TW213905B - - Google Patents

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經濟部屮央楳準局兵工消费合作社印51 2l39C〇 Λ 6_η 6 _ 五、發明説明（1 ) 本發明是有關經取代的二苯並〔b , f〕 〔1,4〕 氮雜革一 11 (10H) —酮類，可用來反轉癌症細胞對 多重胞毒性藥物之多重藥物抗性。因此，本發明化合物可 充作對多重藥物赘瘤抗性之輔助化學療法。 相閼抟Μ之赀景 以胞毒性藥物治療人類腫瘤，是現代臨床癌症治療上 的一個重要部份。而對於有效的癌症治療中一値主要的障 礙，是腫瘤細胞對抗聱瘤藥物的抗性。於人類惡疾中發生 藥物抗性可起源於多重機制。尤其重要的是癌細胞對各種 具不相關結構及功能之親脂性藥物之交叉抗性，此現象稱 之為多重藥物抗性（MDR)。 早期研究中對於所有M D R細胞中所測及之共同特色 是相對於敏感性細胞，其細胞内穩態藥物累積較為減少。 後來發現到此表現型與1 7 0 k D a血漿膜糖蛋白（Ρ — g P )表現之增加極有關。此蛋白質涉及於M D R，可由 其經由轉感經選殖之P — gp基因（MDR — 1)至敏感 細胞而提供藥物抗性之能力上予以證實。見：Grace Bra- dley，Peter F. J u r a n k a & Victor Ling ~ Mechanisms of multidrug resistance， Bioch· Biophys· Acta， 948, pp 87-128 (1988) ； Jane A- Endi- cott & Victor Ling 一 The biochemistry of Pg1yc〇pr~ otein-mediated multidrug resistance, Ann · Rev B_i -ochem， 58，PP 137—171 (1989) ; jame- (請先閱讀背面之注意事項再项寫木頁) 本紙張尺度边用中國家«準（CNS)甲4規格（210 χ 297公龙） ^ 4"·-' Λ 6 Β6 21390^ 五、發明説明（2 ) s Μ· Ford & William N· H a i t - Pharmacology of d r u-g s that alter multidrug resistance in cancer , Pharmacological Reviews， 42， pp 155—199 ( 1 9 9 0)。 P-gp由二個對稱的半邊組成，各自有一個ATP 結合區。證據顯示其作用如同一値具有大範圍受質持異性 之能量依賴性泵。也於某些正常人類組織中發現相當高的 P 一 g p水平，如腎上腺、腎、結腸及胎盤。然而，其生 理角色及天然受質則不清楚。P — gp可用來輸出天然生 成的毒素或異種生物化合物，以為去毒機制。由臨床樣品 的檢視也發現，由可正常過度表現MDR—1傳訊RNA 組織中衍生之腫瘤細胞中有高水平的P — g P。此外，明 顯地，P_gp之表現與某些藥物反射之血液學惡疾及孩 童軟組織肉瘤間有直接關傺，而這些疾病係正常下不表現 P — g p 的。見 Mace Rothenberg & Victor Ling - Mult i d r ug Resistance： Molecular Biology and Clinical Relevance， J. Nat. Cancer Inst.， 8 1 , PP 907 —91 〇（1989) ; Helen S. L. Chan， Paul S. T- horner， George Haddad and Victor Ling - Immunohis-t ochem i ca1 Detect ion of P-glycoprotein： Prognostic Correlation in Soft Tissue Sarcoma of Childhood，丄 • Clin. Oncol., 8, pp 689-704 (1990) 。這些發現支持P — g P於内源及後天M D R中所扮演的 重要臨床角色，其最後使某些癌症治療變得無效。 (請先閲請背面之注意事項再構寫木頁) 裝< 經濟部中央標準局Α工消费合作社印製 本姝5良尺度边用中國家標準（CNS)甲4規格（2】0χ297公釐）_ 5 _ 21390^ Λ 6 η 6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 已設計許多策略以克服臨床M D R。一個有希望的途 徑是利用化學敏感劑，其可抑制藥物於抗性細胞中之活性 流出。許多藥物包括鈣拮抗劑、攜鈣素抑制劑、及某些藥 物類似物已示出對反轉MDR有不定的能力。這些作用物 大部份是親脂性，且可充作P - g P之受質，由是可競爭 地抑制其藥物流出效應。近來於可改變癌症多重藥物抗性 之作用物上，已發表許多極佳的總覽文章。見：James Μ . Ford & William N. H a i t - Pharmacology of Drugs t h-at Alter Multidrug Resistance in Cancer . Pharmacological Reviews, 42, pp 155—199 (1990 )» David J· Stewart & William K· Evans - Non-che-motherapeut i c Agents that Potentiate Chemotherapy Efficacy，Cancer Treatment Reviews » 1 6，pp 1 — 4 0 (1 9 8 9) 〇 迄今於癌症病人中使用某些M D R反轉劑的主要限制 因素是其毒性，以致於治療中無法達到有效的濃度。因此 ，在理想M D R反轉劑的研究尋求上仍保有極大挑戰，企 望可更具效力但較無毒性，且於臨床應用上可更具藥理接 受性。 我們近來發現一群經取代之二苯並〔b , f〕 [ 1 , 4〕氮雜革-ι χ (10H) —酮類（下文縮寫簡稱為氮 雜革類）具有強力MDR反轉能力。具有與本發明化合物 •结構上多少相關之氮雜革類，可見於如英國專利第 1， 164，579,發表於1969年9月17日，其 (請先間讀背面之注意事項再填寫木页) 線_

本紙張尺度遑用中國·家樣準（CNS)甲4規格（210X297公龙）_ D 21390ο 五、發明說明（4) 中掲示式i之氮雜革類：

其中Re是氫或鹵，R7是氫或C』-6烷基，且R3及 R 7 °之一代表自由態胺基，同時另一個代表氫原子。據報 告，式ϋ的氮雜革具有鎮痛、解熱、及鎮靜持性。再者， Nagarajan 等人於 Indian Journal of Experimental Β_ iology. 1 2 , pp 217-224，於 P229( 1974),掲示式ϋ之氮雜箪類。式n[化合物由式IV化 合物於熱D M F中行分子内環化作用而製成。 0

OKa (請先閲讀背面之注意事項再碼寫木頁) 裝- 訂 線-

經濟部中央樣準场员工消費合作杜印M 已應用類似方法製成上式I之氮雜革類。 尚未鑑知式I或m氮雜革有何MDR反轉活性。 本發明是有關式I之二苯並〔b, f〕 〔1，4〕_ 氮雜革一 11 (10H) -酮類，或其藥學上可接受之鹽 本紙張尺度边用中B國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公4*·) - 7 - Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印31 21390^ 五、發明説明（5 )

尺7及1^2各自獨立地為氫或醯基RfiCO_ ,其中 R5是C;-6院基，Ca-7環院基，C2-7嫌基 ，芳基或下式基團 〇/

R 3是氫或氯； R4及R5各自獨立地為C:-6烷基。 式I化合物可用來反轉癌症藥物之多重藥物抗性。因 此於另一方面，本發明是有關使用式I化合物為腫瘤對多 重藥物抗性之輔助化學療法中。 本發明是有關式I的二苯並〔b,f〕 〔1,4〕 一 氮雜革一 11 (10H) -酮類或其藥學上可接受的鹽 冬紙張尺度逍用中國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-8一

21390ο Λ 6 Β 6 五、發明説明（6 )

其中 ρ是1至3 ; R』及R2各自獨立為氫或醯基RSC〇一，其中 R6是C:-6烷基，C3-7環烷基，C2-7烯基 ，芳基或下式基圍

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫木页) 裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局K3：工消贽合作社印51 R 3是氫或氯； R4及R5各自是C』-e烷基。 較好式I化合物為其中P是1, — c〇Rsm選自下 列基圃： 本紙張尺度边用中國鼸家榣準（CHS)甲4規格（210x297公龙）—9 - 五、發明説明（7 ) ch3co

