyl-nebo fenyl,
g) F2CHC(O)-,
i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-, » · ♦ · * ··· »··· • · ·· ·«· » · « · · • β ··
j) /H-C(O)-O-CHrC(O)-,
l) HOCH-CH20-CH2-C(0)- nebo
m) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-, kde R7 je
a) R2O-C(R‘°)(Ru)-C(O)-,
b) R3O-C(O)-,
f) H3C-C(OXCH2)rC(O)-,
i) HO-CH2-C(O)-,
j) R'6-(CH2)2-,
k) Rn-C(O)-O-CH2-C(O)-,
ΙΟ to*
• * • · · • . to ' ··· · to ·
/
l) (CHj)2N-CH2-C(O)-NH-,
m) NC-CHZ nebo
n) F2-CH-CH2-, kde R8 je:
a) H-,
b) (Ci - C4)alkyl,
c) aryl-(CH:)p.
d) C1H2C-,
e) C12HC-,
í) fh2c-,
g) F2HC-nebo
h) (C3 - C6)cykloa]kyl, kde R9je:
a) -CHj,
b) -CH2C1,
c) -CH2CH=CH2,
d) aryl nebo
e) -CH2CN, kde R10 je H-nebo CH3-, kde R11 je H- nebo CH3-, kde R12 je:
| a) | H-, | |
| b) | CH3O-CH2O-CH2- nebo | |
| c) | HOC | Hr, |
| kdeR’ | 3 je: | |
| a) | CH3-, | |
| b) | hoch2-. | |
| c)....... | (CH3)2N-fenyl nebo | |
| d) | (CH&N-CHr, | |
| kdeR1 | 4 je: | |
| a) | HO-, | |
| b) | CH3O-, | |
| c) | h2n-, |
• ····
V 0 » *
0·· ··· ♦ ♦
0 0 ··
d) CHjO-C(0)-0-,
e) CH3-C(0)-0-CH2-C(0)-0-,
O fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g) H0-(CH2)2-0-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O- nebo
i) CH3O-CH2-O-, kde R15 je:
a) H- nebo
b) C1-, kde R16 je:
a) HO-,
b) CH3O nebo
c) F, kde m je 0 nebo 1, kde nje 1 až 3, kde p je 0 nebo 1;
'kde afyl jé feňýlnebo fenyl substituovaný jedním z následujících:
a) -F,
b) -Cl,
.......c) -OCH3,
d) -OH,
e) -NH2,
ť) -(Ci-C4)alkyl,
g) -O-C(O)-OCH3 nebo
h) -NO2 a jejich chráněné formy, které vznikají za účasti vybrané ze skupiny:
(a) (S)-, (R)- dihydroxysloučenina vzorce (I)
------- Í\4i-ČH2-CH(ÓH)-CH2-OH (I) hydroxy sloučeniny, nebo jakákoliv jejich směs, kde Mi je -C|, -Br nebo -O-SO2-<J>-CH3 nebo (b) (S)-, (R)-glycidol (IV) .
C*H2-C‘H-CH2-OH (IV) nebo jakákoliv jejich směs, kde atomy uhlíku označené * jsou všechny vázány na stejný atom kyslíku (-O-), a tak tvoří tříčlenný kruh s karhamátem vzorce (IIA) • · • * * • * * • ť. rtdí (ΠΑ) (IIB) • · · ·· • · ··* · · » ♦ · · »·· ·· *» r,-nh-co-o-m2 nebo trífluoracetamid vzorce (ΠΒ)
R1-NH-CO-CF3 v přítomnosti kationtu lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pK* větší než asi 8, kde -O-M2 je báze, jejíž kyselina má pKa asi mezi 8 a 24, a kde R| je uvedeno výše.
Dále se vynález týká způsobu přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů vzorce (VII)
(1) reakci 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholů vzorce DU)
kde R1 je definováno výše, se sulfonylačnún činidlem vybraným ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce (VB- V<i)
| - (Va)- - | |
| Ol-Sa^^NQ^Ckh | (Vb) |
| O(SO2-F)2 | (Vc) |
| O(SO2-CFj)2 kde ni je 0,1 nebo 2; kden2je0až4 pod podmínkou, že: pokud ni je 0, n2 je 2, 3: nebo 4, | (Vd) |
AAAA I • A 4
AA AA
AA AAAA pokud ni je 1, 1¾ je 0 nebo 1, pokud D| je 2, n2je 0;
kde n3 je 5 - (ni + n2);
kde Mi je Cl- nebo Br-, přičemž vzniká odpovídající oxazolidinonsulfonát vzorce (Via -Vid)
(Via neboVIb)
CH,—O — SO,—
O
(Víc)
CH,— O— SO,— F
O
(Vid)
CH,— O— SO,—CF, a
(2) při reakci oxazolidinonsulfonátu (Via - Vid) s amoniakem při tlaku menším než asi
206,7 kPa.
Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazoKdinonalkoholů (III) může využívat buď necyklické (S)-, (R)-dihydroxy sloučeniny vzorce (I), nebo jejich směs ného (S)-, (R)- glycídol (TV) nebo jakoukoliv směs, aby došlo ke spojení s karbámatem (IIA) nebo trifluoracetamidm vzorce (IIB).
5-hydroxymethyl substituované oxazolidinonalkoholy (ΙΠ) jsou vhodné meziprodukty pro přípravu 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII), které mohou být acylovány pro přípravu farmaceuticky vhodných 5-acylamidomethyl substituovaných oxazolidinonových * * * 4 · · · ·· • 4 4 « 4 · · ·4· · 4
444 44 444
4 444 444· 44 44 (VIII) antibakteriálních látek. 5(R), 5(S)-acylamidomethyl substituované oxazolidinony (VIII) a jejich směsi mohou být vyrobeny díky enantiomemímu centru. (S)-enantiomer 5-acylamidomethyl substituovaného oxazolidinonu (VIII) vykazuje antibakteriální aktivitu, (R)-enantiomer ji nevykazuje. 5(S)-enantiomer aminomethyl substituovaného oxazolidinonaminu (VII) je vyroben z 5(R)-enantiomeru hydroxymethyl substituovaného oxazolidinonalkoholu (ΠΙ), který je vyroben z (S)-dihydroxy sloučeniny (I) nebo (S)-glycidoÍu (TV). Proto tedy požadovaná a výhodná enantiomemí posloupnost obvykle dá enantiomemě čistou (S)-dihydroxy sloučeninou (I) nebo (S)-glycidoI (IV), přičemž vzniká (R)-5-hydroxymethyl substituovaný oxazolidinonalkohol (ΙΠ), který obvykle dá enantiomemě čistý (S)-5-aminomethyl substituovaný oxazolidinonamin (VII), který je převeden na enantiomemě čistý (S)-5-acylamidomethyI substituovaný oxazolidinon (vm).
Odborníkům v dané oblasti je ovšem ihned zřejmé, že lze jednoduše provést stejný postup s opačnými enantiomemími formami a v kterémkoliv bodu způsobu invertovat nežádoucí enantiomemí konfiguraci na požadovanou formu. Proto je použitá chemie nárokovaného způsobu sjakýmíkoli enantiomerickými formami považována za ekvivalentní nárokovanému způsobu.
Dihydroxysloučeníny Mi-CH2-CH(OH)-CH2-OH vzorce (I) a sloučeniny glycidolu, e*HrC*H-CHrOH'vžořčě (IV), kde jsou atomy uhlíku označené * všechny vázány na stejný atom kyslíku (-O-) a tvoří tak tříčlenný kruh, jsou známy odborníkům v dané oblasti nebo mohou být jednoduše připraveny ze známých sloučenin metodami známými odborníkům v dané oblasti. Výchozí materiál je s výhodou dihydroxysloučenma (I) . Dihydroxysloučenina (I) a glycidol (IV) jsou s výhodou (S)-enantiomery. Mi je s výhodou Cl-·, s výhodou díhydroxy sloučenina (I) podle nároku 5 může být zakoupena.
Karbamáty Ri-NH-CO-O-M2 vzorce (IIA) a trifluoracetamid, R1-NH-CO-CF3 vzorce (IIB) jsou buď odborníkům v dané oblasti známy, nebo mohou být jednoduše připraveny ze známých sloučenin postupy, známými odborníkům v dané oblasti. Povaha odstupující skupiny M2 není důležitá, protože se tato skupina ztrácí v průběhu reakce, jak je známo odborníkům v dané oblasti. Funkční M2 (odstupující skupiny) jsou ty, kde -O-M2 je báze jejíž kyselina má pKa v rozmezí asi 8 a 24. M2 jsou š výhodou:
C i-C2o alkyl,
C3-C7 cykloalkyl, φ - volitelně substituovaný jedním nebo dvěma C1-C3 alkyl nebo F-, C1-, Br-, ICH2=CH-CH2-, ch3-ch=ch-ch2-, ··· ···· • · ·· • ··· · » · · ·· ·· (CH3)2C=CH-CH2-, ch2=ch-, <{>-CH=CH-CH2-, ó-CH2- volitelně substituovaný na φ- jedním nebo dvěma -Cl, CrC4 alkyl, -NO2, CN, -CFj,
9-fluorenylmethyl, (CI)3C-CH2-,
2-trimethylsilylethyl, φ-<Η2-€Η2-,
1- adamantyl, (ΦΜΉ-,
CHsC-C(CH3)22- furanylmethyl, isobomyl, odstupující skupiny jsou výhodněji Ct-C4 alkyl nebo benzyl. Jiná odstupující skupina, která má podobnou funkci, je považována za ekvivalent skupin uvedených výše. Karbamát (IIA) a trifluoracetamid (ΠΒ) nesou aromatickou / heteroaromatickou skupinu (Rr)” 5-hýdroxymethyl substituovaného oxazolidinonalkoholu (ΠΙ). R| je s výhodou fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou aminoskupinou; Ri je výhodněji 3-fluor-4-[4(benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl]-fenyl nebo 3-ťluor-4-(4-morfolinyl)-fenyí; V závislosti na určitých substituentech u Ri mohou být skupiny chráněny, jak je známo odborníkům v dané oblasti, známým postupem , aby se zabránilo nežádoucím reakcím. Například, pokud substituent Ri má volnou primární nebo sekundární hydroxy skupinu, není nezbytné, ale je výhodné, chránit ji alkohol chránící skupinou při tvorbě 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholu (III). Nechráněný alkohol nebude obecně interferovat v reakci dihydroxysloučeniny (I) nebo glycidolu (IV) s karbamátem (IIA) nebo trifluoracetamidem (ΠΒ) za vzniku 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinonalkoholy (ΠΙ). Nechráněný alkohol však bude významně zasahovat do přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholu (ΙΠ) na odpovídající 5aminómethýl substituované oxazolidinonaminy (VII), protože je velmi problematické nebo nemožné selektivně chránit primární nebo sekundární alkohol na místě Ri v přítomnosti jiného primárního nebo sekundárního alkoholu. Vhodné alkohol chránící skupiny jsou velmi dobře známy odborníkům v dané oblasti, s výhodou to jsou C1-C5 alkyl, φ-ΟΗ2-, CH3-O-CH2-, CH3-, CH3-SCH2-, φ -CH2-O-CH2- , tetrahydropyranyl, CH3CH(-O-C2Hj)-, p-methoxybenzyl, pmethoxyfenyl p-nitrobenzyl, (φ)3€-, (CH3)3Si-, [CH3-CH(CH3)]3Si-, φ (CH3)2Si-. Tyto ochranné » ·
9*9
* · · • « · •· *
99 • · ·· ♦ ·· 9 * · · • 9 9» skupiny mohou být odstraněny postupem známým odborníkům v dané oblasti. Například, pokud Ri obsahuje hydroxy substituent, musí být chráněn v průběhu přeměny 5-hydroxymethyl substituovaného oxazolidinonalkoholu (ΠΙ) na 5-aminomethyl substituovaný oxazolidinamin (VII) nebo 5-acylamidomethyl substituovaný oxazoiidinon (VHI). Pokud substituent Ri obsahuje volný primární nebo sekundární amino substituent, nemusí být chráněn v průběhu vzniku 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholu (ΠΙ), ale musí být chráněn v průběhu přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholu (III) na odpovídající 5-aminomethyl substituované oxazolidinonaminy (VII) a 5-acylamidomethyl substituované oxazolidinony (VIII). Důvodem je to, že aminoskupina bude vystavena nežádoucí vedlejší reakci v průběhu jednoho nebo více kroků, které jsou zahrnuty v přeměně 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholu (III) na odpovídající 5-acylamidomethyl substituované oxazolidinony (VIII). Proto je výhodné chránit každý volný amino substituent na místě Ri před reakcí dihydroxy sloučeniny (I) nebo glycidolu (IV) s karbamátem (IIA) nebo trifluoracetamidem· é(IIB). Amino ochranné skupiny jsou velmi dobře známy odborníkům v dané oblasti.
Výhodné amino ochranné skupiny jsou:
(I) C,-C4 alkyl, (II) Φ -CH2-, (ΙΠ)(φ)3Ο, (IV) Ra-CO-, kde Ra je (A) Η-, (B) C,-C4 alkyl, (C) C5-C7 cykloalkyl, (D) (C,-C5 ‘álkýl)-O-, (E) C13Č-ČH2-O-, (F) H2C=CH-CH2-O-, (G) φ -CH=CH-CH2-O-, (Η) φ -CH2-O-, (I) p-methoxyfenyl -CH2-O-, (J) p-nitrofenyl-CH^-O-, (K) φ-Ο-, (L) CH3-CO-CH2-, (M) (CH3)3Si-O(V) RkSO2- kde Rb je: (A) (C, alkyl)-, (Β) φ (C) p-methylfenyl - a (D) φ -CH2-. Výhodnou amino ochrannou skupinou je benzyloxykarbonyl, který může být odstraněn katalytickou hydrogenací, jak je známo odborníkům v dané oblasti. Nejedná se o nic nového, j pokud jde o používání ochranných skupin v těchto reakcích nebo o povahu těchto ochranných skupin. Toto všechno je velmi dobře známo odborníkům v dané oblasti. Ochranné skupiny mohou být odstraněny po proběhnutí poslední reakce, při které může být substituent ohrožen nebo může být přenesena dále a odstraněna po následující reakci, jak je známo odborníkům v dané oblasti. Například může být výhodné zachovat ochrannou skupinu až do okamžiku, kdy je dokončen acylační krok. Jak je známo odborníkům v dané oblasti substituent Ri může být volitelně modifikován, poté co byly vyrobeny 5-acylamidomethyí substituované oxazolidinony
00··« • · « #000 0 • 0 »
«0 · «· 0· (VIII), v závislosti na typu požadované chemické reakce, jak je známo odborníkům v dané oblasti.
