KR20050107784A - 신규한 융합 복소환 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이것의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 암의 치료 또는 예방 효과를 제공한다.
화학식 I
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 융합 복소환 및 이의 용도{NOVEL FUSED HETEROCYCLES AND USES THEREOF}
본 발명은 신규한 융합 복소환, 이의 약학 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료 및 예방을 위한 치료 방법에 관한 것이다.
임상에서 현재 널리 사용되고 있는 항암 약물의 하위 부류 중 하나(탁산, 빈카알칼로이드)는 미소관(microtubule)에 작용하는 것으로서, 유사분열 방추사의 정상적인 조립 또는 해체를 방해함으로써 세포 분열 주기를 차단한다(참고 문헌: Chabner, B.A., Ryan, D.P., PazAres, l., Garcia-Carbonero, R., and Calabresi, P: Antineoplastic agents. In Hardman, J.G., Limbird, L.E., and Gilman, A.G., eds. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc). 택솔(등록상표)(파클리탁셀)은 상기 부류에서 가장 효과적인 약물 중 하나로서 미소관 안정화제이다. 이것은 정상적인 미소관 성장 및 수축을 방해하여 유사분열 중기에서 세포를 차단한다. 유사분열이 차단되면, 흔히 이에 이어 적절히 분열되지 않은 채 다음 세포 주기로 넘어가는 현상이 발생하며, 결국 이러한 비정상 세포들의 아폽토시스가 초래된다(Blagosklonny, M.V. and Fojo, T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review). Int J Cancer 1999, 83:151-156).
파클리탁셀에 의한 치료의 부작용 중 몇 가지는 호중구 감소증 및 말초 신경병증이다. 파클리탁셀은 간기 세포에서 미소관의 비정상적 회합(bundling)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 몇몇 유형의 종양은 파클리탁셀에 의한 치료에 난치성이며, 다른 종양은 치료 도중에 불감성이 된다. 파클리탁셀은 또한 다제 내성 펌프(multi-drug resistance), P-당단백질에 대한 기질이다(참고 문헌: Chabner et al., 2001).
따라서, 항-미소관 약물보다 더 특이적이고 부작용이 적은 효과적인 항-유사분열제가 요구되고 있으며, 탁산 내성 종양에 유효한 제제 역시 요구되고 있다.
키네신은 분자 모터 단백질의 대형 패밀리로서, ATP 가수분해의 에너지를 사용하여 미소관을 따라 단계적으로 이동한다(참고 문헌: Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 and Schief, W.R. and Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28).
상기 패밀리의 몇몇 구성원은 분자 수송물을 이를 필요로 하는 세포 내 위치로 미소관을 따라 수송한다. 예를 들어, 몇몇 키네신은 소낭에 결합하여 이들을 축색 내의 미소관을 따라 원거리 수송한다. 몇몇 패밀리 구성원은 이들이 양극성 유사분열 방추사를 확립하는 미소관의 재조직화에 관여하기 때문에 유사분열 키네신이다. 미소관의 (-) 말단은 센트로좀, 또는 방추사 극에서 유래되는 한편, (+) 말단은 각 염색체의 센트로미어 영역에서 키네토코어(kinetochore)에 결합한다. 따라서, 유사분열 방추사는 유사분열 중기에 염색체를 따라 한 줄로 늘어서고, 후기 및 말기에 조화하여 서로 분리되도록 이동하여 개개의 딸세포로 분리된다(세포질 분열)(참고 문헌: Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., and Watson, J.D., Molecular Biology of the Cell, 3rd edition, Chapter 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc. New York).
HsEg5(수탁 번호 X85137; 참고 문헌: Blangy, A., Lane H.A., d'Heron, P., Harper, M., Kress, M. and Nigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169), 또는 KSP는 유사분열 키네신으로서, 다수의 유기체에서 그 동족체가 유사분열 전기에서의 센트로좀 분리와, 양극성 유사분열 방추사의 조립에 요구된다는 사실이 확인되었다(참고 문헌: Kashina, A.S., Rogers, G.C., and Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271). Eg5는 사량체 모터를 형성하며, 미소관을 교차 결합시키고 미소관의 회합에 관여하는 것으로 생각된다(Walczak, C.E., Vernos, I., Mitchison, T.J., Karsenti, E., and Heald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913). 몇몇 보고서에서는, Eg5 기능을 억제하면 세포가 모나스트랄(monastral) 방추사를 나타내는 중기 차단이 유도된다고 보고하였다. 최근, 모나스트롤이라 불리는 Eg5 억제제가 유사분열 차단제에 대한 세포계 스크린에서 분리되었다(Mayer, T.U., Kapoor, T.M., Haggarty, S.J., King, R.w., Schreiber, S.L., and Mitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999, 286: 971-974).
모나스트롤 처리는 상이한 기능을 갖는 매우 밀접한 관계에 있는 또 다른 모터인 키네신 중쇄에 비하여 Eg5에 특이적인 것으로 확인되었다(Mayer et al., 1999). 모나스토롤은 키네신 모터 단백질의 촉매 주기에 있어서 중요한 단계인 Eg5 모터로부터 ADP의 방출을 차단한다(Maliga, Z., Kapoor, T.M., and Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 and DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D.A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D.D., Wade, R.H., and Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338-349)(참고 문헌: Sablin, 2000; Schief and Howard, 2001). 또한 모나스트롤을 사용한 처리는 가역적이며, 모든 DNA가 적절한 분열이 발생하도록 제자리에 위치할 때까지 세포 분열 주기의 진행을 중단시키는 유사분열 방추사 체크포인트를 활성화할 수 있는 것으로 확인되었다(Kapoor, T.M., Mayer, T.U., Coughlin, M.L., and Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988). 최근의 연구 보고서는, Eg5의 억제제가 처리된 세포의 아폽토시스를 유도하고 몇 종의 종양 세포주와 종양 모델에 대하여 유효하다는 것을 제시한다(Mayer et al., 1999).
Eg5는 모든 세포의 유사분열에 필수적인 것으로 생각되긴 하지만, 한 보고서는 이것이 종양 세포에서 과발현된다는 것을 제시하였는데(국제 특허 출원 WO 01/31335), 이는 종양 세포가 Eg5의 억제에 특히 민감할 수 있음을 시사한다. Eg5는 간기 세포의 미소관 상에는 존재하지 않으며, 유사분열의 초기 시점에서 인산화에 의해 미소관에 표적화된다(Blangy et al., 1995) (추가 참고 문헌: Sawin, K.E. and Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293, thus monastrol has no detectable effect on microtubule arrays in interphase cells (Mayer et al., 1999). 또 다른 보고서는 Eg5가 마우스의 뉴런 발달에 관여하나 출생 후 곧 뉴런으로부터 사라지며, 따라서 Eg5 억제는 파클리탁셀 및 기타 항미소관 약물을 사용한 처리와 관련된 말초 신경병증을 유발하지 않을 수 있음을 제시한다(Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835). 본원에서는 신생물 질환의 치료에 유용할 것으로 기대되는, 한 부류의 특이적이고 강력한 Eg5의 억제제를 분리하는 것에 관해 기술한다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 본 출원인은 세포 주기 억제 활성을 보유하고 이에 따라 항-세포 증식 활성(예컨대 항암 활성)을 보유하며, 이로 인하여 인간 또는 동물 피험체에서 세포 증식 활성을 갖는 질환의 치료 방법에 유용하게 사용될 수 있는 신규한 화합물을 발견하였다. 본 발명은 신규한 화합물 이외에도 이 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 인간 또는 동물 피험체에서 항-세포 증식 효과를 갖는 약제의 제조에 상기한 화합물을 사용하는 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기한 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 암 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
상기한 특성은 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 골 질환 및 망막 혈관 증식이 동반된 안 질환과 같은 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질병 상태의 치료에 유효할 것으로 기대된다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 C=O, CH2, 또는 SO2이고;
B는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 복소환을 나타내고;
D는 O 또는 N이며, 여기서 O는 1개의 R8으로 임의로 치환되고, N은 1개 이상의 R8으로 임의로 치환되며, n은 0이고 m은 0이 아닌 경우 R8은 B에 직접 결합되며;
R1 및 R2는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 보유하되, 2개 이하의 산소 원자 또는 2개의 황 원자 또는 1개의 산소 및 1개의 황 원자를 보유하며;
R3는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 H 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 임의로 치환될 수도 있는 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
R6 및 R7은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 함께, 치환될 수도 있는 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
R8은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되며;
R9은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 A가 C=O 또는 CH2인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 A가 C=O인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 B가 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 복소환인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 B가 임의로 치환된 C1-4알킬인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 B가 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 D가 하나 이상의 R8으로 임의로 치환된 O인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 D가 하나 이상의 R8으로 임의로 치환된 N인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 융합 이소티아졸 또는 임의로 치환된 융합 이속사졸을 형성하는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R1 및 R2가 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며, 상기 치환기는 C1-6알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 임의로 치환된 아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 임의로 치환된 C5-7아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R3가 C1-6알킬, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-7아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R4 및 R5가 H인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R6 및 R7이 H, 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R6 및 R7이 H, 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R8이 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R9이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R9이 아릴 또는 복소환으로부터 독립적으로 선택되고 이 중 어느 하나는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 치환기는 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 R9이 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴이고, 상기 치환기는 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 것인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n은 0이고;
A는 CO 또는 CH2이고;
B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R1 및 R2는 함께 융합 5원 헤테로아릴을 형성하고;
R3는 임의로 치환된 C5-7아릴이고;
R4 및 R5는 H이고;
R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n은 0이고;
A는 CO 또는 CH2이고;
B는 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘 중 하나로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R1 및 R2 는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며;
R3는 임의로 치환된 페닐이고;
R4 및 R5는 H이고;
R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R9은 임의로 치환된 아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n은 0이고;