(請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本页) 娌濟部中央楳爭局β工汸t合作社印31 其中η是1至4。 式I ’化合物（Α流程），其構成式I化合物之亞集 ，其中及R2為氫且R3是CP，可由許多步驟製成 。較佳的方法示於流程A中。 A流程的1步驟，於式V化合物中之酚上氫，以陽離 子Μ交換，以形成式VI化合物。陽離子之實例包括鈉、鉀 、四丁銨、及苄基三乙胺等。此交換可以鹼達成，如碩酸 鉀、氫氣化鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、碩酸鈉，或 四级銨氫氧化物，如氫氧化四丁銨或氫氣化笮基三乙銨。 反應通常在惰性有機溶劑中達成，如丙酮、乙睛、二氯甲 烷、二甲替甲醯胺（DMF)、二甲替乙醯胺、甲醇、2 —甲氧乙醇、乙醇、異丙醇、或二甘醇。 Α流程的2步驟由式VI生成之酚鹽與式VD化合物反應 ，其中Y是鹵，較好是氟或氯。加成之進行於鹼存在下（ 如碩酸鉀）及惰性有機溶劑中（如乙睛、D M F、二甲替 本紙張尺度逍用中a鼷家標準（CHS)甲4規格（210x297公I)- 10 - 21390ο Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印51 五、發明説明（8 ) 乙醯胺、2—甲氣乙醇、乙醇、異丙醇、或二甘醇二甲醚 。較佳的溶劑是正丙醇、2 —甲氧乙醇或DMF。且更佳 的溶劑是2 —甲氧乙醇。反應於高溫下進行，且較好是所 使用溶劑之迴流溫度。 若企求時，式I·化合物可在自由態3’ 一胺基上單 醯化或二醯化，以用相同或不同的RsC0 —取代一或二 値氫原子，其具上文所給之定義。對自由態芳族胺行醯化 之技術是技藝中已確定的。例如，於單醯化時，式I ’化 合物可與等冥耳濃度之酸R6C〇〇Η偶合，並有脫水劑 之存在，如二環己基碳化二亞胺，或1一乙氧羰基一2— 乙氧基一 1, 2 —二氫晻啉（EEDQ)。其他脱水劑， 如 Synthesis，ρ 453—463 (1 972)中所述的 也是十分適合。此外，R6C〇0H之羧基可轉化成反應 性衍生物，而用於N -醯化作用。可使用的羧基反應性衍 生物有醯基鹵；醯基眯唑啶類；醯基叠氮；混合酸酐；活 性酯如由氯甲酸乙酯或氣甲酸異丁酯所形成的；胺基甲酸 苯酯；N —羥基醯亞胺類，如由N —羥基琥珀醯亞胺或N 一羥基酞醯亞胺形成者；及由羥基苯並三唑（HBT)或 4 一甲基四唑—5 —硫酮形成者；或如活性羧基衍生物。 於形成其中及R2為相同醯基之式I化合物時，應應 用至少二當量相當的醯化試劑。另一方面，當欲求二値不 同的醯基時，最好以不同的醯化劑逐步完成醯化作用。 於形成其中R3是氫之式I化合物時，式I 1化合物 之2 —氯基可氫解之，且必要時如上述醯化自由態3~胺 (請先閲讀背面之注意事項再艰寫木页) 本紙張尺度逍用中國B家«準（CNS)甲4規格（2】Clx297公|)- 11 一 21390ο Λ 6 η 6 五、發明説明（9 ) 基。此外，式I '化合物先予以醯化且接下來2 -氯基氫 解之。 式V化合物類之合成，於許多專利文獻及公告中已有 所描述。更合宜的方法為於美國專利案第 4，8 0 8，6 2 4號中充做起始物之製法。其他可被採 用以製備式V化合物之方法，綜合於所述美國專利案之全 部掲示内容中。 於另一具體實例中，可應用流程B —糸列步驟以得式 I "化合物。於流程中，R /及R 2於式IX化合物中具有 如先前所給之定義。因此，當R:及1^2均為氫，1步驟 並未進行。然而較好至少R7或1^2之一可為醯基 R 6C 0 -，其具先前之定義。甚至更好時，R7或只2 之一為醯基而另一者為氳。 (請先閲讀背面之注意事項再碼寫木页) 經濟部中央楳準局员工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中國Η家樣準(CNS)«f 4規格（210x297公及）_ 12 - 五、發明説明（ 10>

流程 A Η

ηΛ ώ-

V

I V Λ 6 15 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁)

F 6 *?τ_ 線， 經濟部中央梂準局β工消t合作社印31

R 4 --· F c 本紙張尺度边用中Β Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-13 - Λ 6 Π 6 21390^ 五、發明説明（η) (請先閲讀背面之注意事項再顼寫木页) 醯基可充作保護基，其可在下一步驟中以鹼水解容易地移 去。於1步驟中之單或二醯化作用，可以類似實例I ’化 合物之方法進行。 式IX化合物中之羧基可於步驟2中以習知的羧基保護 基R 〃保護。可應用於本發明中阻斷或保護羧酸功能之習 知的羧基保護基為精藝者熟知的，且較好必要時此基圍之 除去以不致於造成分子其餘部份破壞之方法進行，如化學 或酵素性水解作用，於緩和條件下以化學還原劑處理，於 紫外線照射或催化性氫化作用。可容易移去之羧基保護基 實例包括下列如：C;-6烷基、二苯基甲基、2 —棻基甲 基、4一吡啶基甲基、苯甲醯甲基、丙酮基、2, 2, 2 一三氣乙基、矽烷基如三甲基矽烷基及第三，丁基二甲基 矽烷基、苯基、環上經取代之苯基，如4 -氯苯基、甲苯 基、及第三，丁基苯基、苯基C』-e烷基、環上取代之苯 基、Ci-6院基，如爷基、4 —甲氧窄基、4 一硝基窄基 (對位硝基苄基）、2 —硝基笮基（郯位一硝基苄基）、 及三苯基甲基、甲氧基甲基、2, 2, 2_三氯乙氧羰基 經濟部中央椐準局貞工消費合作社印褽 、苄氧基甲基、C』烷醯基氧基C;-6烷基，如乙醯氧 基甲基、丙醯氧基甲基、C2-6烯基如乙烯基及烯丙基。 其他上文未掲示，但技藝中熟知之適當的羧基保護基，可 見 K、、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T-heodora W· Greene (John Wiley & Sons, 1 9 8 1 ), 第五章列入本案參考。如此中所用的，持別有益之羧基保 護基為烯丙基。 本紙張尺度边用中國B家標準（CKS)甲4規格（210x297公龙）_ 14 _ Λ 6 η 6 五、發明説明（12) 於步驟3中，自由態酚氫以陽離子Μ交換，步驟類似 Α流程1步驟所示。因此形成之式XI化合物，於4步驟中 與式νπ化合物反應，以生成式XI化合物，其中W基圍代 表

(請先閲讀背面之注意事項再塡.K木页) 經濟部中央楳準局员工消费合作社印製 4步驟中所應用之條件類似流程Α中之2步驟。 5步驟涉及除去習知之羧基保護基。當是烯丙基 ，其可以叁（二亞苄基丙酮）二钯（0)及三苯膦移去。 6步驟涉及胺11^(^2((^2)31?41^5與式乂]11苯甲酸衍 生物之縮合，以生成式XIV之苄醯胺，接下來以鹼促進重 排，生成式X V化合物。可應用許多方法，以自一级胺和 式ΧΠ[所示之苯甲酸衍生物形成笮醯胺。例如，美國專利 案第4, 808, 624號中完全的掲示一些代表性步驟 。式XIV之苄醯胺通常並不分離，但可立即轉化成鹼，如 硪酸鉀至式XV化合物。 一旦加熱，轉好在所使用溶劑之迴流溫度下，可於7 步驟中獲得式I "化合物。較好的溶劑為不干擾分子内環 化作用者；如乙睛、2 —甲氣乙醇、二甲基乙醯胺、甲醇 、異丙醇、或二甘醇二甲醚。特佳的溶劑為2 —甲氧乙醇 Ο 本紙»尺度逍用中國騙家«準（CNS)甲4規格（210x297公》)一 15 ~ 裝· 訂 線< 經濟部+央櫺準局员工汸#合作社印31 Λ 6 ,.._ _Π6_21^¾0^ 五、發明説明（13) 若必要時，式I "化合物可在8步驟時於2 —位置上 氯化。氮化作用可以氯化芳族環之標準方法逹成，如磺醯 氣/二氮甲烷，氣/醋酸，N —氛琥珀醯亞胺、或其他適 合的氯化方法。 當R;及1^2為氫及乙醯，乙醯基可以鹼處理而移去 ,生成式I"或I"化合物，其中一 NR2R2為自由態胺 基，若必要時其可以R6CO —基圃行單或二醯化*以生 成也包括在本發明範圍内之進一步化合物。 (請先閲讀背面之注念事項再项苟木頁) 裝· •ϊτ- 線- 本紙張尺度边用中ΗΒ家掭準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-16 - 21390^ Λ 6 Η6

五、發明説明（U 流程 Β co2h

ίϊΗ,

Step

C02H

HR!R2 IX

Step Z

H KR!R2

VIII

X K0,

Step C02Rn kW xi

Step 4

C02R

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Step (請先閲讀背面之注意事項再埸寫木页)

XII

C02H

Step

Step 7

Step 8

H CON R^R5

6"" NR*R2 XIV

本紙張尺度边用中ΒΒ家楳準（CNS)甲4規格（210x297公龙）—17 _ 裝.....盯：：線. 經濟部中央揉準局貝工消費合作往印51 五、發明説明（13) 於本案中，於符號C "後註角之數字表示待殊基圍 中可含之碩原子數目。如C』-6烷基，偽指具1至6個碳 原子之直及分支的烷鏈，且此種基圃包括甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第三，丁基、正戊基、正己基、 3 -甲基戊基及其他烷基；C2-6烯基係指直或分支之烯 基，如乙烯基、烯丙基、1一丙烯基、異丙烯基、1一丁 烯基、2 — 丁烯基、3 — 丁烯基、甲代烯丙基、1，1一 二甲基烯丙基、1 一己烯基、2_己烯基及其他基圍；環 狀C3-7烷基，係指如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、環庚基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丙基、環丁 基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基及其他基圍；芳族基圍 係指未經取代之苯基或苯基獨立地為1至3値鹵、C i-s 烷基、C—e烷基氣基或烷硫基所取代，如4 一甲 基苯基、2, 3—二甲氧基苯基、2—甲基一3—乙氧苯 基、4 一第三，丁氧苯基、4_甲硫基一3 —氟苯基、2 ，4 —二氛苯基、2 —氯一 4 —溴苯基及其他；0:-6烷 氧基係指直或分支之烷氧基，如甲氧、乙氧、正丙氧、異 丙氧、正丁氣、第三，丁氧、正戊氧、正己氧、3 —甲基 戊基氧基等；C,-e烷硫基係指直或分支之烷硫基，如甲 硫、乙硫、正丙硫、異丙硫、正丁硫、第二，丁硫、正戊 硫、正己硫、3_甲基戊硫基及其他基圍；且鹵係指氟、 氯、溴、或碘。 此處所劃之結構咸信最代表本發明化合物的結構。然 而，於本發明範圍内的某些化合物，可以其他互變異構型 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本页) 本紙張尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）-18 - 21390ο Λ 6 Η 6 經濟部中央棵準局ex工消t合作社印製 五、發明説明（16) 存在，其中氫原子轉位至分子其他部份，因此介於分子原 子間之化學鍵於是重排。要了解於可存在範圍下，結構式 代表所有的互變異構型式。 以下的待殊實例說明本發明代表性化合物，且並不欲 予以限制。採用的方法可予以變化，以産生為本發明涵蓋 之化合物，但非特別掲示者。再者，以多少不同方式産生 相同化合物之變化法，對於精藝者也應是十分明顯的。 應了解所有的溫度當未明示時，均以攝氏（Ό)計。 核磁共振（N M R )光譜待性係指化學位移（δ ),以對 充作參考標準的四甲矽烷（TMS)計每百萬（ppm) 之一表示。於質子NMR光譜數據下的各種位移相對面積 ,相當於分子中特殊功能型式氫原子之數目。位移本質是 多樣性，可以下列方式報告：廣單峰（bs)、寬雙峰（ bd)、寛三峰（bt)、寬四峰（bq)、單峰（s) 、多峰（m )、雙峰（d )、四峰（q )、三峰（t )、 雙峰之雙峰（dd)、三峰之雙峰（dt)、及四峰之二 峰（dq)。用於製得NMR光譜的溶劑為DMSO — d 5 (全氘二甲亞碩）、D2〇 (氘化水）、CDCi?3 (次氯仿）及其他習知的氘化溶劑。所描述的红外（I R )光譜，只包括具功能基圍鑑定值之吸收波數（公分) 0 Cel i t e 是 John s-Manv i 11e Prod ucts Corporation 中矽藻土之商品名。 此處所用的縮寫為廣泛用於技藝中之習知縮寫。某些 (請先閲讀背Φ之注意事唄#碣寫木π}

