JP3947758B2 - 新規縮合ヘテロサイクル及びその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、新規縮合ヘテロサイクル、それらの医薬組成物及び使用法に関する。さらに、本発明は、がんの治療及び予防のための治療法にも関する。

発明の背景
現在臨床で広く使用されている抗がん薬の一つのサブクラス（タキサン、ビンカアルカロイド）は微小管を標的にしており、紡錘体の正常の集合又は解体を妨害することによって細胞分裂周期を阻害する（Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, l., Garcia-Carbonero, R.,及びCalabresi, P:Antineoplastic agents（抗新生物薬）；Hardman, J. G., Limbird, L.E.,及びGilman, A. G.,編、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマン臨床薬理学）,第10版, 2001, MacGraw-Hill社、参照）。このクラスの最も有効な薬物の一つであるタキソール（登録商標）（パクリタキセル）は微小管安定化剤である。この薬物は、微小管の正常の成長及び収縮を妨害することによって有糸分裂中期の細胞を阻害する。分裂阻止されると、正しく分裂しないまま次の細胞周期に滑り込むことが多く、最終的にこれらの異常細胞のアポトーシスがもたらされる（Blagosklonny, M.V.及びFojo, T.:Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a critical review)（パクリタキセルの分子効果：俗説と真実（批判的解説）、Int J Cancer 1999, 83:151-156）。

パクリタキセルによる治療のいくつかの副作用は、好中球減少症及び末梢神経疾患である。パクリタキセルは、間期細胞の微小管の異常束化を起こすことが知られている。さらに、一部の腫瘍タイプはパクリタキセルによる治療に不応性であり、他の腫瘍は治療中に非感受性となる。パクリタキセルは多剤耐性ポンプであるＰ−糖タンパク質の基質でもある（Chabnerら, 2001参照）。

従って、抗微小管薬より特異的で副作用が少なく、またタキサン抵抗性腫瘍に対しても効果のある有効な細胞分裂抑制薬が求められている。
キネシンは分子モータータンパク質の大ファミリーで、ＡＴＰ加水分解のエネルギーを利用して微小管に沿って逐次的に動く。解説については、Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms（キネシンと微小管：それらの構造と運動のメカニズム）、Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 並びにSchief, W. R.及びHoward, J.: Conformational changes during kinesin motility（キネシン運動時のコンフォメーション変化）、Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28参照。

このファミリーの一部のメンバーは、分子貨物を微小管に沿ってそれらが必要とされる細胞の部位に輸送する。例えば、あるキネシンは小胞と結合して、それらを軸索の微小管に沿って長距離輸送する。一部のファミリーメンバーは有糸分裂キネシンで、双極性紡錘体を構築する微小管の再編成に役割を果たす。微小管のマイナス端は中心体、又は紡錘極体に起源を発するが、プラス端は各染色体のセントロメア領域の動原体に結合する。従って、紡錘体は、有糸分裂中期に染色体を並べ、後期及び終期に分離して個々の娘細胞に入るそれらの動きをコーディネートする（細胞質分裂）。Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K.,及びWatson, J. D., Molecular Biology of the Cell（細胞の分子生物学）,第3版, 18章, The Mechanics of Cell Division（細胞分裂のしくみ）, 1994, Garland Publishing社,ニューヨーク、参照。

ＨｓＥｇ５(アクセッションX85137; Blangy, A., Lane H.A., d’Heron, P., Harper, M., Kress, M.及びNigg, E.A.: Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo（p34cdc2によるリン酸化はヒトEg5、すなわちインビボにおける双極性紡錘体形成に必須のキネシン関連モーターの紡錘体会合を調節する）、Cell 1995, 83(7): 1159-1169)又はＫＳＰは、有糸分裂キネシンであるが、その相同体は多くの生物で有糸分裂前期の中心体分離、及び双極性紡錘体の集合に必要とされることが示されている。解説については、Kashina, A.S., Rogers, G.C.,及びScholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation（キネシンのbimCファミリー：中心体分離を推進する必須双極性有糸分裂モーター）、Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271参照。Ｅｇ５は四量体モーターを形成し、微小管を架橋しそれらの束化に関与していると考えられている（Walczak, C. E., Vernos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E.,及びHeald, R.: A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity（紡錘体の双極性構築における異なる微小管モータータンパク質の提案された役割モデル）、Curr Biol 1998, 8:903-913）。いくつかの報告によれば、Ｅｇ５の機能を阻害すると中期の阻害がもたらされることが示されている。その場合、細胞は単極紡錘体を示す。最近、モナストロールと呼ばれるＥｇ５阻害薬が、有糸分裂遮断薬を見つける細胞ベースのスクリーニングで単離された（Mayer, T.U., Kapoor, T. M., Haggarty, S.J., King, R.w., Schreiber, S.L.,及びMitchison, T.J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen（表現型ベースのスクリーニングで確認された紡錘体双極性の小分子阻害薬）、Science 1999, 286: 971-974）。

