PL168707B1 - Sposób wytwarzania nowych dibenzo[b,f]oksazepin-11/10H/-onów PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych dibenzo[b,f]oksazepin-11/10H/-onów PL PL PLInfo
- Publication number
- PL168707B1 PL168707B1 PL92295633A PL29563392A PL168707B1 PL 168707 B1 PL168707 B1 PL 168707B1 PL 92295633 A PL92295633 A PL 92295633A PL 29563392 A PL29563392 A PL 29563392A PL 168707 B1 PL168707 B1 PL 168707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- hydrogen
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- -1 C 2 - 7 -alkenyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 3-Methylheptane Chemical compound CCCCC(C)CC LAIUFBWHERIJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 2
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N cycloheptanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCCC1 CIYPNZYEUZQIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXMPDOZBQGHTGH-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 OXMPDOZBQGHTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych dibenzo [b,f] - [1,4] oksazepin-11/10H/-onów, użytecznych pod względem rewersji multilekooporności komórek rakowych na różnorodne leki cytotoksyczne. Związki wytwarzane według niniejszego wynalazku można stosować w chemoterapii wspomagającej w przypadkach nowotworów opornych na różnorodne leki.
Leczenie ludzkich nowotworów lekami cytotoksycznymi stanowi ważną część nowoczesnej klinicznej terapii raka. Główną przeszkodą w skutecznej chemoterapii raka jest oporność komórek nowotworowych na środki przeciwnowotworowe. Lekooporność w przypadkach ludzkich nowotworów złośliwych może wywodzić się z rozmaitych mechanizmów. Szczególne znaczenie ma tu oporność krzyżowa komórek rakowych na rozmaite grupy leków lipofilnych o odmiennej budowie i czynności, a więc zjawisko znane jako multilekooporność (MDR).
Typowym zjawiskiem wykrywanym we wczesnych badaniach we wszystkich komórkach multilekoopornych było zmniejszenie akumulacji leku w warunkach wewnątrzkomórkowego stanu stacjonarnego w porównaniu z komórkami wrażliwymi. Później odkryto, że fenotyp ten często stowarzyszony był ze wzrostem ekspresji glikoproteidu błony komórkowej (P-gp) o 170 kDa. Udział tego białka w MDR potwierdzono wykazaniem jego zdolności do nadawania lekoopomości przez transfekcję klonowanego genu P-pg (MDR-1) do komórek wrażliwych. Patrz: Grace Bradley, Peter F. Juranka i Victor Ling - Mechanisms of multidrug resistance, Bioch. Biophys. Acta, 948, str. 87 - 128 (1988); Jane A. Endicott i Victor Ling - The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance, Ann. Rev. Biochem., 58, str. 137 - 171 (1989); James M. Ford i William N. Hait - Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer, Pharmacological Reviews, 42, str. 155 - 199 (1990).
P-gp składa się z dwóch symetrycznych połówek, z których każda posiada domenę wiążącą ATP. Znane przejawy sugerują, że działa on jako pompa energetycznie zależna o szerokim zakresie specyficzności substratowej. Stwierdzono także względnie wysoki poziom P-gp w pewnych normalnych tkankach ludzkich, takich jak nadnercza, nerka, okrężnica i łożysko. Jednakże, nie jest jasna, jak dotychczas, jego rola w fizjologii i jego normalny substrat. P-gp może służyć do wydalania występujących w naturze toksyn lub ksenobiotyków, uczestnicząc w mechanizmie detoksykacji. Wyniki przeglądu próbek klinicznych pozwalają stwierdzić wzrastający poziom P-gp w nowotworach pochodzących z tkanek, które normalnie dają nadprodukcję
168 707 informacji MDR-1. Oprócz tego, najwidoczniej występuje bezpośrednia korelacja między ekspresją P-gp w przypadku pewnych opornych na leki złośliwych nowotworów hematologicznych, a mięsakami tkanek miękkich u dzieci, które normalnie nie dają ekspresji P-gp. Patrz: Mace Rothenberg i Victor Ling - Multidrug Resistance: Molecular Biology and Clinical Relevance, J. Nat. Cancer Inst., 81, str. 907 - 910 (1989); Helen S. L. Chan, Paul S. Thomer, George Haddad i Victor Ling - Immunohistochemical Detection of P-glycoprotein: Prognostic Correlation in Soft Tissue Sarcoma of Childhood, J. Clin. Oncol., 8, str. 689 - 704 (1990). Odkrycia te podtrzymują opinię o potencjalnym znaczeniu klinicznej roli odgrywanej przez P-gp tak w przypadku własnej jak i nabytej MdR, która ostatecznie powoduje, że pewne lecznicze zabiegi wobec raka są nieskuteczne.
Wymyślono szereg różnych strategii zmierzających do poradzenia sobie z kliniczną MDR. Jednym z obiecujących podejść jest wykorzystanie środków nadających wrażliwość na chemoterapię, które mogą zahamować aktywny wpływ leków u komórek opornych. Liczne związki, w tym antagoniści wapnia, inhibitory kalmoduliny i pewne analogi leków, wykazały zmienną zdolność rewersj i MDR. W iększość z tych środków ma charakter lipofilny i mogą one być czynne jako substraty dla P-gp, a tym samym w sposób kompetycyjny hamowaćjego działanie dotyczące wpływu leków. Ostatnio opublikowano doskonałe przeglądy środków, które zmieniają multilekoopomość w przypadku raka. Patrz: Jams M. Ford i William N. Hait - Pharmacology of Drugs that Alter Multidrug Resistance in Cancer, Pharmacological Reviews, 42, str. 155 - 199 (1990); David J. Stewart i William K. Evans-Non-chemotherapeutic Agents that Potentiate Chemotherapy Efficacy, Cancer Treatment Reviews, 16, str. 1 - 40 (1989).
Głównym czynnikiem ograniczającym zastosowanie pewnych czynników dokonujących rewersji MDR u chorych na raka jest, jak dotychczas, ich toksyczność, które uniemożliwia osiągnięcie skutecznego stężenia tych środków w trakcie leczenia. Stąd też istnieje wyzwanie do poszukiwania idealnych środków dokonujących rewersji MDR, które by miały silniejsze działanie, a zarazem były mniej toksyczne i farm;0<ologicznie dopuszczalne w zastosowaniach klinicznych.
Ostatnio odkryliśmy grupę podstawionych dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-11/10H/-onów (w dalszej części niniejszego opisu często skrótowo określanych po prostu oksazepiny) o silnie przejawianej zdolności rewersji MDR.
Oksazepiny o budowie w pewnym stopniu zbliżonej do budowy związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku, można znaleźć, na przykład, w opisie patentowym Zjednoczonego Królestwa nr 1164579, opublikowanym 17 września 1969, w którym ujawniono oksazepiny o wzorze 2, w którym R^oznacza wodór lub chlorowiec, R7 oznacza wodór lub grupę C1. 6-alkilową, a jeden z symboli R9 i R10 oznacza wolną grupę aminową, podczas gdy drugi oznacza atom wodoru. Doniesiono, że oksazepiny o wzorze 2 wykazują właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i uspakajające. Dalej, Nagarajan i in., w Indian Journal of Experimental Biology, 12, str. 217 - 224 oraz str. 229 (1974), ujawniają oksazepinę o wzorze 3. Związek o wzorze 3 wytworzono na drodze wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji związku o wzorze 4 w gorącym DMF, przedstawionej na schemacie 1.
Analogiczne metody wykorzystuje się do wytwarzania oksazepin o powyższym wzorze 2.
Nie wskazano, aby oksazepiny, czy to o wzorze 2 czy też o wzorze 3, posiadały właściwość rewersji MDR.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dibenzo[b,f] [1,4] oksazepin-11/10H/onów o wzorze 1, w którym p oznacza 1do 3, R1 i R2 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę acylową o wzorze R6CO-, w którym r6 oznacza grupę C1.6-alkilową, C3 - 7-cykloalkilową, C2 7-alkenylową, arylową lub rodnik o wzorze 27. Rr oznacza wodór lub chlor, R4 i R5 każdy niezależnie oznacza grupę C1- 6-alkilową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze 1 są użyteczne pod względem rewersji multilekoopomości na leki przeciwrakowe.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te związki, w których wzorze p oznacza 1, a -COR6 oznacza rodnik wybrany spośród grup o wzorach 28, 29, CH 3CO-, 30 i 31 przy czym n oznacza 1 do 4.
168 707
Związki o wzorze V (schemat 2), które tworzą podgrupę związków o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, a R3 ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć korzystnie w sposób przedstawiony na schemacie 2.