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0X297公《：) 19 - Λ 6 Η 6 21390ο 五 、發明説明 (17) 為 Μ S :質 量 Η R M S :局 解 D M F :二 甲 A c :乙 Μ A D R :亞 德 A c t D :放 線 D M S 〇 :二 甲 P h :苯 基 光譜測定 析質量光譜測定法 替甲醯胺 基 里亞霉素 菌素D 亞硯 (請先閲讀背而之注意事项再碼寫木页} 奮例1 3 — fe 2 —氣一 1〇一ί 2 —(二乙胺某）2 7 ~ ( i 氣甲基）二苯並 ib，f〕 〔1.4〕更 __La 〇 Η )—酮（T a )

將於礦油中之6 ◦ %氫化鈉懸浮液（1 . 7 6克， 44毫莫耳，以正戊烷洗過）於氮氣下以正丙醇（8 ◦毫 升）處理。對此加入4 一胺基一 5 —氯—N —〔2 —(二 本紙張尺度边用中BB家標準（CNS)«Ρ4規格（210X297公|) - 20 - 丁 經濟部中央標準局员工济费合作社印51 2ί390ϋ 經濟部中央梂準局β工消费合作社印31 五、發明説明（18) 乙 胺 :基 ) 乙 基 — 2 - 羥 基 醯胺 鹽酸鹽 ( 6 • 4 4 克 t 2 0 毫 莫耳 ) 及 4 _氯 一 3 — 硝基 苯並三 氟 化物 ( 4 * 5 1 克 9 2 〇 毫莫 耳 ) 0 混合物迴流力D 熱 6 小 時 9 再 於 真 空下濃 縮 0 殘 留物分配於 N a H C 0 3 水 溶 液 t 及 1 : 1 • 1 二 氛 甲 院 、乙 醚 及 正 己烷 混合物 中 0 有 機 相以 1 Ν N a 〇 Η 9 水 洗過 9 再 以 2〇 毫升1 Ν Η C 處 理 〇 以 過 濾 收集 沈 澱 固 體， 並 以 丙 酮洗 滌以得 1 • 6 5 克呈 淺 ^Ε： Μ 固 體 的粗 製 3 — 胺基 一 2 — 氣_ 1 0 — [ 2 —- ( 二 乙 胺 ) 乙 基〕 — 7 一 (三 氟 甲 基）二 苯並〔 b ， f 3 C 1 > 4 氮 雜革 — 1 1 (1 〇 Η ) 一酮 (la ) 二 鹽 酸 鹽 〇 母 液 混 合 > 以 Ν a Η C 0 3 水 溶 液中 和再以 C Η 2C il 2 萃取 〇 萃取 物 ，乾 燥 及 濃 縮， 殘 留 物 於矽 膠上層 析 > 以 具 2 — 8 % Μ e 0 Η 之 C Η 2 C i 1 2 為溶 離劑 可生成以下 -- 流份 〇 a ) 第 一 .流 份為 4 3 0 毫 克 4 -胺 基-5 —. 氣 一 N 一 C 2 — (二 乙 胺 基 ) 乙 基〕 — Ν — 〔2 —硝基 — 4 — ( 三 氣 甲 基 ) 苯 氧 ，基 ] 醒 胺， 呈 Λ 色 無晶 形固體 m Ρ > 6 〇 °C 0 i Η N M R (C D C ：1 3) δ 8 . 〇 — 8 . 3 ( m 9 3 Η ) 9 7 • 7 -7 • 9 ( m , 4 Η ) f 7 * 〇 2 ( s > 1 Η ) t 6 1 1 ( S 9 1 Η ) ，4 . 2 6 (m > 2 Η ) t 2 2 — 2 8 ( m f 6 Η ) ，0 . 8 〇 ( m 9 6 Η MS (m/e) 663; 分析估計（：27^124(：又？6^45〇6:〇 4 8. 8 4, Η (請先閲讀背面之注意事項洱塡寫木页) 線· 2139G3 Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準局ΚΧ工消費合作社印製 五、發明説明（19) 3 . 6 4 , N 10.55。 實測值：C 5 0 . 7 5 , Η 4 . 0 0 , N 9.85 Ο b) 第二流份為3 5 9毫克的3 —胺基一 2 —氣一 1〇一 〔2 —(二乙胺基）乙基〕一 7_ (三氟甲基）二苯並〔 b,f〕 〔1,4〕氮雜革-11(10只）一酮（1& )呈自由齡型式。 i H NMR ( C D C 1 3) δ 7. 72 ( s , 1 H ), 7.63(d，lH)，7.42(d,lH), 4 . 4 2 ( s , 1 H ) , 6. 52 ( s , 1 H ), 4. 4 5 (s, 2 H ) , 4. 0 9 ( + 2 H ) , 2. 77 (t,3H),2.52(q,4H),6.96(t, 6 H )； MS (m/e) 428 相當於 M + H* 。 樣品以無水H C i? / M e Ο H處理，且産物與先前的 固體（1. 65克）混合，自MeOH — Et2〇中再結 晶，以得1 . 8 5克淡褐色固體，m p > 1 3 0 °C。 分析估計 CwHuCjFaNaOs· 2HCi : C 47. 97，Η 4 . 6 3 , Ν 8.39。 實測值：C 47. 74, Η 4 . 5 8 , Ν 8.33 ο c) 第三流份為58毫克的4 一胺基一5 —氣一 Ν — 〔2 —(二乙胺基）乙基〕一 2_羥基一 Ν — 〔2 —硝基一4 (請先閲讀背面之注-事^再埙寫木页) 裝.....可· · * .線_ 本紙張尺度边用中Β國家《準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-22 - 21390ο Λ 6 I? 6

經濟部屮央標準局κχ工消t合作社印M 五、發明説明（ 20 — ( 三氣 甲基 )苯 基〕 笮醯 胺 > 呈 m. 色 固 體 f m P > 1 〇 0 °C 〇 J Η N M R (C 1 DC 1 3 ) δ 8 • 1 〇 ( S » 1 Η ) > 7 . 9 6 (s ,2 Η ) > 6 • 3 8 ( S 9 1 Η ) 9 6 * 2 1 (s ,1 Η ) ，4 * 3 9 ( S t 2 Η ) » 4 ,2 — 4 .4 (m ,2 Η ) ，2 • 7 — 3 • 2 (m > 6 Η ), '1 • 2 ( m , 6 Η )； MS (m / e )4 7 4 0 於另 一實 驗中 ，3 -胺 基 — 2 — 氛 — 1 〇 一 C 2 -( 二 乙 胺基 )乙 基〕 -7 一( 三 氣 甲 基 ) 二 苯 並 C b 9 f〕 C 1 ,4 〕氮 雜革 -1 1 ( 1 〇 Η ) — 酮 二 鹽 酸 鹽 ， 可如 下 製 備： 4 - 胺基 -5 一氣1 — N — C 2 — ( 二 乙 胺 基 )乙 基 ) -2 一羥 基苄 醯胺 之四 丁 銨 鹽 ( 1 3 * 1 8 2 克 > 2 5 毫莫 耳） ,K 2 C 〇 3 ( 1 • 7 3 克 > 1 2 • 5 毫 莫耳 ) 及 4 - 氯一 3 - 硝基 苯並 二 氟 化 物 ( 5 • 6 3 克 » 2 5 毫 莫 耳） 於1 〇〇 毫升 正丙 醇 之 混 合 物 9 迴 流 1 4 小 時再 真 空下濃 縮。 殘留 物分 配於 N a 2 C〇3 水溶 液 及 乙 酸 乙酯 中 ( 3〇 0毫 升） 。有 機相 以 3 X 2 〇 0 毫 升水 Λ 〇 .5 N N a 0 Η 水溶 液（5 0 毫 升 ) 水洗 滌 9 再 以 正 戊烷 處 理 直到分出 暗棕色油 滴為 止 〇 上 清 液 傾析 t 且 以 3 0毫 升 2 N鹽 酸處 理使沈澱 。以 過 濾 收 集 固 體 9 並 以 乙 酸 乙酯 洗 滌 ，經 乾燥 後可得5 .8 4 克 (4 6 6 % ) 呈 二 鹽酸 鹽之標題化合物。 又另一實驗中，4 —胺基一5 —氣一 Ν — 〔2 — （二 h紙張尺度逍用中國《家楳準（CNS)甲4規格（210x297公及）_ 23 - (請先閲讀背而之注*事項再填寫木页) 裝- 訂* 線- 2139Gb 66 ΛΒ 經濟部中央楳準局E3：工消費合作社印**▲ 五、發明説明（） 21 乙胺基）乙基〕一 2 -羥基苄醯胺之四丁銨鹽（ 52. 7 3克）、4 一氛一 3 —硝基苯並之氣化物（22 .56 克，〇.1 莫耳）及1<：2〇〇3(6. 92 克，50 毫莫耳）於3 0 0毫升2 —甲氧基乙醇之混合物，攪拌並 迴流加熱1 7小時。混合物真空濃縮，且殘留物分配於水 及乙酸乙酯之中。有機相以2X50毫升1N NaOH、2X100毫升水洗·條，再以50毫升2N H C P處理。以過濾收集固體沈澱物，並以C H 2 C i? 2及 乙酸乙酯洗滌；於風乾後可得2 9 . 4 4克（5 8 . 9 % )標題化合物之二鹽酸鹽。 W Μ 2 N - 「二氛—1Q, 11 —二氣一10 - Γ2 -(二乙胺 基）乙基1 一1 1—氧基一 7_ (三氩甲基）二笨狀「b .f Ί 「1 , 4 Ί氙雜Η — 2 —甚1乙醯胺（I b )及N —乙廳基—Ν — Γ2 —氣—1〇.1 1—二氣—10 — ί 2 — （二乙胺基）乙甚Ί -1 1— Μ甚一 7 —(三氩甲基 )—二茉並fb.fi 「1.4'1氙雜罩一3—甚1乙醅 胺（I c ) (請先閲讀背面之注意事項再项寫木页) 本紙張尺度遑用中靦Β家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙）_ 24 - 21-9Gj Λ 6 Η 6 五、發明説明