モナストロールによる治療は、異なる機能を有する別の密接に関連したモーターであるＥｇ５のキネシン重鎖に特異的であることが示された（Mayerら, 1999）。モナストロールは、キネシンモータータンパク質の触媒回路における重要なステップであるＥｇ５モーターからのＡＤＰの放出を阻害する（Maliga, Z., Kapoor, T. M.,及び Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic kinesin Eg5（モナストロールが有糸分裂キネシンＥｇ５のアロステリック阻害薬であることの証拠）、Chem & Biol 2002, 9: 989-996 並びにDeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H.,及びKozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5（有糸分裂阻害薬のモナストロールとヒトキネシンＥｇ５との相互作用）、Biochemistry 2003, 42: 338-349）。解説については、Sablin, 2000; Schief 及びHoward, 2001参照。モナストロールによる治療は可逆的であり、適切な分裂が起こるように全てのＤＮＡが配置されるまで細胞分裂周期の進行を停止する紡錘体のチェックポイントを活性化することも示された（Kapoor, T.M., Mayer, T. U., Coughlin, M. L., 及びMitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5（有糸分裂キネシンＥｇ５の小分子阻害薬であるモナストロールによる紡錘体集合機序の探査）、J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988）。最近の報告でも、Ｅｇ５阻害薬が処置細胞のアポトーシスを招き、いくつかの腫瘍細胞系及び腫瘍モデルに有効であることが示されている（Mayerら, 1999）。

Ｅｇ５はあらゆる細胞の有糸分裂に必要であると考えられているが、一つの報告によれば腫瘍細胞では過剰発現されていることが示されており（国際特許出願WO 01/31335）、腫瘍細胞がそれらの阻害に特に敏感であることが示唆される。Ｅｇ５は間期細胞の微小管には存在せず、有糸分裂の早期の時点でリン酸化によって微小管を標的にする（Blangyら, 1995)。Sawin, K. E. 及びMitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle（紡錘体への局在化を混乱させるキネシン様タンパク質Ｅｇ５における突然変異）、Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10): 4289-4293も参照。従って、モナストロールは間期細胞の微小管アレイでの検出作用はない（Mayerら, 1999）。別の報告によれば、Ｅｇ５はマウスのニューロン発達に関与しているが、出生直後ニューロンから消失するので、Ｅｇ５の阻害はパクリタキセル及びその他の抗微小管薬治療に伴う末梢神経障害を起こさないであろうことが示唆される（Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development（分裂後ニューロンにおける有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の発現：ニューロン発達に関する示唆）、J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835）。ここに、我々は、新生物疾患の治療に有用であることが期待されるＥｇ５の特異的かつ強力なクラスの阻害薬の単離について記載する。

発明の要旨
本発明に従って、出願人は細胞周期阻害活性を有する新規化合物を発見した。該化合物は、それらの抗細胞増殖活性（例えば抗がん活性）ゆえに有益であり、従ってヒト又は動物患者における細胞増殖活性を有する疾患の治療法に有用である。本発明は、新規化合物のほかに、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びヒト又は動物患者に抗細胞増殖効果を有する医薬品の製造におけるそのような化合物の使用も含む。本発明はまた、前記化合物の製造法にも関する。

本発明は、そのような化合物の製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグも含む。また、本発明に従って、出願人は医薬組成物及びがんの治療におけるそのような化合物の使用法も提供する。

そのような性質は、がん（充実性腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化障害、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性及び慢性炎症、骨疾患及び網膜血管増殖を伴う眼疾患のような細胞周期及び細胞増殖に伴う疾患状態の治療に有用であることが期待される。