W etapie 1 schematu 2, wodór fenolowy w związku o wzorze 5 zostaje wymieniony na kation M z utworzeniem związku o wzorze 6. Przykładowym kationem jest, między innymi, kation sodu, potasu, tetrabutyloamoniowy i benzylotrietyloamoniowy, aby wymienić tylko kilka z nich. Wymiany takiej dokonać można przy użyciu zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorotlenek potasowy, wodorek potasowy, wodorek sodowy, wodorotlenek sodowy, węglan sodowy lub czwartorzędowy wodorotlenek amoniowy, taki jak wodorotlenek tetrabutyloamoniowy lub wodorotlenek benzylotrietyloamoniowy. Reakcję zazwyczaj prowadzi się w środowisku neutralnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton, acetonitryl, chlorek metylenu, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid, metanol, 2-metoksyetanol, etanol, izopropanol lub diglym.
Etap 2 schematu 2, przeprowadza się przez poddanie otrzymanej soli fenolowej o wzorze 6 reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym Y oznacza chlorowiec, korzystnie fluor lub chlor. Addycję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy i w środowisku neutralnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak acetonitryl, DMF, dimetyloacetamid,
2- metoksyetanol, etanol, izopropanol lub diglym. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest n-propanol, 2-metoksyetanol lub DMF. Korzystniejszym rozpuszczalnikiem jest 2-metoksyetanol. Reakcja zachodzi w temperaturze podwyższonej, a korzystniej w temperaturze wrzenia użytego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.
Związek o wzorze 1' można ewentualnie poddać monoacylowaniu lub diacylowaniu w wolnej grupie 3-aminowej w celu zastąpienia jednego, lub dwóch atomów wodoru takimi samymi lub różnymi rodnikami o wzorze R6CO- o znaczeniu wyżej zdefiniowanym. Metoda acylowania w przypadku wolnej aminy aromatycznej jest dobrze ugruntowana w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, w przypadku monoacylowania, związek o wzorze 1' można sprzęgnąć z równomolową ilością kwasu R6COOH w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina (EEDQ). Mogą tu być także użyteczne inne środki odwadniające, takie jak środki wspomniane w Synthesis, str. 453 - 462 (1972). Alternatywnie, grupę karboksylową związku R6COOH można przekształcić w pochodną reaktywną, którą można zastosować do N-acylowania. Reaktywnymi pochodnymi grupy karboksylowej, których można użyć w tym przypadku są: halogenki kwasowe, imidazolidki kwasowe, azydki kwasowe, mieszane bezwodniki kwasowe, estry aktywne, takie jak estry utworzone z chloromrówczanem etylu lub chloromrówczanem izobutylu, fenylokarbaminiany, N-hydroksyimidy, takie jak utworzone z N-hydroksysukcynoimidem lub Nhydroksyftalimidem, a także pochodne utworzone z hydroksybenzotriazolem (HBT) lub
4-metylotetrazolo-5-tionem, względnie podobne aktywne pochodne grupy karboksylowej. W przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Ri i r2 oznaczają takie same grupy acylowe, należy użyć co najmniej dwóch równoważników takich samych odczynników acylujących. Z drugiej strony, w przypadku gdy pożądane jest otrzymanie dwóch różnych grup acylowych, acylowanie korzystnie prowadzi się etapami, przy użyciu różnych środków acylujących.
Przy wytwarzaniu związku o wzorze 1, w którym R J oznacza wodór, grupę 2-chloro w związku o wzorze 1' można poddać hydrogenolizie oraz, jeżeli jest to pożądane, wolną grupę
3- aminową zacylowaćjak po wy żeo opisano. Alternatywnie, związzk o wzorze z' wpierw poddaje się acylowaniu, a następnie grupę 2-chloro poddaje się hydrogenolizie.
Synteza związków należących do klasy związków o wzorze 5 jest dobrze opisana w szeregu opisów patentowych i w publikacjach. Do dogodniejszych sposobów należą te, których używa się do wytworzenia związków wyjściowych dla związków opatentowanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4808624. Inne sposoby, które można zaadaptować do wytwarzania związków o wzorze 5, zestawiono w rozdziale Complete Disclosure tego samego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych.
W innym wariancie sposobu realizacji wynalazku, wykorzystać można następujące po sobie etapy, jak to przedstawiono na schemacie 3, w celu otrzymania związku o wzorze V.
168 707
2
W schemacie tym, R i R w związku o wzorze 9 mają znaczenie poprzednio zdefiniowane. Stąd też, w przypadku gdy R1 i R2 oba oznaczają wodór, nie przeprowadza się etapu 1. Jednakże, jest rzeczą korzystną, aby co najmniej jeden z symboli R1 lub R2 oznaczał grupę acylową R6CO- o wcześniej zdefiniowanym znaczeniu. Jeszcze korzystniej, jeden z symboli Ri lub R2 oznacza grupę acetylową, podczas gdy drugi z nich oznacza wodór. Grupa acetylowa może służyć jako grupa zabezpieczająca, którą można łatwo usunąć w późniejszym etapie na drodze hydrolizy zasadowej. Mono- lub diacylowanie w etapie 1 można przeprowadzić z wykorzystaniem sposobów postępowania analogicznych do sposobów opisanych odnośnie do związków o wzorze 1'.
Grupę karboksylową związku o wzorze 9 w etapie 2 zabezpiecza się typową grupą R11 zabezpieczającą grupę karboksylową. Typowe grupy zabezpieczające grupę karboksylową, których można użyć w niniejszym wynalazku w celu zablokowania czy zabezpieczenia funkcji kwasu karboksylowego, są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie techniki. Korzystnie, wspomniane grupy można usunąć, jeśli jest to pożądane, sposobami, które nie dają w wyniku jakiegokolwiek znaczniejszego uszkodzenia pozostałej części cząsteczki, na przykład, na drodze hydrolizy chemicznej lub enzymatycznej, za pomocą podziałania chemicznymi środkami redukującymi w łagodnych warunkach, wreszcie za pomocą naświetlania promieniami nadfioletowymi lub na drodze hydrogenacji katalitycznej. Do przykładowych łatwo usuwalnych grup zabezpieczających grupę karboksylową tego rodzaju należą ugrupowania takie, jak grupa Ci - 6-alkilowa, difenylometylowa (benzhydrylowa), 2-naftylometylowa, 4-pirydylometylowa, fenacylowa, acetonylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, sililowa taka jak trimetylosililowa i tert-butylodimetylosililowa, fenylowa, fenylowa podstawiona w pierścieniu, taka jak, na przykład,
4-chlorofenylowa, tolilowa i tert-butylofenylowa, Ci - 6-alkilo-fenylowa, fenylo-Ci - 6-alkilowa podstawiona w pierścieniu fenylowym, taka jak, na przykład, benzylowa, 4-metoksybenzylowa, 4-nitrobenzylowa (p-nitrobenzylowa), 2-nitrobenzylowa (o-nitrobenzylowa) i trifenylometylowa (tritylowa), metoksymetylowa, 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa, benzyloksymetylowa, Ci . 6-alkanoiloksy-Ci. 6-alkilowa, taka jak, na przykład, acetoksymetylowa, propionyloksymetylowa, C2 - 6-alkenylowa, taka jak winylowa i allilowa. Inne stosowane grupy zabezpieczające grupę karboksylową, dobrze znane w tej dziedzinie techniki, których nie ujawniono powyżej, można znaleźć w: Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981), Rozdział 5, która to publikacja włączonajest do niniejszego opisu jako odnośnik. W zastosowaniu do niniejszego wynalazku, szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą grupę karboksylową jest grupa allilowa.
W etapie 3, wolny wodór fenolowy wymienia się na kation M z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego odnośnie do etapu i schematu 2. Tak utworzony związek o wzorze 11 poddaje się w etapie 4 reakcji ze związkiem o wzorze 7, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 12, w którym rodnik W oznacza grupę o wzorze 32. Warunki przyjęte w etapie 4 są analogiczne do warunków przyjętych w etapie 2 w schemacie 2.
Etap 5 obejmuje usunięcie typowej grupy zabezpieczającej grupę karboksylową. W przypadku, gdy R* oznacza grupę allilową, można ją usunąć przy użyciu tris/dibenzylidenoacetono/dipalladu (0) i trifenylofosfiny.
Etap 6 obejmuje kondensację aminy H2NCH2/CH2/pNR4R5 z pochodną kwasu benzoesowego o wzorze 13, w wyniku czego otrzymuje się benzamid o wzorze 14, z następującym potem przekształceniem w związku o wzorze 15 przy udziale zasady jako promotora. Dostępnych jest szereg metod tworzenia benzamidów z amin pierwszorzędowych i pochodnych kwasu benzoesowego typu przedstawionego wzorem 13. I tak, na przykład, kilka reprezentatywnych sposobów postępowania przedstawiono w rozdziałe Complete Disclosure opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4808624. Normalnie, benzamidów o wzorze 14 nie wyodrębnia się, ale bezzwłocznie przekształca w związek o wzorze 15 przy użyciu zasady takiej jak węglan potasowy.
