KR100504304B1 - 옥사졸리디논의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV) 출발 물질을 사용하여 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)로부터 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 제조하는 방법, 및 히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 상응하는 아미노 화합물인 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)으로 전환시키고, 이를 아실화하여 상업적으로 유용한 항균성 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)을 형성하는 것을 포함한다.

Description

옥사졸리디논의 제조 방법{Process to Prepare Oxazolidinones}
5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 제조 방법은 화학식 (I)의 비-시클릭 (S)-, (R)-디히드록시 화합물 또는 그의 임의의 혼합물, 또는 (S)-, (R)-글리시돌 (IV) 또는 그의 임의의 혼합물을 카르바메이트 (IIA) 또는 화학식 (IIB)의 트리플루오로아세트아미드와 커플링하는 것을 이용할 수 있다.
5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)은 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)을 제조하기 위한 유용한 중간체인데, 이 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)을 아실화하여 약제학적으로 유용한 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII) 항균제를 제조할 수 있다. 에난시오머성 중심 때문에, 5(R)-, 5(S)-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII) 및 그의 혼합물이 제조될 수 있다. 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII) (S)-에난시오머는 항균 활성을 가지고, (R)-에난시오머는 가지지 않는다. 5(S)-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII) 에난시오머는 (S)-디히드록시 화합물 (I) 또는 (S)-글리시돌 (IV)로부터 제조된 5(R)-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III) 에난시오머로부터 제조된다. 따라서, 목적하는 바람직한 에난시오머 순서는 에난시오머적으로 순수한 (S)-디히드록시 화합물 (I) 또는 (S)-글리시돌 (IV)을 사용하여 (R)-5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 수득하고, 이를 사용하여 에난시오머적으로 순수한 (S)-5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)을 수득하며, 이를 다시 에난시오머적으로 순수한 (S)-5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)로 전환시킨다. 그러나, 당업계의 기술자에게는 상반되는 에난시오머 형태로 동일한 반응 단계를 수행할 수 있고, 임의의 시점에서 바람직하지 않은 에난시오머 배열을 바람직한 에난시오머 배열로 전환시키는 것을 쉽게 수행할 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 임의의 에난시오머 형태로 청구된 방법을 수행하는 것은 청구된 방법과 동등하다고 여겨진다.
화학식 (I)의 디히드록시 화합물인 M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH 및 화학식 (IV)의 글리시돌 화합물인 C*H2-C*H-CH2-OH (여기서, *로 표시된 탄소 원자는 동일한 산소 원자 (-O-)에 각각 결합되어 3원 고리를 형성함)는 당업계의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 공지된 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. 히드록시 출발 물질은 디히드록시 화합물 (I)인 것이 바람직하다. 디히드록시 화합물 (I) 및 글리시돌 (IV)는 (S)-에난시오머인 것이 바람직하다. M1이 Cl-이고; 디히드록시 화합물 (I)이 청구항 제5항의 화합물인 것이 바람직하며 이는 시판되는 것을 구입할 수 있다.
화학식 (IIA)의 카르바메이트 R1-NH-CO-O-M2 및 화학식 (IIB)의 트리플루오로아세트아미드 R1-NH-CO-CF3는 당업계의 기술자에게 공지되어 있거나, 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 공지된 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있다. 이탈기 M2의 성질은 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 반응 도중에 이탈기가 손실되므로 중요하지 않다. 실시가능한 M2 (이탈기)는 -O-M2가 그의 짝산이 약 8 내지 약 24의 pKa를 갖는 염기인 것이다. 바람직한 M2는
C1-C20 알킬,
C3-C7 시클로알킬,
C1-C3 알킬, F-, Cl-, Br-, I- 중에서 1 또는 2개로 임의로 치환된 ø,
CH2=CH-CH2-,
CH3-CH=CH-CH2-,
(CH3)2C=CH-CH2-,
CH2=CH-,
ø-CH=CH-CH2-,
ø-CH2- (ø 상에 -Cl, C1-C4 알킬, -NO2, -CN, -CF3 중 1 또는 2개로 임의로 치환됨),
9-플루오레닐메틸,
(Cl)3C-CH2-,
2-트리메틸실릴에틸,
ø-CH2-CH2-,
1-아다만틸,
(ø)2CH-,
CH≡C-C(CH3)2-,
2-푸라닐메틸,
이소보르닐을 포함하고, 더욱 바람직한 이탈기는 C1-C4알킬 또는 벤질이다. 유사한 방법으로 실시되는 임의의 기타 이탈기는 전술한 것과 동일하게 여겨진다. 카르바메이트 (IIA) 및 트리플루오로아세트아미드 (IIB)는 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 방향족/헤테로방향족기 (R1-)를 운반한다. R1이 하나의 -F와 하나의 치환된 아미노기로 치환된 페닐인 것이 바람직하고; R1이 3-플루오로-4-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-피페라지닐]페닐 또는 3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐인 것이 더욱 바람직하다. R1에서 특정 치환체에 따라, 당업자에게 공지된 바와 같이 바람직하지 않은 부반응을 막기 위해 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 기를 보호해야만 할 수도 있다. 예를 들어, R1 치환체가 유리 일차 또는 이차 히드록시기를 가지는 경우, 반드시 필요하지는 않지만, 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 제조시 알콜 보호기로 R1 치환체를 보호하는 것이 바람직하다. 비보호된 알콜은 일반적으로 디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV)과 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)가 반응하여 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 수득하는 반응을 방해하지 않는다. 그러나, 다른 일차 또는 이차 알콜의 존재하에서 R1 관능기의 일차 또는 이차 알콜을 선택적으로 보호하는 것이 매우 어렵거나 불가능하기 때문에 비보호된 알콜은 일반적으로 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 상응하는 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)으로 전환시키는 것을 방해한다. 적합한 알콜 보호기는 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있고, 바람직한 것은 C1-C5 알킬, ø-CH2-, CH3-O-CH2-, CH3-, CH3-S-CH2-, ø-CH2-O-CH2-, 테트라히드로피라닐, CH3CH(-O-C2H5)-, p-메톡시벤질, p-메톡시페닐, p-니트로벤질, (ø)3C-, (CH3)3Si-, [CH3-CH(CH3)]3Si-, ø(CH3)2Si-이다. 이러한 보호기는 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 제거된다. 예를 들면, R1이 히드록시 치환체를 함유하는 경우, R1은 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII) 또는 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)으로 전환시키는 도중에 보호되어야 한다. R1 치환체가 유리 일차 또는 이차 아미노 치환체를 함유하는 경우, R1은 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 제조 도중에 보호될 필요는 없지만, 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 상응하는 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII) 및 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)으로의 전환시키는 도중에는 보호되야 한다. 그 이유는 아미노기가 일반적으로 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 상응하는 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)로의 전환에 관련되는 하나 이상의 단계 도중에 바람직하지 않은 부반응을 거치기 때문이다. 따라서, 디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV)의 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)와의 반응 전에 R1 관능기내 임의의 유리 아미노 치환체를 보호하는 것이 바람직하다. 아미노 보호기는 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 바람직한 아미노 보호기는
(I) C1-C4 알킬,
(II) ø-CH2-,
(III) (ø)3C-,
(IV) Ra-CO- (여기서, Ra는 (A) H-, (B) C1-C4 알킬, (C) C5-C7 시클로알킬, (D) (C1-C5 알킬)-O-, (E) Cl3C-CH2-O-, (F) H2C=CH-CH2-O-, (G) ø-CH=CH-CH2-O-, (H) ø-CH2-O-, (I) p-메톡시페닐-CH2-O-, (J) p-니트로페닐-CH2-O-, (K) ø-O-, (L) CH3-CO-CH2-, (M) (CH3)3Si-O-임),
(V) Rb-SO2- (여기서, Rb는 (A) (C1 알킬)-, (B) ø-, (C) p-메틸페닐- 및 (D) ø-CH2-임)를 포함한다. 바람직한 아미노 보호기는 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 촉매를 사용한 수소첨가반응에 의해 제거될 수 있는 벤질옥시카르보닐이다. 이러한 반응에서 보호기의 사용 또는 특정 보호기의 성질에 관해서는 신규한 것이 없다. 이러한 모든 것이 당업계의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 보호기는 당업계 기술자에게 공지된 바와 같이 보호된 치환체가 영향을 받을 최종 반응후 제거되거나 함께 운반되어 후속 반응후 제거될 수 있다. . 예를 들면, 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 제거전에 최종 아실화 단계가 종결될 때까지 보호기를 함께 가지고 가는 것도 바람직할 수 있다. 임의로는, R1 치환체를 필요한 화학 반응에 따라 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)이 제조된 후에 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 변형시킬 수 있다.
디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV)과 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)와의 반응은 동일한 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 수득한다. 특정 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 제조하기 위해 디히드록시 화합물 (I)을 사용해야 하는지 또는 글리시돌 (IV)를 사용해야 하는지에 대한 선택은 경우에 따라 정해져야 한다. 모든 경우에 바람직한 출발 물질은 없다; 화학 반응만을 기준으로 일반적으로 바람직한 방법은 없다. 이 결정은 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 특정 출발 물질의 상업적 유용성, 그의 화학적 및 에난시오머적 순도, 가격 등을 포함한다.
본 발명의 한 방법은 리튬 양이온 (Li+) 및 짝산의 pKa가 약 8을 초과하는 염기의 존재하에서 디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV)과 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)의 반응이다.
이 반응은 약 1 몰 당량의 디히드록시 화합물 (I) 또는 글리시돌 (IV)/카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)를 필요로 한다. 이 반응은 염기를 필요로 하는데, 염기의 성질은 염기가 카르바메이트 (II)를 탈양성자화하기에 충분한 세기인 한 중요하지 않다. 실시가능한 염기는 짝산의 pKa가 약 8을 초과하는 염기이다. 바람직한 염기는
1 내지 7개 탄소 원자의 알콕시 화합물,
카르보네이트,
메틸, 2급-부틸 및 t-부틸 카르보 음이온,
트리(알킬)아민 (여기서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자임),
카르바메이트 (II)의 짝염기,
DBU,
DBN,
N-메틸-피페리딘,
N-메틸 모르폴린,
2,2,2-트리클로로에톡시드, 및
Cl3C-CH2-O-로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 포함한다; 가장 바람직한 염기는 4 또는 5개 탄소 원자의 알콕시인 염기이다. 4 또는 5개의 탄소 알콜 염기는 t-아밀레이트 또는 t-부톡시드인 것이 바람직하다. 나트륨 또는 칼륨 염기를 리튬염 (염화리튬 또는 브롬화리튬 등)과 혼합하여 반응 중 리튬 양이온 및 염기를 제조하기 위해 사용할 수 있다.