発明の詳細な説明
第一の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、又はＳＯ_２であり；
Ｂは、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたシクロアルキル、又は所望により置換されたヘテロサイクルを表し；
ＤはＯ又はＮであって、Ｏは所望により１個のＲ^８で置換されており、Ｎは所望により１個以上のＲ^８で置換されており、ｎが０でｍが０でない場合、Ｒ^８はＢに直接結合しており；
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、所望により１又は２個の置換基で置換された縮合５員ヘテロ芳香環を形成し、前記環は少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子を有するが、２個の酸素原子又は２個の硫黄原子又は１個の酸素と１個の硫黄原子以下であり；
Ｒ^３は、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたシクロアルキニル、所望により置換されたアリール又は所望により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ又は所望により置換されたアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ^４及びＲ^５は一緒になって３−、４−、５−又は６−員環を形成し、これも所望により置換されていてもよく；
Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたシクロアルキニル、所望により置換されたヘテロサイクル、所望により置換されたアリールから独立して選ばれるか、又はＲ^６及びＲ^７は一緒になって３−、４−、５−又は６−員環を形成し、これも置換されていてもよく；
Ｒ^８は、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたシクロアルキニル、所望により置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
Ｒ^９は、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたシクロアルキニル、所望により置換されたアリール、又は所望により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
ｍ＝０，１，２であり；
ｎ＝０，１である］を有する新規化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、ＡがＣ＝Ｏ又はＣＨ_２である、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、ＡがＣ＝Ｏである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｂが所望により置換されたアルキル又は所望により置換されたヘテロサイクルである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、Ｂが所望により置換されたＣ_１−４アルキルである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｂが所望により置換されたＣ_１−４アルキルであって、そのような置換基は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ−シクロプロパン、−Ｎシクロブタン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｄが、所望により１個以上のＲ^８で置換されたＯである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、Ｄが、所望により１個以上のＲ^８で置換されたＮである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、所望により１又は２個の置換基で置換された縮合５員ヘテロ芳香環を形成し、前記環は１個の窒素原子と１個の硫黄原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、所望により置換された縮合イソチアゾール、又は所望により置換された縮合イソオキサゾールを形成する、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、所望により１又は２個の置換基で置換された縮合５員ヘテロ芳香環を形成し、前記環は１個の窒素原子と１個の硫黄原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有し、前記置換基はＣ_１−６アルキル、又はハロゲンから選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^３が所望により置換されたアリールである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、Ｒ^３が所望により置換されたＣ_５−７アリールである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^３が所望により置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基はＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^４及びＲ^５がＨである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ、又は所望により置換されたアルキルから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ、又はＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、Ｒ^８が、Ｈ、所望により置換されたアルキル、又は所望により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^９が、所望により置換されたアリール又は所望により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^９が、アリール又はヘテロサイクルから独立して選ばれ、そのいずれかは所望により１又は２個の置換基で置換されており、前記置換基は−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、Ｒ^９が、所望により１又は２個の置換基で置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基は−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
ｎが０であり；
ＡがＣＯ又はＣＨ_２であり；
Ｂが所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって縮合５員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^３が所望により置換されたＣ_５−７アリールであり；
Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は所望により置換されたアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ^９が所望により置換されたアリール又は所望により置換されたヘテロサイクルである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
ｎが０であり；
ＡがＣＯ又はＣＨ_２であり；
Ｂが、所望により以下の−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ−シクロプロパン、−Ｎシクロブタン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンの一つで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、所望により１又は２個の置換基で置換された縮合５員ヘテロ芳香環を形成し、前記環は１個の窒素原子と１個の硫黄原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有しており；
Ｒ^３が所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は所望により置換された−Ｃ_１−６アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ^９が所望により置換されたアリールである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
ｎが０であり；
ＡがＣＯであり；
Ｂが、所望により以下の−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ−シクロプロパン、−Ｎシクロブタン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンの一つで置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、所望により１又は２個の置換基で置換された縮合５員ヘテロ芳香環を形成し、前記環は１個の窒素原子と１個の硫黄原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有しており、前記置換基はＣ_１−６アルキル、又はハロゲンから選ばれ；
Ｒ^３が所望により置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基は、Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立して選ばれ；
Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は−Ｃ_１−６アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ^９が所望により１又は２個の置換基で置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基は、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれる、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
ｎが１であり；
ＡがＣＯ又はＣＨ_２であり；
Ｂが所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＤがＮ又はＯであり；
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって縮合５員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ^３が所望により置換されたアリールであり；
Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は所望により置換されたアルキルであり；
Ｒ^８がＨ又は所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９が所望により置換されたアリールである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
ｎが１であり；
ＡがＣＯ又はＣＨ_２であり；
Ｂが所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＤがＮ又はＯであり；
Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって縮合イソチアゾール、イソオキサゾールを形成し；
Ｒ^３が所望により置換されたフェニルであり；
Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は所望により置換されたアルキルであり；
Ｒ^８がＨ又は所望により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^９が所望により置換されたフェニルである、前述の構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−アゼチジン−３−イルメチル−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−Ｎ−［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アゼチジン−１−イルプロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
５−ベンジル−６−｛１−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
から選ばれる、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。

特別な態様において、本発明は、医薬品として使用するための請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を提供する。
特別な態様において、本発明は、がんに伴う障害の治療又は予防のための医薬品製造における請求項１〜２７のいずれか１項に定義の化合物の使用を提供する。