Reakce dihydroxysloučenin (I) nebo glycidolu (IV) buď s karbamáty (ΠΑ), nebo trifluoracetamidy (IIB) dává stejné 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinonalkoholy (ΙΠ). Zda k výrobě určitého 5-hydroxymethyl substituovaného oxazolidinonalkoholu (ΙΠ) má být použita dihydroxysloučenina (I) nebo glycidol (IV) musí být rozhodnuto případ od případu. Žádný výchozí materiál není výhodný ve všech případech.; v chemii neexistuje žádný obecně výhodný postup. O volbě rozhoduje komerční dostupnost výchozího materiálu, jeho chemická a enantiomemí čistota, cena, a tak dále, jak je známo odborníkům v dané oblasti.
Jeden ze způsobů vynálezu je reakce dihydroxysloučeniny (I) nebo glycidolu (IV) s karbamátem (HA) nebo trifluoracetamidy (ΠΒ) v přítomnosti lithného kationu (Li+) a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8.
Způsoby vyžadují asi jeden molární ekvivalent buď dihydroxysloučeniny (I), nebo glycidolu (TV)/ekvivalent karbamátu (ΠΑ) nebo trifluoracetamidů (ΠΒ). Reakce vyžaduje bázi, jejíž povaha není rozhodující, pokud je dost silná, aby deprotonizovala karbamát (II). Funkční báze jsou ty, jejichž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8. Výhodné báze zahrnují sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
alkoxy sloučeniny s jedním až sedmi uhlíkovými atomy, uhličitan, methyl, sek.-butyl a /-butyl karbaniony, tri(alkyl)aminy, kde alkyl skupina je 1 až 4 uhlíkové atomy, konjugovaná báze karbamátu (II),
DBU,
DBN,
N-methyl-piperidín,
N-methylmorfolin,
2,2,2-trichlorethoxid a
ChC-CH2-0‘; nejvýhodnější báze jsou báze alkoxy se čtyřmi nebo pěti atomy uhlíku. Je výhodné, když alkoholové báze se čtyřimi a pěti atomy uhlíku jsou /-amylát nebo ř-butoxid. Sodné nebo draselné báze ve spojení se solemi lithia (například chlorid lithný nebo bromid lithný) mohou být využity k tvorbě lithných kationů a báze in šitu.
Povaha rozpouštědla není rozhodující. Funkční rozpouštědla jsou cyklické etery jako například THF, amidy jako například DMF a DMAC, aminy, například triethylamin, acetonitril a • 9 9 * · · 9 99 • · 9 9 · * · ♦ *· * * «9« «« 9 · ·
II 9 9999999 99 99 alkoholy, například t-amylalkohol a t-butylalkohol. Výběr rozpouštědla závisí na rozpustnosti karbamátu (IIA) nebo trifluoracetamidu (ΠΒ), jak je známo odborníkům v dané oblasti.
Jsou-li výchozím materiálem dihydroxysloučemny (I) může být výhodné podrobit dihydroxysloučeninu (I) reakci s cyklizujícím činidlem před reakcí s karbamátem (HA) nebo trifluoracetamidem (ΠΒ). Pojem „cyklizijící činidlo znamená bázi, která zacykb dihydroxysloučeninu (I) a glycidol (IV). Funkční cyklizující činidlo zahrnuje báze, jejichž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 7; výhodná cyklizující činidla jsou butoxid sodný, draselný nebo litný, hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan draselný, DBU, lithium, amylát sodý a draselný; nejvýhodnější je t-butoxid draselný. Reakce s výhodou probíhá při teplotě <100 °C, výhodněji při teplotě < 70°C, ještě výhodněji při teplotě < 50°C a nejvýhodnější je teplota < 25°C. Reakce může probíhat při pokojové teplotě ( asi od 20 do 25 °C). Při 20 °C trvá celý průběh reakce asi 8 hodin (v DMAC). Pokud je třeba reakci urychlit, musí probíhat při vyšší teplotě. Jak bylo uvedeno výše, rozlišení mezi primárními a sekundárními alkoholy je obtížné. V cyklizační reakci se tvoří jednoduchý alkohol. Například benzylalkohol se tvoří v případě, že je benzyl ester kyseliny uhličité vystaven podmínkám cyklizace. Odstranění tohoto alkoholu je nezbytné pro úspěšnou přeměnu alkoholu na amin. Ta je dokončena krystalizací ze směsi ethylacetát/heptan (1/2). Benzylalkohol zůstává v roztoku a požadovaný oxazolidinonalkohol je izolován ve formě pevné látky.
Schéma C popisuje způsoby přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonalkoholů (IH) na odpovídající 5-aminomeťhyl substituované oxazolidinonaminy (VII). Problematika ochrany alkoholových a/nebo amino skupin na místě Ri byla diskutována výše. 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinonalkoholy (III) reagují se sulfonylačním činidlem (Va- Vd) čtyř typů. Jsou to Mí-SOi-CeUcíNO^niCta (Va), O[-SO2-C6Hn3(NO2)niCln2l2 (Vb), O(SO2-F)2 (Vc) a O(SO2-CF3)2 (Vd), M3 je odstupující skupina, která zahrnuje Cl nebo Br-; M3 je s výhodou C1-. 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinony (III) reaguji se sulfonylačním činidlem (Va - Va), přičemž vzniká meziprodukt oxazolidinonsulfonát (VIaVId).
Sulfonační reakce přeměny 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (III) na odpovídající oxazolidinonsulfonáty (VI) probíhá tak, že reagují 5-hydroxymethyl substituované oxazolidinony (III) s alespoň jedním molárním ekvivalentem sulfonylačního činidla (Va - Va) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle při asi 0°C. Funkční báze jsou triethylamin, tributylamin, diizopropylethylamin, DABCO, DBU, DBN, n-butyllithium, ethylmagneziumchlorid a jejich ekvivalenty; výhodný je triethylamin. Mezi inertní rozpouštědla patří většina organických
t V ’ * · · · • · » · • φ fe rozpouštědel například dichlormethan, THF, DMA, DMF, ethylacetát a jejich ekvivalenty; výhodný je dichlormethan.
Amonolýza, reakce přeměny oxazolidinonových sulfonátů (VI) na odpovídající 5aminomethyl substituované oxazolidínonové aminy (VII), probíhá v otevřeném nebo uzavřeném prostředí, avšak s výhodou probíhá v uzavřeném prostředí.
V každém případě probíhá amonolýza tak, že reagují oxazolidínonové sulfonáty (VI) s amoniakem (s výhodou vodným) s výhodou s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel. Výhodná rozpouštědla jsou ta, která rozpouští jak oxazolidinonsulfonáty (VI), tak vodný amoniak, protože rozpuštěním obou je reakce mezi nimi zajištěna. Proces však může také probíhat s rozpouštědly, která pouze částečně rozpouští oxazolidinonsulfonáty (VI), nevýhodou pak je, že je reakce celkově pomalejší. V případě m-nitrobezensulfonátů je výhodným rozpouštědlem směs acetonitril/izopropanol nebo _THF/isopropanol. Systém je vystaven sníženému tlaku. Pak je systém uzavřen nebo utěsněn a přidá se amoniak (s výhodou vodný amoniak) a zahřeje se na méně než 50°C, s výhodou na méně než 40°C, výhodně asi 38°C (asi 20,67 kPa). Při asi 38 až 40°C je tlak asi 0 až asi 68,9 kPa, což je daleko pod horní hranicí tlaku. Za těchto podmínek, při asi 60°C, je tlak asi 137,8kPa.
S výhodou probíhá amonolýza asi při tlaku 0 až 137,8 kPa, výhodněji asi přTO áž 34/45 kPa a při asi 60°C nebo méně. Nebo probíhá reakce v otevřeném systému při refluxi. V takovém případě bude teplota mírně nižší a reakce bude vyžadovat ke svému celému průběhu o něco delší dobu. Amoniak může být buď vodný, v roztoku alkoholu nebo bezvodý; avšak vodný amoniak je výhodnější.
Nebo může probíhat reakce s vodným amoniakem v přítomnosti aromatického aldehydu (IX, Ar-CHO), s výhodou salicylaldehydu. Z 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) a aldehydu (IX) se tvoří Schiffova báze vzorce (oxazolidinonN=CH-Ar), která je pak hydrolyzována ve vodném roztoku kyseliny, jak je známo odborníkům v dané oblasti, vznikají požadované 5-aminomethyl substituované oxazolidinonaminy (VII). K potlačení tvorby dimerů může být použit aromatický aldehyd (IX). 5-aminomethyl substituované oxazolidinonaminy (VII) jsou acylovány známými postupy, například na acylhalogenidy nebo acyanhydridy, které tvoří odpovídající 5-acylamidomethyl substituovaný oxazolidinon (VIII), viz schéma D. Všechny alkoholové nebo amino ochranné skupiny musí být odstraněny poté, co se připraví 5acylamidomethyl substituované oxazolidinony (VIII) . Mohou však být odstraněny dříve v průběhu reakce v závislosti na konkrétních substituentech, jak je známo odborníkům v dané oblasti.
) ·>· i · · ♦ · · ♦ » · * · · • o··· « · » *·· · · · ··· ««· »··· ·« ·*
5-acylamidomethyl substituované oxazolidinony (VIH) jsou známy jako antibakteriální farmaceutické látky. R2 je vybráno ze skupiny sestávanící z -H, C|-C|2 alkyl volitelně substituo vatelný jedním nebo více halogeny (C3-C7)cyklo(C5-C9)alkyI nebo -O-R2a, kde R2a je CiC6 alkyl. R2 je s výhodou Ci alkyl.
Zde uvedené definice a vysvětlení se týkají termínů, které jsou užívány v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
Chemické vzorce popisující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty v popisu a nárocích mohou dále obsahovat různé substituenty, které blíže určují jejich strukturní vlastnosti Tyto substituenty jsou popsány písmenem nebo písmenem s číselným indexem, například “Z* nebo „Rt, kde i je přirozené číslo. Tyto substituenty jsou buď jednomocné, nebo dvojmocné, to znamená, že jde o skupinu, která je připojena ke vzorci jednoduchou nebo dvojnou chemickou vazbou. Například skupina Zj může představovat dvojmocnou proměnnou v případě, že je připojena ke vzorci CH3-C(=Zi)H. Skupiny Ri a Rj mohou představovat jednomocné proměnné substituenty, jestliže jsou připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H. Jsou-li chemické vzorce zapsány lineárně, tak jako je uvedeno výše, proměnné substituenty v závorkách jsou vázány přímo na atom nejblíže vlevo stojícího proměnného substituentu v závorce. Jestliže dva nebo více po sobě jdoucích proměnných substituentů je v závorkách, každý z následujících proměnných substituentů je vázán na nejblíže vlevo stojící atom, který není v závorce. Tedy ve výše uvedeném vzorci jsou oba R, a R, vázány k předcházejícímu atomu uhlíku. Také pro každou molekulu se zavedeným systémem číslování atomů uhlíku, například steroídy, jsou tyto atomy uhlíku označovány jako Cí , kde í je přirozené číslo odpovídající číslu uhlíkového atomu. Například C6 představuje šestou pozici nebo číslo atomu uhlíku ve steroidním jádru, jak je tradičně značeno odborníky chemie steroidů. Rovněž označení představuje proměnný substituent (jednomocný nebo dvojmocný) na C6 pozici.
Chemické vzorce nebo jejich části zapsané lineárně představují atomy v přímém řetězci. Symbol „ - „ obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy ve vazbě. Tak CH3-O-CH2-CH(Rí)-CH3 představuje sloučeninu 2-substituovanou-l-methoxypropanu. Podobně symbol „ = “ představuje dvojnou vazbu, například ČH2=C(Rí)-Ó-CH3 , a symbol „ = „ představuje trojnou vazbu, například CHe=C-CH(Rí)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou zapisovány dvěma postupy: -COnebo -C(=O)-, pro jednoduchost je výhodný dříve jmenovaný postup. Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo molekulárních fragmentů mohou být zapisovány lineárním způsobem. Tedy sloučenina 4-chlor-2-methylpiridin může být zapsána lineárně takto: N*=C(CH3)CH=CC1-CH=C’H, přičemž platí konvence, že atomy označené hvězdičkou (*) jsou navzájem • 0 *
»
00B0* » 0 00 0000 0
0 0 0 0 0000000 *0 0* vázány, jak to vyplývá ze vzorce kruhu. Podobně může být zapsán cyklický molekulární flagment, 4-(ethyl)-l -piperazinyl jako -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Uzavřená cyklická (kruhová) struktura sloučenin zde definuje orientaci substituentů spojených s atomy uhlíku uzavřeného cyklu sloučeniny k rovině kruhu. Pro nasycené sloučeniny, které mají substituenty spojené s atomem uhlíku, který je Částí cyklického systému, -C(X|)(X2)dva stituenty mohou být vzhledem ke kruhu v axiální nebo ekvatoriální pozici a pozice se může měnit. Avšak pozice dvou substituentů vzhledem ke kruhu a vzhledem k sobě navzájem zůstává stejná. Zatímco jeden substituent může zaujmout polohu v rovině kruhu (ekvatoriální poloha) lépe než nad nebo pod kruhem (axiální poloha), druhý substituent je vždy nad prvním. V chemických strukturních vzorcích popisujících takové sloučeniny bude substituent (Xi), který je „pod“ substituentem (X2) označován jako substituent v konfiguraci alfa (a) a jeho vazba na atom uhlíku je označována přerušovanou nebo tečkovanou čárou, například symbolem - nebo ... . Odpovídající substituent (X2) připojený nad (Xi) je označován jako substituent v konfiguraci beta (β) a jeho vazba s atomem uhlíku je označována nepřerušovanou čárou.