용매의 성질은 중요하지 않다. 실시가능한 용매는 THF와 같은 시클릭 에테르, DMF 및 DMAC와 같은 아미드, 트리에틸아민과 같은 아민, 아세토니트릴, 및 t-아밀 알콜 및 t-부틸 알콜과 같은 알콜을 포함한다. 용매의 선택은 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)의 용해도에 따라 다르다.
출발 물질이 디히드록시 화합물 (I)인 경우, 디히드록시 화합물 (I)을 카르바메이트 (IIA) 또는 트리플루오로아세트아미드 (IIB)와 접촉시키기 전에 고리화제와 반응시키는 것이 유리할 수 있다. 용어 "고리화제"는 디히드록시 화합물 (I)또는 글리시돌 (IV)을 고리화하는 염기를 말한다. 실시가능한 고리화제는 짝산의 pKa가 약 7을 초과하는 염기를 포함하고; 바람직한 고리화제는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 부톡시드, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산칼륨, DBU, 리튬, 나트륨 및 칼륨 아밀레이트이고; 가장 바람직한 것은 칼륨 t-부톡시드이다. 반응은 100 ℃ 미만, 더욱 바람직하게는 70 ℃ 미만, 더욱 더 바람직하게는 50 ℃ 미만 및 가장 바람직하게는 25 ℃ 미만에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 실온 (약 20 내지 약 25 ℃)에서 수행할 수 있다. 약 20 ℃에서, 반응은 종결 (DMAC 중)하는데 약 8 시간이 필요하다. 더 빠른 반응을 원하는 경우, 반응을 더 높은 온도에서 진행시킬 수 있다. 전술한 바와 같이, 일차 알콜과 이차 알콜과의 차별화는 어렵다. 고리화 반응에서, 단순한 알콜이 제조된다. 예를 들면, 벤질 알콜은 벤질 카르보네이트가 고리화 조건하에서 수행되는 경우 제조된다. 이 알콜의 제거는 알콜의 아민으로의 전환의 성공을 위해 필요하다. 이것은 에틸 아세테이트/헵탄 (1/2)을 사용하여 결정화하여 수행된다. 벤질 알콜은 용액 중에 머무르고, 바람직한 옥사졸리디논 알콜은 고체로 분리된다.
반응식 (C)는 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 상응하는 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)으로의 전환 방법을 나타내고 있다. R1 관능기내 알콜 및(또는) 아미노기 보호 상태는 전술하였다. 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)은 4 가지 형태의 술포닐화제 (Va-Vd)와 접촉시킨다. 이들 술폰화제는 M3-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2 (Va), O[-SO2-C6Hn3(NO2)n1Cln2]2 (Vb), O(SO2-F)2 (Vc) 및 O(SO2-CF3)2 (Vd)이다. M3는 Cl- 또는 Br-을 포함하는 이탈기이고, M3가 Cl-인 것이 바람직하다. 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)을 술포닐화제 (Va-Vd)와 접촉시켜 옥사졸리디논 술포네이트 (VIa-VId) 중간체를 제조한다.
5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)을 상응하는 옥사졸리디논 술포네이트 (VI)로 전환하기 위한 술폰화 반응은 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)을 약 0 ℃에서 불활성 용매 중 염기의 존재하에서 술포닐화제 (Va-Vd) 1 몰 당량 이상과 접촉시켜 수행된다. 실시가능한 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, DABCO, DBU, DBN, n-부틸 리튬, 에틸 마그네슘 클로라이드 및 그의 등가물이고; 트리에틸아민이 바람직하다. 불활성 용매는 염화메틸렌, THF, DMA, DMF, 에틸 아세테이트 및 그의 등가물과 같은 대부분의 유기 용매를 포함하고; 염화메틸렌이 바람직하다.
옥사졸리디논 술포네이트 (VI)을 상응하는 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)으로 전환시키기 위한 가암모니아 분해 반응은 밀폐된 조건하에서 수행하는 것이 바람직하지만, 개방되거나 밀폐되지 않거나 밀폐된 조건하에서도 수행한다.
어느 경우에나 가암모니아 분해 반응은 옥사졸리디논 술포네이트 (VI)를 암모니아 (바람직하게는 암모니아수), 바람직하게는 용매 또는 용매의 혼합물과 함께 접촉시킴으로써 수행된다. 용매는 옥사졸리디논 술포네이트 (VI) 및 암모니아수 둘 다를 용해시키는 것이 둘 사이의 접촉을 보장할 수 있으므로 두 가지 모두를 용해시키는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명의 방법은 옥사졸리디논 술포네이트 (VI)를 부분적으로만 용해시키는 것도 또한 사용할 수 있는데, 이의 단점은 일반적으로 반응이 느리다는 것이다. m-니트로벤젠술포네이트의 경우에 바람직한 용매는 아세토니트릴/이소프로판올 또는 THF/이소프로판올의 혼합물이다. 반응계는 감압하에 놓는다. 이어서, 반응계를 닫거나 밀폐하고, 암모니아 (바람직하게는 암모니아수)를 가하고, 50 ℃ 미만, 바람직하게는 40 ℃ 미만, 더 바람직하게는 약 38 ℃ (약 3 psig)로 가열한다. 약 38-40 ℃에서, 압력은 약 0 내지 약 10 psig이고, 이는 일반용 목적 반응기의 최고 압력보다 충분히 미만이다. 이러한 조건하 약 60 ℃에서 psig는 약 20이다. 가암모니아 분해 반응은 약 0 내지 약 20 psig, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 psig 및 약 60 ℃ 이하에서 수행하는 것이 바람직하다. 또는, 이 반응은 환류하에 개방 반응계에서 수행된다. 이 경우 온도는 약간 더 낮으며 반응은 종결에 이르기까지 약간 더 걸린다. 암모니아는 수성, 알콜성 또는 무수물일 수 있다. 그러나, 암모니아수가 바람직하다.
또는, 암모니아수와의 접촉은 방향족 알데히드 (IX, Ar-CHO), 바람직하게는 살리실알데히드의 존재하에서 수행될 수 있다. 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII) 및 알데히드 (IX)는 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 화학식 (옥사졸리디논-N=CH-Ar)의 쉬프 염기를 형성하고, 이어서 산 수용액으로 가수분해되어 바람직한 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)을 수득한다. 방향족 알데히드 (IX)는 이합체 형성을 억제하는 데 유용하다.
5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)은 아실 할라이드 또는 아실 무수물 등의 공지된 방법으로 아실화되어 상응하는 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)를 제공할 수 있다(반응식 (D) 참조). 임의의 알콜 또는 아미노 보호기는 5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)이 제조된 후에 제거되어야 한다. 그러나, 이들 기는 해당 특정 치환체에 따라 반응 순서 초기에 당업계의 기술자에게 공지된 바와 같이 제거될 수 있다.
5-아실아미도메틸 치환된 옥사졸리디논 (VIII)은 항균성 약제로 공지되어 있다. R2는 -H, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C12 알킬, (C3-C7)시클로(C5-C9)알킬 또는 -O-R2a (여기서, R2a는 C1-C6알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된다. R2는 C1 알킬인 것이 바람직하다.
정의 및 규정
하기 정의 및 설명은 명세서와 청구 범위 둘 다를 포함하는 전체 문서를 통해 사용되는 용어에 대한 것이다.
I. 화학식에 대한 규정 및 변수의 정의
명세서와 청구 범위에서 다양한 화합물 또는 분자 단위를 나타내는 화학식은 명백히 정의된 구조적 특징 이외에 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 다양한치환체는 문자 또는 수 하첨자를 갖는 문자, 예를 들면, "Z1" 또는 "Ri" (여기서, "i"는 정수임)로 정의된다. 이러한 다양한 치환체는 1가 또는 2가이고, 즉 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 화학식에 부착된 기를 나타낸다. 예를 들면, Z1기는 화학식 CH3-C(=Z1)H에 부착되는 경우, 2가 치환체를 나타낸다. Ri 및 Rj기는 화학식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 부착되는 경우, 1가 치환체를 나타낸다. 화학식이 전술한 바와 같이 직선형으로 그려지는 경우, 괄호에 넣은 가변적 치환체는 괄호로 묶인 가변적 치환체의 왼쪽 원자에 직접 결합되는 것이다. 2개 이상 연속적으로 가변적 치환체가 괄호로 묶여있는 경우는 각각의 연속 가변적 치환체가 괄호로 묶이지 않은 앞쪽 왼쪽 원자에 직접 결합된 것이다. 따라서, 전술한 화학식에서 Ri 및 Rj는 둘 다 앞의 탄소 원자에 결합된 것이다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소 원자 번호가 확립되어 있는 임의의 분자의 경우, 이러한 탄소 원자는 Ci (여기서, i는 탄소 원자수에 상응하는 정수임)로 표시된다. 예를 들면, C6는 스테로이드 화학 업계의 기술자에 의해 통상적으로 표시되는 바와 같이 스테로이드 핵내 6번 위치 또는 탄소 원자 번호를 나타낸다. 마찬가지로 용어 "R6"은 C6 위치의 가변적 치환체 (1가 또는 2가)를 나타낸다.
직선형 화학식 또는 그 일부는 원자를 직쇄로 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 쇄내 2개 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 유사하게, 기호 "="는 이중 결합, 예를 들면, CH2=C(Ri)-O-CH3이고, 기호 "≡"는 삼중 결합, 예를 들면, HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3을 나타낸다. 카르보닐기는 -CO- 또는 -C(=O)- 두 가지 중 하나로 나타내는데, 전자가 단순해서 바람직하다.
시클릭 (고리) 화합물 또는 분자 분절의 화학식은 직선형으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표 (*)를 갖는 원자가 서로 결합하여 고리를 형성한다는 규정에 따라 직선형으로 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H으로 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 시클릭 분자 분절, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 표시될 수 있다.