A는 CO이고;
B는 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘 중 하나로 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R1 및 R2는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며, 상기 치환기는 C1-6알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되며;
R3는 C1-6알킬, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴이며;
R4 및 R5는 H이고;
R6 및 R7은 H 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9은 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br, I로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n은 1이고;
A는 CO 또는 CH2이고;
B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
D는 N 또는 O이고;
R1 및 R2는 함께 융합 5원 헤테로아릴을 형성하고;
R3는 임의로 치환된 아릴이고;
R4 및 R5는 H이고;
R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R8은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R9은 임의로 치환된 아릴인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은
n은 1이고;
A는 CO 또는 CH2이고;
B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
D는 N 또는 O이고;
R1 및 R2는 함께 융합 이소티아졸, 이속사졸을 형성하고;
R3는 임의로 치환된 페닐이고;
R4 및 R5는 H이고;
R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R8은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R9은 임의로 치환된 페닐인 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서 본 발명은
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-2,3-디클로로-벤즈아미드;
나프탈렌-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-아미드;
N-아제티딘-3-일메틸-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-
6-일)-프로필]-4-메틸-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드;
N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-N-[3-(시클로프로필아미노)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
N-(3-아제티딘-1-일프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸-N-[3-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-히드록시-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
5-벤질-6-{1-[(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-벤질)-아미노]-프로필}-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온;
N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-3-플루오로-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-2,3-디클로로-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메톡시-벤즈아미드
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 암과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 암과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 암과 관련된 질환의 예방을 필요로 하는 숙주에게 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암과 관련된 질환의 예방 방법을 제공한다
특정 구체예에서, 본 발명은 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 치료 유효량 또는 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 생성하는 방법으로서, 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 청구의 범위 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 청구의 범위 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 하기의 단계를 포함한다.
정의
본 섹션에 기술된 정의는 본 출원 전반에 사용된 용어를 명확히 설명하고자 한 것이다. "본원에서"란 용어는 출원 명세서 전체를 의미한다.
본 명세서에서 달리 명시하지 않는다면, 본 명세서에 사용된 명명법은 대체로, 대표적인 화학 구조 명칭 및 화학 구조 명명에 관한 규칙에 관해서 본원에서 참고로 인용하는 문헌[Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 기재된 예와 규칙에 준한다.
단독으로 또는 접두사로서 사용되는 "Cm-n" 또는 "Cm-n 기"란 용어는 m∼n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다. 예를 들어, C1-6은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 탄소 원자를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소"란 용어는 탄소와 수소 원자만을 포함하며 최대 14개의 탄소 원자를 포함하는 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이란 용어는 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 형성된 임의의 구조를 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬"이란 용어는 1∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는다면, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬을 모두 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알킬렌"이란 용어는 1∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이것은 두 구조를 서로 연결하는 역할을 한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하고 2∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하고 2∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "시클로알킬"이란 용어는 3∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "시클로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 보유하고 3∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "시클로알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하고 7∼약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가의 고리 함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아릴"이란 용어는 방향족 특성(예, 4n + 2 비편재화 원자)을 보유하고 5∼약 14개의 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 다중 불포화 탄소 고리를 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이 때 라디칼은 방향족 고리의 탄소 상에 위치한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "비방향족 기" 또는 "비방향족"이란 용어는 방향족 특성(예, 4n + 2 비편재화 전자)을 보유하지 않는 화학 기 또는 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아릴렌"이란 용어는 방향족 특성(예, 4n + 2 비편재화 전자)을 보유하고 5∼약 14개의 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 다중 불포화 탄소 고리를 갖는 2가의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 두 개의 구조를 서로 연결하는 역할을한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 "복소환"이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 이종원자를 보유하고 고리(들) 내에 3∼약 20개의 원자를 포함하는 고리 함유 구조 또는 분자를 의미한다. 복소환은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 포화 또는 불포화된 것일 수 있으며, 복소환은 1개보다 많은 고리를 포함할 수 있다. 복소환이 1개보다 많은 고리를 포함할 경우, 이 고리는 융합 또는 비융합될 수 있다. 융합 고리는 일반적으로 적어도 두 개의 고리가 그 사이에 두 개의 원자를 공유하는 것을 의미한다. 복소환은 방향족 특성을 보유할 수도 있고 보유하지 않을 수도 있다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로알킬"이란 용어는 알킬의 하나 이상의 탄소 원자를 N, O, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자로 치환함으로써 형성된 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로방향족"이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 1가 이종원자를 보유하고 고리(들) 내에 3∼약 20개의 원자를 포함하는 고리 함유 구조 또는 분자를 의미하며, 상기 고리 함유 구조 또는 분자는 방향족 특성(예, 4n + 2 편재화된 전자)을 갖는다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "복소환 기", "복소환 부분", "헤테로시클릭(heterocyclic)", 또는 "헤테로시클로(heterocyclo)"란 용어는 복소환으로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 복소환으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "복소환(heterocycle)"이란 용어는 복소환 고리의 탄소로부터 하나의 수소를 제거함으로써 복소환으로부터 유도된 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로시클린(heterocycleene)"이란 용어는 복소환으로부터 두 개의 수소를 제거함으로써 복소환으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 이것은 두 개의 구조를 서로 연결하는 역할을 한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 복소환의 라디칼이 복소환의 방향족 고리의 탄소 상에 위치하는 것인, 방향족 특성을 갖는 복소환을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로시클로알킬"이란 용어는 방향족 특성을 보유하지 않는 복소환을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로아릴렌"이란 용어는 방향족 특성을 보유하는 헤테로시클릴렌을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로시클로알킬렌"이란 용어는 방향족 특성을 보유하지 않는 헤테로시클린을 의미한다.
접두사로서 사용되는 "6원"이란 용어는 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 의미한다.
접두사로서 사용되는 "5원"이란 용어는 5개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 의미한다.
5원 고리 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 고리 원자수가 5개인 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
5원 고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
6원 고리 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 고리 원자수가 6개인 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
6원 고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "임의로 치환된"이란 용어는, 치환이 임의적인 것이라서, 표시된 원자 또는 분자가 비치환될 수도 있음을 의미한다. 치환이 바람직한 경우, 그러한 치환은 표시된 원자 상의 임의의 수의 수소가 표시된 기로부터 선택된 기로 치환되며, 단, 표시된 원자의 정상 원자가를 초과하지는 않으며, 이 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된다. 선택 사항이 제시되지 않는다면, 치환기는 -OC1-6알킬, -C1-6알킬, F, Cl, Br, I, N, O, S, P -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘으로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 이종원자를 포함하는 예시적인 화학기로는 복소환, -NO2, -OR, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, 옥소(=O), 이미노(=NR), 티오(=S), 및 옥시미노(=N-OR)(식 중, 각 "R"은 C1-12히드로카르빌임)를 들 수 있다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 의미할 수 있으며, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로, 및 아미노 기는 페닐 고리 상에 임의의 적합한 수소를 치환할 수 있다.
제1 구조, 분자 또는 기의 접미사로서 사용되고 이에 이어 하나 이상의 화학기의 명칭이 기재되는 "치환된"이란 용어는 제1 구조, 분자 또는 기의 하나 이상의 수소를 하나 이상의 언급된 화학기로 치환하여 형성된 제2의 구조, 분자 또는 기를 의미한다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 의미한다.
복소환은, 예를 들어 단환식 복소환, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 설포란 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌 옥시드를 포함한다.
