TW449593B

TW449593B - Oxazolidinone sulfonate and process to prepare 5-hydroxymethyl substituted oxazolidinones and 5-aminomethyl substituted oxazolidinone amines

Info

Publication number: TW449593B
Application number: TW086104216A
Authority: TW
Inventors: Bruce A Pearlman; William R Perrault; Michael R Barbachyn; Peter R Mannine; Dana S Toops
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date: 1996-04-11
Filing date: 1997-04-02
Publication date: 2001-08-11
Also published as: NO312728B1; HU0500044D0; PT892792E; NO984737D0; CZ298060B6; US5837870A; DE69709718T2; AU706117B2; HK1061241A1; CA2248143C; EP1114819A1; CN1496983A; JP2000508312A; CZ200788A3; ZA972983B; CN1215393A; PT1114819E; NO20015253D0; JP2008239621A; NO984737L

Description

44959 3 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚五、發明説明（1 ) 發明背景 1.發明領域本發明係關於製造5-羥甲基取代之哼唑啶酮醇（III)的方法。本發明亦揭示一種將5-羥甲基取代之哼嗤啶酮醉（III) 轉化成與其對應之5-胺基甲基取代之嘮唑啶酮胺（VII)的方法，其中（VII)在生產抗知菌的嘮唑啶賙藥物（VIII)方面有用。 2.有關技藝之説明美國專利案第5，164,510號，5，182,403號和5,225,565號揭示了 5，-«?丨哚哼唑啶酮、3-(5·-*$丨哚唑基）哼唑啶酮、和3-( 稠環取代）之苯基哼唑啶鲷分別在作爲抗細菌劑上有用。美國專利案第5,231，1 88號和第5,247,090號則揭示了在作爲抗細菌劑上有用的各種三環[6.5.5]和[6.6.5]-稠環哼唑淀辆6 國際專利公佈案號WO 93/09103揭示單一和雙鹵素基苯基噚唑啶酮之抗細菌劑，其抗細菌的作用在藥物上有用。美國專利案第4，1 50,029號，第4,250,318號，第 4,476，136號，第 4,340,606 號和 4,461，773 號揭示從胺類（R-NHXl ’其中或對-甲苯磺醢基）和R，S -縮水甘油 (C*H2-0-C*H、-CH2-OH，其中用*標記的碳原予是鍵結在一起的’環化而形成環氧化合物以此種方法製得的鏡像物（以式R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH代表）係以部份結晶的方式將扁挑酸鹽分離，然後將純的R_二醇鏡像物轉變成爲相應之5R-羥甲基取代之哼唑啶酮（111)，此過輕係將R_二醇 -4- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公麓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印災， 449593 A7 ——,---- B7 _ 五、發明説明（2 ) 與二乙基竣酸黯在？氧化納存在❸條件下縮合而得。這些 5 R·羥甲基取代之咩唑啶明在做爲藥物方面有用的哼唑啶辆之合成先驅物上很有用β但是，許多步驟導致這個方法不吸引人採用。 <醫用化學雜誌〉第三十二期，1673頁（1989年）[了

Med. Chem·，32, 1673 (1989)] < Tetrahedron攀誌》第四十五期’ 1323頁（1989年）和美圏專利案4,948,801揭示一種生產吟也读:明的方法’其中包括在催化劑量的溴化鋰一三丁基膦氧化物之錯化物存在的條件下，將一種異氰酸鹽（R_ N=C=0)和丁酸（R)·縮水甘油酯反應，產生對應之5R—丁釀基氧基甲基取代之嘮唑啶酮。這個方法是在135-145。下進行的。然後，在緊接的步驟争丁酸酯被水解產生相對應之經5 -羥甲基取代的呤唑啶明〇但是異氰酸鹽起始原料較高的成本和/或可獲性以及高溫的需求使這種方法大形減色。

1993年芝加哥第206屆美國化學會全國會議之〈論文摘要> ;美國化學會：華盛頓，DC，1993;ORGN 089;〈醫用化學雜隹>(J. Med. Chem)第39期，673頁（1996年）；< 醫用化學雜兹 >笫39期，680頁（1996年）；國際專利公佈案號 WO 93/09103，WO 93/09103，WO 95/07271 和 WO 93/23384; PCT 申請案號 PCT/US 95/12751 和 PCT/US95/1 〇992; —九九五年舊金山第三十五屆抗微生物藥劑及化學療法跨學科會議之<論文摘要>;美國微生物學會；華盛頓，DC，1 995年；摘要编號F20 8，F207， F206和F227;揭不了胺基甲fe·黯與正-丁基ίϊ，麵二異两 -5- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CN'S ) 規格（2Ι〇Χ297公·t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

A7 449593 _ B7 五、發明説明（3 ) 醯胺，或鋰六甲基二矽疊氮化物在-78°到-40°下反應，接著在-7^添加丁酸縮水甘油酯，再接著回溫至20-25 °以產生5-羥甲基取代之哼嗖啶酮（III)，其中該酯在反應過程中被切斷。美囷專利案第4,062,862號和第4,236,012號則揭示了一種製備哼崚啶酮的方法，其包括使一種環氧化物和一級的（氮原子有任何取代基）胺基甲酸酯在催化劑存在的條件下反應。該方法「較好是在100 °到1 5 的溫度下進行數小時」。加拿大專利第68I，S30號公佈了一種製備嘮唑啶酮的方法，其包括使一種縮水甘油的芳香醚和一級的胺基甲酸酯在鹼性催化劑（較妤是鋰醢銨或氫氧化鋰）存在的條件下反應。該方法「較好是在150。到165°的溫度範固下進行j 。所得到的產物是經5-羥甲基取代之噚唑啶酮的芳香醚，但其產率很差（40-7 8%)。美國化學會誌第64期，129 1頁（1942年）和美國專利案第3,547,951號揭示一種將一級醇轉化成胺的方法，其包含甲基確斑氣處理以產生甲基硫酸酯，接著將此曱基硫酸酯和無水氨氣在室溫下於密閉的反應瓶中進行高壓反應。吾人亦知一級醇的甲基硫酸酯會與氨水反應而產生其對應之一級胺，但是必需在高溫和高壓（85 psig)的條件下。一般而言，此反應無法在普通爲了一般目的設計的反應器中進行’它必須要在高壓等級的特製反應器中進行。國際專利公佈案號WO 95/07271公佈了啐嗤啶明之甲基硫酸酯的氨解反應。 -6- ^適财1!11家料（CNS )八4驗（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂广丨· 449593 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —_____B7_—_^_五、發明説明（4 ) 美國專利案第4,476,136號公佈了一種將5-羥甲基取代之嘮唑啶酮（III)轉化成其對應之5(S> -胺基甲基取代之噚唑啶明（VII)的方法，其包含以甲基磺醯氣處理，接著用酞醯亞胺鉀鹽，再用聯胺作處理。這個反應序列產生了很難與所要之產物分離的副產物》 <醫用化學雜誌〉第32扁，1673頁（1989年）和 (Tetrahedron雜誌）第45期，1323頁（1989年）公佈一種將5-羥甲基取代之哼嗖啶酮轉變成其對應之5S -乙醯胺基甲基取代之味吃啶明’其包含用甲基磺醢氯或苯基甲基磺醢氣，接著用疊氮化納，再接著用三甲基亞磷酸酯或氧化鉑/氳，再用乙酸酐或乙雄氣處理，而產生所欲得之經5 (S)_乙醯胺基甲基取代的哼唑啶酮。吾人既知疊氮化鈉是一種爆炸性的危害物質。美國專利案第5,210，3〇3號揭示將各種經取代之芊基氣轉變成其相應之苯甲，胺，其乃藉著與氨水在芳香醛存在的條件下加熱，以壓制二烷基化反應進行。所產生的二燒基化之雜質通常很難去除，可參考<化學通信>(chem Lett ；) 第 1 057 頁（1978 年）。發明之簡要敘述本發明所揭示的是一種用以製備式（III)之5-羥平基取代的哼唑啶明之方法： 0

CH2-OH 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（2】0><297公蝥） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r 449593 A7 B7 五、發明説明（其中，1^是 X1

Q 其中X1是或-F ; 其中X2是-Η或-F ; 而Q1是： a) z (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2)r

V——N >r

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 c) R,

X

本紙杀尺度適用中囷國家標隼（C：NS ) A4規格（2!〇X297公釐) 449593 A7 B7

五、發明説明（6 ) π N—’ · W

N g) Ο

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N N, N \k / N \ N.

NIN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R7

N

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449593 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（7 ) Q1和X2連結而成爲： R8

其中Z1是： a) -CH2·， b) -CH(R4)-CH2-, c) -C(0)-，或 d) -CH2CH2CH2-; 其中Z2是： a) O2S-， b) -O-， c) -N(R7)-， d) -OS-，或 e) -S-； , 其中Z3是： a) -02S-， b) -O-， c) -OS-，或 d) -S-; 其中A1是： a) H-或 b) CH3 ；其中A2是： (請先閱讀背16之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格U!OX 297公釐） 449593 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（8) a) H- ’ b) HO- » c) CH3-， d) CH30-， e) R20-CH2-C(0)-NH-， f) r3o-c(o)-nh-， g) (CVCJ烷基-O-C(O)-， h) HO-CH2-， - i) CH3O-NH- » j) (c,-c3)烷基-o2c- k) CH3-C(0)- »l) ch3-c(o)-ch2-，m)

A1和A2連結而成爲： ·11· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S?T 449593 A7 B7 五、發明説明（9 a) 3I2 、0 b) 0= c) R^4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂其中，R1是： a) -CH0， b) -COCH3， c) -COCHC!2， d) -COCHF2 » e) -C02CH3，f) -so2ch3，或g) -COCH2OH ；其中，R2是： a) H-， b) CH3-，c) 苯基-CH2-，或 d) CH3C(0)-；其中，R3是： a) (C^-Cs)烷基b) 苯基；或 12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸ft尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449593 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（10) 其中，R4是： a) H-，或 b) HO-；其中，R5是： a) Η-， b) d-C〗）烷基， c) CH2 = CH-CH2-或 d) CH3-0-(CH2)2--; 其中，R6是： a) CH3-C(0)-， b) H-C(O)-， c) Ci2CH-C(0)-， d) HOCH2-C(0)-， e) CH3SCV， f) Ri5 c(0) g) F2CHC(0)- ’ h) n^N^C(〇)— W i) H3OC(0)-0-CH2-C(0)-， j) h-c(o)-o-ch2-c(o)-， -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） d 在 9 5 9 3 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印繁五、發明説明（11)

l) HC = CH-CH20-CH2-C(0)-^ m) 苯基-CH2-0-CH2-C(0)-; 其中，R7是： a) R2O-C(R10)(R1J)-C(O)- » b) R30-C(0)-， c) R8-C(0)-， - 0

f) h3c-c(o)-(ch2)2-c(o)-， g) r9-so2-，〇

i) H0-CH2-C(0)-， j) R16-(CH2)2)-，本纸乐尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 449593 A? B7 經濟部中央標準局*;工消費合作社印絮五、發明説明（π) k) R13-C(0)-0-CH2-C(0)-， l) (ch3)2n-ch2-c(o)-nh-， m) NC-CH2-或 n) F2-CH-CH2-；其中，Rs是： a) H-， b) (cvaa烷基， c) 芳基-(CH2)P， d) C1H2C-， e) C12HC-， f) FH2C-， g) F2HC-或 h) (C3-C6)環烷基；其中，R9是： a) -CH3， b) -CH2C1 » c) -CH2CH=CH2， d) 芳基，或 e) -CH2CN ；其中，是H-或CH3-; 其中，R11是H-或CH3-; 其中，R12是： a) H_， b) CH30-CH20-CH2-或 -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 449593 A7 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印袈 B7五、發明説明（〗3 ) c) HOCH2-; 其中，1^是： a) CH3-； b) HOCH2-， c) (CH3)2N-苯基，或 d) (CH3)2)N-CH2-；其中，R14是： a) HO-； b) CH30-； c) H2N-； d) CH3O-C(O)-0-， e) CH3-C(0)-0-CH2-C(0)-0-， f) 苯基-ch2-o-ch2-c(o)-o-， g) ho-(ch2)2-o-, h) CH30-CH2-0-(CH2)2-0-，或 i) CH30-CH2-0-；其中，R15是：. a) H-;或 b) Cl-; 其中，R16是： a) HO-； b) CH30-，或 c) F ；其中，m是0或1 ; -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!Οχπ7公釐） A7 449593 _________B7 五、發明説明（K ) 而η是1到3 ; 其中Ρ是0或1 ; 其中的芳基是被〇個或1個下列基團取代之苯基： a) -F， b) -Cl » c) -OCH3， d) -OH， e) -NH2 » 0 -(Ci-C4)烷基， g) -o-c(o)-och3，或 h) ·νο2及其被保護起來的形式e本發明的方法包括使一種選自以下化合物集合之羥基化合物： a)式（I)的（S)-，（R)-二羥基化合物

Mi-CH2-CH(OH)-CH2-OH (I) 或它的任何混合物，其中Μι是-Ci，-ΒΓ或_〇_sn -C Η 3，或是 (b)(S)-，（R)-縮水甘油（ιν) c*h2-c*h-ch2-oh (IV) 或其任何混合物，其中以*標示的碳均鍵接至相同的—個氧原子（-〇-)而形成一個三員環，與式（IIA)的胺基甲酸酷接觸，