Po ogrzaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, otrzymuje się w etapie 7 benz [b,f] [ 1,4] oksazepinę o wzorze 1. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik nie przeszkadzający cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej;
168 707 przykłady obejmują acetonitryl, 2-metoksyetanol, dimetyloacetamid, metanol, izopropanol lub diglym. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest 2-metoksyetanol.
Jeśli jest to pożądane, związek o wzorze 1 można poddać chlorowaniu w pozycji 2 (Etap 8). Chlorowanie przeprowadzić można z wykorzystaniem typowego sposobu chlorowania pierścienia aromatycznego, takiego jak metoda z użyciem chlorku sulfurylu w chlorku metylenu, chloru w kwasie octowym, N-chlorosukcynoimidu, względnie innych stosowanych sposobów chlorowania.
W przypadku gdy R i R oznaczają wodór i grupę acetylową, grupę acetylową można usunąć na drodze hydrolizy zasadowej, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1 lub 1', w którym -N'R R: oznacza wolną grupę aminową, która może być mono- lub diacylowana rodnikami R6CO-, jeżeli jest to pożądane, z wytworzeniem dalszych związków objętych zakresem niniejszego wynalazku.
W niniejszym zgłoszeniu patentowym, liczby podane w indeksie dolnym po symbolu C oznaczają liczbę atomów węgla, które może zawierać konkretna grupa. I tak, na przykład, termin grupa Ci-6-alkilowa odnosi się do grup alkilowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1-6 atomach węgla, przy czym do grup takich należy grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, tert-butyłowa, n-pentylowa, n-heksylowa, 3-metylopentylowa i podobne grupy alkilowe; termin grupa C2 - 6-alkenylowa odnosi się do grup alkenylowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak grupa winylowa, allilowa, 1-propenylowa, izopropenylowa, 1-butenylowa, 2-butenylowa, 3-butenylowa, metyloallilowa, 1,1-dimetyloallilowa, 1-heksenylowa, 2-heksenylowa i podobne grupy; termin grupa C 3 - 7-cykloalkilowa odnosi się do grup takich jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, cyklopropylometylowa, cyklopropyloetylowa, cyklopropylopropylowa, cyklobutylometylowa, cyklobutyloetylowa, cyklopentylometylowa i grupy podobne; termin grupa arylowa odnosi się do niepodstawionej grupy fenylowej lub do grupy fenylowej podstawionej, niezależnie, jednym do trzech atomów chlorowca, grup Ci. 6-alkilowych, Ci - 6-alkiioksylowych lub Ci - 6--alkilotio, takich jak grupa 4-metylofenylowa, 2,3-dimetoksyfenylowa, 2-metylo-3-etoksyfenylowa, 4-tert-butoksyfenylowa, 4-metylotio-3-fluorofenylowa,
2,4-dichlorofenylowa, 2-chloro-4-bromofenylowa i podobne grupy; termin grupa Ci-6-alkiloksy (alkoksy) odnosi się do grup alkiloksylowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, tertbutoksylowa, n-pentyloksylowa, n-heksyloksylowa, 3-metylopentyloksylowa, aby wymienić tylko niektóre z nich; termin grupa Ci - 6-alkilotio odnosi się do grup alkilotio o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, tert-butylotio, n-pentylotio, n-heksylotio, 3-metylopentylotio i grupy podobne; termin halogen odnosi się do fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Przyjmuje się, że wzory strukturalne omówione w niniejszym opisie w najlepszy sposób przedstawiają budowę związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku. Jednakże, pewne związki będące w zakresie wynalazku mogą występować w innych postaciach tautomerycznych, w których atomy wodoru przemieszczone są do innych fragmentów cząsteczki i w konsekwencji wiązania chemiczne między atomami cząsteczki są przegrupowane. Należy rozumieć, że wzory strukturalne przedstawiają wszystkie postaci tautomeryczne w takim zakresie, w jakim one mogą istnieć.
BADANIE BIOLOGICZNE
Hodowla komórkowa
Do badań nad opornością na VM26 wybrano komórki HCTii6/VM46 z linii komórek ludzkiego raka okrężnicy HCT ii6, a do badań nad opornością na adriamycynę wybrano komórki MCF-7/ADR z linii komórek ludzkiego raka sutka MCF-7. Oba te typy komórek przejawiają fenotyp MDR i wysoką nadprodukcję mRNA MDR-i. Hodowlę komórek tych linii prowadzono w kolbach do hodowli tkankowej zawierających podłoże McCoy'a 5A i i0% płodowej surowicy bydlęcej. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C w atmosferze wilgotnej z zawartością 5% CO2. Hodowle odnawiano co 5 dni.
168 707
Badanie cytotoksyczności
Komórki wysiano na płytki do mikromiareczkowania o 96 dołkach, w ilości 5 x 103 komórek na dołek. Hodowlę prowadzono w ciągu 24 godzin w temperaturze 37°C. Następnie komórki inkubowano ze zmniejszającymi się ilościami środków przeciwnowotworowych: adriamycyną (100 μM, stężenie maksymalne) lub aktynomycyną D (17,6 ng/ml), w przypadku komórek, odpowiednio, MCF-7 i HCT-116. Dodano czynniki nadające wrażliwość na chemoterapię w rozmaitych stężeniach w zakresie od 0,08 (iM do 40 gM. Równolegle, w tych samych stężeniach, użyto werapamilu jako kontroli dodatniej. Po upływie 48 godzin inkubacji komórki przemyto, utrwalono i wybarwiono fioletem krystalicznym. Absorbancję mierzono przy użyciu czytnika do płytek do mikromiareczkowania Molecular Devices przy długości fali 595 nm. Wartość IC50 (50% zahamowanie wzrostu komórek) określono na podstawie stosunkowych współczynników przeżycia, otrzymanych z dwóch-trzech niezależnych eksperymentów. Termin oporność wielokrotna zdefiniowano jako stosunek wartość IC50 dla leku przeciwnowotworowego w obecności lub nieobecności środka nadającego wrażliwość na chemoterapię w komórkach opornych, do wartości IC50 dla leku przeciwnowotworowego w przypadku ich wrażliwego odpowiednika. Wartość ta pozwala ustalić pozorną zdolność każdego środka dającego rewersję do wzmagania działania leku.
Tabele 1 i 2 przedstawiają kilka środków nadających wrażliwość na chemoterapię związkami wytwarzanymi według niniejszego wynalazku, które wykazały wyższą aktywność pod względem rewersji MDR w porównaniu z werapamilem w przypadku, odpowiednio, opornych komórek ludzkiego raka okrężnicy HCT-116 oraz opornych komórek ludzkiego raka sutka MCF-7.
Tabela 1
Wpływ na rewersję MDR czynników nadających wrażliwość na chemoterapię w przypadku komórek ludzkiego raka okrężnicy HCT-116
| Linia komórkowa | Związek | IC50 ActD (ng/ml) | Oporność wielokrotna |
| HCT116 | (0,24 gM) | 0,5 | 1,0 |
| HCT-116/VM46 | - | 8,9 | 15,6 |
| HCT-116/YM46 | 1n | 1,2 | 2,4 |
| HCT-116/YM46 | 1k | 1,2 | 2,4 |
| HCT-116/VM46 | 1m | 1,4 | 2,8 |
| HCT-116/VM46 | 1h | 1.4 | 2,8 |
| HCT-116/VM46 | 1p | 1,7 | 3,4 |
| HCT116 | (0,4 gM) | 0,5 | 1,0 |
| HCT-116/VM46 | - | 1,0 | 20,0 |
| HCT-116/VM46 | 1d | 1,2 | 2,4 |
| HCT-116/VM46 | 1f | 1,6 | 3,2 |
| HCT-116/VM46 | 1j | 1,6 | 3,2 |
| HCT-116/VM46 | li | 1,7 | 3,4 |
| HCT-116/VM46 | 1c | 1,8 | 3,6 |
| HCT-116/VM46 | 1g | 2,0 | 4,0 |
| HCT-116/VM46 | 1e | 2,5 | 5,0 |
| HCT-116/VM46 | 1b | 3,0 | 6,0 |
| HCT-116/VM46 | Werapamil | 5,8 | 11,6 |
168 707
Tabela 2
Wpływ na rewersję MDR czynników nadających wrażliwość na chemoterapię w przypadku komórek ludzkiego raka sutka MCF-7
| Linia komórkowa | Związek | IC50 ADR tóM) | Oporność wielokrotna |
| MCF-7 | (0,24 gM) | 0,36 | 1 |
| MCF-7/ADR | - | 50 | 138,9 |
| MCF-7/ADR | 1n | 2 | 5,6 |
| MCF-7/ADR | 1k | 3,7 | 10,3 |
| MCF-7/ADR | 1m | 4,8 | 13,3 |
| MCF-7/ADR | (0,67 μΜ) 1j | 7,0 | 19,4 |
| MCF-7/ADR | 1h | 10,0 | 27,8 |
| MCF-7/ADR | 1i | 10,4 | 28,9 |
| MCF-7/ADR | 1f | 11,4 | 31,7 |
| MCF-7/ADR | 1g | 14,3 | 39,7 |
| MCF-7/ADR | 1d | 23 | 63,9 |
| MCF-7/ADR | Werapamil | 23 | 63,9 |
Powyższe testy potwierdziły, że związki wytwarzane według niniejszego wynalazku są użyteczne pod względem rewersji MDR na leki przeciwrakowe.