본 명세서내 임의의 화합물에서 강성 시클릭 (고리) 구조는 강성 시클릭 화합물의 각 탄소 원자에 부착된 치환체에 대하여 고리의 평면에 대한 배향을 정의한다. 시클릭 시스템의 일부인 탄소 원자에 부착된 2 개의 치환체를 가진 포화 화합물 -C(X1)(X2)-에서, 2개의 치환체는 고리에 대해 수직 또는 수평 위치일 수 있고, 수직/수평 사이가 변할 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 2개의 치환체의 위치가 고정될 수 있다. 하나의 치환체가 때때로 평면의 위 또는 아래 (수직)보다 고리의 평면 (수평)에 위치할 수 있지만, 하나의 치환체는 항상 다른 치환체 위에 있다. 이러한 화합물을 나타내는 화학 구조식에서, 다른 치환체 (X2)보다 "아래"인 치환체 (X1)은 알파 (α) 배열로 간주하고, 탄소 원자에 점선 또는 파선 (즉, 기호 "--" 또는 "...")으로 표시된다. 다른 것 (X1)보다 "위쪽"에 부착된 상응하는 치환체(X2)는 베타 (β) 배열로 간주하고, 탄소 원자에 파단되지 않은 선으로 표시된다.
가변적 치환체가 2가인 경우, 원자가는 변수의 정의에서 함께 또는 따로 또는 둘 다의 방법으로 표시될 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-로서 탄소 원자에 부착된 가변 치환체 Ri는 2가일 수 있고, 옥소 또는 케토 (카르보닐기 (-CO-)를 형성함)또는 2개의 분리되어 부착된 1가의 가변 치환체 α-Ri-j 및 β-Ri-k로서 정의된다. 2가의 변수인 경우, Ri는 2개의 1가 가변적 치환체로 구성되어 있는 것으로 정의되고, 2가 변수를 정의하기 위해 사용된 규정은 "α-Ri-j:β-Ri-k" 형태 또는 그의 몇몇 변형이다. 이러한 경우, α-Ri-j 및 β-Ri-k 둘 다는 탄소 원자에 부착되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-를 나타낸다. 예를 들면, 2가 변수 R6의 경우, -C(=R6)-는 2개의 1가 변수 치환체로 구성된 것으로 정의되고, 2개의 1가 변수 치환체는 α-R6-1:β-R6-2, .... α-R6-9:β-R6-10 등이고, -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, .... -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등을 나타낸다. 마찬가지로, 2가 변수 R11, -C(=R11)-의 경우, 2개의 1가 가변적 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. 분리된 α 및 β 배위가 존재하지 않는 고리 치환체(예를 들면, 고리내 탄소 탄소 이중 결합의 존재에 기인), 및 고리의 부분이 아닌 탄소 원자에 결합한 치환체의 경우 전술한 규정이 여전히 사용되지만, α 및 β 표시는 생략된다.
2가 변수가 2개의 분리된 1가 변수 치환체로서 정의될 수 있는 바와 같이, 2개의 분리된 1가 변수 치환체는 함께 2가 변수를 형성하도록 정의될 수 있다. 예를 들면, 화학식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1 및 C2는 각각 제1 및 제2 탄소 원자로 임의로 정의함)에서, Ri 및 Ri는 (1) C1 및 C2 사이의 제2 결합 또는 (2) 옥사 (-O-)와 같은 2가기이고, 에폭사이드를 나타내는 형태로 함께 정의될 수 있다. Ri 및 Ri가 함께 더 복잡한 것 (예를 들면, -X-Y-기)을 형성하는 경우, 이의 배위는 전술한 화학식에서 C1이 X에 결합되고, C2가 Y에 결합된다. 따라서, "... Ri 및 Ri가 함께 -CH2-CH2-O-CO-...를 형성한다"로 표시된 규정은 카르보닐이 C2에 결합된 락톤을 의미한다. 그러나, "... Ri 및 Ri가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다"로 표시되는 경우, 규정은 카르보닐이 C1에 결합되는 락톤을 의미한다.
가변적 치환체의 탄소 원자 함량은 두 가지 방법 중 하나로 표시될 수 있다. 한 가지 방법은 "C1-C4" (여기서, "1" 및 "4"는 변수내 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 정수임)와 같이 변수에 접두사를 사용하는 방법이다. 접두사는 간격을 두고 변수로부터 분리되어 있다. 예를 들면, "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 (그렇지 않다는 표시가 없는 한, 이성체 형태 포함)를 나타낸다. 이 단일 접두사가 주어질 때마다, 접두사는 정의된 변수의 전체 탄소 원자 수를 나타낸다. 따라서, C2-C4 알콕시카르보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO-기 (여기서, n은 0, 1 또는 2임)를 나타낸다. 두 번째 방법은 정의된 각 부분만의 탄소 원자 함량을 괄호내 "Ci-Cj" 표시로 분리하여 나타내는 것이고, 정의할 부분 전 바로 앞에 (사이 간격없이) 놓는다. 이 규정에 의하면 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"가 알콕시기만의 탄소 원자 수를 나타내기 때문에 C2-C4 알콕시카르보닐과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게는, C2-C6 알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬 두 개는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기를 정의하지만, 전자는 알콕시 또는 알킬 부분이 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있기 때문에 알콕시와 알킬 부분이 3개의 탄소 원자를 함유하는 것으로 제한된 후자의 정의와는 상이하게 된다.
청구 범위가 매우 복잡한 (시클릭) 치환체를 함유하는 경우, 어구 이름/표시의 말단에서 특정 치환체는 (괄호)내 표시일 수 있고, 이는 특정 치환체의 화학 구조식을 설명하는 반응식의 하나에서 동일한 이름/표시에 상응한다.
II. 정의
모든 온도는 섭씨이다.
TLC는 박막 크로마토그래피이다.
THF는 테트라히드로푸란이다.
DMF는 디메틸포름아미드이다.
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
DBN은 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔이다.
DABCO는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄이다.
DMA는 디메틸아세트아미드이다.
염수는 포화 염화나트륨 수용액이다.
크로마토그래피 (칼럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체, 용출액)으로 표시된 화합물을 정제/분리한다. 적당한 분획을 모으고 농축하여 바람직한 화합물을 수득한다.
IR은 적외선 분광법이다.
CMR은 케미칼 쉬프트가 TMS로부터 다운필드 ppm (δ)으로 표시되는 13C 자기 공명 분광법이다.
NMR은 케미칼 쉬프트가 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm (δ)으로 표시되는 핵 (양성자) 자기 공명 분광법이다.
-ø는 페닐 (C6H5)이다.
[α]D 25는 25°에서 소듐 D 라인 (589A)으로 평면편광 (특정 광학 회전)의 회전 각도이다.
MS는 m/e, m/z 또는 질량/전하 단위로 표시되는 질량 분광법이다. [M + H]+는 모원자 더하기 수소 원자의 양성 이온이다. EI는 전자 충격이다. CI는 화학적 이온화이다. FAB는 고속 원자 충격이다.
HRMS는 고분별능 질량 분광법이다.
"약제학상 허용가능한"은 약리학/독성학의 관점에서 환자에게 허용가능하고 조성물, 제제, 안정성, 환자 수용성 및 생체 이용률에 대한 물리적/화학적인 면으로부터 약제학자에게 허용가능한 특성 및(또는) 물질이다.
용매쌍이 사용되는 경우, 사용된 용매의 비는 용량/용량 (v/v)이다.
용매내 고체의 용해도가 사용되는 경우 용매에 대한 고체의 비는 중량/용량 (wt/v)이다.
NNNNNN-NN-N은 각 "N"이 0 내지 9인 정수를 나타내는 문헌 (Chemical Abstracts Service (CAS), 오하이오주 콜럼버스 소재) 등록 번호를 의미하지만, 앞의 0은 생략하고 6-자리 수로 보통 나타낸다. 등록 번호는 화합물이 존재하는 것으로 발견되고 어떠한 방법으로 특징지워지는 한, CAS 기준에 의해 특정 화합물에 선정된다. 현재까지 약 1967개의 공개된 화합물이 공개적으로 등록되었고, 등록 번호는 이러한 등록된 화합물용 CAS 데이터 베이스에서 참조용을 찾는 열쇠이다. CAS 데이터 베이스는 STN 인터내셔널, 시스템 개발 회사 (System Development Corporation, SDC) 오비트 써치 서비스, 록히드 다이알로그, 서적 검색 시스템, 퀘스트렐(Questrel) 등과 같은 몇 개의 데이터 베이스 매각인으로부터 공개적으로 구입가능하다. 실시예에 등록된 몇 개의 화합물의 CAS 등록 번호가 포함되어 있다.
"psig"는 압력 (psi) 빼기 1 기압 (14.7 psi)과 동일한 "게이지 압력"이다.
추가의 상세한 설명없이, 당업계의 기술자가 전술한 설명을 사용하여 본 발을 충분히 실시할 수 있다고 여겨진다. 다음 상세한 실시예는 다양한 화합물을 어떻게 제조하고(하거나) 본 발명의 다양한 방법을 어떻게 수행하는지를 설명하고, 단지 예시적인 것으로 해석되며, 임의의 어떤 방법으로 전술한 내용을 제한하지 않는다. 당업계의 기술자는 반응물과 반응 조건 및 기술에 따라 실험 과정으로부터 적당한 변형을 즉시 알 수 있을 것이다.
<실시예 1> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III)
DMAC (300 ㎖)내 N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 (II, J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996)), 98.4 % 순수 물질 100 g, 0.2133 몰의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 분리 플라스크에서 t-아밀 알콜 (75 ㎖, 60.37 g, 0.685 몰, 3.23 당량) 및 헵탄 (75 ㎖)의 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 헵탄 중의 n-부틸리튬 (290 ㎖, 14.4 % wt/v 용액의 203 g, n-부틸리튬 29.2 g 또는 0.456 몰 = 2/15 당량 함유)으로 처리하고, 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 리튬 t-아밀레이트 혼합물을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 (II)에 첨가하였다.
