JP3357660B2 - 置換ヘテロ環化合物 - Google Patents

置換ヘテロ環化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学的組成物にお
いて活性成分として有用な新規な置換されたヘテロ環化
合物を製造するための中間体として有用な置換へテロ化
合物に関する。
【０００２】特に、本発明は、タキキニン系を含めた病
理学的現象、例えば、痛み（D.Regoli et al., Life Sc
iences, 1987, 40, 109-117）、アレルギーおよび炎症
（J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527
-544）、循環器系不全（J. Losay et al., 1977,サブス
タンスＰ（Substance P）, Von Euler, I.S. and Perno
w ed., 287-293, Raven Press, New York）、消化器系
疾患（D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 19
85, 6, 481-484）、呼吸器系疾患（J. Mizrahi et al.,
Pharmacology, 1982, 25, 39-50）、神経学的疾患及び
神経性神学的疾患（C.A. Maggi et al., J. Autonomic
Pharmacol., 1993, 13, 23-93）（これらの例は制限を
意味するものでもなく、排他的なものでもない。）にお
ける治療に使用するための新たな種類の置換されたヘテ
ロ環化合物を製造するための中間体に関する。
【０００３】
【従来の技術】近年、タキキニン及びこれらの受容体に
対する多くの研究なされている。タキキニンは、中枢神
経系及び抹消神経系の両方にくまなく分布している。タ
キキニン受容体が認められており、これらは３種類のタ
イプ、ＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３に分類されている。サブ
スタンスＰ（ＳＰ）は、ＮＫ１受容体の内因性リガンド
であり、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）はＮＫ２受容体の
内因性リガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は
ＮＫ３受容体の内因性リガンドである。
【０００４】ＮＫ１、ＮＫ２及びＭＫ３受容体は、異な
った種で同定されている、C.A. Maggiらによる総説では
タキキニン受容体及びこれらの拮抗剤が考察されてお
り、薬理学的研究の記載及び人の治療への応用が示され
ている（J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-9
3）。
【０００５】以下の非ペプチド化合物は、ＮＫ１受容体
に特異的な拮抗剤の中に挙げられうる：ＣＰ−９６３４
５（J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600）、ＲＰ−６
８６５１（Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 88, 10
208-10212）、ＳＲ１４０３３３（Curr. J. Pharmaco
l., 1993, 250, 403-413）。
【０００６】ＮＫ２受容体に対しては、非ペプチドの選
択的拮抗剤、ＳＲ４８９６８が詳細に説明されている
（Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106）。
【０００７】ＮＫ３受容体に関する限り、幾つかの非ペ
プチド化合物が、ラット及びモルモットの脳のＮＫ３受
容体に親和性を有すると説明されている（FASEB J. 199
3, 7(4), A710-4104）。ラットのＮＫ３受容体に対して
弱い特異性を有するペプチド拮抗剤、［Ｔｒｐ７，β−
Ａｌａ８］ＮＫＡも開示されている（J. Autonomic Pha
rmacol., 1993, 13, 23-93）。
【０００８】特許出願ＥＰ−Ａ−３３６２３０は、喘息
の治療及び予防に有用なサブスタンスＰ及びニューロキ
ニンＡ拮抗剤であるペプチド誘導体を開示する。
【０００９】国際特許出願ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ
９０／０５７２９、ＷＯ９１／０９８４４及びＷＯ９１
／１８８９９並びに欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４３６３
３４、ＥＰ−Ａ−０４２９４６６及びＥＰ−Ａ−０４３
０７７１はサブスタンスＰ拮抗剤を開示する。
【００１０】欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、
ＥＰ−Ａ−５１２９０１、ＥＰ−Ａ−５１５２４０、Ｅ
Ｐ−Ａ−５５９５３８及びＥＰ−Ａ−５９１０４０もニ
ューロキニン受容体拮抗剤に関連する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ニューロキ
ニン受容体拮抗剤として作用し得る新規な化合物を製造
するために有用な中間体を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、エナン
チオマーとして純粋な形態又はラセミの形態にある下式
（II）：
【化１１】 ｛但し、Ａは、 Ａ１）−Ｏ−ＣＯ− Ａ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ− Ａ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ− Ａ４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ５）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− Ａ６）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ７）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ８）−Ｏ−ＣＨ２− （但し、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであ
る）から選択される二価の基であり；ｍは２又は３であ
り；Ａｒ１は、無置換フェニル、もしくはハロゲン原
子、ヒドロキシル、（Ｃ １−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ
１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレ
ンジオキシから選択される置換基で一置換もしくは多置
換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異な
っている。）；無置換チエニル、もしくはハロゲン原子
で置換されたチエニル；無置換ベンゾチエニル、もしく
はハロゲン原子で置換されたベンゾチエニル；無置換ナ
フチル、もしくはハロゲン原子で置換されたナフチル；
無置換インドリル、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもし
くはベンジルでＮ−置換されたインドリル；無置換イミ
ダゾリル、もしくはハロゲン原子で置換されたイミダゾ
リル；無置換ピリジル、もしくはハロゲン原子で置換さ
れたピリジル；又はビフェニルであり；Ｅは、水素また
はＯ−保護基である｝で示される化合物が提供される。
【００１３】本発明は、また、エナンチオマーとして純
粋な形態又はラセミの形態にある下式（VII）：
【化１２】 ｛但し、ｍ、Ａ、及びＡｒ１は、式（II）について定義
したとおりであり、Ｔは、ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ
５）２及び−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３から選択される基であ
り、Ｔは、また、Ａが−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ
（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−Ｏ−ＣＨ２−から選
択される二価基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であり
得、ここで、Ｂは、直接結合又はメチレンであり、Ｚ
は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオロ
メチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、無置換フェニ
ルもしくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルキル、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）
−アルコキシで一置換もしくは多置換されたフェニル
（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）、
無置換アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置
換もしくは多置換されたアミノ、ベンジルアミノ、カル
ボキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、無置換である
か又はメチルで一置換もしくは多置換された（Ｃ３−Ｃ
８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキ
シ、無置換であるか又はメチルで一置換もしくは多置換
された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、メルカプ
ト、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、ホルミルオキ
シ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、ホル
ミルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシカルボニ
ル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルカルボニル、無置
換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置換もし
くは二置換されたカルバモイル、無置換ウレイド、又は
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シ
クロアルキルで３−位が一置換又は二置換されたウレイ
ド及び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから
選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は異な
っている。）で一置換又は多置換されたフェニル；１−
又は２−ナフチル；又は１以上の結合が水素化されうる
１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリ
ルであって、前記基が、無置換であるか、又はアルキ
ル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキ
シル、オキソ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ
カルボニル、チオアルキル、ハロゲン、アルコキシ又は
トリフルオロメチル基（但し、アルキルはＣ１−Ｃ４で
ある。）のような１以上の置換基を任意に含有しうるも
の；又はピリジル、チアジアゾリル、インドリル、イン
ダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリ
ル、ベンズオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオ
キサゾリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、
フリル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、
ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリ
ニル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル
又はクロマニル基（これらは、１以上の二重結合が水素
化されうる。）であって、前記基が、無置換であるか、
又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコ
キシカルボニル又はチオアルキル基（アルキルは、Ｃ１
−Ｃ４である。）を任意に含有しうるものであり、Ｅは
水素又はＯ−保護基である。｝で示される化合物を提供
する。
【００１４】本発明は、また、エナンチオマーとして純
粋な形態又はラセミの形態にある下式（Ｘ）：
【化１３】 （但し、ｍ、Ａ、Ａｒ１及びＴは、式（VII）について
定義したとおりであり、Ｙは、メチル、フェニル、トリ
ル又はトリフルオロメチル基である。）で示される化合
物を提供する。
【００１５】さらに、本発明は、エナンチオマーとして
純粋な形態又はラセミの形態にある下式（XXXVIII）：
【化１４】 （但し、ｍ、Ａｒ１、Ａ及びＴは、式（VII)について定
義したとおりである。）で示される化合物を提供する。
【００１６】本発明は、また、エナンチオマーとして純
粋な形態又はラセミの形態にある下式（XXXIX）：
【化１５】 （但し、ｍ、Ａｒ１及びＡは、式（II）について定義し
たとおりであり、ＲＩは２つの水素原子であり、及びＲ
IIは、−Ｏ−Ｅ（但し、Ｅは、水素原子又はＯ−保護基
である。）、又は−Ｏ−ＳＯ２−Ｙ（但し、Ｙはメチ
ル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基であ
る。）であり、あるいはＲＩは酸素原子であり、及びＲ
IIは水素原子であり、Ｔ’は、請求項２において式（VI
I）について定義したＴであり、Ｔ’は、また、ＲＩが
２つの水素であり、ＲIIが同時に−Ｏ−Ｅ−基である場
合は水素であり得る。）で示される化合物を提供する。
【００１７】
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【発明の実施の形態】今回、新規な置換されたヘテロ環
化合物は、ニューロキニン受容体拮抗剤であることが見
いだされた。
【００２２】その置換されたヘテロ環化合物（適切な場
合には、これらの鉱酸又は有機酸との塩も含む）は、下
式（Ｉ）で示される。
【００２３】
【化２１】 式（Ｉ）において、Ａは、以下の基： Ａ１）−Ｏ−ＣＯ− Ａ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ− Ａ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ− Ａ４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ５）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− Ａ６）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ７）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ８）−Ｏ−ＣＨ２− （ここで、Ｒ１は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル
である）から選ばれる二価の基である。ｍは２又は３で
ある。Ａｒ１は、無置換フェニル、又はハロゲン原子、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ ４）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジ
オキシから選択される置換基で一置換もしくは多置換さ
れたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なって
いる。）；無置換チエニル又はハロゲンで置換されたチ
エニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換
されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原
子で置換されたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルもしくはベンジルでＮ−置換された
インドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置
換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原
子で置換されたピリジル；又はビフェニルである。Ｔは
ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２及び−Ｃ（Ｃ
６Ｈ５）３から選択される基であり；Ｔは、また、Ａが
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ
２−及び−Ｏ−ＣＨ２−から選択される二価基である場
合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であり得る（なお、Ｂは、直接の
結合又はメチレンであり、Ｚは、任意に置換された単
環、二環又は三環性芳香族もしくはヘテロ芳香族基であ
る）。
【００２４】式（Ｉ）において、Ａｍは、 ｉ）下式のＡｍ１基：
【化２２】 ｛但し、Ｊ１は、（ｉ１）下記の基：
【化２３】 （但し、Ａｒ２はピリジル、無置換フェニル、又はハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一
置換もしくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一
であるか又は異なっている。）、チエニル、ピリミジ
ル、又は無置換イミダゾリルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルで置換されたイミダゾリルであり；Ｒ２は水
素、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、ベンジル、ホルミル又
は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニルである）である
か、又は（ｉ２）下記の基：
【化２４】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりであり；ｎは０又
は１であり；Ｒ３は以下の基： (1) 水素； (2)（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル； (3) ホルミル； (4)（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル (5) シアノ； (6) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ； (7) −（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル； (8) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＯＲ１７； (10) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−
アルキル； (11) −ＮＲ４Ｒ５； (12) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ７； (13) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯＲ８； (14) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９； (15) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ
１１； (16) −ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３； (17) −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３； (18) −ＣＯＯＨ； (19) （Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１； (21) −ＣＨ２−ＣＯＯＨ； (22) （Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ２−Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１； (24) −Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ１８； (25) −ＮＲ６ＣＯＣＯＲ１９； (26) −ＣＯ−ＮＲ２０−ＮＲ２１Ｒ２２； (27)
【化２５】 (28)
【化２６】 から選ばれる基（ここで、ｑは０、１又は２である；Ｗ
１は酸素原子又は硫黄原子である；Ｒ４及びＲ５は各々
独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ
５はまた（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル、ベン
ジル又はフェニルであり、又はＲ４及びＲ５はこれらが
結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、
パーヒドロアゼピン及びピペラジンであって、無置換で
あるかもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで４位が置換
されたものから選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ６は
水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ７は水
素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ビニル；フェニル；ベ
ンジル；ピリジル；無置換（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアル
キル又は１以上のメチルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）−
シクロアルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイ
ミダゾリルであり、又はＲ６及びＲ７は一緒になって−
（ＣＨ２）ｐ−基となる；ｐは３又は４である；Ｒ８は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又はフェニルである；Ｒ９は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２
の（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置換されたアミノ；又は
無置換フェニル、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）−
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１
−Ｃ７）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）
−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカ
ルボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離であ
るか、もしくは１又は２の（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで
置換されたもの。）から選択される置換基（前記置換基
は同一であるか、又は異なっている。）で一置換もしく
は多置換されたフェニルである；Ｒ１０及びＲ １１は各
々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；
Ｒ１１はまた、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル、ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルで
あり得、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合している
窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒドロ
アゼピンから選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ１２及
びＲ１３は各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アル
キルであり、Ｒ１３はまた、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア
ルキルメチル、又はベンジルであり得る；Ｒ１７は（Ｃ
１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキ
ルであって無置換であるか又は１以上のメチルで置換さ
れたもの、フェニル又はピリジルである；Ｒ１８は水
素、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、ホルミル又は（Ｃ１−
Ｃ７）−アルキルカルボニルである；Ｒ１ ９は（Ｃ１−
Ｃ４）−アルコキシである；Ｒ２０は水素又は（Ｃ１−
Ｃ７）−アルキルである；Ｒ２１及びＲ２２は各々独立
に水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、あるい
は、Ｒ２１及び２２はこれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリンか
ら選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ２３は水素又は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ２４及びＲ２５は
各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであ
り、Ｒ２５は、また、ホルミル又は（Ｃ１−Ｃ７）−ア
ルキルカルボニルであり得る）であるか、又は、Ｒ
３は、これが結合している炭素原子とピペリジン環の隣
の炭素原子との間で二重結合を形成する）であるか、又
は（ｉ３）下記の基：
【化２７】 （但し、Ｒ３は先に定義したとおりである；Ｒ１４は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルであり、Ｒ１４はまた、Ｒ３が水素である場合
は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基であるか、又はＲ３が水
素、シアノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキ
シカルボニル又は−Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１ １である
場合は、−ＮＲ１５Ｒ１６基のいずれかであり得る；Ｒ
１５及びＲ１６は各々独立に、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ルであるか、又はＲ１５及びＲ１６は、これらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパ
ーヒドロアゼピンから選択されるヘテロ環を形成する）
である｝又は ii）下式のＡｍ２基：
【化２８】 ｛但し、Ｊ２は、（ii１）下記の基：
【化２９】 （但し、Ａｒ３は無置換フェニル、又はハロゲン原子、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択され
る置換基で一置換もしくは多置換されたフェニルである
（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）；
Ｒ２はＪ１について先に定義したとおりである）である
か、又は（ii２）下記の基：
【化３０】 （但し、Ａｒ３は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジ
ルである（前記置換基は、アキシャル位又はエカトリア
ル位にある。）；Ｘ−はアニオンである）である。｝、
又は iii）下式のＡｍ３基：
【化３１】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；及びＸ−はアニオンである）、又はiv）下
式のＡｍ４基：
【化３２】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｘ−はアニオンである）である。
【００２５】式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉ）の化合物
でＡｍがＡｍ２である場合、ラセミ体、光学的に純粋な
異性体、及びアキシャル及びエカトリアル異性体が含ま
れる。
【００２６】特に、Ｚ基は、無置換であるか、又は１以
上の置換基を含有しうるフェニル基であり得る。
【００２７】Ｚがフェニル基である場合、これは一置換
であるか、又は特に２，４−位で二置換されうるが、例
えば、２，３−、４，５−、３，４−又は３，５−位で
二置換されてもよい。これはまた、特に２，４，６−位
で三置換されうるが、例えば２，３，４−、２，３，５
−、２，４，５−又は３，４，５−位で三置換されてい
てもよく、例えば２，３，４，５−位で四置換されてい
てもよく、また五置換されていてもよい。
【００２８】Ｚ基はまた、二環性芳香族基、例えば１−
又は２−ナフチル；又は１−、２−、３−、４−、５
−、６−又は７−インドリルであって、１以上の結合が
水素化されているものであり得る。前記基は、無置換で
あるか、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシ
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルキルカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、ハロゲ
ン、アルコキシ又はトリフルオロメチル基（但し、アル
キルはＣ１−Ｃ４である。）のような１以上の置換基を
任意に含有することができる。
【００２９】Ｚ基はまた、ピリジル、チアジアゾリル、
インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾジ
オキシニル、イソオキサゾリル、ベンゾピラニル、チア
ゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、クロメニル、イ
ソベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、フ
タラジニル、キナゾリニル、アクリジニル、イソチアゾ
リル、イソクロマニル又はクロマニル基であり得、前記
基は、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シア
ノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルキルカル
ボニルアミノ、アルコキシカルボニル又はチオアルキル
基（アルキルは、Ｃ１−Ｃ４である。）を任意に含有す
ることができる。
【００３０】特に、式（Ｉ）の化合物であって、 − Ｚが、Ｚ’であって、 −無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロメ
チル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換フェニル
もしくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−
Ｃ４）−アルコキシで一置換もしくは多置換されたフェ
ニル（前記置換基は同一であるか、又は異なってい
る。）；無置換アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルで一置換もしくは多置換されたアミノ；ベンジルアミ
ノ；カルボキシル；（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル；無置
換であるか、又はメチルで一置換もしくは多置換された
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ１０）−
アルコキシ；無置換であるか、又はメチルで一置換もし
くは多置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ；
メルカプト；（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ；ホルミ
ルオキシ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルオキ
シ；ホルミルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボ
ニルアミノ；ベンゾイルアミノ；（Ｃ１−Ｃ４）−アル
コキシカルボニル；（Ｃ３−Ｃ ７）−シクロアルコキシ
カルボニル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルカルボニ
ル；無置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置
換もしくは二置換されたカルバモイル；無置換ウレイ
ド、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ
７）−シクロアルキルで３−位が一置換又は二置換され
たウレイド；及び（ピロリジン−１−イル）カルボニル
アミノから選択される置換基（前記置換基は同じである
か又は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェ
ニル；−無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロ
メチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル又は
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシによって一置換又は多置換
されたナフチル； −ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾ
チエニル又はイミダゾリルであるものも好ましい。
【００３１】四級アンモニウム塩以外の式（Ｉ）の化合
物の塩を形成することが可能である。これらの塩には、
ピクリン酸、蓚酸又は光学活性体、例えばマレイン酸も
しくはカンファースルホン酸のような式（Ｉ）の化合物
の適切な分離又は結晶化を可能にする鉱酸及び有機酸、
及び塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二
水素塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸鉛、マレイン
酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセ
チオン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような薬
学的に許容しうる塩を形成する鉱酸及び有機酸が含まれ
る。
【００３２】アニオンＸ−は、四級アンモニウムイオン
を塩化するのに通常使用されるものであり、好ましくは
クロライド、ブロマイド、アイオダイド、アセテート、
ハイドロジェンスルフェート、メタンスルホネート、パ
ラトルエンスルホネート及びベンゼンスルホネートイオ
ンである。
【００３３】薬学的に許容しうるアニオン、例えばクロ
ライド、メタンスルホネート又はベンゼンスルホネート
を使用することが好ましい。
【００３４】本説明では、アルキル基又はアルコキシ基
は直鎖であるか又は分岐されている。ハロゲン原子は、
塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を意味すると解され
る。
【００３５】Ｚ基＝フェニルの置換基において、（Ｃ１
−Ｃ１０）−アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチルもしくはｎ−ペン
チル、ヘキシルもしくはｎ−ヘキシル、ヘプチルもしく
はｎ−ヘプチル、オクチルもしくはｎ−オクチル、ノニ
ルもしくはｎ−ノニル、又はデシルもしくはｎ−デシル
を意味すると解される。メチルで任意に置換された（Ｃ
３−Ｃ８）−シクロアルキルは、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、１−、２−又は３
−メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、１−、２
−、３−、又は４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプ
チル、又はシクロオクチルを意味すると解される。（Ｃ
１−Ｃ１０）−アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキシロキシ、ヘプチロキシ、ノニロキシ又はデシ
ロキシを意味すると解される。メチルで任意に置換され
た（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシは、例えばシクロ
プロポキシ、シクロヘキシロキシ、１−、２−、３−又
は４−メチルシクロヘキシロキシ、シクロヘプチロキシ
又はシクロオクチロキシを意味すると解される。（Ｃ１
−Ｃ１０）−アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、オクチルチオ、ノニルチオ又はデシルチオを意味す
ると解される。（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルオ
キシは、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、バレリルオキシ、カプロイルオキシ又はヘ
プタノイルオキシを意味すると解される。（Ｃ１−
Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノは、例えばアセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブ
チリルアミノ、バレリルアミノ、カプロイルアミノ又は
ヘプタノイルアミノを意味すると解される。（Ｃ１−Ｃ
４）−アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、又はtert−ブトキシカルボニルを意味すると解され
る。また、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシカルボニ
ルは、例えばシクロプロポキシカルボニル、シクロブト
キシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロ
ヘキシロキシカルボニル又はシクロヘプチロキシカルボ
ニルを意味すると解される。
【００３６】有利には、Ｚ基は、無置換フェニル、又は
ハロゲン原子、特に塩素、フッ素もしくはヨウ素原子、
トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒド
ロキシル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで一置換もし
くは多置換されたフェニル；無置換ナフチル、又はハロ
ゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ル、ヒドロキシル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで一
置換もしくは多置換されたナフチル；ピリジル；チエニ
ル；インドリル；キノリル；ベンゾチエニル；又はイミ
ダゾリルである。
【００３７】好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、及
び適切な場合には、これらの鉱酸又は有機酸との塩であ
って、Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ１）−Ｏ−ＣＯ− Ａ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ− Ａ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ− Ａ４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ５）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− Ａ６）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ７）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２− （但し、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであ
る）；Ａｍは ｉ）下式のＡｍ１基：
【化３３】 ｛但し、Ｊ１は、（ｉ１）下記の基：
【化３４】 （但し、Ａｒ２はピリジル；無置換フェニル、又はハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルか
ら選択される置換基で一置換もしくは多置換されたフェ
ニル（前記置換基は同一であるか又は異なっている。）
である；Ｒ２は水素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ベン
ジル；ホルミル；又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボ
ニルである）であるか、又は（ｉ２）下記の基：
【化３５】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｒ３は、水素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ル；ホルミル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル；
シアノ；−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基；（Ｃ１−Ｃ７）−
アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−基；ＨＣＯＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＣＯＯ−
（ＣＨ２）ｑ−基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＮＨＣ
ＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−基；−ＮＲ４Ｒ５基；−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＲ７基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６
ＣＯＯＲ８基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９基；
−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基；−ＣＨ
２−ＮＲ１２Ｒ１３基；−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基；カルボキシル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニル；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基;カルボキシメチ
ル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニルメチル；−
ＣＨ２−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基;又は２−アミノチアゾ
ール−４−イルであって、アミノが遊離であるか、又は
１もしくは２の（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置換された
ものである（ここで、ｑは０、１又は２である；Ｒ４及
びＲ５は各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ルである；Ｒ５はまた（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル
メチル、ベンジル又はフェニルである；又はＲ４及びＲ
５はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ア
ゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオ
モルホリン及びパーヒドロアゼピンから選択されるヘテ
ロ環を形成する；Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キルである；Ｒ７は水素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；
ビニル；フェニル；ベンジル；ピリジル；無置換（Ｃ３
−Ｃ７）−シクロアルキル又は１以上のメチルで置換さ
れた（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、又は、Ｒ
６及びＲ７は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−基となる；
ｐは３又は４である；Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル
又はフェニルである；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ１−Ｃ７）−アル
キルで置換されたアミノ；又は無置換フェニル、又はハ
ロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシ、
カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニルオキシ、シア
ノ、ニトロ及びアミノ（遊離であるか、もしくは１又は
２の（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置換されたもの。）か
ら選択される置換基（前記置換基は同一であるか、又は
異なっている。）で一置換もしくは多置換されたフェニ
ルである；Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素又は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、Ｒ１１はまた、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アル
コキシ、ベンジル又はフェニルであり得、又はＲ１ ０及
びＲ１１はこれらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン及びパーヒドロアゼピンから選択さ
れるヘテロ環を形成する；Ｒ１２及びＲ１３は各々独立
に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ１３
はまた、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル、又は
ベンジルであり得る）であるか、又は、Ｒ３は、これが
結合している炭素原子とピペリジン環の隣の炭素原子と
の間で二重結合を形成する）であるか、又は（ｉ３）下
記の基：
【化３６】 （但し、Ｒ３は先に定義したとおりである；Ｒ１４は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルである；Ｒ１４はまた、Ｒ３が水素である場合
は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基であるか、又はＲ３がシア
ノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボ
ニル又は−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基である場合は、−ＮＲ
１５Ｒ１６基のいずれかであり得る；Ｒ１５及びＲ１６
は各々独立に、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであるか；又
はＲ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロアゼ
ピンから選択されるヘテロ環を形成する）である｝、又
は ii）下式のＡｍ２基：
【化３７】 ｛但し、Ｊ２は（ii１）下記の基：
【化３８】 （但し、Ａｒ３は無置換フェニル、又はハロゲン原子、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択され
る置換基（前記置換基は同一であるか、又は異なってい
る。）で一置換もしくは多置換されたフェニルである；
Ｒ２はＪ１に対して先に定義したとおりである）である
か、又は（ii２）下記の基：
【化３９】 （但し、Ａｒ３は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジ
ルである（前記置換基は、アキシャル位又はエカトリア
ル位にある。）；Ｘ−はアニオンである）である｝、又
は iii）下式のＡｍ３基：
【化４０】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｘ−はアニオンである）、又は iv）下式のＡｍ４基：
【化４１】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｘ−はアニオンである；Ａｒ１は無置換フ
ェニル、又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ
４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びトリ
フルオロメチルから選択される置換基で一置換もしくは
多置換されたフェニル（前記置換基は同一であるか又は
異なっている。）；チエニル；ベンゾチエニル；ナフチ
ル；又は無置換インドリル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
ルもしくはベンジルでＮ−置換されたインドリルであ
る；Ｔは−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２及び−Ｃ
（Ｃ６Ｈ５）３から選択される基である；Ｔはまた、Ａ
が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ ２−
ＣＨ２−から選択される基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ
基であり得る；Ｂは直接の結合又はメチレンである；及
びＺは − 無置換フェニル、又はハロゲン原子；トリフルオロ
メチル；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；無置換フェニ
ルもしくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ １−Ｃ
４）−アルキル、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−Ｃ４）
−アルコキシで一置換もしくは多置換されたフェニル
（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）；
無置換アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置
換もしくは二置換されたアミノ；ベンジルアミノ；カル
ボキシル；（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル；無置換である
か、又はメチルで一置換もしくは多置換された（Ｃ３−
Ｃ８）−シクロアルキル；無置換であるか、又はメチル
で一置換もしくは多置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロ
アルコキシ；メルカプト；（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル
チオ；（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ；ベンゾイ
ルアミノ；（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルカルボニル；無置換で
あるか、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置換もしくは二
置換されたカルバモイル；無置換ウレイド、又は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア
ルキルで３−位が一置換又は二置換されたウレイド；及
び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノから選択
される置換基（前記置換基は同じであるか又は異なって
いる。）で一置換又は多置換されたフェニル； − 無置換ナフチル、又はハロゲン、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ
１−Ｃ４）−アルコキシによって一置換又は多置換され
たナフチル；または − ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベン
ゾチエニル又はイミダゾリルであるものである。
【００３８】また、好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合
物、及び適切な場合には、これらの鉱酸又は有機酸の塩
であって、 − Ａは以下から選択される二価の基である； Ａ１）−Ｏ−ＣＯ− Ａ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ− Ａ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ− Ａ４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ５）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− Ａ６）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ７）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２− （但し、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであ
る）； − ｍは２又は３である； − Ａｒ１は無置換フェニル、又はハロゲン原子、ヒド
ロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジ
オキシから選択される置換基で一置換もしくは多置換さ
れたフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なって
いる。）；無置換チエニル又はハロゲンで置換されたチ
エニル；無置換ベンゾチエニル又はハロゲン原子で置換
されたベンゾチエニル；無置換ナフチル又はハロゲン原
子で置換されたナフチル；無置換インドリル又は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルもしくはベンジルでＮ−置換された
インドリル；無置換イミダゾリル又はハロゲン原子で置
換されたイミダゾリル；無置換ピリジル又はハロゲン原
子で置換されたピリジル；又はビフェニルである； − ＴはＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２及び−Ｃ
（Ｃ６Ｈ５）３から選択される基である；Ｔはまた、Ａ
が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ ２−
ＣＨ２−から選択される基である場合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ
基であり得る； − Ｂは直接の結合又はメチレンである； − Ｚは任意に置換された単環、二環又は三環性芳香族
もしくはヘテロ芳香族基である。
【００３９】− Ａｍは ｉ）下式のＡｍ１基：
【化４２】 ｛但し、Ｊ１は、（ｉ１）下記の基：
【化４３】 （但し、Ａｒ２はピリジル；無置換フェニル、又はハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、
ニトロ及びメチレンジオキシから選択される置換基で一
置換もしくは多置換されたフェニル（前記置換基は同一
であるか又は異なっている。）；チエニル；ピリミジ
ル；又は無置換イミダゾリル又は（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キルで置換されたイミダゾリルである；Ｒ２は水素；
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ベンジル；ホルミル；又は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニルである）である
か、又は（ｉ２）下記の基：
【化４４】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｒ３は以下の基： (1) 水素； (2)（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル； (3) ホルミル； (4)（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル； (5) シアノ； (6) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ； (7) −（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル； (8) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＨＯ； (9) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＯＲ１７； (10) −（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ７）−
アルキル； (11) −ＮＲ４Ｒ５； (12) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ７； (13) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯＲ８； (14) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９； (15) −（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ
１１； (16) −ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３； (17) −ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３； (18) −ＣＯＯＨ； (19) （Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニル； (20) −Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１; (21) −ＣＨ２−ＣＯＯＨ； (22) （Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニルメチル； (23) −ＣＨ２−Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１; (24) −Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ１８； (25) −ＮＲ６ＣＯＣＯＲ１９； (26) −ＣＯ−ＮＲ２０−ＮＲ２１Ｒ２２； (27)
【化４５】 (28)
【化４６】 から選択される基、又は、Ｒ３は、これが結合している
炭素原子とピペリジン環の隣の炭素原子との間で二重結
合を形成する；ｑは０、１又は２である；Ｗ１は酸素原
子又は硫黄原子である；Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水
素又は（Ｃ１−Ｃ ７）−アルキルである；Ｒ５はまた
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル、ベンジル又は
フェニルである；又はＲ４及びＲ５はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒ
ドロアゼピン及びピペラジンであって、無置換であるか
もしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで４位が置換された
ものから選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ６は水素又
は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ７は水素；（Ｃ
１−Ｃ７）−アルキル；ビニル；フェニル；ベンジル；
ピリジル；無置換（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル又は
１以上のメチルで置換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア
ルキル；フリル；チエニル；ピロリル；又はイミダゾリ
ルであり、又は、Ｒ ６及びＲ７は一緒になって−（ＣＨ
２）ｐ−基となるｐは３又は４である；Ｒ８は（Ｃ１−
Ｃ７）−アルキル又はフェニルである；Ｒ９は（Ｃ１−
Ｃ７）−アルキル；遊離のアミノ又は１又は２の（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキルで置換されたアミノ；又は無置換フ
ェニル、又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−
Ｃ７）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−
アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカル
ボニルオキシ、シアノ、ニトロ及びアミノ（遊離である
か、もしくは１又は２の（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置
換されたもの。）から選択される置換基（前記置換基は
同一であるか、又は異なっている。）で一置換もしくは
多置換されたフェニルである；Ｒ１０及びＲ１１は各々
独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、Ｒ
１１はまた、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３
−Ｃ７）−シクロアルキルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ
１−Ｃ４）−アルコキシ、ベンジル又はフェニルであり
得、又はＲ１０及びＲ１１はこれらが結合している窒素
原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン及びパーヒドロアゼ
ピンから選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ１２及びＲ
１３は各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル
である；Ｒ１３はまた、（Ｃ ３−Ｃ７）−シクロアルキ
ルメチル、又はベンジルであり得る；Ｒ１７は（Ｃ１−
Ｃ７）−アルキル；（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルで
あって、無置換であるか、又は１以上のメチルで置換さ
れたもの；フェニル；又はピリジルである；Ｒ １８は水
素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ホルミル；又は（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキルカルボニルである；Ｒ１９は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルコキシである；− Ｒ２０は水素又は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ２１及びＲ２２は
各々独立に水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、
あるいはＲ２１及び２２はこれらが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジン、ピペリジン及びモルホリ
ンから選択されるヘテロ環を形成する；Ｒ２３は水素又
は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである；Ｒ２４及びＲ２５
は各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであ
り、Ｒ２５はまた、ホルミル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アル
キルカルボニルであり得る）であるか、又は（ｉ３）下
記の基：
【化４７】 （但し、Ｒ３は先に定義したとおりである；Ｒ１４は
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ
アルキルである；Ｒ１４はまた、Ｒ３が水素である場合
は、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基であるか、又はＲ３がシア
ノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボ
ニル又は−Ｃ（＝Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、
−ＮＲ１５Ｒ１６基のいずれかであり得る；Ｒ１５及び
Ｒ１６は各々独立に、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである
か；又はＲ１５及びＲ１６は、これらが結合している窒
素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、及びパーヒドロ
アゼピンから選択されるヘテロ環を形成する）であ
る｝、又は ii）下式のＡｍ２基：
【化４８】 ｛但し、Ｊ２は（ii１）下記の基：
【化４９】 （但し、Ａｒ３は無置換フェニル、又はハロゲン原子、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチルから選択され
る置換基で一置換もしくは多置換されたフェニルである
（前記置換基は同一であるか、又は異なっている。）；
Ｒ２はＪ１に対して先に定義したとおりである）である
か、又は（ii２）下記の基：
【化５０】 （但し、Ａｒ３は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジ
ルである（前記置換基は、アキシャル位又はエカトリア
ル位にある。）；Ｘ−はアニオンである）である｝、又
は iii）下式のＡｍ３基：
【化５１】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｘ−はアニオンである）である｝、又は iv）下式のＡｍ４基：
【化５２】 （但し、Ａｒ２は先に定義したとおりである；ｎは０又
は１である；Ｘ−はアニオンである）であるものであ
る。
【００４０】好ましい他のグループの化合物は、下式の
化合物よりなる。
【００４１】
【化５３】 但し、 − Ａａは−Ｏ−ＣＯ−；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−；−Ｏ
−ＣＨ２−ＣＯ−；−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−；及び−Ｎ
（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ−（但し、Ｒ１は水素又は（Ｃ１
−Ｃ４）−アルキルである。）から選択される二価基で
ある。
【００４２】− Ａｍａは、下式のＡｍ２ａ基：
【化５４】 又は下式のＡｍ３基
【化５５】 である。
【００４３】− ｎは０又は１である。
【００４４】− Ｑは式（Ｉ）に対して先に定義したと
おりであり、アキシャル位にある。
【００４５】− Ｘ−は薬学的に許容しうるアニオンで
ある。
【００４６】− Ａｒ２及びＡｒ３は式（Ｉ）の化合物
に対して先に定義したとおりである。
【００４７】− Ａｒ１ａは無置換フェニル、又はハロ
ゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチル
から選択される置換基で一置換もしくは多置換されたフ
ェニル（前記置換基は同一であるか又は異なってい
る。）である。
【００４８】− Ｚａは無置換フェニルもしくはハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アル
キル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルコキシ及びヒドロキシル
で一置換もしくは多置換されたフェニル（前記置換基は
同一であるか、又は異なっている。）である。
【００４９】これらの化合物のうち、下式の化合物が特
に好ましい。
【００５０】
【化５６】 但し、 − Ａａ及びＡｍａは式（Ｉａ）の化合物に対して先に
定義したとおりである。
【００５１】− Ａｒ’１ａは３，４−ジクロロフェニ
ル又は３，４−ジフルオロフェニルである。及び − Ｚ’ａは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル、３，５−ジメチルフェニル又は２，４−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニルである。
【００５２】好ましい他のグループの化合物は、下式の
化合物及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩よりなる。
【００５３】
【化５７】 但し、 − Ａｂは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−；−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−；又は−Ｏ−ＣＨ２−（但し、Ｒ１は水
素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。）から選択さ
れる二価基である。
【００５４】− Ａｍｂは、 ＊ 下式のＡｍ２ｂ基であるか、
【化５８】 ＊ 又は下式のＡｍ３基であるか
【化５９】 ＊ 又は下式のＡｍ１ａ基である。
【００５５】
【化６０】 − ｎは０又は１である。
【００５６】− Ｑは式（Ｉ）の化合物に対して先に定
義したとおりであり、アキシャル位にある。
【００５７】− Ｘ−は薬学的に許容しうるアニオンで
ある。
【００５８】− Ａｒ２、Ａｒ３及びＲ３は式（Ｉ）の
化合物に対して先に定義したとおりである。
【００５９】− Ａｒ１ａ及びＺａは先に定義したとお
りである。
【００６０】これらの化合物のうち、以下の式の化合
物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好まし
い。
【００６１】
【化６１】 但し、 − Ａｍｂは式（Ｉｂ）に対して先に定義したとおりで
ある。
【００６２】− Ａ’ｂは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は
−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される二価基
である。
【００６３】− Ａｒ’１ａは式（Ｉ’ａ）の化合物に
対して先に定義したとおりである。
【００６４】− Ｚ”ａはハロゲン又は（Ｃ１−
Ｃ１０）−アルコキシ基で３−位が置換されたフェニル
である。
【００６５】好ましい他のグループの化合物は、以下の
式の化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩よりな
る。
【００６６】
【化６２】 但し、 − Ａｃは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−；−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ
−；及び−Ｏ−ＣＯ−から選択される二価基である。
【００６７】− Ａｍｃは下式のＡｍ１ａ基である。
【００６８】
【化６３】 − ｎは０又は１である。
【００６９】− Ａｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に対して先
に定義したとおりである。及び − Ａｒ１ａ及びＺａは先に定義したとおりである。
【００７０】これらの化合物のうち、下式の化合物、及
びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ましい。
【００７１】
【化６４】 但し、 − Ａｂ、Ａｍｃ及びＡｒ’１ａは先に定義したとおり
である。
【００７２】他の好ましい化合物群は、下式の化合物、
及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩よりなる。
【００７３】
【化６５】 但し、 − Ａｂ、Ａｍｃ、Ａｒ１ａ及びＺａは先に定義したと
おりである。
【００７４】これらの化合物のうち、下式の化合物、及
びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ましい。
【００７５】
【化６６】 但し、Ａ’ｂ、Ａｍｃ及びＡｒ’１ａは先に定義したと
おりである。
【００７６】上記式（Ｉａ）及び（Ｉ’ａ）の化合物の
うち、 − Ａｒ２がピリジル；又は無置換フェニルもしくはハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチル
から選択される置換基（前記置換基は同じであるか、又
は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル
である化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸の塩が特に
好ましい。
【００７７】上記式（Ｉ’ｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ｃ）
及び（Ｉ’ｄ）の化合物のうち、 − Ａｒ２がピリジル；又は無置換フェニルもしくはハ
ロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
シ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチル
から選択される置換基（前記置換基は同じであるか、又
は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル
である；及び − Ｒ３が水素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ホルミ
ル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル；シアノ；−
（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｏ
−（ＣＨ２）ｑ−基；ＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−基；
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−
基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−基；−ＮＲ４Ｒ５基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ
６ＣＯＲ７基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯＲ８基；
−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９基；−（ＣＨ２）ｑ
−ＮＲ６ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基；−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基；−ＣＨ ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３基；カルボ
キシル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニル；−Ｃ
ＯＮＲ１０Ｒ１１基；カルボキシメチル；（Ｃ１−
Ｃ７）−アルコキシカルボニルメチル；−ＣＨ２−ＣＯ
ＮＲ１０Ｒ１１基；又は２−アミノチアゾール−４−イ
ルであってアミノが遊離であるか、又は１もしくは２の
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置換されたものである； − 又はＲ３は、これが結合している炭素原子と、ピペ
リジン環の隣の炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である 化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ま
しい。
【００７８】式（Ｉｂ）及び（Ｉｄ）の化合物のうち、 − Ａｂが、二価基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−Ｎ
（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−である； − Ａｒ２が、ピリジル；又は無置換フェニルもしくは
ハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコ
キシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及びトリフルオロメチ
ルから選択される置換基（前記置換基は同じであるか、
又は異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニ
ルである；及び − Ｒ３が水素；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル；ホルミ
ル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル；シアノ；−
（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｏ
−（ＣＨ２）ｑ−基；ＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−基；
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−
基；（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−基；−ＮＲ４Ｒ５基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ
６ＣＯＲ７基；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯＲ８基；
−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９基；−（ＣＨ２）ｑ
−ＮＲ６ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基；−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基；−ＣＨ ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３基；カルボ
キシル；（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボニル；−Ｃ
ＯＮＲ１０Ｒ１１基；カルボキシメチル；（Ｃ１−
Ｃ７）−アルコキシカルボニルメチル；−ＣＨ２−ＣＯ
ＮＲ１０Ｒ１１基；又は２−アミノチアゾール−４−イ
ルであってアミノが遊離であるか、又は１もしくは２の
（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルで置換されたものである； − 又はＲ３は、これが結合している炭素原子と、ピペ
リジン環の隣の炭素原子との間で二重結合を形成する； − ｑは０、１又は２である 化合物、及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩が特に好ま
しい。
【００７９】他の好まし化合物群は、下式の化合物、及
びこれらの鉱酸又は有機酸との塩よりなる。
【００８０】
【化６７】 但し、 −Ａｂ、Ａｍｃ、Ａｒ１ａ及びＺａは先に定義したとお
りである。
【００８１】他の好ましい化合物群は、下式の化合物、
及びこれらの鉱酸又は有機酸との塩よりなる。
【００８２】
【化６８】 但し、 − Ａａ、Ａｍｃ、Ａｒ１ａ及びＺａは先に定義したと
おりである。
【００８３】光学的に純粋な形態の、４−ベンゾイル−
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４
−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピ
ペリジン−１−イル］エチル］モルホリン、好ましくは
（＋）異性体、及びその鉱酸又は有機酸との塩が極めて
好ましい。
【００８４】薬学的に許容しうるアニオンを有する、光
学的に純粋な形態の、５−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−５−［２−［４−フェニル−１−アザニアビシク
ロ［２．２．２］オクタン−１−イル］エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−イル、特に（＋）異性体が極めて好ま
しい。
【００８５】式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩を製造す
る方法は、 １）下式の化合物：
【化６９】 （但し、ｍ、Ａｒ１及びＡは式（Ｉ）に対して先に定義
したとおりであり、Ｅは水素又はＯ−保護基である。）
を、 Ａ）Ｔが−ＣＯ−Ｂ−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造
することを意図する場合には、下式の酸の機能性誘導
体： ＨＯＣＯ−Ｂ−Ｚ （III） （但し、Ｂ及びＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとお
りである。）と処理し、又は、 Ｂ）Ｔが−ＣＨ２−Ｚである式（Ｉ）の化合物を製造す
ることを意図する場合には、下式のハロゲン化誘導体： Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｚ （IV） （但し、Ｚは先に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロ
ゲン、好ましくは臭素又は塩素である。）と処理し、又
は、 Ｃ）Ｔが−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２である式（Ｉ）の化合物
を製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化
誘導体： Ｈａｌ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２ （Ｖ） と処理し、又は、 Ｄ）Ｔが−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３である式（Ｉ）の化合物を
製造することを意図する場合には、下式のハロゲン化誘
導体： Ｈａｌ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３ （VI） と処理して下式の化合物：
【化７０】 を得ること、 ２）酸又は塩基と反応させることによってＯ−保護基を
任意に除去し、下式のアルコール：
【化７１】 を得ること、 ３）アルコール（VIII）を下式の化合物： Ｙ−ＳＯ２−Ｃｌ （IX） （但し、Ｙはメチル、フェニル、トリル又はトリフルオ
ロメチル基である。）で処理し、下式の化合物：
【化７２】 を得ること、 ４）式（Ｘ）の化合物を、下式：
【化７３】 ｛但し、Ｊ’１は、下記の基：
【化７４】 （但し、Ａｒ２は式（Ｉ）に対して定義したとおりであ
り、Ｒ’２は式（Ｉ）に対して定義したＲ２であるか、
又はＲ２の前駆体である）、又は下記の基：
【化７５】 （但し、Ａｒ２及びｎは式（Ｉ）に対して定義したとお
りであり、Ｒ’３は式（Ｉ）に対して定義したＲ３であ
るか、又はＲ３の前駆体であり、Ｒ’３がヒドロキシル
又はアミノである場合、これらの基は保護されうると解
される。）、又は下記の基：
【化７６】 （但し、Ｒ１４は（Ｉ）に対して定義したとおりであ
り、Ｒ’３は先に定義したとおりである。）である｝で
示される環状二級アミンと反応させるか、又は、下式：
【化７７】 （但し、Ｊ２及びＱは（Ｉ）に対して定義したとおりで
ある。）で示される三級アミンと反応させるか、又は、
下式：
【化７８】 （但し、Ａｒ２及びｎは（Ｉ）に対して定義したとおり
である。）で示される環状三級アミンと反応させるか、
又は下式の化合物：
【化７９】 （但し、Ａｒ２及びｎは（Ｉ）に対して先に定義したと
おりである。）と反応させること、及び ５）− 式（XI）の環状二級アミンを使用する場合に
は、Ｒ’３で表されるヒドロキシル基又はアミノ基の脱
保護、又は適切であれば、Ｒ’２のＲ２への、もしくは
Ｒ’３のＲ３への任意の変換の後、得られた生成物をこ
れらの塩に任意に変換すること、 − 又は、式（XII）の三級アミン、式（XIII）の環状
三級アミン又は式（XIV）の化合物を使用する場合に
は、スルホネート、及び適切であれば、スルホン酸塩の
形態の得られた生成物を単離するか、又は得られたアニ
オン、及び適切であれば、他の薬学的に許容しうるアニ
オンとの酸の塩、及び適切であれば薬学的に許容しうる
鉱酸又は有機酸との他の塩を任意に交換すること、を具
備する。
【００８６】本方法の１つの変形では、ＡｍがＡｍ１基
である場合、 １’）上記式（VIII）の化合物を酸化し、下式の化合物
を得る。
【００８７】
【化８０】 （但し、ｍ、Ａｒ１、Ａ及びＴは式（Ｉ）の化合物に対
して定義したとおりである。） ２’）式（XXXVIII）の化合物を酸の存在下で、先に定
義した式（XI）の化合物と反応させ、次に中間体として
形成されたイミニウム塩を還元剤で還元する。及び ３’）ヒドロキシル基又はアミノ基の脱保護、又は適切
な場合には、Ｒ’２のＲ ２への、もしくはＲ’３のＲ３
への任意の変換の後、得られた生成物をこれらの塩に任
意に変換する。
【００８８】エナンチオマーとして純粋な形態又はラセ
ミの形態の下式の化合物は、新規であり、本発明の一部
を形成する。
【００８９】
【化８１】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下
式の化合物は、新規であり、本発明の一部を形成する。
【００９０】
【化８２】 Ｅが水素である式（II）及び（VII）の化合物が特に好
ましい。
【００９１】エナンチオマーとして純粋な形態又はラセ
ミの形態の下式の化合物は、新規であり、本発明の一部
を形成する。
【００９２】
【化８３】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下
式の化合物は、新規であり、本発明の一部を形成する。
【００９３】
【化８４】 式（II）、（VII）、（Ｘ）及び（XXXVIII）において、
ｍ及びＥ、Ａ、Ａｒ１、Ｔ及びＹは先に定義したとおり
である。
【００９４】その他の特徴に従えば、本発明は、エナン
チオマーとして純粋な形態又はラセミの形態の下式の化
合物を提供する。
【００９５】
【化８５】 但し、 − ｍ、Ａｒ１及びＡは式（Ｉ）の化合物に対して定義
したとおりである。
【００９６】− ＲＩは２つの水素原子であり、Ｒ
IIは、 − −Ｏ−Ｅ（但し、Ｅは水素原子又はＯ−保護基であ
る。）、 − 又は−Ｏ−ＳＯ２−Ｙ（但し、Ｙはメチル、フェニ
ル、トリル又はトリフルオロメチル基である。） − 又は、このほかには、ＲＩは酸素原子であり、ＲII
は水素原子である。及び − Ｔ’は式（Ｉ）の化合物に対して定義したＴであ
る。Ｔ’はまた、ＲＩが２つの水素であり、ＲIIが同時
に−Ｏ−Ｅ−基である場合は水素であり得る。
【００９７】従って、ＥがＯ−保護基である場合、これ
は、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、ベンゾイル
又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルのような当業
者に周知の従来のＯ−保護基から選択される。
【００９８】Ｒ３がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合
物を得るのに使用されうるＯ−保護基は、Ｅに対して先
に定義した当業者に周知の従来のＯ−保護基である。
【００９９】Ｒ３がアミノである式（Ｉ）の化合物を得
るのに使用されうるＮ−保護基は、例えば、トリチル、
メトキシトリチル、tert−ブトキシカルボニル又はベン
ジルオキシカルボニル基のような当業者に周知の従来の
Ｎ−保護基である。
【０１００】特に、使用されるＯ−保護基がアシル基で
ある場合、得られる式（Ｉ）の化合物はＲ３がアセトキ
シである最終生成物を表す。或いは、使用されるＮ−保
護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合、得られ
る式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３がtert−ブトキシカルボニ
ルアミノである最終生成物を表す。
【０１０１】ステップ１）において、使用される（II
I）の機能性誘導体は、酸自身であるか、又はそのほか
には、アミンと反応する機能性誘導体の１つ、例えば無
水物、混合酸無水物、酸塩化物又はパラニトロフェニル
エステルのような活性エステルである。
【０１０２】式（III）の酸自身を使用する場合、反応
を、ペプチド化学で使用される、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェートのようなカップリング剤の存在下、
トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、０℃か
ら室温の間の温度で行う。
【０１０３】酸塩化物を使用する場合、反応を、ジクロ
ロメタン又はベンゼンのような不活性溶媒中、トリエチ
ルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在
下、−６０℃から室温の間の温度で行う。
【０１０４】式（IV）、（Ｖ）又は（VI）のハロゲン化
誘導体を使用する場合、反応を、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシ
ドのような不活性溶媒中、カリウムtert−ブチレート、
水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドの
ような塩基の存在下、０℃から８０℃の間の温度で行
う。
【０１０５】得られた式（VII）の化合物をステップ
２）において、適切であれば当業者に公知の方法で脱保
護する。例えば、Ｅがテトラヒドロピラン−２−イル基
である場合、エーテルもしくはメタノール又はこれらの
溶媒の混合物のような溶媒中、塩酸を用いて、又はメタ
ノールのような溶媒中、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホネートを用いて、又はメタノールのような溶媒中、ア
ンバーリスト（Amberlyst）（登録商標）樹脂を用いて
酸加水分解によって脱保護を行う。反応は、室温から溶
媒の還流温度の間の温度で行われる。Ｅがベンゾイル基
又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル基である場
合、脱保護を、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を
用いるアルカリ媒体中において、水、メタノール、エタ
ノール又はジオキサン又はこれらの溶媒の混合物中、０
℃から溶媒の還流温度の間の温度で加水分解することに
より行われる。
【０１０６】ステップ３）において、式（VIII）のアル
コールと式（IX）のスルホニルクロライドとの反応を、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の
存在下、ジクロロメタン、ベンゼン又はトルエンのよう
な不活性溶媒中、−２０℃から溶媒の還流温度の温度で
行う。
【０１０７】得られた式（Ｘ）の化合物を、ステップ
４）において異なった手順で式（XI）、（XII）、（XII
I）又は（XIV）の化合物と反応させる。
【０１０８】式（Ｘ）の化合物を式（XI）の化合物と反
応させる場合、反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン又はイソ
プロパノールのような不活性溶媒中、塩基の存在下、又
は非存在下で行う。塩基を使用する場合、これは、トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及
びＮ−メチルモルホリンのような有機塩基、又は炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムのような
アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩から選択される。塩基
の非存在下では、反応を過剰の式（XI）の化合物を用
い、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムのようなアル
カリ金属アイオダイドの存在下で行う。式（Ｘ）の化合
物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ２−Ｏ−
ＣＯ−である場合、反応を室温から８０℃の間の温度で
行う。式（Ｘ）の化合物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１）−
ＣＯ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ
（Ｒ１）−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である場合、反応
を室温から１００℃の間の温度で行う。
【０１０９】式（Ｘ）の化合物を式（XII）又は（XII
I）と反応させる場合、反応をアセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルフェニル
アセトアミドのような極性非プロトン性溶媒中、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン又はメチルtert−ブチルエー
テルのようなエーテル中、又はメチルエチルケトンのよ
うなケトン中で行う。式（Ｘ）の化合物の−Ａ−が二価
基、−Ｏ−ＣＯ−又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−である場
合、反応を室温から６０℃の間の温度で行う。式（Ｘ）
の化合物の−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−、−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ−、
−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ １）−ＣＯ
−又は−Ｏ−ＣＨ２−である場合、反応を室温から１０
０℃の間の温度で行う。
【０１１０】式（Ｘ）の化合物を式（XIV）と反応させ
る場合、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，
Ｎ−ジメチルフェニルアセトアミドのような極性非プロ
トン性溶媒中、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はメ
チル tert−ブチルエーテルのようなエーテル中、又は
メチルエチルケトンのようなケトン中で行う。反応を室
温から１００℃の間の温度で行う。
【０１１１】本方法の変形のステップ１’）において、
式（VIII）のアルコールを式（XXXVIII）のアルデヒド
に酸化する。酸化反応を、例えば塩化オキサリル、ジメ
チルスルホキシド及びトリエチルアミンを用い、ジクロ
ロメタンのような溶媒中、−７８℃から室温の間の温度
で行う。
【０１１２】次に、ステップ２’）において、式（XI）
の化合物を、酢酸のような酸の存在下、メタノールのよ
うなアルコール性溶媒中で式（XXXVIII）のアルデヒド
と反応させ、中間体のイミンを現場（in situ）で形成
する。これを、例えばナトリウムシアノボロハイドライ
ドを用いて化学的に、又は水素と、パラジウム−炭又は
ラネー（登録商標）ニッケルのような触媒を用いて触媒
的に還元する。
【０１１３】本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、最終
的には、ヒドロキシル基又はアミノ基を脱保護した後、
又は適切であればＲ’２をＲ２に、及びＲ’３をＲ３に
任意に変換した後に得ることができる。
【０１１４】得られた式（Ｉ）の生成物を、 − ＡｍがＡｍ１である場合は、従来の技術で遊離の塩
基又は塩の形態で単離するか、 − 又はＡｍがＡｍ２、Ａｍ３又はＡｍ４である場合に
は、スルホネートアニオンの形態（ＹＳＯ３ −）で単離
するか、又はこのほかには、得られた四級塩のスルホネ
ートアニオンを他の薬学的に許容しうるアニオンに任意
に交換する。
【０１１５】ＡｍがＡｍ１である式（Ｉ）の化合物を遊
離の塩基の形態で得る場合、有機溶媒中で選択された酸
と処理することによって塩化を行う。例えば、ジエチル
エーテルのようなエーテル、プロパン−２−オールのよ
うなアルコール、アセトン、又はジクロロメタンに溶解
された遊離の塩基を同じ溶媒中の選択された酸の溶液で
処理し、対応する塩を得る。これを従来の方法で単離す
る。
【０１１６】例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、蓚酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナフタレン−２−スル
ホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩をこの方法で製造す
る。
【０１１７】反応が完結したとき、ＡｍがＡｍ１である
式（Ｉ）の化合物を、これらの塩の形態、例えば塩酸塩
又は蓚酸塩で単離する。この場合、必要であれば、遊離
の塩基は、前記塩基を水酸化ナトリウム又はトリエチル
アミンのようなミネラルベース（mineral base）又は有