Związki o wzorze 1 mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Wspomnianymi solami są takie sole, w których anion nie przyczynia się w znaczniejszym stopniu do toksyczności soli i które są zgodne z zazwyczaj stosowanymi zarobkami oraz nadają się do podawania drogą doustną lub pozajelitową. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą sole związków o wzorze 1 z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy i kwas siarkowych, z organicznymi kwasami karboksylowymi lub organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas benzoesowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas migdałowy, kwas askorbinowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas izetionowy, kwas p-toluenosulfonowy oraz z innymi kwasami znanymi i stosowanymi w farmacji galenowej.
Sposób podawania układowego, dawkowania i reżym dawkowania muszą być w każdym przypadku starannie dopasowane na podstawie profesjonalnej oceny stanu zdrowia, z uwzględnieniem wieku, ciężaru ciała i stanu biorcy. Ogólnie, dawka dzienna wynosić będzie od około 0, 1g do około 10g korzystnie 0,5g do 5g, przy podawaniu doustnym. W niektórych przypadkach, wystarczający efekt terapeutyczny uzyskać można przy niższych dawkach, podczas gdy w innych przypadkach niezbędne okażą się dawki większe. Jest rzeczą oczywistą dla fachowca w tej dziedzinie farmakologii klinicznej, że ilość związku o wzorze 1, obejmująca dawkę dzienną, może być podana jako dawka pojedyncza lub dawka podzielona, przy czym bierze się pod uwagę zasady zrozumiałe dla fachowca-praktyka i nieodzowne w jego praktyce.
Termin podawanie układowe stosowany w niniejszym opisie, dotyczy drogi podawania doustnej, podjęzykowej, podpoliczkowej, donosowej, skórnej, doodbytniczej, domięśniowej, dożylnej i podskórnej. Ogólnie, stwierdza się, że gdy związek wytwarzany według niniejszego wynalazku jest podawany doustnie, dla uzyskania takiego samego efektu może okazać się potrzebna nieco większa ilość aktywnego leku aniżeli w przypadku podania pozajelitowego, kiedy to wymagana jest ilość nieco mniejsza. Zgodnie z dobrą praktyką kliniczną korzystne jest podawanie związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku w stężeniu, które zapewni korzystne skutki bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych lub niepomyślnych działań ubocznych.
168 707
Jeśli chodzi o zastosowanie terapeutyczne, związki wytwarzane według niniejszego wynalazku na ogół podaje się w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, w ilości skutecznej pod względem rewersji MDR oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do omawianego zastosowania zawierają większą lub mniejszą ilość (na przykład od 95% do 0,5%) co najmniej jednego związku wytwarzanego według niniejszego wynalazku łącznie z nośnikiem farmaceutycznym, przy czym nośnikiem może być jeden, lub więcej niż jeden stały, półstały lub ciekły rozcieńczalnik, wypełniacz i adiuwant, który jest nietoksyczny, neutralny i farmaceutycznie dopuszczalny. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne korzystnie mają postać dawek jednostkowych, to znaczy jednostek fizycznie oddzielnych, zawierających przewidzianą ilość leku, odpowiadającą części lub wielokrotności dawki, która została wyliczona tak, aby zapewnić pożądaną reakcję terapeutyczną. W zwykłej praktyce, dawki jednostkowe zawierają 1, 1/2, 1/3 lub mniejszą część dawki pojedynczej. Dawka pojedyncza korzystnie zawiera ilość wystarczającą do zapewnienia pożądanego efektu leczniczego po zastosowaniu w jednym podaniu jednej, lub większej ilości dawek jednostkowych, zgodnie z uprzednio ustalonym reżymem dawkowania: zazwyczaj całą, połowę, jedną trzecią lub mniejszą część dawki dziennej, raz, dwa razy, trzy razy lub więcej razy dziennie. Można sobie wyobrazić, że w tego rodzaju preparacie mogą być obecne także i inne środki lecznicze. Korzystne są preparaty farmaceutyczne, które dostarczają od 0,1 do 1g składnika czynnego w dawce jednostkowej i typowo wytwarza się je w postaci tabletek, pastylek do ssania, kapsułek, proszków, zawiesin wodnych lub olejowych, syropów, eliksirów i roztworów wodnych. Korzystne preparaty do podawania doustnego mają postać tabletek i kapsułek, przy czym mogą zawierać typowe zarobki, takie jak środki wiążące (np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakanta lub poliwinylopirolidon), wypełniacze (np. laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbit lub glicyna), środki poślizgowe (np. stearynian magnezowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka), środki dezintegrujące (np. skrobia) oraz środki zwilżające (np. siarczan laurylo-sodowy).
W przypadku środków podawanych drogą pozajelitową stosuje się roztwory lub zawiesiny związku o wzorze 1 łącznie z typowymi zarobkami farmaceutycznymi, takie jak roztwór wodny do wstrzykiwań dożylnych lub zawiesina olejowa do wstrzykiwań domięśniowych. Tego rodzaju środki o pożądanej klarowności, stabilności i możliwości przystosowania do podawania pozajelitowego uzyskuje się przez rozpuszczenie od około 0,1% do 10% wagowych związku czynnego w wodzie lub zaróbce złożonej z wielowodorotlenowego alkoholu alifatycznego, takiego jak gliceryna, glikol propylenowy i glikole polietylenowe, lub z ich mieszanin. Zarobki typu glikoli polietylenowych składają się z mieszaniny nielotnych, zazwyczaj ciekłych, glikoli polietylenowych, które są rozpuszczalne zarówno w wodzie, jak i w cieczach organicznych i które mają masę cząsteczkową w zakresie od około 200 do 1500.
Poszczególne przykłady zamieszczone w następującej części niniejszego opisu objaśniają syntezę reprezentatywnych związków wytwarzanych według niniejszego wynalazku i nie należy ich interpretować jako ograniczających wynalazek pod względem dziedziny techniki, do której wynalazek się odnosi, ani jego zakresu. Metody wytwarzania można przystosować w różny sposób dla otrzymania związków objętych zakresem niniejszego wynalazku, ale nie są one szczegółowo ujawnione. Poza tym, dla fachowca w tej dziedzinie techniki także będą oczywiste warianty sposobów wytwarzania tych samych związków w nieco innej odmianie sposobu postępowania.
Wszystkie wartości temperatury, jeśli tego nie zaznaczono, należy rozumieć jako podane w °C. Dane widmowe dotyczące jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) odnoszą się do przesunięć chemicznych (5) wyrażonych w częściach na milion (ppm) w funkcji tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca odniesienia. Względna wielkość pola podana dla różnych przesunięć w danych widmowych protonowego NMR odpowiada liczbie atomów wodoru poszczególnych typów funkcji w cząsteczce. Charakter przesunięć pod względem multipletowości podany jest jak następuje: szeroki singlet (bs), szeroki dublet (bd), szeroki tryplet (bt), szeroki kwartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kwartet (q), tryplet (t), podwójny dublet (dd), podwójny tryplet (dt) i podwójny kwartet (dq).
168 707
Rozpuszczalnikami stosowanymi do pomiarów widm NMR są: DMSO-d6 (sulfotlenek deuterodimetylowy), D 2O (tlenek deuteru), CDCb (deuterochloroform) i inne typowe rozpuszczalniki będące związkami deuteru.
Opis widma w podczerwieni (IR) obejmujejedynie wartości liczb falowych wyznaczonych w pomiarze absorpcji (cm-1) mające znaczenie dla identyfikacji grup funkcyjnych.
Celit jest zarejestrowanym znakiem towarowym ziemi okrzemkowej produkcji JohnsManville Products Corporation.
Skróty używane w niniejszym opisie są to typowe skróty szeroko stosowane w tej dziedzinie techniki. Niektóre z nich mają znaczenie następujące:
MS : spektrometria mas
HRMS : wyrokorozdzielcaa spektrometria mas
DMF : dimetylofomiamid
Ac : acttyl
ADR : adraamycyna
ActD : aktynomycyn7 D
DMSO : sulfotlenek dimetylowy
Ph : fenyl.