Pokud je proměnný substituent dvojmocný, valence mohou být společné nebo oddělené nebo obojí podle definice proměnné. Například proměnná R, vázaná na atom uhlíku jako C(=Ri)- může být dvojmocná a může být definována jako oxo nebo keto (pokud tvoří karbonylovou skupinu (-CO-) ) nebo jako dvě zvlášť navázané jednomocné proměnné substituenty α-R.j a β-Rj.t. Pokud je dvojmocná proměnná Rj definována jako soubor dvou jednomocných proměnných substituentů, je zvykem definovat dvojmocnou proměnnou ve formě a-Ri-j^-Ri-ť nebo v nějaké její variantě. V takovém případě jsou obě ct-R.j a β-R-k připojeny na atom uhlíku a dávají -C(a-Ri.j Χβ-Ri-k)-. Například pokud jednojmocná proměnná Ró, -C(=R«)definována jako komplex dvou jednomocných proměnných substituentů, dva jednomocné proměnné substituenty jsou a-R^P -R0-2,.... a-R^P-Ró-io, atd., dávají -C(a-R6.i)(P-Rí-2)-, .... C(a-R<;.9)(P-Ró-io) atd. Podobně pro dvojmocnou proměnnou Ru, -C(=Rn)-, dva jednomocné proměnné substituenty jsou a-Rn-kp-Rni.. Pro kruhový substituent, pro který neexistuje rozdělení na a a β (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlík, uhlík v kruhu) a pro substituent vázaný na atom uhlíku, který není částí kruhu, je výše uvedené znáčem platné, ale znaky a a β jsou vynechány.
Stejně jako dvojmocný proměnný substituent může být definován jako dva různé jednomocné proměnné substituenty, dva různé jednomocné proměnné substituenty mohou být definovány jako komplex - jeden dvojmocný proměnný substituent. Například ve vzorci -C](Rj)HC2(Rj)H- (Ci a C2 jsou definovány libovolně jako první a druhý atom uhlíku v daném pořadí) * ·
4
4» * • 4 4 4 4 « « 4 «44« 4 • 4 4 * 4
4444444 »4 ·4 mohou být definovány dohromady, Čímž vzniká (1) druhá vazba mezi Ci a C2 nebo (2) a dvojmocná skupina například oxa (-O-) a vzorec pak tedy popisuje sloučeninu, známou jako epoxid. Pokud R, a R} spolu tvoří více komplexních jednotek, například skupinu -X-Y-, pak je orientace jednotky taková, jako by C| ve výše uvedeném vzorci bylo vázáno na X a C; vázáno na Y. Tedy podle konvence označení „...R a Rj spolu tvoří -CH2-CH2-O-CO- ... , což znamená lakton, ve kterém je karbonyl vázán na C2. Avšak jestliže označení... Ř a Rj spolu tvoří -COO-CH2-CH2-, jde podle konvence o lakton, ve kterém je karbonyl vázán na Cj.
Obsah atomů uhlíku v různých substituentech je určen dvěma způsoby. První metodou je použití předpony pro celý název proměnného substituentu, například C1-C4“, kde 1 a 4 jsou přirozená čísla představující minimální a maximální číslo atomu uhlíku v proměnném substituentu. Předpona je oddělena od proměnného substituentu mezerou. Například C1-C4 alkyl znamená alkyl od 1 do 4 uhlíkových atomů, (včetně jejich izomerických forem, pokud není uvedeno jinak). Kdykoli je uvedena tato jednoduchá předpona, znamená to, že byl definován obsah atomů uhlíku v proměnné.Tedy C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)„-O-CO, kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody je obsah atomů uhlíku každé části definice určen odděleně včleněním označení Ci-Cj do závorek a jeho umístěním přímo (bez mezery) před část definice, ktéřúje Xytóězovájriá. Podlé této volitelné konvence (Ci-CáXaíkoxýkěu-bohýl má stejný význam jako C2-C4 alkoxykarbonyl protože C1-C3 se týká pouze počtu atomů uhlíku v alkoxy skupině. Stejně tak oba zápisy C2-C6 alkoxyalkyl a (Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující od 2 do 6 atomů uhlíků7 tyto dvě definice se však liší v tóni/že první definice připouští, že buď alkoxy nebo alkylová část sama obsahuje 4 nebo 5 atomů uhlíku, zatímco druhá definice omezuje každou z těchto skupin na 3 atomy uhlíku.
Bude-li v nárocích uveden přímo komplexní (cyklický) substituent, na konci výrazu pojmenování/označem bude tento určitý substituent označen (v závorce) tak, aby to odpovídalo stejnému výrazu pojmenování/označení v jednom ze schémat, které bude také uvádět chemickou strukturu vzorce určitého substituentu.
TLC je chromatografie ha tenké vrstvě.
THF je tetrahydrofuran.
DMF je dimethylformamid.
DBU je l,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en. DBN je l,5-diazabicyklo[4,3,0]on-5-en. DABCOje l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan.
fc ·
'.í
• fc · · * · « · · · • · · · «······ · · «·
DMA je dimethylacetamid.
Solanka je nasycený vodný roztok chloridu sodného.
Chromatografie (sloupcová a mžiková chromatografie) je purifikace/oddělení sloučenin, vyjádřeno jako (nosič, eluent). Je samozřejmé, že vhodné frakce jsou sloučeny a zakoncentrovány, což dá požadovanou sloučeninu(y).
IR je infračervená spektroskopie.
CMR je 13C magnetická rezonanční spektroskopie, chemické posuny se uvádějí v ppm (δ) ve směru klesajícího pole od TMS.
NMR je nukleární (protonová) magnetická rezonance, chemické posuny jsou zaznamenány v ppm (δ) ve směru klesajícího pole tetramethylsilanu.
-φ je fenyl (C6H5).
[α]ο25 je úhel rotace roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25°C vzhledem k D čáře sodíku (589A).
MS je hmotnostní spektormetrie vyjádřená v jednotkách m/e, m/z nebo hmotnost/náboj.
[M + H] je kladný iont mateřského plus vodíkového atomu, El je náraz elektronu. Cl je chemická ionizace. FAB je rychlé ostřelování atomy.
HRMS je hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením.
Farmaceuticky výhodné jsou ty vlastnosti a/nebo látky, které jsou přijatelné pro pacienta z farmaceuticky/ toxikologického hlediska a~ chemikovi vyrábějícího takové farmaceutikum z fyzikálně/chemického hlediska s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, přijatelnost pro organismus a biologickou dostupnost.
Je-Π použita dvojice rozpouštědel, jejich poměr je vyjádřen objem/objem (obj./obj.).
Je-li pevná látka rozpuštěna v rozpouštědle, jejich poměr je vyjádřen hmotnost/objem (hmot./obj.).
NNNNNN-NN-N jsou čísla z registru Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio), kde každé ,JN“ je přirozené číslo od 0 do 9, ovšem počáteční nuly šesti členné části čísla se neuvádějí. Tato čísla přísluší ke konkrétní chemické sloučenině podle kriteria CAS, za předpokladu, že sloučenina existuje a je nějakým způsobem popsána. Sloučeniny publikované asi od roku 1967 až do současnosti jsou veřejně registrovány a jejich registrační číslo je klíčem k nalezení odkazu v CAS databázi pro každou registrovanou sloučeninu. Databáze CAS je veřejně dostupná na databázích několika poskytovatelů, jako je například STN International, Systém Development Corporation (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Bibliographic * ·
4 4·»» • · 4 · » · · • · · » ·
1«*·«» ·4 ·
Retrieval Systems, Querstrel, atd. Registrační čísla CAS některých sloučenin, které byly registrovány, jsou uvedena v příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího podrobného pojednání je možno předpokládat, že odborník v dané oblasti je schopen, s použitím předchozího popisu, připojit k postupu vynálezu své vlastní praktické použití. Následující detailní příklady popisují, jak lze připravit různé sloučeniny a/nebo provést různé způsoby podle vynálezu a jsou zde popsány pouze pro ilustraci a nikoli jako omezení předchozího popisu. Odborníci v dané oblasti mohou okamžitě určit vhodné alternativy jak způsobů, tak sloučenin a stejně tak podmínky za jakých způsob probíhá a technické vybavení.
Příkad 1 (R)-[N-3- [3-fluor-4-[N-1 -(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazoIidinyl] methanol (III)
Směs N-karbobenzoxy-3-fluor-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilmu (II, J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996)), 100 g 98,4 % čistého materiálu, 0,2133 molů) v DMAC (300 ml) bylo ochlazeno ňa 0°C. V oddělené'baňce bylá šměšT-amylalkoholu (75 ml, 60,37 g, 0,685 molů, 3,23 ekvivalent) a heptanu (75 ml) ochlazena na - 10°C a reagovala s n-butyllithiem v heptanu (290 ml, 203 g 14,4 % hmot./ obj. roztok, obsahující 29,2 g nebo 0,456 molů = 2/15 ekvivalent nbutyllithia), přičemž byla’teplota udržována pod* 10°Cc. Pák byla přidána směs lithium t-amy!átu k N-karbobenzoxy-3-fluor-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilinu (H) při teplotě pod 10°C.
Pak byl přidán čistý S-(+)-3-chlor-l,2-propandiol (I, CAS #60827-45-4, 22 ml, 29,1 g, 0,263 molů, 1,24 ekvivalent) proplachovaný malým množstvím heptanu. Reakční směs byla pak míchána při teplotě 20-25°C a sledována na TLC (methanol/ dichlormethan; 5/95) dokud nebyla reakce dokončena. Reakční směs byla pak přidána do směsi kyseliny octové (40 ml, 42,0 g, 0,699 molů, 3,29 ekvivalent) v methanolu (700 ml) a vodě (700 ml). Vzniklá suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C po dobu 30 minut, ochlazena na 0°C , míchána při teplotě 0°C po dobu 30 minut a filtrována. Koláč byl promyt směsí methanol/voda (50/50) a vysušen pod sníženým tlakem, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (dichlormethan/methanol, 95/5) Rf = 0,43.
Přiklad 2 (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzyloxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol (ΠΙ) to toto to /-Amylalkohol (0,967g, 10,97mmol, 2,571 ekvivalent) byl ochlazen na -10 °C. Za stálého míchání bylo přidáno butyllithium (4,3 ml, 2,5 M v hexanu, 10,8 mmol, 2,5 ekvivalent), zatímco J teplota byla udržována pod 5°C.
N-karbobenzoxy-3-tluor-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilin (11,1,9780 g, 4,267 mmol,
1,000 ekvivalent) a dimethylacetamid (6,2 ml) byly míchány, protřepány a ochlazeny na 25°C, čímž vznikla řídká suspenze. Pak byla přidána směs lithium í-amylátu do N-benzyloxykarbonyl-3fluor-4-((4-benzyloxykarbonyl)-l-piperazinyl)anilinu (II), která byla zatím protřepávána při teplotě menší než -20°C. Výsledná směs byla zahřáta na 0°C a byl přidán S-(+)-3-chlor-l,2propandíol (I, 0,5672 g, 5,131 mmol, 1,20 ekvivalent). Výsledná směs byla zahřáta na 21°C a míchána po dobu 7,5 hodin. Reakční směs byla přidána do směsi methanolu (28 ml) a ledové kyseliny octové (0,73 ml, 12,75 mmol) o teplotě 20-22°C. Výsledná suspenze byla pak ochlazena na -30°C a výsledný produkt byl vyloučen filtrací ve vakuu a promyt methanolem o teplotě -30°C . Pevné látky byly vysušeny proudem dusíku, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (eluent chlorform/methanol, 90/10), Rf = 0,67; CMR (CDC13) 43,91, 46,39, 50,58, 62,60, 67,29, 72,89, t
107,21, 107,56, 113,85, 119,36, 127,92, 128,09, 128,52, 133,51, 133,65, 136,05, 136,17,
136,57, 153,91, 154,80, 155,25 a 157,17 δ; NMR (CDC13) 7,43, 7,31-7,37, 7,09, 6,88, 5,15,
4,67-4,90, 3,89-3,99, 3,67-3^74, 3,66, 3,25 a 2,98 δ; MS (Cl, m/e) = 430 (100%, P+lj.
Príkad 3 (R)-[N-3-(3-fluor-4-(4-morfolinyIfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol(III)
Tetrahydrofuran (3,0 ml) a t-amylalkohol (0,66 ml, 6,03 mmol, 2,00 ekvivalent) byly míchány. Bylo přidáno butyllithium (1,8 ml, 2,5 M v hexanu, 4,55 mmol,l,5 ekvivalent) při třepám, přičemž byla teplota udržována pod 2,5°C.
N-karbobenzoxy-3-fluor-4-morfolinylanilin (II, J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996), 0,9942 g, 3,009 mmol, 1,000 ekvivalent) a tetrahydrofuran (3,5 ml) byly smíchány, protřepány a ochlazeny. Pak byla přidána směs í-amylátu lithného ke směsi karbamátu (Π) při teplotě pod 8°C a promyta tetrahydrofuranem (1 ml).
Tetrahydrofuran (3,2 ml) a S-(+)-3-chlor-l,2-propandiol (I, 0,299 ml, 3,58 mmol, 1,19 ekvivalent) byly smíchány. Směs byla ochlazena na -16°C a byl přidán /-butoxid draselný, zatímco byla teplota udržována pod pod -10°C (3,2 ml, 1,0 M v tetrahydrofuranu, 3,2 mmol, 1,07 ekvivalent). Výsledná suspenze byla míchána při -14 až 0°C po dobu 1 hodiny a pak byla přidána směs anionů lithia, přičemž obě směsi měly teplotu 0°C, pak byla směs propláchnuta THF (2 ml).