機塩基で、又はナトリウムもしくはカリウム炭酸塩もし
くは重炭酸塩のようなアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭
酸塩で中和することによって製造されうる。
【０１１８】式（XII）、（XIII）又は（XIV）の化合物
と、式（Ｘ）の化合物との反応から最初に製造されるス
ルホネートアニオンＹＳＯ３ −は、現場で、又はＡｍが
Ａｍ ２、Ａｍ３又はＡｍ４である式（Ｉ）の化合物（但
し、Ｘ−はイオンＹＳＯ３ −である。）の単離の後、従
来の方法、例えば、Ｘ−が塩化物イオンである場合、飽
和塩化ナトリウム溶液、又は塩酸溶液を用いて溶液中で
交換することによって、又はイオン交換樹脂、例えばア
ンバーライトＩＲＡ６８（登録商標）又はデュオライト
Ａ３７５（登録商標）を通して化合物（Ｉ）を溶出して
アニオンを交換することによって他のアニオンＸ−で交
換される。
【０１１９】反応が完結したとき、ＡｍがＡｍ２である
式（Ｉ）の化合物がアキシャル及びエカトリアル異性体
の混合物の形態で得られる。この異性体は、通常の方
法、例えばクロマトグラフィー又は再結晶によって分離
されうる。
【０１２０】式（II）の化合物は異なった手順で製造さ
れる。
【０１２１】−Ａ−が二価基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−で
あり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物
は以下のスキーム１に従って製造される。ここで、ｍ及
びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりで
あり、ＰｒはＥに対して先に定義したＯ−保護基であ
る。
【０１２２】スキーム１
【化８６】 スキーム１のステップａ１において、式（XV）の化合物
を、特許出願ＥＰ−Ａ−０４２８４３４及びＥＰ−Ａ−
０４７４５６１に開示され方法によって式（XVI）の化
合物と反応させる。
【０１２３】得られた化合物（XVII）を、ステップｂ１
において、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−ウン
デカ−７−エンのような塩基の存在下、１，２−ジメト
キシエタンのような溶媒中、室温から溶媒の還流温度の
間の温度でホルムアルデヒド水溶液と反応させる。
【０１２４】ステップｃ１において、式（XVIII）のニ
トリル誘導体を還元し、式（XIX）の一級アミンを得
る。この還元は、アルコール、例えばエタノールのよう
な不活性溶媒をそれ自身で、又はアンモニア水溶液と混
合して、ラネー（登録商標）ニッケル、酸化白金又はパ
ラジウム−炭のような触媒の存在下において水素によっ
て行われるか、又はトルエン、ヘキサン、石油エーテ
ル、キシレン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、
水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルア
ルミニウム、ボランのＴＨＦ溶液のような還元剤によっ
て行われる。この反応は０℃から７０℃の間の温度で行
われる。
【０１２５】ステップｄ１において、化合物（XIX）
を、トルエン中においてホスゲンのような炭酸の反応性
誘導体と、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジイソプ
ロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような
塩基の存在下、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエ
タンのような塩素化溶媒、又はテトラヒドロフランのよ
うなエーテル溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ールと、−７０℃から室温の間の温度で反応させ、Ｅが
Ｏ−保護基である意図した式（II）のの化合物を得る。
【０１２６】上記の方法を用いて、Ｏ−保護基を加水分
解（ステップｅ１）で除去し、Ｅが水素である式（II）
の化合物を得る。
【０１２７】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−で
あり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物
を、以下のスキーム２に従って製造する。但し、ｍ及び
Ａｒ １は式（Ｉ）に対して定義したとおりである。Ｐｒ
１及びＰｒ２はＥに対して先に定義したＯ−保護基Ｐｒ
である。より特別には、Ｐｒ１は酸媒体中で加水分解し
うるＯ−保護基であり、Ｐｒ２は塩基性媒体中で加水分
解しうるＯ−保護基である。
【０１２８】スキーム２
【化８７】 スキーム２（続き）
【化８８】 スキーム２のステップａ２において、式（XX）のアルデ
ヒドからの式（XXI）のシアノヒドリンの合成は、例え
ば、Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Coll
ect. vol. 1, p.336に開示された方法、又は水溶液中で
メタ重亜硫酸ナトリウム及びシアン化カリウムを作用さ
せるこの方法を修飾することによって当業者に周知の方
法で行われる。
【０１２９】ステップｂ２において、式（XXI）の化合
物のヒドロキシル基を、当業者に周知の方法で保護す
る。
【０１３０】得られた式（XXII）の化合物を、ステップ
ｃ２において、リチウムジイソプロピルアミド、カリウ
ム tert−ブチレート又は水酸化ナトリウムのような強
塩基で処理し、カルバニオンを得、これを式Ｈａｌ−
（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｐｒ２（但しＨａｌはハロゲン、好
ましくは臭素又は塩素である。）の化合物と反応させ、
式（XXIII）の化合物を得る。反応は、エーテル（たと
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，２
−ジメトキシエタン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド）又は芳香族炭化水素（例えばトルエ
ン又はキシレン）のような不活性溶媒中、−７０℃から
＋６０℃の間の温度で行われる。
【０１３１】式（XXIII）のニトリル誘導体を、上記方
法によってステップｄ２で還元し、式（XXIV）の一級ア
ミンを得る。
【０１３２】ステップｅ２では、式（XXIV）の化合物
を、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン又はピリジン）のような塩基の存在下で式
Ｈａｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｈａｌ（但し、Ｈａｌはハロゲ
ン、特に塩素又は臭素である。）の化合物と反応させ、
式（XXV）の化合物を得る。反応は、塩素化溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロホル
ム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオ
キサン）又はアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド）のような不活性溶媒中、−７０℃から室温の間
の温度で行われる。
【０１３３】ステップｆ２では、Ｏ−保護基Ｐｒ１を、
上記の方法を用いて、酸加水分解によって式（XXV）の
化合物から除去する。
【０１３４】このほかには、Ｏ−保護基Ｐｒ１を、ステ
ップｊ２で、酸加水分解によって式（XXIV）の化合物か
ら除去し、この後、得られた化合物（XXVII）を、ステ
ップｅ２で先に説明した方法により式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ２−Ｈａｌの化合物とステップｋ２で反応させる。
【０１３５】得られた式（XXVI）の化合物を塩基の存在
下で環化し、意図した式（II）の化合物を得る。Ｅが保
護基Ｐｒ２である式（II）の化合物を得ることを望む場
合は、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）、
アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）又は
カリウムtert−ブチレートのような塩基を、芳香族炭化
水素（例えばキシレン又はトルエン）、アミド（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば
テトラヒドロフラン）のような不活性溶媒中、−３０℃
から溶媒の還流温度の間の温度で使用する（ステップｇ
２）。Ｅが水素である式（II）の化合物を得ることを望
む場合は、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム）の濃水溶液のような塩基を、
アルコール（例えばプロパン−２−オール）又はアミド
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はこれらの
溶媒の混合物のような溶媒中、室温から溶媒の還流温度
の間の温度で使用する（ステップｈ２）。
【０１３６】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合
物は、以下のスキーム３に従って製造される。但し、ｍ
及びＡｒ１は、式（Ｉ）の化合物に対して定義したとお
りであり、Ｐｒ１及びＰｒ２は上記スキーム２で定義し
たとおりである。
【０１３７】スキーム３
【化８９】 スキーム３のステップａ３で、−Ａ−が二価基、−Ｏ−
ＣＨ２−ＣＯ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基であ
る、スキーム２に従って得られた式（II）の化合物を還
元する。還元は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン又はトルエンのような不
活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の温度で、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化ホウ素ナトリウム又はＴＨＦ中のボラン
のような還元剤によって行われる。
【０１３８】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−であり、Ｅ
が水素又はＯ−保護基である式（Ｉ）の化合物を、以下
のスキーム４に従って製造する。但し、ｍ及びＡｒ
１は、式（Ｉ）に対して定義したとおりであり、Ｐｒ１
及びＰｒ２は上記スキーム２で定義したとおりである。
【０１３９】スキーム４
【化９０】 スキーム４のステップａ４において、スキーム２のステ
ップｄ２得られた式（XXIV）の化合物の保護基Ｐｒ１を
上記の方法を用いて酸加水分解する。得られた式（XXVI
I）の化合物を、ステップｂ４で、１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール、トルエン中のホスゲン、又はクロロ
蟻酸ｐ−ニトロフェニルのような炭酸の活性誘導体と、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で反
応させ、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化合物
を得る。反応は、塩素化溶媒（例えば、１，２−ジクロ
ロエタン又はジクロロメタン）、テトラヒドロフランの
ようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
なアミド、又はトルエンのような芳香族溶媒のような不
活性溶媒中、−６０℃から室温の間の温度で行われる。
【０１４０】上記の方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ２を
塩基加水分解で除去し（ステップｃ４）、Ｅが水素であ
る式（II）の化合物を得る。
【０１４１】−Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｃ
Ｏ−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の
化合物は、以下のスキーム５に従って製造される。但
し、ｍ、Ａｍ１及びＲ１は式（Ｉ）に対して先に定義し
たとおりであり、Ｐｒ１は先に定義したとおりである。
【０１４２】スキーム５
【化９１】 スキーム５（続き）
【化９２】 スキーム５のステップａ５で、式（XXVIII）のα−アミ
ノニトリル化合物を、Tetrahedron Letters, 1984, 25
(41), 4583-4586に開示された方法によって、式Ｈ２Ｎ
−Ｒ１のアミンを用いて式（XX）のアルデヒドから製造
される。
【０１４３】式（XXVIII）の化合物のアミノ基は、例え
ば当業者に公知の方法を用いて、tert−ブトキシカルボ
ニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニルのような
Ｎ−保護基によって、ステップｂ５で保護される。tert
−ブトキシカルボニル基を上記スキーム５で例示した。
【０１４４】得られた式（XXIX）の化合物をステップｃ
５において強塩基で処理し、カルバニオンを形成する。
これを式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｐｒ１の化合物と
反応させ、式（XXX）の化合物を得る。反応は、スキー
ム２のステップｃ２で説明した方法によって行う。
【０１４５】式（XXX）のニトリル誘導体を、上記の方
法でステップｄ５において還元し、式（XXXI）の一級ア
ミンを得る。
【０１４６】ステップｅ５において、Ｏ−保護基及びＮ
−保護基を、例えばアルコール（例えばメタノール）、
エーテル（例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテ
トラヒドロフラン）又は塩素化溶媒（例えばジクロロメ
タン）のような溶媒中、０℃から溶媒の還流温度の間の
温度で、塩酸又はトリフルオロ酢酸で酸加水分解するこ
とによって式（XXXI）の化合物から除去する。
【０１４７】ステップｆ５において、所望の式（II）の
化合物を、R. Granger, H. Orzalesi及びY. Robbinによ
って、Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fas
c. 4, 313-317に開示された方法を適用して、又は変形
し、エタノールのようなアルコール性溶媒、又はトルエ
ンのような芳香族溶媒、又はこれらの溶媒の混合物中、
室温から反応溶媒の還流温度の間の温度で、式（XXXI
I）の化合物をシュウ酸ジエチルと反応させることによ
って製造する。
【０１４８】適切な場合には、ＥがＯ−保護基Ｐｒ１で
ある式（II）の化合物を、当業者に公知の方法でステッ
プｇ５において製造する。
【０１４９】−Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−
ＣＨ２−であり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（I
I）の化合物を、以下のスキーム６に従って製造する。
但し、ｍ、Ｒ１及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して
定義したとおりであり、Ｐｒ１はＥに対して先に定義し
たＯ−保護基である。
【０１５０】スキーム６
【化９３】 スキーム６のステップａ６において、スキーム５のステ
ップｇ５で得た、−Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ
−ＣＯ−であり、ＥがＯ−保護基である式（II）の化合
物を還元する。還元は、エーテル（例えば、テトラヒド
ロフラン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチルエー
テル）のようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒
のような不活性溶媒中、室温から溶媒の還流温度の間の
温度で、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤に
よって行われる。
【０１５１】適切であれば、Ｏ−保護基は上記の方法を
用いて酸加水分解によってステップｂ６で除去され、Ｅ
が水素である式（II）の化合物を得る。
【０１５２】−Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−で
あり、Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物
を以下のスキーム７に従って製造する。但し、ｍ、Ｒ１
及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおり
であり、Ｐｒ１は上記スキーム２で定義したとおりであ
る。
【０１５３】スキーム７
【化９４】 ステップａ７で、スキーム５のステップｅで得た式（XX
XII）の化合物のヒドロキシルを当業者に公知の方法で
保護する。
【０１５４】ステップｂ７で、得られた式（XXXIII）の
化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トル
エン中のホスゲン、又はクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニル
のような炭酸の反応性誘導体と、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモ
ルホリンのような塩基の存在下で反応させ、ＥがＯ−保
護基である所望の式（II）の化合物を得る。反応は、塩
素化溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン又はジクロ
ロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）、又は芳香族溶媒（例えばトルエン）のような不活
性溶媒中、−６０℃から６０℃の間の温度で行われる。
【０１５５】適切であれば、Ｅが水素の化合物である式
（II）の化合物を、ステップｃ７において、当業者に公
知の方法で製造する。
【０１５６】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｅが水素又はＯ−保護基である式（II）の化合物は、下
記のスキーム８に従って製造される。但し、ｍ及びＡｒ
１は式（Ｉ）の化合物に対して定義したとおりであり、
Ｐｒ２は上記スキーム２で定義したとおりである。
【０１５７】スキーム８
【化９５】 スキーム８のステップａ８で、式（XXVII）の化合物
を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温か
ら溶媒の還流温度の間の温度でホルムアルデヒド水溶液
と反応させ、ＥがＯ−保護基である所望の式（II）の化
合物を得る。
【０１５８】上記方法を用いて、Ｏ−保護基Ｐｒ２を塩
基性加水分解（ステップｂ８）で除去し、Ｅが水素であ
る式（II）の化合物を得る。
【０１５９】式（XVIII）、（XIX）、（XXIII）、（XXI
V）、（XXVII）、（XXXI）、（XXX）、（XXXII）及び
（XXXIII）の化合物、及び以下で定義する式（XXXIV）
の化合物は新規な生成物であり、式（Ｉ）の化合物を製
造するための鍵中間体を構成する。
【０１６０】このように、Ｌがアミノメチル基である場
合、エナンチオマーとして純粋な形態又はラセミの形態
での下式の化合物は新規であり、本発明の一部を形成す
る。
【０１６１】
【化９６】 但し、 − ｍ及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義した
とおりである。
【０１６２】− Ｅは式（II）の化合物に対して定義し
たとおりである。
【０１６３】− Ｌはシアノ基又はアミノメチル基であ
る。
【０１６４】Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチ
オマーとして純粋な形態又はラセミの形態での下式の化
合物は新規であり、本発明の一部を形成する。
【０１６５】
【化９７】 但し、 − ｍ、Ａｒ１、Ｅ及びＬは先に定義したとおりであ
る。
【０１６６】− Ｇ水素又はＯ−保護基である。
【０１６７】Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチ
オマーとして純粋な形態又はラセミの形態での下式の化
合物は新規であり、本発明の一部を形成する。
【０１６８】
【化９８】 但し、 − ｍ、Ａｒ１、Ｅ及びＬは先に定義したとおりであ
る。
【０１６９】− Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義
したとおりである。
【０１７０】− Ｍは水素又はＮ−保護基である。
【０１７１】式（XXXV）、（XXXVI）及び（XXXVIII）の
化合物は、上記の方法で得られる。特に、脱保護された
化合物（Ｅ＝Ｇ＝Ｍ＝Ｈ）は、当業者に公知の方法によ
ってＯ−保護基又はＮ−保護基を除去した後に得られ
る。
【０１７２】従って、その他の特徴に従えば、本発明
は、Ｌがアミノメチル基である場合、エナンチオマーと
して純粋な形態又はラセミの形態での下式の化合物に関
する。
【０１７３】
【化９９】 但し、 − ｍ及びＡｒ１は式（Ｉ）に対して定義したとおりで
ある。
【０１７４】− Ｅは水素又はＯ−保護基である。
【０１７５】− Ｌはシアノ基又はアミノメチル基であ
る。
【０１７６】− Ｄは下記から選択される基である。
【０１７７】
【化１００】 − Ｇは水素又はＯ−保護基である。
【０１７８】− Ｍは水素又はＮ−保護基である。
【０１７９】− Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義
したとおりである。
【０１８０】式（XI）のピペリジンは、公知であるか、
又はＥＰ−Ａ−０４２８４３４、ＥＰ−Ａ−０４７４５
６１、ＥＰ−Ａ−０５１２９０１及びＥＰ−Ａ−０５１
５２４０に開示されたような公知の方法で製造される。
【０１８１】式（XI）のピペリジンは、以下の刊行物に
開示された方法のような、当業者に周知の方法によって
も製造されうる。
【０１８２】J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 73-75 J. Chem. Soc., 1950, 1469 J. Chem. Soc., 1945, 917 J. Pharmaceutical Sci., 1972, 61, 1316-1317 J. Org. Chem., 1957, 22, 1484-1489 Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482 式（XI）の化合物は一般に、ピペリジン窒素上を保護し
た形態で製造される。式（XI）の実際の化合物は脱保護
ステップの後得られる。
【０１８３】より特別には、例えば、Ｊ’１が下記の
基：
【化１０１】 （Ａｒ２はピリド−２−イル基であり、ｎはゼロであ
り、Ｒ’３はヒドロキシルである。）である式（XI）の
化合物を製造するには、２−ブロモピリジンを、１−ベ
ンジルピペリド−４−オンと、ブチルリチウムのような
塩基の存在下で反応させる。予想した４−ヒドロキシ−
４−（ピリド−２−イル）ピペリジンを、Ｎ−保護基を
除去した後に得る。
【０１８４】Ｒ’３が−ＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４及び
Ｒ５は各々水素である。）である式（XI）の化合物を製
造するには、Ｒ’３がアセトアミド基である式（XI）の
化合物を酸媒体中で加水分解する。
【０１８５】Ｒ’３が−ＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４及び
Ｒ５はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘ
テロ環を形成する。）である式（XI）の化合物は、Bruy
lants'反応を適用して、又は該反応を変形して製造され
る（Bull. Soc. Chim. Belges, 1924, 33, 467及びTetr
ahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827-6830）。
【０１８６】Ｒ’３が−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ１３基（但
し、Ｒ４及びＲ５は各々水素である。）である式（XI）
の化合物を製造するには、Ｒ’３がシアノである式（X
I）の化合物を還元する。この還元は当業者に周知の方
法によって行われる。
【０１８７】Ｒ’３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基（但し、Ｒ４及びＲ５は各々水素である。）であ
る式（XI）の化合物は、J. Med. Chem., 1989, 32, 391
-396に開示された方法を適用して、又は該方法を変更し
て、Ｒ’３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基である式（XI）
の化合物から製造される。
【０１８８】Ｒ’３が−ＮＲ４Ｒ５基（但し、Ｒ４は水
素であり、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又は、それ
ぞれ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル又はベン
ジルである。）である式（XI）の化合物は、Ｒ’３が−
（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＲ ７基（但し、ｑはゼロであ
り、Ｒ６が水素であり、Ｒ７が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）
−アルキル又は、それぞれ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロア
ルキル又はフェニルである。）である式（XI）の化合物
を還元することによって製造されうる。反応は、テトラ
ヒドロフランのような溶媒中、溶媒の還流温度で、水素
化アルミニウムリチウムのような還元剤によって行われ
る。
【０１８９】同様な反応によって、Ｒ’３が−ＮＲ４Ｒ
５基（但し、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル又は、それぞれ、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル又はベンジルであ
る。）である式（XI）の化合物は、Ｒ’３が−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＲ７基（但し、ｑはゼロであり、
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルであり、Ｒ７が水素又
は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又は、それぞれ、（Ｃ３−
Ｃ７）−シクロアルキル又はフェニルである。）である
式（XI）の化合物から製造されうる。
【０１９０】同様に、Ｒ’３が−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基又は、それぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２Ｒ
１３基（但し、Ｒ１２は水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アル
キルであり、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ
３−Ｃ７）−シクロアルキルメチル又はベンジルであ
る。）である式（XI）の化合物は、Ｒ’３が−（Ｃ
Ｈ２） ｑ−ＮＲ６ＣＯＲ７基（但し、ｑはそれぞれ１又
は２であり、Ｒ６が水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル
であり、Ｒ７が水素又は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル又はフェニルであ
る。）である式（XI）の化合物から製造されうる。
【０１９１】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＲ７
基（但し、Ｒ６及びＲ７は一緒になって、−（ＣＨ２）
３−又は−（ＣＨ２）４−基である式（XI）の化合物
は、J.Med. Chem., 1985, 28, 46-50に開示された方法
を適用して、又は該方法を変更して製造される。
【０１９２】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ
１）Ｒ７基（但し、Ｗ１は酸素原子であり、ｑは０、１
又は２であり、Ｒ６は水素又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキ
ルであり、Ｒ７は水素又は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ７）
−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、任意に置
換された（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フリル、チ
BR>エニル、ピロリル又はイミダゾリルである。）であ
る式（XI）の化合物は、無水酢酸中で蟻酸を、又は、そ
れぞれ、適切な無水物（Ｒ７ＣＯ）２Ｏ又は適切な酸塩
化物（Ｒ７ＣＯＣｌ）を、トリエチルアミンのような塩
基の存在下で、Ｒ’ ３が−ＮＲＨ６、−ＣＨ２−ＮＨＲ
６又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＲ６でるあ式（XI）の化
合物と反応させることによって得られる。
【０１９３】同様に、Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６
Ｃ（＝Ｗ１）Ｒ７基（但し、ｑ、Ｒ ６、及びＷ１は先に
定義したとおりであり、Ｒ７はビニル基である。）であ
る式（XI）の化合物が、アクリロイルクロライドとの反
応で製造されうることは、当業者には明かである。
【０１９４】同様に、Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６
ＣＯＯＲ８基である式（XI）の化合物は、Ｒ’３が−Ｎ
ＨＲ６、−ＣＨ２−ＮＨＲ６又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
ＨＲ ６基である式（XI）の化合物を、トリエチルアミン
のような塩基の存在下、式ＣｌＣＯＯＲ８のクロロ蟻酸
エステルと反応させることによって製造される。
【０１９５】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ
９基である式（XI）の化合物は、Ｒ’３が−ＮＨＲ６、
−ＣＨ２−ＮＨＲ６又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＲ６基
である式（XI）の化合物を、トリエチルアミンのような
塩基の存在下、式ＣｌＳＯ２Ｒ９のスルホニルクロライ
ドと反応させることによって製造される。
【０１９６】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ
１）ＮＲ１０Ｒ１１基（但し、Ｒ１ ０は水素であり、Ｗ
１は酸素原子である。）である式（XI）の化合物は、
Ｒ’３が−ＮＨＲ６、−ＣＨ２−ＮＨＲ６又は−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＮＨＲ６基である式（XI）の化合物を、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下、式Ｒ１１Ｎ＝Ｃ＝
Ｏのイソシアネートと反応させることによって製造され
る。
【０１９７】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ
１）ＮＲ１０Ｒ１１基（但し、Ｒ１ ０は（Ｃ１−Ｃ７）
−アルキルであり、Ｗ１は酸素原子である。）である式
（XI）の化合物は、Ｒ’３が−ＮＨＲ６、−ＣＨ２−Ｎ
ＨＲ６又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨＲ６基である式（X
I）の化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在
下、式ＣｌＣＯＮＲ１０Ｒ１１のカルバモイルクロライ
ドと反応させることによって製造される。
【０１９８】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＮＲ
１０Ｒ１１基である式（XI）の化合物は、化合物ＨＮＲ
１０Ｒ１１を、Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯ
Ｒ８基（但し、Ｒ８はフェニルである。）である式（X
I）の化合物と反応させることによっても製造されう
る。
【０１９９】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＯＲ
８基（ｑ＝０であり、Ｒ６が水素である。）式(XI）の
化合物は、Ｒ８ＯＨをＲ’３がイソシアナト基、−Ｎ＝
Ｃ＝Ｏである式（XI）の化合物と反応させることによっ
ても製造することができる。
【０２００】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＮＲ
１０Ｒ１１基（但し、ｑ＝０であり、Ｒ６は水素であ
る。）である式（XI）の化合物は、化合物ＨＮＲ１０Ｒ
１１を、Ｒ’３がイソシアナト基である式（XI）の化合
物と反応させることによっても製造されうる。
【０２０１】Ｒ’３がイソシアナト基である式（XI）の
化合物は、Organic Synthesis, 51,48-52に開示された
方法によってＲ’３がカルボキシルである式（XI）の化
合物から製造される。
【０２０２】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ
１）ＮＲ１０Ｒ１１基（但し、Ｗ１は硫黄原子であ
る。）である式（XI）の化合物は、ピペリジン窒素が保
護され、Ｗ１が酸素原子である対応する式（XI）の化合
物から、五硫化リン又はLawesson's試薬、２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドと反応させ、次
いでピペリジン窒素を脱保護することによって得られ
る。
【０２０３】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｃ（＝Ｗ
１）ＮＲ１０Ｒ１１基（但し、Ｗ１は硫黄原子であ
る。）である式（XI）の化合物は、ピペリジン窒素が保
護され、Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６ＣＯＮＲ１０
Ｒ１１基である式（XI）の化合物を、五硫化リン又はLa
wesson's試薬と反応させることによって得られる。
【０２０４】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基であり、
ｑがそれぞれ１又は２である式（XI）の化合物は、Ｒ’
３がそれぞれメトキシカルボニル又はメトキシカルボニ
ルメチルである式（XI）の化合物を、Chem. Ber., 197
5, 108, 3475-3482に開示された方法で反応させること
によって製造される。
【０２０５】Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＯＣＯＲ１７基
である式（XI）の化合物は、酸塩化物を、Ｒ’３が−
（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基である式（XI）の化合物と、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下で反応させることに
よって得られる。Ｒ’３がＨＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ基で
ある式（XI）の化合物は蟻酸との反応で得られる。
【０２０６】Ｒ’３が（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−ＮＨ
ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｑ−基である式（XI）の化合物は、
カルバモイルクロライド、（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−
ＮＨＣＯＣｌを、Ｒ’３が−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ基であ
る式（XI）の化合物と反応させることによって得られ
る。
【０２０７】同様の化合物は、イソシアネート、（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキル−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを、Ｒ’３が−（ＣＨ
２）ｑ−ＯＨ基である式（XI）の化合物と反応させるこ
とによって製造される。
【０２０８】Ｒ’３がカルボキシルである式（XI）の化
合物は、Ｒ’３がシアノである式（XI）の化合物を当業
者に公知の方法で加水分解することによって製造されう
る。
【０２０９】Ｒ’３がカルボキシメチルである式（XI）
の化合物は、Chem. Ber., 1975, 108, 3475-3482に開示
された方法で製造されうる。
【０２１０】Ｒ’３がそれぞれ（Ｃ１−Ｃ７）−アルコ
キシカルボニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカルボ
ニルメチルである式（XI）の化合物は、当業者に周知の
方法を用いてエステル化反応によってＲ’３がそれぞれ
カルボキシル又はカルボキシルメチルである式（XI）の
化合物から製造されうる。
【０２１１】Ｊ’１が下式：
【化１０２】 （但し、Ａｒ２は任意に置換されたフェニル基である、
ｎは１であり、Ｒ’３は（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカ
ルボニルである。）である式（XI）の化合物を製造する
には、保護された４−（Ｃ１−Ｃ７）−アルコキシカル
ボニルピペリジンを、水素化ナトリウム、tert−ブチレ
ート又はジイソプロピルアミドのような塩基の存在下に
おいて、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中、−７
８℃から室温の間の温度で、任意に置換されたハロゲン
化ベンジルと反応させる。所望の式（XI）の化合物は、
脱保護のステップの後に得られる。
【０２１２】Ｒ’３がそれぞれ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基
又は−ＣＨ２−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１基である式（XI）の
化合物を製造するには、Ｒ’３がそれぞれカルボキシル
又はカルボキシメチルである式（XI）の化合物を、当業
者に周知の方法で式ＨＮＲ１ ０Ｒ１１の化合物と反応さ
せる。
【０２１３】上記の方法を使用して、Ｒ’３が−Ｃ（＝
Ｗ１）ＮＲ１０Ｒ１１基又は−ＣＨ ２−Ｃ（＝Ｗ１）Ｎ
Ｒ１０Ｒ１１基（但し、Ｗ１は硫黄原子である。）であ
る式（XI）の化合物が、対応する式（XI）の化合物（但
し、Ｗ１は酸素原子である。）から製造される。
【０２１４】Ｒ’３が下記の基：
【化１０３】 （但し、Ｒ２４及びＲ２５は各々独立に水素又は（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキルである。）である式（XI）の化合物
を製造するには、Ｒ’３が下記の基：
【化１０４】 （但し、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であ
る。）である式（XI）の化合物をチオ尿素（アミノ基の
１つが遊離であるか、１又は２の（Ｃ１−Ｃ７）−アル
キルで置換されたもの。）と反応させる。
【０２１５】Ｒ’３が下記の基：
【化１０５】 （但し、Ｒ２５はホルミル又は、それぞれ、（Ｃ１−Ｃ
７）−アルキルカルボニルである。）である式（XI）の
化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、無
水酢酸中で蟻酸を、又は、それぞれ、酸塩化物、（Ｃ１
−Ｃ７）−アルキル−ＣＯＣｌを、ピペリジン窒素が保
護され、Ｒ２５が水素である式（XI）の上記化合物と反
応させることによって製造される。所望の化合物は脱保
護ステップの後に得られる。
【０２１６】Ｒ’３が下記の基：
【化１０６】 （但し、Ｈａｌは臭素原子である。）である式（XI）の
化合物は、従来の方法により、Ｒ’３が−ＣＯ−ＣＨ２
−Ｒ２３基である式（XI）の化合物を臭素化することに
よって得られる。
【０２１７】Ｊ’１が下記の基：
【化１０７】 （但し、Ｒ１４は−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ’３
は水素である。）である式（XI）の化合物は、保護され
た４−カルボキシピペリジンを、当業者に周知の方法で
式ＨＮＲ１５Ｒ１６の化合物と反応させることによって
製造される。所望の式（XI）の化合物は脱保護ステップ
の後に得られる。
【０２１８】Ｊ’１が下記の基：
【化１０８】 （但し、Ｒ１４は−ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ’３はシ
アノである。）である式（XI）の化合物を製造するに
は、１−ベンジルピペリド−４−オンを、シアン化ナト
リウムの存在下、式ＨＮＲ１５Ｒ１６の化合物と反応さ
せることによりStrecker反応を行う。所望の式（XI）の
化合物は、脱保護ステップの後に得られる。
【０２１９】Ｒ’３が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１８
基（但しＲ１８は水素である。）である式（XI）の化合
物は、Ｒ’３がベンゾイルオキシである式（XI）の化合
物を、硫酸のような酸の存在下でエチレングリコールと
反応させることによって製造される。
【０２２０】Ｒ’３が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１８
基（但しＲ１８は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルである。）
である式（XI）の化合物は、２−（Ｃ１−Ｃ７）−アル
コキシエタノールを用いて同様の反応によって製造され
る。
【０２２１】Ｒ’３が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１８
基（但しＲ１８はホルミルである。）である式（XI）の
化合物は、Ｒ’３が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ基であ
る式（XI）の化合物を、蟻酸と反応させることによって
製造される。Ｒ’３が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＲ１８
基（但しＲ１８は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルカルボニル
である。）である式（XI）の化合物は、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下でＣ２−Ｃ８酸塩化物と反応さ
せることによって製造される。
【０２２２】Ｒ’３が−ＮＲ６ＣＯＣＯＲ１９基（但
し、Ｒ１９は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシである。）で
ある式（XI）の化合物は、式−ＣＯＣＯＲ１９の化合物
をＲ’ ３が−ＮＨＲ６である式（XI）の化合物と反応さ
せることによって製造される。
【０２２３】Ｒ’３が−ＣＯ−ＮＲ２０−ＮＲ２１Ｒ
２２基である式（XI）の化合物は、化合物ＮＨＲ２０−
ＮＲ２１Ｒ２２を、Ｒ’３がクロロホルミルである式
（XI）の化合物と反応させることによって製造される。
【０２２４】Ｒ’３が下記の基：
【化１０９】 である式（XI）の化合物は、Ｒ’３がカルバゾイル基
（−ＣＯＮＨ−ＮＨ２）である式（XI）の保護された化
合物を、J. Org. Chem., 1961, 26, 88-95に開示された
方法によって臭化シアンと反応させることによって製造
されうる。Ｒ’３がカルバゾイル基である式（XI）の化
合物は、Ｒ’３がクロロホルミルである式（XI）の化合
物（この化合物自身は、Ｒ’３がカルボキシルである式
（XI）の化合物と塩化チオニルを反応させることによっ
て得られる。）をヒドラジンと反応させることによって
得ることができる。
【０２２５】式（XII）のピペリジンは、公知の方法に
よって製造される。
【０２２６】式（XIII）のキヌクリジンは、T. Perrin
e, J. Org. Chem., 1957, 22, 1494-1489に開示された
ような公知の方法によって製造される。
【０２２７】式（XIV）のピリジンは公知であるか、又
は公知の方法で調製される。
【０２２８】下式の本発明に従った化合物のエナンチオ
マー、及び適切な場合にはこれらのこう酸又は有機酸と
の塩は新規化合物であり、これらは本発明の一部を構成
する。
【０２２９】
【化１１０】 但し、 − 「＊」は、この表示を有する炭素原子が決定された
（＋）又は（−）の絶対配置を有することを示す。及び − Ａｍ、ｍ、Ａｒ１、Ａ及びＴは式（Ｉ）の化合物に
対して定義したとおりである。
【０２３０】式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割
は、式（Ｉ＊）のエナンチオマーを単離することを可能
にする。
【０２３１】しかし、式（II）の化合物、又は式（II）
の化合物の調製に有用な中間体からラセミ混合物を分割
することが好ましい。
【０２３２】従って、−Ａ−が二価基、−ＣＨ２−Ｏ−
ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー
（Ｉ＊）を製造することを望む場合、下式の中間体のラ
セミ混合物（この化合物は、先に示した方法で式（XI
X）の化合物からＯ−保護基Ｐｒを除去することによっ
て得られる。）を分割する。
【０２３３】
【化１１１】 但し、ｍ及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義し
たとおりである。
【０２３４】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ ２−、又は−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー
（Ｉ＊）を製造することを望む場合、下式の中間体のラ
セミ混合物を分割する。
【０２３５】
【化１１２】 但し、ｍ及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義し
たとおりであり、Ｐｒ２は上記スキーム２で定義したと
おりである。
【０２３６】−Ａ−が二価基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ＊）を製
造することを望む場合、下式の中間体のラセミ混合物を
分割することもできる。
【０２３７】
【化１１３】 但し、ｍ及びＡｒ１は式（Ｉ）の化合物に対して定義し
たとおりである。
【０２３８】−Ａ−が二価基、−Ｎ（Ｒ１）−Ｏ−、−
Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ−又は−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−
ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー（Ｉ
＊）を製造することを望む場合、下式の中間体のラセミ
混合物を分割する。
【０２３９】
【化１１４】 但し、ｍ、Ａｒ１及びＲ１は式（Ｉ）の化合物に対して
定義したとおりである。
【０２４０】ラセミ化合物の分割を、式（XXXIV）、（X
XVII）、（XXXII）又は（II）［−Ａ−＝−ＯＣＨ２−
ＣＨ２−及びＥ＝Ｈ］で行う場合、これは光学活性な
酸、例えば（＋）又は（−）酒石酸との塩を形成するこ
とを含む公知の方法で行われる。次に、ジアステレオ異
性体を結晶化又はクロマトグラフィーのような従来の方
法で分離し、この後、光学的に純粋なエナンチオマーを
加水分解により得る。
【０２４１】上記式（Ｉ）の化合物には、１以上の水
素、炭素又はヨウ素原子がこれらの放射性同位元素、例
えばトリチウム、炭素−１４又はヨウ素−１２５で置換
される。このような標識化合物は、研究、代謝もしくは
薬動力学的研究及び受容体リガンドとして生化学的試験
に有用である。
【０２４２】タキキニン受容体に対する化合物の親和性
は、放射性リガンドを用いる幾つかの生化学的試験によ
って、in vitroで評価した。
【０２４３】１）［１２５Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（ボルトン−
ハンターズ試薬（Bolton-Hunter's reagent）を用いて
ヨウ素−１２５で標識されたサブスタンスＰ）の、ヒト
リンパ芽球のＮＫ１受容体への結合。
【０２４４】２）［１２５Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫＡの、ラッ
ト十二指腸又は膀胱のＮＫ２受容体への結合。
【０２４５】３）［１２５Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰｈｅ７］
ＮＫＢの、ラット大脳皮質、モルモット大脳皮質及びア
レチネズミ大脳皮質のＮＫ２受容体への結合、及びＣＨ
Ｏ細胞によって発現されるヒトＮＫ３クローン受容体へ
の結合（Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-
95）。
【０２４６】試験は、X. Emonds-Alt et al.（Eur. J.