Ri-NH-C0-0-M2 (II A) 或舆式（IIB)的三氟乙醢胺接觸，

Ri-NH-C〇.CF3 (IIB) -17- 本九'乐尺度通用$國國家樣準（CNS ) A4規格{ 2!GX W公着〉

In — j - * * (請先w讀背面之注意事項再填寫本X ) ,ΙΤ 經濟部中央標準局貝工消费合作枉印袈 “3593 a7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（15 ) 而且是在ίΐ離子和一種其共耗酸的卩^大約要比$大的驗存在的條件下反應，其中- Ο-Μ2是一個驗基，其共概酸的Ρ、質乃介於大約8和大約24之間，則定義如上。本發明亦揭示一種式（VII)之經5·胺基曱基取代的噚唑啶朗胺的製備方法： R,

1ST '0 —Η ch2 NH, (VII) 其中，Ri如以上所定義，而本發明的方法包括， (1)使式（III)之經5·羥甲基取代的呤喳啶明醇

'N 又 Η CHr

OH (III) 與選自包含式（Va-Vd)化合物集合的磺醯化劑接觸，而式 (ΙΠ)之I係如以上所定義者： M3-S〇2'C6Hn3(N〇2)n]Cln2 〇[-S02-C6Hn3(N〇2)nlCln2]2 〇(S〇2-F)2 o(so2-cf3)2 ' 其中，hSO’l或2; 其中，112是0到4;不過， (V,) (Vb) (Vc) (Vd) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本好、块尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449593 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16) 若，則 112是2，3 或 4，若恥是1，則112是0或1，若1^是2，則112是0，其中，n3 是其中，M3是C1-或Br-，此反應產生出式（νΐ,-VIJ中對應之号唑啶辆確酸酯：

〇、〇 L 1^-· Η CH, (Via 或 VIb) (Vic) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

CH«-O

S02— F <、〇 (VId) CH2-0- S〇2-CF3 -19 本纸浃尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449593 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 _B7五、發明説明（η ) 以及 (2)在小於大約30 psig的壓力下，使呤哇啶明磺酸黯 (VIa-VId)和氨氣反應。本發明的詳細説明用以生產5-羥甲基取代之哼唑啶輞醇（III)的方法可利用式（I)之非環狀的（S)-，（R)-二羥基化合物或其任何混合物，或利用（S)-，（R)-縮水甘油（IV)或任何混合物，與胺基甲酸酯（IIA)或式（ΠΒ)之三氟乙釀胺偶合。 5-羥甲基取代之呤唑啶酮醇（III)在製造5-胺基甲基取代之吟唑啶鲷胺（VII)上很有用，而（VII)可被乙釀化而製備出醫藥上有用的5 -醯基醢胺基甲基取代的哼唑啶蘭（νιπ) 抗細菌劑。由於其具備一個不寿·稱中心，所以可製造出 5(R)-，5(S)·醃基醢胺基甲基取代之哼哇啶酮（VIII)及其混合物。5 -醯基雄ί胺基甲基取代之嘮喳啶鲷（VIII)的（S)-鏡像物具有抗細菌的活性，但是（R) -鏡像物卻沒有^ 5(S)-胺基甲基取代之哼唑啶鯛胺（VII)鏡像物係從5(R)-羥甲基取代之哼唑啶明繂（III)鏡像物製得，而（III)則是由（S) -二羥基化合物（I)或（S) -縮水甘油（IV)製造。因此，要達成所需且較佳的鏡像物序列就是要利用純的鏡像物（S)·二羥基化合物（1)或（S)-縮水甘油（IV)來製造（R)-5-羥甲基取代的呤唑啶賙醇（ΙΠ)，而將（III)用於製造純的鏡像物（S)-5-胺基甲基取代的吟唑啶明胺（VII)，（VII)再經轉換而成爲純的鏡像物（S)-5 -醢基醢胺基甲基取代的$唑啶辆（VIII) 。但是，對熟習此技藝者而言，很顯然地他可以很容易地 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210x297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 449593 A7 ____B7 五、發明説明（l8 ) 用相反的鏡像形式進行完全相同的過程，並且還可以在此過程的任一刻將不想要的鏡像物组態翻轉成想要的组態。因此’吾人認爲以任何鏡像物的形式來使用本專利申請案之方法中的化學’與使用本專利申請案之方法是同等的β 式（ί)的二趣基化合物Mi_CH2_CH(〇H)_CH2-〇H，和式 (IV)的縮水甘油化合物c*H2_c*H_CH2_〇H兩者對熟習此藝者而言’可以很容易地藉由他們已知的方法從已知化合物製備；其中以*標記的竣原子皆鍵結至相同的氧原子（_〇. )上而形成一個三員環。該起始的羶基化合物以二羥基化合物（I)爲佳。而該二禮基化合物（I.)和擦水甘油（iv)則以 (S)-鐃像物爲佳。丨-爲佳；該二羥基化合物（〗）以申請專利範圉第5項者爲佳，它們可以購買得到。式（IIA)的胺基甲酸瀚R^NH-CO-O-Ma和式（IIB)的三氟乙酸胺二者對熟習此藝者而言是已知的，或可以很容易地經由熟習此藝者既知的方法從已知的化合物製備出來β 可運用之(脱離基）是那些_〇·Μ2爲瞼基且其共耗酸之卩1<:8介於大約8和大約24之間者。較佳之从2包括：

Cj-Cj。燒基， <：3-(：7環烷基，視需要經一個或兩個故基’或F-，Cl-，Br-，I. 取代之0 (苯基）， CH2 = CH-CH2·， CH3-CH=CH-CH2-， (CHj)2C=CH-CH2- » -21 - 本紙張尺度適甩中國國家標隼i CNS ) A4規格（21 OX297公釐> ~ ' ' · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449593 A7 A7 B7 五、發明説明（1?) CH2=CH-， φ -ch = ch-ch2- * 0- CH2-，視需要在0上以一個或兩個-ci，Ci-C^虎基，-N〇2，-CN，-CF3 取代之， 9-苐基甲基， (Cl)3c-CH2- » 2-三甲基矽烷乙基， 0 -CH2-CH2-， 1- 金剛烷基， (负）2 C Η -， CH = C-C(CH3)2- 2- 呋喃基甲基， Μ濟部中央標準局負工消費合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異冰片基，而較佳的脱離基是C!-C4烷基或笮基。任何其他以相似的方式運用的脱離基都視爲和以上已鑑明之基團相當。胺基甲酸酯（IIA)和三氟乙醢胺（IIB)帶有經哼唑啶胡醇（III)取代之5-羥甲基上的芳基/雜環芳基（Rr)。！^ 較好是被一個-F和一個經取代之胺基所取代的苯基；更妤是Ri爲3 -氟-4- [4-(革基氧窥基）-1_六氫P比喷基]苯基或3-氟-4-(‘嗎啉基）苯基。視I上特定的取代基而定，該取代基也許必需如熟習此藝者既知的被保護起來，而且是經由熟習此藝者已知的方法來防止不希望發生的倒反應。舉例而言，若1^取代基有一個自由的一級或第二羥基，則在製造5-羥干基取代之呤唑啶酮醇（ΙΠ)時，較好是用—個醇的保護基將它保護起來。未經保護的醇一般而言不會干擾二 -22- 適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2]Ox297;il~~- Λ 4 9 5 9 3 經濟部中央標準局®;工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2〇) 羶基化合物（I)或縮水甘油（IV)與胺基甲酸酯（IIΑ)或三氟乙醯胺（IIB)反應生成經5-羥f基取代之呤唑啶酮醇（ΠΙ) 。然而，未經保護的醇通常會影響5-幾甲基取代之号喳啶酮醇（ΠΙ)轉變成其對應之5-胺基甲基取代的噚唑啶酮胺 (VII) ，因爲，在另一種一級或第二醇存在的條件下，很難或不可能選擇性地保護1官能基上之一級或第二酵。適當的酵類之保護基已見知於熟習此藝者，其中較佳的是：C1· C5 坑基 ’ ’ CHs-O-CH!·，CH3-，CH3-S-CH2_ ’必-CHrO-CH!，四氫吡喃基，CH3CH(-0-C2H5)_，對-甲氧基苄基，對-甲氧基苯基，對·硝基苄基，（0)3C· ，（CH3)3Si-，[CH3-CH(CH3)]3Si-，0(CH3)2Si-。遠些保護基係採用熟習此藝者既知的方法予以除去。例如，若Ri含有一個羥基取代基，則它必須在5 -羥甲基取代之嘮唑啶鲷醇（III)轉化成5-胺基甲基取代之哼唑啶酮胺（νΐί) ’或5-醢基鵡胺基甲基取代之哼唑啶酮（νπΐ)時，被保護起來。如果1取代基包含了一個自由的一級或第二胺基取代基，則它在製造5-羥甲基取代之哼嗖啶辆醇（111)時不需被保護起來，但是在將5-羥甲基取代之哼唑啶明醇（ΙΠ)轉化成對應之5-胺基Τ基取代之崎唑啶嗣胺（VII)和5_醯基醯胺基〒基取代之哼唑啶辆（νπι)時，則必須要加以保護。原因是在於該胺基通常會在5_幾甲基取代之(淀明醇 (ΠΙ)轉化成對應之5_醯基醢胺基甲基取代之噚唑啶酮 (VIII) 的一個或更多步驟當中，進行吾人所不希望的側反應。因此，較好是在二羥基化合物（1)或縮水甘油（ϊν)與胺 -23- 本纸張尺度適用中國國家料（CNS ) M規格（加χ297々董 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449593 A7 B7 五、發明説明（21) 基甲酸酯（IIA)或三氟乙醃胺（ΠΒ)進行反應之前，就先把 L官能基上的任何自由的胺基取代基先保護起來。胺基的保護基是習於此藝者所詳知的，而較佳的胺基之保護基包括： (I) cvc4 烷基， (II) φ -ch2- » (III) (0 )3C- ’ (IV) Ra-CO，其中 Ra 是（A)H-，烷基， (〇)(：5-(：7環烷基，（DKC^C^ 烷基）-0-，（£)(：13(：-(：1{2· 〇-，（F)H2C = CH-CH2-0-，（G) 0 -CH = CH-CH2-〇-， (H)0-CH2-O-，（I)對-甲氧基苯基-ch2-o-，（J)對-硝基苯基-CH2-0-，（κ) 0 -Ο-，（L)CH3-CO-CH2-，（Μ) (CH3)3Si-0-， (V) Rb-S02·，其中烷基）-，（Β)0，（C)對經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背西之注意事項再填寫本頁) -甲基苯基和（D)沴- CH2 -。較佳的胺基之保護基是芊基氧羰基，其可用習於此藝者已知的催化之氳化法予以除去。有關這些反應裡保護基的用途或其中特定保護基的本質都並非新穎的發明。這一切都是習於此藝者所詳知的。習於此藝者都知道該保護基可以在最後一個會影響該保護基的反應之後移除掉，或留到接下來的反應之後才除去β舉例而言，習於此藝者都知道在將該保護基除去以前，較好是將它保留到最後一個醯化步驟完成以後。在5_醢基醣胺基甲基取代之哼唑啶酮（VIII)製造出來以後，Ri取代基可視需要’如習於此藝者所知的，依所需之化學反應而定，予 -24- ---_ 本紙張尺度相"龄料（CNS) A4規格（210X297公董_)" ' A7 B7 449593 五、發明説明（22) 以修飾。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二羥基化合物（I)或縮水甘油（IV)與胺基甲酸酯（IIA)或三氟乙醢胺（IIB)反應會產生相同的5-羥甲基取代之哼崚啶明醇（III)。有關選擇用二羥基化合物（I)或縮水甘油（IV) 來產生特定的5 -羥甲基取代之呤唑啶酮醇（in)則要依不同的情形來決定。沒有一種起始物是在所有的反應情形中都屬較佳的；沒有一種單是基於化學而普遍認爲較佳的方法。這方面的決定正如熟習此藝者所知，涉及特定起始物之可購得與否，它在化學和鏡像物上的純度，和它的成本等等。本發明的一個方法是將二經基化合物（I)或縮水甘油（IV) 與胺基甲酸酯（II Α)或三氟乙酿胺（ΙΙΒ)在鋰的陽離予（Li + ) 和一種其共耗酸之卩心大於大约8的驗存在的條件下反應& 該方法需要大约一個莫耳當量的二羥基化合物（I)或縮水甘油（IV)/每當量胺基甲酸酯（II A)或三氟乙醢胺（ΠΒ)。該反應需要一種撿，只要它強到足以使胺基甲酸酯（π)上的氳去掉，則它的本質並不重要。可運用的鹼是那些其共軛酸的pKa比大約8要大的鹼。較佳的鹼則包括選自以下集合的化合物：經濟部中央標準局負工消費合作社印製含有1到7個碳原子的烷氧化合物，碳酸鹽，甲基，第二丁基和第三丁基的碳陰離子；三烷基胺，其中該烷基含1到4個碳原子；胺基甲酸鹽（II)的共軛鹼， -25- ^纸伕尺度適用中iiT家樣準（CNS ) A4規指厂（2]0X297公釐） ~~ A7 449593 ____ B7___ 五、發明説明（23) DBTJ， DBN » N-甲基-六氳吡啶， N-甲基嗎啉， 2，2，2-三氣乙醇鹽和 C13-CH2-CT;最佳的蝰基是含4個或5個碳原子的烷氧基。較好是這種含4和5個碳原子的醇類的鹼是第三戊醇鹽或第三丁醇豫。納或衅的鹼基與鋰鹽（如氯化鋰或溴化鋰）合併可用於形成鋰的陽離子和鹼基。溶劑的本質並不十分緊要〇可運用的溶劑包括環狀醚，如THF ;釀胺類如DMF和DMAC，胺類如三乙基胺、乙腈 ;醇類如第三-戊醇和第三丁 _ β溶劑的選擇要視胺基曱酸酯（IIΑ)或三氟乙醢胺（Π Β)的溶解度而定，這對熟習此藝者是既知的。當起始物是二羥基化合物（I)時，有利的作法是在（ί)與胺基甲酸酯（ΙΙΑ)或三氟乙醯胺（ΙΙΒ)接觸以前，先使二羥基化合物（I)和一種環化劑反應，「環化劑」—詞指的是一種使二羥基化合物（Ϊ)環化到縮水甘油（！ V )上的撿，可運用的環化劑包括其共軛酸之|)1^大於大約7的鹼；較佳的環化劑是丁醇鈉、丁醇鉀或丁醇鋰，氳氧化鈉或氳氧化鉀，碳酸鉀，DBU，戊醇鋰、戊醇鈉或戌醇鉀；而最佳的是第三丁 t醇if。邊反應的較佳溫度是，更妤是在<70。進行，而更好是在<50進行，最好則是在<25。下進行。該反應可在室溫（大約20°至大約25。）下進行。在大約2〇0的溫度 -26- 用t國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局負工消費合作社印^ A7 4 4 9 5 9 3 五、發明説明（24 ) 下，該反應约需8小時達到完全（|DMAct)。如希望反應進行的快一些，則可在較高的溫度下進行。如以上所述，要在一級醇和第二酵之間作區分是很困難的。在環化反應之中，會形成一種簡單的醇，舉例而言，當碳酸苄酯用於環化的條件時，會形成苯甲醇。將這個醇去除是必需的，以求成功地將醇轉化成胺。這乃是利用乙酸乙酯/庚烷 (I/2)進行結晶》這樣苯甲醇會留在溶液之中，而所要的咩唑啶酮醇則以固體的形式被分離出來6 圖C揭示將5-羥甲基取代之嘮唑啶酮醇（ΙΠ)轉化成對應之5-胺基甲基取代之嘮嗤啶酮胺（νπ)的過程。上面已經討論過R,上的醇和/或胺的基團被保護的情形。5羥甲基取代的**号冰攻明酵（ΙΠ)與四種形式的靖隨化劑（va_vd)接觸。 ^ 們是 M3>S02-C6Hn3(N02)nlCln2(Va) , 0[-S02- C6Hn3(N02)nlcln2]2(Vb)，0(S02-F)2(Vc)和〇(s〇rCF3)2(Vd)。