經濟部屮央櫺準局CX工消f合作社印製 化合物I a於1 0毫升醋酐之溶液，迴流加熱1 2分 ，再於真空下濃縮。殘留物於矽膠上層析，利用有1 — 5 %甲醇之二氯甲烷為溶離劑，先生成295毫克Ic化合 物，呈黃色無晶形固體。 2 H NMR(CDC13)5 7 . 9 7 ( s , 1 Η ),7.72(d,lH),7.49(d,lH), 7.45(s,lH)，7.13(s,lH),4.2 (t,2H),2.89(t,2H); MS (m/e) 511。 接下去得820毫克單醯化之産物lb,呈褐色固體， m p 143 — 4。。。 分析估計（：22^^23(：义卩31^3〇3，0.5只2〇.〇.5 C Η 3 C Ο 2 Η ： C 54. 31, Η 5. 0 6 , Ν 8.27。 實測值：C 5 4. 6 8 ； Η 5 . 1 1 ; Ν 7.93 Ο i Η Ν Μ R ( C D C 1 .) ό 8 . 4 3 ( s , 1 Η (請先閲讀背面之注意事項再项寫木頁) 裝.....可..：線. 本紙張尺度边用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）-25 - 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印51 五、發明説明（23) )，7.82(s,1H)，7.74(s,1H)，.7 .63(d,lH),7.52(s,lH),7.44 (d，lH)，4.18(t,2H)，2.87(t， 3H),2.63(q，4H)，2.26(s，3H) ，2. 0 2 ( s , 2 H )，1. 〇 2 ( t , 6 H ) 〇 MS (m/e) 469。 審例3 N — 「1 0, 1 1 一二氣一]〇 — 「2 -(二乙胺基）乙 基〕_1 1 一氫基一 7 —(三氣甲基）一二笼# fb，f 1 Γ1. 4]氛雜革一 3 —甚〕乙醯胺（Td) Λ 6 η 6 (請先閲讀背而之注意事項再場筠木页) 訂

線- 對化合物lb (270毫克）及甲酸銨（220毫克 )於8毫升甲醇之混合物，加入1〇毫克10%Pd/c 。此攪拌5小時，再濾出結晶。濾液真空濃縮，殘留物分 配於NaHC〇3水溶液及二氯甲烷中。有機層乾燥及真 空濃縮，以得19 ◦毫克呈白色固體之檫題化合物，mp 7 5 - 8 5。。〇 'H NMR (CDCla) δ 8 . 3 4 ( s , 1 Η 本紙張尺度ΑΛΙ 中ΒΒ«：«^(αΐ5)·Η規格（210x297公it) _ 26 - ' Λ 6 B 6 五、發明説明（^) 24 ),7.75(d,lH)，7.65(t,2H)， 7.46(s,lH),7.4〇（dd，lH)， 7.1〇（dd，lH),4.1〇（t，2H), 2.76(t,2H),2.49(q,4H), 2.14(s,3H),0.96(t,6H)； MS (m/e) 434; HRMS 估計 C22H24F3N3〇3 436.1 848 o 實測值：4 3 6 . 1 8 4 6。奮例4 N ~「2 —氣—1〇, 1 1—二氣—1〇—「2 —(二乙 胺基）乙基]—11—氫基一 7 —(三氩甲基）一二笨並 「h . f 1 「1 , 4 1 m 雜 m — 3 —基 Ί 爷醯胺（I e ) (請先閲請背面之注意事頊再艰寫木π) 裝.....可：：線. 經濟部中央櫺準局負工¾费合作社印¾

對化合物I a (25 ◦毫克，0. 5毫莫耳）及三乙 胺（102毫克，1毫莫耳）於2毫升無水CH2Cj?22 搜拌溶液中，加入笮醯基氯（141毫克，1毫莫耳）。 混合物攪拌1小時，再分配於碩酸鈉水溶液及C H 2 C又2 本紙張尺度边用中BB家樣準（CNS)甲4規格（210x297公及）-27 - A 6 Η 6 五、發明説明（） 25 中 〇 有 機 相乾 燥 > 真 空 濃 縮 殘 留 物再 於矽 膠 上 層 析 9 以 具 5 — 1 0 % Μ e 0 H 之 C Η 2 C J Q 2為 溶離 劑 以 生 成 1 8 2 毫 克（ 6 8 - 3 % ) m 色 固體 之標 題 化合物 9 m P 6 7 - 6 9 V 0 ;Η N M R (C D C ] ί 3 ) δ 8 .5 5 ( S > 1 Η ) » 7 • 9 0 (d 9 1 Η ) > 7 * 5 5 (m 9 8 Η ) » 4 • 〇 5 (m f 2 H ) f 2 • 7 2 (q ,2 Η ) 2 • 5 〇 (m » 5 H ) > 〇 * 9 6 (m ,6 Η ) 9 Η R MS 估計 C 2 7 •Η 2 5 C F 3 N 3 0 3 3 5 2 .] L 6 ] • 5 〇 實 測 值： 5 3 2 * 1 6 2 7 Ο 菁 例 5 N 一 r 2 一氣 _ 1 0 » 1 1 二 氡 -1 0 - r 2 ( 一 乙 胺基） 乙 1 1 氧 華 7 (二 氟甲 華 ) 二 苯 Γ b 竇 f Γ 1 4 ] 氮 雜 革 _ 3 華1 R豆 ϋ 胺 ( I f ) (請先間讀背而之注念事項再填寫木页) 裝· 經濟部中央標準局C3：工消费合作社印製

重覆化合物I e之製法，除了此處所用的苄醯基氯以 等莫耳濃度的巴豆醯胺基氣取代。標題化合物之産率為 本紙張尺度逍用中8國家標準（CNS)甲4規格（210x297公|) - 28 - Λ 6 Β 6 五、發明説明（ 26 6 1 • 3 % » 1=3 壬與 色固體 9 m P 1 〇 6 - 1 〇 7 °C O 7 Η N M R (C DC 1 3 ) δ 8 .5 0 ( s ，1 H ) > 7 • 8 7 (d ,] .H ) 7 • 5 5 (m > 2 H ), 7 • 〇 〇 ( m ，2 H ) ， 5 • 8 2 ( d d， 2 H ) 9 4 • 2 5 ( m ,3 H ) > 2 • 9 5 ( m ，1 H ) 9 2 * 7 5 ( m ,1 H ) 1 • 8 5 ( q ,6 H ) f 1 • 1 〇 ( m ,6 H ) 〇 Η R Μ S 估計 C 2 ,H 2 6 N 3 0 3 F 3C 1 9. 4 9 6 • 1 6 15 0 實 測值 * 4 9 6 , 1 6 0 5 0 奮例R M-- [JZ-氣-10. 11-二氳一10—〔 ? 一 (二乙- (請先閲讀背而之注意事項再艰寫木页) 裝·· ••訂 經濟部中央揼準局貝工·"费合作社印製 胺基1 一 1 1一気甚一 7— （三Μ甲基）二苯並〔 U—[ 1 . 4 Ί 氙雜 m — 3 —萃 Ί 丙醅昤（I S )-

重覆化合物I e之製法，除了此處所用的苄醯基氣以 等莫耳濃度量之丙醯基氯取代，反應時間為12小時。可 得75. 0%産率之檫題化合物，呈黃色油狀。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) — 29 -

i Η Ν Μ R ( C D C 1 3) δ 8.42(s， lH 五、發明説明（） 27 ) > 7 • 7 8 ( s » 1 H ) f 7 • 7 5 ( S f 1 Η ) > 7 * 6 〇 ( d 9 1 H ) » 7 • 4 5 ( d 9 1 Η ) ί 7 • 3 5 ( d d 9 1 H ) > 4 . 1 〇 ( t t 2 Η ) f 2 • 8 0 ( t 9 2 H ) » 2 • 4 5 ( m i 6 Η ) 9 1 ♦ 2 5 ( t 9 3 H ) » 0 • 9 5 ( t » 6 Η ) Ο Η R Μ S 估計 C 2 3 H 2 6 c 9. F 3N 3 0 3 4 8 4 • 1 6 1 5 〇 實 測 值 : 4 8 4 > 1 6 1 2 Ο 菁 例 7 N __ [ 2 _ 氦 1 〇 1 1 一 氧丨 _ 1 〇 一 Γ 2 一 ( 二乙 胺 華 ) 乙 華 1 1 氧 棊 7 f • Ml· 氣 甲 華 ) 二 苯 並「 b 耆 f f 1 % 4 ) 氛 雜 Μ. 3 _ 華 環 丙 院 羧 醯 胺 ( I h ) (請先閱讀背而之注意事項再项.Kt木π) 經濟部中央楳準局兵工汸費合作社印31