이어서, 순수한 S-(+)-3-클로로-1,2-프로판디올 (I, CAS #60827-45-4, 22 ㎖, 29.1 g, 0.263 몰, 1.24 당량)을 첨가하고, 소량의 헵탄으로 헹구었다. 반응 혼합물을 20-25 ℃에서 교반시키고, TLC (메탄올/염화메틸렌; 5/95)로 반응이 완결될 때까지 모니터하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 (700 ㎖) 및 물 (700 ㎖) 중의 아세트산 (40 ㎖, 42.0 g, 0.699 몰, 3.29 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20-25 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 이 케이크를 메탄올/물 (50/50)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다, TLC (염화메틸렌/메탄올, 95/5) Rf = 0.43.
<실시예 2> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III)
t-아밀 알콜 (0.967 g, 10.97 밀리몰, 2.571 당량)을 -10 ℃로 냉각하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 부틸 리튬 (4.3 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 10.8 밀리몰, 2.5 당량)을 교반하면서 첨가하였다.
N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 (II, 1.9780 g, 4.267 밀리몰, 1.000 당량) 및 디메틸아세트아미드 (6.2 ㎖)를 혼합, 교반하고, -25 ℃로 냉각하여 묽은 슬러리를 수득하였다. 이어서, 리튬 t-아밀레이트 혼합물을 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 N-벤즈옥시카르보닐-3-플루오로-4-((4-벤질옥시카르보닐)-1-피페라지닐)아닐린 (II) 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 가온하고, S-(+)-3-클로로-1,2-프로판디올 (I, 0.5672 g, 5.131 밀리몰, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 21 ℃로 가온하고, 7.5 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 20-22 ℃에서 메탄올 (28 ㎖) 및 빙초산 (0.73 ㎖, 12.75 밀리몰) 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 -30 ℃로 냉각시키고, 생성물을 진공 여과로 수집하고, -30 ℃ 메탄올로 세척하였다. 고체를 질소 스트림으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (용출액 클로로포름/메탄올, 90/10), Rf = 0.67; CMR (CDCl3) 43.91, 46.39, 50.58, 62.60, 67.29, 72.89, 107.21, 107.56, 113.85, 119.36, 127.92, 128.09, 128.52, 133.51, 133.65, 136.05, 136.17, 136.57, 153.91, 154.80, 155.25 및 157.17 δ; NMR (CDCl3) 7.43, 7.31-7.37, 7.09, 6.88, 5.15, 4.67-4.90, 3.89-3.99, 3.67-3.74, 3.66, 3.25 및 2.98 δ; MS (CI, m/e) = 430 (100 %, P+1).
<실시예 3> (R)-[N-3-(3-플루오로-4-(4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III)
테트라히드로푸란 (3.0 ㎖) 및 t-아밀 알콜 (0.66 ㎖, 6.03 밀리몰, 2.00 당량)을 혼합하였다. 온도를 2.5 ℃ 미만으로 유지하면서 부틸 리튬 (1.8 ㎖, 헥산 중 2.5 M, 4.55 밀리몰, 1.5 당량)을 교반하면서 첨가하였다.
N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-모르폴리닐아닐린 (II, 문헌[J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996), 0.9942 g, 3.009 밀리몰, 1.000 당량) 및 테트라히드로푸란 (3.5 ㎖)를 혼합, 교반하고, 냉각하였다. 이어서, 리튬 t-아밀레이트 혼합물을 8 ℃ 미만으로 유지하면서 카르바메이트 (II) 혼합물에 첨가하고, 테트라히드로푸란 (1 ㎖)으로 헹구었다.
테트라히드로푸란 (3.2 ㎖) 및 S-(+)-3-클로로-1,2-프로판디올 (I, 0.299 ㎖, 3.58 밀리몰, 1.19 당량)을 혼합하였다. 혼합물을 -16 ℃로 냉각하고, 포타슘 t-부톡시드 (3.2 ㎖, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.2 밀리몰, 1.07 당량)을 온도를 -10 ℃로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -14 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 두 개의 혼합물의 온도를 0 ℃로 유지하면서 리튬 음이온 혼합물에 첨가하고, THF (2 ㎖)로 씻어냈다. 생성된 슬러리를 20-23 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 6 ℃로 냉각하고, 물 (10 ㎖) 중의 시트르산 일수화물 (0.4459 g, 2.122 밀리몰, 0.705 당량)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 액체상을 분리하고, 아래의 수성상을 에틸 아세테이트 (12 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 용매를 감압하에서 순량이 9.73 g이 남을 때까지 제거하였다. 헵탄 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 총 용량이 5 ㎖ 남을 때까지 제거하였다. 침전된 생성물을 진공 여과로 수집하고, 물 (7 ㎖)로 세척하였다. 고체를 질소 스트림으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (클로로포름/메탄올, 95/5), Rf = 0.23; CMR (CDCl3) 46.42, 51.01, 62.58, 73.07, 107.29, 107.64, 113.94, 118.80, 118.85, 128.28, 128.61, 133.15, 133.29, 136.26, 136.38, 153.82, 154.92 및 157.08 δ; NMR (CDCl3) 7.42, 7.32-7.37, 7.10, 4.67-4.75, 3.90-4.00, 3.86, 3.70-3.73, 3.44 및 3.03 δ; MS (EI, m/e) = 296.
또는, 조 생성물을 염화메틸렌으로 추출할 수 있다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 고체는 뜨거운 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 냉각시켜서 표제 화합물을 회수하였다.
<실시예 4> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III)
t-아밀 알콜 (75 ㎖, 60.3 g, 0.68 m) 및 헵탄 (75 ㎖)의 용액을 교반하고, -10 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 10 ℃ 미만으로 유지하면서 30분간 헵탄 중의 n-부틸 리튬 (1.6 M, 0.46 m, 290 ㎖)으로 처리하였다. 30분 후, 리튬 t-아밀레이트의 혼합물을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 0 ℃에서 N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 (II, 100 g, 0.22 m) 및 디메틸아세트아미드 (300 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, S-(+)-3-클로로-1,2-프로판디올 (I, 22 ㎖, 0.26 m)로 처리하였다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 20-25 ℃로 가온하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 약 8 시간 후 종료된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (700 ㎖), 물 (700 ㎖) 및 아세트산 (40 ㎖)의 혼합물에 붓고, 20-25 ℃에서 30분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하면서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수성 메탄올 (50/50)로 세척하고, 45 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95), Rf = 0.5. (90.3 % 수율).
<실시예 5> 3-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI)
(R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 43 g, 0.1 m) 및 염화메틸렌 (500 ㎖)의 혼합물을 트리에틸아민 (32 ㎖, 0.23 m)으로 처리하고, -5 ℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 1 시간 동안 염화메틸렌 (60 ㎖) 중의 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (CAS # 121-51-7, 32 g, 0.14 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 45 분 후 종료된 것으로 판단하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (500 ㎖)으로 희석하고, 물 600 ㎖로 2회 세척하였다. 이어서, 유기상을 염산 (1N, 400 ㎖)으로 세척하고, 농축하여 진한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 (200 ㎖)로 희석하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고 40 ℃에서 감압하에 밤새 건조하여 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95), Rf = 0.75.
<실시예 6> (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (VII)
3-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI, 실시예 5, 50 g, 0.081 ㎖), 이소프로판올 (250 ㎖), 아세토니트릴 (400 ㎖) 및 수산화암모늄 수용액 (29 중량% 암모니아, 500 ㎖)의 슬러리를 40 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 암모니아수 (100 ㎖)로 처리하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 이 시간에서 종료된 것으로 판단하였다. 혼합물을 감압하에서 가열로 농축시키고, 염화메틸렌/물 (1250 ㎖/750 ㎖)에 현탁시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 농축하여 잔류물을 수득하였다.
잔류물을 염화메틸렌 (2 ℓ)에 용해하고, 트리에틸아민 (20 ㎖, 0.14 m)으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산 무수물 (10 ㎖, 0.11 m)로 20-25 ℃에서 10분간 처리하였다. 아세틸화는 TLC로 모니터하고, 15분 후 종료된 것으로 판단하였다. 유기 혼합물을 물 400 ㎖로 2회 세척하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 에탄올 (400 ㎖)로부터 재결정하고, 여과하고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌, 5/95), Rf = 0.6.
<실시예 7> (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드 (중간체)
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (VII, 실시예 6, 35 kg, 74.5 몰), 탄소상 팔라듐 (5 %, 10 kg, 50 % 물 습윤), 메탄올 (550 ℓ) 및 테트라히드로푸란 (250 ℓ)의 혼합물을 22 내지 42 ℃의 42-50 psi 수소 대기하에서 교반하였다. 31 시간 후 TLC 분석에 의해 반응이 종결된 것으로 나타났고, 수소 대기를 질소로 치환하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공하에서 100 ℓ로 농축하였다. 2 ℃로 냉각한 생성된 혼합물에 메탄올 (50 ℓ)을 첨가하고, 이어서 메탄올 (100 ℓ) 및 아세틸 클로라이드 (6.04 kg, 77 몰)의 혼합물을 -2 내지 6 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 교반시키고, 진공하에서 농축하여 60 ℓ로 하고, 아세톤 (100 ℓ)으로 희석하고, 더 농축하여 100 ℓ로 하였다. 생성된 슬러리를 아세톤 (200 ℓ)으로 희석하고, 16 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체를 필터 상에 수집하고, 아세톤 (50 ℓ)으로 세척하고, 20-25 ℃에서 감압하에 건조시켜 바람직한 생성물을 수득하였다. 이를 53 ℃에서 메탄올 (56 ℓ)에 용해하고, 아세톤 (150 ℓ)으로 희석하고, 48 ℃에서 30 분간 교반시키고, 이어서 15 ℃로 냉각하고, 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 필터 상에 수집하고, 아세톤 (50 ℓ)으로 세척하고, 20-25 ℃에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, NMR (CDCl3) 7.56-7.45, 7.31, 7.12-6.86, 4.79, 4.09-4.0, 3.81, 3.62, 3.40-3.11 및 2.01 δ.