Ms是一個離去基，它包括了 Cl -或Br-，而以Cl -爲較佳。 5-幾甲基取代之嘮唑啶酮（m)與磺醢化劑（VrVd)接觸而形成吟4啶酮磺酸酯（VIa-VId)的中間產物。將5'羥曱基取代之哼喳啶明（III)轉變成對應之哼唑啶酮績酸黯（VI)的磺酸化反應是藉由5 -獲甲基取代之今唑淀辆 (πι)與至少—個莫耳當量的磺醯化劑（Va_vd)在狯存在下，於純性溶劑中，在大約o"c進行反應。可運用的檢包括：二乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙胺’ DABCO，DBU， DBN ’正-丁基鋰、乙基氣化鎂及其相當的檢；較佳的是亞甲基二氣。鈍性溶劑包括大多數之有機溶劑，例如二氣甲 -27- -一〜張尺度適用中ngj家鮮（CNS) Α4·_ (2lGx297公楚） k-- (請先閱讀背面之注意事項再填珥本瓦) 訂經濟部中央榡準局員工消費合作社印？衣 449593 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（25) 烷，THF，DMA，DMF，乙酸乙酯，及其類似物；較佳者爲二氣甲烷。將#也虔酮確酸酯（VI)轉化成辨應之5_胺基甲基取代的 4也攻網胺（VII)的氧解反應是在開放的或不封閉的條件下 ’或者在密閉的條件下進行，雖然以封閉的條件下較佳。在任一情形之中，該氨解反應係將气吐虎網續酸缩（vi) 與氨（較妤是在水溶液中）接觸來實行的，而較妤是有—種溶劑或是溶劑的混合物。較佳的溶劑是能溶解噚唑啶鲷硫酸酯（VI)和氨水的，因爲藉著溶解二者可確保它們之間的接觸。不過，此方法亦可採用只有部份溶解呤唑啶酮磺酸酯（VI)的溶劑來操作，缺點則是一般而言反應較慢β在間-硝基苯磺酸酯的情形之中，較佳的溶劑是乙腈/異丙醇或 THF/異丙醇的混合物。該系統設在減壓的條件下。然後，把系統關閉或密封起來，添加氨（較妤是氨水）並加熱至低於5(Τ，較好是低於40。，較妤是加熱至大约38。（大约3 psig)。在大約3 8 - 4 0 °時’壓力大約是〇至大約t 〇 p s i g，恰當地低於一般用途的反應器之器壁壓力等級。在這些條件下，在大約6 0。時，壓力約爲2 〇 psig。此氨解反應較好是在大約0至大約20 psig的壓力下進行，而以恩力爲大約〇至大約5 psig且溫度在大约60。或少於6〇。爲佳〇或者，該反應可在開放的迴流系統中進行。在這種情形當中，溫度會略低，且反應需要稍長的時間以達到完全。所用的氨可以是水溶液、酒精溶液、或是無水的氨，然而卻以氨水溶液爲較佳。 -28- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公笼） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 49593 A7 B7 五、發明説明（26) 或者，與氨水的接觸可以在一種芳香醛（IX，Ar-CHO) 存在的條件下進行，較好是水楊醛。該5-胺基甲基取代之嘮喳啶酮胺（VII)與該醛（IX)會形成式（崎唑啶酮—N = CH-Ar)的史區夫餘（Schiff base)，然後被酸的水溶液水解，如熟習此藝者所知的，產生所要的5-胺基甲基取代之哼唑啶酮胺（VII)。該芳香醛（IX)對抑制二聚物形成很有用。用已知的方法如醯基齒化物或醃基酐使5 -胺基甲基取代之哼唑啶賙胺（VII)予以酿化，而形成其對應之5_醯基醯胺基甲基取代之哼唑啶酮（VIII)，請參考圖D。在5-醸基酿胺基甲基取代之吟唑啶酮（VIII)產生之後，任何醇或胺的保護基都必需被除去。然而，它們可以在反應的較早階段就除去，這要視該特定之取代基而定，正如習於此藝者所知。 5 -醯基殖胺基曱基取代的哼唑啶嗣（VIII)已知爲抗細菌藥劑。R2爲選自包含-H，視需要經一個以上的鹵素取代之 Ci-Cl2 坑基；（C3-C7)環狀（C5-C9)烷基；或-〇_R2a，其中R2aSC「C6烷基。較妤心是匕烷基。定義及習慣用法以下的疋義和解釋是對於這整份文件，包括專利說明書和申請專利範圍兩者之中所用的專有名詞所提出的。 L_化學式的習慣用法和可變項的定羞在本專利説明書和争請專利範固中代表各種化合物或分子片段的化學式除了明白定義的結構特徵以外，還可能包含可變的取代基。這些可變的取代基乃由一個字母或一個 -29- ( CKS ) ( 210X297^^ )~^ ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^49593 A7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ____B7五、發明説明（27) 連接數字下標的字母來表示β例如_ "z!，，或，，Ri "，其中$是 —個整數^這些可變的取代基或爲單價，或爲雙價‘•也就是説，它們代表以單一或二個化學鍵連接到化學式的基困。舉例而言’ 21代表的是一個二價的變項，若它連接至式 CHs-CpZOH上。Ri和Rj則代表著單價的可變取代基，若它們連接在式»當化學式被畫成直線狀，如以上所表示的，那麼在括弧中的可變取代基則與括派中可變取代基左邊的原子緊緊連結。當括弧中包含了 2個以上連磧不斷的可變取代基時，每一個連續的可變取代基都緊緊與其左邊的前一個未包含在括派中的原子鍵結。因此’在上式中1^和1^·都與前面的碳原予相鍵結。並且 ’對於任何已建立竣原子編號系統的分予，如類固醇分子 ;這些碳原子以Ci來表示，其中”i"是與碳原予的编號對應的整數。舉例而言，C<s代表傳統上標示類固醇核心之碳原子編號或第6的位置，正如熟習類固薛化學的人標示的方式。同樣地，"Re"代表一個在〇6位置上的可變之取代基（單價或雙價）。以直線形式畫出的化學式或其部份代表的是排成直錢的原子。符號通常表示該鏈中兩原子之間的鍵。因此CH3_ 0-CH2-CH(Ri)-CH3代表一個2 -取代-1-甲氧基丙坑化合物。以相似的表示法，符號代表的是一個雙鍵，例如 /CH^CfRO-O-CHj ;而符號•，兰”代表的是一個三鍵，例如：HC e C-CH(Ri)-CH2-CH3。幾基則以-C0-或 _c( = 0)-兩種方式之一來表示，而由於前者的表示法簡單，所以較佳。 •30- 本纸乐尺度適用中國國家標¥(CNS ) A4規格（2〗0x 297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449593 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（28 ) ~ 環狀化合物或其分子片段的化學式可用直線形式來表示。因此，化合物4_氣-2-甲基p比竞可用n* = c(CH；j)-CH = CC1-CH = C*H的直線形式來表示，而依習慣用法以星號（*)標記的原子彼此互相鍵結而產生—個環。同樣地，環狀的分子片段乙基）·1·吡啫基亦可用ni(Ch2)2_ m(c2h5)-ch2-c*h2來表示〇本説明書t任何化合物之剛性環形結構定義了連接至該剛性環形化合物之每一碳原子上的取代基相對於該環平面的位向β對於具有兩個連接至同一碳原子的取代基，而該碳原子爲環狀系統之一部份的飽和化合物- C(Dd)而言，那兩個取代基或許在相對於該環的垂直或水平位置上，且可能在垂直/水平位置之間交換。然而，這兩個取代基相對於該環的位置和它們彼此的相對位置則保持固定。然而，兩個取代基之一會間或地出現在該環的平面（水平位置上）而非在平面的上下方（垂直位置）上，而一個取代基總是在另一取代基的上方β在描述這樣一類化合物的化學結構式中，—個取代基（χι)的位置「低於」另一取代基（χ2)的位置時*以α·組態來表示其身份，並且用断線 '虛線或點狀的線連接至碳原子上，也説是採用「一」或「」的符號表示6而位於上方之對應取代基（χ2)則以卢_組態來表示其身份’並且用一根連接至該碳原子的實線來標示6 .當—個可變的取代基是二價時，其價數在對可變項的定義心中可以合併或分開’或兩者皆是。舉例而言，一個連接到碳原子上的可變基1，如-C卜Ri)或許是二償的，而 -3卜本錄尺⑶0麟$丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕

經济部中央樣準为戈工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（29 ) 被定義成氧或酮裡的羰基（-CO-)，或是兩個分別連接之單價的可變取代基和^當—個二價的可變基被定義作包含兩個單償的可變取代基時，習慣上總是定義此二價可變基爲的形式或其某種變化形式。在這類情形當中’ α-Ri-j和点都連接至該碳原子上而形成。舉例而言，當二價可變基R6 ’ -C( = Re)-被定義作包含兩個單價的可變取代基時 ’那兩個單價取代基是:点-R<s-io等等，產生的是点-尺62)_， _(^(江_ R6-9)(A-R<5-10)-，依此類推。同揉地，對二價的可變基 Rn，-Ci^Rn) -而言，它的兩個單價的可變取代基是α_ Rm:卢- R!!·2。對於不存在泛和yj兩個分開位向的環上取代基（例如：由於該環上呈現的是碳-碳的雙鍵），以及對一個鍵沿至非環上碳原子的取代基而言，以上的慣用法仍被使用，但是要把π和/3的標示省去。就如同雙價的可變基可以被定義成兩個分開的單價可變取代基，兩個分開的單償可變取代基也可被定義成互相連結的雙價可變基形式。舉例而言，在式_Ci(Ri)H_ C2(Rj)H-之中（(^和(：2分別被武斷地定義爲第一個和第二個碳原子），Ri和R」.可被定義作互相連結而形成之間的第二個鍵，或（2) —個二償基團如氧基（·〇_)，而該式則被描述成一個環氧化合物。當R i和R』連結而形成更複雜的實體，如-X-Y-基團的時候，該實體的位向是：上式中的匕鍵結至X，而(32键結至Y。因此，依慣用法「…心和 -32- 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 4 4 9 5 9 3 A7 .‘ B7 經濟部令央標準局貝工消費合作杜印製五、發明説明（3G) Rj連結而形成-CHa-CHi-O-CO-··· j指的是一個内醋，其中的羰基键結至Cz。然而，若標示的是「._.1^和1連結而形成- C0-0-CH2-CH2-」時，習慣上表示一個内黯，而其幾基鍵結至（^上。可變取代基的碳原子内容則用以下的兩種方式之一來表示》第一種方法是在整個可變基的名稱前使用字首如「C1· C：4」，其中"1"和M4”都是整數，它們代表該可變基之最少和最多的碳原予數β該字首以一段空間與該可變基區隔。舉例而言’ 「Ci-C4坡基J代表含有一至四個硬原子的燒基（包括其異構體的形式’除非在表示法上有相反的説明）。凡是出現了這個單一字首’該字首即指被定義之可變基的全部碳原子的内容。因此c2-c4烷氧基羰基即説明一個 CH3-(CH2)n_〇-CO-的基困’其中η是0，1或2 d第二種方法是將定義中單是每一部份所含的碟原子分別標示出來 ’此乃將「Cj-C〗」包含在括弧之中而將它緊放（不用插入空間）在被定義的那部份基團之前。在這個可隨意選擇的習慣用法之中，（CrC3)烷氧基羰基具有和c2_c4烷氧基羰基相同的意義’因爲「CrC3」單指健氧基所包含的碳原子數。類似地，雖然c2-c6烷氧基坑基和（Cl-c3)烷氧基（Cl. C3)燒基兩者皆定義含2至6個碳原子的烷氧基烷基，但這兩種定義卻互異；因爲前一個定義容許烷氧基或烷基部份單獨含4或5個碳原子，然而後一個定義卻限制這兩個基圏之任一者最多至3個碳原子。當申請專利範圍中包含相當複雜的（環狀的）取代基時， -33- 本祕尺度適用中國國家樣率（CNS) M規格（训⑽7公餐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IV 訂 • f I _ f —--i I . * 經濟部中央操率局貝工消費合作.社印製 449 59 3 A7 _____________ B7 五、發明説明（3〇該特定取代基之命名/榡示的末尾會出現—個符號表示法（在括本之中）’該符號即等於後面幾張圖示之一所包含之相同的名稱/標示，而這些圈也會列示出那個特定取代基的化學結構式來" II.定義所有的溫度均爲攝氏溫度。 TLC是指薄屬色析法。 THF是指四氫呋喃。 DMF是指二甲基甲酿胺β DBU 是指 1，8-二氮二環[5，4，0]-)—-7-締。 DBN 是指 1，5-二氮二環[4，3，0]壬-5-烯。 DABCO 是指 1，4-二氮二環[2，2，2]辛烷。 DMA是指二曱基乙銕胺。 Μ液指的是飽和的食鹽水溶液。層析法（管柱和瞬間層析法）是指純化/分離化合物，以（支持物/沖提液）表示之。要瞭解層析所得之正確部分收集液都例在一起，並予濃縮而得到所需之化合物。 IR是指紅外線光譜法。 CMR是指13C -核磁共振光譜法，化學位移是以下偏的磁場若干ppm( β )作報告。 NMR是指質子的核磁共振光譜法，化學位移是以下偏 TMS的磁場若干ppm(«i )作報告《 -必是指苯基（c6H5)。

[a]D25是指平面徧振光的偏轉角色（比旋光度）；在25°C -34- 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ίτ 449593 A7 B7 五、發明説明（32) 下以鈉燈的D-線（波長589朽測得者。 MS是指質譜分析法，以m/e，m/z或質量/電荷單位表示。 [M + H] +是指母分子之正離予加—個氫原子。£1是指電予撞擊。CI是指化學電離法。Fab是指快速原子撞擊法。 H RMS是指高解質譜分析法。「藥物上可接受j是指從藥物學/毒物學的觀點來看，藥物的性質和/或物質是病人可接受的，並且從物理學/化學的觀點來看’其組成 '處方、穩定性、病人接受的狀沉和生物可獲性對製藥化學家而言是可接受的& 當使用成對溶劑時，所使用的溶劑比率是以體積/體積 (v/v) 〇當用到固體在溶劑申的溶解度時，固體對該溶劑的比率是以重量/體積（wt/v)。 NNNNNN-NN-N是指化學摘要月灸務中心（CAS，位於俄亥1 现的哥舍布市)的註册號瑪，其中每一個N是從0到9的整數，但是在該註册號碼的6位部.份要將最開頭的〇去掉e若某個化合物曾被發現存在並以某種方法研究其特性，則會依 CAS的鄰斷準則給這個化合物指定的註册號碼。從大約一九六七年到目前公佈的化合物都公開地註册，而柱册號碼是在C AS的資料庫中找到有關註册化合物之參考資料的關鍵=CAS的資料庫可公開地從數家資科庫版售商，如：STn International, System Development Corportion (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Biblographic Retrieval Systems, Questrel等公司取得。本專利説明書的實施例中包 -35- 本纸乐尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂經濟部中央榡华局貝工消費合作社印^ 449593 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（33) 括了某些已註册之化合物的註册號碼。「psigj指的是「計量壓力j ，它等於壓力（以psi爲單位）減去一大氣壓（14_7 psi)6 實施例我們相信不需要更詳細的敘述，熟習此藝者就能利用先前的説明，徹底地實行本發明。以下的詳盡實施例說明如何製備本發明的各種化合物和/或進行各種反應過程；但它們只是用於説明本發明，無論如何它們並非對於前面專利公佈内容的限制。熟習此藝者會很快地從操作程序當中認知到關於反應物和對於反應條件和技術二者的適當改變。實施例1 .(R)-[N-3-[3-氟-4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氳吡嗜基]苯基卜 2-氧-5-·*?唑啶基]甲醇(ΠΙ) 將N -苯酯基-3 -氟- 4- (N -苯酯基六氫吡畊基）苯胺（π，醫用化學雜兹’第39期’第三卷’ 673頁，1996年）之1〇〇公克纯度爲98.4%的物質（〇.2133莫耳）溶於〇1^八<：(3£)0 毫升）的混合物冷卻至^在一個分開的燒杯裡，將第三戊醇（75毫升’ 60.37公克，0.685莫耳，3_23當量）和庚烷 (75毫升）的混合物冷卻至_1〇。，主添加溶於庚烷之正丁基鋰（290毫升，203公克之濃度爲i4.4%(重量/體積）之溶液，其中含有29.2公克或0.456莫耳，即2/15當量的正·丁基鋰）’使溫度保持在低於。然後將正-丁基鋰混合物加至Ν -苯酯基_3 -氟- 4·(Ν -苯酯基六氫吡喷基）苯胺（π)中，使溫度保持在低於1〇。。然後添加純的S-( + )-3-氣-1 ，2_丙二醇（ί， -36- 本轉尺度制巾國國家楼準（CNS) Α4規格（210χ297公聲y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ

• I I TH _ I I I I I -I · * I I Κ 449593 at Β7 五、發明説明（34 ) C AS #60827-45-4，22 毫升，29.1 公克，0.263 莫耳， 1.24當量），用少量的庚規予以沖洗〇然後在20-25。挽拌反應混合軚，並且用TLC(甲醇/亞甲基二氣；5/95)監測直到完全反應。然後把反應混合物添加入溶於甲醇（700毫升）和水（700毫升）的醋酸（40毫升，42_0公克，0.699莫耳， 3.29當量）混合物之中。在20-2 5°攪拌所形成之糊狀物30 分鐘，將其冷卻至0°，然後在0。攪拌30分鐘，並予過濾。將濾餅用甲醇/水（50/50)沖洗，並且在減壓的條件下乾燥，產生標題之化合物，TLC(亞蓼基二氣/甲醇，95/5)， Rf = 0.43。實施例2 (R)- [N-3-[3-氟-4[Ν-1-(4-苯酷基）六氫p比哨·基]苯基 ]-2-氧-5-噚唑啶基]甲醇（ΙΠ) 將第三戊醇（0,967公克，10.97毫莫耳，2.571當量）冷卻至-10 °C。以攪拌的方式添加入丁基鋰（4.3毫升，2.5M 溶於己烷中，10.8毫莫耳，2.5當量），但需維持溫度在低於5β。經濟部中央榇準局員工消費合作社£-製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將Ν -苯醋基-3-氟- 4- (Ν-苯酯基-六氫(τ比走基）苯胺（ji， 1.9780公克，4_267毫莫耳，1000當量）和二甲基乙醢胺 (6_2毫升）混合，攪拌並冷卻至_25。以產生稀的糊狀物c 然後將第三戌酸鋰混合物添加到N -苄基氧羰基_ 3 -氟-4 -((4 -芊基氧羰基）-1-六氫吡唔基）苯胺混合物（π)。但需維持溫度在低於-2 0。。將所得到的混合物加熱至〇。，並且添加8-(十）-3-氯-1，2-丙二醇（1，0 5672公克，5.131毫莫耳， 1，20當量）。將所得的混合物加熱至，並槐拌小時。 -37- ---— _______ 本紙ϋ度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇7^^·γ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袈 449593 Α7 Β7 五、發明説明（35) 將反應之混合物在20-22。下添加到甲醇（28毫升）和冰醋酸（0_73毫升，12.75毫莫耳）的混合物中。然後把所得到的糊狀物冷卻至-3 ，用眞空過濾法收集產物，再用_3〇。的甲醇沖洗產物。以氮氣流使該產物固體乾燥，產生襟題之化合物，TLC(沖提劑爲氣仿/甲醇，90/10)，