또한, 복소환은 방향족 복소환, 예를 들어 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
그 외에도 복소환은 다환식 복소환, 예를 들어 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사틴, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
전술한 다환식 복소환 이외에도 복소환은 2 이상의 고리 간의 고리 융합이 양 고리에 공통인 1개 이상의 결합과 양 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함하는 다환식 복소환을 포함한다. 이러한 다리걸친(bridged) 복소환은 퀴뉴클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
복소환은, 예를 들어 단환식 복소환, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 설포라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다.
또한, 복소환은 방향족 복소환 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
또한, 복소환은 다환식 복소환(방향족 또는 비방향족 둘 다 포함), 예를 들어 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
전술한 다환식 복소환 이외에도, 복소환은 2개 이상의 고리 간의 고리 융합이 양 고리에 공통인 하나 이상의 결합 및 양 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함하는 다환식 복소환을 포함한다. 그러한 다리걸친 복소환의 예로는 퀴뉴클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸; 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "알콕시"란 용어는 화학식 -O-R(식 중, -R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 의미한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파길옥시를 포함한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아릴옥시"란 용어는 화학식 -O-Ar-(식 중, -Ar은 아릴임)의 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "헤테로아릴옥시"란 용어는 화학식 -O-Ar-'(식 중, -Ar'은 헤테로아릴임)의 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아민" 또는 "아미노"란 용어는 화학식 -NRR'(식 중, R 및 R'은 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)의 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 "아실"은 -C(=O)-R(식 중, -R은 임의로 치환된 히드로카르빌, 수소, 아미노 또는 알콕시임)을 의미한다. 아실기는, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카르보에톡시 및 디메틸카르바모일을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로서 사용되는 "할로겐화된"이란 기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
제1 고리기가 제2 고리기와 "융합된"이란 제1 고리와 제2 고리가 그 사이에 적어도 2개의 원자를 공유함을 의미한다.
"결합", "결합된" 또는 "결합하는"이란, 달리 명시하지 않는다면, 공유 결합됨을 의미한다.
제1 기, 구조 또는 원자가 제2 기, 구조 또는 원자에 "직접 연결될" 경우, 제1 기, 구조 또는 원자의 적어도 한 원자는 제2 기, 구조 또는 원자의 적어도 한 원자와 화학 결합을 형성한다.
"포화 탄소"는 탄소 원자에 연결된 모든 결합이 단일 결합인 구조, 분자 또는 기 내의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 이중 또는 삼중 결합은 없으며, 이 탄소 원자는 일반적으로 sp3 원자 오비탈 하이브리드화를 채택한다.
"불포화 탄소"는 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 결합이 단일 결합이 아닌 구조, 분자 또는 기 내의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합이 존재하며, 이 탄소 원자는 일반적으로 sp 또는 sp2 원자 오비탈 하이브리드화를 채택한다.
임의의 변수(예, R1, R4, Ra, Re 등)가 화학물에 대한 임의의 구성요소 또는 식에 1회 이상 표시될 경우, 각 경우에 있어서의 그 정의는 다른 모든 곳에 있어서의 정의와는 무관하다. 따라서, 예를 들어 어떤 기가 0∼3개의 R1으로 치환된다고 표시될 경우, 상기 기는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 R1기로 임의로 치환될 수 있으며, 각 경우에 있어서의 Re는 Re의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수들의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성한다면 허용된다.
본 발명의 각종 화합물은 특정한 기하 이성체 형태 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 이성체 및 트랜스 이성체, R-거울상이성체 및 S-거울상이성체, 부분입체이성체, (D)-이성체, (L)-이성체, 이의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 비롯하여 그러한 모든 화합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다. 알킬기와 같은 치환기 내에 추가의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체와 그 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 본원에 기술된 화합물들은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 치환된 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성형 또는 라세미형으로 단리할 수 있다. 예를 들어, 라세미형의 분해 또는 광학 활성 출발 물질의 합성에 의해 광학 활성형을 제조하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다. 필요하다면, 라세미 물질은 당분야에 공지된 방법에 의해 분리할 수 있다. 올레핀의 다수의 기하 이성체, C=N 이중 결합 등도 본원에 기술된 화합물 내에 존재할 수 있으며, 그러한 모든 안정한 이성체가 본 발명에 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체는 이성체의 혼합물로서 또는 분리된 이성체 형태로서 기술되며 그러한 형태로 단리할 수 있다. 특정한 입체화학 또는 이성체 형태를 구체적으로 나타내지 않는다면, 구조체의 모든 키랄 형태, 부분입체이성체 형태, 라세미 형태 및 모든 기하 이성체 형태가 포함되는 것으로 간주한다.
치환기에 대한 결합이 고리 내에서 두 개의 원자를 연결하는 결합을 관통하는 것으로 표시된 경우, 그러한 치환기는 그 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 그러한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 데 이용된 원자를 표시하지 않고 나타내어진 경우, 그러한 치환기는 이 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성한다면 허용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약학적으로 허용되는"이란 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 부작용 및 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합한, 바람직한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비를 나타내는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 염"이란, 모 화합물을 이의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형시킨, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성염 또는 4차 암모늄 염, 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이제티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과, 물 또는 유기 용매 또는 상기 둘의 혼합물(일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 염의 예는 본원에서 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418]을 참조할 수 있다.
"전구약물(prodrug)"은 이 전구약물을 포유동물 피험체에 투여할 경우 생체내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 변형이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴 기가, 화학식 I의 전구약물 또는 화합물이 포유동물 피험체에 투여될 경우, 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 설프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물 내의 알콜 또는 아민 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함한다.
제형
본 발명의 화합물은 경구 투여, 비경구 투여, 협측 투여, 질내 투여, 직장 투여, 흡입 투여, 취입 투여, 설하 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 국소 투여, 비내 투여, 복강내 투여, 흉관내 투여, 정맥내 투여, 경막외 투여, 포막 투여, 뇌심실내 투여 및 관절로의 주사에 의해 투여할 수 있다.
투여량은, 특정 환자에 대해 최적인 개별 투여 계획 및 투여량 수준을 결정할 때에, 투여 경로, 질병의 심각성, 환자의 연령 및 체중, 주치의가 일반적으로 고려하는 기타 요인에 따라 달라지게 된다.
감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 감염의 증상을 완화시키거나, 감염의 진행을 늦추거나, 또는 환자의 감염 증상이 악화될 위험을 감소시키는 데 충분한 양이다.
본 발명 화합물로부터 약학 조성물을 제조함에 있어, 비활성의 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤세이제 및 좌제를 포함한다.
고형 담체는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있다. 이것은 또한 캡슐화 재료일 수도 있다.
분제에 있어서 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로서 존재하는 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하여 원하는 형상 및 크기로 압축할 수 있다.
좌제 조성물 제조를 위해서는, 지방산 글리세리드 및 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 그 안에 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 그 후 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 금형에 부어 냉각 및 고화시킨다.
적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당(sugar), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 각종 무기 및 유기 산 및 염기와 염을 형성할 수 있으며, 그러한 염 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 그러한 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 설파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 2-히드록시에틸설포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말리에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 할라이드; 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 아랄킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 등과 같은 물질로 4차화될 수 있다. 생성물의 단리 또는 정제 등에서는 비독성의 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하지만 다른 염도 사용될 수 있다.
염은 통상적인 방법에 의해, 예컨대 생성물의 유리 염기 형태와 1 당량 이상의 적절한 산을, 염이 용해될 수 없는 용매 또는 매질에서, 또는 물과 같은 용매(용매는 진공 제거에 의해 또는 동결 건조에 의해 제거함)에서 반응시킴으로써 또는 적절한 이온 교환 수지 상에서 존재하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환시켜 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처치(예방적 처치를 포함함)에 사용하기 위해서는, 통상 이것을 표준 제약업 관행에 따라 약학 조성물로서 제형화한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명 화합물 이외에도 본원에서 언급하는 1종 이상의 질병의 치료에 유효한 1종 이상의 약제를 더 함유하거나 이 약제와 동시에 투여할 수 있다(동시 또는 순차 투여).
조성물이란 용어는 활성 성분 또는 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체의 제형을 포함하는 의미이다. 예를 들어 본 발명은, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 겔, 비내용 분무제, 좌제, 미분된 분말 또는 에어로졸 또는 흡입용 연무제의 형태로, 또는 비경구 사용(정맥내, 근육내 투여 또는 주입을 포함함)을 위해 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액 또는 멸균 에멀션의 형태로 당분야에 공지된 방법에 의해 제형화할 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 한 예로서 들 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액으로서 용액 중에서 제형화할 수도 있다. 경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을, 제약 업계에 공지된 천연 및 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 기타 현탁제와 같은 다양한 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
약학 조성물은 단위 제형의 형태일 수 있다. 그러한 형태에서, 조성물은 적량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할할 수 있다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있으며, 포장 단위는 개별량의 제제, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 병 또는 앰플에 포함한다. 단위 제형은 또한 캡슐, 샤세이제, 또는 정제 자체일 수 있거나 또는 적정수의 상기한 포장 형태 중 하나일 수 있다.