Pharmacol., 1993, 250, 403-423）に従って行った。
【０２４７】本発明に従った化合物は、１０−８Ｍ以下
の阻害定数Ｋｉで上記タキキニン受容体に対して親和性
を有する。
【０２４８】特に、本発明の化合物は、薬学的組成物の
活性成分であり、その毒性は医薬としてこれらを使用す
るのに適している。
【０２４９】本発明の化合物は一般に、投与量単位で投
与される。前記投与量単位は、好ましくは活性成分が薬
学的賦形剤と混合された薬学的組成物として処方され
る。
【０２５０】従って、その他の特徴に従えば、本発明
は、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬学的に許容しう
る塩が活性成分として存在する薬学的組成物に関する。
【０２５１】上記式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的
に許容しうる塩は、一日に、治療される動物の体重１キ
ログラムあたり、０．０１から１００mgの投与量、好ま
しくは一日に０．１から５０mg/kgの投与量で使用され
うる。ヒトでは、投与量は、治療される患者の年齢、治
療のタイプ、即ち予防又は治療に依存して、好ましくは
一日あたり０．５から４０００mg、より好ましくは２．
５から１０００mgまで変化しうる。
【０２５２】経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈
内、経皮、局所又は直腸投与のための本発明の薬学的組
成物において、従来の薬学的担体と混合された単位投与
形態で動物およびヒトに投与されうる。適切な単位投与
形態には、経口摂取される錠剤、ゼラチンカプセル、粉
末、顆粒及び溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌
下及びバッカル（Buccal）投与の形態、エアロゾル、移
植、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内投与の形
態、及び直腸投与の形態が含まれる。
【０２５３】錠剤の形態で固体組成物が調製される場
合、主要活性成分は、シリカ、ゼラチン、澱粉、ラクト
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴ
ム等のような薬学的ビヒクル（vehicle）と混合され
る。錠剤は、蔗糖、種々のポリマー又は他の適切な物質
でコーティングされうるか、さもなければこれらは、活
性を延長させるか又は遅らせるように、及び予め決めら
れた量の活性成分を連続的に放出するように処理されう
る。
【０２５４】ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性
成分をグリコール又はグリセロールエステルのような希
釈剤と混合し、得られたこの混合物を軟質又は硬質ゼラ
チンカプセルに詰めることによって得られる。
【０２５５】シロップ又はエリキシルの形態での製剤
は、活性成分と共に甘味料（好ましくはカロリーフリー
である。）、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピ
ルパラベン、香味剤及び適切な着色剤を含有する。
【０２５６】水に分散可能な顆粒又は粉末は、分散剤又
は湿潤剤と、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤
と、並びに甘味料又は味覚矯正剤と混合された活性成分
を含有する。
【０２５７】直腸投与は、坐薬を用いて行われる。これ
は、直腸温度で溶解するバインダー、例えばカカオ脂又
はポリエチレングリコールを用いて調製される。
【０２５８】非経口、鼻腔内又は眼内投与は、水性懸濁
液、等張の塩水又は無菌で注射可能な溶液であって、薬
理学的に許容しうる分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプ
ロピレングリコール又はブチレングリコールを含有する
ものを用いて行われる。
【０２５９】吸入による投与は、ソルビタントリオレイ
ン酸エステル又はオレイン酸、並びにトリクロロフルオ
ロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン又は他の生物学的に適合しうる噴射ガスを
含有するエアロゾルを用いて行われる。また、これに
は、活性成分を粉末の形態で、それ自身又は賦形剤と共
に含有する系を使用することもできる。
【０２６０】活性成分はまた、マイクロカプセルとし
て、適切であれば１以上の担体又は添加剤と共に処方さ
れうる。
【０２６１】各投与量単位では、式（Ｉ）の活性成分
は、予定した日用量に適した量で存在する。一般に、各
投与量単位は、一回の投与量及び意図したタイプの投
与、例えば錠剤、ゼラチンカプセル等、セシェイ（sach
ets）、アンプル、シロップ等、及びドロップに従って
適切に調節される。従って、このような投与量単位に
は、０．５から１０００mgの活性成分、好ましくは２．
５から２５０mgの活性成分が含有され、１日に１回から
４回投与される。
【０２６２】上記組成物はまた、他の活性剤、例えば気
管支拡張剤、咳止め、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、制吐
剤及び化学療法剤のようなものを含有しうる。
【０２６３】その他の特徴に従えば、本発明は、過剰な
タキキニンに付随する生理学的症状、及び、呼吸器系、
消化器系、泌尿器系、免疫系、循環器系及び中枢神経系
の全てのニューロキニン依存性の病理学的症状並びに痛
み及び片頭痛の治療に向けられた医薬の製造のための式
（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２６４】制限を意味しない例は、 − 例えば、片頭痛、癌及びアンギナ患者が経験する痛
み、及び骨関節炎及びリュウマチ性関節炎のような慢性
の炎症過程に付随した急性及び慢性の痛み、 − 神経性炎症、慢性炎症性疾患、例えば閉塞性慢性呼
吸器疾患、喘息、アレルギー、鼻炎、咳、気管支炎、例
えば花粉及びダニに対する過敏症、リュウマチ性関節
炎、骨関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸の
炎症（過敏性結腸）、前立腺炎、神経性膀胱、失禁、膀
胱炎、尿道炎及び腎炎、眼性疾患、例えば結膜炎及び硝
子体網膜症、及び皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アト
ピー性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、かゆみ及びやけど、特に
日焼けのような炎症、 − 多重硬化症又は筋萎縮性側索硬化症のような小細胞
肺癌及び髄鞘破壊、 − 不安、不眠症、感情の疾患、鬱病、精神病、精神分
裂症、躁病、痴呆、癲癇、パーキンソン症、アルツハイ
マー症、薬物依存症、アルコール中毒、ダウン症候群及
びハンチントン舞踏病、並びに神経退縮性疾患及びスト
レスに関連した身体的疾患のような神経精神学的又は神
経学的なタイプの中枢神経系疾患、 − 悪心、何れかの原因による嘔吐、過敏症結腸、胃及
び十二指腸潰瘍、食道潰瘍、下痢及び分泌過多のような
消化器系の疾患、 − 高血圧、片頭痛の血管の側面、浮腫、血栓症、狭心
症、血管痙攣、血管拡張による循環器系疾患、レイノー
症、繊維症及びコラーゲン症のような循環器系の疾患、
及び − 心拍数及びリズム障害、特に痛み又はストレスによ
って引き起こされるもの。
【０２６５】本発明はまた、上記投与量で前記愁訴を治
療する方法を含む。
【０２６６】
【実施例】以下の略称を以下の調製例及び例で使用し
た。
【０２６７】 Ｍｅ、ＯＭｅ：メチル、メトキシ Ｅｔ、ＯＥｔ：エチル、エトキシ ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム ＮａＣｌ：食塩 Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＨＣｌ：塩酸 ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＫＣＮ：シアン化カリウム Ｎａ２Ｓ２Ｏ５：メタ重亜硫酸ナトリウム ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム Ｍ．ｐ．：融点 ＲＴ：室温 シリカＨ：シリカゲル６０Ｈ、メルク（DARMSTADT）に
よって購入される。
【０２６８】 ＮＭＲ：核磁気共鳴 δ：化学シフト ｓ：一重線 ｂｓ：幅広の一重線 ｄ：二重線 ｔ：三重線 ｑ：四重線 ｍ：多重線 ｕ：解析されないシグナル。
【０２６９】調製例 調製例１．１： ５−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−
オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル １７．７５ｇの水素化ナトリウム（８０％油中懸濁物）
の７５０mlＴＨＦ懸濁物を氷浴で冷却し、１００ｇの
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルの２５０mlＴ
ＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。これを−２０℃に冷却し、１１２．３６ｇの１−ブ
ロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
タンの１２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴ
で２時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に
取り、エーテルで抽出し、有機層をｐＨ４のバッファー
溶液で２回、ｐＨ７のバッファー溶液、及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてトル
エン、次いでトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／
３；ｖ／ｖ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
かけ、１１３．５ｇの所望の生成物を得た。これをこの
まま使用した。
【０２７０】Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ブタンニトリル １２．５６ｇの先のステップで得られた化合物、９．６
ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液及び０．３ｇのＤＢ
Ｕの、２５ml１，２−ジメトキシエタン中の混合物を１
時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエ
ーテルで抽出し、有機層を水で２回、ｐＨ４のバッファ
ー溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除き、１７ｇの所望の生成物を得た。これをその
まま使用した。
【０２７１】Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−４−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ブチルアミン １７ｇの先のステップで得られた化合物及び６ｇのラネ
ー（登録商標）ニッケルの、３００mlのＥｔＯＨ及び４
０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間４０
℃、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、有機層を水
及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１６．５ｇの所
望の生成物を油状物の形態で得た。これをそのまま使用
した。
【０２７２】Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−
オン２４．６ｇの２０％ホスゲントルエン溶液を１５０
mlのＤＣＭで希釈し、これを７０℃に冷却し、１６．５
ｇの先のステップで得られた化合物及び５．７ｇのトリ
エチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合
物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。これを減圧下
に濃縮し、残渣を水／ＡｃＯＥｔ混合物に取り、相の間
で結晶化する生成物をしぼり、第一目の所望の生成物を
回収した。濾液をデカンテーションした後、有機層を
水、ｐＨ４のバッファー溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除いた。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成した結
晶性の生成物をしぼり、第二回目の回収で生成物を得
た。全体で４．５ｇの所望の生成物を得た。
【０２７３】調製例１．２： ５−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−［３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル ５０．８ｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル
の２５０mlＴＨＦ溶液を、１２ｇの水素化ナトリウム
（５５％油中懸濁物）の１７５mlＴＨＦ懸濁物に２０℃
以下の温度で滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。これを−２０℃に冷却し、６２．５ｇの１−ブロモ
−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロパ
ンの６０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を、温度を
ＲＴにあげながら撹拌した。これを３１ｇの塩化アンモ
ニウムの１．４リットル水溶液にあけ、エーテルで抽出
し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を、溶出液としてトルエン、次いでトルエン／
ＡｃＯＥｔ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、６４ｇの所望の生成物
を得た。これをそのまま使用した。
【０２７４】Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−５−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ペンタンニトリル １５ｇの先のステップで得られた化合物、１１．２ｇの
３７％ホルムアルデヒ水溶液及び０．３５ｇのＤＢＵ
の、３０ml１，２−ジメトキシエタン中の混合物を１時
間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエー
テルで抽出し、有機層を水、ｐＨ４のバッファー溶液で
２回、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
いた。残渣を溶出液としてトルエン、次いでトルエン／
ＡｃＯＥｔ混合物（８０／２０；ｖ／ｖ）を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、１５．５ｇの所望の
生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０２７５】Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（ヒドロキシメチル）−５−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ペンチルアミン １５．５ｇの先のステップで得られた化合物及び５ｇの
ラネー（登録商標）ニッケルの、２００mlＥｔＯＨ及び
４０mlの２０％アンモニア水溶液中の混合物を５時間３
０℃、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、濾
液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、有機層を
水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１４．９ｇ
の所望の生成物を油状物の形態で得た。これをそのまま
使用した。
【０２７６】Ｄ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プ
ロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン ２１．４ｇの２０％ホスゲントルエン溶液を１２０mlの
ＤＣＭで希釈し、これを７０℃に冷却し、１４．９ｇの
先のステップで得られた化合物及び４．９８ｇのトリエ
チルアミンの８０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物
を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。これを減圧下に
濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を
水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１２．５ｇ
の所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０２７７】調製例１．３： ６−（３，４−ジクロロ
フェニル）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル］モルホリン−３−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキ
シアセトニトリル７０ｇの３，４−ジクロロベンズアル
デヒド及び９０ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５の、３００ｍｌの水
中混合物をＲＴで一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷
却し、５２ｇのＫＣＮの１００ml水溶液を滴下し、反応
混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。これをエ
ーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７６ｇ
の所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０２７８】Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトニ
トリル ７６ｇの先のステップで得られた化合物、及び０．２５
ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物のの３００mlＤＣ
Ｍ溶液を０℃に冷却し、３９ｇの３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピランの５０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物
を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペンタ
ンから０℃で結晶化した後、３３ｇの所望の生成物を得
た。ｍ．ｐ．＝６１℃ Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）ブタンニトリル ５６mlのリチウムジイソプロピルアミドの２ＭＴＨＦ溶
液を−６０℃に冷却し、３２ｇの先のステップで得られ
た化合物の５0ｍｌＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を１時
間−６０℃で撹拌した。次に、２５．４ｇの安息香酸２
−ブロモエチルの５０mlＴＨＦ溶液を−６０℃で滴下
し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層
を水、及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした除い
た。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ混合物
（１００／５；ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、３４ｇの所望の生成物を得た。これを
そのまま使用した。
【０２７９】Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ３４ｇの先のステップで得た化合物及びラネー（登録商
標）ニッケルの４００mlＥｔＯＨ及び４０mlの濃アンモ
ニア溶液の混合物をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒
を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に
取り、エーテルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／
ｖ）のグラジェントを用いてシリカＨでクロマトグラフ
ィーにかけ、１６ｇの所望の生成物を得た。これをその
まま使用した。
【０２８０】Ｅ）Ｎ−（２−ブロモアセチル）−４−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチルアミン １６ｇの先のステップで得られた化合物及び４．８ｇの
トリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を−６０℃に冷
却し、５．６８ｇのブロモアセチルクロライドの２０ml
ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。こ
れを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層
を水及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
得られた生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌガ
スを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化
し、溶媒を減圧下でエバポレートして除いた。残渣を水
に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液及び水で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除き１６ｇの所望の生成物を
得た。これをそのまま使用した。
【０２８１】Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン １６ｇの先のステップで得られた化合物、５０mlのプロ
パン−２−オール、１５mlの１０ＮＮａＯＨ溶液及び１
０mlのＤＭＦ混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水
で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖから１００／５；ｖ
／ｖ）のグラジェントを用いてシリカＨでクロマトグラ
フィーにかけ、６．１ｇの所望の生成物を得た。
【０２８２】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.05ppm: mt: 2H 3.0-4.4ppm: u: 6H 4.5ppm: t: 1H 7.3-8.3ppm: u: 4H。
【０２８３】Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］モルホリン−３−オン １．７ｇの先のステップで得られた化合物及び０．００
３ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の５０mlＤＣＭ
溶液を０℃に冷却し、０．５８８ｇの３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピランの１０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合
物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をエーテルで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液、及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣を、溶出液として
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を用い
てシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所
望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０２８４】調製例１．４： ６−［２−（ベンゾイル
オキシ）エチル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）
−モルホリン−３−オン ４．８ｇの調製例１．３のステップＥで得られた化合物
及びＫ２ＣＯ３の１００mlキシレン中の混合物を１３０
℃で一夜加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで抽
出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混
合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロマ
トグラフィーにかけ、１．４ｇの所望の生成物を得た。
【０２８５】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.45ppm: mt: 2H 3.75ppm: AB系: 2H 3.9-4.5ppm: u: 4H 7.4-7.9ppm: u: 8H 8.25ppm: bs: 1H。
【０２８６】この化合物は、下記の三段階の方法に従っ
て得ることができる。
【０２８７】Ａ’）４−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル
アミン塩酸塩 この化合物は調製例１．７のステップＡで説明される。
【０２８８】Ｂ’）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシブチルアミン ２０ｇの先のステップで得られた化合物及び１０．３ｇ
のトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却
し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、反応混合
物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡ
ｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、ｐＨ２のバッファー溶
液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧
下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０２８９】Ｃ’）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エ
チル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン
−３−オン ２２ｇの先のステップで得られた化合物の６００mlＴＨ
Ｆ溶液を−１０℃に冷却し、１１．４２ｇのカリウムｔ
−ブチレートを加え、反応混合物を、溶解が完了するま
で撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ
で抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除き、１２．８ｇの所望の生成物をエーテルから
結晶化した後に得た。
【０２９０】調製例１．５： ２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン １．６ｇの水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ懸濁液
を６０℃に加熱し、４ｇの調製例１．３のステップＦで
得た化合物の２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、反応混合物を
還流下で３０分撹拌した。冷却した後、１．５mlの水、
１．５mlの４ＮＮａＯＨ、次いで４．５mlの水を加え
た。ミネラル塩をセライト（登録商標）で濾過して除き
濾液をデカンテーションし、有機層を減圧下にエバポレ
ートした。残渣をエーテルに取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３．６ｇの
所望の生成物を得た。
【０２９１】調製例１．６： ２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリ
ン Ａ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）ペンタンニトリル ４７mlのリチウムジイソプロピルアミドの１．５ＭＴＨ
Ｆ溶液を−６０℃に冷却し、１９．３ｇの調製例１．３
のステップＢで得られた化合物の１００mlＴＨＦ溶液を
滴下し、混合物を−６０℃で３０分撹拌した。次いで、
１７ｇの安息香酸３−ブロモプロピルを−６０℃で滴下
し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し。有機
層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ヘキサ
ンで結晶化した後、２１ｇの所望の生成物を得た。
【０２９２】Ｂ）５−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン 先のステップで得られた２０ｇの化合物及び７ｇのラネ
ー（登録商標）ニッケルの３００mlＭｅＯＨ中の混合物
をＲＴ、大気圧下で水素化した。触媒を濾過して除き、
濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで
抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２０ｇの所望の
生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０２９３】Ｃ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペ
ンチルアミン ９ｇの先のステップで得た化合物、２．４ｇのトリエチ
ルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２．２
３ｇの塩化クロロアセチルの２０mlＤＣＭ溶液を滴下
し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、９．５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま
使用した。
【０２９４】Ｄ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−５−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシペンチルアミン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、９ｇの先のス
テップで得た化合物の５０mlＤＣＭ及び５０mlＭｅＯＨ
溶液に、ｐＨが１になるまで加え、混合物を３０分ＲＴ
で撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで
抽出し、有機層を水、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ
混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨでクロ
マトグラフィーにかけ、４．７ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０２９５】Ｅ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−３−オン ２．９５ｇの先のステップで得られた化合物、４０mlの
プロパン−２−オール及び３mlの１０ＮＮａＯＨ溶液の
混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし
た除いた。残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合
物（１００／２；ｖ／ｖから１００／５；ｖ／ｖ）を用
いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、０．５ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１３０〜１３２℃ Ｆ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒ
ドロキシプロピル）モルホリン ０．８２ｇの水素化アルミニウムリチウムの１０mlＴＨ
Ｆ懸濁液を６０℃に加熱し、２ｇの先のステップで得ら
れた化合物の２０mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を還流
下で３０分撹拌した。冷却後、１mlの水、１mlの４ＮＮ
ａＯＨ、次いで３mlの水を加えた。ミネラル塩をセライ
ト（登録商標）で濾過して除き、濾液をデカンテーショ
ンし、有機層を減圧下でエバポレートした。残渣をエー
テルに取り、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除き、２ｇの所望の生成物を得た。
【０２９６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：0.8-2.2ppm: u: 4H 2.5-3.7ppm: u: 8H 4.3ppm: t: 1H 7.2-7.7ppm: u: 3H。
【０２９７】調製例１．７： ５−［２−（ベンゾイル
オキシ）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
オキサゾリジン−２−オン Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル容器を、１２ｇの調製
例１．３のステップＤで得られた化合物の５０mlのＭｅ
ＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまでＲＴで加え、反応混合
物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をＤＣＭに取り、生成した沈殿をしぼり、エーテルで
洗浄して、３．４ｇの所望の生成物を、プロパン−２−
オールから再結晶した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２００〜２
０４℃。
【０２９８】Ｂ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチ
ル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジ
ン−２−オン １．４ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、３
ｇの先のステップで得られた化合物及び０．８５ｇのト
リエチルアミンの３０ml１，２−ジクロロエタン溶液に
ＲＴで加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌し、次い
で、２時間５０℃で加熱した。これを減圧下で濃縮し、
残渣を水に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層をｐＨ２のバ
ッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３ｇの所望の化
合物を得た。
【０２９９】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.6ppm: mt: 2H 3.75ppm: AB系: 2H 4.35ppm: mt: 2H 7.4-7.8ppm: u: 8H 7.9ppm: s: 1H。
【０３００】調製例１．８： ６−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−６−［２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン−２，３−
ジオン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチル
アミノ）アセトニトリル塩酸塩 １０ｇのジクロロベンズアルデヒド及び９．５ｇのシア
ノトリメチルシランの混合物を氷浴で冷却し、１０mgの
ヨウ化亜鉛を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。次
いで、２０mlの３３％のメチルアミンＥｔＯＨ溶液を加
え、混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下に
濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過した。ＨＣｌガスを飽和させたエーテル
溶液を、ｐＨが１になるまで濾液に加え、次いで、生成
物が沈殿するまでアセトンを加えた。生成した沈殿をし
ぼり、エーテルで洗浄し、乾燥して１２．８ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７２℃ Ｂ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２−（３．４−ジクロロフェニル）アセトニトリ
ル 濃ＮａＯＨ溶液を、１２．８ｇの先のステップで得られ
た化合物の水性懸濁液に、ｐＨが１３になるまで加え、
混合物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ ４で乾燥
し、溶媒を減圧下でエバポレートして除いた。残渣を２
０mlの１，４−ジオキサンに取り、１２．５ｇのジ−te
rt−ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を６０℃
で２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエー
テルで抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液、飽和
食塩水及び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物
（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマ
トグラフィーにかけ１２．７ｇの所望の生成物を得た。
これをそのまま使用した。
【０３０１】Ｃ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン
ニトリル １１．１ｇの先のステップで得られた化合物の６０mlＤ
ＭＦ溶液を、１．５ｇの水素化ナトリウム（６０％油中
分散物）の５０mlＤＭＦ懸濁液に温度を２５℃に維持し
ながら加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、
８．１ｇの１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）エタンの２０mlＤＭＦ溶液を加え、反応
混合物を６０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、
これを氷とｐＨ２のバッファー溶液の混合物にあけ、エ
ーテルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物
（７５／２５；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロ
マトグラフィーにかけ１３．２ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０３０２】Ｄ）２−（tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル
アミン １３．２ｇの先のステップで得られた化合物及び４ｇの
ラネー（登録商標）ニッケルの１５０mlのＥｔＯＨと５
０mlの２０％アンモニア水溶液の混合物を大気圧下３０
℃で水素化した。５時間後、触媒を濾過して除き、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、有機層
を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、１２．６ｇの所望の生成物を
得た。これをそのまま使用した。
【０３０３】Ｅ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ブチルアミン
塩酸塩 ４．６ｇの先のステップで得られた化合物及び１０mlの
濃塩酸溶液の４０mlＭｅＯＨ中の混合物を１時間７０℃
で加熱した。次に、溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をアセ
トンに取り、生成した沈殿をしぼり、エーテルで洗浄
し、乾燥して２．７９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝２４０℃（分解）。
【０３０４】Ｆ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルピペラジ−
２，３−ジオン 濃ＮａＯＨ溶液を、５．３ｇの先のステップで得た化合
物の水性懸濁液にｐＨが１３になるまで加え、混合物を
エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物
（４ｇ）を５０mlのＥｔＯＨに取り、２．５７ｇの蓚酸
ジエチルを加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣を６０mlのトルエンに取
り、７０時間還流した。これを減圧下に濃縮し、ＤＣＭ
から結晶化した後、２．８ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝２６０℃。
【０３０５】Ｇ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル］ピペラジン−２，３−ジオン ０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸、次いで１．２６ml
の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを、２．８ｇの先の
ステップで得られた化合物のＤＣＭ懸濁液に加え、反応
混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを１０％Ｎａ２ＣＯ
３溶液及び水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、Ａｃ
ＯＥｔ、次いでＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混合物（９３／
７；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカのクロマトグラフ
ィーにかけ、３．１ｇの所望の生成物を得た。これをそ
のまま使用した。
【０３０６】調製例１．９： ２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１−メチル−２−［２−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）エチル］ピペラジン ２ｇの調製例１．８で得られた化合物の２０mlＴＨＦ溶
液を、１．２ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０ml
ＴＨＦ懸濁液に加え、混合物を１時間還流した。冷却し
た後、５mlの水を加え、ミネラル塩を濾過して除き、濾
液を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、１．９ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。
【０３０７】調製例１．１０： ６−［２−（ベンゾイ
ルオキシ）エチル］−６−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）モルホリン−３−オン Ａ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロ
キシアセトニトリル８０．２ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ５の２５
０ml水溶液を５０℃に加熱し、５０ｇの３，４−ジフル
オロベンズアルデヒドを加え、反応混合物を１時間５０
℃で撹拌し、一夜ＲＴに放置した。これを０℃に冷却
し、７７．７ｇのＫＣＮの１００ml水溶液を加え、混合
物を、温度をＲＴにあげながら撹拌し、次いで撹拌を１
時間ＲＴで続けた。反応混合物をエーテルで抽出し、有
機層を水で乾燥し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして４８ｇの所望の生成物を得た。これ
をそのまま使用した。
【０３０８】Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセト
ニトリル ４８ｇの先のステップで得られた化合物及び０．２ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の５００mlＤＣＭ溶液
を０℃に冷却し、２８．６ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピランの５０mlＤＣＭ溶液を滴下し、混合物を、温度
をＲＴにあげながら撹拌し、次いで撹拌をＲＴで一夜継
続した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで
抽出し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄
しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥ
ｔ混合物（１００／１５；ｖ／ｖ）を使用してシリカの
クロマトグラフィーにかけ、４３ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０３０９】Ｃ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ブタンニトリル １３３mlの、リチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍ
ＴＨＦ溶液を−６０℃に冷却し、４３ｇの先のステップ
で得た化合物の２５０mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を
−６０℃で３０分撹拌した。次に、４５．８ｇの安息香
酸２−ブロモエチルの１００mlのＴＨＦ溶液を−６０℃
で滴下し、反応混合物を、温度をＲＴにあげながら撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出
し、有機層を水及びｐＨ４のバッファー溶液で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし
て除いた。残渣を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ
混合物（１００／５；ｖ／ｖ）を使用してシリカのクロ
マトグラフィーにかけ、４７ｇの所望の生成物を得た。
これをそのまま使用した。
【０３１０】Ｄ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン ４７ｇの先のステップで得た化合物及び１０ｇのラネー
（登録商標）ニッケルの４００mlＥｔＯＨ混合物を大気
圧下ＲＴで水素化した。触媒を濾過して除き、濾液を減
圧下に濃縮した。残渣を水に取り、エーテルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして４５ｇの所望の生成物を得た。
これをそのまま使用した。
【０３１１】Ｅ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチ
ルアミン 塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、４５ｇの先の
ステップで得た化合物の２５０mlＭｅＯＨ溶液に、ＲＴ
でｐＨが１になるまで加え、反応混合物をＲＴＲで３０
分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに
取り、生成した沈殿をしぼり、エーテルで洗浄し、１５
ｇの所望の生成物をプロパン−２−オールから再結晶し
た後に得た。Ｍ．ｐ．＝２０２〜２０４℃。
【０３１２】Ｆ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシブチルアミン １２．２ｇの先のステップで得た化合物及び７．８８ｇ
のトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却
し、３．８５ｇの塩化クロロアセチルの１００mlＤＣＭ
溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減
圧下に濃縮し、残渣をエーテル／ＡｃＯＥｔ混合物（５
０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、優位層を水、ｐＨ４のバ
ッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして１３．５ｇの所望の生
成物を得た。これをそのまま使用した。
【０３１３】Ｇ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチ
ル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン
−３−オン １３．５ｇの先のステップで得た化合物及び２０．７ｇ
のＫ２ＣＯ３の１００mlトルエン混合物を一夜還流し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取
り、混合物を濾過した。濾液を水、ｐＨ２のバッファー
溶液、及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シ
リカＨのクロマトグラフィーにかけ、４．９ｇの所望の
生成物を得た。
【０３１４】DMSO-D6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮ
ＭＲ δ：2.35ppm: mt: 2H 3.65ppm: AB系: 2H 3.8-4.35ppm: u: 4H 7.1-7.8ppm: u: 8H 8.2ppm: s: 1H。
【０３１５】調製例１．１１ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−ヒド
ロキシエチル）モルホリン １．８ｇの水素化アルミニウムリチウムの２０mlＴＨＦ
懸濁液を、２．８ｇの調製例１．１０で得た化合物の２
０mlＴＨＦ溶液にＲＴで滴下し、次に混合物を５時間還
流した。冷却後、２mlの水、２mlの４ＮＮａＯＨ、次い
で６mlの水を加得た。ミネラル塩を濾過して除き、濾液
を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ
スを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性に
し、水で抽出し、水層をエーテルで洗浄し、濃ＮａＯＨ
溶液を加えてｐＨ８までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出
し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除き、０．７７ｇの所望の生
成物を得た。これを例２７、ステップＡにそのまま使用
した。
【０３１６】調製例１．１２ ５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−（３，
４−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン １ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、２．１
ｇの、調製例１．１０のステップＥで得た化合物及び
０．６３ｇのトリエチルアミンの５０ml１，２−ジクロ
ロエタン溶液にＲＴで加え、反応混合物を１時間ＲＴで
撹拌し、２時間５０℃で加熱した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、ｐＨ２のバッ
ファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして１．５ｇの所望の生成物を
得た。
【０３１７】調製例１．１３ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−５−
［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ル］イミダゾリジン−２−オン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチル
アミノ）−４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ブチルアミン ３．４ｇの調製例１．８のステップＥで得た化合物、
０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び２．
１mlの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの３０mlＤＭＦ
混合物を６０℃で４５分間加熱した。反応混合物を氷に
あけ、濃ＮａＯＨを加えてアルカリ性にし、エーテルで
抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、４．３ｇの所望の
生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０３１８】Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン １．６ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを、
３．２ｇの先のステップで得た化合物の１００ml１，２
−ジクロロエタン溶液に加え、反応混合物をＲＴで３０
分撹拌した。次にこれを２時間６０℃で加熱し、減圧下
に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐＨ
２のバッファー溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び１０％Ｎａ
２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いで
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を溶出液
として用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、
２．４ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。
【０３１９】調製例１．１４６−［３−（ベンゾイルオ
キシ）プロピル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）
モルホリン−３−オン ７．５ｇの、調製例１．６のステップＤで得た化合物、
９．３ｇのＫ２ＣＯ３及び３．７５ｇのヨウ化ナトリウ
ムの１００mlメチルエチルケトン混合物を一夜還流し
た。冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を
エーテルに取り、ミネラル塩を濾過して除き、濾液をｐ
Ｈ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を、溶出液としてＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖから９８／２；ｖ／ｖ）
のグラジェントを用いてシリカＨのクロマトグラフィー
にかけ、１．３ｇの所望の生成物を得た。
【０３２０】DMSO-D6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮ
ＭＲ δ：1.1-2.3ppm: u: 4H 3.65ppm: AB系: 2H 3.8-4.4ppm: u: 4H 7.2-8.05ppm: u: 8H 8.2ppm: s: 1H。
【０３２１】調製例１．１５ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，
４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン
（−）異性体 Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，（＋）
異性体 ４１ｇのＬ−（＋）酒石酸の１２０mlＭｅＯＨ溶液を還
流温度に加熱し、次いで８１．４ｇの、調製例１．１０
のステップＥで遊離の塩基の形態で得た化合物の２００
mlＭｅＯＨ溶液を一度にすべて加え、温度をＲＴに戻し
ながら混合物を４８時間結晶化させた。生成した結晶を
しぼり、エーテルで洗浄して４２．５ｇの酒石酸塩を得
た。
【０３２２】 ［α］Ｄ ２０＝＋３６．２°（ｃ＝１；ＤＭＦ）。
【０３２３】得られた塩を１４５０mlの７０°ＥｔＯＨ
から再結晶し、結晶が生成した後、３５ｇの酒石酸塩を
しぼり、エーテルで洗浄した。
【０３２４】 ［α］Ｄ ２０＝＋３８．９°（ｃ＝１；ＤＭＦ）。
【０３２５】得られた塩を２０００mlのＡｃＯＥｔに取
り、４０mlの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、次いで撹
拌とデカンテーションの後に、有機層を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし、イ
ソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後に所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１００．５〜１００．６° ［α］Ｄ ２０＝＋４２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３２６】Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，（＋）異性体 ２３．５ｇの先のステップで得た化合物及び８．１ｇの
トリエチルアミンの３００mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却
し、８．３ｇの塩化クロロアセチルの５０mlＤＣＭ溶液
を滴下し、反応混合物を０℃で３０分撹拌した。これを
減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物
（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層をｐＨ２のバ
ッファー溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除き、２４．８ｇの所望の生成
物を、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化した後
に得た。
【０３２７】 ［α］Ｄ ２０＝＋２６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３２８】Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチ
ル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン
−３−オン，（−）異性体 ２３．６ｇの先のステップで得られた化合物の７５０ml
ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１３．７ｇのカリウムtert
−ブチレートを加え、反応混合物を１５分撹拌した。こ
れを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層
をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから
１００／１．５；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨのクロマト
グラフィーにかけ、１４．５ｇの所望の生成物をヘプタ
ンから結晶化した後、所望の生成物を得た。
【０３２９】 ［α］Ｄ ２０＝−７．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３３０】調製例１．１６ ６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−（３，
４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン，
（＋）異性体 Ａ）４−（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフル
オロフェニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，（−）
異性体 調製例１．１５のステップＡで調製した酒石酸塩を結晶
化し、次いで再結晶してから得られた、しぼり取り、洗
浄した母液を減圧下に濃縮した。残渣を１０％Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし、４９
ｇのアミノアルコールを異性体の混合物の形態で得た。
このアミノアルコールを１２０mlのＭｅＯＨに溶解し、
この溶液を、２４．１ｇのＤ−（−）−酒石酸の７３０
mlＭｅＯＨ還流溶液に一度にすべて加えた。この混合物
を、温度をＲＴに戻しながら４８時間結晶化させた。生
成した結晶をしぼり、エーテルで洗浄し４０．７ｇの酒
石酸塩を得た。
【０３３１】得られた塩を１４４５mlの７０°ＥｔＯＨ
から再結晶し、生成した結晶をしぼり、エーテルで洗浄
した後、３５ｇの酒石酸塩を得た。得られた塩を２００
０mlのＡｃＯＥｔに取り、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加
え、次いで撹拌とデカンテーションをした後、有機層を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、２７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１０２℃ ［α］Ｄ ２０＝−４０．５°（Ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３３２】Ｂ）Ｎ−（２−クロロアセチル）−４−
（ベンゾイルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシブチルアミン，（−）異性体 ２７ｇの先のステップで得られた化合物及び１３mlのト
リエチルアミンの５００mlＤＣＭ溶液を−３０℃に冷却