Rf=0.67;CMR_(CDCi3) 43.91，46.39，50.58，62.60， 67.29 » 72.89 » 107.21 » 107.56 > 113.85 > 119.36 » 127.92 » 128.09，128.52，133.51，133.65，136.05，136.17，136_57 ’ 153.91 ’ 154.80，155.25和 157.17 A ;NMR (CDC13)7.43， 7.31-7.37 » 7.09 » 6.88 » 5.15 » 4.67-4.90 * 3.89-3.99 » 3.67-3.74’3.66,3.25*2,98e;MS(CI，m/e)=430 (100%,P+l)。實施例3 (R)[N-3-(3-氟嗎啉基苯基)_2ϋ今唑啶基] 甲醇（III) 將四氫呋喃（3.0毫升）與第三戌酵（066毫升，6.03毫莫耳’ 2.00當量）混合。以攪拌方式添加丁基鋰（18毫升， 2.5 Μ溶於己烷中，4_55毫莫耳，15當量），但保持溫度低於2.5°。將Ν·苯酯基-3-氟-4-嗎啉基苯胺（π，<醫用化學雜誌〉第 39期（第 3 卷）’ 673 頁，（1996 年），0.9942公克，3,009 毫莫耳，1.000當量）和四氬呋喃（3.5毫升）的混合物攪拌及冷卻。然後將第三戊醇錢的混合物添加到胺基甲酸酯（〗〗）的混合物中，保持溫度低於8。，並且用四氫呋喃〇毫升）潤洗。將四氳呋喃（3‘2毫升）輿，2·丙二醇（1， 0.299毫升，358毫莫耳，119當量）混合。將此混合物冷 -38- 本纸中 (CNS) Α4 規格（2ίσχ297公董 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 449593 A7 _____B7 五、發明説明（36) ~~~~~" ~ 卻至-I6。，並添加以四丁醇鉀（3 2毫升，1〇 Μ溶於四氫咬味，3.2毫莫耳，[07當量），但保持溫度低於_1〇〇。將所得的掏狀物在]4。至0。挽拌【小時，㈣添加職的陰離子混合物中，但要保持兩種混合物均爲〇Ό，然後用 THF(2毫升）潤洗。將所得到的糊狀物在2〇23。攪拌2小時，然後冷卻至0。，再添加入檸檬酸單水合物（〇 4459公克， 2.122毫莫耳’ 0.705當量）溶於水（10毫升）的混合物。將所得到的液態相分雜，而用乙酸乙酯（12毫升）沖洗下層的水相。將有機層合併後，以減壓方式除去溶劑，直到剩下9 7 3 公克的淨重。添加庚烷（10毫升）和水（5毫升），再以減壓方式除去溶剤’直到總體積爲5毫升。用眞空過濾法將沉澱的產物收集起來，並用水（7毫升）沖洗之。以氮氣流將固體乾燥而產生標題之化合物，TLC(氣仿/甲醇，95/5)Rf=0.23 ;CMR(CDC13)46,42，51.01，62.58，73.07，107.29， 107.64 » 113.94，118.80，118.85 » 128.28，128.61，133.15 ，133.29，136.26，136.38，153.82，154.92 和 157.08^ ;NMR(CDC13)7.42，7.32-7.37，7.10，4.67，4.75，3.90-4,00 ，3.86，3.70-3.73，3.44和3.03 d ;MS(EI, m/e)=296。或者，用亞甲基二氯萃取該粗產物。在減塵'條件下除去溶劑。再將固體溶解於熱的乙酸乙酯，漆加進庚烷後使該混合物冷卻，並回收標題之化合物。實施例4 (R)-[N-3[3-氟·4-[Ν-1-(4-苯醋基）穴氫?比〃井基]豕基】· 2-氧-5-哼唑啶基]甲醇（ιη) 將第三戊醇（75毫升，60.3公克，m)和庚烷(75毫升) • 39- 本纸乐尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4说格（2]〇>；297公麓） ----------,4! (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449593 A7 _____B7 五、發明説明（37 ) 的溶液攪拌並冷卻至-10。。將正-丁基鋰溶於庚烷之溶液 (1.6 M，fl.46 m，29〇毫升）加入該混合物中超過3〇分鐘，但需保持溫度低於1〇。。三十分鐘以後，將此第三戊醉鋰的混合物添加到溫度爲0。之；^_苯酯基_3_氟_4_(N_苯酯基六氫吡啶基）苯胺（II，100公克，〇22 二甲基乙醃胺 (300毫升）的混合物中，但需保持溫度低於1Q。。將此混合物攪拌30分鐘後，以8_( + )_3_氣_1 ’ 2_丙二醇（1，22毫升，0.26 m)處理之。把冷卻系統移去，使混合物回溫到2 〇 _2 5。。用τLC監測反應，判定8小時後反應才算完全。把反應之混合物倒入甲醇（7〇〇毫升），水（700毫升）和乙酸（40毫升）的混合物中，在2〇·25攙拌30分鐘，然後冷卻攪拌30分鐘至溫度爲〇。。將混合物過濾，用甲酵水溶液（5 〇 / 5 〇 )沖洗，再於4 5。以減I方式乾燥，產生標題之化合物，TLC(矽膠；甲醇/亞甲基二氣，5/95)Rf=〇_5(產率爲 90.3%)。實施例5 3·硝基苯磺酸（R)-[N-3-[3 -氟-4·(Ν-1-(4 -苯酯基）六氫吡岍基]-苯基]-2 -氧-5-哼唑啶基]甲酯 (VI) 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 Ϊ- - ϊ^— ^^1 I I Ϊ - 1 - m ^ 1 l^i ---- Λ^·ν5 (請先賦讀背面之注f項再填寫本頁) 將（R)-[N_3-[3 -氟·4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氩吡哜基卜苯基]-2 -氧-5-，号唑啶基]甲醇（ΙΠ，實施例！，43公克，〇1 m)和亞甲基二氣（500毫升）的混合物以三乙基胺（32毫升， 0-23 m)處理，並冷卻至·5。。將3_硝基苯磺醯氣（CAS #121·5ΐ-7，32公克，0.14毫升）溶於亞甲基二氣（60毫升 )的混合物添加到上述混合物中，保持溫度低於i 〇。歷一小 -40- 尺度適用中CNS ) A4規格（2獻297公釐〉 449593 Α7 ----------B7 _ 五、發明説明（3S ) 時° WTLC監測反應而判定反應在45分鐘後完成。用亞甲基二氣（500毫升）稀釋所得之混合物，然後用水（2)：6〇〇毫升）冲洗之。用鹽酸（1^|，400毫升）沖洗有機相，並將之濃縮成黏稍的殘留物。用曱醇（2〇〇毫升）稀釋該殘留物，並攪拌小時。把囡體濾出，用甲醇沖洗並在40°減壓乾燥一個晚上’產生襟題之化合物，TLC(矽膠；甲醇/亞甲基二氣，9/95) ， Rf=0.75 。實施例6(8)->1-[[3-[3-氟-4-[心1-(4-苯酯基）六氫吡哜基]-苯基]-2-氧_5_哼唑啶基]甲基]乙醯胺（νπ) 將含有3-硝基苯磺酸（R)_[N_3_[3_氟苯酯基 )六氫说啡基]-笨基]_2_氧_5-哼唑啶基]甲酯（VI，實施例5 ’ 50公克，〇‘081毫升），異丙醇（25〇毫升），乙腈（4〇〇毫升）和氧氧化銨水溶液（氨的重量百分率爲29 %，500毫升）的糊狀物在40。加熱3.5小時。然後將此混合物以更多氨水 (1〇〇毫升）處理，並攬拌2〇小時。用TLC監測反應判定反應這時已完成》以減壓加熱的方式使該混合物濃縮，再懸浮於亞甲基二氣/水（1250毫升/750毫升）之中。把兩相分開後，將有機層濃縮得一殘留物。經濟，邓中夬標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此殘留物溶解於亞曱基二氣（2公升）中，並以三乙胺 (2 0毫升’ 〇·ΐ4 m)處理之。然後把乙酸酐（1〇毫升，〇u m)在20-25°添加到此混合物中，處理1〇分鐘以上。用 TLC監測乙醯化反應，判定反應於丨5分鐘後完成。將有機混合物用水（2x4 00毫升）沖後，然後濃縮成固體。將此固體自乙醇（400毫升）中再結晶，過濾並減蜃乾燥，得到標題 -41 - 本紙尺度適用中國國家標準^cns〉A4^j^( 2Ι〇χ 297公釐） ~~" ~ 449593 A? B7 五、發明説明（39 之化合物’ TLC(矽膠；曱醇/亞甲基二氯5/95)Rf=〇 6。實施例7(S)-N-[[3-[3 -氟- 4- (1-吡，井基）苯基]-2 -氧-5-哼峻淀基]甲基]乙醯胺的氫氣酸鹽（中間產物）經濟部中央榡準局負工消費合作，社印製 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁} 將（S)-N-[[3-[3 -氟-4-[Ν·1·(4-苯酯基）六氫吡喷基]苯基卜2_氧-5_吟吐啶基]甲基]乙趄胺（VII，實施例6，35公斤’ 74.5莫耳）’釔金屬附著的碳（5%，公斤，5〇%水） ’甲酵（550公升）和四氫呋喃（25〇公升）的混合物在22。· 42°的温度及42-50 psi的氫氣壓下攙拌。經過31個小時心後，TLC分析指出反應已完全且氫氣被氮氣置換。用過遽的方法將催化劑除去，在眞空下將濾出液濃縮成i 〇〇公升。將所得到的混合物冷卻至，添加甲醇（5〇公升），然後在-2。至6°添加甲醇（100公升）和乙醯氯（6 〇4公斤，77 莫耳）的混合物《將所得到的混合物攪拌9〇分鐘，然後在眞空下濃縮至60公升，用丙酮（10〇公升）稀釋後進—步液縮成100公升。將所得的糊狀物用2〇〇公升丙輞稀釋，並且在 16°攪拌15小時。將固體過濾收集，用丙酮（5〇公升）沖洗，然後在20-2 5 0之減壓狀態下乾燥，產生所需的產物。將此產物在53溶於甲醇（56公升），用丙醇〇5〇公升）稀釋，在攪拌30分鐘，然後冷卻至15。並攪拌18小時b將固體收集在濾紙上，用丙酮（5〇公升）沖洗，並且在2〇25。之減壓狀態下乾燥，產生標題之化合物，NMR (CDC1j7 7.45，7·31，7.12-6.86，4.79，4.的_4 〇，3 81，3 62，3| 3,11和2.01<?。實施例8⑻.Ν][3]η4_(4•(趣基乙雄基）小料基卜 -42- 衣.-氏汝尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（2]〇'κ297公釐 4 4 9 5 9 3 a? B7 五、發明説明（4〇 ) 苯基]-2 -氧-5-号咬喊基]甲基]-乙酸胺倍半水合物經濟部中央標隼局貝工消費合作社印繁 ..Λ 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶於四氳呋喃（11.1公斤）的乙醢氧基乙醢氣（6·5公斤，47.8莫耳）添加到（8)->1-[[3-[3-氟-4-(4-(1-六氫吔嗜基 )苯基]-2-氧-5-崎唑啶基]甲基]-乙醣胺的氫氣酸鹽（實施例 7，16.2公斤，43_5莫耳），四氫吱喃（205公斤）和三乙胺 (10.1公斤，1〇〇莫耳）的混合物中超過35分鐘，並且保持溫度在22-23。。40分鐘以後，丁1^和1^1^分析指出乙醯氧基乙釀胺之中間產物已完全產生，於是用甲醇（1〇〇公升）稀釋並濃缩爲30公升。將曱醇（25公升）和碳酸鉀的水溶液 (5.6公斤溶於56公升水）添加到濃縮後的殘留物中。將所產生的混合物在22 °-Μ °攪拌20小時，TLC和HPLC分析指出彼時反應已完全。用氫氣酸（4Ν，14.3公升）將該混合物的pH値調到7-7.5。在15-22°攪拌該混合物IS小時，然後在2-5°攪拌3小時。把固體收集在濾紙上，在15。用水沖洗，並在4 5 °以循環利用的氮氣乾燥至水的含量爲〇 . 3 3 %。將此固體溶在60-65°的乙酸乙酯（143公升），甲蟀（65公升）和水（1.95公升）的溶液〇將此溶液冷卻至15-25。，並攪拌1 6小時以求結晶。將得到的固體收集在濾紙上，用乙酸乙酯沖洗（75公升），龙且用45°的氮氣使其乾燥，產生所需的產物。在60-70°將此產物從水中再結晶兩次（一次用147公升水，下一次用133公升水），每次通過〇.6微微米的濾器並用水（40公升和3 0公升）沖洗以使其清潔。將此囷體在30。濾紙上以猶環利用的氮氣乾燥之，i且在經過研 -43- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作.社印袈 449593 A7 __ B7 五、發明説明（41 ) 磨以免固體結集成囷後，得到呈倍半水合物（含6 4 5 %水）的標題化合物，TLC(矽膠；甲醇/亞甲基二氣，5/95) 〇 Rf=0.45;[a]D = -20°(c=1.0，乙醇）。實施例9 3_硝基苯磺酸（r)_[N_3[3-氟-々[心丨气仁苯酯基）六氫吡ρ井基]-苯基]-2 -氧_5_哼哇啶基]甲酯（VI) 在（R)-[N-3-[3 -氟-4-[N-1-(4 -苯酯基）六氩呲嘈基]苯基-2-氧_5·噚唑啶基]甲醇（111，實施例1，5.086公克， ‘86毫莫耳）溶於亞甲基二氣（5〇毫升）和三乙胺（2.0毫升，14.38毫莫耳）的糊狀物中，於〇°下以滴加方式添加入3_ _基苯確釀氣（¥)溶於亞〒基二氣（〇.356从，33,4毫升， 11.89毫莫耳）的溶液，歷時6分鐘。挽拌3.25小時以後，添加另外的3.4毫升（1.21毫莫耳）之濃度爲0.356 Μ的3-硝基苯磺觼氣（V)溶液。攪拌1.75小時以後，添加氳氣酸 (1Ν，50毫升）。將兩相分離，並且用亞甲基二氣對水相作萃取。·用鹽液沖洗合併之有機相，以硫酸鎂乾燥後濃縮。從熱的亞甲基二氯/甲醇中使該濃縮物結晶，產生標題之化合物。mp=155-i57° ;NMR (CDCi3，400 MHz) 8.72，8.51 ，8.23，7.81，7.35，7.01，6.91，5.17，4.85，4.44 , 4.39 , 4.09,3.85,3.68*3.01<iCMR(CDCl3，l〇〇MHz) 44.26, 46.81 » 50.91 » 67.64 » 69.54 » 69.91，107.85，114.32， 119.85，123.55，128.30，128.47，128.91，129.15，131.51 ，133.71，136.99，137.70，148.71 , 153.62，155.57 和 155.88 i ;IR (礦物油加熱）1744，1703，1528，1520，1367， 1347 ,和 1192公分-1 ; MS (El, M/Z) 614，411，107，91，79 -44 - 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 44959 3 A7 __B7__ 五、發明説明（42 ) ’ 65和56;[a]D=-78。（c=0,9812, CHC13) ; TLC(乙酸乙酯/己烷，3/I)Rf=〇.43。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例10 2-硝基苯磺酸(R)-[N-3-[3-氟-4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氫毗畊基]苯基]-2-氧-5-呤唑啶基】甲酯(VI) 依照實施例5的一般步驟（用於製造3-硝基苯磺酸酯（VI) 的方法）並做一些非關緊要的改變，用三乙胺（0.54毫升， 3.882毫莫耳）和商品級的2 -靖基苯靖斑氣（V，697毫克， 3.064 毫莫耳）處理（r)_[N-3-[3-氟-4-[Ν-1·(4-苯酯基）六氫毗哜基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲醇（III，實施例1 ’ 1.106公克，2.57S亳莫耳），而產生標題之化合物， NMR (CDC13，400 MHz) 8_15 , 7.82，7‘37，7·06，6.94， 5.17,4‘89’4.59’4.50 , 4.10 , 3.98,3.69*3.03i;IR(^* 油加熱）1757，1697，1517，1445，1423，1376，1237，和 1188公分-1 ; MS(EI，M/Z;相對量）:614 (18.3, M+)，91(100)， 69(23.8)和56(52.9);1'1^(乙酸乙酯/己烷，3/1)11产0.31。實施例11 2，4-二硝基苯磺酸(κ^·[Ν_3·〖3_氟苯酯基 )六氫吡喷基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]f酯（VI) 依照實施例5的一般步蠊（用於製造3_硝基苯磺酸酯的方法）並做無關緊要的修改，用三乙胺（〇55毫升，3.950毫莫耳）和商品級的2 ’ 4_二硝基苯磺酸氣（833毫克，3.124 毫莫耳）處理（R)-[N-3-[3 -氟- 4- [Ν-1-(4 -苯酯基）六氫吡 c井基]苯基-2-氧-5-呤唑啶基]甲醇（ΠΙ，實施例1 ’ 1 〇94公克’ 2‘5 50毫莫耳）’而產生標題之化合物，nmR (CDCI3， 400 MHz) 8.59 ’ 8.38，7.35，7.02 ’ 5.17，4.88 ’ 4.74，4.58 •45- ~ϋ適用中國國家標準（CNS) -- 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 449593 Α7 ____ Β7 五、發明説明（43 ) ’ 4· 10，3.98，3.71，和3.05 <?; IR(礦物油加熱）1756，1697 ’ 1554 ’ 1541 ’ 1517，1351，1237和 1189公分.1 ; MS(FAB， M/Z ’ 相對量）660 (21.3，[M+H]+)，659 (24.2 M+)，102 (76 5)和91 (10〇); TLC (乙酸乙酯 / 己烷，3/l)Rf=0.41。實施例12 4·氣苯磺酸(R)-[N-3-[3-氟-4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氫吡喷基]苯基]-2-氧-5-·*号唑啶基]甲酯（VI) 在-12°C ’將4-氯苯磺酿氣（V，Aldrich化學公司出品，商品級，2‘298公克，1〇.88毫莫耳）的固體一次全部加進 (11)-[>1-3-[3-氟-4-[心1-(4-苯黯基）六氫吡嘈基】苯基】-2_氧-5-嘮嗤啶基]甲酵（III，實施例1，3.450公克， 8·034毫莫耳）溶於亞甲基二氣（40毫升）和三乙胺（2.55毫升’ 18‘3毫莫耳）的糊狀物中。在〇。的冰浴下攪拌此混合场2.5小時，然後用水（2 X 35毫升）和1N的氫氣酸（35毫升 )沖洗°將有機層的萃取液濃縮至總體積爲2〇毫升，並添加以甲醇（5 0毫升）。以眞空過濾法收集沉澱物，用甲醇沖洗 ’乾燥後再溶於亞甲基二氯（55毫升）。將此混合物濃縮成重32公克的糊狀物，並添加以（11毫升）的甲醇。將沉澱物以眞空過濾收集起來，用甲醇沖洗並乾燥之。然後將此固體溶於亞甲基二氣（58毫升〉，接著以管柱層析法純化之（矽膠管柱’ 93公克，40-63微米，用每種450毫升的以下比例之乙酸乙酯/環已虎混合物進行沖提：2 5 / 7 5 ; 3 5 / 6 5 ; 45/55 ; 55/45 ;收集後面50 %的沖提液;^將收集的沖提液濃缩成200毫升後，加入200毫升庚烷。以眞空過濾法收集沉'嚴物並予乾燥，而產生標題之化合物；TLC(矽膠；甲 *46- 本錄尺度適财關家鮮（CNS ) ( 2;()>< 297公楚)~~'"" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂遲49 593 A7 B7 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印裝本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） i、發明説明（44 ) 醇 / 氯仿，5/95)Rf=〇,53;MS(FAB，Μ/Ζ) = 604·7(1〇〇% ’ [P + H] + );NMR (DMSO-d6，300 MHz) 7.93，6.7， 7·75 » 7.48-7.32，7.12-7.03 » 5.12，4.93-4,92，4.40 » 4.09， 3·69，3.57，和 2.96 ί ; CMR (DMSO-d6，75 MHz) 43.51， 45.84，50.22 , 66.33，69.75，70.75，106.63，114.08， U9_83，127.59，127.87，128.43，129.62，130-00，133.31 ，133.63，135.52，136.84，139.63，153.54，154.40 和 154.62^ 0 實施例 13 2，5-二氯苯磺酸（R)-[N-3-[3-氟-4-[N_l-(4-苯酯基）六氮吡畊基]苯基]-2-氧啶基】甲酯（VI) 將2，5 -二氣苯殘醢氣（v，Aldrich公司出品，商品級， 2.675公克，10.90毫莫耳）以固體方式一次加到-8 °C的（R)_ [N-3-[3-氟-4-[Ν-1·(4-苯酯基）六氫吡，井基]苯基]-2 -氧-5-嘮崚啶基]甲醇（III，實施例1，3.439公克，8.008毫莫耳）溶於亞甲基二氯（40毫升）和三乙胺（2.55毫升，18.3毫莫耳）的糊狀物中。將此混合物在0°之冰浴中攪拌2.5小時，然後用水（2X35毫升）和1Ν的氫氣酸（35毫升）沖洗。然後將有機層的萃取液濃縮成12公克，而以管柱層析法純化之（矽膠管柱，108公克，40-63微米；用每種450毫升之以下比例的乙酸乙酯/環己烷混合液沖提之：10/90，20/80， 3 0 / 7 0，4 0 / 6 0，收集最後2 0 %的沖提液）。將收集到的沖提液濃縮並添加300毫升甲醇《用眞空過濾的方式收集沉澱物，用f醇沖洗後乾燥而產生標題之化合物，TLC(矽膠 <47- —----- (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，> -、11 9 3 經濟部中央標準局—工消費合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（45) •，甲醇/ 氣仿 5/95)Rf=0.66 ; MS(FAB，M/Z) = 638.6 (100% ^ [P + H] + ) ; NMR (CDC13 » 300 MHz) 8.04 > 7.57-7.32，7.06，6,91，5.16，4.89-4.47，4.42，4.08，3.93， 3.67，和 3.01 ; CMR (CDC13，75 MHz) 43.93，45.51， 50.56，67.26，69.16，69.46，107.55，113.98，119.41， 127.92 » 128.10，128.54，131.21 » 131.46，132.97，133.44 ，133.50 » 134.68，135.15，136.45，136.61，153.36， 155.22和 155.53 <5* » 實施例14 4-硝基苯磺酸（r)-[N-3-[3-氟-4·[Ν-1-(4-苯酯基）六氫吡p井基]苯基]-2-氧-5-哼唑啶基]甲酯（VI) 將三乙胺（2.23毫升，16,0毫莫耳）添加到0。的（R)-[N-3-[3-氟-4-[Ν·1-(4-苯酯基）六氳吡喷基]苯基]-2-氧-5-咩唑啶基]甲醇（III，實施例1，3.437公克，8.003毫莫耳）和4-硝基苯磺醯氣（ν，75 %純度的技術性原料，Aldrich公司出品，商品級，3.077公克，10.41毫莫耳）溶於亞甲基二氯（32毫升）的糊狀物中。在〇。的冰浴中攙拌此混合物一小時’然後加水（1毫升），並且將混合物在2〇_25°攪拌30 分鐘。添加亞甲基二氣（75毫升）後，將此混合物以氫氣酸 (5 % ’ 5 0毫升）泮洗，然後用碳酸氫鈉溶液（5 0/〇，5 〇毫升）坪洗’並且以硫酸鎂乾燥之。接著將有機層的萃取液濃縮 ’使濃縮輪再溶於沸騰的乙酸乙酯/環己烷（1/1，10毫升）中’以管柱層法純化之（矽勝，4公分X 6 "，4 0 - 6 3微米；用每種大約400毫升之以下比例的乙酸乙酯/環己烷混合液進行〉中提：20/80，30/70，40/60，50/50，60/40，和 -48- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^"( 210x297^« ) (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 593 593 4 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 A7 B7 五、發明説明（ 70:30，收集最後大約45 %的沖提液。將正確的部份收集液合併，濃縮至固體，然後將其溶解於7 0毫升的亞甲基二氣和50毫升的乙酸乙酯中。將此混合物濃缩成50毫升兩次且每次滚縮後均添加（50毫升）的環己烷。用眞空過遽的方式收集沉激物，以環己烷汁洗並予乾燥，而產生標題之化合物，TLC(矽膠；乙酸乙凿/環己烷，6OM0)，R产〇 37 ; NMR (CDC13，300 MHz) 836，8.07，7.38-7.29，7.03 , 6 89 ，5.15 , 4.86-4.80 , 4.39，4.07，3.80，3.67，和 3.00 ί ; CMR (CDC13，75 MHz) 43.85 , 46.34，50.45 , 67.20，69 17 ，69.57 » 107.64 » 113.88，119-34，124.63 , 127.85 , 128.05，128.49，129.26 » 132.67，136.48，136.57，ΐ4〇·75 ，150,95，153.29，155.14和 155.40 3。實施例15 (S)-[N-3-[3-氟-4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氫吡徒基卜2-氧-5-噚嗖啶基]甲胺（VII) 在40。(：及氮氣下，將3-硝基苯磺酸（R)_[N-3-[3-氟-4. (N-l-(4 -苯酯基）六氫吡喷基]·苯基]_2_氧_5_啐唑啶基]甲黯（VI，實施例5，1.0099公克，1.643毫莫耳），異丙醇（5 6毫升），乙腈（9.0毫升），苯甲醛（0‘50毫升，4 92毫莫耳）和氨水 (29.8%重量百分率，9.5毫升，1486毫莫耳）混合在一起。將此混合物在4 0。下混合2 1 _ 5小時，然後減壓濃縮。把甲苯 (13.3毫升）和乙醇（6.〇毫升）加進混合物中，然後在7〇。的浴槽内加溫。然後添加檸檬酸的單水合物（2 43 3公克， 11.5S毫莫耳）；經3.5小時後，在64。將兩相分開。用64。的水（2·5毫升）沖洗有機相。把合併的水相用64。的甲苯 -49 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .i. 訂 449593 A7 B7 鲤濟部中央榡率局β、工消費合作紅'焚· 五、發明説明（47) (10毫升）沖洗。然後把甲苯（10毫升）添加到水相，將整個混合物冷卻至〇。。用眞空過濾法收集沉澱物，以0 °的甲苯 (10毫升）和0°的水（10毫升）沖洗，並予乾燥成固體。將一部份這種固體懸（0.7301公克）浮在水（10毫升）和亞甲基二氣 U〇毫升）之中，並且以-4到-2。的氫氧化鈉的水溶液（50% ，0.39 1 5公克，4.90毫莫耳）將pH從2.7 8調整成爲13.92 。使該混合物加溫至2 0 -2 5 ° 1以超音波加上攙拌〇 . 5小時。之後添加亞甲基二氣（55毫升飽和的氣化鈉溶液（5 毫升）和水（35毫升），並將兩相分開。用亞〒基二氣（2 5毫升）沖洗水相兩次，並以硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾後以減壓方式加以濃縮。而後添加甲苯（5毫升），再緩緩加進庚烷（25毫升）。用眞空過濾法收集所得的沉澉物，用庚烷 (20毫升）沖洗’並乾燥而產生標題之化合物，tlc(矽膠；甲醇 / 氣仿，10/90)Rf=0.32; MS(EI)，M/Z(相對強度 ) = 428 (28。/。，M + )，2 5 2 ( 1 5 %)，92(32%) , 91(1〇〇%); NMR(CDC13，300 MHz)7.46 ^ 7.38-7.27 > 7.12 ^ 6.90 > 5.16 ，4.69-4·60，3.98，3·80，3.67，3 〇9 ’ 3 〇〇 2 %，和} 3〇 β ;CMR(CDC13，75ΜΗζ)43.94，44.89 ’ 47·60，50.63，67.23 ，73.S4，107·29 , 113·72，1 19 37，127 92，ι28 〇7， 128.52 ^ 133.79，136.05，136.64 , 154.57 , 155.19^155.61 實施例16 4-硝基苯磺酸（RHN_H3_氟-4_嗎啉基笨基]_2•氧·5_ 呤唑啶基]甲酯（VI) 將4-萌基笨殘酸氯（V’32公克，145毫莫耳）溶於亞甲基尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) --6 44959^ 經濟部中央標準局負工消費合作社卬衮 A7 -------B7 五、發明説明（48) 二氣（55毫升）的混合物添加至〇。之啉基苯基]_2-氧咩唑啶基]甲醇（ΠΙ，實施例3，43 〇公克，145毫莫耳）和三乙胺（36公克，355毫莫耳）溶於亞甲基二氣（450毫升）的糊狀物中。將此混合物在0。浴槽中挽拌30分鐘’然後用氫氣酸（10 %，200毫升）使反應停止。將有機層分離出來，而再次用亞甲基二氣（2〇〇毫升）對水相做萃取。然後把合併的有機層濃縮，以管柱層析法予以純化（矽膠，4公分χ6" , 4〇_63微米；甲醇/亞曱基二氣，卜 2/98-99，大約8公升）。將正確的部份收集液合併，加以濃縮而產生標題之化合物，Rf=〇 2;NMR(cDCl3，300 MHz)8.73，8.54，8.23，7.82 , 7·33，7.04，6_91，4.86 ，4.42，4.12，3.86和3.05 ί ; CMR(CDC13，75 MHz，部分的 )46.42，50·89，66.87，69.09，69.45 , 107.45，113,95， 118.84，123.14，128.73，131.08，133.28和 137.27(51 » 實施例17 (S)-[N-3-[3-氟·4-嗎啉基苯基卜2-氧-5-嘮唑啶基】甲胺水楊醛亞胺將3-硝基苯磺酸（R)_[n_3_(3_氟·4_(4_嗎啉基苯基）_2、氧-5-今嗓途基]if酯（VI，實施例μ，2〇.608公克， 42.803毫莫耳），異丙醇〇49毫升），乙腈（245毫升），水楊路（13.7毫升，129毫莫耳）和氨水（3〇 % , 257毫升， 4.02莫耳）的混合物加熱至4〇。，並且在3942。攪拌24小時。然後將此混合物冷卻至·22。，並且用眞空過濾法收集沉澱物，用水（10毫升）沖洗並且乾燥而得到標題的化合物，TLC(梦朦：甲醇 / 氣仿，5/95)Rf = 〇 79 ; EiMS(m/z， -51- 本纸乐尺度適用中园國家標率（CNS ) Α4規格（210x297公楚） ,4-- (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 4 9 5 9 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝五、發明説明（49 ) 相對強度）= 3 99 (M+，51)，234(11)，196(11)，149(22) ，135(110)，134(47) ; NMR (300 MHz，CDa3)8.44，7·41， 7.33-6.87 ，4.96-4.88 ，4.12 ，3.94-3.84 和 3.04 ; CMR(CDC13 » 75 MHz)48.21，50.99，61.94，66.95，71.30 ，107.68，114_12，117.02，118.43，118.82 » 119.01， 131.93，133.04，136.51，154.24，155.47，160.78和 168.87 實施例l8: (S)-N-[[3_(3-氟-4-嗎啉基苯基）·2-氧-5-噚唑啶基]甲基】乙醯胺（VIII) 將（S)-[N_3-[3 -氣-4-喝林基苯基]-2·氧-5-兮峻竞基J甲胺水楊醛亞胺（實施例17，1.0068公克，2.521毫莫耳）懸浮於水（10毫升）和37°/。氫氣酸水溶液（0.417毫升，5.04毫莫耳 )之中，並在20-25°攪拌15小時。添加甲苯（1〇毫升）後，將兩相分開；以氫氣酸（1M，5毫升）沖洗有機相，然後將合併之水相用甲苯（1 〇毫升）沖洗。用於沖洗之甲苯再以氫氯酸（1M，5毫升）作铜萃取。然後把合併的水相用氫氧化鈉水溶液（50 %，1.83公克，22.9毫莫耳）調至pH爲13.0 。然後添加亞甲基二氣（1 0毫升）和氣化鈉（1公克）到所得的糊狀物中，將兩相分離。用亞甲基二氣（10毫升）沖洗水相。然後將乙酸酐（0_4 72毫升，5.00毫莫耳）加到合併的有機相中，但保持在24-27°。將此混合物攪拌40分鐘，然後添加水（5毫升）。把兩相分開後，用亞甲基二氯（5毫升）坪洗水相e把合併的有機相淡縮並添加乙酸乙酯（25毫升）。將此混合物加熱至70°，然後把所得之混合物緩緩冷却至 -52- 本纸乐尺度適用中S國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