重覆I e化合物之製法，除了此中所用的苄醯基氣以 等莫耳濃度的璟丙烷羰基氯取代，反應時間為1 2小時。 可得80. 7%産率之檫題化合物，呈黃色固髏，mP 本紙張尺度边用中8Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-30 - Λ6 Π 6 經濟部中央標準局CX工消費合作社印31 五、發明説明（28) 1 : L 5 — 1 1 6 °C 0 ;Η N M R (c DC : l ； 3 ) δ 8 ♦ 3 9 ( s > 1 Η ), 7 • 8 〇 ( S ,1 H ) 9 7 • 7 5 ( s > 1 H ) 9 7 . 5 8 ( d > 1 H ) 1-p * 4 2 (s > 1 H ) > 7 . 2 5 ( q > 1 H ) ,4 * 1 0 (t 9 2 H ) f 7 . 7 〇 ( t f 2 H ) ，2 • 5 0 (q y 3 H ) » 1 . 5 5 ( m 9 3 H ) ，1 • 〇 7 (s y 1 H ) » 1 . 〇 5 ( m > 2 H ) ，〇 * 9 5 (t f 6 H ) o Η R Μ s 估計 C 2 4 W 2 6 c 又 F 3 N 3 〇 3 4 9 6 • 1 6 1 5 〇 實 測 值 ； 4 9 6， 16 0 5 Ο 奮例8 N - -〔 2 一 氣 一 1 0 , 1 1 一 二 氣 -1 0 _ Γ 2 — ( 二 乙 胺基） 乙 華 1 1 1 - 氧華 7 (三 氟 甲 華 ) - 苯 Γ b , f 〕 ί 1 4 1 ® :雜革 3 _ 華] _ 2 甲 華 丙 醯 胺 (I i )

重覆I e化合物之製法，除了此中所用的笮醯基氯以 (請先閲讀背而之注意事項再碭寫木页) 本紙張尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）-31 - Λ 6 η 6 五、發明説明（29) 等莫耳濃度之異丁醯基氯取代，反應時間為2小時。可得 産率8 1 . 6%的標題化合物，呈黃色固體，mp 73 -7 5 °C。 i H NMR ( C D C 1 3) δ 8.42 ( s , 1 H ),7.77(s，lH)，7.57(m，3H), 7. 35 ( s , 1 H ) ，4 . 0 ( m , 2 H ) , 2. 7 0 (t,2H),2.5(m,4H)，1.25(d, 6H)，1.15(s,lH)，〇.95(m,6H) 0 HRMS 估計 C24H2SC 又 FaNaO〆 4 9 8. 1 7 7 1。 實測值：4 9 8 , 1 7 6 1。 啻例9 N ~ Γ 2 ~ ^ ~ 1 0 . 1 1 — 1 0~ 「2~~ (二乙 胺基）乙基1 一 1 1—氣基一 7 —(三氟甲基）二苯並i b.fi 雜革—3 —某1璟丁烷羧醯胺（ (請先閲讀背而之注念事項再塡寫木頁) 裝* 訂 線- 經濟部中央楳準局兵工消費合作社印31

本紙張尺度边用中B釀家樣準（CNS)甲4規格（210X297公龙）-32 - 2 66 Λ 五、發明説明（3Q) 重 覆 I e 化合物之製 法 ，除 了 此 中 所用 的笮 醯 基 氣 以 等 莫耳 濃 度量 之氯 環丁烷 羰 基氯 取代 9 反應 時間 為 2 小 時 〇 可得 5 4 . 3 % 産率之 檫 題化合物 9 呈黃 色油狀 ο J Η N M R (C DC ] i 3 ) δ 8 • 4 8 ( s > 1 Η ) ,7 • 8 0 (s ,1 Η ) ,7 • 6 0 (m ，3 Η ) 9 7 .4 〇 (m ,1 Η ) > 4 .0 4 ( m ,3 Η ) > 3 .1 8 (m ,1 Η ) > 2 .7 〇 ( t ，3 Η ) 9 2 .4 8 (q ,4 Η ) » 2 .3 〇 ( m ，3 Η ) f 1 .9 8 (m ,1 Η ) 9 6 .9 7 (m ,6 Η ) Ο Η R MS 估計 C 2 5 Η 2 8 C i? F 3N 3 0 ^ 5 1〇 • 17 7 1 Ο 實 測 值： 5 1 0 . 1 7 6〇 〇 奮例1 Q N — 「2 -氣一10, 11—二 M-1〇一〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫木页) 裝· 線- 經濟部中央揼準局兵工消费合作社印31 胺某）乙基1 — li-氬某一 7 —(三氩甲基） 「b.fl 「1.4]氛雜基一 某Ί環六羧蘧— Ik)

Λ 6 Β6 五、發明説明（ 3Γ 重 覆 I e 化 合 物之製 法 » 除 了 此 中 戸斤用 的 醯 基 :氯 以 等 莫 耳 濃 度量 之 環 己烷羧 醯 基 氣 取 代 ， 且 反 應 時 間 為 ,2 〇 小 時 〇 可得産 率 8 3 %之 攘 題 化合物 t 呈 白 色 固 體 $ m Ρ 1 3 7 — 13 8 °C 〇 ^ Η N M R (C D C ] 1 3 ) δ 8 • 5 〇 ( S > 1 Η ) > 7 • 8 7 ( s ,1 Η ) » 7 . 8 6 ( S 9 1 Η ) 9 7 * 6 8 (d f 1 Η ), 7 * 5 5 ( S > 1 Η ) f 7 * 4 7 (d 9 1 Η ), 4 • 1 5 ( t t 2 Η ) 9 2 • 8 2 (t 9 2 Η ), 2 • 5 6 (q 9 4 Η ) ί 2 • 3 5 (m » 1 Η ), 1 * 2 — 2 * 1 ( m » 1 〇 Η ) $ 1 • 0 0 ( t > 6 Η ) Ο Η R MS 估計 C 2 7 Η 3 1 C 义 F 3 N 3 〇 3 5 3 8 • 2 0 8 4 0 實 測 值： 5 3 8 , 2 〇 7 6 〇 奮例1 1 (請先閲讀背而之注意事項再项寫木頁) 裝.....町：：線. 經濟部屮央標準扃貝工消t合作社印¾ 2 - (二 7. 7 - ί三氣旦蓋）立並』 h . f Ί 「1 . 4 Ί 氙雜 K 一 2 —甚]二 基）環庚烷羧醯胺璟庚烷锪酴醅（I -10. 11-二氤-10-Γ2 - 碁)..乙基丄· 一 1 1 一氧基一7 —(三氣甲基）二苯~~~Lfe--1 Ν — Γ2 - 氛 ~~1〇，1 1—二氣一 胺某）乙基1 一]1一氲甚 ,4〕氮雜革一 3 -基1 —璟庠烷雜gUi- n ) 本紙張尺度逍用中β«家標準（CHS)甲4規格（210x297公_»)- 34 - 讀(广’ ϊ:第81105730號新lj申請案中文說明書修正頁 Λ 6 η 6 民國82年1月修正 五、發明説明（, 32-

及

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Η (請先閲誚背而之注*事硐再填.«;木頁) 裝：· ·訂....線.

I 經濟郎中央,S¥C?EX H"#°i-F-ii 印31 本紙張尺度边用中Η Η家诈準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-35 - 2i39C^1 A 6 H6 經濟"中央樣準局A工消费合作社印51 五、發明説明（33) 原 位 製 備 環 庚烷羰基 氯 ， 傜將 環 庚愤 :羧 酸 與罩 醯 基 氯 於 C Η 2 C 2 2 中 反 應3 0 分 〇 之 後 重 覆I e 化合物之 製 法 > 除 了 所利 用 之 笮醯基 氮 以 環 庚烷 数 基 :氯 取 代， 且 反 應 時 間 為 3 天 0 産 物於矽膠 管 柱 上 純化 9 利 丨用 有 0 . 4 % Μ e 〇 Η 之 C Η 2 C芡2為 溶 離 劑 9 生 成 黃 色 半 固髏 之 第 一 化 合 物 I m ( 3 0 %、〇 7 Η N M R (C D C ] 3 ) δ 7 • 9 〇 (s 9 1 Η ) 9 7 • 7 4 ( d ,1 Η ) > 7 . 4 2 ( d > 1 Η ) > 7 • 4 1 ( S » 1 Η ), 7 • 〇 1 ( S t 1 Η ), 4 * 〇 8 ( t » 2 Η ), 2 • 7 5 ( t » 3 Η ), 2 • 4 8 ( q > 4 Η ), 2 * 2 3 ( m » 2 Η ), 1 • 1 — 2 • 〇 ( m 9 3 6 Η ) ) 〇 • 9 1 ( t 9 6 Η ) 0 Η R Μ S 估計 C 3βΗ 4 5 C 9. F 3Ν 3 〇 4 6 7 6 • 3 1 2 9 0 實 測 值 ; 6 7 6，3 1 1 5 0 管 柱以 具 1 — 4 %Μ e 〇 Η 之 C Η 2 C j? 2 繼續 溶 離 生 成含有 化 合 物 I η之第 二 流份 9 産 率 為 4 3 .9 % t 呈 白 色 固 體 m P 1 2 0- 1 2 5 °c 〇 7 Η N M R (C D C 1 3 ) δ 8 * 4 〇 (s t 1 Η ) f 7 • 7 8 ( S ，1 Η ) t 7 • 7 2 ( s > 1 Η ) > 7 ♦ 5 9 ( d > 1 Η )， 7 • 4 7 ( s 9 1 Η ), 7 * 3 〇 ( d 9 2 Η )， 4 * 〇 8 ( t 9 2 Η ), 2 * 7 5 ( t > 2 Η )， 2 * 4 7 ( q f 4 Η ), 2 • 4 1 ( m t 1 Η )， 1 4 _ 2 1 ( m ,1 2 Η ) 本紙張尺度边用中HH家標準（CNS)甲4規格（210x297公|) - 36 - (請先閲讀背面之注您事項再填寫本页) “ Λ 6 ___Η_6_ 五、發明説明（34) ，〇.93(t,6H)〇 HRMS 估計 C2SH33C i? F3N3〇3 5 5 2.2 2 4 1。 實測值：5 5 2，2 2 4 1 3。 啻例1 2 N ~ Γ2 - 氛—10，1 1—二氣一 1〇—ί 2 —(二乙 胺基）乙基]一1 1—氣基一 7 —(三氩甲基）二茏並「 b , f 1 fl. 41氙雜革一3 —基]利尿基醯胺（Ιο 1_ (請先閲讀背而之注意事項再项寫木页) 經濟部中央標準局β工消费合作社印51