し、５．８ｇの塩化クロロアセチルを滴下し、反応混合
物を１５分撹拌した。次にこれを水、１ＮＨＣｌ溶液及
び１０Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧下にエバポレートしてイソエーテル／
ペンタン混合物から結晶化した後、２８．６ｇの所望の
化合物を得た。Ｍ．ｐ．＝６３℃ ［α］Ｄ ２０＝−３１．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３３３】Ｃ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチ
ル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン
−３−オン，（＋）異性体 ２８．５ｇの先のステップで得られた化合物の２５０ml
ＴＨＦ溶液を−３０℃に冷却し、１８．５ｇのカリウム
tert−ブチレートを一度にすべて加え、反応混合物を４
５分撹拌した。これを１００mlのｐＨ２のバッファー溶
液にあけ、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒をエバポレートして除き、エーテル／イソ
エーテル混合物から結晶化した後に、２０．５ｇの所望
の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９２℃ ［α］Ｄ ２０＝＋８．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０３３４】調製例１．１７ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，
４−ジフルオロフェニル）モルホリン，（−）異性体 １２ｇの調製例１．１５で得た化合物（（−）異性体）
の７５mlＴＨＦ溶液を、１００mlのボランの１ＭＴＨＦ
溶液にＲＴで滴下し、反応混合物を３０分ＲＴで撹拌し
た。次に、これを３時間還流し、４０mlのボランの１Ｍ
ＴＨＦ溶液を加え、３０分間流を続けた。８０mlの沸騰
ＭｅＯＨを加え、３０分間還流を続けた。反応混合物を
氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液３
０mlを加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを
減圧下に濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に取
り、エーテルで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレート
して除き、１１．２ｇの所望の生成物を油状物の形態で
得た。
【０３３５】調製例１．１８ ２−［２（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）モルホリン，（＋）異性体 １９．９ｇの調製例１．１６で得た化合物（（＋）異性
体）及び３００mlの、ボランの１ＭＴＨＦ溶液の混合物
を６０℃で２時間加熱した。６０mlの沸騰したＭｅＯＨ
を加え、還流を３０分続けた。反応混合物を１０度に冷
却し、５０mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液
を加え、反応混合物をＲＴで一夜放置した。これを減圧
下に濃縮し、残渣を３００mlの１０％Ｎａ２ＣＯ３に取
り、３００mlのエーテルを加え、混合物を３０分撹拌し
た。デカンテーションした後、有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き２０ｇの所
望の生成物を油状物の形態で得た。
【０３３６】調製例１．１９ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，
４−ジクロロフェニル）モルホリン ６ｇの調製例１．４で得た化合物の３０mlＴＨＦ溶液
を、ボランの１ＭＴＨＦ溶液７６mlにＲＴで加え、次い
で混合物を４時間還流した。３０mlのＭｅＯＨを滴下
し、３０分還流を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、
３０mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加
え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下に
濃縮し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に取り、エーテ
ルで抽出し、有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除き５ｇの所望の生成物を得た。
【０３３７】調製例１．２０ ５−［２（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン，
（−）異性体 ４ｇの調製例１．１６で得た化合物（（−）異性体）及
び２．２ｇの１，１’−カルボニルジイミダソールの４
０ｍｌＤＣＭ混合物をＲＴで３０分撹拌し、次いで１時
間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を１ＮＨＣ
ｌ溶液で１回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテルから
結晶化した後、４．１８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１４７℃ ［α］Ｄ ２０＝−６２．２°（ｃ＝１；ＤＭＦ）。
【０３３８】調製例１．２１ ２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，
４−ジフルオロフェニル）モルホリン ４８ｇの調製例１．１０で得た化合物を、ボランの１Ｍ
ＴＨＦ溶液７００mlに一部ずつＲＴで加え、次に６０℃
で２時間加熱した。１５０mlのＭｅＯＨを滴下し、加熱
を３０分継続した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＨＣ
ｌを飽和したエーテル溶液１２０mlを加え、反応混合物
をＲＴで一夜放置した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
６００mlの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び５００mlのエーテ
ルに取り、この混合物を１時間ＲＴで撹拌した。デカン
テーションした後、有機層を水で乾燥し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
を４００mlのプロパン−２−オールに取り、１５ｇの蟻
酸を加え、混合物を３０分撹拌し、生成した沈殿をしぼ
った。これを４００mlの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液に取
り、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。
【０３３９】調製例１．２２ ５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−（３，
４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン ４ｇの３７％ホルムアルデヒド水溶液を、９ｇの調製例
１．７のステップＡで得た化合物（遊離の塩基の形態）
の１００mlＴＨＦ溶液に加え、次にこの混合物を３０分
還流し、一夜ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、
残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
９ｇの所望の生成物を得た。
【０３４０】 DMSO-D6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮＭＲ δ：2.4ppm: mt: 2H; 3.2ppm: mt: 2H; 3.8-5.0ppm: u:
4H; 7.0-8.0ppm: u:8H。
【０３４１】調製例１．２３ この化合物を、調製例１．１５のステップＡで得た化合
物（（＋）異性体）から調製例１．２０に開示した手順
により調製した。
【０３４２】 ［α］Ｄ ２０＝＋６１°（ｃ＝１；ＤＭＦ）。
【０３４３】調製例２．１ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニ
ル）ピペリジン半水和物Ａ）１−tert−ブトキシカルボ
ニル−４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン３０ml
の水及び３２．９ｇのＫ２ＣＯ３を、３０ｇの４−カル
ボキシ−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホネ
ート及び３００mlのジオキサンの混合物に加え、次に得
られた混合物を６０℃に加熱し、１．８２ｇのジ−tert
−ブチルジカーボネートを滴下した。次に反応混合物
を、６０℃で２時間、還流温度で３０分加熱した。ＲＴ
に冷却した後、これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで
抽出し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液で洗浄し、２
ＮＨＣｌを添加して、ｐＨ４に酸性化し、ｐＨ２のバッ
ファー溶液、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き
２３．７ｇの所望の生成物を得た。
【０３４４】Ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４−フェニルピ
ペリジン ９．２９ｇのトリエチルアミン、次いで３．２７ｇのピ
ロリジンを、１４ｇの先のステップで得た化合物の２０
０mlＤＣＭ溶液に加えた。この混合物を氷浴で冷却し、
２２．４ｇのＢＯＰを加え、反応混合物を、温度をＲＴ
に戻しながら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
ＤＣＭで抽出し、有機層を水、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液
で３回、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で３回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、１６．４ｇの所望の生成物を得た。
【０３４５】Ｃ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニル）ピペリジン半水和物 濃ＨＣｌ溶液を、１６．４ｇの先のステップで得られた
化合物の２００mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨが１になるまで
加え、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。これを減圧
下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除き、白色の固体を得た。これをプロパ
ン−２−オールから再結晶した。得られた生成物を１０
％ＮａＯＨ溶液に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０
％ＮａＯＨ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、７ｇ
の所望の生成物をエーテルから結晶化した後に得た。
Ｍ．ｐ．＝１２６℃。
【０３４６】調製例２．２ ４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニル
ピペリジンｐ−トルエンスルホネート 半水和物 Ａ）４−アセトアミド−１−ベンジル−４−フェニルピ
ペリジン この化合物を、ＥＰ−Ａ−４７４５６１に開示された方
法によってアセトニトリルと１−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジンを反応させることによっ
て調製した。
【０３４７】Ｂ）４−アミノ−１−ベンジル−４−フェ
ニルピペリジン 二塩酸塩 ３０ｇの先のステップで得た化合物と濃ＨＣｌ溶液５８
mlの水１３５ml中の混合物を、４８時間還流した。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／トルエン混
合物に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
残渣を５０mlのＭｅＯＨに溶解し、２５０mlのアセトン
を加え、結晶化し、３０．５ｇの所望の生成物を、しぼ
り、乾燥させた後に得た。
【０３４８】Ｃ）１−ベンジル−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルウレイド）−４−フェニルピペリジン １．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドの
１０ml１，２−ジクロロエタン溶液を、６ｇの先のステ
ップで得た化合物及び７．１４ｇのトリエチルアミンの
５０ml１，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混
合物を８時間還流した。Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
クロライドを更に数滴加え、還流を３時間継続した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有
機層を水、１０％ＮａＯＨ溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９９／１；ｖ／ｖから９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に
用い、シリカでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇ所
望の生成物を得た。
【０３４９】Ｄ）４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイ
ド）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネ
ート半水和物 １．８ｇの先のステップで得た化合物、１．１１ｇのｐ
−トルエンスルホン酸一水和物、及び０．２ｇの１０％
パラジウム−炭の９５°ＥｔＯＨ１５０ml混合物を４０
℃、大気圧下で水素化した。触媒をセライト（登録商
標）で濾過して除き、濾液を減圧下にエバポレートして
除いた。残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。得られた生成物を２５mlのアセトン
に溶解し、この溶液を２００mlのエーテルにゆっくり加
え、生じた結晶性生成物をしぼり、１．８６ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２０〜１２２℃。
【０３５０】調製例２．３ ４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピ
ペリジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−（ホルミルアミノ）−４−フェ
ニルピペリジン １１０mlの無水酢酸を、４８．９ｇの調製例２．２のス
テップＢで得た化合物及び２５ｇの蟻酸ナトリウムの３
４０ml蟻酸溶液に滴下し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、濃Ｎａ
ＯＨ溶液を加えてアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除き、３８．８ｇの所望の生成物を、イソエーテ
ル／ペンタン混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．
＝１４０℃。
【０３５１】Ｂ）１−ベンジル−４−（メチルアミノ）
−４−フェニルピペリジン ３８．８ｇの先のステップで得た化合物の４００mlＴＨ
Ｆ溶液を、１２．５ｇの水素化アルミニウムリチウムの
１００mlＴＨＦ懸濁液にゆっくり加え、混合物を３時間
還流した。冷却後、５mlの濃ＮａＯＨの４５ml水溶液を
反応混合物に加え、ミネラル塩を濾過して除き、濾液を
減圧下にエバポレートして除き、３８ｇの所望の生成物
を得た。
【０３５２】Ｃ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン ３０ｇの先のステップで得た化合物及び１６．５ｇのト
リエチルアミンの３００mlＤＣＭ溶液を０〜５℃に冷却
し、８mlの塩化アセチルを滴下し、反応混合物をＲＴで
３０分撹拌した。これを水で２回、及び２ＮＮａＯＨ溶
液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧
下にエバポレートして除き、３１．６ｇの所望の生成物
を、イソエーテル／ペンタン混合物から結晶化して得
た。Ｍ．ｐ．＝１０４℃。
【０３５３】Ｄ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート ５ｇの先のステップで得た化合物、２．９ｇのｐ−トル
エンスルホン酸一水和物、０．５ｇの１０％パラジウム
−炭、及び８０mlのＥｔＯＨの混合物を３時間２５℃、
大気圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を点圧下に
濃縮して、アセトンから結晶化した後、所望の生成物
５．７ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１６５℃。
【０３５４】調製例２．４ ４−（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペ
リジントリフルオロアセテート Ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−イソシアナト
−４−フェニルピペリジン ２５ｇの調製例２．１のステップＡで得た化合物及び１
０．３５ｇのトリエチルアミンの１００mlアセトン溶液
を０〜５℃に冷却し、８．７ｇのクロロ蟻酸メチルの３
０mlアセトン溶液を５℃以下の温度で滴下し、この混合
物を５℃で３０分撹拌した。次に、１０．６６ｇのナト
リウムアジドの３０ml水溶液を５℃以下の温度で滴下
し、反応混合物を５℃で３０分撹拌した。これを５００
mlの氷水にあけ、トルエンで４回抽出し、有機層をｐＨ
２のバッファー溶液で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を９０℃で
１時間加熱し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
１８．９ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。
【０３５５】Ｂ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジ
ン ６．２８ｇの先のステップで得た１００mlのＥｔＯＨ溶
液を５時間３０分還流した。２滴のトリエチルアミンを
加え、次いで混合物をＲＴで一夜撹拌し、減圧下に濃縮
して７．２５ｇの所望の生成物を得た。
【０３５６】Ｃ）４−（エトキシカルボニルアミノ）−
４−フェニルピペリジン トリフルオロアセテート ７．２５ｇの先のステップで得られた化合物の２０mlＴ
ＦＡ溶液をＲＴで３０分撹拌し、次いで減圧下に濃縮し
た。残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除き、６．０２ｇの所望の生成物を、アセトン／
エーテル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１
７３℃。
【０３５７】調製例２．５ ４−ベンジルキノクリジン Ａ）１，４−ジベンジル−４−シアノピペリジン １５ｇの４−シアノピペリジンの２５０ｍｌＴＨＦ溶液
を−５０℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドの
１．５Ｍシクロヘキサン溶液１９０mlを滴下し、混合物
を−５０℃で３０分撹拌した。次に、３４mlの臭化ベン
ジルを加え、混合物を、温度をＲＴに上げながら３時間
撹拌した。反応混合物を氷／濃ＨＣｌ混合物にあけ、エ
ーテルを加え、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄した。
沈殿を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１２まで
アルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ペ
ンタンから結晶化した後に３１．７ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝９２℃。
【０３５８】Ｂ）４−アセチル−１，４−ジベンジルピ
ペリジン塩酸塩 メチルリチウムの１．６Ｍエーテル溶液５５mlを、２０
ｇの先のステップで得られた化合物の４００mlエーテル
溶液に加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。これ
を氷水にあけ、有機層をデカンテーションし、次いでＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
いた。残渣を４００mlの水及び４０mlの濃ＨＣｌに取
り、２時間還流した。ＲＴで一夜後、生成した結晶をし
ぼり、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、乾燥して１
７．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２４６℃。
【０３５９】Ｃ）１，４−ジベンジル−４−（２−ブロ
モアセチル）ピペリジン 臭素酸塩 １．６mlの臭素を、１０ｇの先のステップで得た化合物
の４０ml酢酸溶液に加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌
した。５０mlのエーテルを加え、生成した結晶をしぼ
り、アセトン／エーテル混合物、次いでエーテルで洗浄
し、１２．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２０
５℃。
【０３６０】Ｄ）１，４−ジベンジル−３−オキソキヌ
クリジニウムブロマイド 濃ＮａＯＨ溶液、を１２．５ｇの先のステップで得た化
合物の水性懸濁物に、ｐＨが１２になるまで加え、混合
物をエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をアセト
ンに取り、ＲＴで２時間撹拌した。沈殿をしぼり、エー
テルで洗浄し、乾燥して１０．０８ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２３４℃。
【０３６１】Ｅ）４−ベンジル−３−オキソキヌクリジ
ン １０ｇの先のステップで得た化合物及び１ｇの１０％パ
ラジウム−炭の２００mlＭｅＯＨ混合物をＲＴ、大気圧
下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下にエバポ
レートして除いた。残渣を、水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶
液を加えてｐＨ１２までアルカリ性にし、生成した沈殿
をしぼり、水で洗浄し、乾燥して５ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝１１１℃。
【０３６２】Ｆ）４−ベンジルキヌクリジン ５ｇの先のステップで得た化合物、２．５ｇのヒドラジ
ン水和物及び４．３ｇのＫＯＨの２５mlエチレングリコ
ール混合物を１７５℃で２時間加熱した。反応混合物を
氷水にあけ、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除いた。残渣をアセトンに溶解し、塩酸を飽和させたエ
ーテル溶液を加え、ｐＨ１に酸性化し、生成した沈殿を
しぼり、アセトン／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／
ｖ）、次いでエーテルで洗浄した。沈殿を水に溶解し、
濃ＮａＯＨ溶液を添加し、ｐＨ１２までアルカリ性に
し、エーテルで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．８ｇの所望
の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝４８℃。
【０３６３】調製例２．６ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル
アミノ）−ピペリジンベンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−カルボキ
シ−４−フェニルピペリジン ３７．７ｇの４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート、５３．３ｇの３０％Ｎａ
ＯＨ水溶液及び２５０mlの水の混合物を５℃に冷却し
た。１８ｇのクロロ蟻酸ベンジルの６０mlのアセトン溶
液を５℃で迅速に加え、温度をＲＴにあげながら反応混
合物を一夜撹拌した。これをエーテルで２回洗浄し、デ
カンテーションした後、水層を濃ＨＣｌ、次いで２ＮＨ
Ｃｌを添加してｐＨ１に酸性化した。生成した沈殿をし
ぼり、乾燥し、エーテルに取り、再度しぼり、３０．６
ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４２〜１４４
℃。
【０３６４】Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル
アミノ）ピペリジン ３３．９ｇの先のステップで得られた化合物及び４７．
６ｇの塩化チオニルの２００ml１，２−ジクロロエタン
混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣を２００mlのアセトンに溶解し、５
℃に冷却し、１３ｇのナトリウムアジドの５０ml水溶液
を滴下し、混合物を１時間撹拌した。１００mlのアセト
ンをＲＴで減圧下にエバポレートして除き、飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液を残った溶液に加え、混合物をトルエンで抽
出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥して溶媒を５０％の容量までエバポレー
トして除いた。残りのトルエン溶液を３０分還流し、次
いで減圧下に濃縮した。残渣を２００mlのエーエルに取
り、７．１ｇのピロリジンの２０mlエーテル溶液を滴下
し、混合物を５分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をＤＣＭで抽出し、有機層を２ＮＨＣｌ溶液、５％Ｎ
ａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を４０mlの熱ＡｃＯＥｔに溶解し、２００mlの
エーテルを加え、生成した結晶性生成物をしぼり、３
１．４ｇの所望の生成物を得た。
【０３６５】Ｃ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ベンゼンスルホ
ネート ２９ｇの先のステップで得た化合物、１１．２７ｇのベ
ンゼンスルホン酸、２ｇの１０％パラジウム−炭及び２
５０mlのＥｔＯＨの混合物を４０℃、大気圧で水素化し
た。触媒をセライト上で濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残渣をＥｔＯＨ／アセトン混合物から結晶化し、２
９．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８５℃。
【０３６６】調製例２．７ ４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル］
−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１，１−ジメチルチオ尿素 １０．６７ｇのカリウムチオシアネートの１００mlのア
セトン溶液を氷欲で冷却し、１２．０６ｇのピバロイル
クロライドの３０mlアセトン溶液を滴下し、反応混合物
を、温度をＲＴにあげながら、３０分撹拌した。これを
−１０℃に冷却し、１７．９mlのジメチルアミンの５．
６ＮＭｅＯＨを滴下し、温度をＲＴにあげながら混合物
を撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで
抽出し、有機層を水で２回及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた得られた生成物を５０mlの濃ＨＣｌ溶液に取
り、１時間還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を
エーテルで２回洗浄し、水層を、３０％ＮａＯＨ溶液で
ｐＨ９までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を
５％ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、
６．７ｇの所望の生成物を得た。
【０３６７】Ｂ）４−（２−ブロモアセチル）−４−フ
ェニルピペリジン 臭素酸塩 ７．９ｇの臭素を、１４ｇの４−アセチル−４−フェニ
ルピペリジン臭素酸塩の２００mlＤＣＭ懸濁液にＲＴで
迅速に加え、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これを
２００mlのエーテルを加えて希釈し、生成した沈殿をし
ぼり、エーテルで洗浄して１６．７ｇの所望の生成物を
減圧下に乾燥した後に得た。
【０３６８】Ｃ）４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾ
ール−４−イル］−４−フェニルピペリジン ｐ−トル
エンスルホネート ７．２６ｇのステップＢ）で得た化合物及び２．０８ｇ
のステップＡ）で得た化合物の１５０mlＥｔＯＨ混合物
を１時間３０分還流した。ＲＴに冷却した後、混合物を
減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、１０％ＮａＯＨ溶液
を添加し、ｐＨ１０までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出
し、有機層を１０％ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。得られた生成物をアセトンに溶解
し、３．３１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の１
０mlアセトン溶液を滴下し、生成した結晶性の生成物を
しぼり、６．１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１
６４℃。
【０３６９】調製例２．８ｇ ４−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−４−
フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート一水和物 Ａ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−（モルホリン
−４−イルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリジ
ン １．７４ｇのモルホリンの１０mlアセトン溶液を、６ｇ
の調製例２．４のステップＡで得た化合物の１００mlア
セトン溶液にＲＴで滴下した。反応混合物を減圧下に濃
縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐＨ２のバ
ッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
７．１ｇの所望の生成物を得た。
【０３７０】Ｂ）４−（モルホリン−４−イルカルボニ
ルアミノ）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンス
ルホネート一水和物 １５mlの濃ＨＣｌ溶液を７．１ｇの先のステップで得た
化合物の１００mlＭｅＯＨ溶液に加え、反応混合物をＲ
Ｔで一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に
取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１０までアルカリ性
にし、ＤＣＭで３回抽出し、あわせた有機層を飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。得られた生成物をアセトン
に溶解し、３．４６ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和
物の１０mlアセトン溶液を滴下し、混合物を減圧下に濃
縮した。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿をしぼ
り、７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝９３℃。
【０３７１】調製例２．９ ４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルアミノカル
ボニル）ピペリジンベンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−フェニ
ル−４−（ピロリジン−１−イルアミノカルボニル）ピ
ペリジン ベンゼンスルホネート １１．５４ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物
及び１００mlの１，２−ジクロロエタンの混合物を還流
温度に加熱し、次いで１６．１８ｇの塩化チオニルを加
え、反応混合物反応混合物を１時間還流し、ＲＴで一夜
撹拌した。小れっを減圧下に濃縮し、残渣を１００mlの
ＤＣＭに溶解し、５℃に冷却し、１０．３ｇのトリエチ
ルアミン、次いで５ｇの１−アミノピロリジン塩酸塩を
順次加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水及び飽
和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除いた。得られた生成物をア
セトンに溶解し、エーテルを沈殿が生じるまで加え、生
成した沈殿をしぼった。沈殿をＥｔＯＨに溶解し、２．
６１ｇのベンゼンスルホン酸を加え、生成した沈殿をし
ぼり、９．３４ｇの所望の生成物を得た。
【０３７２】Ｂ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１
−イルアミノカルボニル）ピペリジン ベンゼンスルホ
ネート ９．３４ｇの先のステップで得た生成物、１ｇの５％パ
ラジウム−炭、及び２００mlのＥｔＯＨの混合物を４０
℃、大気圧下で３時間水素化した。結晶を濾去し、濾液
を減圧下に濃縮し、６．１３ｇの所望の生成物を、Ｅｔ
ＯＨ／アセトン混合物から結晶化した後に得た。
【０３７３】調製例２．１０ ４−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル
アミノ）ピペリジンｐ−トルエンスルホネート Ａ）４−シアノピペリジン ２５ｇのイソニペコタミン（又はピペリジン−４−カル
ボキサミド）を、７０mlのＰＯＣｌ３にに少量ずつ加
え、反応混合物を４時間還流した。これを減圧下に濃縮
し、残渣を氷に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えたｐＨ１３
までアルカリ性にし、ＤＣＭ、次いでエーテルで４回抽
出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。得られた油状物を減圧
下に蒸留し、６．４ｇの所望の生成物を得た。２４００
Ｐａ下でＢ．ｐ．＝１０８〜１１０℃。
【０３７４】Ｂ）４−シアノ−１，４−ジベンジルピペ
リジン １５ｇの先のステップで得た化合物の２５０mlＴＨＦ溶
液を−５０℃に冷却し、１９０mlの、リチウムジイソプ
ロピルアミドの１．５Ｍシクロヘキサン溶液を滴下し、
混合物を−５０℃で３０分撹拌した。次に、３４mlの臭
化ベンジルを加え、温度をＲＴにあげながら、反応混合
物を撹拌した。ＲＴで３時間後、これを氷と濃ＨＣｌの
混合物にあけ、エーテルを加え、生成した沈殿をしぼ
り、水で洗浄した。沈殿を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を
加えてｐＨ１３までアルカリ性にし、エーテルで抽出
し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、３１．７ｇの所望の生成物をペンタ
ンから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝９２℃。
【０３７５】Ｃ）１，４−ジベンジル−４−カルボキシ
ピペリジン ６ｇの先のステップで得た化合物を２５mlの水、２５ml
の濃Ｈ２ＳＯ４及び２５mlのＡｃＯＨの溶液に加え、反
応混合物を１４０℃で５時間加熱した。冷却後、これを
氷にあけ、ｐＨを、濃ＮａＯＨ溶液を加えて６．５に
し、混合物を結晶が生成するまで撹拌した。結晶性の生
成物をしぼり、水で洗浄した。生成物をＭｅＯＨに取
り、しぼり、エーテルで洗浄して３ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝２６２℃。
【０３７６】Ｄ）１，４−ジベンジル−４−イソシアナ
トピペリジン ２ｇの先のステップで得られた化合物及び１．６ｇの五
塩化リンの４０mlクロロホルム混合物を６０℃で１時間
加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を４０ml
のアセトンに取り、２ｇのナトリウムアジドの５ml水溶
液を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これをＲＴ
で減圧下の濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層を飽
和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を４
０mlのトルエンに取り、１時間還流した。これを減圧下
に濃縮し、２ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。
【０３７７】Ｅ）１，４−ジベンジル−４−（ピロリジ
ン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン １．５mlのピペリジンを、５ｇの先のステップで得た化
合物５０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物を２時
間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をペン
タンに取り、生成した沈殿をしぼり、ペンタンで洗浄し
て乾燥した後に４．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１２６℃。
【０３７８】Ｆ）４−ベンジル−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ｐ−トルエンス
ルホネート ４．２ｇの先のステップで得た化合物、２．１ｇのｐ−
トルエンスルホン酸一水和物、０．４ｇの１０％パラジ
ウム−炭及び５０mlのＥｔＯＨ混合物を４８時間、Ｒ
Ｔ、大気圧下で水素化した。触媒をセライト（登録商
標）で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエーテ
ルに取り、生成した沈殿をしぼり、４．９９ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＞１８０℃。
【０３７９】調製例２．１１ ４−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペ
リジン ｐ−トルエンスルホネート ６．０５ｇの調製例２．４のステップＡで得た化合物の
１０mlＭｅＯＨ溶液を５時間還流した。１滴のトリエチ
ルアミンを加え、混合物をＲＴで一夜撹拌した。濃ＨＣ
ｌ溶液をｐＨが１になるまで加え、反応混合物を１０％
ＮａＯＨ溶液に取り、ＤＣＭで抽出し、有機層を１０％
ＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
得られた生成物をアセトンに溶解し、３．５７ｇのｐ−
トルエンスルホン酸一水和物の１０mlアセトン溶液を滴
下し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた生成物をエ
ーテルに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
７．１７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５９
℃。
【０３８０】調製例２．１２ ４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−５
−イル）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスル
ホネート半水和物 Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（クロロ
ホルミル）−４−フェニルピペリジン １７．１ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物及
び２４ｇの塩化チオニルの１５０ml１，２−ジクロロエ
タン混合物を１時間還流した。これを減圧下に濃縮し、
残渣をクロロホルムに取り、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣をエーテル／ペンタン混合物に取
り、ようばいを再度減圧下にエバポレートして除き、２
０ｇの所望の生成物をゴム状物として得た。これをその
まま使用した。
【０３８１】Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−カルバゾイル−４−フェニルピペリジン １６ｇヒドラジン一水和物の４０mlＥｔＯＨ溶液を−５
０℃に冷却し、１１．４４ｇの先のステップで得た化合
物の２０ml１，２−ジメトキシエタン溶液を滴下し、温
度をＲＴにあげながら混合物を撹拌した。これを減圧化
に濃縮し、残渣を水に取り、有機層を水及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除いた。残渣をＥｔＯＨ／ベンゼン混
合物に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１
１．２ｇの所望の生成物をゴム状物として得た。これを
そのまま使用した。
【０３８２】Ｃ）４−（２−アミノ−１，３，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−１−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４−フェニルピペリジン ３．３９ｇの臭化シアンの１０mlＥｔＯＨ溶液を、１
１．２ｇの先のステップで得た化合物の６０mlＥｔＯＨ
溶液にＲＴで加え、反応混合物を１時間還流した。これ
をＥｔＯＨ５０mlまで濃縮し、次に反応混合物の容積が
４００mlになるまで水を滴下した。生成した結晶性の生
成物をしぼり、水で洗浄し、次いでＤＣＭ、ＡｃＯＥｔ
及びエーテルで洗浄して８ｇの所望の生成物を得た。
【０３８３】Ｄ）４−（２−アミノ−１，３，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート半水和物 ７．８５ｇの先のステップで得た化合物、３．９５ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、０．８ｇの１０％パ
ラジウム−炭、３５０mlの９５°ＥｔＯＨ及び１０mlの
水の混合物を５０℃、大気圧下で水素化した。３時間
後、触媒をセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧
下で濃縮した。残渣をアセトンに取り、生じた結晶性の
生成物をしぼり、アセトン、次いでエーテルで洗浄し、
７．６５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１８３〜
１８５℃。
【０３８４】調製例２．１３ ４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−４−
フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート Ａ）４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−フェニ
ルピペリジン ２．８ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０mlＴＨＦ
懸濁液を０℃に冷却し、２０ｇの１−ベンジル−４−シ
アノ−４−フェニルピペリジンの５０mlＴＨＦ溶液を滴
下した。反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、次いで４０
℃で１時間加熱した。これを氷浴で冷却し、３mlの水、
３mlの４ＮＮａＯＨ溶液及び１２mlの水を順次加えた。
ミネラル塩を濾去し、濾液を減圧下にエバポレートして
除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；
ｖ／ｖから１００／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シ
リカＨでクロマトグラフィーにかけ、１１ｇの所望の生
成物を得た。
【０３８５】Ｂ）１−ベンジル−４−［（Ｎ−ホルミル
アミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン ２５ｇの無水酢酸を、１１ｇの先のステップで得た化合
物の７６ml蟻酸混合物にＲＴで滴下し、次いで反応混合
物を５時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水
に取り、濃ＮａＯＨを添加してｐＨ１４までアルカリ性
にし、エーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、１２ｇの所望の生成物を得た。
【０３８６】Ｃ）１−ベンジル−４−［（Ｎ−メチルア
ミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン ３．９ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０mlＴＨＦ
懸濁液を４０℃に加熱し、１２ｇの先のステップで得た
化合物の５０mlＴＨＦ溶液を滴下し、次いで混合物を３
時間還流した。氷浴で冷却した後、４mlの水、４mlの４
ＮＮａＯＨ溶液、及び１２mlの水を順次添加した。ミネ
ラル塩を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をエー
テルで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除き、１０ｇの所望の生成物
を得た。
【０３８７】Ｄ）４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン ０．８６３ｇの塩化アセチルを、３．３ｇの先のステッ
プで得た化合物及び１．４ｇのトリエチルアミンの５０
mlＤＣＭ溶液に加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテル
で抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出
液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、２．
４ｇの所望の生成物を得た。
【０３８８】Ｅ）４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエン
スルホネート ２．３ｇの先のステップで得た化合物、１．２ｇのｐ−
トルエンスルホン酸一水和物、０．２３ｇの１０％パラ
ジウム−炭、及び１００mlのＭｅＯＨの混合物をＲＴ、
大気圧下で水素化した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に
エバポレートし、エーテルで粉末化し、しぼった後２．
７ｇの所望の生成物を得た。
【０３８９】調製例２．１４ ４−［（エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチ
ル］−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネ
ート Ａ）１−ベンジル−４−［（エトキシカルボニル−Ｎ−
ホルミルアミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン ０．８５ｇのクロロ蟻酸エチルの１０mlＤＣＭ溶液を、
２．３ｇの調製例２．１３のステップＣで得た化合物及
び１．０３ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に
ＲＴで滴下し、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した。こ
れを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出
し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／
ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーに
かけ、２．３ｇの所望の生成物を得た。
【０３９０】Ｂ）４−［（エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン ｐ−
トルエンスルホネート ２．３ｇの先のステップで得た化合物、１．１９ｇのｐ
−トルエンスルホン酸一水和物、０．７ｇの５％パラジ
ウム−炭及び５０mlのＤＣＭ混合物を４０℃、大気圧下
で水素化した。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、
濾液を減圧下に濃縮し、２．７ｇの所望の生成物を得
た。
【０３９１】調製例２．２５ ４−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド）
メチル］−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスル
ホネート Ａ）１−ベンジル−４−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ
−メチルウレイド）メチル］−４−フェニルピペリジン ０．９２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライ
ド、の２０mlＤＣＭ溶液を、２．５ｇの調製例２．１３
のステップＣで得た化合物及び１．１１ｇのトリエチル
アミンの５０mlＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、次に反応混
合物を３時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水及び飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧
下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリ
カＨでクロマトグラフィーにかけ、２．９２ｇの所望の
生成物を得た。
【０３９２】Ｂ）４−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−
メチルウレイド）メチル］−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート ２．９２ｇの先のステップで得た化合物、１．５２ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、０．３ｇの１０％パ
ラジウム−炭及び５０mlのＭｅＯＨ混合物を４０℃、大
気圧で水素化した。触媒をセライト（登録商標）で濾去
し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣をペンタン／イソエー
テル混合物から粉末化し、次いでしぼった後、２．６ｇ
の所望の生成物を得た。
【０３９３】調製例２．１６ ４−カルバモイル−４−（ピペリド−１−イル）ピペリ
ジン 二塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−シアノ−４−（ピペリド−１−
イル）ピペリジン ５．３ｇのシアン化ナトリウムの２０ml水溶液を、１
８．９ｇの１−ベンジルピペリド−４−オン及び１２．
１６ｇのピペリジン塩酸塩の２５mlＭｅＯＨ、及び水２
５mlの溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで４８時間撹
拌した。生成した沈殿をしぼり、水で洗浄し、減圧下に
乾燥して２７ｇの所望の生成物を得た。
【０３９４】Ｂ）１−ベンジル−４−カルバモイル−４
−（ピペリド−１−イル）ピペリジン １０ｇの先のステップで得た化合物を５０mlの９５％硫
酸に加え、反応混合物を４５分１００℃に加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、これを１００ｇの氷にあけ、２５０ml
のＤＣＭを冷却しながら加え、有機層をデカンテーショ
ンし、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。得られた固体生成物を、３００mlのアセ
トニトリル／トルエン混合物（６５／３５；ｖ／ｖ）か
ら再結晶し、９．７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１５０〜１６０℃。
【０３９５】Ｃ）４−カルバモイル−４−（ピペリド−
１−イル）ピペリジン 二塩酸塩 １０ｇの蟻酸アンモニウム及び２．５ｇの５％パラジウ
ム−炭を、９．７ｇの先のステップで得た化合物の２０
０mlＭｅＯＨ溶液に加え、混合物を２時間ＲＴで撹拌し
た。これをセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧
下にエバポレートした。残渣を２ＮＨＣｌ溶液に溶解
し、４０％ＮａＯＨ溶液を加え、ｐＨ１３までアルカリ
性にし、クロロホルムで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートした。得られた生
成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物に溶解し、塩酸を飽和さ
せたエーテル溶液を加えてｐＨ１に酸性化し、減圧下に
エバポレートして５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１８５℃。
【０３９６】調製例２．１７ ４−フェニル−４−ウレイドピペリジン ベンゼンスル
ホネート Ａ）１−（ベンゾイルオキシカルボニル）−４−イソシ
アナト−４−フェニルピペリジン ５０．８９ｇの調製例２．６のステップＡで得た化合物
及び７１．４ｇの塩化チオニルの４００ml１，２−ジク
ロロエタン混合物を１時間還流した。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣をアセトンに取り、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除いた。残渣を２００mlのアセトンに溶
解し、５℃の冷却し、１９．５ｇのナトリウムアジドの
５０ml水溶液を滴下し、混合物を２時間ＲＴで撹拌し
た。アセトンを減圧下、ＲＴでエバポレートして除き、
飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残った溶液に加え、混合物をト
ルエンで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、５０％の容積まで溶媒を
エバポレートして除いた。残ったトルエン溶液を１時間
還流し、次いで減圧下に濃縮して５４ｇの所望の生成物
をオレンジ色の油状物（これは結晶化した。）として得
た。
【０３９７】Ｂ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−
４−フェニル−４−ウレイドピペリジン 過剰のアンモニアガスを、２９ｇの先のステップで得た
化合物の３００mlエーテル及び３００mlＤＣＭ溶液にＲ
Ｔでバブリングし、次いで反応混合物をＲＴで一夜撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣を熱アセトンに取
り。温度をＲＴまで急冷した。生成物が結晶化したら直
ちに、エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物を加え、次に、生成
した結晶をしぼり、２６．４ｇの所望の生成物を得た。
【０３９８】Ｃ）４−フェニル−４−ウレイドピペリジ
ン ベンゼンスルホネート ２５ｇの先のステップで得た化合物、１１．２ｇのベン
ゼンスルホン酸、３ｇの５％パラジウム−炭及び３００
mlのＥｔＯＨ混合物を４０℃、大気圧下で水素化した。
反応混合物を、水及びＭｅＯＨを加えて希釈し、触媒を
セライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧下に濃縮
し、２６．４５ｇの所望の生成物をアセトンから結晶化
した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２３５℃。
【０３９９】調製例２．１８ ４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェニルピペリジ
ン ベンゼンスルホネート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（Ｎ’−
メチルウレイド）−４−フェニルピペリジン ２５ｇの調製例２．１７のステップＡで得た化合物の３
００mlエーテル溶液を５℃に冷却し、過剰のメチルアミ
ンガスをバブリングした。反応混合物を１５０mlのＤＣ
Ｍを加えて希釈し、ＲＴで一夜撹拌した。これを減圧下
に濃縮し、残渣を熱ＡｃＯＥｔに取り、温度をＲＴに戻
した。沈殿が生成するまでエーテルを加え、生成した沈
殿をしぼり、２４ｇの所望の生成物を得た。
【０４００】Ｂ）４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−
フェニルピペリジン ベンゼンスルホネート ２３ｇの先のステップで得た化合物、９．９ｇのベンゼ
ンスルホン酸、３ｇの５％パラジウム−炭及び９５°Ｅ
ｔＯＨ３００mlの混合物を４０℃、大気圧下で水素化し
た。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧
下に濃縮した。残渣をアセトンに取り、生成した沈殿を
しぼり、２２．３６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝２２７℃。
【０４０１】調製例２．１９ ４−（３，３−ジメチルカルバゾイル）−４−フェニル
ピペリジン ｐ−トルエンスルホネート Ａ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３，３
−ジメチルカルバゾイル）−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート ７．１５ｇの調製例２．１２のステップＡで得た化合物
の６０mlＤＣＭ溶液を５℃に冷却し、１．４４ｇの１，
１−ジメチルヒドラジン及び４．０４ｇのトリエチルア
ミンの２０mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物をＲＴで
一夜撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取
り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。得られた生成物を１００mlのアセト
ンに溶解し、３．５９ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水
和物の１０mlアセトン溶液を迅速に加え、混合物を減圧
下に濃縮した。残渣をエーテル／ＤＣＭ混合物に取り、
生成した沈殿をしぼり、９．６５ｇの所望の生成物を得
た。
【０４０２】Ｂ）４−（３，３−ジメチルカルバゾイ
ル）−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネ
ート ９．５ｇの先のステップで得た化合物及び０．９ｇの１
０％パラジウム−炭の１００ml９５°ＥｔＯＨ混合物を
３０℃、大気圧下で水素化した。触媒をセライト（登録
商標）で濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を１０
０mlのアセトンに取り、生成した結晶性の生成物をしぼ
り、エーテルで洗浄して７ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝２１０〜２１２℃。
【０４０３】調製例２．２０ ４−［（エチルアミノカルボニルオキシ）メチル］−４
−フェニルピペリジン塩酸塩 Ａ）４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート １ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、１０ｇの４
−カルボキシ−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエン
スルホネートの３００mlＭｅＯＨ溶液に加え、反応混合
物を３日間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をア
セトンに取り、エーテルを沈殿が生成するまで加えた。
９．３４ｇの所望の生成物を、生成した沈殿をしぼった
後に得た。
【０４０４】Ｂ）４−ヒドロキシメチル−４−フェニル
ピペリジン １．１６ｇの水素化アルミニウムリチウムの５０mlＴＨ
Ｆ懸濁液を−２０℃に冷却し、４ｇの先のステップで得
た化合物を加え、温度をＲＴに戻しながら混合物を一夜
撹拌した。これを２．５mlの１０％ＮａＯＨ溶液及び
２．５mlの水で加水分解した。混合物をエーテルで希釈
し、ミネラル塩を濾去し、濾液を減圧下にエバポレート
して除き、１．８ｇの所望の生成物を得た。
【０４０５】Ｃ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン ２６．０５ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを、２
２．８ｇの先のステップで得た化合物の２５０ml１，２
−ジメトキシエタン溶液に加え、反応混合物を２時間還
流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、
有機層をｐＨ２のバッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除き、１７．８６ｇの所望の生成物をエーテ
ルから結晶化した後得た。Ｍ．ｐ．＝１３４℃。
【０４０６】Ｄ）１−tert−ブトキシカルボニル−４−
［（エチルアミノカルボニルオキシ）メチル］−４−フ
ェニルピペリジン ２．９１ｇの先のステップで得た化合物、２．４ｇのエ
チルイソシアネート及び２滴のトリエチルアミンの３０
mlのトルエン混合物をＲＴで撹拌した。次に、反応混合
物を１００℃で２４時間加熱し、減圧下に濃縮した。残
渣をエーテルに取り。有機層をｐＨ２のバッファー溶液