.11T 綱 5 9 3 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) •25°。用眞空過遽法收集沉爽物，用_25。的乙酸乙酯（5毫升）沖洗並乾燥而得到標題之化合物，HPLC主要成份佔 (99.93%面積，是在波長254毫徵米時測得的）滞留時間 = 0.97分鐘，管柱=Zorbax RX-C8，250 X 4.6毫米，移動相 = 650毫升的乙腈，1.85毫升三乙胺，1.30毫升乙酸和足夠的水配成1000毫升；流速=3毫升/分鐘。實施例19 (R)-[N-3-[3 -氟- 4[Ν-1-(4 -苯黯基）六氫巧》井基]苯基]-2 -氧-5-，号唑症基】曱酵（in) 經濟部中央襟準局負工消費合作社印_β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將N -苯酯基-3 -氟- 4- (N -苯酯基六氫峨畊基）苯胺（u， 2.014公克，4.3 45毫莫耳）和THF(10毫升）之混合物冷卻至 -20。。在一個分開的燒杯中，將第三戊醇（〇7ι毫升， 6.48毫莫耳）溶於THF(10毫升）的溶液在_33。以溶於庚烷之正-丁基鋰（13.65 %重量百分率，2.53公克’ 5·38毫莫耳）處理’但要保持混合物在低於_20。。然後將所得的第三戊酵鋰溶液添加到Ν-苯酯基-3-氟-4·(Ν·苯酯基六氫吡啼基）苯胺混合物中’但保持在低於_2〇。，並且以THF(4毫升）潤洗之。在-2 8。，將S -縮水甘油（I v，0.3360公克， 4.536毫莫耳）添加至所得的混合物中。然後在·2〇。攪拌所得之混合物1.5小時，然後在_16。攪拌17小時，在_u。攪拌 4小時，在-1。攪拌2小時^ HPiL(：檢驗顯示主要成份之滯留時間與TLC測得之標題之化合物一致（在254毫微米波長下測得佔90_4%面積；滞留時間分鐘，管柱=2〇比打 RX-CS ’ 250 X 4.6毫米；移動相=650毫升乙腈，185毫升一乙胺，1.30毫升乙酸，並添加足量的水而配成1〇〇〇毫升 -53- 本、張尺度適用中國國家標準（CNS )焱4思格（2]0Χ 297公楚）經濟部中央揉準局舅工消費合作社印製 449593 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) 溶液；流速=3毫升/分鐘），TLC(矽膠；甲醇/氣仿， 10/90) » Rf=0.60 〇實施例20 4-硝基苯磺酸（R)-[N-3-[3 -氟-4-嗎啉基苯基卜2 -氧-5 ·崎吱啶基]甲酯（VI) 依照實施例16之大致步騍並做非關緊要的改變，但是用 4-硝基苯磺醯氣做起始物f則可得到標題之化合物。實施例21 2_硝基苯磺酸（R)-[N-3-[3 -氟-4-嗎啉基苯基 ]-2-氧-5-哼唑啶基]甲酯（VI) 依照實施例I6之大致步驟做非關緊要的修改，但是用2-硝基苯磺醯氣做起始物，則可得到標題之化合物。實施例22 2，4·二硝基苯磺酸（R)-[N-3-[3-氟-4-嗎啉基苯基卜2-氧-5-哼崚啶基]甲酯（VI) 依照實施例i 6之大致步驟做非關緊要的修改，但是用2 ，4-二硝基苯磺醯氣做起始物，則可得到標題之化合物。實施例23 4 -氯苯磺酸（R)-[N-3-[3 -氟-4 -嗎啉基苯基卜 2-氧-5-哼唑啶基】甲酯（VI) 依照實施例16之大致步嫌做非關緊要的修改，但是用4-氣苯磺醢氣做起始物，則可得標題之化合物。實施例24 2，5-二氣苯磺酸（R)-丨Ν-3·[3-氟-4-嗎啉基苯基]-2 -氧_5 -嘮嗤啶基]甲酯（VI) 依照實施例1 6之大致步驟做非關縈要的修改，但是用2 ’ 5 -二氯苯磺醢氣做起始物，則可得標題之化合物。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0>〇97公釐） (請先as讀背面之注意事項再填寫本頁)