조합법
본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물 이외에도 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 병용할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 부류의 항암제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 겨자, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예를 들어, 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄리트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 택소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스테르겐 수용체 하향 조절제(예를 들어, 플루베스트란트), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예를 들어, 메게스토롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α- 리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예를 들어, 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 trastuzumab[Herceptin(상표명)] 및 항-erbb1 항체 cetuximab [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 표피세포 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제;
(v) 항신생혈관형성제, 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[Avastin(상표명)], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 그 밖의 기전에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 Combretastatin A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 같은, 상기에 제시한 표적에 대한 안티센스 요법;
(viii) 유전자 치료법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 치환하기 위한 방법, GDEPT(유전자 유도 효소 전구약물 요법) 방법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 이용하는 방법 및 다제 내성 유전자 요법과 같이 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 방법; 및
(ix) 면역치료법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 체외 및 체내 방법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 방법, 사이토카인 형질감염 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인 형질감염 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법.
상기한 병행 치료법은 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 방식으로 수행할 수 있다. 상기와 같은 조합 제품은 전술한 투여량 범위 내의 본 발명 화합물과 승인된 투여량 범위 내의 기타 약학적으로 허용되는 제제를 이용한다.
합성
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게 주지되어 있는 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명 화합물은 후술하는 방법과, 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자가 주지하는 바와 같은 그 변형법을 함께 이용하여 합성할 수 있다. 그러한 방법들은 후술하는 방법을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 인용하는 모든 참고 문헌은 그 전문을 본원에서 참고로 인용한다.
본 발명의 신규한 화합물은 본원에 기술된 반응 및 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 반응은 이용되는 시약 및 재료에 적절한 용매에서 수행하며, 전환이 일어나기에 적합한 반응이다. 또한, 후술하는 합성 방법의 설명에 있어서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 절차를 비롯한 제시된 모든 반응 조건은 해당 반응에 대해 표준인 조건이 되도록 선택하며, 이는 당업자가 용이하게 이해하는 것이다. 유기 합성 분야의 기술자라면, 분자 내의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제시된 시약 및 반응과 양립 가능한 것이어야 한다는 것을 이해할 것이다. 반응 조건과 양립 가능한 치환기에 대한 제약은 당업자가 용이하게 이해할 수 있는 것이며 대안의 방법도 이용되어야 한다.
본원에 포함된 실시예에 사용하기 위한 출발 물질은 시판되거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어 하기 반응식은 예로서 제시된 것이며, 본원에 사용된 출발 물질 및 실시예 중 일부의 제조를 한정하는 것은 아니다.
실시예에 사용된 화학 용어의 약어는 다음과 같이 정의된다: "BOC"는 N-t-부톡시카르보닐을 나타내고; "CBZ"는 카르보벤질옥시를 나타내고; "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고; "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고; "에테르"는 에틸 에테르를 나타내고; "min."은 분을 나타내고; "h" 또는 "hr"은 시간을 나타내고; "RT" 또는 "r.t."는 실온을 나타내고; "SM"은 출발 물질을 나타내고; "MS"는 질량 분광법을 나타내고; "RM"은 반응 혼합물을 나타내고; "NMR"은 핵 자기 공명을 나타내고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내고; "LC"는 액체 크로마토그래피를 나타내고; "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 나타내고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타내고; "DMSO"는 디메틸 설폭시드를 나타내고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타낸다. 달리 나타내지 않는다면, 유기 용액은 무수 황산나트륨으로 "건조시킨 것"이다.
상기한 방법의 예를 하기에 예시한다:
방법 1
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴
트리에틸 오르토아세테이트 (97 g, 0.6 mol), 말로노니트릴 (33 g, 0.5 mol) 및 빙초산 (1.5 g)을 교반기, 온도계 및 Vigreux 컬럼 (20×1 인치)가 장착되고, 이의 상부에 증류 응축기를 배치한 1 ℓ 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 가열하고, 반응 혼합물의 온도가 약 85℃∼90℃일 때 에틸 알코올이 증류를 개시하였다. 약 40 분 후, 반응 혼합물의 온도가 140℃가 되었다. 그후, 반응물을 회전 증발기에서 농축시켜 저비점 물질을 제거하고, 잔류물을 무수 알코올로부터 결정화시켜 담황색 고체인 순수한 생성물 (62.2 g, 91%)을 얻었다. [mp 91.6℃ (lit. 90-92 ℃, McCall. M. A. J. Org. Chem. 1962, 27, 2433-2439.)].
방법 2
(E)-2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔티오산 아미드
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 (방법 1) (62 g, 0.45 mol)를 무수 벤젠 (800 ㎖)에 용해시키고, 1 ㎖의 트리에틸아민을 촉매로서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 황화수소를 이 용액에 40 분간 버블링 처리하여 고형물이 형성되었다. 침전된 고형물을 여과시키고, 건조시켰다. 고형물을 무수 알콜 (100 ㎖)로부터 재결정화시키고, 여과하고, 건조시켜 순수한 (E)-2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔티오산 아미드 (19.3 g, 25%)를 담갈색 결정으로서 분리하였다.
방법 3
(E)-3-아미노-2-시아노-부트-2-엔티오산 아미드
(E)-2-시아노-3-에톡시-부트-2-엔티오산 아미드 (방법 2) (19.2 g, 0.136 mol)를 메탄올 (500 ㎖)중의 암모니아 포화 용액에 용해시키고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고온수 (600 ㎖)에 용해시키고, 용해되지 않은 고형물은 여과하고, 건조시켜 6 g의 출발 티오크로톤아미드를 회수하였다. 수용액을 밤새 정치시켜 순수한 회백색 결정인 (E)-3-아미노-2-시아노-부트-2-엔티오산 아미드 (6.85 g, 63%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ: 2.22 (s, 3H), 7.73 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H).
방법 4
5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴
메탄올 (300 ㎖) 중의 (E)-3-아미노-2-시아노-부트-2-엔티오산 아미드 (방법 3) (6.83 g, 48.4 mmol)의 교반된 용액에 13.6 ㎖ (124 mmol)의 30% 과산화수소를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이를 회전 증발기에서 60 ㎖로 증발시키고, 얼음조내에서 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 여과로 제거하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 생성물인 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카르보니트릴 (5.41 g, 80%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ: 2.24 (s, 3H), 8.00 (bs, 2H).
방법 5
N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드
0℃에서 CH2Cl2 (200 ㎖)중의 아민 (방법 4) (5.31 g, 38.2 mmol) 용액에 NEt3 (5 g, 50 mmol)를 첨가한 후, CH2Cl2 (50 ㎖)중의 염화부티릴 (4.88 g, 45.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ㎖), 1N HCl (100 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2 층을 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 CH2Cl2/헥산 (1/10)으로부터 분쇄하고, 여과시켜 순수한 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드 (7.57 g, 95%)를 오렌지색 고형물로서 분리하였다.
방법 6
5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드
30% NH4OH 수용액 (250 ㎖)중의 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-부티르아미드 (방법 5) (4.18 g, 20 mmol)의 용액에 100 ㎖의 과산화수소를 실온에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, TLC에 의하여 출발 물질이 완전히 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 순수한 5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드 (2.9 g, 72%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 1.03 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.54 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 5.97 (bs, 2H), 11.78 (bs, 1H).
방법 7
3-메틸-6-프로필-5 H -이소티아졸로[5,4- d ]피리미딘-4-온
5-부티릴아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르복실산 아미드 (방법 6) (1.9 g, 8.3 mmol)를 75 ㎖의 30% NH3에 현탁시킨 후, 140℃로 4 시간 동안 가압 반응기내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, pH 8로 중화시켰다. 침전된 3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 여과시키고, 물 (100 ㎖)로 세정하고, 진공 오븐내에서 40℃에서 밤새 건조시켜 800 mg (34%)의 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (300㎒, CDCl3) δ: 1.03 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.67 (t, 3H), 2.78 (s, 3H).