Výsledná suspenze byla míchána při teplotě 20-23°C po dobu 2 hodin a pak ochlazena na 6°C a t φ » * »* « a « φ « «ι · φ
Φ · φ φ byla přidána směs monohydrátu kyseliny citrónové (0,4459 g, 2,122 mmol, 0,705 ekvivalent) ve vodě (10 ml). Výsledné kapalné fáze byty odděleny a nižší vodná íáze byla promyta ethylacetátem (12 ml). Organické vrstvy byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraňováno pod sníženým tlakem dokud nedosáhla váha zbytkové hodnoty 9,73 g . Byly přidány heptan ( 10 ml) a voda (5 ml) a rozpouštědlo bylo odstraňováno pod sníženým tlakem dokud nezůstal konečný objem 5 ml. Vysrážený produkt byl vyloučen filtrací ve vakuu a promit vodou (7 ml), Vysrážený produkt byl vysušen proudem dusíku, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (chlorform/methanol, 95/5) Rf = 0,23; CMR (CDCb) 46,42, 51,01, 62,58, 73,07, 107,29, 107,64, 113,94, 118,80, 118,85, 128,28, 128,61, 133,15, 133,29, 136,26, 136,38, 153,82, 154,92 a 157,08 δ; NMR (CDC13) 7,42, 7,32-7,37, 7,10, 4,67-4,75, 3,90-4,00, 3,86, 3,70-3,73, 3,44 a 3,03 δ; MS (El, m/e) = 296.
Případně může být výsledný produkt extrahován dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní pod sníženým tlakem. Pevné látky se rozpustí v ethylacetátu, přidá se heptan, směs se ochladí a tak se získá titulní sloučenina.
Příklad 4 (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l -(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2oxo-5-oxazolidinýl]methanol (III)
Roztok t-amylalkoholu (75 ml, 60,3 g, 0,68 m) a heptanu (75 ml) byla míchána a ochlazena na -10°C. Směs reagovala s n-butyllithiem v heptanu (1,6 M, 0,46 m, 290 ml) po dobu 30 minut při teplotě < 10°C. Po 30 minutách byla přidána směs lithium í-amylátu ke směsi Nkarbobenzoxy-3-fluor-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilinu (II, 100 g, 0,22 m) a dimethylacetamidu (300 ml) o teploě 0°C, zatímco teplota byla udržována na hodnotě < 10°C. Směs byla míchána po dobu 30 minut, pak reagovala s S-(+)-3-chlor-l, 2-propandiolem (I, 22 ml, 0,26 m). Směs přestala být ochlazována a byla ponechána, aby se ohřála na 20-25°C. Reakce byla sledována pomocí TLC a byla ukončena po 8 hodinách. Reakční směs byla vlita do směsi methanolu (700 ml), vody (700 ml) a kyseliny octové (40 ml) a míchána po dobu 30 minut při teplotě 20-25°C, pak byla ochlazena na 0°C a míchána dalších 30 minut. Směs byla filtrována, promyta vodným methanolem (50/50) a vysušen pod sníženým tlakem při teplotě 45°C, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; methanol/dichlormethan, 5/95) Rf = 0,5. (90,3 % výtěžek).
* ·· ·' · ·
Příkad 5 (R) -[N-3-[3-fluor-4-(N-1 -(4-karbobenzoxy)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5- oxazolidinyl) methanol ester 3-nitrobenzensulfonátu (VI)
Směs (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazoli dinyljmethanolu (III, příkad 1, 43 g, 0,1 m) a dichlormethanu (500 ml) reagovala s triethylaminem (32 ml, 0,23 m) a byla ochlazena na -5°C. K této směsi byla přidána směs 3nitrobenzensulfonylchloridu (CAS # 121-51-7, 32 g, 0,14 ml) v dichlormethanu (60 ml), zatímco byla teplota udržována na hodnotě < 10°C po dobu 1 hodiny. Reakce byla sledována pomocí TLC a ukončena za 45 minut. Směs byla zředěna dichlormethanem (500 ml) a pak promyta vodou (2 x 600 ml). Organická fáze pak byla promyta kyselinou chlorovodíkovou (IN, 400 ml) a zakoncentrována na hustý zbytek. Zbytek byl zředěn methanolem (200 ml) a míchán po dobu 1,5 hodiny. Pevné látky byly filtrovány, promyty methanolem a vysušeny pod sníženým tlakem při teplotě 40°C přés noc, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; methanol/methylenchlorid, 5/95) Rf=0,75.
Příklad 6 (S) -N-[[3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)pipeTazinyIl-fenyl-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid(-VÍI)
Suspenze 3-nitrobenzensulfonát esteru (R)-(N-3-[3-fluor-4-(N-l-(4-kařbčbenžoxy) piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu (VI, Příklad 5, 50 g, 0,081 ml), izopropanolu (250 ml)/ acetonitrilu (400 ml) a vodného hydroxidu amonného (29 hmotnostních % amoniaku, 500 ml) byla zahřáta na 40°C na dobu 3,5 hodiny. Směs reagovala s větším množstvím vodného hydroxidu amonného (100 ml) a byla míchána po dobu 20 hodin. Během této doby byla reakce sledována pomocí TLC a v tuto dobu ukončena. Směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem za zvýšeném teploty a suspendována ve směsi dichlormethan/voda (1250 ml/750 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla zakoncentrována, Čímž vznikl zbytek.
Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (2 1) a reagoval s triethylaiminem (20 ml, 0,14 m). Směs byla pak vystavena reakci s acetanhydridem (10 ml, 0,11 m) při teplotě 20°C až 25°C po dobu 10 minut. Acetylace byla sledována pomocí TLC a za 15 minut ukončena. Organická směs byla promyta vodou (2 x 400 ml) a pak zakoncentrována na pevnou látku. Pevné látky rekrystalizovaly z ethanolu (400 ml), byly filtrovány a vysušeny pod sníženým tlakem, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; methanol/dichlormethan, 5/95) Rf= 0,6.
v ft' ftft ft ftftft · · ftft · ftft ··
Příklad 7 (S)-N-[[3-[3-ťluor-4-( 1 -piperazmyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl] acetamid hydroehlorid (meziprodukt)
Směs (S)-N-[[3~[3-fluor-4-[N-1 -(4-karbobenzoxy)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidi nyl]methyl]acetamidu (VII, příkad 6, 35 kg, 74,5 molů), palladia na aktivním uhlí (5 %, 10 kg, 50 % voda), methanolu (550 1) a tétrahydrofuranu (2501) byla protřepávána při teplotě 22 °C až 42°C pod tlakem 289,38 až 344,5 kPa pod vodíkovou atmosférou. Po 31 hodinách indikovala TLC analýza konec reakce a vodík byl odstraněn pomocí dusíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu na 100 ί. K výsledné směsi, ochlazené na 2°C, byl přidán methanol (501) a pak a směs methanolu (1001) a acetylchloridu (6,04 kg, 77 molů) pri teplotě 2°C až 6°C. Výsledný směs byla míchána po dobu 90 minut, pak zakoncentrována ve vakuu na 601, zředěna acetonem (1001) a dále zakoncentrována na 1001. Výsledná suspenze byla zředěna acetonem (200 1) a míchána po dobu 15 hodin při teplotě 16 °C. Pevné látky byly vyloučeny filtrací, promyty acetonem (501) a vysušeny pod sníženým tlakem pri teplotě 20 °C až 25°C, čímž vznikl požadovaný produkt. Ten byl rozpuštěn v methanolu(56 1) pfí teplotě 53°C, zředěn acetonem (150 1), míchán po dobu 30 minut pri teplotě 48°C a pak ochlazen na 15°C a míchán po dobu 18^hodin. Pevné-látky-byly- vyloučeny filtrací, promyty acetonem (50 1) a vysušeny pod sníženým tlakem při teplotě 20 °C až 25°C, čímž vznikla titulní sloučenina, NMR (CDC13) 7,567,45, 7,31, 7,12-6,86, 4,79, 4,09-4,0, 3,81, 3,62,3,40-3,11 a 2,01 δ.
Příkad 8 (S)-N-[[3-[3-fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-acetamid seskvihydrát (Vlil)
K míchané směsi (S)-N-[[3-[3-fiuor-4-(l-piperazinyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl] acetamid hydrochloridu (příkad 7, 16,2 kg, 43,5 molů), tétrahydrofuranu (205 kg) a triethylaminu (10,1 kg, 100 molů) byl přidáván acetoxyacetylchlorid (6,5 kg, 47,8 molů)> v tétrahydrofuranu (11,1 kg) po dobu 35 minut pri teplotě 22-23°C. Po 40 minutách, během nichž byla provedena TLC a HPLC analýza a zjištěno kompletní vytvoření meziproduktu acetoxyacetamidu, byla směs zakoncentrována pod sníženým tlakem na 30 l, byla zředěna methanolem ( 100 1) a zakoncentrována na 30 1. Ke zbytku byl přidán methanol (25 1) a vodný roztok uhličitanu draselného (5,6 kg v 56 1). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě 22 °C až 25 °C, poté TLC a HPLC analýza indikovala konec reakce. pH bylo upraveno na 7 až 7,5 kyselinou chlorovodíkovou (4 N, 14,3 1). Směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě 15 až 22°C, pak 3 hodiny pri teplotě 2 °C až 5 °C. Pevné látky byly vyloučeny filtrací,
• * ♦ «» • · · ·· 4 4
4 ♦ · ·
4*4 444* ·· *4 promyty vodou (68 I) a vysušeny při teplotě 20 °C až 25 °C recyklovaným dusíkem, čímž vznikl požadovaný produkt. Surový produkt byl rozpuštěn ve vodě (225 1) pří teplotě 60 °C až 70°C, přečištěn na 0,6 mikronovém filtru, byl zředěn proplachováním vodou (55 1) a míchán po dobu 17 hodin při teplotě 15 °C. Pevné látky byly vyloučeny filtrací, promyty vodou při 15 °C a vysušeny při 45 °C recyklovaným dusíkem do vody s obsahem 0,33 %. Tyto pevné látky byly rozpuštěny v roztoku ethylacetátu (143 1), methanolu (65 1) a vody (1,95 1) při teplotě 60 °C až 65 °C. Roztok byl ochlazen na 15 °C až 25 °C a míchán po dobu 16 hodin pří rekrystalizací. Pevné látky byly vyloučeny filtrací, promyty ethylacetátem (75 1) a vysušeny při teplotě 45°C dusíkem, čímž vznikl požadovaný produkt. Produkt byl ještě dvakrát rekrystalizován z vody (147 1, pak 133 1) při teplotě 60 °C až 70°C, pokaždé přečištěn přes 0,6 mikronový filtr a promyt vodou (40 1 a 30 1). Pevné látky byly sušeny na filtru při teplotě 30°C recyklovaným dusíkem, čímž vznikla, po rozdrcení v mlecím zařízení, titulní sloučenina ve formě seskvihydrátu (6,45 % vody), TLC (silikagel; methanol/ dichlormethan, 5/95) Rf = 0,45; [oJd = -20° (c =1,0, ethánol).
Příkad9
(R)-[N-3-[3-fluor-4-(N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl)methanol ester 3-nitrobenzensulfonátu (VI)
K suspenzi (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)methanolu (III, příkad 1, 5,086 g, 11,86 mmol) v dichlormethanu (50 ml) a triethylaminu (2,0 mls 14,38 mmol) při-teplotě 0°C byl přidáván po kapkách*po- dobu-6 minut roztok 3-nitrobenzensulfonylchloridu (V) v dichlormethanu (0,356M, 33,4,11,89 mmol). Směs byla míchána po dobu 3,25 hodiny a pak bylo přidáno dalších 3,4 ml (1,21 mmol) 0,356 M roztoku 3-nitrobenzensulfonylchloridu (V). Po 1,75 hodinovém míchání byla přidána kyselina chlorovodíková (IN, 50 ml). Fáze byly odděleny a kapalná fáze byla extrahována z dichlormethanu. Sloučené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny pomocí síranu manganatého a zakoncentrovány. Koncentrát byl rekrystalizován z horké směsi dichlormethyl /methanol, čímž vznikla titulní sloučenina, teplota tání 155 až 157°C; NMR (CDCh, 400 MHz)
8,72, 8,51, 8,23, 7,81, 7,35, 7,01, 6,91, 5,17, 4,85, 4,44, 4,39, 4,09, 3,85, 3,68 a 3,01 δ; CMR (CDClj, 100 MHz) 44,26, 46,81, 50,91, 67,64, 69,54, 69,91, 107,85, 114,32, 119,85, 123,55, 128,30, 28,47, 128,91, 129,15, 131,51, 133,71, 136,99, 137,70, 148,71, 153,62, 155,57 a 155,88 δ; IR (emulze v minerálním oleji) 1744,1703, 1528,1520, 1367, 1347 a 1192 cm'1; MS (El, M/Z) 614, 411, 107, 91, 79, 65 a 56; [<x]D = -78°(c = 0,9812, CHCh); TLC (ethylacetát/hexan, 3/1) Rf = 0,43.
Jf
A
A A
A * A AAAA
I A «V • AA1 « 4
A A 4
AA AA
Příklad 10 (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyI]fenyI]-2-oxo-5-oxazoIidinyl]methanol ester 2-nitrobenzensulfonátu (VI)
Podle postupu uvedeného v příkladu 5 (pro výrobu esteru 3-nitrobenzensulfonylu (VI) bez významných změn, reaguje (R)-(N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazÍnyI]fenyl]-2-oxQ5-oxazoIidinyl]methanol (ΙΠ, příkad 1, 1,106 g, 2,578 mmol) s triethylaminem (0,54, 3,882 mmol) a 2-nitrobenzensulfonylchlorid obchodní kvality (V, 679 mg, 3,064 mmol), čímž vzniká titulní sloučenina, NMR(CDC13, 400 MHz) 8,15, 7,82, 7,37, 7,06, 6,94, 5,17, 4,89, 4,59, 4,50, 4,10, 3,98, 3,69 a 3,03 δ; IR, (suspenze v minerálním oleji) 1757, 1697, 1517, 1445, 1423, 1376,1237 a 1188 cm'1; MS (El, M/Z; relativní zastoupení): 614(18,3, M+), 91(100), 69 (23,8) a 56 (52,9); TLC (ethylacetát/hexan, 3/1) Rf = 0,31.