IT 44959 3 A7 B7 五、發明説明（52)

圖A

MrCH2-CH(OH)-CH2-OH (I) R^H-CO-O-Mg 或RrNH-CO-CF3 αίΑ) (IIB) f^i m 1 ^ni ' 7-'E^i I TJ ，Λ ，一:e (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標率局員工消費合作社印掣 o:

R o.

H

nCH

0H 5 5 本纸張尺度遥用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） \ll/ (m 449593 A7 B7 五、發明説明（53 ) .壯- C*H2-C*H-CH2-OH (rv) 其中以*號標示的碳原子均與同一個氧原子（-◦-)鍵結’形成一個三員環或稱環氧化合物 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

RrNH-COO-M2 (ΠΑ)或

RrNH-CO-CF3 (ΠΒ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ο: ο- (m ο 56 本紙乐尺度適用中國國家樣隼{ CMS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 449593 A7 B7 五、發明説明（54 ) R, 'N 〇 (III) Η

CH2一 OH M3-S〇2-C6HD3(N02)nlC1n2 〇[-S〇2-C6Hn3(N 〇2)n iCin2]2 Q(S〇2-F)2 〇(S〇2-cf3)2 (Va) (Vb) (Vc) (Vd) (Via 或 b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 ^ CH —-〇 — S02-— C6Hn3 (N〇2)n1 Cl (Vic) CH,

0 — SO, F 、又。 (Vld) 經濟部中央標準局貝工消賢合作社印製 CH, —0 — SO,-—CFa I. 〇 Λς-Ή CH, (VTI)

NH 2 57. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 449593 A7 B7 五、發明説明（55)

圖D rh Ο -Η CHg- NHj (VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R,

X (VIII) 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 -H CH. — NH 一 CO — R, -5S- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

4 49593 第86104216號專利申請案中文申請專利範圍修正本(89年8月） A8 B8 C8 D8 六、甲请專利範圍^ /-i *· L 一種製備式（III)之經5 -羥甲基取代之哼唑啶酮的方法〇 (III) -〇 Η CH2-OH X1

其中X 1是-Η或-F ; 其中X2是-Η或-F ; Q1是： Ζ Ν ---K------J------IT C請先κ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局身工消费合作社印¾ 其中Z2是： a) -〇2S_ ’b) -Ο-， c) -N(R7)- ’ d) -OS-，或e) -S-，其中R7是：. 本纸張尺度逍用中BB家椹準（CNS ) A4規為 ( 2I0X297公釐） 449593 A8 B8 C8 D8 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印«. 申請專利範圍 H0-CH2-C(0)-; 其中m是0或1 ; 該方法包括由一種選自下列之羥基化合物： a)式（I)的（S)·，（R)-二羥基化合物 M1-CH2-CH(OH)-CH2-〇H ⑴ 或其任何漏合物，其中是-Cl，-Br或- 〇- S〇2-iP· C Η 3，或 (b)(S)-，（R)-縮水甘油（IV) C*H2-C*H-CH2-〇H (IV) 或其任何混合物，其中以*標記的碳原子都鍵結到同一個氧原子（-0-)上，而形成一個三員環；與式（ΠΑ)的胺基甲酸酯 R!-NH-C0-0-M2 (IIA) 或式（IIB)的三氟乙醯胺 R1-NH-CO-CF3 (IIB) 在鐘陽離子和一種其共輛酸之pKaA 8至40之驗存在下接觸，其中-0-M2是一個鹼基，其酸的pka介於8和24之間’且其中R丨如以上定義。 2. 根據申請專利範圍第1項之製備5 -羥甲基取代的呤唑啶酮（111)的方法’其中該羥基化合物是式（I)二羥基化合物。 3. 根據申請專利範圍第2項之製備5 -經甲基取代的》号唑啶酮（III)的方法’其中該二羥基化合物（〗）是（s)_鏡像異構物。 -2- 本紙張尺度逍用中β國家梯準（CNS ) ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 449593 Α8 Β8 C8 D8 經濟部中夬標隼局貝工消費合作社印袈六、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1項之製備5 -羥甲基取代的哼唑啶銅（III)的方法’其中Μι是-Ci。 5. 根據申請專利範圍第4項之製備5 •羥甲基取代的吟唑啶酮（ΠΙ)的方法，其中該二羥基化合物（1)是（3)_( + )-3-氣-1，2-丙二醇》 6. 根據申請專利範圍第1項之製備5 _羥甲基取代之哼唑啶酮（ΠΙ)的方法，其中該二羥基化合物（1)在與胺基甲酸酯（ΠΑ)或三氟乙醯胺（IIB)接觸以前，先與環化劑接觸。 7. 根據申請專利範圍第6項之製備5 -羥甲基取代之噚唑啶嗣（111)的方法，其中該環化劑是一種鹼，而其共軛酸之 7 至 8 0 0 8. 根據申請專利範圍第7項之製備5 -羥甲基取代之噚唑啶酮（111)的方法，其中該環化劑是丁醇鈉、丁醇鉀或丁醇鋰，氩氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鉀，DBU，戊酸鋰、戊酸制和戊酸卸。 9. 根據申請專利範圍第1項之製備5 -羥甲基取代之吒唑啶酮（111)的方法，其中該羥基化合物是縮水甘油（IV)。 10. 根據申請專利範圍第9項之製備5 -羥甲基取代之嘮唑啶酮（III)的方法，其中縮水甘油（IV)是（S)-鏡像異構物。 11. 根據申請專利範圍第i項之製備5 -羥甲基取代之噚唑啶酮（111)的方法，其中Μ 2係選自下列： C 1 - C 2 〇坡基’ C 3 - C 7環统基， Φ -視需要經下列一個或二個基團取代： -3- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規总（210><297公釐） 1 n H ----1 ii i 乂衣-I (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) ，11 4 S部中央標率局i清客作社印«. 4 έ h 4 A8 w ^ v BB C8 D8 、申請專利範圍 C「C3烷基， F-，Cl-，Br-，I-， CH2 = CH-CH2--CH3-CH=CH-CH2- > (CH3)2C=CH-CH2- 5 CH2=CH-， φ -CH = CH-CH2-' <p-CH2 -視需要在屮·上經一個或兩個_C1，烷基，-N02，-CN，-CF3 取代’ 9-苐基甲基， (C1)3C-CH2- * 2-三甲基矽烷乙基， φ -CH2-CH2- 1 1 -金剛燒基， C ψ )2ch- CH ξ C-C(CH3)2- * 2-呋喃基甲基，異冰片基。 12. 根據申請專利範圍第11項之製備5 -羥甲基取代之，号唑啶酮（III)的方法，其中烷基或苄基。 13. 根據申請專利範圍第1項之製備5 -羥甲基取代之》号唑啶酮（III)的方法，其中1^是被一個-F和一個經取代之胺基取代的苯基》 14. 根據申請專利範圍第13項之製備5 -羥甲基取代之》号唑啶 -4 - 本紙張尺度速用中國國家揉率（CNS )八4洗格（2Ι〇χ297公着) (請先聞讀背面之注意事項再镇寫本頁) 訂 449593 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍酮（111)的方法，其中R i是： 3-氟-4[4-(笨基氧羰基）_丨_六氫呲畊基]苯基，或 3 -氟-4 ( 4 -嗎啉基）苯基。 15. 根據申請專利範圍第1項之製備5_羥甲基取代之哼唑啶朗（111)的方法，其中該鹼係選自下列：含有1至7個碳原子的烷氧基化合物，碳酸鹽，甲基，第—丁基和第三-丁基的碳陰離予，二（燒基）胺’其中提;基為1至4個碳原予，胺基曱酸酯（II)的共軛鹼， DBU， DBN， N -甲基-六氫ρ比咬， N -甲基嗎"林，和 2,2’2-三氯乙醇鹽， Cl3-C-CH2,〇-。 16, 根據申請專利範圍第15項之製備5_羥甲基取代的〃号唑啶师π)的方法，其中該驗為含4或5個碳原予的燒氧基。經濟部中央梂隼局員工消费合作社印裝 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. Π.根據申請專利圍第i項之製備5、趣甲基取代之州酮（III)的方法，其中R,之保·^ μ T1之侏歧的形式是選自下列之酵保護基： C 1 _ C 5院基， φ -CH2-， CH3-0*CH2* * 本紙張巾 β ® 家揉準（CNS ) ( 210 X 297公着） 449593 AS B3 C8 D8 六、申請專利範圍 ch3-， S-CH2-， φ -ch2-o-ch2-. 四氩比喃基， CH3CH(-0-C2H5)-. 對-甲氧基芊基，對-曱氧基苯基，對-硝基芊基，〇 )3C-， (CH3)3Si- > [CH3-CH(CH3)]3Si-,和 P (CH3)2Si-。 18.根據申請專利範圍第1項之製備5_羥甲基取代之今咬淀酮（ΠΙ)的方法，其中汉〗之保護的形式係選自下列之胺基保護基： (I) C]-C4 烷基， (II) Ψ -CH2-- (11 ί) ( ) 3 C -，經濟部中央標牟局工消費合作社印製 (IV)Ra-CO-，其中 1^是（八）11-，（BJCi-C* 烷基， (〇(：5-(：7環烷基，（DKC^-Cs 烷基）-0-，（E)C13C-CH2-0- > (F)H2C = CH-CH2-〇- > (G) ψ -CH = CH-CH2-0-，（Η)φ-<2Η2-0-，（I)對-甲氧基苯基-CH2， 0 ’（J)對-硝基苯基-CH2-0-，（Κ)φ-Ο-，（l)ch3-CO-CH2- . (M)(CH3)3Si-0- > -6 - 本紙乐尺度逋用中困ΐ家樣準（CNS ) A4現格（210X297公簸1 449593 A3 B8 C8 !-— _______D8 六、申請專利範園 (v)Rb_s〇2 …其中是：（A)(cvfe基）…（B)^_ ’（c)對-甲基苯基-和（d)^_ch2-。 19‘根據申請專利範圍第18項之製備5_羥甲基取代之呤唑啶 6酮（III)的方法，其中Rl之胺基保護形式是苄基氧羰基） 20.—種製備式（VII)之5·胺基甲基取代之气唑啶酮胺的方