방법 8
5-벤질-3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 ㎖의 무수 DMF 중의 3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 7) (800 mg, 3.8 mmol)의 용액에 1.38 g (10 mmol)의 무수 K2CO3를 첨가한 후, 브롬화벤질 (655 mg, 3.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC에 의하여 출발 물질이 완전히 사라졌다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 저온의 빙수에 붓고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 이를 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. TLC 및 1H NMR에 의하여 2 종의 생성물, 즉 N-알킬화 뿐 아니라 O-알킬화 생성물이 1:1의 비율로 존재한다는 것을 확인하였다. 헥산중의 10∼20% EtOAc를 사용하여 컬럼 (실리카 겔, 116 g) 크로마토그래피에 의하여 생성물을 분리하였다. 목적하는 N-알킬화 생성물인 5-벤질-3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온은 백색 결정질 고체 (369 mg, 32%)로서 분리하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.96 (t, 3H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.73 (t, 3H), 2.81 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 8에 의하여 합성하였다.
방법 9
5-벤질-6-(1-브로모-프로필)-3-메틸-5- H -이소티아졸로[5,4- d ]피리미딘-4-온
아세트산 (5 ㎖) 중의 5-벤질-3-메틸-6-프로필-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 8) (369 mg, 1.23 mmol) 및 아세트산나트륨 (1 g) 용액에 100℃에서, 아세트산 (10 ㎖) 중의 브롬 (318 mg, 2 mmol) 용액을 20 분간 적가하였다. [변색을 관찰하면서 브롬 액적이 완전히 반응한 후에만 그 다음 브롬 액적을 첨가한다]. 첨가후 반응 혼합물을 냉각시키고, TLC (용출제: 헥산중의 10% EtOAc) 및 MS에 의하면, 출발 물질이 모두 사라지고, 생성물만이 존재하는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 이를 EtOAc (3×60 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 2% 티오황산나트륨 용액 (60 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 순수한 5-벤질-6-(1-브로모-프로필)-3-메틸-5-H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온, (460 mg, 100%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.76 (t, 3H), 2.1-2.47 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 9에 의하여 합성하였다.
방법 10
{3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4- d ]피리미딘-6-일)-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t- 부틸 에스테르
무수 에탄올 (20 ㎖)중의 브롬화물 (방법 9) (0.46 g, 1.22 mmol) 용액에 t-부틸 3-아미노프로필-카르바메이트 (0.211 g, 1.22 mmol)를 첨가한 후, 무수 디이소프로필에틸아민 (0.258 g, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 16 시간 동안 교반하였다. RM의 TLC에 의하여 출발 브롬화물이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 유기층을 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 헥산중의 30∼50% EtOAc를 사용한 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아민 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.1 g, 17%)를 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.95 (t, 3H), 1.33 (t, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.92-3.20 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.17 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 10에 의하여 합성하였다.
방법 11
{3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4- d ]피리미딘-6-일)-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t- 부틸 에스테르
무수 디클로로메탄 (5 ㎖)중의 브롬화물 용액 (방법 9) (0.1 g, 0.26 mmol)에 무수 디이소프로필에틸아민 (100 ㎕, 0.52 mmol)을 첨가한 후, t-부틸 3-아미노프로필-카르바메이트 (0.10 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 극초단파로 처리하였다. RM의 LC/MS에 의하여 출발 브롬화물이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 헥산중의 40∼60% EtOAc를 사용하여 생성물을 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피에 의하여 정제하여 순수한 아민 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (0.085 g, 64%)를 분리하였다. m/z 472 (MH+).
하기 화합물은 방법 11에 의하여 합성하였다.
방법 12
N -(3-아미노-프로필)- N -[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로-[5,4- d ]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
디클로로메탄 (20 ㎖)중의 아민 13 (방법 10) (0.1 g, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 (0.303 g, 3 mmol)의 용액에 실온에서 디클로로메탄 (10 ㎖)중의 p-염화톨루오일 (0.1 g, 0.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, TLC에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (60 ㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 유기층을 농축시켜 헥산중의 20∼30% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피에 의하여 생성물을 정제하였다. 수율 = 0.117 g (94%). 아실화 생성물을 에테르중의 2M HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 순수한 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로-[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 염화물 염 (91 mg, 87%)을 백색 분말로서 얻었다. mp. 127.8℃∼129.2℃ m/z 490 (MH+),
1H NMR (DMSO-d6 300㎒, 96℃) δ: 7.79 (bs, 3H), 7.37-6.95 (m, 9H), 5.77 (d, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 1H), 1.74-1.40 (m, 2H), 0.63 (t, 3H).
하기 화합물은 방법 12에 의하여 합성하였다.
방법 13
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-브로모-벤즈아미드
디클로로메탄 (8 ㎖)중의 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (방법 11) (0.085 g, 0.167 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (8 ㎖)의 포화 용액을 첨가하고, 염화p-브로모 벤조일 (0.044 g, 0.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, LC/MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 3 ㎖의 MeOH에 재현탁시키고, 20∼99% H20/CH3CN (0.05% TFA) 구배를 사용한 Gilson HPLC에 의하여 정제하였다. 목적하는 분획의 농축에 의하여 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필](4-브로모벤조일)아미노]프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르를 얻었다. 생성물을 1,4-디옥산중의 2M HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 순수한 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-브로모-벤즈아미드 염화수소 염 (33 mg, 34%)을 얻었다. m/z 556 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6 500㎒, 96℃) δ: 7.80 (br, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 2H), 0.68 (t, 3H).
하기 화합물은 방법 13에 의하여 합성하였다.
방법 14
N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 5-벤질-6-[1-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-프로필]-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 11e) (0.104g, 0.26 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨의 포화 용액 (10 ㎖)을 첨가한 후, 염화p-톨루오일 (34 ㎕, 0.26 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, LC/MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 3 ㎖의 MeOH에 재현탁시키고, 20∼99% H2O/CH3CN (0.05% TFA) 구배를 사용한 Gilson HPLC에 의하여 정제하였다. 목적 분획의 농축에 의하여 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드 (65 mg, 48%)를 얻었다. m/z 518 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6 300㎒, 96℃) δ: 7.44-7.00 (m, 9H), 5.82 (d, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.39 (bm, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.66 (t, 3H).
하기 화합물은 방법 14에 의하여 합성하였다.
방법 15
메탄설폰산 3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필 에스테르
무수 디클로로메탄 (57 ㎖)중의 N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-히드록시-프로필)-4-메틸-벤즈아미드 (방법 14b) (0.42 g, 0.85 mmol)의 용액에 무수 디이소프로필에틸아민 (295 ㎕, 1.70 mmol)을 첨가한 후, 염화메탄설포닐 (71 ㎕, 0.935 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. RM의 LC/MS에 의하면, 출발 물질이 사라지고, 메탄설폰산 3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필 에스테르로 완전 전환되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 미정제 상태로 사용하였다.
방법 16
N-(3-아제티딘-1-일-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
DMF (25 ㎖) 중의 메탄설폰산 3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필 에스테르 (방법 15) [(상기의 반응으로부터) 0.080 g, 0.14 mmol]의 용액에 실온에서 과량의 탄산칼륨 (0.097 g, 0.70 mmol)을 첨가한 후, 아제티딘 (19 ㎕, 0.28 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 38℃에서 16 시간 동안 교반한 후, LC/MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 GeneVac HT12에서 무수 상태로 증발시키고, 3 ㎖의 MeOH에 재현탁시키고, 20∼99% H20/CH3CN (0.05% HCl) 구배를 사용하는 Gilson HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축하여 N-(3-아제티딘-1-일-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드 (51 mg, 69%)를 얻었다. m/z 530 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6 400㎒, 96℃) δ: 7.40-7.00 (m, 9H), 5.85 (d, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.40 (b, 2H), 2.90 (b, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (b, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (bm, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 0.65 (t, 3H)
하기 화합물은 방법 16에 의하여 합성하였다.
방법 17
5-벤질-6-{1-[(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-벤질)-아미노]-프로필}-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
무수 DMF (3 ㎖)중의 5-벤질-6-[1-(3-히드록시-프로필아미노)-프로필]-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 11f) (0.098 g, 0.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.108 g, 0.78 mmol)을 첨가한 후, 브롬화4-메틸 벤질 (0.048 g, 0.26 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 4 시간 동안 교반한 후, LC/MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 3 ㎖의 MeOH에 재현탁시키고, 20∼99% H20/CH3CN (0.05% TFA) 구배를 사용하는 Gilson HPLC로 정제하였다. 목적 분획의 농축에 의하여 5-벤질-6-{1-[(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-벤질)-아미노]-프로필}-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (48 mg, 39%)을 얻었다. m/z 477 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6 500㎒, 96℃) δ: 8.20 (s, 1H), 7.40-6.85 (m, 9H), 5.80 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.65 (t, 3H).
방법 18
5-부티릴아미노-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 아미드
10 ㎖의 부티르산 무수물중의 5-아미노-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 아미드 (2 g, 14.18 mmol)의 혼합물을 150℃에서 0.5∼1 시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 헥산 (100 ㎖)으로 희석하고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 혼합물로부터 분쇄시키고, 이를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 표제 아미드 (2.6 g)를 백색 고체로서 얻었다.