Příkad 11 (R)-[N“3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)pÍperazmyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanoI ester 2,4-dinitrobenzensulfonátu (VI)
Podle posíupu uvedeného v-příkladu 5“(pro výrobu esteru 3-nitróbenzensulfonylu) bez významných změn (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol (III, příkad, 1, 1,094 g, 2,550 mimolj reaguje s triethylaminem (0,55 , 3,950 mmol) a 2; 4-dinitrobenzensulfonyl chloridem obchodní kvality (833 mg, 3,124 mmol), čímž vzniká titulní sloučenina, NMR (CDC13, 400 MHz) □; IR (suspenze v minerálním oleji) 1756, 1697, 8,59, 8,38, 7,35, 7,02, 5,17, 4,88, 4,74, 4,58, 4,10, 3,98, 3,71 a 3,05 5, IR (suspenze v minerálním oleji) 1756, 1697, 1554, 1541, 1517, 1351, 1237 a 1189 cm'1; MS (FAB, M/Z, relativní zastoupení) 660 (21,3, [M+Hf), 659 (24,2, M+), 102 (76,5) a 91 (100); TLC (ethylacetát/hexan, 3/1) Rf = 0,41,
Příklad 12 (R)-[N-3-(3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)pipera2Ínyl]fenyl]-oxo-5-oxazolidinyl)methanol ester 4-chlorbenzensulfonátu (VI)
K suspenzi (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl)methanolu (III, příklad 1, 3,450 g, 8,034 mmol) v dichlormethanu (40 ml) a triethylaminu (2,55 ml, 18,3 mmol) při -12°C byl přidán 4-benzensulfonylchlorid (V, Aldrich Chemical Co.- commemial, 2,298 g, 10,88 mmol) ve formě pevné látky. Směs byla míchána » » • · • 0' • 0 « ·»· *··· v lázni o 0°C po dobu 2,5 hodiny, pak promyta vodou (2 x 35 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (35 ml). Organické extrakty byly zakoncentrovány na konečné množství 20 ml a byl přidán methanol (50 ml). Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta methanolem, vysušena a znovu rozpuštěna v methylenchloridu (55 ml). Směs byla zakoncentrována na suspenzi o váze 32 g a byl přidán methanol (11 ml). Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta methanolem a vysušena. Pevné látky pak byly rozpuštěny v methylenchloridu (58 ml) a přečištěny sloupcovou chromatografií (silikagel, 93 g 40-63 μ; eluovaný ve 450 ml každé z následujících směsí ethylacetát/cyklohexan: 25/75; 35/65; 45/55; 55/45; nakonec sloučeno 50 % eluentu). Výsledný produkt byl zakoncentrován na 200 ml a bylo přidáno 200 ml heptanu. Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu a vysušena, čímž vznikla titulní sloučenina; TLC (silikagel; methanol/chlorform 5/95) Rf= 0,53; MS (FAB, M/Z) = 04,7 (100 %, [P+H]*); NMR (DMSOd«, 300 MHz) 7,93, 6,7, 7,75, 7,48-7,32, 7,12-7,03, 5,12, 4,93-4,92, 4,40, 4,09, 3,69, 3,57 a 2,96 8; CMR (DMSO-de, 75 MHz) 43,51, 45,84, 50,22, 66,33, 69,75, 70,75,106,63, 14,08, 119,83,127,59, 127,87,128,43, 129,62,130,00, 133,31,133,63, 135,52,136,84, 139,63,
153,54,154,40 a 154,62 δ.
Příkad 13 (R)~ [N-3 -[3-flUor-4- [N-1 -(4-arbobenzoxy)piperazinyljfenyl]-oxo-5-oxazolidinyl] methanol ester 2,5-dičhlorbenzensulfonátu (VI) * K suspenzi (R)'-[N-3-[3-flúóř4-[N-l-(4-karbóbenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol (ΙΠ, příkad 1, 3,439 g, 8,008 mmol) v dichlormethanu (40 ml) a triethylaminu (2,55 ml, 18,3 mmol) při -8°C byl přidán najednou 2,5-dichlorbenzensulfonylchlorid (V, Aldrich Chemical Co. - koupený , 2,675 g, 10,90 mmol) ve formě pevné látky. Směs byla * Ί míchána v lázni při 0°C po dobu 2,5 hodiny, pak promyta vodou (2 x 35 ml) a IN kyselinou chlorovodíkovou (35 ml). Organické extrakty byly pak zakoncentrovány na 12,0 , g a toto množství bylo přečištěno sloupcovou chromatografií (silikagelový sloupec, 108 g, 40-63 μ, eluovováno ve 450 ml každé z následujících směsí ethylacetát/cyklohexan: 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 a 60/40 vyloučí posledních 20% eluentu). Spojený eluent byl zakoncentrován a bylo přidáno 300 ml methanolu. Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta methanolem a vysušena, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; methanol/chlorform 5/95) Rf = 0,66; MS (FAB M/Z) = 638,6 (100 %, [P+H*]; NMR (CDCb, 300 MHz) 8,04, 7,57-7,32, 7,06, 6,91, 5,16, 4,89-4,47, 4,42, 4,08, 3,93, 3,67 a 3,01 δ; CMR (CDCb, 75 MHz) 43,93, 45,51,
50,56, 67,26, 69,16, 69,46, 107,55, 113,98, 119,41, 127,92, 128,10, 128,54, 131,21, 131,46,
132,97, 133,44,133,50,134,68,135,15,136,45,136,61, 153,36,155,22 a 155,53 δ.
• 0 0
0»
0 0 0W0 0 β 0 · · · 0 0 0 0 Γ 0 • « 0 · 7. 0
0·0 «000 ·· 00
Příklad 14 (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl] méthanol ester 4-nitrobenzensulfonátu (VI)
K suspenzi (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyllfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)methanolu (HI, příklad 1 3,437 g, 8,003 mmol) a 4- nitrobenzensulfonylchloridu (V, 75 % čistý technický materiál, Aldrich Chemical Co.- zakoupený, 3,077 g, 10,41 mmol) v dichlormethanu (32 ml) při 0°C byl přidán triethylamin (2,23 ml, 16,0 mmol). Směs byla míchána v lázni při 0°C po dobu jedné hodiny, pak byla přidána voda (1 ml) a směs byla míchána při teplotě 20 °C až 25 °C po dobu 30 minut. Byl přidán dichlormethan (75 ml) a směs byla promyta kyselinou chlorovodíkovou (5 %, 50 ml), pak hydrogenuhličitanem sodným (5 %, 50 ml) a vysušena pomocí síranu hořečnatého. Organické extrakty byly pak zakoncentrovány a koncentrát byl dán do vařící směsi ethylacetát/cyklohexan (1/1, 10 ml) a přečištěn pomocí sloupcové chromatografie (silikagel, 4 cm X 6, 40-63 μ; s využitím eluce ve 400 ml každé z následujících směsí ethylacetát/cyklohexan; 20/80, 30/70, 40/60, 50/30, 60/40 a 70/30, přičemž sě odebraloposledních asi 45 % eluentu). Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány na pevnou látku, která byla rozpuštěna v 70 ml dichlormethanu a 50 ml ethylacetátu. Směs byla zakoncentrována na 50 ml dvakrát a po každém zakoncentrování byl přidán cyklohexan (50 mlj. Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta cyklohexanem a vysušena, čímž vzniklá titulní sloučenina, TLC (silikagel; ethylacetát/cyklohexan 60/40) Rf = 0,37; NMR (CDCfe, 300 MHz) 8,36, 8,07, 7,38-7,29, 7,03, 6,89, 5,15, 4,86-4,80, 4,39, 4,07, 3,80, 3,67 a 3,00 δ; CMR (CDC13, 75 MHz) 43,85, 46,34, 50,45,. 67,20, 69,17, 69,57, 107,64, 113,88, 119,34, 124,63, 127,85, 128,05, 128,49, 129,26, 132,67, 136,48, 136,57, 140,75,150,95, 153,29,155,14 a 155,40 δ.
Příklad 15 (S)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl)fenyl]-oxo-5-oxazolidinyÍ]methylamin (VII)
Pod dusíkovou atmosférou při 40 °C byly míchány 3-nitrobenzensulfonát ester (R)-[N-3-[3fluor-4-(N-1 -(4-karbobenzoxy)piperazinyl]-fenyl] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu (VI, příklad 5, 1,0099 g, 1,643 mmol), izopropanol (5,6 ml), acetonitril (9,0 ml), benzaldehyd (0,50 ml, *·· fcfc»· ·♦· fc 1 • fc'I • · fcfc
4,92 mmol) a vodný amoniak (29,8 hmotnostních %, 9,5 ml, 148,6 mmol) Směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 21,5 hodiny, pak zakoncentrována pod sníženým tlakem. Byl přidán toluen (13,3 ml) a ethanol (6,0 ml) a směs byla zahřáta vlažni při 70 °C. Pak byla přidávána monohydrát kyseliny citrónové (2,433 g, 11,58 mmol) během 3,5 hodiny a fáze byly odděleny při 64°C. Organická fáze byla promyta vodou (2,5 ml) při 64 °C. Spojené vodné vrstvy byly promyty toluenem (10 ml) při teplotě 64 °C. Pak byl přidán toluen (10 ml) ke kapalné směsi a směs byla ochlazena na 0 °C, Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta toluenem (10 ml) o teplotě 0 °C a vodou (10 ml) o teplotě a vysušena na pevnou látku. Část této pevné látky (0,7301 g) byla suspendována ve vodě (10 ml) a dichlormethanu (10 ml) a pH bylo upraveno z 2,78 na 13,92 kapalným hydroxidem sodným (50 %, 0,3915 g, 4,90 mmol) při teplotě -4°C až 2 °C. Směs byla zahřáta na 20°C až 25°C a sonifikována za stálého míchání po dobu 0,5 hodiny. Dichlormethan (55 ml), nasycený vodný roztok chloridu sodného (5 ml) a voda (35 ml) byly přidány a fáze byly odděleny. Kapalná fáze byla promyta dvakrát dichlormethanem (25 ml) a spojené organické fáze vysušeny pomocí síranu sodného, filtrována a zakoncentrována pod sníženým tlakem. Byl přidán toluen (5 ml) a dále byl pomalu přidáván heptan (25 ml). Výsledná sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta heptanem (20 ml) a vysušena, čímž vznikla titulní sloučenina,. TLC (silikagel;. .methanol/chlorform 40/90)-Rf, = 0,-32; MS (El), M'Z (relativní intenzita = 428 (28 %, M+), 252 (15 %), 92 (32 %), 91 (100%); NMR (CDCh- 300 MHz) 7,46, 7,38-7,27, 7,12, 6,90, 5,16, 4,69-4,60, 3,98, 3,80, 3,67, 3,09, 3,00-2,92 a 1,30 „S;,.CMR (CDClj, - 75-MHz). 43,94,-44,89, · 47,60, - 50,63, - 67,23, --73;84, 107,29; -1-13-,72, 119,37, 127,92,128,07,128,52,133,79,136,05,136,64, 154,57, 155,19 a 155,61 8.
Příklad 16 (R)- [N-3-[3-fluor-4-morfolinyIfeny 1] -2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 4nitrobenzensulfonátu (VI)
K suspenzi (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol (III, příkad 3, 43,0 g, 145 mmol) a triethylaminu (36 g, 355 mmol) v dichlormethanu (450 ml) pri 0 °C byla přidána směs 4-nitrobenzensulfonyl chloridu (V, 32 g, 145 mmol) v dichlormethanu (55 ml). Směs byla míchána v lázni o teplotě 0°C po dobu 30 minut a pak byla reakce ukončena přídavkem kyseliny chlorovodíkové (10 %, 200 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla znovu extrahována dichlormethanem (200 ml). Spojené organické extrakty byly pak zakoncentrovány sloupcovou chromatografií (silikagel, 4 cm X 6, 40-63 μ; methanol/ dichlormethan 1-2/98-99, asi 8 1). Příslušné fáze byly spojeny a zakoncentrovány, čímž vznikla titulní sloučenina, Rf=0,2; NMR (CDC13,300 MHz) 8,73, 8,54, 8,23, 7,82, 7,33, 7,04, 6,91,
4,86, 4,42, 4,12, 3,86, a 3,05 δ; CMR (CDCL3, 75 MHz, částečný) 46,42, 50,89, 66,87,
69,09, 69,45, 107,45, 113,95, 118,84, 123,14, 128,73,131,08,133,28 a 137,27 δ.
««*♦ ··· • ·» ·· » · 4 • · · ♦ · ··
Příklad 17 .>
(S)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5- oxazoHdinyljraethylaminsalicilaldehydimm
Směs 3-nitrobenzeňsulfonát esteru (R)-[N-3-(3-fluor-4-(4-morfolinylfenyl)-2-oxo-5oxazolidinyl]meíhanolu (VI, příklad 16, 20,608 g, 42,803 mmol), izopropanolu ( 149 ml), acetonitrilu (245 ml), salicylaldehydu (13,7 ml, 129 mmol) a vodného amoniaku (30 %, 257 ml, 4,02 mol), byla ohřátá na 40 °C, míchána při 39 °C až 42 °C po dobu 24 hodin. Směs byla pak ochlazena na -22 °C a sraženina byla zachycena filtrací ve vakuu, promyta vodou ( 10 ml) a vysušena, čímž vznikla titulní sloučenina, TLC (silikagel; methanol/chlorform 5/95) Rf, = 0,79; EIMS (m/z, relativní intenzita) = 399 (Μζ 51) 234 (11), 196 (11), 149 (22), 135 (100), 134 (47); NMR (300 MHz, CDC13) 8,44, 7,41, 7,33-6,87, 4,96-4,88, 4,12, 3,94-3,84 a 3,04 δ; CMR (CDCI3, 75 MHz) 48,21, 50,99, 61,94, 66,95, 71,30, 107,68,114,12,117,02,118,43, 118,82, 119,01, 131,93,133,04, 136,51, 154,24,155,47, 160,78 a 168,87 δ.