Przykład I, 3-Amieo-2-chloro-10-[2-/dietyloamieo/etylo]~7-/trifluotometylo/dibenz [b,f] [1,4] oesazepin-11/OH/-on /1a/ o wzorze 16
Do zawiesiny 1,76g (44 moli) 60% wodorku sodowego, przemytego n-pentanem, w oleju mineralnym dodano, w atmosferze azotu, 80 ml n-propanolu. Do otrzymanej mieszaniny dodano 6,44g (20 mmoli) chlorowodorku 4-amino-5-chloro-N-[2-/dietyloamieoIettΊo]-2-hydrokaybenzamidu i 4,51 g (20 mmoli) 4-chloro-3-nitrobeez.otrifluorku. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną wodnego roztworu NaHC O3 i mieszaniny 1:1:1 dichlorometanu, eteru i n-heksanu. Fazę organiczną przemyto 1 N NaOH i wodą, po czym dodano 20 ml 1 N HCl. Wytrącony osad zebrano przez odsączenie i przemyto acetonem, w wyniku czego otrzymano 1,65g surowego dichlorowodorku 3-amino-2-chloro-10-[/2/dietyloamino/etylo]-7-/trifluotometylo/dibeez [b,f] [1,4] oksazepie-11/10H/-onu (la), w postaci ciała stałego o barwie jasnożółtej. Ługi macierzyste połączono, zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3 i poddano ekstrakcji CH2CL. Ekstrakt osuszono i zatężono, po czym pozostałość poddano chromatografii na krzemionce przy użyciu do elucji CH2CL z 2 - 8% CH 3OH, w wyniku czego otrzymano następujące trzy frakcje.
a) Pierwszą frakcję stanowiło 430 mg 4-amino-5-chloro-N-[2-/dietyloamino/etylo] -N[2-mtro-4-/trifluorometylo/feeokay] benzamidu, otrzymanego jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtej. Temperatura topnienia: > 60°C.
'H NMR /CDCI3/ : δ 8,0 - 8,3 /m, 3H/, 7,7 - 7,9 /m, 4H/, 7,02 /s, 1H/, 6,11 /s, 1H/, 4,26 /m, 2H/, 2,2 - 2,8 /m, 6H/, 0,80 /m, 6H/.
MS /m/ee: 663.
Analiza elementarna. Obliczono dla C27H24CIF6N5O6: C 48,84; H 3,64, N 10,55.
Stwierdzono : C 50,75, H 4,00, N 9,85.
b) Drugą frakcję stanowiło 359 mg 3-amino-2-chloro-10-[2-/dietyloamino/etylo]-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] okaazepin-11/10H/-onu /1a/, otrzymanego w postaci wolnej zasady.
'H NMR/CDCI3/ : δ 7,72 /s, 1H/,7,63/d, 1H/,7,42/d, 1H/,4,42/s, 1H/, 6,52/s, 1H/,4,45 /s, 2H/, 4,09 /+2H/, 2,77 /t, 3H/, 2,52 /q, 4H/, 6,96 /t, 6H/.
MS /m/ee : 428, odpowiada M + H+.
Na próbkę podziałano roztworem HCl w CH3OH i otrzymany produkt połączono z poprzednio otrzymanym ciałem stałym (1,65g), po czym poddano rekrystalizacji z mieszaniny CH3OH - /C2H5/2O, w wyniku czego otrzymano 1,85g ciała stałego o barwie jasnożółtej. Temperatura topnienia: > 130°C
Analiza elementarna. Obliczono dla C2oH2iC1F3N3O2-2 HCL : C 47,97, H 4,63, N 8,39.
Stwierdzono : C 47,74, H 4,58, N 8,33.
168 707
c) Trzeciąfzskcj f atanowtło ow mg 4-ami4O-5-chjoro-Nj[2-/dietyloamino/etyto[s2-hydroksy-N- [2-nitro-4-/trifluorometylo/fenylr] benzamidu, otrzymanego w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Temperatura topnienia: > 100°C JH NMR /CDCls/ : δ 8,0 /s, 1H/, 7,96 /s, 2H/, 6,38 /s, 1H/, 6,21 /s, 1H/, 4,39 /s, 2H/, 4,2 4,4 /m, 2H/, 2,7 - 3,2 /m, 6H/, 1,2 /m, 6H/.
MS /m/e/: 474.
Winnymeksperymencie,dichlrrowododek3-amino-2-chlrro-10-[2-/dietyloamino/etylo]7-/triftuodomątylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-11/10H/-onu wytworzono w sposób następujący.
Mieszaninę soli tetrabutyloamoniowej 4-amino-5-chloro-N-[2-/dietylramino/ątylr]-2hydroksybenzamidu, użytej w ilości 13,182g (25 mmoli), 1,73g (12,5 mmola) K2CO3 i 5,63g (25 mmoli) 4-chloro-3-nitdobąnzotrifluodku w 100 ml n-propanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną wodnego roztworu Na2CO3 i octanu etylu, użytą w ilości 300 ml. Fazę organiczną przemyto 3 razy po 200 ml wody, 50 ml 0,5 N wodnego roztworu NaOH 1 wodą, a następnie dodano do niej n-pentan aż do chwili wydzielenia się kropelek o barwie ciemno brązowej. Zdekantowano supematant i dodano do niego 30 ml 2 N kwasu solnego powodując w ten sposób wytrącenie osadu. Osad ten zebrano przez odsączenie i przemyto octanem etylu, w wyniku czego otrzymano, po wysuszeniu, 5,84g (46,6%) związku tytułowego w postaci dichlorowodorku.
W jeszcze innym eksperymencie, mieszaninę 52,73g soli eątdabutyloamrnirwej 4-amino5-chloro-N-[2-/dietploamino/-etylo]-2-hydrr)ksybenzamidu, 22,56g (0,1 mola) 4-chlodo-3nitrobenzotrifluodku i 6,92g (50 mmoli) K2CO3 w 300 ml 2-mątokspątanolu mieszano i ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 17 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 2 razy po 50 ml 1 N NaOH, 2 razy po 100 ml wody i następnie dodano do niej 50 ml 2 N HCl. Wytrącony osad zebrano za pomocą odsączenia i przemyto CH2CI2 i octanem etylu, w wyniku czego, po wysuszeniu na powietrzu, otrzymano 29,44g (58,9%) dichlorroodrdku związku tytułowego.
Przykład II. N-[2-Chloro-10,11-dihydro-10[2-/dietyloamino/etylo]-11-okso-7-/trifluoromątćlo/dibenz [b,f] [1,4] rksaząpin-3-ylo]-acetamid /1b/ o wzorze 16a i N-acetylo-N-[2chloro-10,11 -dihydro-10-[2-/dietyloamino/etylo]-11-oksr-7-/triflurdometylo/dibenz-[b,f] [1,4] rksaząpin-3-ylr] acetamid/lc/
Roztwór związku o wzorze 1b w 10 ml bezwodnika octowego ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji dichlorometanem z 1 - 5% metanolu, w wyniku czego otrzymano wpierw 295 mg związku o wzorze 1c jako bezpostaciowe ciało stałe o barwie żółtej.
'H NMR /CDCI3/: δ 7,97 /s, 1H/,7,72/d, 1H/,7,49/d, 1H/, 7,45/s, 1H/,7,13/s, 1H/, 4,2 /t, 2H/, 2,89 /t, 2H/.
MS /m/e/ : 511.
Następnie otrzymano 820g związku monoacetylowanego o wzorze 1b w postaci ciała stałego o barwie beżowej. Temperatura topnienia : 143 - 144°C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C22H23CIF3N3O3-0,5 H20 · 0,5 CH3COOH : C 54,31; H 5,06; N 8,27;
Stwierdzono: C 54,68; H 5,11; N 7,93.
’H NMR /CDCI3/: 8 8,43 /s, 1H/,7,82/s, 1H/,7,74/s, 1H/, 7,63/d, 1H/,7,52/s, 1H/,7,44 /s, 1H/, 4,18 /t, 2H/, 2,87 /t, 3H/, 2,63 /q, 4H/, 2,26 /s, 3H/, 2,02 /s, 2H/, 1,02 /t, 6H/.
MS /m/e/: 469.
Przykład III. N-[ 10,11-DihćdlΌ-10-[2-/dietylramino/etylo]-11-oksr-7-/triflurdrmątćlo/-dibenz[b,f] [1,4] oksazepin-3-y!o]-acetamiii / 1d/ o wzorze 17.
Do mieszaniny 270 mg związku o wzorze 1b i 220 mg mrówczanu amonowego w 8 ml metanolu dodano 10 mg 10% palladu na węglu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin, po czym katalizator odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano ekstrakcji mieszaniną NaHC 0)3 i dichlorometanu. Warstwę organiczną
168 707 osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 190 mg związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia : 75 - 85°C.
'H NMR /CDCL/ : δ 8,34 /s, 1H/, 7,75 /d, 1H/, 7,65 /t, 2H/, 7,46 /s, 1H/, 7,40 /dd, 1IH, 7,10 /dd, 1H/, 4,10 /t, 2H/, 2,76 /t, 2H/, 2,49 /q, 4H/, 2,14 /s, 3H/, 0,96 /t, 6H/.