방법 19
3-메틸-6-프로필-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
3.5 ㎖의 2N NaOH 수용액중의 5-부티릴아미노-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 아미드 (방법 18) (2.6 g, 20 개의 바이알로 나눔)의 현탁액을 140℃의 온도에서 20 분간 극초단파 조사로 처리하였다. 생성된 용액을 얼음조를 사용하여 냉각시키고, 진한 HCl로 pH를 1∼3으로 조절하였다. 분쇄한 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 표제의 피리미디논 (1.749 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.91 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 12.78 (s, 1H).
방법 20
5-벤질-3-메틸-6-프로필-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
10 ㎖의 DMF 중의 3-메틸-6-프로필-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 19) (1.698 g, 8.8 mmol), 브롬화벤질 (1.5 g, 8.8 mmol), 탄산칼륨 (2.43 g, 17.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 ㎖×3)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산-에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하였다. 1.69 g (68%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.80 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H).
방법 21
5-벤질-6-(1-브로모-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
빙초산 (26 ㎖) 중의 5-벤질-3-메틸-6-프로필-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 20) (3.167 g, 11.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (4.59 g, 56 mmol, 5 eq) 용액을 미리 형성한 브롬 용액 (10 ㎖의 빙초산중의 0.7 ㎖ 브롬) (8.64 ㎖, 22.4 mmol, 2 eq)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 과량의 브롬 (8.64 ㎖, 22.4 mmol, 2 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌 (50 ㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하였다. 2.5 g 의 생성물은 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.79 (t, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 5.12 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H).
방법 22
5-벤질-6-(1-부틸아미노-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
아세토니트릴 (100 ㎖) 중의 5-벤질-6-(1-브로모-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 21) (2.8 g, 7.73 mmol) 및 탄산칼륨 (2.67 g, 19.38 mmol)의 현탁액에 t-부틸-N-(3-아미노프로필)-카르바메이트 (1.345 g, 7.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 아민을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 컬럼 (용출제: 에틸 아세테이트-헥산 = 1-4∼1-1)로 정제하여 백색 고체인 2.6 g (74%)의 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 0.85 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.72 (br, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
방법 23
N-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 5-벤질-6-(1-부틸아미노-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 22) (135 mg, 0.297 mmol)의 용액을 염화p-톨루오일 (46 mg, 0.297 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민 (60 mg, 0.594 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 N-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (130 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 ㎒, 100℃, DMSO-d6) δ: 0.71 (t, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.68 (m, br, 1H), 5.79 (d, 1H), 6.06 (br, 1H), 7.14-7.36 (m, 9H).
방법 24
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
디옥산중의 3 ㎖의 4 M HCl 중의 N-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (방법 23) (0.223 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔류물을 40℃∼50℃에서 밤새 진공하에서 건조시켰다. 해당 아민 염화물 염을 얻었다. m/z 474 (MH+)
1H NMR (500 ㎒, 100℃, DMSO-d6) δ: 0.68 (t, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.85 (br, 1H), 5.50 (br, 1H), 5.77 (d, 1H), 7.07 (br, 2H), 7.24-7.35 (m, 7H), 7.73 (br, 3H).
하기 화합물은 방법 24에 의하여 합성하였다.
방법 25
N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드
피리딘 (20 ㎖) 중의 5-아미노-3-메틸-이소티아졸-4-카르보니트릴 (방법 4) (6.38 g, 45.9 mmol)의 용액에 0℃에서 염화이소발레릴 (6.65 g, 55 mmol)을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 이를 밤새 교반하였다. TLC 및 MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하고, 반응 혼합물을 CHCl3 (200 ㎖)로 희석하고, 물 (200 ㎖), 2N HCl (225 ㎖), 포화 NaHCO3 (200 ㎖), 염수 (200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. CHCl3 층의 농축에 의하여 생성물을 얻고, 이를 CH2Cl2/헥산 (1/10)로부터 분쇄하고, 여과하여 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드 (8.1 g, 79%)를 회백색 결정질 고체로서 분리하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 1.04 (d, 6H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 9.87 (bs, 1H).
방법 26
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드
30% NH4OH 수용액 (200 ㎖)중의 N-(4-시아노-3-메틸-이소티아졸-5-일)-3-메틸-부티르아미드 (방법 25) (8 g, 35.8 mmol)의 용액에 100 ㎖의 과산화수소를 실온에서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 이를 TLC에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖로 농축시키고, 이를 클로로포름 (3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드 (6.1 g, 71%)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 1.03 (d, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.69 (s, 3H), 5.98 (bs, 2H), 11.77 (bs, 1H).
방법 27
6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴아미노)-이소티아졸-4-카르복실산 아미드 (방법 26) (6 g, 25 mmol)를 150 ㎖의 30% NH3에 현탁시킨 후, 이를 140℃로 5 시간 동안 가압 반응기내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, pH 7로 중화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 용출제로서 헥산중의 30% EtOAc를 사용한 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피에 의하여 추가로 정제하였다. 순수한 생성물 분획의 농축에 의하여 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (2.2 g, 38%)을 회백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 1.05 (d, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.82 (s, 3H).
방법 28
5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 ㎖의 무수 DMF중의 6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 27) (1.31 g, 5.8 mmol)의 용액에 1.38 g (10 mmol)의 무수 K2CO3를 첨가한 후, 브롬화벤질 (1.18 g, 6.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC에 의하여 출발 물질이 완전히 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수에 붓고, 이를 EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 이를 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 농축시켰다. TLC 및 1H NMR에 의하여 2 종의 생성물인 N-알킬화 생성물 및 O-알킬화 생성물이 7:3의 비로 존재한다는 것을 확인하였다. 생성물을 헥산중의 10% EtOAc를 사용하는 컬럼 (실리카 겔, 116 g) 크로마토그래피로 분리하였다. 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 백색 결정질 고체 (1.3 g, 70%)로서 분리하였다. m/z 314 (MH+).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.94 (d, 6H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.10-7.38 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 28에 의하여 합성하였다.
방법 29
5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
아세트산 (10 ㎖) 중의 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 28) (1.3 g, 4.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (2 g)의 용액에 100℃에서 아세트산 (10 ㎖)중의 브롬 (1.32 g, 8.4 mmol) 용액을 20 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 30 분간 교반하고, 냉각시킨 후, TLC (용출제: 헥산중의 10% EtOAc) 및 MS에 의하여 출발 물질이 모두 사라지고, 생성물만이 존재한다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3×60 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, 이를 2% 티오황산나트륨 용액 (60 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 유기층을 농축시켜 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (1.61 g, 99%)을 백색 결정질 고체로서 얻었다. m/z 394 (MH+).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.54 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.12-7.42 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 29에 의하여 합성하였다.
방법 30
6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
무수 DMF (20 ㎖)중의 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 29) (0.6 g, 1.52 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.65 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. RM의 TLC에 의하여 출발 브롬화물이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 빙수 (300 ㎖)에 붓고, EtOAc (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 유기층을 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 용출제로서 헥산중의 30% EtOAc를 사용하는 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피로 정제하여 저융점의 고형물인 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (0.506 g, 94%)을 얻었다. m/z 355 (MH+).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ: 0.57 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 7.12-7.40 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 30에 의하여 합성하였다.
방법 31
6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
메탄올 (20 ㎖)중의 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 30) (0.5 g, 1.41 mmol)의 용액에 5% Pd/C (20 중량%)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 H2 대기하에서 교반하고, 반응의 진행을 MS로 모니터하였다. 출발 물질이 모두 사라진 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여과액을 농축하여 진한 오일인 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 얻었다. 생성물을 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 그대로 사용하였다. m/z 349 (MH+)
하기 화합물은 방법 31에 의하여 합성하였다.
방법 32
{3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 (30 ㎖)중의 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 31)의 용액에 4 Å 분자체 (5 g)를 첨가한 후, (3-옥소-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 MS로 모니터하였다. 출발 아민이 모두 사라진 것을 확인한 후, 촉매량의 아세트산을 반응에 첨가한 후, 트리아세톡시붕수소화나트륨 (1.2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후 (MS), 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세정하고, 여과액을 물 (100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 농축시켜 생성물을 얻었으며, 그 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 그대로 사용하였다. m/z 486 (MH+)
하기 화합물은 방법 32에 의하여 합성하였다.