<실시예 8> (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(히드록시아세틸)-1-피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아세트아미드 세스퀴수화물 (VIII)
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 히드로클로라이드 (실시예 7, 16.2 kg, 43.5 몰), 테트라히드로푸란 (205 kg) 및 트리에틸아민 (10.1 kg, 100 몰)의 교반된 혼합물에 테트라히드로푸란 (11.1 kg) 중의 아세톡시아세틸 클로라이드 (6.5 kg, 47.8 몰)을 온도를 22-23 ℃로 유지하면서 35 분간 첨가하였다. 40 분 후, TLC 및 HPLC 분석이 아세톡시아세트아미드 중간체의 완전한 형성을 나타낼 때, 혼합물을 감압하에서 농축하여 30 ℓ로 하고, 메탄올 (100 ℓ)로 희석하고, 30 ℓ로 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (25 ℓ) 및 탄산칼륨 수용액 (56 ℓ 중 5.6 kg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22-25 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, TLC 및 HPLC 분석이 반응이 완결됨을 나타냈다. pH를 염산 (4 N, 14.3 ℓ)으로 7-7.5로 조절하였다. 혼합물을 15-22 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, 2-5 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 필터 상에 수집하고, 물 (68 ℓ)로 세척하고, 20-25 ℃에서 재순환된 질소로 건조하여 바람직한 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 60-70 ℃에서 물 (225 ℓ)에 용해하고, 0.6 미크론 필터를 통해 정화하고, 물 헹굼 (55 ℓ)으로 희석하고, 15 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. 고체를 필터 상에 수집하고, 15 ℃에서 물로 세척하고, 45 ℃에서 재순환된 질소로 건조시켜 수분 함량이 0.33 %가 되도록 하였다. 이러한 고체를 에틸 아세테이트 (143 ℓ), 메탄올 (65 ℓ) 및 물 (1.95 ℓ)의 용액에 60-65 ℃에서 용해하였다. 이 용액을 15-25 ℃로 냉각시키고, 결정화를 위해 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 필터 상에 수집하고, 에틸 아세테이트 (75 ℓ)로 세척하고, 45 ℃ 질소로 건조시켜 바람직한 생성물을 수득하였다. 생성물을 60-70 ℃에서 물 (147 ℓ, 다음 133 ℓ)로 2회 더 재결정하고 0.6 미크론 필터를 통해 매번 정화하고, 물 (40 ℓ 및 30 ℓ)로 헹구었다. 이 고체를 30 ℃에서 재순환 질소로 필터 상에서 건조시키고, 밀 (mill)을 통해 탈응집시킨 후, 표제 화합물을 세스퀴수화물 (6.45 % 물)로 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/염화메틸렌 5/95) Rf = 0.45; [α]D = - 20°(c = 1.0, 에탄올).
<실시예 9> 3-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI)
염화메틸렌 (50 ㎖) 및 트리에틸아민 (2.0 ㎖, 14.38 밀리몰) 중의 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 5.086 g, 11.86 밀리몰)의 슬러리에 0 ℃에서 6 분간 염화메틸렌 중의 3-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 (V)의 용액 (0.356 M, 33.4 ㎖, 11.89 밀리몰)을 적가하였다. 3.25 시간 후, 추가로 3-니트로벤젠 술포닐 클로라이드 (V)의 0.356 M 용액 3.4 ㎖ (1.21 밀리몰)를 첨가하였다. 1.75 시간 교반 후, 염산 (1N, 50 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 농축물을 뜨거운 염화메틸렌/메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다, 융점 155-157 ℃; NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.72, 8.51, 8.23, 7.81, 7.35, 7.01, 6.91, 5.17, 4.85, 4.44, 4.39, 4.09, 3.85, 3.68 및 3.01 δ; CMR (CDCl3, 100 MHz) 44.26, 46.81, 50.91, 67.64, 69.54, 69.91, 107.85, 114.32, 119.85, 123.55, 128.30, 128.47, 128.91, 129.15, 131.51, 133.71, 136.99, 137.70, 148.71, 153.62, 155.57 및 155.88 δ; IR (광유 멀) 1744, 1703, 1528, 1520, 1367, 1347 및 1192 cm-1; MS (EI, M/Z) 614, 411, 107, 91, 79, 65 및 56; [α]D = -78°(c = 0.9812, CHCl3); TLC (에틸 아세테이트/헥산, 3/1) Rf = 0.43.
<실시예 10> 2-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI)
실시예 5 (3-니트로벤젠술포닐 에스테르, (VI)용)의 일반적 과정에 따르고, 중대 변형없이, (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 1.106 g, 2.578 밀리몰)을 트리에틸 아민 (0.54 ㎖, 3.882 밀리몰) 및 시판 등급 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (V, 679 mg, 3.064 밀리몰)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다, NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.15, 7.82, 7.37, 7.06, 6.94, 5.17, 4.89, 4.59, 4.50, 4.10, 3.98, 3.69 및 3.03 δ; IR (광유 멀) 1757, 1697, 1517, 1445, 1423, 1376, 1237 및 1188 cm-1; MS (EI, M/Z; 비교적 풍부) 614 (18.3, M+), 91 (100), 69 (23.8) 및 56 (52.9); TLC (에틸 아세테이트/헥산, 3/1) Rf = 0.31.
<실시예 11> 2,4-디니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI)
실시예 5 (3-니트로벤젠술포닐 에스테르용)의 일반적 과정에 따르고, 중대 변형없이, (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 1.094 g, 2.550 밀리몰)을 트리에틸 아민 (0.55 ㎖, 3.950 밀리몰) 및 시판 등급 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드 (833 mg, 3.124 밀리몰)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다, NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.59, 8.38, 7.35, 7.02, 5.17, 4.88, 4.74, 4.58, 4.10, 3.98, 3.71 및 3.05 δ; IR (광유 멀) 1756, 1697, 1554, 1541, 1517, 1351, 1237 및 1189 cm-1; MS (FAB, M/Z; 비교적 풍부) 660 (21.3, [M+H]+), 659 (24.2, M+), 102 (76.5) 및 91 (100); TLC (에틸 아세테이트/헥산, 3/1) Rf = 0.41.
<실시예 12> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 4-클로로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
염화메틸렌 (40 ㎖) 및 트리에틸아민 (2.55 ㎖, 18.3 밀리몰) 중의 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 3.450 g, 8.034 밀리몰)의 슬러리에 -12 ℃에서 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (V, 알드리 케미칼 코포레이션-시판용, 2.298 g, 10.88 밀리몰)를 고체로 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 조에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 이어서 물 35 ㎖로 2회, 1 N 염산 (35 ㎖)으로 세척하였다. 유기 추출물을 총 용량이 20 ㎖가 되도록 농축시키고, 메탄올 (50 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시키고, 염화메틸렌 (55 ㎖)으로 재용해하였다. 혼합물을 32 g 중량의 슬러리로 농축하고, 메탄올 (11 ㎖)을 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고 건조하였다. 이어서, 고체를 염화메틸렌 (58 ㎖)에 재용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 칼럼, 93 g 40-63 μ; 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 25/75; 35/65; 45/55; 55/45 각각 450 ㎖로 용출; 용출물의 마지막 50 % 수집)하였다. 수집한 용출물을 200 ㎖로 농축하고, 헵탄 200 ㎖를 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; TLC (실리카 겔; 메탄올/클로로포름 5/95) Rf = 0.53; MS (FAB, M/Z) = 604.7 (100 %, [P+H]+); NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.93, 6.7, 7.75, 7.48-7.32, 7.12-7.03, 5.12, 4.93-4.92, 4.40, 4.09, 3.69, 3.57 및 2.96 δ; CMR (DMSO-d6, 75 MHz) 43.51, 45.84, 50.22, 66.33, 69.75, 70.75, 106.63, 114.08, 119.83, 127.59, 127.87, 128.43, 129.62, 130.00, 133.31, 133.63, 135.52, 136.84, 139.63, 153.54, 154.40 및 154.62 δ.
<실시예 13> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 2,5-디클로로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
염화메틸렌 (40 ㎖) 및 트리에틸아민 (2.55 ㎖, 18.3 밀리몰) 중의 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 3.439 g, 8.008 밀리몰)의 슬러리에 -8 ℃에서 2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드 (V, 알드리 케미칼 코포레이션-시판용, 2.675 g, 10.90 밀리몰)를 고체로 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 조에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 이어서 물 35 ㎖로 2회, 1 N 염산 (35 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 12.0 g이 되도록 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 칼럼, 108 g 40-63 μ; 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 10/90; 20/80; 30/70; 40/60 및 60/40 각각 450 ㎖로 용출; 용출물의 마지막 20 % 수집)하였다. 수집한 용출물을 농축하고, 메탄올 300 ㎖를 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/클로로포름 5/95) Rf = 0.66; MS (FAB, M/Z) = 638.6 (100 %, [P+H]+); NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.04, 7.57-7.32, 7.06, 6.91, 5.16, 4.89-4.47, 4.42, 4.08, 3.93, 3.67 및 3.01 δ; CMR (CDCl3, 75 MHz) 43.93, 45.51, 50.56, 67.26, 69.16, 69.46, 107.55, 113.98, 119.41, 127.92, 128.10, 128.54, 131.21, 131.46, 132.97, 133.44, 133.50, 134.68, 135.15, 136.45, 136.61, 153.36, 155.22 및 155.53 δ.
<실시예 14> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 4-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
염화메틸렌 (32 ㎖) 중의 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 1, 3.437 g, 8.003 밀리몰) 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (V, 75 % 순도 공업 물질, 알드리 케미칼 코포레이션-시판용, 3.077 g, 10.41 밀리몰)의 슬러리에 0 ℃에서 트리에틸아민 (2.23 ㎖, 16.0 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 조에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 물 (1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 20-25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 염화메틸렌 (75 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 염산 (5 %, 50 ㎖), 이어서 중탄산나트륨 (5 % 50 ㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 이어서, 유기 추출물을 농축시키고, 농축물을 끓는 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1, 10 ㎖)에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 cm × 6 ", 40-63 μ; 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 20/80; 30/70; 40/60, 50/50, 60/40 및 70:30 각각 400 ㎖로 용출; 용출물의 마지막 약 45 % 수집)하였다. 적당한 분획을 합하고, 고체로 농축한 후, 염화메틸렌 70 ㎖ 및 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해하였다. 혼합물을 50 ㎖로 2회 농축하고, 시클로헥산 (50 ㎖)을 각 농축 후에 첨가하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 시클로헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 에틸 아세테이트/시클로헥산 60/40) Rf = 0.37; NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.36, 8.07, 7.38-7.29, 7.03, 6.89, 5.15, 4.86-4.80, 4.39, 4.07, 3.80, 3.67 및 3.00 δ; CMR (CDCl3, 75 MHz) 43.85, 46.34, 50.45, 67.20, 69.17, 69.57, 107.64, 113.88, 119.34, 124.63, 127.85, 128.05, 128.49, 129.26, 132.67, 136.48, 136.57, 140.75, 150.95, 153.29, 155.14 및 155.40 δ.