MS /m/<e: 434.
HRMS : obliczono dla C22H24F3N3O3: 436,1848. stwierdzono: 436,1846.
Przykład IV, N-[2-Chloro-10,11-dihydro-10-[2-/dietyloamino/etylo]-11-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] benzamid/1e/ o wzorze 18.
Do roztworu 250 mg (0,5 mmola) związku o wzorze la i 102 mg (1 mmola) trietyloaminy w 2 ml bezwodnego CH 2CI2 dodano, przy mieszaniu, 141 mg (1 mmola) chlorku benzoilu. Mieszaninę mieszano w ciągu godziny, po czym poddano ją ekstrakcji mieszaniną wodnego roztworu węglanu sodowego i CH2CI2. Warstwę organiczną osuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji CH2CI2 z 5 do 10% CH3OH, w wyniku czego otrzymano 182 mg (68,3%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Temperatura topnienia : 67 - 69°C.
*H NMR /CDCL/: δ δ,55 /s, 1H/, 7,90 /s, 1H/, 7,55 /m, 8H/, 4,05 /m, 2H/, 2,72 /q, 2H/, 2,50/m, 5H/, 0,96/m,6H/.
HRMS : obliczono dla C27H25CIF3N3O3: 532,1615. stwierdzono: 532,1627.
Przykład V. N-[2-Chloro-10,11-dihydro-10-[2-/dietyloarmno/etylo]-11-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] krotonamid /1f/ o wzorze 19.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku 1e, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto równomolową ilość chlorku krotonoilu. Wydajność tytułowego związku, otrzymanego w postaci ciała stałego o barwie żółtej, wynosiła 61,3%. Temperatura topnienia : 106 - 107°C.
‘H NMR /CDCI3/ : δ 8,50 /s, 1H/, 7,87 /d, 1H/, 7,55 /m, 2H/, 7,00 /m, 2H/, 5,82 /dd, 2H/, 4,25 /m, 3H/, 2,95 /m, 1H/, 2,75 /m, 1H/, 1,85 /q, 6H/, 1,10 /m, 6H/.
HRMS : obliczono dla C24H26N3O3F3CI: 496,1615. stwierdzono: 496,1605.
Przykład VI. N-[2-Chloro-10,11-dihydro-l 0-[2-/dietyloamino/etylo]-11-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] propionamid /1g/ o wzorze 20.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku 1e, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto w ilości równomolowej chlorek propionylu, a czas reakcji wynosił 12 godzin. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju o barwie żółtej z wydajnością wynoszącą 75,0%.
’HNMR/CDCL/: δ 8,42/s, 1H/,7,78/s, 1H/,7,75/s, 1H/,7,60/d, 1H/,7,45/d, 1H/,7,35 /dd, 1H/, 4,10 /t, 2H/, 2,80 /t, 2H/, 2,45 /m, 6H/, 1,25 /t, 3H/, 0,95 /t, 6H/.
HRMS: obliczono dla C23H26CIF3N3O3: 484,1615. stwierdzono: 484,1612.
Przykład VII. N-[2-Chloro-10,11 -dihydro-10-[2-/diety loamino/etylo]-11-okso-7-/triflurometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] cyklopropanokarboksyamid /1b/ o wzorze 21.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku 1e, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto w ilości równomolowej chlorek cyklopropanokarbonylu, a czas reakcji wynosił 12 godzin. Związek tytułowy otrzymano w postaci ciała stałego o barwie żółtej z wydajnością 80,7%.
Temperatura topnienia : 115 - 116°C.
'H NMR /CDCL/: δ 8,39 /s, 1H/,7,80/s, 1H/, 7,75/s, 1H/,7,58/d, 1H/,7,42/s, 1H/,7,25 /q, 1H/, 4,10 /t, 2H/, 2,70 /t, 2H/, 2,50 /q, 3H/, 1,55 /m, 3H/, 1,07 /s, 1H/, 1,05 /m, 2H/, 0,95 /t, 6H/.
HRMS : obliczono dla C24H26CIF3N3O3: 496,1615. stwierdzono: 496,1605.
Przykład VIII. N-[2-Chloro-10,11-dihydrod0-[2-/dietyloamino/etylo]-11-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] -2-metylopropionamid /1i/ o wzorze 22.
I68 707
I3
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku ie, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto w równomolowej ilości chlorek izobutyrylu, a czas reakcji wynosił 2 godziny. Związek tytułowy otrzymano w postaci ciała stałego o barwie żółtej z wydajnością 8i,6%. Temperatura topnienia : 73 - 75°C.
‘HNMR/CDCL/: δ 8,42 /s, iH/, 7,77 /s, iH/, 7,57 /m, 3H/, 7,35 /s, iH/, 4,0 /m, 2H/, 2,70 /t, 2H/, 2,5 /m, 4H/, i,25 /d, 6H/, i,i5 /s, iH/, 0,95 /m, 6H/.
HRMS : obliczono dla C24H28CLF3N3N3O3 : 498,i77i. stwierdzono: 498,i76i.
Przykład IX. N-[2-Chloro-i O,ii-dihydro-l 0-[2-/dietyloamino/etylo]-i I-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [i,4] oksazepin-3-ylo] cyklobutanokarboksyamid /ij/ o wzorze 23.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku /ie/, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto w ilości równomolowej chlorek cyklobutanokarbonylu, a czas reakcji wynosił 2 godziny. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju o barwie żółtej z wydajnością 54,3%.
'H NMR /CDCL3 : δ 8,48 /s, iH/, 7,80 /s, iH/, 7,60 /m, 3H/, 7,40 /m, iH/, 4,04 /m, 3H/, 3,i8 /m, iH/, 2,70 /t, 3H/, 2,48 /q, 4H/, 2,30 /m, 3H/, i,98 /m, iH/, 0,97 /m, 6H/.
HRMS : obliczono dla C25HMC1F3N3O3: 5i0,i77i. stwierdzono: 510,1760.
Przykład X. N-[2-Chloro-l0,ii-dihydro-10-[2-/dietyloamino/etylo]-ii-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [i,4] oksazepin-3-ylo] cykloheksanokarboksyamid /ik/ o wzorze 24.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku ie, z tą różnicą - że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto w ilości równomolowej chlorek kwasu cykloheksanokarboksylowego, a czas reakcji wynosił 20 godzin. Związek tytułowy otrzymano w postaci ciała stałego o barwie białej z wydajnością 83%. Temperatura topnienia: I37 - i38°C.
'HNMR /CDCI3/: δ 8,50 /s, iH/, 7,87 /s, iH/, 7,86 /s, iH/, 7,68 /d, iH/, 7,55 /s, iH/, 1,41 /d, IH/, 4,i5 /t, 2H/, 2,82 /t, 2H/, 2,56 /q, 4H/, 2,35 /m, iH/, i,2 - 2,i /m, i0H/, i,00 /t, 6H/.
HRMS : obliczono dla C27H31 CIF3N3O3: 538,2084. stwierdzono: 558,2076.
Przykład XI. Cykloheptanokarboksylan N-[2-chloro-i0,ii-dihydro-i0-[2-/dietyloamino/etylo]-Π-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [i,4] oksazepin-3-ylo] -N-/cykloheptylokarbonylo/cykloheptanokarboksyamidu /im/ o wzorze 33 i N-[2-chloro-iO,iI-dihydro-i0-[2-/dietyloamino/etylo]-ii-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [i,4] oksazepin-3-ylo] cykloheptanokarboksylan / in/ o wzorze 34.
Chlorek cykloheptanokarbonylu wytworzono in situ na drodze reakcji kwasu cykloheptan okarboksy ło wego z chlorkiem oksalilu w środowisku CH2CI2, w ciągu 30 minut. Nadmiar chlorku oksalilu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku ie, z tą różnicą, że zamiast użytego tam chlorku benzoilu użyto chlorku cykloheptanokarbonylu, a czas reakcji wynosił 3 dni. Produkt reakcji poddano oczyszczaniu na kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu do elucji CH2CI2 z 0,4% CH3OH, w wyniku czego otrzymano wpierw związek im (30%) jako substancję półstałą o barwie żółtej.
'H NMR/CDCI3/: δ 7,90 /s, iH/,7,74/d, IH/,7,42/d, IH/, 7,4i/s, iH/,7,0i/s, IH/,4,08 /t, 2H/, 2,75 /t, 3H/, 2,48, /q, 4H/, 2,23 /m, 2W, i,i - 2,0 /m, 36H/, 0,9i /t, 6H/.
HRMS : obliczono dla C36H4sClF3N304 : 676,3i29. stwierdzono: 676,3ii5.
Kontynuowanie wymywania kolumny przy użyciu do elucji CH2CI2 z i do 4% CH3OH dało drugą frakcję zawierającą związek in, który otrzymano w postaci ciała stałego o barwie białej z wydajnością 43,9%. Temperatura topnienia : I20 - I25°C.