X2 其中X1是-H或-F ; 其中X2是-H或-F ; 其中Q1是： ---------*衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝

S 2.C ο 是 - 2 za) 中其 Κ S ? I用 ί遴 A X 449593 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b) ·0-， c) -N(R7)-， d) -OS-，或 e) - S -，其中R7是： HO-CH2-C(〇)-；其中m是0或1 ; 該方法包括： (1)由式（III)之5·羥甲基取代的呤唑啶鲷醇 RI如以上定義，， (III) 〇 R, [I 其中 n HI - I —I— — ί ϊ— ϋ — n f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} CH, 0H 經濟部中央揉窣局負工消费合作社印製 (Va) (Vb) (Vc) (Vd) 和種選自式（va-vd)之群中的磺醯化劑接觸 M3-S02-C6Hn3(N〇2)nlcin2 0[-S02-C6Hn3(N02)nIcin2]2 〇(S02-F)2 0(S02-CF3)2 其中1^*0，1或2 ; 其中112是〇到4，但是若是0 ’則n2是2，3或4，若η !是1，則η 2是〇或1， -8 表纸張ΛΑ逋用中國國家梂率（CNS)从洗格（21〇χ297公釐）- A8 BS C8 D8 N \〇

.· Η 449593 、申請專利範圍若!^是2，則112是0，其中 n3 是 5-(ηι + η2); 其中M3是Cl-或Br-，而產生式（VIa-VId)之對應口号吱啶嗣磺酸酯 (Via ^ VIb) CH, — 〇 s〇j _ CgH^ {N〇j)n( C(^ (請先閲讀背面之注意ί項存瑱寫本頁) (Vic) N 、〇

CH--—〇. S〇2-F 0 N 、〇 Λ (Vtd) CH, --〇- s〇 -CF. 經濟部中央梂率局員工消费合作社印製以及 (2)使式(VIa_VId)之噚唑啶酮磺酸酯與氨在0至30 psig的壓力下接觸。 21.根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之哼唑 -9- 本紙浪尺度遑用中两國家#準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 449593 Λ8 Β8 C8 D8 蛭濟部中央橾率局貝工消費合作社印製六、申請專利範圍啶酮胺（VII)的方法，其中該磺醯化劑（V)係選自：2 -硝基苯績酸醋’ 3 -硝基苯績酸醋’ 4 -硝基苯績酸醋，2， 4-二硝基苯磺酸酯，和2，5-二氣苯磺酸酯。 22. 根據申請專利範圍第21項之製備5·胺基甲基取代之吟唑啶酮胺（VII)的方法，其中該磺醯化劑（V)係3 -硝基苯續酸酯。 23. 根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之吒唑啶酮胺（VII)的方法’其中第（2)步驟在0至20 psig的壓力下進行。 24. 根據申請專利範圍第2 3項之製備5·胺基甲基取代之今吐啶酮胺（VII)的方法，其中第（2)步驟在0至5 psig的壓力下進行〃 25. 根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之号嗅啶酮胺（VII)的方法，其中第（2)步驟在38至60eC或更低的溫度下進行。 26·根據中請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之。号唑啶酮胺（VII)的方法’其中1^是被一個-F和一個經取代之胺基所取代的苯基》 27. 根據申請專利範圍第2 6項之製備5 -胺基甲基取代之P号咬啶酮胺（VII)的方法，其中|^是： 3 -氟-4- [4-(苄基氧缓基）_ι_六氩吡畊基]苯基，或 3 -氟- 4- (4 -嗎*林基）苯基。 28. 根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之今唆啶酮胺(VII)的方法，其中第（2)步驟是在醛存在下進行。 ---------太衣------ir (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 449593 A8 B8 C8 D8 娌濟部中央梂率局Λ工消費合作社印製六、申請專利範圍 29. 根據申請專利範圍第28項之製備5_胺基甲基取代之号唾啶酮胺（vii)的方法，其中該醛是Ar_CH〇 ,而“是視需要經F ’ Cl- ’ Br-，CrC5^基，HO-，〇2N-，CH3-〇-或 c2h5-o-取代的苯基。 30. 根據申請專利範圍第28項之製備5_胺基甲基取代之,号咕啶嗣胺（VII)的方法’其中該醛是水楊醛。 31. 根據申請專利範圍第20項之製備5 _胺基甲基取代之呤唑啶酮胺（VII)的方法，其中M3是C1- » 32. 根據申請專利範圍第20項之製備5 -胺基甲基取代之哼唑啶酮胺(VII)的方法’其中第（2)步驟在大氣壓力下進行。 33. 根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之哼唑啶玥胺（VII)的方法，其中該接觸作用是在水的存在下進行》 34. 根據申請專利範圍第20項之製備5-胺基甲基取代之哼唑啶酮胺（V Π)的方法，其中該磺醯化劑（V)是 M3-S〇2-C6Hn3(N02)nlCln2(Va)。 3 5 —種式（VI a或VI b )的11号唑啶酮磺酸酯〇 X N O _ I I (Via VTb) -H CH2 — ° _ S〇2 — CSHn3 (N0Z)ni Ck 其中1^是。如 X2 -11 - 本紙張尺度遴用中«國家標率（CNS > Α4规格（210X297公釐） ---------1------ίτ <:請先聞讀背面之注拿項再填寫本頁) 449593 A8 S8 C8 D8 六、申請專利範圍其中X1是-H或-F ; 其中X2是-H或-F ; 其中Q 1是：

經濟部中央標率局貝工消費合作社印«. 其中Z2是： a) -〇-，b) -N(R7)- > 其中R7是： H0-CH2-C(0)·; 其中m是〇或1 ; 其中Πι是0，1或2; 其中η2是0到2的數，但是：若η1是〇，則112是1或2，若η!是1，則η〗是0，若以是2，則η2是0，其中 η3 是 5-(1^+112)。 36,根據申請專利範圍第35項式（乂13或^11»)之崎唑啶酮磺酸酯’其係： 3-硝基笨續酸（r)_[n-3-[3-氟-4-(N-卜(4-苯酯基）六氫吡畊基]-苯基]-2-氧-5-，号唑啶基]甲酯， -12- 表紙張尺度適用中國國家樣车（CNS ) M规格（210X297公釐） ---------¢— (请先«靖背面之注^|^項再填寫本荑) •1T Α8 ΰ8 C8 D8 __ 六、申請專利範圍 2- 硝基笨磺酸（RHN_3_[3·氟-4-[Ν-1-(4-苯酯基）六氫吡畊基]-苯基]-2 -氧-5-崎唑啶基]甲酯， 2 ’ 4- 一硝基苯績酸（R)_[N-3-[3-氣-4-[N-1 -(4-私醋基）/、氫吡畔基]-苯基]-2-氧-5-崎唑啶基〗甲酯， 4 -氣苯磺酸（R)_〖N_3_[3·氟-4-[n-I-(4-苯酯基）六氫毗井基]-苯基]-2-氧-5-，号唑啶基]甲酯， 2 ’ 5 - 一氣苯續酸（R) - [N - 3 - [3 -氣-4 - [N -1-(4-苯酿基）^、氮吡畊基]-苯基]-2-氧-5-咩唑啶基]甲酯，-4-硝基苯磺酸（尺)-[义3-[3-氟-4-[义1-(4-苯酯基）六蘆*'1比 4基]-苯基]-2-氧-5^号唑啶基]甲酯， 3- 硝基苯磺酸（r)-[N-3-[3-氟-4-嗎啉基苯基]-2-氧-5-°号也咬基]甲酿。 ---------/------1T (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部4-央櫟準局負工消費合作社印製 -13- 本紙張又度速用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X 297公釐）泰 or 申請 -—~~—8^6.04.0 2. 案號 86104216 類則 C〇^ P 以上各糊由本局填註）

449593 || |專利説明書中文發明新型名稱英文姓名國籍呤唑啶酮磺酸酯及製備5邊甲基取代之°号唑啶酮與5 胺基甲基取代之，唑啶酮胺之方法 OXAZOLIDINONE SULFONATE AND PROCESS TO Pi^EPARE 5-HYDROXYMETHYL SUBSTITUTED OXAZOLffilNONES AND 5-AMINOMETHYL SUBSTITUTED OXAZOLIDINONE AMINES 1. 布f斯艾皮爾曼 2. 威無爾皮拉爾# 3. 麥可爾巴巴奇 4. 彼德爾曼尼安 b.達納斯托普 6. 大衛傑豪瑟 7. 湯瑪斯傑福立克發明創作住、居所 1 - 7均美國 1. 美國密西根州卡林麻梅族市威洛湖路3411號 2. 美國密西根州卡林麻梅族市帕威朗路5108號 3. 美國密西根州卡林麻梅族市邁爾斯大道1216號 4. 美國密西根州波特吉市艾汀頓大道1328號 5. 美國密西根州卡林麻梅族市巴佛路7123號 6. 美國密西根州波特吉市李歐街10121號 7. 美國密西根州史考特市南29街6171號裝訂姓名 (名稱）美商法瑪西亞-普強公司經濟部中央標準局員工消費合作社印製國籍美國據三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特街301號勞倫斯.特，_威奇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ·4現格（；M〇X 297公釐） 4 49593 第86104216號專利申請案中文申請專利範圍修正本(89年8月） A8 B8 C8 D8 六、甲请專利範圍^ /-i *· L 一種製備式（III)之經5 -羥甲基取代之哼唑啶酮的方法〇 (III) -〇 Η CH2-OH X1

其中X 1是-Η或-F ; 其中X2是-Η或-F ; Q1是： Ζ Ν ---K------J------IT C請先κ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉隼局身工消费合作社印¾ 其中Z2是： a) -〇2S_ ’b) -Ο-， c) -N(R7)- ’ d) -OS-，或e) -S-，其中R7是：. 本纸張尺度逍用中BB家椹準（CNS ) A4規為 ( 2I0X297公釐）