及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、３．８５ｇの所望
の生成物を油状物の形態で得た。
【０４０７】Ｅ）４−［（エチルアミノカルボニルオキ
シ）メチル］−４−フェニルピペリジン 塩酸塩 １０mlの濃塩酸を、３．８５ｇの先のステップで得た化
合物の５０mlのＭｅＯＨ溶液に加え、混合物を６０℃で
２時間加熱した。これを減圧下に濃縮し、残渣をアセト
ンに取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、２．
６ｇの所望の生成物を、ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物か
ら結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２４０〜２４２℃。
【０４０８】調製例２．２１： ４−（アセトキシメチ
ル）−４−フェニルピペリジン ０．７８５ｇの塩化アセチルを、調製例２．２０のステ
ップＣで得た化合物及び１．３１ｇのトリエチルアミン
の５０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合物をＲＴで３０
分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、
ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で２回、及び飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。油状の残渣を２０mlのトリ
フルオロ酢酸に取り、混合物をＲＴで１０分撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、水層を、濃Ｎ
ａＯＨ溶液を加えてｐＨ１１までアルカリ性にし、ＤＣ
Ｍで抽出し、有機層を水で５回、及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除き、１．６ｇの所望の生成物を得た。
【０４０９】調製例２．２２： ４−ベンジル−４−
［（エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］
ピペリジン ベンゼンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−カルバモイルピペリジン ８５．５ｇの臭化ベンジルを、５．８２ｇのイソニペコ
タミン及び６９ｇのＫ ２ＣＯ３の２７５mlＤＭＦ混合物
にＲＴで滴下し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＤＣＭで
抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３００ｍｌ
の水から結晶化し、減圧下に乾燥した後、６２ｇの所望
の生成物を得た。
【０４１０】Ｂ）１−ベンジル−４−シアノピペリジン ６２ｇの先のステップで得た化合物及び２００mlのＰＯ
Ｃｌ３の混合物を２時間還流した。これを減圧下に濃縮
し、残渣を水に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えたｐＨ１３
までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除いた。得られた油状物を減圧下に蒸留し、５
２ｇの所望の生成物を得た。１０Ｐａ下でＢ．ｐ．＝１
２０℃。
【０４１１】Ｃ）１，４−ジベンジル−４−シアノピペ
リジン ２００mlのリチウムジイソプロピルアミドの１．５Ｍシ
クロヘキサン溶液を１００mlのＴＨＦに溶解し、−５０
℃に冷却し、５２ｇの先のステップで得た化合物の１０
０mlＴＨＦ溶液を滴下し、混合物を−５０℃で３０分撹
拌した。次に、５１．３ｇの臭化ベンジルの１００mlＴ
ＨＦ溶液を−３０℃から−２５℃の間の温度で滴下し、
温度をＲＴにあげながら混合物を撹拌した。これを減圧
下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機
層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、ペンタンから結晶化した後
に、６４ｇの所望の生成物を得た。
【０４１２】Ｄ）４−（アミノメチル）−１，４−ジベ
ンジルピペリジン １４．５ｇの先のステップで得られた化合物の５０mlＴ
ＨＦ溶液を、１．９５ｇの水素化アルミニウムリチウム
の５０mlＴＨＦ懸濁液にＲＴで滴下し、次に混合物を６
時間還流した。ＲＴに冷却した後、２mlの水、２mlの４
ＮＮａＯＨ溶液、及び６mlの水を加えた。ミネラル塩を
セライト（登録商標）で濾去し、濾液をデカンテーショ
ンし、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除き、１４．７ｇの所望の生成物を得
た。
【０４１３】Ｅ）１，４−ジベンジル−４−［（ホルミ
ルアミノ）メチル］ピペリジン ４２mlの無水酢酸を、１４．７ｇの先のステップで得た
化合物の１２６ml蟻酸溶液にＲＴで滴下し、混合物を３
時間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水
に取り、濃ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１３までアルカリ
性にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、１４．５ｇの所望の生成物を得た。
【０４１４】Ｆ）１，４−ジベンジル−４−［（メチル
アミノ）メチル］ピペリジン １４．５ｇの先のステップで得た化合物の１００mlＴＨ
Ｆ溶液を、５ｇの水素化アルミニウムリチウムの１００
mlＴＨＦ懸濁液に４０℃で滴下し、次に混合物を４時間
還流した。ＲＴに冷却した後、５mlの水、５mlのＮａＯ
Ｈ溶液、及び１５mlの水を加えた。ミネラル塩をセライ
ト（登録商標）で濾去し、濾液をデカンテーションし、
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮し
て１２．８ｇの所望の生成物を得た。
【０４１５】Ｇ）１，４−ジベンジル−４−［（エトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ピペリジン １．２６ｇのクロロ蟻酸メチルを、３ｇの先のステップ
で得た化合物及び１．１８ｇのトリエチルアミンの５０
ml１，２−ジクロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混合物
をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣
を水に取り、エーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を
溶出液として用い、シリカＨでクロマトグラフィーにか
け、１．６ｇの所望の生成物を得た。
【０４１６】Ｈ）４−ベンジル−４−［（エトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ピペリジン ベン
ゼンスルホネート １．６ｇの先のステップで得た化合物、０．６６ｇのベ
ンゼンスルホン酸、０．２ｇの１０％パラジウム−炭及
び３０mlのＭｅＯＨ混合物を２７℃、大気圧下で水素化
した。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減
圧下に濃縮して、１．４４ｇの所望の生成物を得た。
【０４１７】調製例２．２３： ４−ベンジル−４−
［（メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ピ
ペリジン ベンゼンスルホネート Ａ）１，４−ジベンジル−４−［（メタンスルホニル−
Ｎ−メチルアミノ）メチル］ピペリジン １．２６ｇのメタンスルホニルクロライドをｍ、３．２
ｇの調製例２．２２のステップＦで得た化合物及び１．
２６ｇのトリエチルアミンの５０ml１，２−ジクロロエ
タン溶液にＲＴで滴下し、混合物をＲＴで１時間撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥ
ｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除き３．８ｇの所望の生成物を
得た。
【０４１８】Ｂ）４−ベンジル−４−［（メタンスルホ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］ピペリジン ベンゼ
ンスルホネート ３．８ｇの先のステップで得た化合物、１．５８ｇのベ
ンゼンスルホン酸、０．８ｇの１０％パラジウム−炭及
び３０mlのＭｅＯＨ混合物をＲＴ、大気圧下で水素化し
た。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧
下に濃縮し、４．６ｇの所望の生成物を、ＤＣＭ／エー
テル混合物から結晶化した後に得た。
【０４１９】調製例２．２４： ４−ベンジル−４−
［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド）メチ
ル］ピペリジン塩酸塩 Ａ）１，４−ジベンジル−４−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ル−Ｎ−メチルウレイド）メチル］ピペリジン １．１２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド
を、３．２ｇの調製例２．２２のステップＦで得た化合
物及び１．２ｇのトリエチルアミンの４０ml１，２−ジ
クロロエタン溶液にＲＴで滴下し、混合物を４時間還流
した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテ
ルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除き、３．６ｇの所望の生成物
を得た。
【０４２０】Ｂ）４−ベンジル−４−［（Ｎ’，Ｎ’−
ジメチル−Ｎ−メチルウレイド）メチル］ピペリジン塩
酸塩 ３．６ｇの先のステップで得た化合物、３．１ｇの蟻酸
アンモニウム及び０．８ｇの５％パラジウム−炭の５０
mlＭｅＯＨ混合物を１時間３０分撹拌した。触媒を濾去
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤ
ＣＭに溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが
１になるまで加え、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、３．２ｇの所望の生成物を得た。
【０４２１】調製例２．２５： ４−カルバモイル−４
−（モルホリン−４−イル）ピペリジン Ａ）１−ベンジル−４−シアノ−４−（モルホリン−４
−イル）ピペリジン ２．５mlのモルホリン、次いで５．１ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ
５を、５ｇの１−ベンジルピペリド−４−オン及び１．
９ｇのシアン化カリウムの５０mlＥｔＯＨ／水混合物
（５０／５０；ｖ／ｖ）に加え、混合物を６０℃で２時
間加熱した。更に２．５mlのモルホリンを加え、反応混
合物をＲＴで一夜撹拌した。水を加え、生成した結晶性
の生成物をしぼり、５．５ｇの所望の生成物を得た。
【０４２２】Ｂ）１−ベンジル−４−カルバモイル−４
−（モルホリン−４−イル）ピペリジン １４ｇの際のステップで得た化合物及び５０mlの９５％
硫酸の混合物を１００℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却
した後、反応混合物を１００ｇの氷にあけ、濃ＮＨ４Ｏ
Ｈ溶液を加えてｐＨを７にし、ＤＣＭで抽出し、有機層
を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合
物（１００／５；ｖ／ｖから１００／１０；ｖ／ｖ）を
溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、
３．４ｇの所望の生成物を、エーテルから結晶化した後
に得た。
【０４２３】Ｃ）４−カルバモイル−４−（モルホリン
−４−イル）ピペリジン ３．１ｇの蟻酸アンモニウム及び０．８ｇの５％パラジ
ウム−炭を、３．４ｇの先のステップで得た化合物の５
０mlＭｅＯＨ溶液に加え、混合物をＲＴで２時間撹拌し
た。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、濾液を減圧
下にエバポレートして除き、２．２ｇの所望の生成物
を、ペンタン−２−オールから結晶化した後に得た。
【０４２４】例１ ３−ベンジル−５−［２−（４−ベンジルピペリド−１
−イル）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン塩
酸塩一水和物 Ａ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン ４ｇの調製例１．１で得た化合物の６０mlのＴＨＦ溶液
を＋５℃に冷却し、１．３７ｇのカリウムtert−ブチレ
ートを加え、次いで１．９２ｇの臭化ベンジルの１５ml
ＴＨＦ溶液を滴下した。温度をＲＴにあげながら反応混
合物を撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで
抽出し、有機層を水で３回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除き、４．２ｇの所望の生成物を得た。これ
をそのまま使用した。
【０４２５】Ｂ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン０．２５
水和物 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、４．２ｇの先
のステップで得た化合物の４０mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨ
が１になるまで加え、反応混合物を４８時間ＲＴで撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガスを飽
和させたＭｅＯＨ溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除いた。残渣をエーテルに取り、生成した沈殿
をしぼり、３．４４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１４３℃。
【０４２６】Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−
２−オン １．４ｇの先のステップで得た化合物及び０．４５ｇの
トリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液を＋５℃に冷却
し、０．４６ｇのメタンスルホニルクロライドの５mlＤ
ＣＭ溶液を滴下した。添加の後、混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水
で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．７
ｇの所望の生成物を得た。
【０４２７】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.03ppm: t: 2H 2.98ppm: s: 3H 3.78ppm: AB系: 2H 3.83ppm: t: 2H 4.1-4.8ppm: u: 4H 7.0-7.6ppm: u: 8H。
【０４２８】Ｄ）３−ベンジル−５−［２−（４−ベン
ジルピペリド−１−イル）エチル］−５−（３，４−ジ
クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オン塩酸塩一水和物 １．６ｇの４−ベンジルピペリジン、１．７ｇの先のス
テップで得た化合物及び０．６ｇのヨウ化カリウムの１
０mlＤＭＦ混合物を６０℃で２時間３０分加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで
抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣をＤＣＭを溶出液に用い、シリカＨ
でクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、Ｈ
Ｃｌガスを飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈
殿をしぼり、０．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１２２℃。
【０４２９】例２ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１
−イル）エチル］−５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン塩酸塩 この化合物を、１．３２ｇの４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン、１．５５ｇの例１のステップＣで得た
化合物及び０．５６ｇのヨウ化カリウムの１０mlＤＭＦ
溶液から例１のステップＤに開示した手順で製造した。
残渣を、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／
４；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ
Ｃｌガスを飽和させたエーテル溶液を添加してｐＨ１ま
で酸性化し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、エ
ーテルから結晶化した後に所望の生成物０．７２ｇを得
た。Ｍ．ｐ．＝１７２℃。
【０４３０】例３ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−３−ベンジル−５−（３，４−
ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン 塩酸塩１．５水和物 この化合物を、２．７７ｇの４−アセトアミド−４−フ
ェニルピペリジン、１．７ｇの例１のステップＣで得た
化合物及び０．６１ｇのヨウ化カリウムの１０mlＤＭＦ
溶液から例１のステップＤに開示した手順で製造した。
残渣を、ＤＣＭ次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／
３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラ
フィーにかけた。残渣をＨＣｌガスを飽和させたエーテ
ル溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
ＡｃＯＥｔから結晶化した後に所望の生成物０．６ｇを
得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃。
【０４３１】例４ ３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４
−フェニルピペリド−１−イル）エチル］テトラヒドロ
−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 塩酸塩半水和
物 Ａ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ３．７ｇの調製例１．１で得た化合物の６０mlＴＨＦ溶
液を、＋５℃に冷却し、１．２７ｇのカリウムtert−ブ
チレートを加え、次いで、２．７２ｇの３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドの１５mlＴ
ＨＦ溶液を滴下した。温度をＲＴにあげながら反応混合
物を撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、５．９ｇの
所望の化合物を得た。これをそのまま使用した。
【０４３２】Ｂ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３−オキサジン−２−オン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、５．９ｇの先
のステップで得た化合物の５０mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨ
が１になるまで加え、反応混合物をＲＴで１５分撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガスを飽和
させたＭｅＯＨ溶液に２回取り、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。残渣をヘキサンに取り、生じた沈殿
をしぼり、３．９ｇの所望の生成物を得た。
【０４３３】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.9ppm: t: 2H 2.9-3.6ppm: u: 4H 3.8ppm: AB系: 2H 4.35ppm: s: 2H 5.45ppm: bs: 1H 7.1-7.8ppm: u: 3H 8.0-8.5ppm: u: 3H 8.9ppm: bs: 1H。
【０４３４】Ｃ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン ３ｇの先のステップで得た化合物、及び０．７ｇのトリ
エチルアミンの５０mlＤＣＭ養鶏を＋５℃に冷却し、
０．６６ｇのメタンスルホニルクロライドの６mlＤＣＭ
溶液を滴下し、反応混合物を、をんどをＲＴにあげなが
ら撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、
ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、２ＮＨＣｌ溶液、
水、５％ＮａＨＣＯ３溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートした除き、３．４ｇの所望の生成物を得た。
【０４３５】Ｄ）３−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−［２−（４−フェニルピペリド−１−イル）エチ
ル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン塩酸塩半水和物 ０．３２ｇの４−フェニルピペリジン、１ｇの先のステ
ップで得た化合物及び０．２８ｇのヨウ化カリウムの５
mlＤＭＦ混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、反
応混合物を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を
水、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤ
ＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／
ｖ）を溶出液として用い、シリカＨでクロマトグラフィ
ーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌを飽和させたエ
ーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、０．２２ｇの所
望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７４℃。
【０４３６】例５ ５−［２−（４−ベンジルピペリド−１−イル）エチ
ル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン塩酸塩１．５
水和物 この化合物を、０．３ｇの４−ベンジルピペリジン、
０．８ｇの例４のステップＣで得た化合物、０．２４ｇ
のヨウ化カリウム及び５mlＤＭＦから、例４のステップ
Ｄに開示された手順で製造した。残渣を、ＤＣＭ、次い
でＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出
液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。
得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶
液に取り、生成した沈殿をしぼり、０．１３ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【０４３７】例６ ５−［２−（４−アニリノピペリド−１−イル）エチ
ル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒド
ロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン二塩酸塩一水
和物 ０．３ｇの４−アニリノピペリジン、０．８ｇの例４の
ステップＣで得た化合物、及び０．６９ｇの炭酸カリウ
ムの５mlアセトニトリル混合物を５０〜６０℃で５時間
加熱した。反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出
し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカ
Ｈでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、
ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液に取り、生成した
沈殿をしぼり、０．１２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５８℃。
【０４３８】例７ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［４−
フェニルアザニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−
イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサ
ジン−２−オンクロライド２．５水和物 ０．５３ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン及び１．４ｇの例４のステップＣで得
た化合物の５mlＤＭＦ混合物を６０℃で５時間加熱し
た。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭ
で抽出し、有機層を２ＮＨＣｌ溶液で２回、及び飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次
いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９２／８；ｖ／ｖ）を溶
出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ
た。得られた生成物を、エーテルに取り、生成した沈殿
をしぼり、０．２１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１３８℃。
【０４３９】例８ ３−ベンジル−５−［３−（４−ベンジルピペリド−１
−イル）プロピル］−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン塩酸塩 Ａ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−
２−オン １２．５ｇの調製例１．２で得た化合物の１５０mlＴＨ
Ｆ溶液を＋５℃に冷却し、４．１３ｇのカリウムtert−
ブチレートを加え、次いで、５．７８ｇの臭化ベンジル
の３０mlＴＨＦ溶液を滴下した。混合物を１時間ＲＴで
撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を水に取り、ＡｃＯＥ
ｔで抽出し、有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除き、所望の生成物を得た。これをそのまま
使用した。
【０４４０】Ｂ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン 先のステップで得た化合物を、ＨＣｌガスを飽和させた
ＭｅＯＨ溶液に取り、反応混合物を２時間ＲＴで撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣を、ＨＣｌガスを飽和
させたＭｅＯＨ溶液に二回取り、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（９４／６；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、
シリカでクロマトグラフィーにかけ、１０．６ｇの所望
の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４４１】Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−［３−（メタンスルホニルオキシ）
プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−
２−オン １０ｇの先のステップで得た化合物及び３．０７ｇのト
リエチルアミンの３５０mlＤＣＭ溶液を＋５℃に冷却
し、３．１９ｇのメタンスルホニルクロライドの３５ml
ＤＣＭ溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層
を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１
１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４４２】Ｄ）３−ベンジル−５−［３−（４−ベン
ジルピペリド−１−イル）プロピル］−５−（３，４−
ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン塩酸塩 １．８６ｇの４−ベンジルピペリジン、２ｇの先のステ
ップで得た化合物、及び０．７ｇのヨウ化カリウムの１
０mlＤＭＦ混合物を、５０℃で２時間加熱した。ＲＴに
冷却後、反応混合物を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、
有機層を水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９８／２；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでク
ロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌ
ガスを飽和させたエーテル溶液に取り、溶媒を減圧下に
エバポレートして除き、ＡｃＯＥｔから結晶化した後に
１．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１９℃。
【０４４３】例９ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１
−イル）プロピル］−５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３
−オキサジン−２−オン 塩酸塩半水和物 この化合物を、１．６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン、２ｇの例８のステップＣで得た化合物及
び０．７５ｇのヨウ化カリウムの１０mlＤＭＦ溶液か
ら、例８のステップＤで開示した手順で製造した。残渣
を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／
４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでクロマトグ
ラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽
和させたエーテル溶液に取り、生成した沈殿をしぼり、
１．３４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１２５
℃。
【０４４４】例１０ ５−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）プロピル］−３−ベンジル−５−（３，４
−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オ
キサジン−２−オン塩酸塩１．５水和物 ２．０２ｇの４−アセトアミド−４−フェニルピペリジ
ン塩酸塩を５mlの水に溶解し、濃ＮａＯＨ溶液を添加し
てｐＨ１３までアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣を１０mlのＤＭＦに取り、１．５ｇの
例８のステップＣで得た化合物及び０．５３ｇのヨウ化
カリウムを加え、反応混合物を５０℃で２時間３０分加
熱した。これを水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層
を水で３回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６
／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカでクロマトグ
ラフィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽
和させたエーテル溶液に取り、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除き、１．３４ｇの所望の生成物をＡｃＯＥｔ
から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１４５℃。
【０４４５】例１１ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［３−［４−（Ｎ−フェニルアセトアミド）ピペリド
−１−イル］プロピル］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−
オキサジン−２−オン塩酸塩 １．７６ｇの４−アニリノピペリジン、２ｇの例８のス
テップＣで得た化合物、及び０．７５ｇのヨウ化カリウ
ムの１０mlＤＭＦ混合物を５０℃で１時間３０分加熱し
た。反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機
層を水で３回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨでク
ロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、１０ml
の無水酢酸に取り、反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出
し、有機層を２０％アンモニア水溶液で２回、水で２
回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた
生成物を、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液に取
り、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ＡｃＯＥｔ
から結晶化させた後、１．４ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝１９５℃。
【０４４６】例１２ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［３−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．
２．２］オクタ−１−イル］プロピル］テトラヒドロ−
２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンクロライド半水和
物 １．２ｇの４−フェニル−１−アザニアビシクロ［２．
２．２］オクタン及び２ｇの例８のステップＣで得た化
合物の１０mlＤＭＦ混合物を５０℃で３時間加熱した。
ＲＴに冷却した後、反応混合物を水に取り、ＤＣＭで抽
出し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液
で２回、水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣をＡｃＯＥｔに取り、生成した沈殿を
しぼり、所望の生成物を１．５６ｇ得た。Ｍ．ｐ．＝２
３５℃。
【０４４７】例１３ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［３−（４−ベンジルピペリド−１）プロピル］テト
ラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン クロ
ライド二水和物 １．０７ｇの４−ベンジルピリジン及び２ｇの例８のス
テップＣで得た化合物の１０mlＤＭＦ混合物を９０℃で
６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水に
あけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を水、及び飽和ＮａＣｌ
溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤ
ＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液
に使用し、シリカでクロマトグラフィーにかけた。得ら
れた生成物を最小量のアセトンに溶解し、エーテルを沈
殿が生じるまで加え、生成した沈殿をしぼり、０．８ｇ
の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝８４℃。
【０４４８】例１４ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６
−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１
−イル）エチル］モルホリン−３−オン 塩酸塩半水和
物 Ａ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）
−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン ０．５１ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．７ｇの
調製例１．３で得た化合物の３０mlＴＨＦ溶液にＲＴで
加え、次に、０．７７ｇの臭化ベンジルをゆっくり加
え、反応混合物を２時間５０℃で加熱した。これを減圧
下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機
層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、
シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成
物（１ｇ）を１０mlのＭｅＯＨに取り、ＨＣｌガスを飽
和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をエーテル
に取り、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．６５ｇの所
望の生成物を得た。
【０４４９】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.9ppm: mt: 2H 2.7-3.3ppm: mt: 2H 3.65ppm: AB系: 2H 4.0ppm: AB系: 2H 4.3ppm: t: 1H 4.45ppm: AB系: 2H 7.0-7.6ppm: u: 11H。
【０４５０】この化合物は下記の方法を用いても得るこ
とができる。 Ａ’）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−
オン ６ｇの調製例１．４で得た化合物及び１．８７ｇのカリ
ウムtert−ブチレートの１０mlＴＨＦ混合物をＲＴで２
時間撹拌し、次いで２．８５ｇの臭化ベンジルをゆっく
り加え、反応混合物を３時間還流した。これを減圧下に
濃縮し、残渣をｐＨ２のバッファー溶液に取り、エーテ
ルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。得られた
生成物を、ＭｅＯＨに溶解し、１．３ｇの水酸化リチウ
ム一水和物を加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シ
リカＨでクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物４．
６ｇを得た。
【０４５１】Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル］モルホリン−３−オン ０．６５ｇの先のステップで得られた生成物及び０．３
４ｇのトリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷
却し、０．２５ｇのメタンスルホニルクロライドを加え
た。添加後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．７
１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４５２】Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−６−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリド−１−イル）エチル］モルホリン−３−オ
ン塩酸塩半水和物 ０．７ｇの先のステップで得た化合物、０．３７８ｇの
４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン及び０．８ｇ
のＫ２ＣＯ３の５mlアセトニトリル混合物を４時間還流
した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶
出液に使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ
た。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ
ガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性
化し、生成した沈殿をしぼり、０．４３ｇの所望の生成
物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６０〜１６２℃。
【０４５３】例１５ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１−イル）エチ
ル］−４−（４−フェニルベンジル）モルホリン−３−
オン 塩酸塩一水和物 Ａ）６−［２−（４−ベンゾイルオキシ）エチル］−６
−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−フェニル
ベンジル）モルホリン−３−オン １．３ｇの調製例１．４で得た化合物及び０．３６ｇの
カリウムtert−ブチレートの３０mlＴＨＦ混合物をＲＴ
で３０分撹拌し、０．７９ｇの４−（ブロモメチル）ビ
フェニルを加え、反応混合物を２時間還流した。これを
減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に
使用し、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．１
ｇの所望の生成物を得た。
【０４５４】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.3ppm: mt: 2H 3.55ppm: AB系: 2H 3.9-4.4ppm: u: 4H 4.5ppm: s: 2H 7.0-7.8ppm: u: 17H。
【０４５５】Ｂ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−フェニルベ
ンジル）モルホリン−３−オン １．１ｇの先のステップで得た化合物及び２mlの濃Ｎａ
ＯＨ溶液の２０mlＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０分撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽
出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、０．８４ｇの所望
の生成物を得た。
【０４５６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.85ppm: mt: 2H 2.7-3.3ppm: mt: 2H 3.5ppm: AB系: 2H 3.95ppm: AB系: 2H 4.35ppm: t: 1H 4.4ppm: s: AB系: 2H 7.0-7.6ppm: u: 12H。
【０４５７】Ｃ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４−
（４−フェニルベンジル）モルホリン−３−オン ０．２５２ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．８
４ｇの先のステップで得た化合物及び０．２２３ｇのト
リエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合
物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
０．８９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用
した。
【０４５８】Ｄ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−
１−イル）エチル］−４−（４−フェニルベンジル）モ
ルホリン−３−オン塩酸塩一水和物 ０．８９ｇの先のステップで得た化合物、０．８７５ｇ
の４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン ｐ−トル
エンスルホネート及び０．４８３ｇのＫ２ＣＯ ３の２ml
ＤＭＦ混合物を、８０〜１００℃で１時間加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、反応混合物を水にあけ、エーテルで抽
出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／
５；ｖ／ｖ）のグラジェントを溶出液に使用し、シリカ
Ｈでクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最
小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテ
ル溶液を加えてｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をし
ぼり、０．４５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１
４３〜１５０℃。
【０４５９】例１６ ６−（３，４−ジクロロフェニル）−６−［２−［４−
フェニル−１−アザニアビシクロ［２．２．２］オクタ
−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オン クロラ
イド一水和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−
（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オ
ン ２．１ｇの調製例１．４で得た化合物及び０．６１６ｇ
のカリウムtert−ブチレートの５０mlＴＨＦ混合物をＲ
Ｔで３０分撹拌し、１．４４ｇの３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混合物
を１時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ
４のバッファー溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層
を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混
合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シ
リカＨでクロマトグラフィーにかけ、１．８ｇの所望の
生成物を得た。
【０４６０】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.4ppm: mt: 2H 4.05ppm: AB系: 2H 4.15-4.6ppm: u: 4H 4.75ppm: s: AB系: 2H 7.3-8.2ppm: u: 11H。
【０４６１】Ｂ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オ
ン １．８ｇの先のステップで得た化合物及び４mlの濃Ｎａ
ＯＨ溶液の３０mlＭｅＯＨ混合物を０℃で３０分撹拌
し、次いでＲＴで１時間撹拌を継続した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、１．１ｇの所望の生成物を得た。
【０４６２】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.0ppm: t: 2H 2.9-3.45ppm: mt: 2H 3.9ppm: AB系: 2H 4.2ppm: AB系: 2H 4.45ppm: t: 1H 4.7ppm: s: AB系: 2H 7.1-8.2ppm: u: 6H。
【０４６３】Ｃ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モル
ホリン−３−オン ０．２５ｇのメタンスルホニルクロライドを、１．１ｇ
の先のステップで得た化合物及び０．２２ｇのトリエチ
ルアミンの３０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物
を１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．２
ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４６４】Ｄ）６−（３，４−ジクロロフェニル）−
６−［２−［４−フェニル−１−アザニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モル
ホリン−３−オンクロライド一水和物１．２ｇの先のス
テップで得た化合物及び０．４５ｇの４−フェニル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの４mlＤＭＦ混
合物を１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後、
反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を２Ｎ
ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、ＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後０．９ｇ
の所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６０℃。
【０４６５】例１７ ２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−４−ベンゾイル−２−（３，４
−ジクロロフェニル）モルホリン塩酸塩一水和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン ３．６ｇの調製例１．５で得た化合物及び２．９ｇのト
リエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液を−６０℃に冷却
し、１．８３ｇの塩化ベンゾイルの２０mlＤＣＭ溶液を
滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に
濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水及び１０
％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／５；
ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィ
ーにかけ、１．２ｇの所望の生成物を得た。
【０４６６】DMSO-D6中、２００ＭＨｚでのプロトンＮ
ＭＲ δ：1.95ppm: mt: 2H 2.8-4.8ppm: u: 9H 6.8-7.9ppm: u: 8H。
【０４６７】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン １．２ｇの先のステップで得た化合物及び０．６３７ｇ
のトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液を６０℃に加熱
し、０．４１４ｇのメタンスルホニルクロライドの１０
mlＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を６０℃で１時間撹
拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ／エ
ーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層
を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き１ｇの所
望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４６８】Ｃ）２−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−４−ベンゾイ
ル−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩
酸塩一水和物 １ｇの先のステップで得た化合物、１ｇの４−アセトア
ミド−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエンスルホネ
ート及び１ｇのＫ２ＣＯ３の１０mlアセトニトリルと５
mlＤＭＦ混合物を４時間還流した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１
００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマ
トグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣ
Ｍに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加
え、ｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、所望
の生成物０．４ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１８４〜１８７
℃。
【０４６９】例１８ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（３−イソ
プロポキシフェニル）アセチル］−２−［２−［４−フ
ェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−
１−イル］エチル］モルホリン クロライド一水和物 Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−［（３−イソプロポキシフェニ
ル）アセチル］モルホリン １．２ｇの調製例１．５で得た化合物、０．８３ｇの３
−イソプロポキシフェニル酢酸及び０．８６ｇのトリエ
チルアミンの１５mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、２ｇの
ＢＯＰを加え、反応混合物３０分撹拌した。これを減圧
下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水、ｐＨ
２のバッファー溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０．５；ｖ／ｖから１００
／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグ
ラフィーにかけ、０．２５ｇの所望の生成物を得た。
【０４７０】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.2ppm: d: 6H 1.8ppm: t: 2H 2.8-4.8ppm: u: 11H 6.4-7.8ppm: u: 7H。
【０４７１】Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−２
−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］モルホリ
ン ０．０６９ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．２
５ｇの先のステップで得た化合物及び０．０６１ｇのト
リエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応
混合物を３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣
をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除き、０．２８５ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０４７２】Ｃ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−２
−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．
２．２］オクタ−１−イル］エチル］モルホリンクロラ
イド一水和物 ０．２８ｇの先のステップで得た化合物及び０．１５ｇ
の４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タンの２mlＤＭＦ混合物を１００℃で１時間加熱した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、
有機層を水、１０％ＨＣｌ溶液、及び飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、アセトン／エーテル混合物から結晶
化した後、０．１７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１２５〜１３０℃。
【０４７３】例１９ ２−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）プロピル］−４−ベンゾイル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）モルホリン 塩酸塩一水和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン ２ｇの調製例１．６で得た化合物及び０．８３ｇのトリ
エチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却し、
０．９７ｇの塩化ベンゾイルの１０mlＤＣＭ溶液を滴下
し、反応混合物を３０分攪拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水、及び１０
％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を用いてシリカＨ
でクロマトグラフィーにかけ、１．７ｇの所望の生成物
を得た。
【０４７４】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.9-2.2ppm: u: 4H 3.1-4.6ppm: u: 9H 7.0-7.9ppm: u: 8H。
【０４７５】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［３−（メタンスルホニルオキ
シ）プロピル］モルホリン １．７ｇの先のステップで得た化合物及び０．５２ｇの
トリエチルアミンの３０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、
０．６ｇのメタンスルホニルクロライドを加え、混合物
を３０分攪拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．７
ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４７６】Ｃ）２−［３−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）プロピル］−４−ベンゾ
イル−２−（３、４−ジクロロフェニル）モルホリン塩
酸塩一水和物 １．７ｇの先のステップで得た化合物、２．１８ｇの４
−アセトアミド−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエ
ンスルホネート及び２．５ｇのＫ２ＣＯ３の１０mlＤＭ
Ｆ及び１０mlアセトニトリル混合物を３時間還流した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水に取り、エーテ
ルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出
液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。選
られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを
飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生
成した沈殿をしぼり、１ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１７０〜１７３℃。
【０４７７】例２０ ３−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）−５
−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリド−１
−イル）エチル］オキサゾリジン−２−オン塩酸塩 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−３−ベ
ンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリ
ジン−２−オン ０．４４ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．５ｇの
調製例１．７で得た化合物の３０mlＴＨＦ溶液に０℃で
加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。次に、０．６６
７ｇの臭化ベンジルを滴下し、反応混合物を３時間還流
した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出
し、有機層をｐＨ２のバッファー溶液及び水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし
て除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカ
Ｈのクロマトグラフィーにかけ、０．９ｇの所望の生成
物を得た。
【０４７８】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.6ppm: mt: 2H 3.5-4.0ppm: AB系: 2H 4.2-4.7ppm: u: 4H 7.2-8.0ppm: u: 13H。