‘H NMR /CDCI3/: δ 8,40 /s, 1H/, 7,78 /s, 1H/, 7,72 /s, ltk, 7,59 /d, 1H/, 7,43 /s, IH, 7,30 /d, 2H/, 4,08 /t, 2H/, 2,75, /t, 2H/, 2,44 /q, 4W, 2,4i /m, 1H/, 1,-4 - 2,i /m, I2H/, 0,93 K, 6H/.
HRMS : obliczono dla C2sH33ClF3N3O3: 552,224i.
stwierdzono: 552,224i3.
Przykład XII. N-P-Chloro-IO.II-dihydro-IO-^-Zdietyloamino/etylo] - i I-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [i,4] oksazepin-3-ylo] etakrynamid/io/o wzorze 25.
168 707
303 mg (1 mmol) kwasu etakrynowego w 5 ml CH2CI2 zaktywowano na drodze reakcji z 0,5 N roztworem chlorku chlorometylenodimetyloamoniowego w chloroformie (odczynnik Amoldsa), użytym w ilości 2 ml i wytworzonym za pomocą poddania chlorku oksalilu reakcji z DMF w środowisku chloroformu. Czas trwania reakcji wynosił 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodano 250 mg (0,585 mmola) aminy 1a oraz 153 mg (1,5 mmola) trietyloaminy i mieszaninę mieszano w ciągu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjna poddano ekstrakcji mieszaniną wodnego roztworu NaHCO3 i CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym do chromatografii preparatywnej, przy użyciu CH2CI2 z 20% CH3 OH jako fazy ruchomej, w wyniku czego otrzymano 250 mg (69,8%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Tempe ratura topnienia : 173 - 175°C.
*H NMR /CDCI3/ : δ 8,46 /s, 1H/, 7,80 /s, 1Π, 7,62, /d, 1H/, 7,50 /s, 1H/, 7,40 /d, 1H/, 7,10 /d, 2W, 6,85, /d, 1H/, 5,90 /s, 1H/, 5,55 /s, 1IH, 4,70 /s, 2W, 4,07 /m, 2W, 2,85 /m, 1H/, 2,60 /m, 3W, 2,40 /t, 2W, 1,10, /t, 3W, 1,0 /t, 6H/.
HRMS : obliczono dla C33H32CIF3N3O3: 712,1360. stwierdzono: 712il446.
Przykład XIII. N-[2-Chloro-10,11-dihydro-10-[2-/diety loaimno/etylo]- 11-okso-7-/trifluorometylo/dibenz [b,f] [1,4] oksazepin-3-ylo] cyklopentanokarboksyamid/1p/ o wzorze 26.
Powtórzono ogólny sposób postępowania odnoszący się do wytwarzania związku 1o, z tą różnicą, że zamiast użytego tam kwasu etakrynowego użyto w ilości równomolowej kwas cyklopentanokarboksylowy. Związek tytułowy otrzymano w postaci oleju o barwie żółtej z wydajnością 58,3%.
‘HNMR/CDCh/: 6 8,45/s, 1H/, '7,8 1/d, 2H/,1^,7/d, lH7,7,50/d, lH7,7,42/q, 1H/,^,55 /t, 2W, 2,80 /m, AW, 2,55 //, 5H/, 1,85 /m, 5H/, 1,65 /m, 1H/, 0,95 /t, 6H/.
HRMS : obliczono dla C26H30N3O3F3CI: 524,1928. stwierdzono: 524il922.
Przykład XIV. Kwas 4-acetamidosalicylowy.
Do zawiesiny 76,57g (0,5 mmola) kwasu 4-aminosalicylowego w 250 ml etanolu bezwodnego wkroplono, przy mieszaniu i ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 30 minut, 83,2g (0,815 mmola) bezwodnika octowego. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną jeszcze w ciągu i 5 minut, a następnie ochłodzono. Produkt reakcji zebrano za pomocą odsączenia, przemyto niewielką ilością etanolu i wysuszono na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 12,3% (74,15%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie szarej. Temperatura topnienia : 242 - 244°C. Poprzednio podana temperatura topnienia : 234 - 235°C [P. Barraclough i in., Eur. J. Chem. 25, str. 467 (1990)].
Przykład XV. Ester allilowy kwasu 4-acetamidosalicylowego
Do zawiesiny 4,0g (0,1 mmola) 60% wodorku sodowego w 25 ml DMF wkroplono, przy mieszaniu, roztwór 19,5g (0,1 mmola) kwasu 4-acetamidosalicylowego w 50 ml DMF. Po zakończeniu wywiązywania się wodoru dodano 12, 1g (0,1 mmola) bromku allilu i mieszaninę mieszano w ciągu 8,6 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny metanolu, w wyniku czego otrzymano 14,76g (62,76%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia: 156 - 158°C.
'H NMR /CDCI3/: δ 7,80 /d, 1IH, 7,42 /s, 1H/, 7,16 /s, 1H/, 7,07 /d, ^^, 5,95 - 6,08 /m, 1H/, 5,29 - 5,44 /m, 2W, 4,80 - 4,83 /m, 2W, 2,19 /s, 3H/.
MS /m/e/: 236, odpowiada M + H+.
Przykład XVI. N-[4-Alliloksykarbonylo/-3-/2-nitro-4-trifluorometylofenoksy] fenyloacetamid
Do zawiesiny 1,69g (42 mmoli) 60% wodorku sodowego w 16 ml DMF dodano przy mieszaniu 10,0g (42 mmole) estru allilowego kwasu acetamidosalicylowego. Po zakończeniu wywiązywania się gazu, do otrzymanej mieszaniny dodano 9,46g (42 mmole) 4-chlc^ro-3-^r^^t^robenzotrifluorku i mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce przy użyciu, jako układu rozpuszczalników, dichlorometanu z 3% metanolu, w
168 707 wyniku czego otrzymano 13,0g (72,95%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia : 160 - 163°C.
'H NMR /CDCL/: δ 8,22 /s, 1H/, 8,03 /d, 1H/, 7,68 /s, 1H/, 7,61 - 7,65 /m, 3H/, 7,36 /d, 1H/, 6,83 /d, 1H/, 5,65 - 5,78 /m, 1H/, 5,10 - 5,21 /m, 2H/, 4,57 - 4,60 /m, 2HJ, 2,18 /s, 3H/.
MS /m/d: 385, odpowiada M + H+.
Przykład XVII N-[4-/hydroksykarbonylo/-3-/2-nitro-4-trifluorometylofenoksy/] fenyloacetamid.
Do mieszaniny 550 mg tris/dibenzylidenoacetono/dipalladu /0/ i 660 mg trifenylofosfiny dodano 20 ml bezwodnego dichlorometanu i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodano 20,0g (47 mmoli) N-[4-/alIiloksykarbonylo/-3-/2-nitro-4-trifluorometylofenoksyI] fenyloacetamidu w 200 ml dichlorometanu, a następnie roztwór 9,61g (57 mmoli) soli potasowej kwasu 2-etyloheksanowego w 50 ml mieszaniny octanu etylu i dichlorometanu (3 : 1). Mieszaninę mieszano w ciągu 16 godzin i zakwaszono przy użyciu 75 ml 1 N wodnego roztworu HCL Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto woda, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem, w wyniku czego otrzymano 14,91g (82,6%) związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej. Po rekrystalizacji z eteru otrzymano próbkę, której temperatura topnienia wynosiła 196 200°C.
'HNMR/CDCb/ :δ 8,06/s, 1H/,7,86/d, 1H/,7,61 /s, 1H/,7,49/d, 1H/,7,36/d, 1H/, 6,75 /d, 1H/, 2,01 /s, 2H/.
MS /m/e/ : 385, odpowiada M + H+.
Przykład XVIII. 4-Acetamido-N-[2-/dietyloamino/etylo]-2-/2-nitro4-ϋ·iflurometylofenoksyIbenzamid.
Do 20 ml zimnego dichlorometanu dodano 432 mg /3,4 mmola/ chlorku oksalilu. Do roztworu tego wkroplono, przy mieszaniu, roztwór 0,3 ml DMF w 5 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w ciągu dalszych 15 minut, dodano 1,153g (3 mmole) N-[4-Ihydroksykarbonylo/-3/2-nitro-4-trifluorometylofenoksy/] fenyloacetamidu i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut. Do mieszaniny tej dodano 415 mg (3,57 mmola) N,N-dietyloetylenodiaminy i 460 mg (4,55 mmola) trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie pomarańczowej.
‘H NMR/CDCI3/: δ 8,11 /s, 1H/, 7,87 /d, 1H/, 7,82 /d, 1H/, 7,63 /s, 1H/, 7,03 /s, 1H/, 6,72 /d, 1H/, 6,64 /d, 1H/, 2,60 - 2,80 /m, 2H/, 2,35 - 2,55 /m, 6H/, 2,08 /s, 3H/, 0,89 /t, 6H/.