<실시예 15> (S)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아민 (VII)
질소하 40 ℃에서 3-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-(N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (VI, 실시예 5, 1.0099 g, 1.643 밀리몰), 이소프로판올 (5.6 ㎖), 아세토니트릴 (9.0 ㎖), 벤즈알데히드 (0.50 ㎖, 4.92 밀리몰) 및 암모니아수 (29.8 중량% 9.5 ㎖, 148.6 ㎖)을 혼합하였다. 혼합물을 40 ℃에서 21.5 시간 동안 교반시키고, 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 (13.3 ㎖) 및 에탄올 (6.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃조에서 가온하였다. 이어서, 시트르산 일수화물 (2.433 g, 11.58 밀리몰)을 3.5 시간 동안 첨가하고, 상을 64 ℃에서 분리하였다. 유기상을 물 (25 ㎖)로 64 ℃에서 세척하였다. 합한 수성층을 톨루엔 (10 ㎖)으로 64 ℃에서 세척하였다. 이어서, 톨루엔 (10 ㎖)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 0 ℃ 톨루엔 (10 ㎖) 및 0 ℃ 물 (10 ㎖)로 세척하고, 건조하여 고체를 수득하였다. 이 고체의 일부 (0.7301 g)를 물 (10 ㎖) 및 염화메틸렌 (10 ㎖)에 슬러리화시키고, 수산화나트륨 수용액 (50 %, 0.3915 g, 4.90 밀리몰)으로 -4 내지 -2 ℃에서 pH를 2.78 내지 13.92로 조절하였다. 혼합물을 20-25 ℃로 가온하고, 0.5 시간 동안 교반하면서 초음파 처리하였다. 염화메틸렌 (55 ㎖), 염화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 및 물 (35 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌 (25 ㎖)로 2회 세척하고, 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 (5 ㎖)을 첨가한 후, 헵탄 (25 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 생성된 침전물을 진공 여과로 수집하고, 헵탄 (20 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/클로로포름 10/90) Rf = 0.32; MS (EI), M/Z (상대 세기) = 428 (28 %, M+); 252 (15 %), 92 (32 %), 91 (100 %); NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.46, 7.38-7.27, 7.12, 6.90, 5.16, 4.69-4.60, 3.98, 3.80, 3.67, 3.09, 3.00-2.92 및 1.30 δ; CMR (CDCl3, 75 MHz) 43.94, 44.89, 47.60, 50.63, 67.23, 73.84, 107.29, 113.72, 119.37, 127.92, 128.07, 128.52, 133.79, 136.05, 136.64, 154.57, 155.19 및 155.61 δ.
<실시예 16> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 4-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
염화메틸렌 (450 ㎖) 중의 (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III, 실시예 3, 43.0 g, 145 밀리몰) 및 트리에틸아민 (36 g, 355 밀리몰)의 슬러리에 0 ℃에서 염화메틸렌 (55 ㎖) 중의 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (V, 32 g, 145 밀리몰)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 조에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 염산 (10 %, 200 ㎖)으로 켄치하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (200 ㎖)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4 cm × 6 ", 40-63 μ; 메탄올/염화메틸렌 1-2/98-99, 약 8 ℓ)하였다. 적당한 분획을 합하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다, Rf = 0.2; NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.73, 8.54, 8.23, 7.82, 7.33, 7.04, 6.91, 4.86, 4.42, 4.12, 3.86 및 3.05 δ; CMR (CDCl3, 75 MHz, 부분적) 46.42, 50.89, 66.87, 69.09, 69.45, 107.45, 113.95, 118.84, 123.14, 128.73, 131.08, 133.28 및 137.27 δ.
<실시예 17> (S)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아민 살리실알데히드 이민
(R)-[N-3-(3-플루오로-4-(4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 3-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI, 실시예 16, 20.608 g, 42.803 밀리몰), 이소프로판올 (149 ㎖), 아세토니트릴 (245 ㎖), 살리실알데히드 (13.7 ㎖, 129 밀리몰) 및 암모니아수 (30 % 257 ㎖, 4.02 몰)의 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 39-42 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -22 ℃로 냉각하고, 침전물을 진공 여과하여 수집하고, 물 (10 ㎖)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 수득하였다, TLC (실리카 겔; 메탄올/클로로포름 5/95) Rf = 0.79; EIMS (m/z, 상대 세기) = 399 (M+, 51) 234 (11), 196 (11), 149 (22), 135 (100), 134 (47); NMR (300 MHz, CDCl3) 8.44, 7.41, 7.33-6.87, 4.96-4.88, 4.12, 3.94-3.84 및 3.04 δ; CMR (CDCl3, 75 MHz) 48.21, 50.99, 61.94, 66.95, 71.30, 107.68, 114.12, 117.02, 118.43, 118.82, 119.01, 131.93, 133.04, 136.51, 154.24, 155.47, 160.78 및 168.87 δ.
<실시예 18> (S)-N-[[3-(3-플루오로-4-모르폴리닐페닐)-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 (VIII)
(S)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아민 살리실알데히드 이민 (실시예 17, 1.0068 g, 2.521 밀리몰)을 물 (10 ㎖) 및 37 % 염산 수용액 (0.417 ㎖, 5.04 밀리몰)에 슬러리시키고, 20-25 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고, 상을 분리하였다; 이어서, 유기상을 염산 (1 M, 5 ㎖)으로 세척하고, 합한 수성상을 톨루엔 (10 ㎖)으로 세척하였다. 톨루엔 세척물을 염산 (1 M, 5 ㎖)으로 역추출하였다. 이어서, 합한 수성상을 수산화나트륨 수용액 (50 %, 1.83 g, 22.9 밀리몰)으로 pH 13.0으로 조절하였다. 이어서, 생성된 슬러리에 염화메틸렌 (10 ㎖) 및 염화나트륨 (1 g)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 이어서, 수성상을 염화메틸렌 (10 ㎖)을 세척하였다. 이어서, 24-27 ℃로 유지하면서 합한 유기상에 아세트산 무수물 (0.472 ㎖, 5.00 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 40 분간 교반시키고, 이어서 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌 (5 ㎖)으로 세척하였다. 합한 유기상을 농축하고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가온하고, 생성된 혼합물을 천천히 -25 ℃로 냉각하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, -25 ℃ 에틸 아세테이트 (5 ㎖)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다, HPLC 주요 성분 (254 nm 검출에서 99.93 면적 %) 체류 시간 = 0.97 분, 칼럼 = 조르박스(Zorbax) RX-C8, 250 X, 4.6 mm, 이동상 = 650 ㎖ 아세토니트릴, 1.85 ㎖ 트리에틸아민, 1.30 ㎖ 아세트산 및 충분한 물로 1000 ㎖로 만듬; 유속 = 3 ㎖/분.
<실시예 19> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-[N-1-(4-카르보벤즈옥시)피페라지닐]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 (III)
N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 (II, 2.014 g, 4.345 밀리몰) 및 THF (10 ㎖)의 혼합물을 -20 ℃로 냉각하였다. 분리 플라스크 중에서 -33 ℃에서 THF (10 ㎖) 중의 t-아밀 알콜 (0.71 ㎖, 6.48 밀리몰)의 용액을 혼합물을 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 헵탄 중의 n-부틸리튬 (13.65 중량%, 2.53 g, 5.38 밀리몰)로 처리하였다. 이어서, 생성된 리튬 t-아밀레이트 용액을 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 N-카르보벤즈옥시-3-플루오로-4-(N-카르보벤즈옥시피페라지닐)아닐린 혼합물에 첨가하고 THF (4 ㎖)로 헹구었다. 이어서, 생성된 혼합물에 -28 ℃에서 S-글리시돌 (IV, 0.3360 g, 4.536 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -20 ℃에서 1.5 시간, -16 ℃에서 17 시간, -11 ℃에서 4 시간, -1 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, HPLC 분석이 TLC (실리카 겔; 메탄올/클로로포름 10/90)에서와 같이 주요 성분이 표제 화합물과 일치하는 체류 시간을 가지는 것을 나타냈다(254 nm 검출에서 90.4 면적 %; 체류 시간 = 1.30 분; 칼럼 = 조르박스(Zorbax) RX-C8, 250 X 4.6 mm, 이동상 = 650 ㎖ 아세토니트릴, 1.85 ㎖ 트리에틸아민, 1.30 ㎖ 아세트산 및 충분한 물을 첨가하여 1000 ㎖로 만듬; 유속 = 3 ㎖/분). Rf = 0.60.
<실시예 20> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 4-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것만 제외하고는 실시예 16의 일반적 방법에 따르고, 중대 변형없이 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 21> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 2-니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
2-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것만 제외하고는 실시예 16의 일반적 방법에 따르고, 중대 변형없이 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 22> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 2,4-디니트로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것만 제외하고는 실시예 16의 일반적 방법에 따르고, 중대 변형없이 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 23> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 4-클로로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것만 제외하고는 실시예 16의 일반적 방법에 따르고, 중대 변형없이 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 24> (R)-[N-3-[3-플루오로-4-모르폴리닐페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올 2,5-디클로로벤젠술포네이트 에스테르 (VI)
2,5-디클로로벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것만 제외하고는 실시예 16의 일반적 방법에 따르고, 중대 변형없이 표제 화합물을 수득하였다.
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜 (III)을 옥사졸리디논 항균성 약제 (VIII)의 제조에 유용한 상응하는 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민 (VII)으로 전환시키는 방법이 기재되어 있다.
2. 관련된 기술의 설명
미국 특허 제 5,164,510호, 동 제 5,182,403호 및 동 제 5,225,565호는 항균제로서 유용한 5'-인돌리닐옥사졸리디논, 3-(5'-인다졸릴)옥사졸리디논, 3-(융합-고리 치환된)페닐옥사졸리디논을 각각 기재하고 있다.