Příkad 18 (S)-N-[[3-(3-fluor-4-morfolinylfenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (VHI) (S)-[N-3-[3-fluor-4-mořfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazoLidinyl)methylaminsalicylaldehyd imin (příklad 17,1,0068 g, 2,521 mmol) byl suspendován ve vodě (10 ml) a 37 % vodné kyselině chlorovodíkové (0,417 ml, 5,04 mmol) a směs byla míchána při teplotě 20 °C až 25 °C po dobu 15 hodin. Byl přidán toluen (10 ml) a fáze byly odděleny; pak byla organická fáze promyta kyselinou chlorovodíkovou (1M, 5 ml) a spojené kapalné fáze byly promyty toluenem (10 ml). Toluen byl zpětně extrahován kyselinou chlorovodíkovou (1M, 5 mi). Spojené organické fáze byly pak upraveny na pH 13,0 vodným hydroxidem sodným (50 %, 1,83 g, 22,9 mmol). K výsledné suspenzi byl pak přidán dichlormethan (10 ml) a chlorid sodný (1 g) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla pak promyta dichlormethanem (10 ml). Ke spojené organické fázi byl pak přidán acetanhydrid (0,472 ml, 5,00 mmol), přičemž byla teplota udržována na 24 °C až 27 °C. Směs byla míchána po dobu 40 minut, pak byla přidána voda (5 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta dichlormethanem (5 ml). Spojené organické fáze byly zakoncentrovány a byl přidán ethylacetát (25 ml). Směs byla zahřáta na 70 °C a pak byla výsledná směs pomalu ochlazována na 25 °C. Sraženina byla vyloučena filtrací ve vakuu, promyta ethylacetátem o * · · • « · · • · · • ··· ♦ * ♦ « · ·· ♦♦ teplotě -25 °C (5 ml) a vysušena, čímž vznikla titulní sloučenina, HPLC hlavní složky (99,93 % plošných na 254 nm detekce) doba zdržení = 0,97 minut, sloupec = Zorbax RX C8, 250 X 4,6 mm, mobilní fáze = 650 ml acetonitrilu, 1,85 ml triethylaminu, 1,30 ml kyseliny octové a dostačující množství vody k vytvoření 1000 ml; průměr proudu = 3ml/min.
Příklad 19 (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-kárbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol (ΠΙ)
Směs N-kárbobenzoxy-3-fluoro-4-(N-karbobenzoxypiperazinyl)anilinu (II, 2,014 g, 4,345 mmol) a THF (10 ml) byla ochlazena na -20°C. V oddělené baňce reagoval roztok tamylalkoholu (0,71 ml, 6,48 mmol) v THF (10 ml) pří -33 °C s n-butyllithiem v heptanu (13,65 hmotnostních %, 2,53 g, 5,38 mmol), přičemž byla teplota směsi udržována na hodnotě menší než -20 °C. Výsledný roztok ř-amylátu lithného (I) byl pak přidán ke směsi N-karbobenzoxy-3fluor-4-(N-karbobenzoxypiperazínyl)anilinu, přičemž byla teplota udržována na hodnotě menší než -20 °C a směs byla promyta THF (4 ml). K výsledné směsi o teplotě -28 °C byl pak přidán Sglycidol (IV, 0,3360 g, 4,536 mmol). Směs pak byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 1,5 hodinv,a dálepřiteplotě -16 °Q po dobu-l-7-hodin, při teplotě 1T°C 4 Kodiny a přfteplotě -1 °C po dobu 2 hodin, HPLC pak ukázalo, že retenční čaš hlavní složky odpovídá hodnotě titulní sloučeniny (90,4 % plochy na 254 nm detekce; retenční čas = 1,30 minut; sloupec = Zorbax RX _____„C8,, .250 X 4,6 mm; mobilní-fáze =-650 ml-acetonitrilu,i;85 ml triethylaminu/ 1/30 tni kyseliny octové a potřebný přídavek vody ke vzniku 1000 ml; proudový průměr = 3 ml/min) jak ukazuje
TLC (silikagel; methanol/chlorforml0/90) Rf = 0,60.
Příklad 20 (R)-[N-3-[3-ťluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 4-nitrobenzensulfonátu (VI)
Titulní sloučenina byla získána podle postupu uvedeného v příkadu 16 bez podstatných změn, pouze záměnou výchozího materiálu-za 4-nitrobenzensulfonylchlorid.
Příklad 21 (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 2-nitrobenzensulfonát (VI) • s · · Λ .ϊν » · ··· · Λ .'ΐ · .··».·
Titulní sloučenina byla získána podle postupu uvedeného v příkadu 16 bez podstatných změn, pouze záměnou výchozího materiálu za 2-nitrobenzensulfonylchlorid.
Příklad 22 (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolÍnylfenyl]-2-oxo-5-oxazoIidinyl] methanol ester 2,4dinítrobenzensulfonátu (VI)
Titulní sloučenina byla získána podle postupu uvedeného v příkadu 16 bez podstatných změn, pouze záměnou výchozího materiálu za 2,4-dinitrobenzensulfonylchlorid.
Příklad 23 (R)-[N-3-[3-Fluor-4-morfoIinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu ester 4chlorbenzensulfonátu (VI)
Titulní sloučenina byla získána podle postupu uvedeného v příkadu 16 bez podstatných změn, pouze záměnou výchozího materiálu za 4-chlorbenzensulfonylchlorid.
Příklad 24 (R)-p'í-3-[3-fiuof-4-moTfolmýltenyÍj-2-oxo-5-oxazolidinyI]methanol ester 2,5dichlorbenzensulfonátu (VI)
Titulní sloučenina byla získána podle postupu uvedeného v příkadu 16 bez podstatných změň,’ pouze záměnbúvýchóžího materiálu za 2,5-dichíorbénzensuífonylchlorid.
• · · · » · ·
M,-CH2-CH(OH)-CH2-OH
SCHÉMA A (D
i * ·· • ·· · · «
Ri-NH-CO-O-M2 (ΠΑ) nebo
R1-NH-CO-CF3 (IIB)
SCHÉMA Β
C*H2-C*H-CH2-OH (IV) kde atomy uhlíku označené * jsou všechny vázány na stejný atom kyslíku (-O-) a tvoří tak tří Členný kruh známý jako epoxid.
+
R,-NH-CO-O-M2 (IIA) nebo
R,-NH-CO-CF3 (ΠΒ)
♦' i*
SCHÉMA C
+
| MrSOí-CsHasCWn,Cini | (Va) |
| Oí-SOi-CJÍnaCNOijn.CU | (Vb) |
| O(S.O2-F)2 | (Vc) |
| O(SO2-CF)2 | (Vd) |
| / r— Z )=o -0 | r |
| rt, - | |
| CH2-o — | - SO2-CeH„3<NO2>„, |
| o —-----*—< ch2- | -o- so2- F |
| »^Á 1_I | |
| ch2— | -O- SO2-CFa |
o
CHa
NHa
· 9999 • ·· «« 9 · 9 · « • 9 99 (Via nebo b) (Víc) * > * (Vid) (VH)
SCHÉMA D » ♦ · 4 « · » * · · · c »»·«*«* ·
»· « « ·
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinononů vzorce (ΙΠ) kde X1 je -H nebo -F, kde X2 je-H nebo-F, kde Q1 je: “ ” ’ * · « ' · • · ·· ·Ír1-'*Q1 a X2 spolu tvoří kde Z1 je:
a) -ch2-, b)- --CH(R±)-CH2-, c) -C(O)- nebo d) -CH2CH2CH2-, -kde Z2 je? - —--------------- a) -O2S-, b) -0-, c) -N(R7)-, d) -OS- nebo e) -S-, kde Z3 je: a) -02S-, - b) -0-, c) -OS- nebo d) -s-t kde A1 je: a) H- nebo b) CH,-, kde A2 je:a) H-,b) H0-,c) CHr,d) CHaO-,e) R2O-CH2-C(O)-NH-,R3O-C(O)-NH-,g) (Ci - C2)alkyl-O-C(O)-,h) HO-CH2-,i) CHjO-NH-,j) (Q-Csjalkyl-OzC-,k) CH3-C(O)-,l) CH3-C(O)-CH2-,A1 a A2 spolu tvoří:a) b) 0= R14 c) kde R1 je:a) -ČHO,b) -COCH3,c) -COCHC12,d) -COCHF2,e) -CO2CH3,f) -SO2CH3 nebog) -COCHjOH kde R2je:a) H-,b) CH3-,c) fenyl-CH2- nebod) CH3C(O)-} kde R3 je:a) (Ci - C3)alkyl nebob) fenyl-, kdeR4'je:a) H- nebob) HO-, kde Ř5 je?a) H-,b) (Q - C3)alkyl-,c) CH2= CH-CH2-nebod) CH3-O-(CH2)2-, kde R6 je:a) CH3-C(O)-,b) H-C(O)-,c) C12CH-C(O)-,d) HOCH2-C(O)-,e) CH3-SO2-, ί ♦ 4 ··* · • «g) F2CHC(O)-,h)i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,j) H-C(O)-O-CH2-Č(O)-,1) HC S CH-CH2O-CH2-C(O)- nebo mj fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-, kde R7 je:a) R2O-C(R10)(Rll)-C(O>,b) R3O-C(O)-,f) H3C-C(O)-(CH2)rC(O)-,g) R’-SOr,h) Oi) HO-CH2-C(O)-, j) Ri6-(CH2)2-, , k) R'3-C(0)-0-CH2-C(0)-, 1) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-, ' m) NC-CH2- nebo n) F2-CH-CH2-, kde Rsje: a) H-, b) (C, - Cjalkyl. c) aryl-(CH2)p . . d) . C1H2C-, . _ <.e).... ..C12HC-, f) fh2c-, g) F2HC- nebo h) (C3 - C6)cykloalkyl, kde R9 je: a) -ch3, b) -ch2ci, • c)- -ch2ch=ch2, . „ d) aryl nebo . ______ e) -CH2CN, kde R10 je H- nebo CH3-, kde R11 je H- nebo CHr, kde R,2je:a) H-,b) CH3O-CH2O-CH2- neboc) HOCH2-, kde R13 je:a) CH3-,b) HOCH2-,c) (CH3)2N-fenyl nebod) . (CH3)2N-CH2-, kde R14 je:a) HO-,b) CH3O-,c) H2N-,d) CH3O-C(O)-O-,e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,f) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,g) HO-(CH2)2-O-,h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O- nebo'i) CH3O-CH2-O-, kde R15 je:a) H- nebo bf “Ο,” “ ~ kde R16 je:a) HO-,b) CH3O- neboc) F, kde m je 0 nebo 1, kde n je 1 až 3, kde p je 0 nebo 1, kde aryl je fenyl· nebo fenyl substituovaný jedním (1) z následujících:a) -F,b) -Cl,c) -OCH3,d) -OH,e) -NH2,f) -(C| - C4)alkyl,g) -O-C(O)-OCH3 neboh) -NO2 a jejich chráněné formy, který zahrnuje reakci s hydroxysloučeninou vybranou ze skupiny sestávající z:(a) (S)-, (R)- dihydroxy sloučeniny vzorce (I)M,-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I) nebo jakákoliv jejich směs, kde Mt je -Cl, -Br nebo -O-SOn-ý-CHi, nebo (b) (S)-, (R)-glycidol (TV)C*H2-C*H-CH2-OH nebo jakákoliv jejich směs, kde jsou uhlíkové atomy označené * všechny vázány na stejný atom kyslíku (-O-) a tak tvoří tří členný kruh s karbamátem vzorce (ΠΑ)IR|-NH-CO-O-M2 (IIA) nebo s trifluoracetamidem vzorce (IIB)Ri-NH-CO-CF3 DIB) v přítomnosti kationtu lithia a báze, jejíž konjugovaná kyselina má pKa větší než asi 8, kde -O-M2 je báze, jejíž kyselina má pKa asřmezrS a 24, a kde R] je definováno výše.2. Způsob přípravy 5-hydrosymethyl substituovaných oxázolidinčnů DU) podle nároku 1, kde hydroxysloučenina je dihydroxysloučenina vzorce (I)’“’“ ——— — — · ——3. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxažolidinonů DU) podle nároku 2, kde dihydroxysloučenina (I) je (S)-enantiomerem.4. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxažolidinonů (III) podle nároku 1, kde Mi je -Cl.5. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxažolidinonů (III) podle nároku 4, kde dihydroxy sloučenina (I) je (S)-(+)-3-chlor-1,2-propandiol.6. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxažolidinonů DU) podle nároku 1, kde dihydroxy sloučenina D) reaguje s cyklizačním činidlem dříve než je sloučena s karbamátem (ΠΑ) nebo trifluoracetamidem DIB).•j * »; ·; ‘ · ίί ·· ,'·· · · · » ··*)», < » * · ·, ·' *. «7. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΠΙ) podle nároku 6, kde cyklizační činidlo je báze, jejíž kyselina má pKa větší než asi 7.8. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΙΠ) podle nároku 7, kde cyklizačním činidlem je butoxid sodný, butoxid draselný nebo butoxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan draselný, l,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en , amylát lithný, amylát sodný a amylát draselný.9. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (Ul) podle nárokul, kde hydroxy sloučenina je glycidol (IV).10. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (III) podle nároku 9, kdeI.glycidol (IV) je (S)-enantiomeřém...Bt ft*11. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (III) podle nároku 1, kde -Má je vybrán-ze skupiny sestávajícísez;C1-C20 alkyl,C3-C7 cykloalkyl, ' ' φ=·případně substituovaný jédnímňebó'dvěma:'C]-C3 alkyl,F-, C1-, Br-, I-,CH2=CH-CH2-, · Vr ch3-ch=ch-ch2-, (CH3)2C=CH-CH2-, ch2=ch-, <{>-CH=CH-CH2-, <t>'-CH2- případně substituovaný ηη φ- jedním nebo dvěma -Cl, C1-C4 alkyl, -NO2^CN, -CF3,9-fluorenylmethyl, (C1)3C-CH2-,2-trimethylsilyIethyl,4>-ch2-ch2-, ./ $•'1 « . '* *·'· ϊ ? ·· ·♦« · ·1- adamantyl, (ΦΚΗ-, CHsC-C(CH3)22- ťuranyImethyl, izobomyl.12. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΓΠ) podle nároku 11, kde M2 je C1-C4 alkyl nebo benzyl.13. Způsob přípravy 5-hydroxypnethyl substituovaných oxazolidinonů (ΙΠ) podle nároku 1, kde Ri je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou.* ’ A14. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΠΙ) podle nároku 13, kde Ri je:3-fluor-4- [4-(benzyloxykarbonyl)-1 -piperazinyljfenyl nebo3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl.15. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΠΙ) podle nároku 1, kde báze je vybrána ze skupiny sestávající z:alkoxy sloučeniny s jedním až sedmi atomy uhlíku, uhličitan, methyl, sek.butyl a /-butyl karbaniony, tri(alkyl)aminy, kde alkylová skupina je tvořena 1 až 4 atomy uhlíku, , .. .¼. konjugovaná báze karbamátu (II), l,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-en, . .J.5-diazabicyklo[4,3,0]on-5-en. ... .....N-methyl-piperidin,N-methylmorfolin a 2,2,2-trichlorethoxid.Cl3C-CH2-0‘.16. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidinonů (ΠΙ) podle nároku 15, kde báze je alkoxy čtyř nebo pěti atomů uhlíku.