MS /m/e/ : 483, odpowiada M + H+.
168 707
Schemat 1
NR4R5
Etap 1
H2N
NR*R5
OM Wzór 6
Schemat 2
168 707 co2h
co2h
Etap 1
Wzór 8
168 707
Wzór 21
168 707
ClAJ
Wiór
168 707
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych dibenzo [b,f] oksazepin-11/10H/-onów o wzorze 1, w którym p oznacza 1 do 3, R1 i R2 każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę acylową o wzorze R6CO-, w którym R6 oznacza grupę C1.4-alkilową, C3 -7- cykloalkilową, C2 - 7-alkenylową, arylową lub rodnik o wzorze 27, R.3 oznacza wodór lub chlor, a r4 i R5 każdy niezależnie oznacza grupę C1 . 6-alkilową i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym R3, R4, R5 i p mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza kation taki jak sodowy, potasowy lub anionowy poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru i otrzymany związek o wzorze 1, w którym r3 oznacza wodór ewentualnie chloruje się lub związek o wzorze 1', w którym R3 oznacza atom chloru poddaje się hydrogenolizie i/lub związek o wzorze 1', w którym R1 i R2 każdy oznacza atom wodoru poddaje sie mono- lub diacylowaniu kwasem o wzorze R6COOH lub jego reaktywną pochodną, gdzie r6 ma wyżej podane znaczenie oraz jeśli zachodzi potrzeba związek o wzorze 1 przekształca się w jego addycyjną sól z kwasem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/749,741 US5173486A (en) | 1991-08-26 | 1991-08-26 | Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ones for multidrug resistance reversing agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295633A1 PL295633A1 (en) | 1993-03-08 |
| PL168707B1 true PL168707B1 (pl) | 1996-03-29 |
Family
ID=25014983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295633A PL168707B1 (pl) | 1991-08-26 | 1992-08-14 | Sposób wytwarzania nowych dibenzo[b,f]oksazepin-11/10H/-onów PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5173486A (pl) |
| EP (1) | EP0529386B1 (pl) |
| JP (1) | JP3136427B2 (pl) |
| KR (1) | KR100204119B1 (pl) |
| CN (1) | CN1038749C (pl) |
| AT (1) | ATE149158T1 (pl) |
| AU (1) | AU642602B2 (pl) |
| CA (1) | CA2075861C (pl) |
| DE (1) | DE69217594T2 (pl) |
| DK (1) | DK0529386T3 (pl) |
| ES (1) | ES2097841T3 (pl) |
| FI (1) | FI112656B (pl) |
| GR (1) | GR3022698T3 (pl) |
| HK (1) | HK1005029A1 (pl) |
| HU (1) | HU214584B (pl) |
| IL (1) | IL102542A (pl) |
| MX (1) | MX9204791A (pl) |
| NO (2) | NO301586B1 (pl) |
| PL (1) | PL168707B1 (pl) |
| RU (1) | RU2086545C1 (pl) |
| TW (1) | TW213905B (pl) |
| ZA (1) | ZA925287B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8914061D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| US5436243A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Research Triangle Institute Duke University | Aminoanthraquinone derivatives to combat multidrug resistance |
| US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
| US6579891B1 (en) | 1995-12-29 | 2003-06-17 | Novactyl, Inc. | Agent and method for prevention and treatment of cancer in animals |
| US6127393A (en) * | 1995-12-29 | 2000-10-03 | Novactyl, Inc. | Antiproliferative, antiinfective, antiinflammatory, autologous immunization agent and method |
| US6743771B2 (en) | 1995-12-29 | 2004-06-01 | Novactyl, Inc. | Methods and compositions for controlling protein assembly or aggregation |
| US6407125B1 (en) | 1995-12-29 | 2002-06-18 | Novactyl, Inc. | Pharmacological agent and method of treatment |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| IL127137A0 (en) * | 1996-06-07 | 1999-09-22 | Hoffmann La Roche | Dibenzo-oxazepine and-dioxepine derivatives and their use as anti-tumor agents |
| US6441009B1 (en) | 1998-08-01 | 2002-08-27 | Novactyl, Inc. | Agent and method of preventing and treating heavy metal exposure and toxicity |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| US6403618B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-06-11 | Novactyl, Inc. | Agent and method for controlling angiogenesis |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| RU2266286C1 (ru) * | 2004-07-20 | 2005-12-20 | Ярославский государственный технический университет | Гетероциклические о-дикарбонитрилы |
| EP2149372B1 (en) * | 2008-07-31 | 2014-04-02 | Universität Ulm | Use of opioids of the methadone group for the treatment of resistant cancer patients |
| CN104016937B (zh) * | 2014-05-09 | 2016-12-07 | 中科院广州化学有限公司 | 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 |
| WO2019173761A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | C-abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546214A (en) * | 1967-07-11 | 1970-12-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Amino-substituted dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-11(10h)-ones |
-
1991
- 1991-08-26 US US07/749,741 patent/US5173486A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-15 ZA ZA925287A patent/ZA925287B/xx unknown
- 1992-07-15 HU HU9202319A patent/HU214584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 FI FI923285A patent/FI112656B/fi active
- 1992-07-17 IL IL10254292A patent/IL102542A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 TW TW081105730A patent/TW213905B/zh active
- 1992-07-30 JP JP04243972A patent/JP3136427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-03 NO NO923049A patent/NO301586B1/no unknown
- 1992-08-03 AU AU20742/92A patent/AU642602B2/en not_active Ceased
- 1992-08-10 ES ES92113590T patent/ES2097841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-10 AT AT92113590T patent/ATE149158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-10 DE DE69217594T patent/DE69217594T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-10 DK DK92113590.1T patent/DK0529386T3/da active
- 1992-08-10 EP EP92113590A patent/EP0529386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 CA CA002075861A patent/CA2075861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-12 KR KR1019920014502A patent/KR100204119B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-14 PL PL92295633A patent/PL168707B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 CN CN92109400A patent/CN1038749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-19 MX MX9204791A patent/MX9204791A/es unknown
- 1992-08-25 RU SU925052449A patent/RU2086545C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400381T patent/GR3022698T3/el unknown
- 1997-05-16 NO NO972247A patent/NO309603B1/no unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104207A patent/HK1005029A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168707B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych dibenzo[b,f]oksazepin-11/10H/-onów PL PL PL | |
| KR0141692B1 (ko) | 맥관 형성 억제제 | |
| HK1005029B (en) | Dibenz [b,f] [1,4] oxazepin-11 (10h)-ones for multidrug resistance reversing agents | |
| KR20190140910A (ko) | 아폽토시스-유도제 | |
| PT1389617E (pt) | Composto heterocíclico e agente antitumoral contendo o mesmo como igrediente activo | |
| AU640300B2 (en) | Pharmacologically active substituted oxybenzamides | |
| KR20050107784A (ko) | 신규한 융합 복소환 및 이의 용도 | |
| US20230219895A1 (en) | Oxynitidine derivatives useful as inhibitors of topoisomerase ib (top1) and tyrosyl-dna phosphodiesterase 1 (tdp1) | |
| JP5558470B2 (ja) | エピポドフィロトキシンの新規な（ポリ）アミノアルキルアミノアルキルアミド、アルキル−尿素またはアルキル−スルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および治療における抗癌剤としてのそれらの応用 | |
| Idrees et al. | SYNTHESIS, CHARACTERIZATION AND ANTIMICROBIAL SCREENING OF SOME NOVEL 5-(BENZOFURAN-2-YL)-N'-(2-SUBSTITUTED-4-OXOTHIAZOLIDIN-3-YL)-1-PHENYL-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES | |
| EP0529395A2 (en) | Benzamide multidrug resistance reversing agents | |
| CN106946868B (zh) | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| WO2008041264A1 (en) | Isoindolo-quinoxaline derivatives having antitumor activity, process for their production and their use | |
| WO2007076160A2 (en) | C-10 carbamates of taxanes | |
| WO2003066622A1 (en) | Novel benzimidazole compounds | |
| US20060079677A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US6680326B2 (en) | Polycyclic compounds | |
| KR100718493B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물 | |
| KR100429356B1 (ko) | 다약제 내성 극복 이소퀴놀린계 화합물 및 그 제조방법 | |
| US4994569A (en) | 5,6-dihydro-4H-1,3-oxa(or thia)zine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| Zhang et al. | Synthesis and Cytotoxic Activities of 2-(4-(2-heterocycloethoxy) phenyl)-1, 2, 4-triazolo [1, 5-a] Pyridines | |
| HK40087686A (zh) | 基於bcl-2家族蛋白配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用 | |
| KR20130009203A (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CZ20031972A3 (cs) | Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující | |
| FR2850655A1 (fr) | Nouveaux derives d'oxazepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080814 |