미국 특허 제 5,231,188호 및 동 제 5,247,090호는 항균제로서 유용한 다양한 트리시클릭 [6.5.5.] 및 [6.6.5]-융합 고리 옥사졸리디논을 기재하고 있다.
국제 공개 WO93/09103은 항균성 작용으로 인해 약제로서 유용한 모노- 및 디-할로 페닐 옥사졸리디논 항균제를 기재하고 있다.
미국 특허 제 4,150,029호, 동 제 4,250,318호, 동 제 4,476,136호, 동 제 4,340, 606호 및 동 제 4,461,773호는 아민 (R-NHX1, 여기서 X1은 -H 또는 p-톨루엔술포닐임)과 R,S-글리시돌 (C*H2-O-C*H-CH2-OH, 여기서 *로 표시된 탄소 원자는 함께 결합, 고리화하여 에폭사이드를 형성함)로부터 5-히드록시메틸옥사졸리디논의 합성을 기재하고 있다. 이 방법으로 제조된 에난시오머의 혼합물 (화학식 R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH로 나타냄)은 만델산염의 분별 결정화로부터 분리된다. 이어서, 에난시오머적으로 순수한 R-디올은 나트륨 메톡시드의 존재하에서 디에틸카르보네이트와 축합하여 상응하는 5R-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)으로 전환된다. 이러한 5R-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논은 약제학적으로 유용한 옥사졸리디논의 합성 전구체로서 유용하다. 다수의 단계가 이 방법의 유용성을 떨어뜨린다.
문헌 [J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989)] 및 미국 특허 제 4,948,801호는 촉매량의 리튬 브로마이드 - 트리부틸포스핀 옥사이드 착물존재하에서 이소시아네이트 (R-N=C=O)와 (R)-글리시딜 부티레이트를 반응시켜 상응하는 5R-부티릴옥시메틸 치환된 옥사졸리디논을 제조하는 것을 포함하는 옥사졸리디논의 제조 방법을 기재하고 있다. 이 방법은 135-145 ℃에서 수행된다. 이어서, 부티레이트 에스테르를 다음 단계에서 가수분해시켜 상응하는 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논을 수득한다. 이소시아네이트 출발 물질의 비교적 높은 비용 및(또는) 입수가능성 및 고온 요구가 이 방법의 효용도를 크게 감쇄시킨다.
문헌 [Abstracts of Papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, August, 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); International Publications WO93/09103, WO93/09103, WO95/07271 및 WO93/23384; PCT 출원 PCT/US95/12751 및 PCT/US95/10992; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227]에는 카르바메이트를 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 -78 내지 -40 ℃, 다음에 글리시딜 부티레이트와 -78 ℃에서 반응시키고, 이어서 20 내지 25 ℃로 가온시켜 에스테르가 반응 도중 절단되는 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
미국 특허 제 4,062,862 및 4,236,012호는 에폭시드를 촉매 존재하에서 일급 (질소 원자 상에 어느 치환체도 없음) 카르바메이트와 반응시키는 것을 포함하는 옥사졸리디논 제조 방법을 기재하고 있다. 이 방법은 "바람직하게는 100 내지 150 ℃의 온도에서 수 시간 동안 수행된다."
캐나다 특허 제 681,830호는 글리시돌의 아릴 에테르를 알칼리 촉매 (바람직하게는 리튬 아미드 또는 수산화리튬) 존재하에서 일급 카르바메이트와 반응시키는 것을 포함하는 옥사졸리디논 제조 방법이 기재되어 있다. 이 방법은 "150 내지 165 ℃의 바람직한 온도 범위에서" 수행하였다. 생성물은 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논의 아릴 에테르이고, 수율은 불량했다(40-78 %).
문헌 [J. Am. Chem. Soc., 64, 1291 (1942)] 및 미국 특허 제 3,547,951호는 메탄 술포닐 클로라이드로 처리하여 메실레이트를 제조하고, 이어서 메실레이트를 고압하 밀폐된 반응 용기 중 주변 온도에서 무수 암모니아와 접촉시켜 일차 알콜을 아민으로 전환시키는 방법을 기재하고 있다.
일차 알콜의 메실레이트를 암모니아수와 반응시켜 상응하는 일급 아민을 수득하는 것이 공지되어 있지만, 고온 및 고압 (85 psig)이 요구된다. 보통, 이 방법은 일반 용도 반응기에서 통상적으로 사용할 수 없고, 고압용 특수 반응기에서 반응시켜야 한다.
국제 공개 WO95/07271은 옥사졸리디논 메실레이트의 가암모니아 분해가 기재되어 있다.
미국 특허 제 4,476,136호에는 메탄 술포닐 클로라이드로 처리한 후, 포타슘 프탈이미드, 이어서 히드라진으로 처리하는 것을 포함하는, 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 (III)을 상응하는 5(S)-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 (VII)으로 변환시키는 방법이 기재되어 있다. 이 반응 순서는 바람직한 생성물과 분리하기 어려운 부산물을 제조한다.
문헌 [J. Med. Chem. 32, 1673 (1989)] 및 [Tetrahedron 45, 1323 (1989)]에는 메탄술포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드, 이어서 소듐 아지드, 이어서 트리메틸포스파이트 또는 이산화백금/수소, 이어서 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 처리하여 목적하는 5(S)-아세트아미도메틸 치환된 옥사졸리디논을 수득하는 것을 포함하는, 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논을 상응하는 5S-아세트아미도메틸 치환된 옥사졸리디논으로 전환시키는 방법이 기재되어 있다. 소듐 아지드는 폭발 위험이 있는 것으로 공지되어 있다.
미국 특허 제 5,210,303호에는 다양한 치환된 벤질 클로라이드를 디알킬화를 억제하기 위한 방향족 알데히드의 존재하에서 암모니아수와 가열하여 상응하는 벤질아민으로 전환시키는 것이 기재되어 있다. 디알킬화 불순물은 일반적으로 제거하기 어렵다(문헌 [Chem, Lett., 1057 (1978)] 참조).
발명의 요약
(a) 화학식 (I)의 (S)-, (R)-디히드록시 화합물 또는 그의 임의의 혼합물, 또는
(b) 화학식 (IV)의 (S)-, (R)-글리시돌 또는 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 히드록시 화합물과 화학식 (IIA)의 카르바메이트 또는 화학식 (IIB)의 트리플루오로아세트아미드를 리튬 양이온 및 염기 (짝산의 pKa는 약 8을 초과함)의 존재하에서 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 (III)의 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 또는 그들의 보호된 형태의 제조 방법이 기재되어 있다.
[화학식 I]
[화학식 IIA]
[화학식 IIB]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서,
M1은 -Cl, -Br 또는 -O-SO2-ø-CH3이고;
*로 표시된 탄소 원자는 동일한 산소 원자(-O-)에 각각 결합되어 3원 고리를 형성하고;
-O-M2는 짝산이 약 8 내지 약 24의 pKa를 갖는 염기이며;
R1은 이다.
(여기서, X1은 -H 또는 -F이고;
X2는 -H 또는 -F이며;
Q1이
a) ,
b) ,
c) ,
d) ,
f) ,
g) ,
h) ,
i) ,
j) ,
k) , 또는
m) ,
Q1 및 X2는 함께 이고,
Z1은
a) -CH2-,
b) -CH(R4)-CH2-,
c) -C(O)-, 또는
d) -CH2CH2CH2-이고;
Z2는
a) -O2S-,
b) -O-,
c) -N(R7)-,
d) -OS-, 또는
e) -S-이고;
Z3는
a) -O2S-,
b) -O-,
c) -OS-, 또는
d) -S-이고;
A1은
a) H-, 또는
b) CH3이고;
A2는
a) H-,
b) HO-,
c) CH3-,
d) CH3O-,
e) R2O-CH2-C(O)-NH-,
f) R3O-C(O)-NH-,
g) (C1-C2)알킬-O-C(O)-,
h) HO-CH2-,
i) CH3O-NH-,
j) (C1-C3)알킬-O2C-,
k) CH3-C(O)-,
l) CH3-C(O)-CH2-,
m) , 또는
n) 이거나,
A1 및 A2는 함께
a) ,
b) O=, 또는
c) 이고;
R1은
a) -CHO,
b) -COCH3,
c) -COCHCl2,
d) -COCHF2,
e) -CO2CH3,
f) -SO2CH3, 또는
g) -COCH2OH이고;
R2는
a) H-,
b) CH3-,
c) 페닐-CH2-, 또는
d) CH3C(O)-이고;
R3는
a) (C1-C3)알킬-, 또는
b) 페닐-이고,
R4는
a) H-, 또는
b) HO-이고;
R5는
a) H-,
b) (C1-C3)알킬-,
c) CH2=CH-CH2- 또는
d) CH3-O-(CH2)2-이고;
R6는
a) CH3-C(O)-,
b) H-C(O)-,
c) Cl2CH-C(O)-,
d) HOCH2-C(O)-,
e) CH3SO2-,
f) ,
g) F2CHC(O)-,
h) ,
i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
k) ,
l) HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)- 또는
m) 페닐-CH2-O-CH2-C(O)-이고;
R7은
a) R2O-C(R10)(R11)-C(O)-,
b) R3O-C(O)-,
c) R8-C(O)-,
d) ,
e) ,
f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
g) R9-SO2-,
h) ,
i) HO-CH2-C(O)-,
j) R16-(CH2)2-,
k) R13-C(O)-O-CH2-C(O)-,
l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
m) NC-CH2- 또는
n) F2-CH-CH2-이고;
R8은
a) H-,
b) (C1-C4)알킬,
c) 아릴-(CH2)p,
d) ClH2C-,
e) Cl2HC-,
f) FH2C-,
g) F2HC- 또는
h) (C3-C6)시클로알킬이고;
R9은
a) -CH3,
b) -CH2Cl,
c) -CH2CH=CH2,
d) 아릴, 또는
e) -CH2CN이고,
R10은 H- 또는 CH3-이고;
R11은 H- 또는 CH3-이고;
R12는
a) H-,
b) CH3O-CH2O-CH2-, 또는
c) HOCH2-이고;
R13은
a) CH3-,
b) HOCH2-,
c) (CH3)2N-페닐, 또는
d) (CH3)2N-CH2-이고;
R14은
a) HO-,
b) CH3O-,
c) H2N-,
d) CH3O-C(O)-O-,
e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
f) 페닐-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
g) HO-(CH2)2-O-,
h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, 또는
i) CH3O-CH2-O-이고;
R15은
a) H-, 또는
b) Cl-이고;
R16은
a) HO-,
b) CH3O-, 또는
c) F이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 또는 1이고;
아릴은
a) -F,
b) -Cl,
c) -OCH3,
d) -OH,
e) -NH2,
f) -(C1-C4)알킬,
g) -O-C(O)-OCH3, 또는
h) -NO2, 중 0 또는 1개로 치환된 페닐임)
또한 (1) 화학식 (III)의 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논 알콜을 화학식 (Va-Vd)의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 술포닐화제와 접촉시켜 화학식 (VIa-VId)의 상응하는 옥사졸리디논 술포네이트를 생성시키는 단계, 및
(2) 옥사졸리디논 술포네이트 (VIa-VId)를 약 30 psig 미만의 압력에서 암모니아와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화학식 (VII)의 5-아미노메틸 치환된 옥사졸리디논 아민의 제조 방법이 기재되어 있다.