利尿酸（303毫克，1毫莫耳）於5毫升 CH2Ci?2，與◦. 5Ν氣亞甲基二甲基銨化氯於氯仿（ Arno 1 ds試劑）溶液反應3 0分鐘而活化（此試劑2毫升 ，由單醯氯及DMF於氣仿中反應而製備）。此中加入胺 la (25 ◦毫克，◦. 585毫莫耳）及三乙胺（ 線· 本紙張尺度边用中國國家橒準（CNS)T4規格（210x297公及）-37 - Λ 6 Η 6 經濟部中央摞準局β工消t合作社印¾ 五、發明説明（） 35 1 5 3毫克，1 . 5毫荑耳），且混合物攪拌1 4小時。 反應混合物分配於NaHC〇3水溶液及CH2C52中。 有機層以水洗，乾燥，再真空濃縮。殘留物於製備式矽膠 板上層析，以加有2〇%MeOH之CH2C52g移動相 以生成250毫克（69. 8%)呈黃色固體之標題化合 物，mp 173-175。。。 2 H NMR ( C D C 1 3) δ 8.46 ( s , 1H ),7.80(s,lH),7.62(d，lH)， 7.5 0 (s，lH)，7.4〇（d.lH)， 7. 10 (d, 2 H )，6. 85 (d, 1 H )， 5.90(s，lH)，5.55(s,lH)， 4.70(s,2H),4.07(m,2H), 2.85(m，lH),2.60(m，3H), 2.4〇(t,2H),l.l〇（t,3H)，l.〇 (t , 6 H ) 〇 HRMS 估計 C33H32C 7 1 2. 1 3 6 0 〇 實測值：7 1 2 . 1 3 4 6。 奮例1 3 N ~「2 —氣一 1〇, 1 1—二氣—1 ◦一「2 - （二乙 胺基）乙基Ί — 1 1_氩基一 7— （三Μ甲基）二笨#「 b. f] fl . 4] Μ雜基—3 -甚1璟戊烷羧醯胺（ Ip) (請先閲讀背而之注恁事項再项寫木页) 裝· 線. 本紙張尺度边用中a B家標準（CNS)甲4規格（210x297公放）_ 38 - 五、發明説明（）