【０４７９】Ｂ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾ
リジン−２−オン ０．９ｇの先のステップで得た化合物及び濃ＮａＯＨ溶
液の３０mlＭｅＯＨ及び１５mlＤＣＭ混合物をＲＴで３
０分攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエ
ーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．７
ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０４８０】Ｃ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル］オキサゾリジン−２−オン ０．２４ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．７ｇ
の先のステップで得た化合物及び０．２１ｇのトリエチ
ルアミンの２０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物
をＲＴで１時間攪拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣
をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
０．７６ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用
した。
【０４８１】Ｄ）３−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリド−１−イル）エチル］オキサゾリジン−２
−オン塩酸塩 ０．７６ｇの４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
及び０．８２ｇのヨウ化カリウムの２mlＤＭＦ混合物を
５０〜６０℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反
応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水
で洗浄し、Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（１００／２；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖまで）の
グラジェントを溶出液に使用し、シリカＨのクロマトグ
ラフィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに
溶解し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え
て、ｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、０．
３６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２２３〜２２
５℃。
【０４８２】例２１ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［４−
フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ
−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オンクロ
ライド二水和物 Ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン １．４ｇの調製例１．７で得た化合物及び０．４５ｇの
カリウムtert−ブチレートの３０mlＴＨＦ混合物をＲＴ
で３０分攪拌し、１．０５ｇの３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジルクロライドを加え、混合物を５時
間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで
抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートした除いた。得られた生成物
を３０mlのＭｅＯＨに取り、０．１８ｇの水酸化リチウ
ム一水和物及び１mlの水を加え、混合物をＲＴで２時間
撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽
出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒
を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（１００／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用
い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０．９６ｇ
の所望の生成物を得た。
【０４８３】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.2ppm: mt: 2H 3.0-3.55ppm: mt: 2H 3.75-3.9ppm: AB系: 2H 4.35-4.7ppm: u: 3H 7.2-8.1ppm: u: 6H。
【０４８４】Ｂ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−オン ０．２４ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．９５
ｇの先のステップで得た化合物及び０．２１ｇのトリエ
チルアミンの２０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合
物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、１．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使
用した。
【０４８５】Ｃ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−オンクロライド二水和物 ０．４６ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン及び１．１ｇの先のステップで得た化
合物の２mlＤＭＦ混合物を６０℃で５時間加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出
し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液、
及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして０．６ｇの所望の生成物をＤＣＭ／ペ
ンタン混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１２
７〜１３０℃（分解）。
【０４８６】例２２ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−１−ベンジル−５−（３，４−
ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン−２，３−
ジオン 塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）エチル］ピペラジン−２，２−ジオン ０．２ｇのカリウムtert−ブチレートを、０．６ｇの調
製例１．８で得た化合物の１０mlＴＨＦ溶液に加え、混
合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、０．２１mlの臭化
ベンジルを加え、反応混合物を４０℃で２時間加熱し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭで抽出し、有
機層を水で乾燥し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、エーテルから結晶化した後、
０．５８ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７８
℃。
【０４８７】Ｂ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メ
チルピペラジン−２，３−ジオン ０．５６ｇの先のステップで得た化合物、１０mlのＭｅ
ＯＨ及び１mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液
の混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣をイソエーテルに取り、生成した沈殿をしぼ
り、０．４５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１９
８℃。
【０４８８】Ｃ）１−ベンジル−５−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル］−４−メチルピペラジン−２，３−ジオン ０．４４ｇの先のステップで得た化合物及び０．２４ml
のトリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却
し、０．１２mlのメタンスルホニルクロライドをゆっく
り加え、反応混合物を１５分撹拌した。これを水で２回
洗浄し、有機層ＥをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、０．５ｇの所望の生成物を得
た。これをそのまま使用した。
【０４８９】Ｄ）５−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−１−ベンジル
−５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピペ
ラジン−２，３−ジオン塩酸塩 ０．５ｇの先のステップで得た化合物、０．８５ｇの４
−アセトアミド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエン
スルホネート及び０．６ｇのＫ２ＣＯ３の５mlＤＭＦ混
合物を８０℃で８時間３０分加熱した。ＲＴに冷却後、
反応混合物を水にあけ、生じた沈殿をしぼり、水で洗浄
した。沈殿をＤＣＭに溶解し、有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９３／
７；ｖ／ｖ）を溶出液に用いシリカＨのクロマトグラフ
ィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣ
ｌガスを飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸
性化し、減圧下に濃縮し、エーテルから結晶化した後、
０．１０５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２２０
℃（分解）。
【０４９０】例２３ ３−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−１−ベンゾイル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−４−メチルピペラジン二塩酸塩
半水和物 Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−メチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）エチル］ピペラジン ０．４５mlのトリエチルアミンを、１ｇの調製例１．９
で得た化合物の１５mlＤＣＭ溶液に加え、次に、反応混
合物を０℃に冷却し、０．３２mlの塩化ベンゾイルを滴
下した。次に、反応混合物を水及び１ＮＮａＯＨ溶液で
洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除いた。残渣を、ヘプタン、次いでヘ
プタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶
出液に用い、シリカでクロマトグラフィーにかけ、０．
９５ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用し
た。
【０４９１】Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−
メチルピペラジン塩酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を０．９５ｇの先
のステップで得た化合物の１５mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨ
が１になるまで加え、混合物を２時間ＲＴで放置した。
これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、生成し
た沈殿をしぼり、乾燥して所望の生成物を０．８ｇ得
た。
【０４９２】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.1-1.9ppm: u: 2H 2.1-5.1ppm: u: 12H 7.1-8.5ppm: u: 8H。
【０４９３】Ｃ）３−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−１−ベンゾイ
ル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピ
ペラジン二塩酸塩半水和物 ０．７８mlのトリエチルアミンを、０．８ｇの先のステ
ップで得た化合物の１５mlＤＣＭ溶液に加え、次にこの
混合物を−２０℃に冷却し、０．２５mlのメタンスルホ
ニルクロライドを滴下した。反応混合物を１０分間撹拌
し、次いで水及び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。１．５ｇの４−
アセトアミド−４−フェニルピペリジン ｐ−トルエン
スルホネートを濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣を１０mlのＤＭＦに取り、１．５ｇのＫ２ＣＯ
３を加え、反応混合物を８０℃で２時間３０分加熱し
た。冷却後、これを氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、
有機層を１ＮＮａＯＨ溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９３／
７；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物を、ＨＣｌガスを飽和
させたエーテル溶液に取り、生成された沈殿をしぼり、
０．８６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃
（分解）。
【０４９４】例２４ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−イソ
プロポキシフェニル）アセチル］−４−メチル−３−
［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．
２．２］オクタ−１−イル］エチル］ピペラジンクロラ
イド塩酸塩 Ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（３−
イソプロポキシフェニル）アセチル］−４−メチル−３
−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチ
ル］ピペラジン ０．５７mlのトリエチルアミン、次いで０．５２ｇの３
−イソプロポキシフェニル酢酸及び１．３ｇのＢＯＰ
を、１ｇｎ調製例１．９で得た化合物の１５mlＤＣＭ溶
液に加えた。混合物をＲＴで１５分撹拌し、減圧下に濃
縮した。残渣をＡｃＯＥｔに取り、有機層を水、１ＮＮ
ａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣をヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５
０／５０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いシリカでクロマトグ
ラフィーにかけ、１．１ｇの所望の生成物を得た。これ
をそのまま使用した。
【０４９５】Ｂ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（３−イソプロ
ポキシフェニル）アセチル］−４−メチルピペラジン塩
酸塩 ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、１．１ｇの先
のステップで得た化合物の１５mlＭｅＯＨ溶液にｐＨが
１になるまで加え、反応混合物を２時間３０分ＲＴで放
置した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取
り、生成した沈殿をしぼり、乾燥して１．０５ｇの所望
の生成物を得た。
【０４９６】Ｃ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−
１−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−４
−メチル−３−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビ
シクロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］ピペ
ラジンクロライド塩酸塩 ０．８ｇmlのトリエチルアミンを、１．０５ｇの先のス
テップで得た化合物の１５mlＤＣＭ溶液に加え、次いで
混合物を−２０℃に冷却し、０．２２mlのメタンスルホ
ニルクロライドを滴下した。５分後、反応混合物を水及
び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した。次に、１ｇの４−フェニルキヌ
クリジンを濾液に加え、混合物を減圧下に濃縮した。残
渣を１mlのＤＣＭに取り、８０℃で１時間加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＮＨ
Ｃｌ溶液で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混
合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨ
でクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をイソ
エーテルに取り、生成した沈殿をしぼり、１．０５ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６８℃（分解）。
【０４９７】例２５ ６−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−４−ベンジル−６−（３，４−
ジフルオロフェニル）モルホリン−３−オン塩酸塩半水
和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−４−ベ
ンジル−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリ
ン−３−オン １．１ｇの調製例１．１０で得た化合物及び０．３８ｇ
のカリウムtert−ブチレートの５０mlＴＨＦ混合物をＲ
Ｔで３０分撹拌し、０．５１ｇの臭化ベンジルを加え、
反応混合物を２時間還流した。これを減圧下に濃縮し、
残渣をエーテルで抽出し、有機層を水及びｐＨ２のバッ
ファーで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を溶出液に
用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ、０／６ｇ
の所望の生成物を得た。
【０４９８】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.3ppm: t: 2H 3.75ppm: AB系: 2H 3.9-4.4ppm: u: 4H 4.5ppm: s: 2H 7.0-8.0ppm: u: 13H。
【０４９９】Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジフル
オロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）モルホ
リン−３−オン ０．６ｇの先のステップで得た化合物及び０．５mlの濃
ＮａＯＨ溶液の１０mlＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０分撹
拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥ
ｔに取り、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．４２ｇ
の所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５００】Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジフル
オロフェニル）−６−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン−３−オン ０．１３７ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．４
２ｇの先のステップで得た化合物及び０．１４６ｇのト
リエチルアミンの２０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、混合
物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き
０．４９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用
した。
【０５０１】Ｄ）６−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−４−ベンジル
−６−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−３
−オン塩酸塩半水和物 ０．４９ｇの先のステップで得た化合物、０．９４ｇの
４−アセトアミド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエ
ンスルホネート及び０．４８ｇのＫ２ＣＯ３の１mlＤＭ
Ｆ混合物を２時間８０℃で加熱した。ＲＴに冷却後、反
応混合物を水で洗浄し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのク
ロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を最小量の
ＤＣＭに溶解し、ＨＣｌを飽和させたエーテル溶液を添
加してｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿をしぼり、
０．５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２７３〜２
７５℃。
【０５０２】例２６ ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−［４
−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オンクロラ
イド二水和物 Ａ）６−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−６−
（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オ
ン １ｇの調製例１．１０で得た化合物及び０．３２ｇのカ
リウムtert−ブチレートの２０mlのＴＨＦ混合物をＲＴ
で１時間撹拌し、次に０．７３５ｇの３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反応混
合物を５時間還流した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、所望の
生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５０３】Ｂ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）
−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オ
ン 先のステップで得た生成物を１５mlのＭｅＯＨに溶解
し、０．２３５ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、反
応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／
ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーに
かけ、０．８４ｇの所望の生成物を得た。
【０５０４】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.95ppm: t: 2H 2.95-3.5ppm: mt: 2H 3.95ppm: AB系: 2H 4.25ppm: AB系: 2H 4.5ppm: t: 1H 4.7ppm: AB系: 2H 7.0-8.2ppm: u: 6H Ｃ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−［２−
（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３
−オン ０．２２ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．８ｇ
の先のステップで得た化合物及び０．２ｇのトリエチル
アミンの１５mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物を
ＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．
９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５０５】Ｄ）６−（３，４−ジフルオロフェニル）
−６−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］モル
ホリン−３−オンクロライド二水和物 ０．９ｇの先のステップで得た化合物及び０．３８ｇの
４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンの２mlＤＭＦ混合物を８０℃で４時間加熱した。ＲＴ
に冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出
し、有機層を２ＮＨＣｌ溶液、水、飽和ＮａＣｌ溶液及
び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して溶媒を減圧下に
エバポレートして除き、０．４１ｇの所望の生成物を得
た。
【０５０６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.0-2.6ppm: u: 8H 2.7-3.7ppm: u: 8H 3.9ppm: AB系: 2H 4.1-5.1ppm: u: 4H 7.0-8.2ppm: u: 11H。
【０５０７】例２７ ２−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−４−ベンゾイル−２−（３，４
−ジフルオロフェニル）モルホリン塩酸塩一水和物 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン ０．９ｇの塩化ベンゾイルの２０mlＤＣＭ溶液を、０．
７７ｇの調製例１．１１で得た化合物及び０．７ｇのト
リエチルアミンのＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、反応混合
物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣をＭｅＯＨに溶解
し、０．５３ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、反応
混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／０．５；
ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィ
ーにかけ、０．５ｇの所望の生成物を得た。
【０５０８】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.95ppm: mt: 2H 2.8-4.9ppm: u: 9H 6.8-7.8ppm: u: 8H。
【０５０９】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン ０．１９ｇのメタンスルホニルクロライドの５mlＤＣＭ
溶液を、０．５ｇの先のステップで得た化合物及び０．
１７ｇのトリエチルアミンの２０mlＤＣＭ溶液にＲＴで
滴下し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減
圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、０．５６ｇの所望の生成物を得た。
これをそのまま使用した。
【０５１０】Ｃ）２−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−４−ベンゾイ
ル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン
塩酸塩一水和物 ０．５６ｇの先のステップで得た化合物、１ｇの４−ア
セトアミド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスル
ホネート及び０．７ｇのＫ２ＣＯ３の２mlＤＭＦ混合物
を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を水にあけ、
ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ／
ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーに
かけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、Ｈ
Ｃｌを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ１まで酸性
化し、ＥｔＯＨ／エーテル混合物から結晶化した後、
０．４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７９〜１
８２℃。
【０５１１】例２８ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４
−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン
クロライド１．５水和物 Ａ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−
ヒドロキシエチル）−３−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン １．５ｇの調製例１．１２で得た化合物０．４８ｇのカ
リウムtert−ブチレートの１５mlＴＨＦ混合物をＲＴで
１時間撹拌し、１．１ｇの３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルクロライドを加え、混合物を５時間還
流した。これを減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ２のバッフ
ァー溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。得られた生成物を２０mlのＭｅＯＨに取
り、０．２ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、混合物
をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣
をＤＣＭで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を
溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけ、
１．３ｇの所望の生成物を得た。
【０５１２】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.2ppm: mt 2H 3.0-3.55ppm: mt: 2H 3.75ppm: AB系: 2H 4.4-4.6ppm: u: 3H 7.1-8.2ppm: u: 6H。
【０５１３】Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オ
キサゾリジン−２−オン ０．３４ｇのメタンスルホニルクロライドを、１．３ｇ
の先のステップで得た化合物及び０．３ｇのトリエチル
アミンの２０mlＤＣＭ溶液にＲＴで加え、反応混合物を
ＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣を
ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
１．１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用し
た。
【０５１４】Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−オン クロライド１．５水和物 ０．４６ｇの４−フェニル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン及び１．１ｇの先のステップで得た化
合物の２mlＤＭＦ混合物を６０℃で５時間加熱した。Ｒ
Ｔに冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＤＣＭで抽出
し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液、２ＮＨＣｌ溶液及
び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除き、０．６ｇの所望の生成物を得た。
【０５１５】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.1ppm: mt 6H 2.7ppm: t: 2H 2.85-4.0ppm: u: 10H 4.6ppm: AB系: 2H 7.1-8.2ppm: u: 11H。
【０５１６】例２９ ４−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−１−ベンジル−４−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−
オン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−メチル−４−［２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）エチル］イミダゾリジン−２−オン０．５
ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．４５ｇの調製例
１．１３で得た化合物の２０mlＴＨＦ溶液に加え、混合
物をＲＴで１時間撹拌した。次に、０．４８mlの臭化ベ
ンジルを加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した、こ
れを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに取り、有機層を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮
した。残渣を、ヘプタン、次いでヘプタン／ＡｃＯＥｔ
混合物（４０／６０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカ
のクロマトグラフィーにかけ、１．５ｇの所望の生成物
を得た。これをそのまま使用した。
【０５１７】Ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メ
チルイミダゾリジン−２−オン ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、１．５ｇの先
のステップで得た化合物の２０mlＭｅＯＨ溶液に、ｐＨ
が１になるまで加え、反応混合物をＲＴで３０分撹拌し
た。これを減圧下の濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテルで結
晶化した後に１．０５ｇの所望の生成物を得た。
【０５１８】Ｃ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−４−［２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン ０．５ｇの先のステップで得た化合物及び０．３４mlの
トリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、
０．１７mlのメタンスルホニルクロライド加え、反応混
合物を１５分間撹拌した。これを水で洗浄し、有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５１９】Ｄ）４−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−１−ベンジル
−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチルイミ
ダゾリジン−２−オン塩酸塩 先のステップで得た化合物、０．８ｇの４−アセトアミ
ド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート
及び０．８ｇのＫ２ＣＯ３の５mlＤＭＦ混合物を８０℃
で３時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあ
け、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶液及
び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、
次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）を
溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィーにかけ
た。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌ
ガスを飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸性
化し、減圧下に濃縮して０．３ｇの所望の生成物をイソ
エーテルから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝２０６
℃。
【０５２０】例３０ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−［４−
フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ
−１−イル］エチル］−３−メチル−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−
２−オンクロライド Ａ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−
４−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エ
チル］−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］イミダゾリジン−２−オン １．４５ｇの調製例１．１３で得た化合物及び０．５ｇ
のカリウムtert−ブチレートの２０mlＴＨＦ混合物をＲ
Ｔで１時間撹拌し、次いで１．０４ｇの３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加え、反
応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水及び飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣をヘプタン、次いでヘ
プタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）を溶
出液に用いてシリカでクロマトグラフィーにかけ、２．
１ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５２１】Ｂ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］イミ
ダゾリジン−２−オン １mlの、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を、２．
１ｇの先のステップで得た化合物の２０mlＭｅＯＨ溶液
に加え、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下
に濃縮し、残渣をＭｅＯＨに取り、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、イソエーテル／ペンタン混合物から
結晶化し、１．７ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝
９６℃。
【０５２２】Ｃ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３−
メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］イミダゾリジン−２−オン ０．５６ｇの先のステップで得た化合物及び０．３mlの
トリエチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、
０．１５mlのメタンスルホニルクロライドを加え、反応
混合物を１５分撹拌した。これを水で洗浄し、有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５２３】Ｄ）４−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−メチ
ル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］イミダゾリジン−２−オンクロライド 先のステップで得た化合物及び０．３５ｇの４−フェニ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの１mlＤ
ＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却後、
反応混合物を、５０mlの水、５０mlのＤＣＭ及び３mlの
濃ＨＣｌの混合物にあけ、５分間撹拌した。生成した沈
殿をしぼり、水、ＤＣＭ、次いでエーテルで洗浄し、乾
燥して０．３ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２９
０℃。
【０５２４】例３１ ６−［３−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）プロピル］−４−ベンジル−６−（３，４
−ジクロロフェニル）モルホリン−３−オン塩酸塩 Ａ）４−ベンジル−６−［３−（ベンゾイルオキシ）プ
ロピル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリ
ン−３−オン ０．３６９ｇのカリウムtert−ブチレートを、１．３４
ｇの調製例１．１４で得た化合物の２０mlＴＨＦ溶液に
加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、０．５６
４ｇの臭化ベンジルを加え、反応混合物を２時間還流し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をｐＨ２のバッファー
溶液に取り、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして
除き、所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５２５】Ｂ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）モルホ
リン−３−オン ０．２７７ｇの水酸化リチウム一水和物を、先のステッ
プで得た化合物の２０mlのＭｅＯＨ溶液に加え、混合物
をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣
をエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、０．
９ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５２６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：0.9-2.1ppm: u 4H 3.3ppm: q: 2H 3.7ppm: AB系: 2H 4.15ppm: AB系: 2H 4.4ppm: t: 1H 4.5ppm: AB系: 2H 7.1-7.8ppm: u: 8H。
【０５２７】Ｃ）４−ベンジル−６−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−６−［３−（メタンスルホニルオキシ）
プロピル］モルホリン−３−オン ０．３１６ｇのメタンスルホニルクロライドを、０．９
ｇの先のステップで得た化合物及び０．２８８ｇのトリ
エチルアミンの５０mlＤＣＭの溶液へＲＴで加え、混合
物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、
１．０８ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用
した。
【０５２８】Ｄ） ６−［３−（４−アセトアミド−４
−フェニルピペリド−１−イル）プロピル］−４−ベン
ジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−
３−オン 塩酸塩 １．０８ｇの先のステップで得た化合物、１．４ｇの４
−アセトアミド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエン
スルホネート及び１．３ｇのＫ２ＣＯ３の５mlＤＭＦ混
合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレート
して除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／
３；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨでクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、Ｈ
Ｃｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるま
で加え、溶液を減圧下にエバポレートして除き、０．６
ｇの所望の生成物をＥｔＯＨ／エーテル混合物から結晶
化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１５１〜１５３℃。
【０５２９】例３２ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−４−
［２−（４−フェニルピペリド−１−イル）エチル］−
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩 ０．５５ｇの例３０のステップＣで得た化合物、０．４
７ｇの４−フェニルピペリジン及び０．５ｇのＫ２ＣＯ
３の４mlＤＭＦ混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却
後、反応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有
機層を１ＮＮａＯＨ溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８／
２；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物をエーテルに溶解し、
ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になる
まで加え、生成した沈殿をしぼり、０．２５ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２０８℃。
【０５３０】例３３ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６
−［２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル
カルボニル）ピペリド−１−イル］エチル］モルホリン
−３−オン塩酸塩一水和物 ０．９８ｇの例１４のステップＢで得た化合物、０．６
４５ｇの４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカ
ルボニル）ピペリジン及び０．６９ｇのＫ２ＣＯ３の３
mlのＤＭＦ混合物を２時間８０℃で加熱した。ＲＴに冷
却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔ／エーテ
ル混合物で抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）を溶
出液に用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけた。
得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガス
を飽和させたエーテル溶液を加え、ｐＨ１まで酸性化
し、生成した沈殿をしぼり、０．４２ｇの所望の生成物
を得た。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１７８℃。
【０５３１】例３４ ６−［２−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−フェニルピペリド−１−イル］エチル］−４−ベンジ
ル−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３
−オン塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１．８５
ｇの４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニ
ルピペリジンｐ−トルエンスルホネート及び１．３ｇの
Ｋ２ＣＯ３の３mlＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時
間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあ
け、エーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。
残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ
から１００／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨの
クロマトグラフィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭ
に溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１に
なるまで加え、生成した沈殿をしぼり、０．６２ｇの所
望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４８〜１５０℃。
【０５３２】例３５ ４−ベンジル−６−［２−［４−（エトキシカルボニル
アミノ）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］
−６−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−３−
オン塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１ｇの４
−（エトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリ
ジントリフルオロアセテート及び０．７のＫ２ＣＯ３の
３ｍｌＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加熱し
た。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水にあけ、３０分
撹拌し、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄し、減圧下、
６０℃で乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（１００／１：ｖ／ｖから１００／４．５；ｖ／ｖ）を
溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ
た。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽和させ
たエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生成した沈
殿をしぼり、０．５２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１４８〜１５０℃。
【０５３３】例３６ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）
−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリ
ン 塩酸塩一水和物，（−）異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）
エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホ
リン，（−）異性体 ８．９ｇの調製例１．１７で得た化合物（（−）異性
体）及び３ｇのトリエチルアミンの１００mlＤＣＭ溶液
を０℃に冷却し、３．５９ｇの塩化ベンゾイルの２０ml
ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。こ
れを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層
を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合
物（１０／０．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨ
のクロマトグラフィーにかけ、９．３ｇの所望の生成物
を得た。
【０５３４】 ［α］Ｄ ２０＝−４．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５３５】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モル
ホリン，（−）異性体 ６．６ｇの３０％ＮａＯＨ水溶液を、１１．５ｇの先の
ステップで得た化合物の６０mlＭｅＯＨ溶液にＲＴで滴
下し、反応混合物を１時間撹拌した。これを減圧下に濃
縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層を水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮し
た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／
ｖから１００／５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨ
のクロマトグラフィーにかけ、８．４ｇの所望の生成物
をイソエーテルから結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝８
０℃。
【０５３６】 ［α］Ｄ ２０＝−５６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５３７】Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン，（−）異性体 ０．３６ｇのメタンスルホニルクロライドの３mlＤＣＭ
溶液を、１ｇの先のステップで得た化合物及び０．３ｇ
のトリエチルアミンの２５mlＤＣＭ溶液にＲＴで滴下
し、反応混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを減圧下
に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機層を水、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．０５ｇ
の所望の生成物を得た。
【０５３８】 ［α］Ｄ ２０＝−３６．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５３９】Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］
エチル］モルホリン 塩酸塩一水和物，（−）異性体 ２ｇの調製例２．２で得た化合物を水に溶解し、濃Ｎａ
ＯＨ溶液を加えたアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除き、１．０８ｇの遊離の塩基を得た。得られた
生成物を３mlのＤＣＭに取り、０．９５ｇの先のステッ
プで得た化合物を加え、反応混合物を８０℃で３時間加
熱した。冷却後、これを水にあけ、生じた沈殿をしぼ
り、水で洗浄した。沈殿をＤＣＭに溶解し、有機層を１
０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖから１００／７．
５；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩
酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加
え、溶媒を減圧下にエバポレートした除き、０．３ｇの
所望の生成物をＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した
後に得た。Ｍ．ｐ．＝１６８〜１７２℃。
【０５４０】 ［α］Ｄ ２０＝−２２．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５４１】例３７ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）
−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリ
ン 塩酸塩半水和物，（＋）異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）
エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホ
リン，（＋）異性体 ２０ｇの調製例１．１８で得た化合物（＋）異性体）及
び８mlのトリエチルアミンの２００mlＤＣＭ溶液を０℃
に冷却し、６mlの塩化ベンゾイルのを滴下し、反応混合
物を１５分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエ
ーテルで抽出し、有機層を水、１ＮＨＣｌ溶液及び１０
％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、２２ｇの所望の生
成物を油状物の形態で得た。
【０５４２】 ［α］Ｄ ２０＝＋４．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５４３】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モル
ホリン，（＋）異性体 ２２ｇの先のステップで得た化合物、９mlの３０％Ｎａ
ＯＨ水溶液及び２００mlの９５°ＥｔＯＨの混合物をＲ
Ｔで１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残
渣をエーテルで抽出し、有機層を水で３回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、１３．７ｇの所望の生成物をエーテル／イソエーテ
ル混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝８０℃ ［α］Ｄ ２０＝＋５９．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５４４】Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン，（＋）異性体 １ｇの先のステップで得た化合物及び０．４５ｇのトリ
エチルアミンの１０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、０．
２５mlのメタンスルホニルクロライド溶液を加え、反応
混合物を１５分撹拌した。これを水及び１０％Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除き、１．２ｇの所望の生成物を油
状物の形態で得た。
【０５４５】Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］
エチル］モルホリン 塩酸塩半水和物，（＋）異性体 １．２ｇの先のステップで得た化合物、３ｇの調製例
２．２で得た化合物及び２ｇのＫ２ＣＯ３の１０mlＤＭ
Ｆ混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷水
にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１ＮＮａＯＨ溶
液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、
ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ
／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィー
にかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ
スを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加
え、溶媒を減圧下にエバポレートした除き、０．６６ｇ
の所望の生成物をイソエーテルから結晶化した後に得
た。
【０５４６】 ［α］Ｄ ２０＝＋２２．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５４７】例３８ ５−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−３−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジ
ン−２−オン塩酸塩 例２１のステップＢで得た化合物及び１．０３ｇの４−
フェニルピペリジンの３mlＤＭＦ混合物を８０℃で３時
間加熱した。冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥ
ｔで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を溶出
液に用い、シリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得
られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和した
エーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、溶液を減圧下
にエバポレートして除き、０．７ｇの所望の生成物を、
ＤＣＭ／ペンタン混合物から結晶化した後に得た。Ｍ．
ｐ．＝１１２〜１１４℃。
【０５４８】例３９ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］オキサゾリジン−２−オン 塩酸塩一水和物 １．５ｇの例２１のステップＢで得た化合物、１．５ｇ
の４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン ｐ−ト
ルエンスルホネート及び１．６ｇのＫ２ＣＯ３の４mlＤ
ＭＦ混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混
合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／
５０；ｖ／ｖ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／３；ｖ
／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨでクロマトグラフィー
にかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガ
スを飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加
え、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、ＤＣＭ／ペ
ンタン混合物から結晶化した後、０．６６ｇの所望の生
成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６５〜１７０℃。
【０５４９】例４０ ５−［２−［４−ベンジル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−５−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２
−オンクロライド一水和物１．４ｇの例２１のステップ
Ｂで得た化合物及び０．６ｇの４−ベンジルキヌクリジ
ンの３mlＤＭＦ混合物を８０℃で２時間加熱した。ＲＴ
に冷却後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出
し、有機層を水、３００mlの１０％ＨＣｌ溶液及び３０
０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、１．３５ｇ
の所望の生成物をＡｃＯＥｔから結晶化した後に得た。
Ｍ．ｐ．＝１７２〜１７５℃。
【０５５０】例４１ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６
−［２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル
カルボニルアミノ）ピペリド−１−イル］エチル］モル
ホリン−３−オン塩酸塩一水和物 １．１ｇの例１４のステップＢで得た化合物、１．２ｇ
の４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニ
ルアミノ）ピペリジンベンゼンスルホネート及び０．９
５ｇのＫ２ＣＯ３の３mlＤＭＦ混合物を８０〜１００℃
で３時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水
にあけ、生成した沈殿をしぼり、水で洗浄し、減圧下に
乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／
２；ｖ／ｖから１００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、
シリカＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成
物を最小量のＤＣＭに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させた
エーテル溶液を加えてｐＨ１間で酸性化し、生成した沈
殿をしぼり、０．５４ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝１５８〜１６０℃。
【０５５１】例４２ ４−ベンジル−６−（３，４−ジクロロフェニル）−６
−［２−［４−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−
イル）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モ
ルホリン−３−オン二塩酸塩 この化合物を、１．１ｇの例１４のステップＢで得た化
合物、１．３ｇの４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾ
ール−４−イル］−４−フェニルピペリジンｐ−トルエ
ンスルホネート、０．９７ｇのＫ２ＣＯ３及び４mlのＤ
ＭＦから例４１に開示した手順で調製し、０．７６ｇの
所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５５〜１６０℃。
【０５５２】例４３ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−［２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニルア
ミノ）−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モ
ルホリン塩酸塩一水和物 Ａ）４−ベンジル−２−［２−（ベンゾイルオキシ）エ
チル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン ２．０３ｇのベンゾイルクロライドを、５ｇの調製例
１．１９で得た化合物及び１．４ｇのトリエチルアミン
の１００mlＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、反応混合物をＲ
Ｔで３０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエ
ーテルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣
を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／１；ｖ／ｖ）を
溶出液として使用し、シリカＨのクロマトグラフィーに
かけ、４ｇの所望の生成物を得た。
【０５５３】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）モルホ
リン ４ｇの先のステップで得た化合物及び０．７ｇの水酸化
リチウム一水和物の５０mlＭｅＯＨ混合物をＲＴで３０
分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエー
テルで抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除き、３．１ｇの
所望の生成物を得た。
【０５５４】この化合物はまた、例１７のステップＡで
開示した手順で調製することができる。
【０５５５】Ｃ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］モルホリン １．０７ｇのメタンスルホニルクロライドを、３．１ｇ
の先のステップで得た化合物及び０．９５ｇのトリエチ
ルアミンの５０mlＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、反応混合
物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残
渣をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物（５０／５０；ｖ／
ｖ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして３．７ｇの所望の
生成物を得た。これをそのまま使用した。
【０５５６】この化合物は、例１７のステップＢで開示
した手順によっても製造されうる。
【０５５７】Ｄ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジク
ロロフェニル）−２−［２−［４−（モルホリン−４−
イルカルボニルアミノ）−４−フェニルピペリド−１−
イル］エチル］モルホリン塩酸塩一水和物 １．３ｇの先のステップで得た化合物、１．５ｇの４−
（モルホリン−１−イルカルボニルアミノ）−４−フェ
ニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート及び１．２ｇ
のＫ２ＣＯ３の３mlＤＭＦ混合物を１００℃で３時間加
熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあけ、生成し
た沈殿をしぼり、減圧下に乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖから１００／３；
ｖ／ｖ）を溶出液に使用し、シリカＨのクロマトグラフ
ィーにかけた。得られた生成物を最小量のＤＣＭに溶解
し、ＨＣｌガスを飽和させたエーテル溶液を加えてｐＨ
１まで酸性化し、減圧下に濃縮して０．１３ｇの所望の
生成物をイソエーテルから結晶化した後に得た。
【０５５８】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：1.8-4.0ppm: u 26H 6.5ppm: s: 1H 6.9-7.8ppm: u: 13H 10.65ppm: s: 1H。
【０５５９】例４４ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−［２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イ
ルアミノカルボニル）ピペリド−１−イル］エチル］モ
ルホリン二塩酸塩二水和物 １．３ｇの例４３のステップＣで得た化合物、１．４６
ｇの４−フェニル−４−（ピペリジン−１−イルアミノ
カルボニル）ピペリジンベンゼンスルホネート及び１．
１７ｇのＫ２ＣＯ３の５mlアセトニトリル及び５mlＤＭ
Ｆ混合物を１００℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却後、
反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を
水で２回、及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残
渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／メタノール（９７／３；
ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカＨのクロマトグラフィ
ーにかけた。得られた生成物をアセトンに溶解し、塩酸
を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、
生成した沈殿をしぼり、１．０１ｇの所望の生成物を得
た。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７４℃。
【０５６０】例４５ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（メトキシカルボニルアミノ）−４
−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリン
塩酸塩一水和物，（＋）異性体 １．２ｇの例３７のステップＣで得た化合物、１．３ｇ
の４−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルピ
ペリジンｐ−トルエンスルホネート及び１．２ｇのＫ２
ＣＯ３の３mlＤＭＦ混合物を８０〜１００℃で２時間加
熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にあけ、生成し
た沈殿をしぼり、減圧下に乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ混合物（１００／１．５；ｖ／ｖから１００／
３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラ
フィーにかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩
酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加
え、生成した沈殿をしぼり、０．８ｇの所望の生成物を
得た。Ｍ．ｐ．＝１７０℃。
【０５６１】 ［α］Ｄ ２０＝＋２６．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５６２】例４６ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−１−
イルカルボニルアミノ）ピペリド−１−イル］エチル］
モルホリン 塩酸塩一水和物，（＋）異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化
合物、１．４ｇの４−フェニル−４−（ピペリジン−１
−イルカルボニルアミノ）ピペリジン ベンゼンスルホ
ネート、１．２ｇのＫ２ＣＯ３及び２mlのＤＭＦから例
４５に開示した手順に従って調製し、０．３ｇの所望の
生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１６３〜１６８℃。
【０５６３】 ［α］Ｄ ２０＝＋２２．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５６４】例４７ ４−ベンゾイル−２−［２−［４−ベンジル−４−（ピ
ロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリド−１−
イル］エチル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
モルホリン 塩酸塩１．５水和物，（＋）異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化
合物、１．５ｇの４−ベンジル−４−（ピロリジン−１
−イルカルボニルアミノ）ピペリジンｐ−トルエンスル
ホネート、１．２ｇのＫ２ＣＯ３及び３mlのＤＭＦから
例４５に開示した手順に従って調製し、０．８３ｇの所
望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４０℃。
【０５６５】 ［α］Ｄ ２０＝＋２８．４°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５６６】例４８ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）チアゾー
ル−４−イル］−４−フェニルピペリド−１−イル］エ
チル］モルホリン二塩酸塩半水和物，（＋）異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化
合物、１．５５ｇの４−［２−（ジメチルアミノ）チア
ゾール−４−イル］−４−フェニルピペリジンｐ−トル
エンスルホネート、１．２ｇのＫ２ＣＯ３及び３mlのＤ
ＭＦから例４５に開示した手順に従って調製し、０．７
ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１４７℃。
【０５６７】 ［α］Ｄ ２０＝＋２０．３°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５６８】例４９ ２−［２−［４−（２−アミノ−１，３，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−４−フェニルピペリド−１−イ
ル］エチル］−４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフル
オロフェニル）モルホリン二塩酸塩，（＋）異性体 この化合物を、１．２ｇの例３７のステップＣで得た化
合物、１．４ｇの４−（２−アミノ−１，３，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−４−フェニルピペリジン
ｐ−トルエンスルホネート、１．２ｇのＫ２ＣＯ３及び
３mlのＤＭＦから例４５に開示した手順に従って調製
し、０．６ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１５３
℃。
【０５６９】 ［α］Ｄ ２０＝＋２７．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５７０】例５０ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４
−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オンク
ロライド一水和物，（−）異性体 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−
（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２
−オン，（−）異性体 １．２ｇのカリウムtert−ブチレートを、３．５ｇの調
製例１．２０で得た化合物（（−）異性体）の、５０ml
ＴＨＦ及び１０mlＤＭＦ混合物の溶液にＲＴで加え、混
合物をＲＴで３０分撹拌した。次に、２．７ｇの３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドを加
え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。これを２０
０mlのｐＨ２のバッファー溶液にあけ、エーテルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を
減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭを溶
出液に用いてシリカＨでクロマトグラフィーにかけ、
３．６ｇの所望の生成物を得た。
【０５７１】Ｂ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２
−オン，（−）異性体 ３．６ｇの先のステップで得た化合物及び０．３２ｇの
水酸化リチウム一水和物の、ＭｅＯＨ５０ml及び水５ml
の混合物を２時間ＲＴで撹拌した。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで抽出し、有機層
を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下
にエバポレートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（９８／２；ｖ／ｖ）を溶出液に用
いて２．６ｇの所望の生成物を得た。
【０５７２】Ｃ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オ
キサゾリジン−２−オン，（−）異性体 ２．６ｇの先のステップで得た化合物の５０mlＤＣＭ溶
液を０℃に冷却し、１．１４mlのトリエチルアミン、次
いで０．６２mlのメタンスルホニルクロライドを加え、
反応混合物を１０分撹拌した。これを減圧下に濃縮し、
残渣をエーテルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
き、３ｇの所望の生成物を得た。これをそのまま使用し
た。
【０５７３】Ｄ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−オンクロライド一水和物，（−）異性
体 ２ｇの先のステップで得た化合物及び１ｇの４−フェニ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンの１mlＤ
ＭＦ混合物を９０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した
後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、ＤＣＭで抽出
し、有機層を１ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリカ
Ｈのクロマトグラフィーにかけ、イソエーテルから結晶
化した後、１．４５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．
＝１３０℃（分解）。
【０５７４】 ［α］Ｄ ２０＝−３６．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５７５】例５１ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）
−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリ
ンフマレート Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−（ホルミルメチル）モルホリン ０．３２mlの塩化オキサリルの７．３mlＤＣＭ溶液を、
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、０．５１mlのＤＭＳ
Ｏの３．５mlのＤＣＭ溶液を滴下し、次いで１ｇの例２
７のステップＡで得た化合物の７．５mlＤＣＭと０．７
mlのＤＭＳＯ溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で
３０分撹拌し、次いで２mlのトリエチルアミン加え、反
応混合物を、温度をＲＴに上げながら撹拌した。これを
１ＮＨＣｌ溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄
し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、１．０３ｇの所望の生成物を油状物
の形態で得た。
【０５７６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.7-4.8ppm: u 8H 7.0-8.0ppm: u: 8H 9.6ppm: s: 1H。
【０５７７】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−［２−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジ
メチルウレイド）−４−フェニルピペリド−１−イル］
エチル］モルホリンフマレート １ｇの先のステップで得た化合物の１０mlＭｅＯＨ溶液
を、０．７２ｇの４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイ
ド）−４−フェニルピペリジン（遊離塩基）及び０．１
６mlの酢酸の１０mlＭｅＯＨ溶液にＲＴで加え、混合物
をＲＴで５分撹拌した。次に０．１９ｇのナトリウムシ
アノボロハイドライドの１０mlＭｅＯＨ溶液を一度にす
べて加え、反応混合物を４時間ＲＴで撹拌した。これを
１０％Ｎａ ２ＣＯ３溶液を添加して中和し、ＤＣＭで抽
出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合物（９６／４；ｖ／ｖ）を溶出液に用い
てシリカＨでクロマトグラフィーにかけた。得られた生
成物（１．１ｇ）を２０mlのアセトンに溶解し、０．２
４ｇの蟻酸を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。生
じた結晶性の生成物をしぼり、アセトン、次いでエーテ
ルで洗浄し、１．３５ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝２０４℃。
【０５７８】以下の表１〜表３に列記した本発明に従っ
た化合物を、例１４のステップＢで得た化合物及び調製
例で開示したピペリジンから例３４に開示した手順に従
って製造した。
【０５７９】
【表１】
【表２】
【表３】 ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５７の化合物の
プロトンＮＭＲ δ：1.6-3.7 ppm: u: 17H 3.75-4.8 ppm: u: 6H 7.0-7.6 ppm: u: 13H 10.2-11 ppm: 2s: 1H ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５８の化合物の
プロトンＮＭＲ δ：0.8-4.9 ppm: u: 30H 7.0-7.8 ppm: u: 13H 10.0 ppm: s: 1H ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例５９の化合物の
プロトンＮＭＲ δ：1.1-3.8 ppm: u: 24H 3.9-4.75 ppm: u: 4H 7.0-7.6 ppm: u: 13H 9.7 ppm: s: 1H。
【０５８０】例６３ ６−［２−［４−ベンジル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−６−
（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］モルホリン−３−オ
ンクロライド二水和物 ０．８６ｇの例２６のステップＣで得た化合物及び０．
４７ｇの４−ベンジル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン（又は４−ベンジルキヌクリジン）の１ml
ＤＭＦ混合物を９０℃で９時間加熱した。ＲＴに冷却
後、反応混合物を水にあけ、２ＮＨＣｌ溶液で２回、及
び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣を、
ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；
ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィ
ーにかけ、０．４ｇの所望の生成物をエーテルから結晶
化した後に得た。Ｍ．ｐ．＝１３５℃（分解）。
【０５８１】例６４ ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−［２−
［４−（ピペリド−１−イル）ピペリド−１−イル］エ
チル］モルホリン−３−オン二塩酸塩半水和物 ０．８６ｇの例２６のステップＣで得た化合物及び０．
７ｇの４−（ピペリド−１−イル）ピペリジンの３mlの
ＤＭＦ混合物を７０℃で４時間３０分加熱した。ＲＴに
冷却した後、反応混合物を水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出
し、溶媒を１ＮＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレ
ートして除いた。残渣をＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用いてシリ
カＨのクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物
を、塩酸を飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈
殿をしぼり、０．４９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．
ｐ．＝２６０℃（分解）。
【０５８２】以下の表４に列記された本発明に従った化
合物を、これまでの例で説明した手順で製造した。
【０５８３】
【表４】 （ａ）この化合物を、例４３のステップＣで得た化合物
及び調製例２．１６で得た遊離塩基の形態の化合物から
例４４で開示した手順で製造した。
【０５８４】（ｂ）この化合物を、例５１のステップＡ
で得た化合物及び調製例２．１７で得た化合物（遊離塩
基）から例５１のステップＢで開示した手順で製造し
た。クロマトグラフィーの後、得られた生成物をＤＣＭ
に溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１に
なるまで加え、所望の塩酸塩を搾り取った。
【０５８５】（ｃ）この化合物を、例５１のステップＡ
で得た化合物及び調製例２．１８で得た化合物（遊離塩
基）から例５１のステップＢで開示した手順で製造し
た。クロマトグラフィーの後、得られた生成物をＤＣＭ
に溶解し、塩酸を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１に
なるまで加え、所望の塩酸塩をしぼり取った。
【０５８６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例６
５のプロトンＮＭＲ δ：0.8-4.2ppm: u 28H; 7.0-7.8ppm: u: 8H; 7.9-8.6p
pm: 2s: 2H; 10.4-11.6ppm: u: 2H ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでの例６７のプロトン
ＮＭＲ δ：2.0-4.2ppm: u 21H 5.9ppm: mt: 1H 6.75ppm: s: 1H 7.0-7.8ppm: u: 8H 10.95ppm: s: 1H。
【０５８７】例６８ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−（４−フェニル−４−ウレイドピペリド−
１−イル）エチル］モルホリン塩酸塩二水和物，（＋）
異性体 Ａ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−（ホルミルメチル）モルホリン，（＋）異性
体 ２．６mlの塩化オキサリルの５９mlＤＣＭの溶液を窒素
雰囲気下で−７８℃に冷却し、４．６mlのＤＭＳＯの２
９．５mlのＤＣＭ溶液を滴下し、次いで８．２ｇの例３
７のステップＢで得た化合物のＤＣＭ５９mlとＤＭＳＯ
５．７mlの溶液を滴下した。反応混合物を−６０℃で３
０分撹拌し、次に１６mlのトリエチルアミンを加え、温
度をＲＴにあげながら反応混合物を撹拌した。これを１
ＮＨＣｌ溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び水で洗
浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエ
バポレートして除き、７．５ｇの所望の生成物を油状物
の形態で得た。
【０５８８】Ｂ）４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−［２−（４−フェニル−４−ウ
レイドピペリド−１−イル）エチル］モルホリン塩酸塩
二水和物，（＋）異性体 ２．５ｇの先のステップで得た化合物の２６mlＭｅＯＨ
溶液を、１．６ｇの４−フェニル−４−ウレイドピペリ
ジン（遊離塩基）及び０．４mlの酢酸の２６mlＭｅＯＨ
溶液にＲＴで加え、混合物を５分ＲＴで撹拌した。次
に、０．５ｇのナトリウムシアノボロハイドライドの２
６mlＭｅＯＨ溶液を一度にすべて加え、反応混合物をＲ
Ｔで４時間撹拌した。これを２００mlの１０％Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレー
トして除いた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１０
０／５；ｖ／ｖから１００／７．５；ｖ／ｖ）のグラジ
ェントを溶出液に用い、シリカＨのクロマトグラフィー
にかけた。得られた生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸を飽
和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え、生成
した沈殿をしぼり、１．６ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝１８７から１９０℃。
【０５８９】 ［α］Ｄ ２０＝＋２２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５９０】例６９ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フ
ェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリン 塩酸
塩一水和物，（＋）異性体 この化合物を、１．８５ｇの４−（Ｎ’−メチルウレイ
ド）−４−フェニルピペリジン（遊離塩基）、０．４４
mlの酢酸及び２６mlのＭｅＯＨ、次いで２．７５ｇの例
６８のステップＡで得た化合物の２６mlのＭｅＯＨ溶
液、及び０．５５ｇのナトリウムシアノボロハイドライ
ドの２６mlのＭｅＯＨ溶液から例６８のステップＢで開
示した手順に従って製造した。これにより所望の生成物
２ｇを得た。Ｍ．ｐ．＝１７０〜１７３℃。
【０５９１】 ［α］Ｄ ２０＝＋２３．４°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５９２】例７０ ４−ベンゾイル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−（３，３−ジメチルカルバゾイル）
−４−フェニルピペリド−１−イル］エチル］モルホリ
ン二塩酸塩１．５水和物，（＋）異性体 この化合物を、１．５５ｇの４−（３，３−ジメチルカ
ルバゾイル）−４−フェニルピペリジン（遊離塩基）及
び０．３８mlの酢酸の２６mlＭｅＯＨ溶液、次いで２．
４ｇの例６８のステップＡで得た化合物の２６mlのＭｅ
ＯＨ溶液、及び０．４７ｇのナトリウムシアノボロハイ
ドライドの２６mlＭｅＯＨ溶液から例６８のステップＢ
で開示した手順に従って製造した。これにより所望の生
成物１．８２ｇを得た。
【０５９３】 ［α］Ｄ ２０＝＋２２．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０５９４】例７１ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３
−イソプロポキシフェニル）アセチル］−２−［２−
［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］
オクタ−１−イル］エチル］モルホリンクロライド一水
和物 Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３−イ
ソプロポキシフェニル）アセチル］モルホリン ３．２ｇのＢＯＰを、２．１ｇの調製例１．２１で得た
化合物、１．２ｇの２−（３−イソプロポキシフェニ
ル）酢酸及び２．２mlのトリエチルアミンの５０mlＤＣ
Ｍ溶液にＲＴで加え、反応混合物をＲＴで１５分撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、
有機層を１ＮＨＣｌ溶液、水及び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバ
ポレートして除き、３．２ｇの所望の生成物を油状物の
形態で得た。
【０５９５】Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−［２−（３−イ
ソプロポキシフェニル）アセチル］モルホリン ３．２ｇの先のステップで得た化合物、２mlの濃ＮａＯ
Ｈ溶液及び５０mlのＭｅＯＨ混合物をＲＴで２時間撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出
し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、２．３ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。
【０５９６】Ｃ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）アセチ
ル］−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］
モルホリン ０．９３mlのトリエチルアミン、次いで０．５１mlのメ
タンスルホニルクロライドを、２．３ｇの先のステップ
で得た化合物の５０mlＤＣＭ溶液に加え、混合物を１５
分ＲＴで撹拌した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエー
テルで抽出し、有機層を水及び１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポ
レートして除き、２．７ｇの所望の生成物を油状物の形
態で得た。
【０５９７】Ｄ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−４−［２−（３−イソプロポキシフェニル）アセチ
ル］−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシク
ロ［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］モルホリ
ンクロライド一水和物 １．３ｇの先のステップで得た化合物及び０．７２ｇの
４−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンの１．５mlＤＭＦ混合物を９０℃で５時間加熱した。
ＲＴに冷却後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、Ｄ
ＣＭで抽出し、有機層を１ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に
用い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、イソエー
テルから結晶化した後に０．３８ｇの所望の生成物を得
た。Ｍ．ｐ．＝１３６℃（分解）。
【０５９８】例７２ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［２−（３
−イソプロポキシフェニル）アセチル］−２−［２−
［４−（ピペリド−１−イル）ピペリド−１−イル］エ
チル］モルホリン二塩酸塩半水和物 １．３ｇの例７１のステップＣで得た化合物及び１．１
ｇの４−（ピペリド−１−イル）ピペリジンの４mlＤＭ
Ｆ混合物を７０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却後、反
応混合物を氷水にあけ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を
１ＮＮａＯＨ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除
いた。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのク
ロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を、塩酸を
飽和させたエーテル溶液に取り、生成した沈殿をしぼ
り、０．４９ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝２７
０℃（分解）。
【０５９９】例７３ ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−［４
−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エチル］−４−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］モルホリンクロライド１．
５水和物 Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−
（３，４−ジフルオロフェニル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン２．１
ｇの調製例１．２１で得た化合物及び１mlのトリエチル
アミンの５０mlＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、１．２４ml
の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロ
ライドを滴下し、反応混合物を５分撹拌した。これを水
で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除き、３．５ｇの所望の生成物
を油状物の形態で得た。
【０６００】Ｂ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン ３．５ｇの先のステップで得た化合物、２mlの濃ＮａＯ
Ｈ溶液及び５０mlのＭｅＯＨ混合物をＲＴで２時間撹拌
した。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出
し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶
媒を減圧下にエバポレートして除き、イソエーテル／ペ
ンタン混合物から結晶化した後、０．８４ｇの所望の生
成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１０１℃。
【０６０１】Ｃ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−４
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］
モルホリン ０．５mlのトリエチルアミンを、０．８４ｇの先のステ
ップで得た化合物の１０mlＤＣＭ溶液に加え、混合物を
０℃に冷却し、次に０．２６mlのメタンスルホニルクロ
ライドを加え、反応混合物をＲＴで５分撹拌した。これ
を水で２回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒
を減圧下にエバポレートして除き、０．９８ｇの所望の
生成物を得た。
【０６０２】Ｄ）２−（３，４−ジフルオロフェニル）
−２−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−４−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モ
ルホリンクロライド１．５水和物０．９８ｇの先のステ
ップで得た化合物及び０．６５ｇの４−フェニル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンの１mlＤＭＦ混合
物を１０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合
物を１ＮＨＣｌ溶液にあけ、ＤＣＭで抽出し、有機層を
１ＮＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートして除い
た。残渣を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（９０／１０；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのク
ロマトグラフィーにかけ、イソエーテルから結晶化した
後、０．４２ｇの所望の生成物を得た。Ｍ．ｐ．＝１７
０℃（分解）。
【０６０３】例７４ ５−［２−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリド
−１−イル）エチル］−３−ベンゾイル−５−（３，４
−ジクロロフェニル）オキサゾリジン塩酸塩一水和物 Ａ）３−ベンゾイル−５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン １．２３ｇの塩化ベンゾイルの１０mlＤＣＭ溶液を、
３．２ｇの調製例１．２２で得た化合物及び１ｇのトリ
エチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液にＲＴで滴下し、混合
物をＲＴで１時間撹拌した。１．７６ｇのトリエチルア
ミン、次いで２．４６ｇの塩化ベンゾイルを更に加え、
混合物をＲＴで１時間撹拌した。これを減圧下に濃縮
し、残渣を水に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をｐ
Ｈ２のバッファー溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下にエバポレートし
て除いた。残渣を３０mlのＭｅＯＨに取り、２mlの３０
％ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＲＴで３０分撹拌し
た。これを減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減
圧下にエバポレートして除いた。残渣を、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合物（１００／１．５；ｖ／ｖ）を溶出液に用
い、シリカＨのクロマトグラフィーにかけ、１．６ｇの
所望の生成物を得た。
【０６０４】Ｂ）３−ベンゾイル−５−（３，４−ジク
ロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］オキサゾリジン ０．５５ｇのメタンスルホニルクロライドの５mlのＤＣ
Ｍ溶液を、１．６ｇの先のステップで得た化合物及び
０．４８５ｇのトリエチルアミンの５０mlＤＣＭ溶液に
ＲＴで滴下し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。これを
減圧下に濃縮し、、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層
を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に
エバポレートして除き、１．９ｇの所望の生成物を得
た。
【０６０５】Ｃ）５−［２−（４−アセトアミド−４−
フェニルピペリド−１−イル）エチル］−３−ベンゾイ
ル−５−（３，４−ジクロロフェニル）オキサゾリジン
塩酸塩一水和物 １．８ｇの先のステップで得た化合物、１．７ｇの４−
アセトアミド−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンス
ルホネート及び１．７ｇのＫ２ＣＯ３の４mlＤＭＦ混合
物を８０〜１００℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した
後、反応混合物を水にあけ、生成した沈殿をしぼり、減
圧下に乾燥した。沈殿を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１
００／３；ｖ／ｖ）を溶出液に用い、シリカＨのクロマ
トグラフィーにかけた。生成物をＤＣＭに溶解し、塩酸
を飽和させたエーテル溶液をｐＨが１になるまで加え。
生成した沈殿をしぼり、１ｇの所望の生成物を得た。
Ｍ．ｐ．＝１６５〜１７０℃。
【０６０６】例７５ ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［２−［４
−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オク
タ−１−イル］エチル］−３−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２−オン
クロライド一水和物，（＋）異性体 Ａ）５−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５−
（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２
−オン，（＋）異性体 この化合物を、調製例１．２３（（＋）異性体）で得た
化合物から例５０のステップＡで開示した手順で製造し
た。
【０６０７】Ｂ）５−（３，４―ジフルオロフェニル）
−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］オキサゾリジン−２
−オン，（＋）異性体 この化合物を、先のステップで得た化合物から例５０の
ステップＢで開示した手順で製造した。
【０６０８】Ｃ）５−（３，４―ジフルオロフェニル）
−５−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］−３
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オ
キサゾリジン−２−オン，（＋）異性体 この化合物を、先のステップで得た化合物から例５０の
ステップＣで開示した手順で製造した。
【０６０９】Ｄ）５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ
［２．２．２］オクタ−１−イル］エチル］−３−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキ
サゾリジン−２−オン クロライド一水和物，（＋）異
性体 この化合物を、先のステップで得た化合物及び４−フェ
ニル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンから例
５０のステップＤで開示した手順で製造した。
【０６１０】 ［α］Ｄ ２０＝＋３６．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）。
【０６１１】例７６ ４−ベンゾイル−２−［３−［４−カルバモイル−４−
（ピペリド−１−イル）ピペリド−１−イル］プロピ
ル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン二
塩酸塩 この化合物を、例１９のステップＢで得た化合物及び調
製例２．１６で得た化合物から例１９のステップＣで開
示した手順で製造した。
【０６１２】例７７ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−
クロロフェニル）−アセチル］−２−［２−［４−フェ
ニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１
−イル］エチル］モルホリン クロライド Ａ）２−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２−
（３，４―ジクロロフェニル）−４−［２−（３−クロ
ロフェニル）アセチル］モルホリン この化合物を、調製例１．１９で得た化合物及び２−
（３−クロロフェニル）酢酸から例７１のステップＡで
開示した手順で製造した。
【０６１３】Ｂ）２−（３，４―ジクロロフェニル）−
４−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］−２−
（２−ヒドロキシエチル）モルホリン この化合物を、先のステップで得た化合物から例７１の
ステップＢで開示した手順で製造した。
【０６１４】Ｃ）２−（３，４―ジクロロフェニル）−
４−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］−２−
［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］モルホリン この化合物を、先のステップで得た化合物及びメタンス
ルホニルクロライドから例７１のステップＣで開示した
手順で製造した。
【０６１５】Ｄ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−［２−（３−クロロフェニル）−アセチル］−２−
［２−［４−フェニル−１−アゾニアビシクロ［２．
２．２］オクタ−１−イル］エチル］モルホリンクロラ
イド この化合物を、先のステップで得た化合物及び４−フェ
ニル−１−アゾビシクロ［２．２．２］オクタンから例
７１のステップＤで開示した手順で製造した。
【０６１６】ＤＭＳＯ−Ｄ6中、２００ＭＨｚでのプロ
トンＮＭＲ δ：2.0-2.5ppm: u 8H; 2.55-4.6ppm: u: 16H; 7.0-8.0
ppm: u: 12H。
【０６１７】例７８ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［２−（３−
クロロフェニル）−アセチル］−２−［４−ベンジル−
１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イ
ル］エチル］モルホリンクロライド この化合物を、例７７のステップＣで得た化合物及び４
−ベンジル−１−アゾビシクロ［２．２．２］オクタン
から例７１のステップＤで開示した手順で製造した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 453/02 453/02 (72)発明者 ビンセンツォ・プロワット フランス国、34680 サン・ジョルジ ュ・ドルク、クール・ド・メルル １ (72)発明者 パトリック・グール フランス国、34820 テラン、リュ・ デ・アマンディエ ６ (72)発明者 ディディエ・バンブレック フランス国、34570 ミュールビル・ レ・モンペリエ、アブニュ・デュ・シャ ン・デ・ムーラン 367 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07C 215/28 C07C 219/14 C07D 413/06 C07D 413/14 C07D 417/14 C07D 453/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラ
    セミの形態にある下式（II）： 【化１】 ｛但し、 Ａは、 Ａ１）−Ｏ−ＣＯ− Ａ２）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ− Ａ３）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ− Ａ４）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ５）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− Ａ６）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ−ＣＯ− Ａ７）−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ２− Ａ８）−Ｏ−ＣＨ２− （但し、Ｒ１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであ
    る）から選択される二価の基であり； ｍは２又は３であり； Ａｒ１は、無置換フェニル、もしくはハロゲン原子、ヒ
    ドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ
    ４）−アルキル、トリフルオロメチル及びメチレンジオ
    キシから選択される置換基で一置換もしくは多置換され
    たフェニル（前記置換基は同一であるか又は異なってい
    る。）；無置換チエニル、もしくはハロゲン原子で置換
    されたチエニル；無置換ベンゾチエニル、もしくはハロ
    ゲン原子で置換されたベンゾチエニル；無置換ナフチ
    ル、もしくはハロゲン原子で置換されたナフチル；無置
    換インドリル、又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは
    ベンジルでＮ−置換されたインドリル；無置換イミダゾ
    リル、もしくはハロゲン原子で置換されたイミダゾリ
    ル；無置換ピリジル、もしくはハロゲン原子で置換され
    たピリジル；又はビフェニルであり； Ｅは、水素またはＯ−保護基である｝で示される化合
    物。
  2. 【請求項２】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラ
    セミの形態にある下式（VII）： 【化２】 ｛但し、 ｍ、Ａ、及びＡｒ１は、請求項１において式（II）につ
    いて定義したとおりであり、 Ｔは、ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２及び−Ｃ（Ｃ
    ６Ｈ５）３から選択される基であり、Ｔは、また、Ａが
    −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１）−ＣＨ２−ＣＨ
    ２−及び−Ｏ−ＣＨ２−から選択される二価基である場
    合、−ＣＯ−Ｂ−Ｚ基であり得、ここで、 Ｂは、直接結合又はメチレンであり、 Ｚは、無置換フェニル、又はハロゲン原子、トリフルオ
    ロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、無置換フェ
    ニルもしくはハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−
    Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−
    Ｃ４）−アルコキシで一置換もしくは多置換されたフェ
    ニル（前記置換基は同一であるか、又は異なってい
    る。）、無置換アミノもしくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキ
    ルで一置換もしくは多置換されたアミノ、ベンジルアミ
    ノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、無置
    換であるか又はメチルで一置換もしくは多置換された
    （Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−
    アルコキシ、無置換であるか又はメチルで一置換もしく
    は多置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルコキシ、メ
    ルカプト、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルチオ、ホルミル
    オキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、
    ホルミルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル
    アミノ、ベンゾイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシカル
    ボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルカルボニル、
    無置換であるか又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで一置換
    もしくは二置換されたカルバモイル、無置換ウレイド、
    又は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）
    −シクロアルキルで３−位が一置換又は二置換されたウ
    レイド及び（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ
    から選択される置換基（前記置換基は同じであるか又は
    異なっている。）で一置換又は多置換されたフェニル； １−又は２−ナフチル；又は１以上の結合が水素化され
    うる１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−イン
    ドリルであって、該ナフチルおよびインドリルは、それ
    ぞれ、無置換であるか、又はアルキル、フェニル、シア
    ノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アル
    キルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、チオア
    ルキル、ハロゲン、アルコキシおよびトリフルオロメチ
    ル基（但し、アルキルはＣ１−Ｃ４である。）からなる
    群の中から選ばれる１以上の置換基を任意に含有しうる
    もの；又は ピリジル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリ
    ル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリア
    ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチア
    ゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリ
    ル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
    ンズオキサジニル、ベンゾジオキシニル、イソオキサゾ
    リル、ベンゾピラニル、チアゾリル、チエニル、フリ
    ル、ピラニル、クロメニル、イソベンゾフラニル、ピロ
    リル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
    ジニル、インドリジニル、フタラジニル、キナゾリニ
    ル、アクリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニルお
    よびクロマニル基（これらは、１以上の二重結合が水素
    化されうる。）からなる群の中から選ばれる１のヘテロ
    芳香族基あって、該ヘテロ芳香族基は、無置換である
    か、又はアルキル、フェニル、シアノ、ヒドロキシアル
    キル、ヒドロキシル、アルキルカルボニルアミノ、アル
    コキシカルボニルおよびチオアルキル基（アルキルは、
    Ｃ１−Ｃ４である。）からなる群の中から選ばれる１以
    上の置換基を任意に含有しうるものであり、 Ｅは水素又はＯ−保護基である。｝で示される化合物。
  3. 【請求項３】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラ
    セミの形態にある下式（Ｘ）： 【化３】 （但し、ｍ、Ａ、Ａｒ１及びＴは、請求項２において式
    （VII）について定義したとおりであり、Ｙは、メチ
    ル、フェニル、トリル又はトリフルオロメチル基であ
    る。）で示される化合物。
  4. 【請求項４】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラ
    セミの形態にある下式（XXXVIII）： 【化４】 （但し、ｍ、Ａｒ１、Ａ及びＴは、請求項２において式
    （VII)について定義したとおりである。）で示される化
    合物。
  5. 【請求項５】 エナンチオマーとして純粋な形態又はラ
    セミの形態にある下式（XXXIX）： 【化５】 （但し、 ｍ、Ａｒ１及びＡは、請求項１において式（II）につい
    て定義したとおりであり、 ＲＩは２つの水素原子であり、及びＲIIは、−Ｏ−Ｅ
    （但し、Ｅは、水素原子又はＯ−保護基である。）、又
    は−Ｏ−ＳＯ２−Ｙ（但し、Ｙはメチル、フェニル、ト
    リル又はトリフルオロメチル基である。）であり、ある
    いはＲＩは酸素原子であり、及びＲIIは水素原子であ
    り、 Ｔ’は、請求項２において式（VII）について定義した
    Ｔであり、Ｔ’は、また、ＲＩが２つの水素であり、Ｒ
    IIが同時に−Ｏ−Ｅ−基である場合は水素であり得
    る。）で示される化合物。
JP2000342571A 1995-01-30 2000-11-09 置換ヘテロ環化合物 Expired - Lifetime JP3357660B2 (ja)

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