<화학식 III>
[화학식 Va]
[화학식 Vb]
[화학식 Vc]
[화학식 Vd]
상기 식에서, R1은 전술한 바와 같고,
n1은 0, 1 또는 2이고;
n2는 0 내지 4 (단, n1이 0인 경우, n2는 2, 3 또는 4이고, n1이 1인 경우, n2는 0 또는 1이고, n1이 2인 경우, n2는 0임)이고;
n3는 5 - (n1+n2)이고;
M3는 Cl- 또는 Br-이다.
[화학식 VIa또는VIb]
[화학식 VIc]
[화학식 VId]
[화학식 VII]

Claims (9)

  1. 글리시돌 및 화학식 (I)의 디히드록시 화합물의 에난시오머 또는 에난시오머의 혼합물 중에서 선택된 히드록시 화합물을 화학식 (IIA)의 카르바메이트 또는 화학식 (IIB)의 트리플루오로아세트아미드와 리튬 양이온 및 짝산이 8 이상의 pKa를 갖는 염기의 존재하에서 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 (III)의 5-히드록시메틸 치환된 옥사졸리디논의 제조 방법.
    <화학식 I>
    M1-CH2-CH(OH)-CH2-OH
    <화학식 IIA>
    R1-NH-CO-O-M2
    <화학식 IIB>
    R1-NH-CO-CF3
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    M1은 -Cl, -Br 또는 -O-SO2-ø-CH3이고;
    -O-M2는 그의 짝산이 8 내지 24의 pKa를 갖는 염기이고;
    R1은 이고;
    (여기서, X1은 -H 또는 -F이고;
    X2는 -H 또는 -F이며;
    Q1이
    a) ,
    b) ,
    c) ,
    d) ,
    f) ,
    g) ,
    h) ,
    i) ,
    j) ,
    k) , 또는
    m) 이거나,
    Q1 및 X2는 함께 이고,
    Z1은
    a) -CH2-,
    b) -CH(R4)-CH2-,
    c) -C(O)-, 또는
    d) -CH2CH2CH2-이고;
    Z2는
    a) -O2S-,
    b) -O-,
    c) -N(R7)-,
    d) -OS-, 또는
    e) -S-이고;
    Z3는
    a) -O2S-,
    b) -O-,
    c) -OS-, 또는
    d) -S-이고;
    A1은
    a) H-, 또는
    b) CH3이고;
    A2는
    a) H-,
    b) HO-,
    c) CH3-,
    d) CH3O-,
    e) R2O-CH2-C(O)-NH-,
    f) R3O-C(O)-NH-,
    g) (C1-C2)알킬-O-C(O)-,
    h) HO-CH2-,
    i) CH3O-NH-,
    j) (C1-C3)알킬-O2C-,
    k) CH3-C(O)-,
    l) CH3-C(O)-CH2-,
    m) , 또는
    n) 이거나,
    A1 및 A2는 함께
    a) ,
    b) O=, 또는
    c) 이고;
    R2는
    a) H-,
    b) CH3-,
    c) 페닐-CH2-, 또는
    d) CH3C(O)-이고;
    R3는
    a) (C1-C3)알킬-, 또는
    b) 페닐-이고,
    R4는
    a) H-, 또는
    b) HO-이고;
    R6는
    a) CH3-C(O)-,
    b) H-C(O)-,
    c) Cl2CH-C(O)-,
    d) HOCH2-C(O)-,
    e) CH3SO2-,
    f) ,
    g) F2CHC(O)-,
    h) ,
    i) H3C-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    j) H-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    k) ,
    l) HC≡CH-CH2O-CH2-C(O)- 또는
    m) 페닐-CH2-O-CH2-C(O)-이고;
    R7은
    a) R2O-C(R10)(R11)-C(O)-,
    b) R3O-C(O)-,
    c) R8-C(O)-,
    d) ,
    e) ,
    f) H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
    g) R9-SO2-,
    h) ,
    i) HO-CH2-C(O)-,
    j) R16-(CH2)2-,
    k) R13-C(O)-O-CH2-C(O)-,
    l) (CH3)2N-CH2-C(O)-NH-,
    m) NC-CH2- 또는
    n) F2-CH-CH2-이고;
    R8은
    a) H-,
    b) (C1-C4)알킬,
    c) 아릴-(CH2)p,
    d) ClH2C-,
    e) Cl2HC-,
    f) FH2C-,
    g) F2HC- 또는
    h) (C3-C6)시클로알킬이고;
    R9은
    a) -CH3,
    b) -CH2Cl,
    c) -CH2CH=CH2,
    d) 아릴, 또는
    e) -CH2CN이고,
    R10은 H- 또는 CH3-이고;
    R11은 H- 또는 CH3-이고;
    R12는
    a) H-,
    b) CH3O-CH2O-CH2-, 또는
    c) HOCH2-이고;
    R13은
    a) CH3-,
    b) HOCH2-,
    c) (CH3)2N-페닐, 또는
    d) (CH3)2N-CH2-이고;
    R14은
    a) HO-,
    b) CH3O-,
    c) H2N-,
    d) CH3O-C(O)-O-,
    e) CH3-C(O)-O-CH2-C(O)-O-,
    f) 페닐-CH2-O-CH2-C(O)-O-,
    g) HO-(CH2)2-O-,
    h) CH3O-CH2-O-(CH2)2-O-, 또는
    i) CH3O-CH2-O-이고;
    R15은
    a) H-, 또는
    b) Cl-이고;
    R16은
    a) HO-,
    b) CH3O-, 또는
    c) F이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 1 내지 3이고;
    p는 0 또는 1이고;
    아릴은
    a) -F,
    b) -Cl,
    c) -OCH3,
    d) -OH,
    e) -NH2,
    f) -(C1-C4)알킬,
    g) -O-C(O)-OCH3, 또는
    h) -NO2
    로 이루어진 군 중 0 또는 1개로 치환된 페닐임);
    R1 관능기상의 알콜기는
    C1-C5 알킬,
    ø-CH2-,
    CH3-O-CH2-,
    CH3-,
    CH3-S-CH2-,
    ø-CH2-O-CH2-,
    테트라히드로피라닐,
    CH3CH(-O-C2H5)-,
    p-메톡시벤질,
    p-메톡시페닐,
    p-니트로벤질,
    (ø)3C-,
    (CH3)3Si-,
    [CH3-CH(CH3)]3Si-, 및
    ø(CH3)2Si-
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 보호기에 의해 보호될 수 있고;
    R1 관능기상의 아미노기는
    (I) C1-C4 알킬,
    (II) ø-CH2-,
    (III) (ø)3C-,
    (IV) Ra-CO- (여기서, Ra는 (A) H-, (B) C1-C4 알킬, (C) C5-C7 시클로알킬, (D) (C1-C5 알킬)-O-, (E) Cl3C-CH2-O-, (F) H2C=CH-CH2-O-, (G) ø-CH=CH-CH2-O-, (H) ø-CH2-O-, (I) p-메톡시페닐-CH2-O-, (J) p-니트로페닐-CH2-O-, (K) ø-O-, (L) CH3-CO-CH2-, (M) (CH3)3Si-O-임), 및
    (V) Rb-SO2- (여기서, Rb는 (A) 메틸, (B) ø-, (C) p-메틸페닐 또는 (D) ø-CH2-임)로 이루어진 군 중에서 선택되는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 히드록시 화합물이 글리시돌인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시 화합물이 화학식 (I)의 디히드록시 화합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 디히드록시 화합물 (I)이 (S)-에난시오머인 방법.
  5. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시 화합물을 카르바메이트 (IIA)와 접촉시키고, M2가
    C1-C20 알킬,
    C3-C7 시클로알킬,
    C1-C3알킬, F-, Cl-, Br-, I- 중에서 1 또는 2개로 임의로 치환된 ø,
    CH2=CH-CH2-,
    CH3-CH=CH-CH2-,
    (CH3)2C=CH-CH2-,
    CH2=CH-,
    ø-CH=CH-CH2-,
    ø-CH2- (ø 상에 -Cl, C1-C4 알킬, -NO2, -CN, -CF3 중 1 또는 2개로 임의로 치환됨),
    9-플루오레닐메틸,
    (Cl)3C-CH2-,
    2-트리메틸실릴에틸,
    ø-CH2-CH2-,
    1-아다만틸,
    (ø)2CH-,
    CH≡C-C(CH3)2-,
    2-푸라닐메틸, 및
    이소보르닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  6. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 -F와 하나의 치환된 아미노기로 치환된 페닐인 방법.
  7. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가
    C1-7 알콕시 화합물,
    카르보네이트,
    메틸, 2급-부틸 및 t-부틸 카르보 음이온,
    트리(C1-4알킬)아민,
    카르바메이트 (II)의 짝염기,
    DBU,
    DBN,
    N-메틸피페리딘,
    N-메틸모르폴린,
    2,2,2-트리클로로에톡시드, 및
    Cl3C-CH2-O-로 이루어진 군 중에서 선택되는 방법.
  8. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 보호된 알콜기를 갖는 방법.
  9. 제1, 2, 3 또는 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 보호된 아미노기를 갖는 방법.
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