重覆I 〇化合物之製法，除了所利用之利尿酸以環戊 烷羧酸以等莫耳濃度量取代。可得58. 3%産率之標題 化合物，呈黃色油狀。 2 H NMR ( C D C 1 3) δ 8. 4 5 ( s , 1 Η (請先閲-背而之注意事項再蜞寫木頁) 經濟部中央摞準局兵工消费合作社印31 ) 9 7 ♦ 8 1 ( d ，2 Η ) 9 7 • 7 ( d 9 1 Η ) 9 7 • 5 〇 ( d > 1 Η ) > 7 * 4 2 (q , 1 Η ) 9 4 • 1 5 ( t 9 2 Η ) 9 2 * 8 〇 (m , 4 Η ) > 2 • 5 5 ( q 9 5 Η ) > 1 • 8 5 (m , 5 Η ) 9 1 • 6 5 ( m > 1 Η ) f 〇 • 9 5 (t , 6 Η ) 0 Η R Μ s 估計 C 2 6 Η 3 0 N 3 0 3 F 3 C ίί 5 2 4 • 1 9 2 8 0 實 測值 • 5 2 4 , 1 9 2 2 0 宵 例 1 4 4 —— 醯 胺 華 水 楊 酸（ I X a ) 對 4 — 胺 基 水 揚酸 ( 7 6 • 5 7克， 〇 .5 毫 莫 耳 ) 於 2 5 〇 毫 升絶 對 乙醇 之 m 拌 t 迴 流懸浮 :液 中， 以 3 0 分 鐘 逐 滴 加入 醋 酐 ( 8 3 • 2 克 9 〇 .8 1 5 毫莫 耳 ) 〇 於 本紙張尺度边用中ΒΒ家標準（CHS)甲4規格（210x297公及）_ 39 - .?τ_ 線- 21390^ Λ 6 __ 五、發明説明（37) 加完後，混合物再迴流1 5分，之後冷卻。産物以過濾收 集，以少量乙醇洗滌及風乾，生成72. 3克（ 74.15%)標題化合物，呈灰色固體 mp 242 —4它。先前報告 mp : 2 34 — 5°C (p. Barraclo- ugh e t a 1 · Eur . J . Chem 2 5，P 4 6 7, 1 9 9 0) 〇 窨例1 5 4 一乙醯胺基水摞酴烯丙甚酯（X a ) 對氫化鈉（4. 0克的60%, 0. 1毫莫耳）於 25毫升DMF之攪拌懸液中，逐滴加入於5◦毫升 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木页) 裝· 經濟部中央梂準局KX工渭费合作社印51 DM F 中 之4 - 乙 醯胺 基 水 楊 酸 溶 液 0 一 旦 氣 逸 出 後， 加 入烯丙 基 溴（1 2 .1 克 1 〇 • 1 毫 莫 耳 ) » 且 混 合物攪 拌8 * 6 小時。 真 空下 除 去 D Μ F 9 且 殘 留物 白 甲 醇/水 中结晶 9 以生成 1 4 . 7 6 克 ( 6 2 * 7 6 %) 標 題化合 物， 呈 白 色固體 9 m p 1 5 6 — 8 °c 〇 i Η N M R (C D C ： 1 3 ) δ 7 * 8 〇 ( d ,1 Η ), 7 • 4 2 ( S ,1 Η ) 9 7 • 1 6 ( S > 1 Η )， 4 . 〇 7 (d , 1 Η ) 9 5 * 9 5 — 6 • 〇 8 (m ,1 Η ), 5 • 2 9- 5 .4 4 ( m > 2 Η ) 9 4 • 8 〇 一 4 . 8 3 (m , 2 Η ) y 2 • 1 9 ( S f 3 Η ) ο Μ S (m / e )2 3 6 相 當 於 Μ + Η ♦ 0 奮例1 6 訂 線* 本紙張尺度边用中《國家樣準(CNS)肀4規格（210x297公及）-40 - 3 广1· 9 3 21 66 ΛΠ 經濟部中央摞準局CT工消費合作社印» 五、發明説明（38) N 一 Γ 4 -( 烯 丙 氧 羰 棊） 一 3 — ( 2 — 硝 荸 — 4 —三氣 甲 華 苯 氣 荸） ] 苯 荸 1 X I a ) 對 氫 化鈉 ( 1 • 6 9克之 6 〇 % 9 4 2 毫 莫 耳 )於 1 6 毫 升 DM F 之 攪拌 懸液 中 9 加入 4 一 乙 酵 胺 基 水揚酸 烯丙 基 酯 (1 0 • 〇 克 ,4 2 毫 莫 耳 ) 0 氫 氣 逸完 後，此 中 加入 4 一氣 一 3 一 硝 基苯並之 氣 化物 ( 9 * 4 6 克， 4 2 毫 莫 耳） t 且 混 合 物迴 流加 熱 4 5 分 鐘 〇 D Μ F於真 空下 除 去 ，殘 留 物於 矽 膠上 層 析 9 以 具 3 % 甲 醇 之 二氯甲 烷 溶 離 > 生成 1 3 • 〇 克（ 7 2 • 9 5 % ) 的 標 題 化合物 9 呈 白 色 固體’ 9 m P 16 〇 — 1 6 3 °C 0 2 Η N M R (C D C ] [3 ) δ 8 • 2 2 ( S ,1 Η ) » 8 • 0 3 ( d > 1 Η ) t 7 * 6 8 ( S ， 1 Η ), 7 ♦ 6 1 -7 * 6 5 (m， 3 Η ) 9 7 • 3 6 ( d ,1 Η ) 6 ♦ 8 3 ( d 9 1 Η ) 9 5 ♦ 6 5 — 5 • 7 8 (m , 1 Η ) > 5 . 1 〇 — 5 .2 1 ( m > 2 Η ) 9 4 * 5 7- 4 * 6 〇 (m » 2 Η ) ，2 * 1 8 ( S > 3 Η ) 0 Μ S (m / e ) 3 8 5 相 當 於 Μ + Η ♦ 0 育 例 1 7 N Γ 4 -ί η w 華 ) —3 一 ( 2 一 mm. 一 4 一 氩甲某 苯 氧 華 ) 1苯 華 ϋ 胺 (X I a ) 對 备 (二 亞 苄 基 丙 酮） 二 把 ( 〇 ) ( 5 5 0 毫 克）及 三 苯膦 ( 6 6 〇 毫 克 ) 之混 合 物 中 加入無水 二 氣 甲 烷（ 20毫升），混合物再攪拌3 ◦分。對此加入N —〔4_ (請先閲請背面之注意事項再埙寫木頁) 裝· 訂· 線< 本紙張尺度边用中國B家«準（CNS)T4規格（210X297公釐）-41 - 五、發明説明（39) Λ 6 η 6 經濟部中央橒準局貝工沾费合作杜印31 ( 烯丙 氧 羰 基 ) 一 3 — ( 2 一 硝 基 — 4 — 三 氣 甲 基 苯 氣 基 ) 苯 基 乙 醯 胺 ( 2 0 * 〇 克 9 4 7 毫 莫 耳 ) 於 2 〇 0 毫 升 二 氯 甲 烷 9 再加 2 — 乙 基 己 酸 鉀 鹽 ( 9 * 6 1 克 ， 5 7 毫 莫 耳 ) 於 5 〇 毫 升 乙 酸 乙 酯 及 二 氯 甲 烷 ( 3 • 1 ) 混 合 物 中 0 混 合 物 攪 拌 1 6 小 時 再 以 7 5 毫 升 1 Ν Η C 水 溶 液 酸 化 〇 分 出 水 層 C 有 機 層 以 水 洗 » 乾 燥 再 真 空 ijjBL m 縮 0 殘 留 物 以 乙 醚 研 磨 可 生 成 1 4 • 9 1 克 ( 8 2 • 6 % ) 檫 題 化 合 物 9 呈 白 色 固 Μβύ m > 白 乙 醚 中 再 結 晶 可得 熔 點為 1 9 6 — 2 〇 〇 °c 之 樣 品 0 i Η N M R (C D C 1 3 ) δ 8 • 〇 6 ( S > 1 Η ) 7 * 8 6 ( d 9 1 Η ) 9 7 • 6 1 ( S > 1 Η ) t 7 • 4 9 ( d > 1 Η ) 9 7 * 3 6 ( d > 1 Η ) 9 6 * 7 5 ( d 1 Η ) > 2 ♦ 〇 1 ( S 9 3 Η ) 〇 Μ S ( m / e ) 3 8 5 相 當 於 Μ + Η ♦ 0 S. 例 1 8 4 一 醯 胺 華 N _ 厂 ?' ί 二 乙 胺 華 ) 華 ] 一 2 一 ( 2 硝 華 4 三 氣 甲 華 苯 氧 華 ) 〕 苯 胺 ( X IV a ) 對 冷 的 二 氯 甲 院 ( 2 〇 毫 升 ) 中加入 革 醯 基 氣 ( 4 3 2 毫 克 3 • 4 毫 莫 耳） 0 對 此溶 液 中 逐 滴 且 攪拌地 加入 D Μ F ( 0 * 3 毫 升 ) 於 5 毫 升 二 氣 甲 院 之 溶 液 0 再 攪 拌 1 5 分 鐘 後 9 加入 Ν 一 C 4 一 ( 羥 羰 基 ) 一 3 一 ( 2 — 硝 基 一 4 — 三 氟 甲 基 苯 氣 基 ) ] 苯 基 乙 醯 胺 ( 1.153克，3毫莫耳），且混合物攪拌30分。此中 (請先閲讀背而之注念事項再埙駑木页) 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中Β騙家樣準（CNS)甲4規格（210x297公；8：) - 42 - Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（4()) 加入 Ν , Ν 一 二乙 基 乙二 胺 ( 4 1 5 毫 克 > 3 • 5 7 毫莫 耳） 及= 1 * 乙 胺 (4 6 ◦毫 克 9 4 • 5 5 毫 莫 耳 ) 0 混 合物 於室 溫下 m 拌 1 . 5 小時 9 以 m 酸 氫 鈉 水 溶 液 洗 滌 f 乾燥 及真 ^下 濃 縮 生成 橘 色固 體 之 標 題 化 合 物 〇 2 Η Ν M R (C D C 1 ί 3 ) δ 8 • 1 1 ( S t 1 Η ), 7 . 8 7 (d t 1 Η ) 9 7 • 8 2 ( d f 1 Η ) > 7 . 6 3 ( S ，1 H )， 7 • 0 3 ( S 9 1 Η ) > 6 . 7 2 ( d ，1 H ), 6 * 6 4 ( d > 1 Η ) » 2 . 6 0 — 2 .8 0 (m 9 2 Η ) > 2 * 3 5 — 2 • 5 5 (m » 6 Η ) ,2 • 0 8 ( S > 3 Η ) » 〇 • 8 9 ( t , 6 Η )ο MS ( m / e ) 4 8 3 相 世 田 於 Μ + Η ♦ Ο (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 裝* 經濟部中央標準局員工消費合作社印51 奮例1 9 生物分析 細朐培泰： 自人類結腸癌H C T 1 1 6細胞株中選擇H C T 116/VM46細胞，以尋求對VM26之抗性，及自 人類乳癌MC F — 7細胞株中選擇MC F — 7/A D R細 胞，以尋求對阿蓉素之抗性。此二型式細胞呈現MDR表 型，且過表現高水平MDR — 1 mRANA。細胞株培 養於含McCoy’s 5 A培養基及1 0 %胎牛血清之組織培 養燒瓶中。細胞保持於3 7 °C的含5 % C 0 2潮濕大氣中 ，並每5天繼代培養。 線- 本紙》尺度边用中SB家楳準（CNS)甲4規格（210X297公龙）-43 - Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印31 五、發明説明（41) 胞羞分析:細胞以5 X 1 0 3細胞/乳洞種於9 6孔洞微 滴定盤中，且令其在3 71C下培養24小時。細胞再以減 量的抗腫瘤劑培W :分別以阿蓉素（1 0 ◦ w Μ，最大濃 度）或放線菌素D (17. 6毫微克/毫升）針對MCF 一 7及H C Τ — 1 1 6細胞。加入各種濃度的化學敏化劑 ,範圍由0. 08/iM至40wM。對比而言，以相同濃 度的異博停（verapamil)為陽性對照組。經過4 8小時培 育後，細胞洗滌，固定並以結晶紫染色。以Molecular Dev ices’微滴定盤計謓器，於5 9 5毫微米下記謓吸光度 。自二至三個獨立實驗的相對存活率，可決定I C 5。值（ 細胞生長之5 0 %抑制作用）。所諝的 '' 抗性倍數（f 〇 1 d r e s i s t a n c e 〃定義為於抗性細胞中化學增敏劑存在或不存 在下，抗腫瘤藥的I C 5。除以於其敏感對映部份下，抗腫 瘤劑之I C 5。之比率。此數值提供每一反轉作用物於加強 藥物作用上，表現效力之估計。 表I及II示出本發明一些代表性化學增敏劑，其分別 於人類結腸癌H C T - 1 1 6抗性細胞及人類乳癌M C F 一 7抗性細胞中，顯示較異博停為高之M D R反轉活性。 (請先間讀背面之注意氺項再填寫木页) 裝· 本紙»尺度边用中ΒΒ1家標準（CNS)甲4規格（2】0χ297公|) - 44 -

2139^J Λ 6 η 6 經濟部中央標準局β工消费合作社印焚 五、發明説明（42) 表 1 化舉增敏劑於人類結隄癌Η C T - 1 1 6細 朐中之M D R反轉作用 細胞株 化合物 Ac t D 1C 5 〇 抗性倍數 (0.24 w Μ) (n g / m 1 ) HCT116 0.5 1.0 HCT-116/VM46 一一 8.9 15.6 HCT-116/VM46 In 1 . 2 2.4 HCT-116/VM46 Ik 1.2 2.4 HCT-116/VM46 I m 1.4 2.8 HCT-116/VM46 Ih 1.4 2.8 HCT-116/VM46 Ip 1.7 3.4 (0 - 4 w M ) HCT116 0.5 1.0 HCT-116/VM46 -- 1 . 0 20.0 HCT-116/VM46 Id 1.2 2.4 HCT-116/VM46 If 1 . 6 3.2 HCT-116/VM46 I j 1.6 3.2 HCT-116/VM46 I i 1.7 3.4 HCT-116/VM46 Io 1.8 3.6 HCT-116/VM46 Ig 2.0 4.0 HCT-116/VM46 I e 2.5 5.0 HCT-116/VM46 I b 3.0 6.0 HCT-116/VM46 異博俸 5.8 11.6 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫木页) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）—45 - 經濟部中央標準局β工消费合作社印31 Λ 6 _ B6_ 五、發明説明（43) 表 2 化學增敏割於人類乳癌M C F — 7細 朐中之M D R反轉作用 細胞株 化合物 ADR I C 5 〇 抗性倍數 (0 .'24 u Μ ) (ii M) MCF-7 -一 0.36 1 MCF-7/ADR 一 一 50 138.9 MCF-7/ADR In <2 <5 - 6 MCF-7/ADR Ik 3.7 10.3 MCF-7/ADR I m 4.8 13.3 (0.67 /i M) MCF-7/ADR I j 7.0 19.4 MCF-7/ADR Ih 10.0 27.8 MCF-7/ADR I i 10.4 28.9 MCF-7/ADR If 11.4 31.7 MCF-7/ADR I g 14.3 39.7 MCF-7/ADR Id 23 63.9 MCF-7/ADR 異博停 23 63.9 (請先閲讀背面之注*事項再项寫木页) 裝. 訂· 線- 本紙張尺度边用中ΗΒΙ家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）_ 46 - 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 Λ 6 _ 五、發明説明（44) 前文試驗顯示，本發明化合物可用於反轉對抗癌藥物 之MDR。因此，本發明也是有關使用式I化合物，充作 腫瘤對多重藥物抗性之化學療法佐劑。 式I化合物可形成藥學上可接受之酸加成鹽。該鹽為 其中陰離子不致對鹽造成顯著毒性，且可與習知之藥學溶 媒相容，並適合口服或腸外投藥。藥學上可接受之酸加成 鹽包括式I化合物與無機酸形成的鹽，如氫氯酸，氫溴酸 ,磷酸及硫酸；與有機羧酸或有機磺酸形成的鹽，如醋酸 ,檸檬酸，馬來酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，延胡索酸 ，杏仁酸，抗壞血酸，蘋果酸，甲烷磺酸，2 —羥乙烷磺 酸，對位甲苯磺酸及其他已知及用傳統藥學之酸。因此本 發明進一步是有關式I化合物藥學上可接受之鹽。 於每一例子中，糸統性投藥模式、劑量、及劑量療法 必須利用熟練之專業判斷及考慮受者之年齡、體重及條件 等小心地調整。一般而言，當口服時每天劑量為由約 〇.1克至約10克，較好是◦. 5克至5克。於某些例 子中，以較低劑量可得充份之療效，而於某些例子中則需 較大劑量。精於臨床藥學人士應可明顯得知，含每天劑量 的式I化合物量，可以單一或多重劑量給予，考慮精藝者 了解之原則，及技藝中演練的必要。 所諝 ''糸統性投藥"在此傜指口服、舌下、頰内、經 葬、皮下、直腸、肌内、靜脈内、及皮下路徑。一般而言 ，可發現若本發明化合物應口服時，可能需略大量之活性 藥物劑量以産生和腸外較小量相同之作用。依據良好的臨 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫木页 本紙張尺度边用中β國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及广47 -