Π rí • 3 · • ···« • · »· • ♦••li * • ft l ft ftft ··17. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidínonů (III) podle nároku 1, kde ochranná forma R] je alkohol chránící skupina vybraná z následující skupiny sestávající z:Ci-C5 alkyl, <j>-CHr,CH3-O-CH:-,CHr,S-CH2-, <t>-CH2-O-CH2-, tetrahydropyranyl,CH3CH(-O-C2HS)-, p-metho.xybenzyl, p-methoxyfenyl, p-nitrobenzyl, (<&C-, (CH3)3Si-, tCH3-CH(CH3)J3Si- a <KCH3)2Si-.Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidínonů (ΙΠ) podle nároku 1, kde ochranná forma Rí je skupina chránící amino skupinu vybraná ze skupiny sloučenin sestávající z:(I) C1-C4 alkyl, (Π).Φτ€Η2:,, * (ΪΙΙ) (φ)3Ο-, (IV) Ra -CO-, kde Ráje (A) Η-, (B) C,-C4 alkyl, (C) Cs-C7 cykloalkyl, (D) (C,-C5 alkyl)0-, (E) CI3C-CH2-O-, (F) H2C=CH-CH2-O-, (G) 4-CH=CH-CH2-O-, (Η) φ-ΟΙ2-0-, (I) pmethoxyfenyI-CH2-O-, (J) p-nitrofenyl-CH2-0-, (K) φ-O-, (L) CH3-CO-CH2-, (M) (CH3)3Si-O-, (V) Rb-SO2-, kde Rb je: (A) (C, alkyl)-, (Β) φ-, (C) p-methylfenyl- a (D) φ-Οί2·.19. Způsob přípravy 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolidínonů (ΠΙ) podle nároku 18, kde je skupina chránící amino skupinu v Ri je benzyloxykarbonyl.20. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituonaných oxazolidinonových aminů vzorce (VII) kde Xi je -H nebo -F; kde X2 je -H nebo -F; kdeQije φ♦ ·· ··· ·»φ * • ·'d) f) ’χ cs Vy 0“ g) 0- h) N^N- W -1 ·ΜΊ 'r «<Μ- iL. - č>...... ·? ------- .. . IM \ Φ 0 01 0 0 *1 fc > · 0 ·. · 00 » 0' 0 ··*»«·« · * 0· ·Η· •z · • ·Q1 a X2 spolu tvoří:kde Z‘je:á) 1 -CH2b) -CH(R4)-ČH2c) -C(O)-, nebo kde Z2 je:a) -O2Sd) -OS- nebo......e)_ ;S? _ kde Z3 je:a) -O2S-,b) -0-,c) -OS- nebod) -S-, kde A1 je:a) H-, nebo ♦ · ·</ ' b) CH,, kde A2 je:a) H-,b) HOc) CH3-,d) CH3O-,e) R2O-CH2-C(O)-NH-,f) R3O-C(O)-NH-,g) (C, - C2)alkyl-O-C(O)-,h) HO-CH2-,i) - CH3O-NHj) (Ci - C3)alkyl-O2Ck) CH3-C(O)-,l) CH3-C(O)-CH2-,JrA1, a. A2 spolu tvoří:b) 0=c) • ·9 *9 kde R1 je:a) -CHO-,b) -COCHj,c) -COCHClz,d) -COCHF2,e) -CO2CH3,f) -SO2CH3, nebog) -COCHiOH, kde R2 je:a) H-,b) CH3-,c) fenyl-CH2-, nebod) CH3C(O)-, kde R3 je:a) (Ci - C3)alkyl-, nebob) fenyl, kde R“ je:a) H-, nebob) HO-, kdéŘ5 jé:~~a) H-,b) (C, - C3)alkyl,c) CH2 = CH-CH2- nebod) CH3-O-(CH2)r, kde R6 je:a) CH3-C(O)-,b) H-C(O)-,c) C12CH-C(O)-,d) HOCH2-C(O)-,e) CH3SO2-, • · • to · • to to·· • *·· to · to· · ·· ··g) F2CHC(O)-, h) \=z 0 + H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-, , j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-5 k) >0 C(O)_ w l) HC Ξ CH-CH2O-CH2-C(O)- nebom) fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-, kdeR7 je:a) R2O-C-(R10)(R)-C(O)-,b) R3O-C(O)-,c) R*-C(O)-,f) H3C_C(O)-(CH2)2-C(O)-,g) r’-so2-,i) HO-CH2-C(O)-,j) R16-(CH2)r,k) RI3-C(O)-O-CH2-C(O)-,l) (CH3)2N-CHrC(O)-NH-,m) NC-CH2- nebon) F2-CH-CH2-, kde R8 je:a) H-,b) (Ci - C4)alkyl,c) aryl-(CH2jp,d) C1H2C-,e) C12HC-,g) F2HC- neboh) (C3 - C6)cykloalkyl, kde R’ je:a) -CH3,b) -CH2C1, ______c) -CH2CH=CH2,d) aryl neboe) -CH2CN, kde R10 je H- nebo CH3-, kde R*1 je H- nebo CH3-, kde R12 je:a) H-,b) CH3O-CH2O-CH2- nebo • * • ‘ · • · · fcfcΒ»· ··»»c) HOCH2-, kde R13 je;a) CH3-,b) HOCH2-,c) (CH^Ň-fenyl nebod) (CH3)2N-CH2-, kdeRi4je:a) HO-,b) CH3O-,c) H2N-,d) CH3O-C(O)-O-,e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-, fenyl-CH2-O-CH2-C(O)-O-,g) HO-(CH2)2-O-,h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-,i) CH3O-CH2-O-. kde R<5 je;a) H- nebob) C1-,Jb i.Pa) HO-,b) CH3O- neboc) F;kde m je 0 nebo 1;kde nje 1 až 3;kde p je 0 nebo 1;kde aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním z následujících:a) -F,.....b) -Cl,c) -OCH3,d) -OH,e) - -NH2,f) -(Cj-Cíjalkyl, .·$ · 0 0 ·• 0« 000 »g) -O-C(O)-OCH3, neboh) -NO, a jejich chráněné formy, které sestávají z:(1) reakce 5-hydroxymethyl substituovaných oxazolídinonových alkoholů vzorce kde Ri je uvedeno výše, sě sulfonylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající ze sloučenin vzorce (Va- Vd)M3SO2-C6Hn3(NO2)nlCln2 . (Va)Ot-SOí-C^fNOíjmCUji ’(Vb)O(SO2-F)2 (Vc)O(SO2-CF3)2 (Vd) kde-ni-je-OH-nebo-2-; kde n2 je 0 až 4 za předpokladu, že;pokud ni je 0, n2 je 2,3 nebo 4, .....“pokud níjelvn2 jeO nebo-ΐτ——-,--------— pokud nj je 2, n, je 0; kde n3 je 5 - (ni + na);kde M3 je Cl- nebo Br-, čímž vzniká odpovídající oxazolidinonsulfonát vzorce (Via - Vid) • · t ► * * * • · · v'<uiN O-- HC^—O— SC^—C^ÍNO^CI* (Via neboVIb)KÁ v \ L~kCHg—O— SO2-F (Víc)KNÁ L-k (Vid)CH,—O — SO,—CF, a(2) reakce oxazolidinonsulfonátu (Via - Vid) s amoniakem při tlaku menším než asi 206,7 kPa.2Ϊ” Způsob' přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde sulfonylační činidlo (V) je vybráno ze skupiny sestávající z 2nitrobenzensulfonátu, 3-nitrobenzensulfonátu, 4-nitrobenzensulfonátu, 2,4-dinitroben zensulfonátu a2,5-dichlorbenzensulfonátu:“.....----- - ................. .22. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 21, kde sulfonylační Činidlo (V) je 3-nitrobenzensulfonát.23. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde krok (2) probíhá při tlaku asi 0 až asi 137,8 kPa.24. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 23, kde krok (2) probíhá při tlaku asi 0 až asi 34,45 kPa.25. Způsob přípravy 5-aminomethyi substituovaných oxazolidinonaminů (VH) podle nároku 20, kde krok (2) probíhá při teplotě asi 60°C nebo méně.26. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde Rj je fenyl substituovaný jedním -F a jednou substituovanou amino skupinou27. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VH) podle nároku 26 , kde Ri je:Ϊ . · r. ...3-fluor-4- [4-(benzyloxykarbonyl)-1 -piperazinyl]fenyl nebo3-fluor-4-(4-morfolinyl)fenyl.28. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde krok (2) probíhá v přítomnosti aldehydu.29. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 28, kde aldehyd'je Ar-CHO; kde Ar-' je fenyl- případně substituovaný F-,Cl-,-Br-,· C1-C5 alkyl,-HO-,----O2N-, CH3-O- nebo C2H5-O-.30. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VH) podle nároku 28, kde aldehyd je salicylaldehyd.31. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde M3 je C1-.32. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde krok (2) probíhá za atmosférického tlaku.33. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde reakce probíhá v přítomnosti vody.· « *34. Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů (VII) podle nároku 20, kde suifonylační činidlo (V) jeMj-SOz-CeHNjíNOzL.CU (Va)35. Oxazolidinonsulfonát vzorce (Via nebo VIb)O(Via nebo VIb)SO2— CeHrfťNQ^C^ kde X1 jě'-H nebo -F,~ kde X2 je - H nebo -F, * · * * ·· ♦ # · · • ' · « »·· · 9 · · ·«· ·»♦· *Q1 a X2 spolu tvoří kde Z1 je:a) -CHr,b) -CH(R4)-CH2-,c) -C(O)- nebod) -CH2CH2CH2kde Z2 je:a) -O2S-,b) -0-,c) -N(R7)d) -OS- neboe) -S-, kde Z3 je:a) - -O2Ss--5)-—c) -OS- nebod) -S-, kde A1 je:a) H- nebob) CÍL, kde A2 je:a) H-,b) H0-,c) CHr,d) -CH30-,e) R2O-CH2-C(O)-NH-,f) R30-C(0)-NH-, ' g) (Ci - C2)alkyl-O-C(O)-,h) HO-CH2-,i) CH3O-NH-,j) (C, - C3)alkyl-O2C-,k) CH3-C(O)-,l) CH3-C(O)-CH2-, ^””2”” ·A a A spolu tvoří:a) A íf * b) 0= c) R« \= kde R1 je: a) -CHO, b) -C0CH3j c) -C0CHC12, d) -COCHF2, e) -CO2-CH3, f) -SO2CH3 nebo g) -C0CH20H, kde R2 je: a) « · * «· * ··b) CHr,c) fenyl-CHí nebod) CH3C(O)-, kde R3 je:a) (Ci - C3)alkyl- nebob) fenylkdeR4je:a) H- nebob) HO-, kde R5 je:a) H-,b) (Ct-C3)alkyl-,c) CH2 - CH-CH2- nebod) CHrO-(CH2)í-, kde Rs je:a) CHrC(O)-,b) H-C(O)-,c) C12CH-C(O)-,d) HOCH2-C(O)-,-----e) 'CHjSOr,--— ,·.·'.» R1S V# .lilug) F2CHC(O)-, N^N^C(O> — h) \=/i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-, ♦ · ·«· ♦··· ·«· · · ♦ · * ·«N^N-C(O> \=/l) CH-CH-CH2O-CH2-C(O)-nebom) fenyl-CHrO-CHi-C(O)-, kde R7 je:a) R2O-C(RI0)(Rh)-C(O)-,b) R3O-C(O)-,c) R8-C(O)-,f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,g) r9-so2-,i) HO-CH2-C(O)-,j) R“-(CH2)2-, • ·k) RI3-C(O)-O-CH2-C(O)-,l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,m) NC-CH2-nebon) FrCH-CHr, kde R8 je:a) H-,b) (C, - C4)alkyl-,c) aryl-(CH2)pd) C1H2C-,e) CMC-,f) fh2c-,g) F2HC- neboh) (C3 - C6)cykloalkyl, kde R9 je:a) -CH3,b) -CH2CI, e) -CHíGH = GH2,d) aryl neboe) CHjCN, ‘kde R10 je H- nebo CH3-,-------——- ------------------kde Ru je H-nebo CH3-, kdeR!2je:a) H-, *~b) CH3O-CH2OCH2- neboc) HOCHr, kde R13je:a) CH3-,b) HOCH2-,c) (CHj^N-fenyl nebod) (CH3)2N-CH2-, kde R14 je:a) HO-,b) CH3O-,10·· 0 ·C) Η2Ν-,d) CH3O-C(O)-O-,e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,f) fenyl-CH2-0-CH2-C(0)-0-,g) HO-(CH2)2-O-,h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O- neboi) CH3O-CH2-O-, kdeRlsje:a) H- nebob) C1-, kde R16 je:a) HO-,b) CHjO- neboc) F, kde m je 0 nebo 1, kde n je 1 až 3; kde p je O nebo 1;kde aiyl je fenyl substituovaný nulou (0) nebo jedničkou (1) z následujících: a) -F,.............c) -OCH3,d) -OH,e) -NH2,f) -(C,-C4)alkyl,g) -O-C(O)-OCH3 neboh) -NO2 a jejich chráněné formy, kde ni je 0,1 nebo 2;kde n2 je 0 až 4 za předpokladu, že: pokud nt je 0, n? je 2,3 nebo 4, pokud ni je 1, n2 je 0 nebo 1, pokud njje2, njjeO;kde n3 je 5 - (ni + n2).• · • · •·« ·44· • 4*36. Oxazolidinonsulfonát (Via nebo VIb) podle nároku 35, kterým je :(R)-[N-3-[3-fluor-4-(N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol ester 3-nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl)fenyI]-2-oxo-5oxazolidinyl)methanol ester 2-nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy) piperazinyl]fenyl)-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol ester 2,4-dinitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol ester 4-chlorbenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-1 -(4-karbobenzoxy)piperazinylJfenyl]-2-oxo-5oxazolidinyl)methanol ester 2,5-dichlorbenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5oxazolidinyljmethanol ester 4-nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 3nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinyIfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyI]methanol ester 4nitrobeiizensúlíonatu, (R)-(N-3-[3-fluor-4-morfolÍnylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 2nitrobenzensulfonátu, ~~~~*(R)-(N-3-[3fluor-4-morfolinYlfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolester 2,4dinítrobenzensulfo nátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 4chlorbenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 2,5dichlorbenzensulfonátu.37. Oxazolidinonsulfonát (Via nebo VIb) podle nároku 36, kterým je:(R)-[N-3-[3-fluor-4-(N-l-(4-karboběnzoxy)piperazinyl]-fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 3-nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-pSÍ-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 2-nitrobenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanól ester 2,4-dinitrobenzensulfonátu, •toto ··* • ·« to to ·» « • to to* (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazoíidmyl]methanol ester 4-chlorbenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzo?cy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidiiiyl]methanolA ester 2,5-dichlorbenzensulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-[N-l-(4-karbobenzoxy)piperazinyl]fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 4-nitrobenzénsulfonátu, (R)-[N-3-[3-fluor-4-morfolinylfenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanol ester 3nitrobenzensulfonátu.«1 <1 ř'
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1549996P | 1996-04-11 | 1996-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287198A3 true CZ287198A3 (cs) | 1999-02-17 |
| CZ298060B6 CZ298060B6 (cs) | 2007-06-06 |
Family
ID=21771765
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0287198A CZ298060B6 (cs) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | Zpusob prípravy oxazolidinonu |