방법 33
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
피리딘 (10 ㎖)중의 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (방법 31)의 용액에 실온에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 염화p-톨루오일 (0.616 g, 4 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 2일간 교반한 후, 이를 TLC에 의하여 출발 물질의 대부분이 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ㎖)로 희석하고, 이를 물 (2×100 ㎖), 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 유기층을 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 용출제로서 헥산중의 20∼30% EtOAC를 사용하는 컬럼 (실리카 겔) 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 수율 = 0.276 g의 아미드. 아실화 생성물을 1,4-디옥산중의 4M HCl에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, TLC에 의하여 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔류물을 에테르로 분쇄시켰다. 침전된 생성물을 여과하고, 이를 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드를 염산염 (196 mg, 99%)으로서 얻었다. 백색 분말, mp. 139-140℃ m/z 504 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6 300㎒, 96℃) δ: 0.45 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.12-1.30 (m, 1H), 1.46-1.63 (m, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.64-2.7 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.71 (bs, 3H).
하기 화합물은 방법 33에 의하여 합성하였다.
방법 34
3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드
25 ㎖의 이소발레르산 무수물중의 5-아미노-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 아미드 (10 g, 70 mmol)의 혼합물을 110℃∼145℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 헥산 (500 ㎖)으로 희석하고, 이를 냉각시켰다. 침전된 껌을 혼합물로부터 분리하고, 이를 헥산으로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드를 황색 껌으로서 얻었다. 이를 추가로 정제하지 않고 방법 35에 사용하였다.
방법 35
6-이소부틸-3-메틸-5 H -이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
3.5 ㎖의 2N NaOH 수용액중의 3-메틸-5-(3-메틸-부티릴)-이속사졸-4-카르복실산 아미드 (방법 34) (40 개의 바이알로 나눔)의 현탁액을 140℃에서 20 분간 극초단파 조사로 처리하였다. 생성된 용액을 얼음조로 냉각시키고, pH를 진한 HCl을 사용하여 1∼3으로 조절하였다. 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (8 g)을 백색 고체로서 얻었다. 2 단계에 대한 수율은 55%이었다. m/z: 208 (MH+).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.76 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (d, 2H), 12.55 (s, 1H).
방법 36
5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5 H -이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
20 ㎖의 DMF중의 6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 35) (5 g, 24.4 mmol), 브롬화벤질 (4.17 g, 24.4 mmol), 탄산칼륨 (6.7 g, 48.8 mmol)의 현탁액을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖×3)로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 헥산-에틸 아세테이트 = 7:1)로 정제하였다. 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸 -5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체 (3 g, 10.1 mmol) (41%)로서 얻었다. m/z: 298 (MH+).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.90 (d, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.22-7.43 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 36에 의하여 합성하였다.
방법 37
5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5 H -이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
빙초산 (2 ㎖) 중의 5-벤질-6-이소부틸-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 36) (130 mg, 0.44 mmol) 및 아세트산나트륨 (90 mg, 1.09 mmol, 2.5 eq)의 용액을 미리 형성한 브롬 용액 (10 ㎖의 빙초산중의 0.7 ㎖ 브롬) (1.54 ㎖, 2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 110℃∼120℃에서 1일간 교반하였다. 과량의 브롬 (1.54 ㎖, 2 mmol)을 혼합물에 2 회로 4 시간 간격으로 110℃∼120℃애서 첨가하였다. 물을 혼합물에 첨가한 후, 탄산칼륨을 첨가하고, 이를 염화메틸렌 (20 ㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 이를 농축시켜 생성물을 얻고, 이를 ISCO (용출제: 헥산-에틸 아세테이트)에 의하여 정제하였다. 100 mg (60%)의 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 황색 껌으로서 얻었다. m/z: 377 (MH+).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.55 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.48 (m, 4H), 4.75 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 37에 의하여 합성하였다.
방법 38
6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5 H -이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
DMF (2 ㎖)중의 5-벤질-6-(1-브로모-2-메틸-프로필)-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 37) (100 mg, 0.266 mmol) 및 나트륨 아지드 (34.5 mg, 0.53 mmol)의 현탁액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (5 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 얻고, 이를 ISCO (헥산-에틸 아세테이트)로 정제하였다. 50 ㎎ (56%)의 무색 오일을 얻었다. m/z: 339 (MH+).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.60 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 38에 의하여 합성하였다.
방법 39
6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온
THF 중의 6-(1-아지도-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 38) (40 mg, 1.118 mmol), 트리페닐포스핀 (62 mg, 0.237 mmol) 및 물 (4 ㎕)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 과량의 물 (30 ㎕)을 혼합물에 첨가하고, 이를 60℃에서 추가의 10 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 증발시키고, 생성물을 ISCO (에틸 아세테이트 : 헥산 = 60%)에 의하여 정제하였다. 25 mg (68%)의 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온을 무색 오일로서 얻었다. m/z: 313 (MH+).
1H NMR (400㎒, DMSO-d6) δ: 0.55 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 39에 의하여 합성하였다.
방법 40
{3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르
염화메틸렌 (5 ㎖) 중의 6-(1-아미노-2-메틸-프로필)-5-벤질-3-메틸-5H-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-4-온 (방법 39) (20 mg, 0.064 mmol) 및 (3-옥소-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (11 mg, 0.064 mmol)와 건조시킨 4Å MS의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 그후, 트리아세톡시붕수소화나트륨 (2 eq) 및 1 방울의 아세트산을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 2 μ 카트리지를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시키고, 혼합물을 ISCO (용출제: 에틸 아세테이트-헥산 = 30%∼60%)에 의하여 정제하여 18 mg (60%)의 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다. m/z: 470 (MH+).
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ: 0.65 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.55 (br, 1H), 7.12-7.32 (m, 5H).
하기 화합물은 방법 40에 의하여 합성하였다.
방법 41
{3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 {3-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (방법 40) (100 mg, 0.213 mmol)의 용액에 염화톨루오일 (66 mg, 0.426 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (65 mg, 0.639 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃∼40℃에서 2일간 교반하였다. 그후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 오일을 ISCO (용매: 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 {3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르를 백색 고체 (115 mg, 0.196 mmol)로서 얻었다. m/z: 588 (MH+)
하기 화합물은 방법 41에 의하여 합성하였다.
방법 42
N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드
디옥산 중의 3 ㎖의 4 M HCl 중의 {3-[[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-(4-메틸-벤조일)-아미노]-프로필}-카르밤산 t-부틸 에스테르 (방법 41) (0.2 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔류물을 40℃∼50℃에서 밤새 진공하에서 건조시켰다. N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드를 HCl염으로서 얻었다. m/z 488 (MH+).
1H NMR (500 ㎒, 100℃, DMSO-d6) δ: 0.48 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.90 (d,1H), 7.23-7.39 (m, 9H), 7.63 (br, 3H).
하기 화합물은 방법 42에 의하여 합성하였다.
실시예 A-1
실시예 A1
하기 화합물은 상기 반응식 A-1에 의하여 합성하였다.
실시예 A-2
실시예 A2
하기 화합물은 상기 반응식 A-2에 의하여 합성하였다.
실시예 B
하기 화합물은 상기 실시예 B에 의하여 합성하였다.
실시예 C
하기 화합물은 상기 반응식 C에 의하여 합성하였다.
실시예 D
하기 화합물은 상기 반응식 D에 의하여 합성하였다.
실시예 E
하기 화합물은 상기 반응식 E에 의하여 합성하였다.
실시예 F
하기 화합물은 상기 반응식 F에 의하여 합성하였다.
유용성
본 발명의 화합물은 미소관 모터 단백질 HsEg5를 억제함으로써 신생물 질환의 치료에 유용성을 갖게 된다. 치료 방법은 Eg5 활성을 표적으로 하는데, 이 활성은 유사분열 방추사의 형성에 요구되며, 따라서 세포 분열에 요구된다. 따라서, Eg5의 억제제는 유사분열의 중기에서 세포를 차단하여 영향을 받은 세포의 아폽토시스를 초래하며, 이로 인하여 항증식성 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, Eg5 억제제는 세포 분열의 조절인자로서 작용하여, 신생물 질환, 예컨대 유방, 난소, 폐, 결장, 전립선 또는 기타 조직의 암종뿐 아니라 백혈병 및 림프종, 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양과, 흑색종, 섬유육종 및 골육종과 같은 기타 종양 유형에 대해 유효할 것으로 기대된다. Eg5 억제제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경 질환 및 심혈관 질환을 비롯한 다른 증식성 질환의 치료에도 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 본원에 기술된 말라샤이트 그린 분석(Malachite Green Assay)에 의해 측정 시 Eg5를 억제하는 것으로 확인되었다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 Eg5를 억제할 수 있는 잠재적 약제의 능력을 결정하는 데 있어서 표준 물질 및 시약으로서 유용할 것이다. 이들은 본 발명의 화합물을 포함하는 상업용 키트에 제공될 수 있다.