五、發明説明（45) 床演練，較好以可産生有效有益作用但不致有任何傷害或 不良副作用之濃度水平下投予本發明。 治療上而言，本發明化合物則呈藥學調和物型式給予 ，含有有效M D R反轉劑量之式I化合物或其藥學上可接 受之酸加成鹽，及藥學上可接受之載體。為達成此治療之 藥學調和物，含有主要或次要量（如由95%至0. 5% )的至少一種本發明化合物，組合藥用載體，載體包括一 種以上的固體、半固體、或液體稀釋劑、充填劑及無毒、 惰性且藥學上可接受之調和物佐劑。此種藥學調和物較好 呈劑量單位型式；即具有預定量藥物之分離單位，相當於 劑量之部份或多份，據估計可産生欲求的治療反映。於一 般實行中，劑量單位含單一劑量之1、1 / 2、1 / 3或 更少劑量。單一劑量較好含有一旦投藥後欲求療效之劑量 ，依據預定的劑量療法應用，通常是每天投予一次、二次 、三次或多次的毎天劑量的全部、一半、1 / 3以上。可 檢視到此調和物中也可存在有其他治療劑。以每單位劑量 可提供0 . 1至1克活性成份之藥學調和物為較佳，且可 經濟部中央楳準局β工消费合作社印31 (請先閱讀背而之注意事項再塡寫木頁) 合宜地呈錠劑、含錠、膠囊劑、散劑-水性或油性懸液劑 、糖漿劑、酏劑及水性溶液劑。較好口服調和物呈錠劑、 膠囊劑型式，且可含有習知之賦形劑，如粘合劑（如耱漿 ，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，西黃耆膠，或聚乙烯吡咯啶 酮），充填劑（如乳糖，糖，玉米澱粉，磷酸鈣，山梨醇 或甘油），潤滑劑（如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇或矽石 ),崩散劑（如澱粉）及沾濕劑（如硫酸十二酯納）。式 本紙張尺度边用中國Β家楳準（CNS)甲4規格（2〗0χ297公龙）_ 48 - 21^90 Λ 6 __Η_6_ 五、發明説明 I化合物與習知藥學溶媒之溶液劑或懸液劑，可充作腸外 組成物，如靜脈注射之水性溶液劑，及肌内注射之油性懸 液劑。此種組成物具欲求之澄明度、穩定性及適用於腸外 ,可由約◦. 1%至10%按重計之活性化合物溶於水中 或由多羥脂族醇組成之溶媒中而成，如甘油、丙二醇、及 聚乙二醇或其混合物。聚乙二醇包括非揮發性（通常是液 體）之聚乙二醇混合物，其可溶於水及有機溶劑中，且分 子量為由約200至1500。 (請先閲讀背面之注念事項再填寫木頁) 裝· 線·

經濟部中央榣準局EX工>«费合作社印M 本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公_*)- 49 -

Claims (1)

1. 六、申請專利範固 附件二A :第f 1〇573〇 號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修正 1. 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽， 〇 n?.4r5

   其中 1^及112各自獨立地為氫或醯基R6C〇—，其中 R5是Cd-S院基，C3-7環院基，C2-7稀基 ，苯基或下式基團;κ2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

   R 3是氫或氛； R4及R5各自獨立地為C:—烷基。 2 .根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81*9.10,000 21加.‘ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 ι^β(：〇—是選自下列的基園

   CH CK^CO· -C0

   .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 其中η是1至4。 訂 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其傈Ν —〔 2 一氣 ~~1〇，11 一二氫一10 —〔2— （二乙胺基） 乙基〕一 11 一氣基一 7 — （三氟甲基）一二苯並〔b, f〕 〔1,4〕氮雜革一 3 —基〕苄醯胺。 4. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N—[ 經濟部中央標準爲典工消費合作社印製 2-氣一10， 11 乙基〕一 1 1 一氣基 〕〔1 , 4〕氮雜革 根據申請專 (二乙胺基） 苯並〔b , f 5 2 -氯 乙基〕 ][1 6 -10, 11 一二氫—1〇 一〔2 — 一 7—.（三氟甲基）二 一 3 _基〕巴豆酵胺。 利範圍第2項之化合物，其像N 一二氫一 10 —〔2_ (二乙胺基） 1 1 一氧基一7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f 4〕氪雜革一 3 —基〕丙醛胺。 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N- I： -2 - " ~ t纸張尺度適用中固國家檁準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 21.沙* A7 B7 C7 D7 經濟部中央樣準局S工消費合作社印製 六、申請專利範園 2~ 氣一 10，11 一二氫一 10 —〔2 — （二乙胺基） 乙基〕一 1 1 一氣基一7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f ][1，4〕氮雜革—3 —基〕環丙烷羧醯胺。 7. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其僳N-〔 2 氣一 10，11 一二氣一10 —〔2 — （二乙胺基） 乙基〕一 1 1 一氣基一7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f 〕〔1，4〕氮雜革一3 —基〕一 2 —甲基丙醛胺。 8. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其僳N —〔 2 一氣 *~1〇，11一 二氫一 1〇 -〔2_ (二乙胺基） 乙基〕一1 1—氣基一 7 —(三氟甲基）二苯並〔b, f 〕〔1， 4〕氮雜革一3—基〕環丁烷羧醯胺。 9·根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N_〔 2 —氣一 1〇，11 一二氫一 1〇 —〔2 —（二乙胺基） 乙基〕一 1 1 一氧基一7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f 〕〔1,4〕氮雜革一3—基〕環己烷羧陲胺。 10. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N— 〔2—氛一1〇,11—二氫一10— 〔2— （二乙胺基 )乙基〕一 1 1 一氧基一 7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f〕 〔1,4〕氮雜革一 3 —基〕—N —（環庚羰基）環 庚烷羧醛胺。 11. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N— 〔2 —氛一 10, 11 —二氬_1〇 —〔2 — （二乙胺基 )乙基〕一 1 1—氧基一 7 — （三氟甲基）二苯並〔b, f〕 〔1,4〕氮雜革一3—基〕一環庚烷羧酸酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) -丨裝· 訂_ 線· 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 81.9.10,000 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準扃工消費合作社印製 六、申請專利範困 is·根據申請專利範圔第2項之化合物其^N_ 〔2 -氡一 1〇, 1;L 一二氫 _1C) 一〔2_ (二乙胺基 )乙基〕一 1 1 一氣基一 7—（三氟甲基）二苯並〔b, f〕 〔l·，4〕氮雜革一3—基〕利尿基醛胺。 工3.根據申讅專利範圍第2項之化合物，其像N-〔2 —氣一 1〇，ii—二氫一 1〇一〔2_ (二乙胺基 )乙基〕一1 1一氣基一 7 一 （三氣甲基）二苯並〔b， f〕 〔1， 4〕氮雜革一3-基〕環戊烷羧醯胺。 14. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N— 〔2 —氣一1〇，11 一二氫-ίο 一〔2 一 （二乙胺基 )乙基〕一 1 1 一氣基一7 —(三氟甲基）二苯並〔b, f〕 〔1,4〕氮雜革一3_基〕乙醛胺。 15. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其像N — 〔10，11 一二氫一 10 -〔2 — （二乙胺基）乙基〕 一11一氧基一7—（三氟甲基）二苯並〔1),:?〕 〔1 ,4〕氮雜革一 3 —基〕乙醯胺。 16. —種用以於化學療法中反轉癌細胞對胞毒劑之 多重抗性之藥學組成物，其中包括多重藥物抗性反轉有效 劑量之根據申請專利範圍第1至15項中任一項之式I化 合物，或其藥學上可接受之鹽，加上一種以上的藥學上可 接受載體、賦形劑及稀釋劑。 1 7 . —種製備式I化合物或其藥學上可接受之鹽之 方法， ,(請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9,10,000 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圔 0 NR-R5

   其中 1^及只2各自獨立為氳或醯基R6CO — ，其中 Re是0卜6烷基，C3-7環烷基，C2-7烯基 ，苯基或下式基園 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝-

   訂· 線. 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 R 3是氫或氣； R4及R5各自獨立為Ci-e烷基； 此方法包括： (a )令此VI化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 ,cu. A7 B7 C7 D7 六、申請專利範固

   VI 與式νπ化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) NO* VII 其中Μ是鹼金屬陽離子，鹼土金屬陽離子，四丁基胺根離 子與苄基三乙基胺根離子，且Υ是鹵素，並分離式I·化 合物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

   (b)於溶劑（選自乙睛，2 —甲氧基乙醇，二甲基乙醅 胺，甲醇，異丙醇，或二甘醇二甲醚）中，將式XV化合物 加熱至約80 — 1 601C 民紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 〇 81·9·1〇,〇〇〇

   A7 B7 C7 D7

   六、申請專利範团 其中W為 並分離式I "化合物 裝

   訂 、-泉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 7 81.9.10,000