| CZ2007-88A CZ200788A3 (cs) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2007-88A CZ200788A3 (cs) | 1996-04-11 | 1997-03-28 | Způsob přípravy 5-aminomethyl substituovaných oxazolidinonaminů |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5837870A (cs) |
| EP (2) | EP1114819B1 (cs) |
| JP (2) | JP2000508312A (cs) |
| KR (1) | KR100530297B1 (cs) |
| CN (3) | CN1167701C (cs) |
| AT (2) | ATE383347T1 (cs) |
| AU (1) | AU706117B2 (cs) |
| CA (1) | CA2248143C (cs) |
| CZ (2) | CZ298060B6 (cs) |
| DE (2) | DE69738457T2 (cs) |
| DK (2) | DK1114819T3 (cs) |
| ES (2) | ES2298198T3 (cs) |
| HK (2) | HK1018785A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0500044A3 (cs) |
| NO (2) | NO311837B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332278A (cs) |
| PL (1) | PL192691B1 (cs) |
| PT (2) | PT1114819E (cs) |
| RU (1) | RU2176643C2 (cs) |
| SG (1) | SG85683A1 (cs) |
| SI (1) | SI0892792T1 (cs) |
| SK (1) | SK284703B6 (cs) |
| TW (1) | TW449593B (cs) |
| WO (1) | WO1997037980A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972983B (cs) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| HUP0103082A3 (en) * | 1998-06-05 | 2002-12-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6403804B1 (en) * | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| ATE293616T1 (de) | 1999-02-01 | 2005-05-15 | Upjohn Co | 2-fluoro-(oxido-thiopyran-4-yl)benzol derivate |
| US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
| US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| AR027261A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6444813B2 (en) | 2000-02-02 | 2002-09-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Linezolid-crystal form II |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1301207B1 (en) | 2000-06-30 | 2005-08-10 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Compositions for treating bacterial infections, containing an oxazolidinone compound, sulbactam and and ampicillin |
| PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
| US6288239B1 (en) | 2000-09-19 | 2001-09-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof |
| PE20020578A1 (es) | 2000-10-10 | 2002-08-14 | Upjohn Co | Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
| US20050032861A1 (en) * | 2001-04-07 | 2005-02-10 | Betts Michael John | Oxazolidines containing a sulfonimid group as antibiotics |
| US6887995B2 (en) | 2001-04-20 | 2005-05-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
| ES2186550B2 (es) * | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
| CA2464109A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-12-24 | Michigan State University | Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof |
| MXPA04008171A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulacion oftalmica con sistema de goma. |
| WO2003072141A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | Pharmacia Corporation | Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride |
| DE09163348T1 (de) * | 2003-10-16 | 2010-01-07 | Symed Labs Ltd., Hyderabad | Kristalline Form von Linezolid |
| EP1737850B1 (en) * | 2004-04-19 | 2007-10-03 | Symed Labs Limited | A novel process for the preparation of linezolid and related compounds |
| ES2325401T3 (es) | 2004-07-20 | 2009-09-03 | Symed Labs Limited | Intermedios novedosos para linezolid y compuestos relacionados. |
| CA2648178A1 (en) * | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing linezolid |
| CN100395270C (zh) * | 2006-05-25 | 2008-06-18 | 湖北大学 | 线型聚苯乙烯支载的(4s)-5,5-二取代基噁唑烷酮及其制备方法和用途 |
| EP2033960A3 (en) * | 2007-09-04 | 2009-04-29 | Dipharma Francis S.r.l. | Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts |
| US20090093631A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-04-09 | Ben-Zion Dolitzky | Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide |
| EP2163547A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-17 | Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) | Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof |
| JP5561462B2 (ja) * | 2009-09-17 | 2014-07-30 | 日東化成株式会社 | 漁網防汚塗料組成物、該組成物を用いて形成される防汚塗膜、該塗膜の形成方法、および該塗膜を表面に有する漁網、漁網用具又は水中構造物 |
| CA2785620A1 (en) * | 2009-12-26 | 2011-06-30 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of linezolid |
| CN102822167A (zh) | 2010-01-04 | 2012-12-12 | 埃南蒂亚有限公司 | 用于制备利伐沙班的方法及其中间体 |
| EP2690100A1 (en) | 2010-08-11 | 2014-01-29 | Synhton B.V. | Process for making linezolid |
| WO2012019632A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Process for making linezolid |
| CN103391943A (zh) | 2010-11-03 | 2013-11-13 | 沃克哈特有限公司 | 磷酸单-(1-{4-[(s)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法 |
| WO2012094622A2 (en) * | 2011-01-07 | 2012-07-12 | The Regents Of The University Of California | Amination of aryl alcohol derivatives |
| CN102153521B (zh) * | 2011-01-31 | 2012-09-12 | 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
| CN103402990A (zh) | 2011-02-24 | 2013-11-20 | 李药业有限公司 | 无水利奈唑胺晶型-ii |
| CN103391927A (zh) | 2011-02-24 | 2013-11-13 | 李药业有限公司 | 利奈唑胺及其新中间体的新制备方法 |
| CN102321042B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-12-04 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| CN102311402B (zh) * | 2011-07-18 | 2013-08-21 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 3-取代苯基-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的制备方法 |
| WO2013072923A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of crystalline linezolid |
| EP2852580A1 (en) | 2012-01-24 | 2015-04-01 | Jubilant Life Sciences Ltd. | Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent |
| CN103626712B (zh) * | 2012-08-23 | 2016-06-01 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法 |
| ES2603252T3 (es) | 2012-11-09 | 2017-02-24 | Synthon Bv | Proceso para preparar linezolid |
| WO2015173664A1 (en) | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Wockhardt Limited | Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA681830A (en) * | 1964-03-10 | X. Markley Francis | Process for 5-(aryloxymethyl)-2-oxazolidinones | |
| US3547951A (en) * | 1969-06-17 | 1970-12-15 | Waldo R Hardie | 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines |
| US4062862A (en) * | 1975-07-04 | 1977-12-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| FR2356422A1 (fr) * | 1976-03-01 | 1978-01-27 | Delalande Sa | Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| LU80081A1 (fr) * | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4340606A (en) * | 1980-10-23 | 1982-07-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents |
| FR2500450A1 (fr) * | 1981-02-25 | 1982-08-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4461773A (en) * | 1982-09-15 | 1984-07-24 | E. I. Dupont De Nemours And Company | P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5182403A (en) * | 1988-09-15 | 1993-01-26 | The Upjohn Company | Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5231188A (en) * | 1989-11-17 | 1993-07-27 | The Upjohn Company | Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents |
| JP2908510B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1999-06-21 | イハラケミカル工業株式会社 | ベンジルアミン類の製造方法 |
| EP0677515A1 (en) * | 1991-09-05 | 1995-10-18 | Nippon Paint Co., Ltd. | Method for preparing 2-oxazolidinone derivatives |
| DK0610265T3 (da) * | 1991-11-01 | 1997-06-09 | Upjohn Co | Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| JPH0873455A (ja) * | 1994-03-15 | 1996-03-19 | Upjohn Co:The | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| ATE204277T1 (de) * | 1994-10-26 | 2001-09-15 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung |
| WO1996015130A1 (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-23 | Pharmacia + Upjohn Company | Bicyclic oxazine and thiazine oxazolidinone antibacterials |
| ATE204874T1 (de) * | 1995-05-11 | 2001-09-15 | Upjohn Co | Spirocyclische und bicyclische diazinyl- und carbazinyloxazolidinone |
-
1997
- 1997-03-28 US US08/828,923 patent/US5837870A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 DE DE69738457T patent/DE69738457T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CN CNB011330031A patent/CN1167701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 RU RU98120398/04A patent/RU2176643C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 AU AU23182/97A patent/AU706117B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 CN CN97193658A patent/CN1082953C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 CZ CZ0287198A patent/CZ298060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 JP JP9536189A patent/JP2000508312A/ja not_active Ceased
- 1997-03-28 AT AT01302264T patent/ATE383347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 CZ CZ2007-88A patent/CZ200788A3/cs unknown
- 1997-03-28 DE DE69709718T patent/DE69709718T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 SI SI9730273T patent/SI0892792T1/xx unknown
- 1997-03-28 KR KR10-2004-7009934A patent/KR100530297B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 ES ES01302264T patent/ES2298198T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 SG SG9905133A patent/SG85683A1/en unknown
- 1997-03-28 EP EP01302264A patent/EP1114819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 AT AT97915865T patent/ATE209193T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PL PL329295A patent/PL192691B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 DK DK01302264T patent/DK1114819T3/da active
- 1997-03-28 HU HU0500044A patent/HUP0500044A3/hu unknown
- 1997-03-28 DK DK97915865T patent/DK0892792T3/da active
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/003458 patent/WO1997037980A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-28 EP EP97915865A patent/EP0892792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 NZ NZ332278A patent/NZ332278A/xx unknown
- 1997-03-28 PT PT01302264T patent/PT1114819E/pt unknown
- 1997-03-28 CA CA002248143A patent/CA2248143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 SK SK1336-98A patent/SK284703B6/sk unknown
- 1997-03-28 PT PT97915865T patent/PT892792E/pt unknown
- 1997-03-28 CN CNB031594743A patent/CN1319952C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 ES ES97915865T patent/ES2166073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-02 TW TW086104216A patent/TW449593B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-08 ZA ZA972983A patent/ZA972983B/xx unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO19984737A patent/NO311837B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-03 HK HK99103839A patent/HK1018785A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-26 NO NO20015253A patent/NO312728B1/no unknown
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104332A patent/HK1061241A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-04 JP JP2008053675A patent/JP2008239621A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287198A3 (cs) | Způsob přípravy oxazolidionů | |
| EP1028940B1 (en) | Process to produce oxazolidinones | |
| TW201609679A (zh) | 磷脂酸肌醇-3-激酶抑制劑的製造方法 | |
| WO2016016766A2 (en) | A process for the preparation of isavuconazonium or its salt thereof | |
| Konosu et al. | Triazole antifungals. IV. Synthesis and antifungal activities of 3-acylamino-2-aryl-2-butanol derivatives | |
| KR100504304B1 (ko) | 옥사졸리디논의제조방법 | |
| TW202033521A (zh) | 製備囊泡單胺轉運蛋白2(vmat2)抑制劑之方法 | |
| RU2817349C1 (ru) | Производные аминопиримидинила | |
| CA2018253A1 (en) | Method of preparing n-oxo-tetrahydro-.beta.-carbolines | |
| CA2557862A1 (en) | Process to prepare 5-aminomethyl substituted oxazolidinones | |
| PL141652B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of triazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090328 |