분석
말라샤이트 그린 분석
Eg5 모터의 효소 활성 및 억제제의 효과는 말라샤이트 그린 분석을 이용하여 측정하였는데, 이 분석은 ATP로부터 방출된 포스페이트를 측정하며, 키네신 모터의 활성을 측정하기 위해 종래부터 이용되어 왔다(Hackney and Jiang, 2001). 효소는 재조합 HsEg5 모터 도메인(아미노산 1-369-8His)이었고, 100 ㎕ 반응물에 최종 농도 6 nM로 첨가하였다. 완충액은 25 mM PIPES/KOH, pH 6.8, 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM dtt, 0.01% Triton X-100 및 5 μM 파클리탁셀로 구성되었다. 말라샤이트 그린/암모늄 몰리브데이트 시약은 다음과 같이 제조하였다: 최종 부피 800 ㎖에 대하여, 말라샤이트 그린(J.T. Baker) 0.27 g을 폴리프로필렌 병에 속의 H2O 600 ㎖에 용해시켰다. 암모늄 몰리브데이트(시그마) 8.4 g을 4 N HCl 200 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 20분간 혼합하고, 0.02 ㎛ 필터를 통해 여과하여 바로 폴리프로필렌 용기 속으로 주입하였다.
12% DMSO에 희석된 화합물 5 ㎕를 90웰 평판의 웰에 첨가하였다. 상기 완충액에 희석된 효소 80 ㎕를 웰마다 첨가하고, 화합물과 함께 20분간 항온처리하였다. 이와 같은 예비 항온처리 후, 완충액 15 ㎕ 중에 2 mM ATP(최종 농도: 300 μM) 및 6.053 μM 중합 튜불린(최종 농도: 908 nM)을 함유하는 기질 용액을 각 웰에 첨가하여 반응을 개시시켰다. 반응물을 혼합하고 실온에서 특히 20분간 항온처리하였다. 그 후 말라샤이트 그린/암모늄 몰리브데이트 시약 150 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 종결 정확히 5분 후 Spectramax Plus 평판 판독기(몰리큘러 디바이시즈)를 사용하여 650 nm에서 흡광도를 측정하였다. 데이터로 그래프를 작성하였고, ExCel Fit(마이크로소프트)를 사용하여 IC50을 계산하였다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 C=O, CH2, 또는 SO2이고;
    B는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 또는 임의로 치환된 복소환을 나타내고;
    D는 O 또는 N이며, 여기서 O는 1개의 R8으로 임의로 치환되고, N은 1개 이상의 R8으로 임의로 치환되며, n은 0이고 m은 0이 아닌 경우 R8은 B에 직접 결합되며;
    R1 및 R2는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 보유하되, 2개 이하의 산소 원자 또는 2개의 황 원자 또는 1개의 산소 및 1개의 황 원자를 보유하며;
    R3는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 H 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R4 및 R5는 함께, 임의로 치환될 수도 있는 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
    R6 및 R7은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 복소환, 임의로 치환된 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7은 함께, 치환될 수도 있는 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
    R8은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되며;
    R9은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 시클로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 C=O 또는 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 C=O인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, B가 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 복소환인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘으로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, D가 하나 이상의 R8으로 임의로 치환된 O인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, D가 하나 이상의 R8으로 임의로 치환된 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 융합 이소티아졸 또는 임의로 치환된 융합 이속사졸을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며, 상기 치환기는 C1-6알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3가 임의로 치환된 C5-7아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3가 C1-6알킬, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 임의로 치환된 C5-7아릴인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 H인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R6 및 R7이 H, 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R6 및 R7이 H, 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R8이 H, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R9이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R9이 아릴 또는 복소환으로부터 독립적으로 선택되고 이 중 어느 하나는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 치환기는 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R9이 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴이고, 상기 치환기는 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    n은 0이고;
    A는 CO 또는 CH2이고;
    B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R1 및 R2는 함께 융합 5원 헤테로아릴을 형성하고;
    R3는 임의로 치환된 C5-7아릴이고;
    R4 및 R5는 H이고;
    R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 복소환인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    n은 0이고;
    A는 CO 또는 CH2이고;
    B는 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘 중 하나로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R1 및 R2 는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며;
    R3는 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5는 H이고;
    R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R9은 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    n은 0이고;
    A는 CO이고;
    B는 -NH2, -OH, -NCH3, -N(CH3)2, -N-시클로프로판, -N-시클로부탄, 아제티딘, 피롤리딘, 또는 피페리딘 중 하나로 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
    R1 및 R2는 함께, 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 융합 5원 헤테로방향족 고리를 형성하며, 상기 고리는 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자, 또는 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 보유하며, 상기 치환기는 C1-6알킬, 또는 할로겐으로부터 선택되며;
    R3는 C1-6알킬, F, Cl, Br, 또는 I로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴이며;
    R4 및 R5는 H이고;
    R6 및 R7은 H 또는 -C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9은 -C1-6알킬, -OC1-6알킬, F, Cl, Br, I로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C5-7아릴인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    n은 1이고;
    A는 CO 또는 CH2이고;
    B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    D는 N 또는 O이고;
    R1 및 R2는 함께 융합 5원 헤테로아릴을 형성하고;
    R3는 임의로 치환된 아릴이고;
    R4 및 R5는 H이고;
    R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R8은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R9은 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    n은 1이고;
    A는 CO 또는 CH2이고;
    B는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    D는 N 또는 O이고;
    R1 및 R2는 함께 융합 이소티아졸, 이속사졸을 형성하고;
    R3는 임의로 치환된 페닐이고;
    R4 및 R5는 H이고;
    R6 및 R7은 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R8은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R9은 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  27. N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-브로모-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-2,3-디클로로-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산(3-아미노-프로필)-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-아미드;
    N-아제티딘-3-일메틸-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드;
    N-(2-아미노-에틸)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-N-[3-(이소프로필아미노)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-N-[3-(시클로프로필아미노)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-(3-아제티딘-1-일프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸-N-[3-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)프로필]-4-메틸-N-[3-(메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
    N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-N-(3-히드록시-프로필)-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    5-벤질-6-{1-[(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-벤질)-아미노]-프로필}-3-메틸-5H-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-4-온;
    N-(3-아미노-프로필)-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-3-플루오로-N-{1-[5-(4-플루오로-벤질)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일]-2-메틸-프로필}-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-2-메틸-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-플루오로-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-2,3-디클로로-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-3-플루오로-4-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-아미노-프로필)-N-[1-(5-벤질-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-이속사졸로[5,4-d]피리미딘-6-일)-프로필]-4-메톡시-벤즈아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  29. 암과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  30. 암과 관련된 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 암과 관련된 질환을 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 상기 예방을 필요로 하는 숙주에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 필요로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 세포 주기 억제(항-세포 증식) 효과를 생성하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르와, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조성물.
  35. 제1항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법으로서 하기 단계를 포함하는 방법.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04011074A (es) 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
WO2006018628A1 (en) * 2003-03-07 2006-02-23 Astrazeneca Ab Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and preventi on of cancer
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7022850B2 (en) 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
BRPI0514390A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Astrazeneca Ab enanciÈmero de um composto ou um sal farmacêuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, uso do mesmo, métodos para o tratamento de cáncer, para produzir um efeito inibidor de eg5 em um animal de sangue quente e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
MX2007001954A (es) * 2004-08-18 2007-05-09 Astrazeneca Ab Heterociclicos fusionados seleccionados y sus usos.
WO2006078574A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
DE102005027168A1 (de) 2005-06-13 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
CA2693062C (en) 2007-06-21 2016-08-09 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration using isothiazolopyrimidinones
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CN114478429B (zh) * 2020-11-13 2023-11-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-烷硫基异噻唑衍生物及其合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU2001297717B2 (en) * 2000-12-11 2006-02-23 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
CA2465491A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003043995A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
JP4464136B2 (ja) * 2001-12-06 2010-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害薬
WO2003050064A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1465896A4 (en) * 2001-12-06 2006-01-11 Merck & Co Inc MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN
CA2468266A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
JP4467979B2 (ja) * 2001-12-06 2010-05-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4664597B2 (ja) * 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
AU2003270015A1 (en) * 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003252025A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7022850B2 (en) * 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
US7345046B2 (en) * 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
ES2339862T3 (es) * 2003-06-20 2010-05-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.
WO2005042697A2 (en) * 2003-10-06 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US7501416B2 (en) * 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
JP4895220B2 (ja) * 2004-04-06 2012-03-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キネシン有糸分裂インヒビター
US8008335B2 (en) * 2004-10-19 2011-08-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives

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