特別な態様において、本発明は、がん関連の治療法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする宿主に治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか１項に定義の化合物を投与することを含む。

特別な態様において、本発明は、がん関連の予防的治療法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする宿主に治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか１項に定義の化合物を投与することを含む。

特別な態様において、本発明は、がんの治療又は予防法を提供し、該方法は、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか１項に定義の化合物又は請求項１〜２７のいずれか１項に記載の製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。

特別な態様において、本発明は、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物に生み出す方法を提供し、該方法は、前記動物に有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む。

特別な態様において、本発明は、請求項１〜２７のいずれか１項に定義の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルを、少なくとも一つの製薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。

特別な態様において、本発明は、請求項１に記載の構造式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルの製造法を提供し、該方法は、

を含む。

定義
本セクションに記載の定義は本願全体で使用されている用語を明確にすることを意図している。“本明細書中”という用語は本願全体を意味する。

本明細書内で特に明記しない限り、本明細書中で使用されている命名法は、一般的にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H（有機化学命名法、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨの部）、Pergamon Press, Oxford, 1979に記載の例及び規則に従い、その化学構造名の実例及び化学構造の命名規則は引用によって本明細書に援用する。

単独で又は接頭語として使用される“Ｃ_ｍ−ｎ”又は“Ｃ_ｍ−ｎ基”という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基のことである。例えば、Ｃ_１−６は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を意味する。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“炭化水素”という用語は、１４個までの炭素原子の炭素及び水素原子だけを含む任意の構造のことである。
単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“炭化水素ラジカル”又は“ヒドロカルビル”という用語は、１個以上の水素が炭化水素から除去された結果の任意の構造のことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アルキル”という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルのことである。特に明記しない限り、“アルキル”は一般的に飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を含む。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アルキレン”という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルのことで、２個の構造を一緒に連結する働きをする。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アルケニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アルキニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“シクロアルキル”という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素ラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“シクロアルケニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素ラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“シクロアルキニル”という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、少なくとも７個から約１２個までの炭素原子を含む一価の環含有炭化水素ラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アリール”という用語は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個以上のポリ不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む炭化水素ラジカルのことで、該ラジカルは芳香環の炭素上に位置する。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“非芳香族基”又は“非芳香族”という用語は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する環を含有しない化学基又はラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アリーレン”という用語は、芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個以上のポリ不飽和炭素環を有し、５個から約１４個までの炭素原子を含む二価の炭化水素ラジカルのことで、２個の構造を一緒に連結する働きをする。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロサイクル”という用語は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１個以上の多価ヘテロ原子を有し、環の中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有構造又は分子のことである。ヘテロサイクルは飽和でも１個以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、またヘテロサイクルは２個以上の環を含有していてもよい。ヘテロサイクルが２個以上の環を含有する場合、該環は縮合でも非縮合でもよい。縮合環は、一般的に少なくとも２個の環がそれらの間にある２個の原子を共有していることをいう。ヘテロサイクルは芳香族性を有していても芳香族性を有していなくてもよい。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロアルキル”という用語は、アルキルの１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子で置換された結果として形成されるラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロ芳香族”という用語は、環構造の一部として、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１個以上の多価ヘテロ原子を有し、環の中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有構造又は分子のことで、該環含有構造又は分子は芳香族性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロサイクリック基”、“ヘテロサイクリック部分”、“ヘテロサイクリック”、又は“ヘテロシクロ”という用語は、ヘテロサイクルから１個以上の水素を除去することによって誘導されたラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロサイクル”という用語は、ヘテロサイクルの環の炭素から１個の水素を除去することによってヘテロサイクルから誘導されたラジカルのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロサイクリーン”という用語は、ヘテロサイクルから２個の水素を除去することによって誘導された二価のラジカルのことで、２個の構造を一緒に連結する働きをする。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロアリール”という用語は、芳香族性を有するヘテロサイクルのことで、ヘテロサイクルのラジカルはヘテロサイクルの芳香環の炭素上に位置する。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロシクロアルキル”という用語は、芳香族性を持たないヘテロサイクルのことである。
単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロアリーレン”という用語は、芳香族性を有するヘテロサイクリレンのことである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロシクロアルキレン”という用語は、芳香族性を持たないヘテロサイクリレンのことである。
接頭語として使用される“６員の”という用語は、６個の環原子を含有する環を有する基のことである。

接頭語として使用される“５員の”という用語は、５個の環原子を含有する環を有する基のことである。
５員環のヘテロアリールは、５個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる環を有するヘテロアリールである。

５員環のヘテロアリールの例は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。

６員環のヘテロアリールは、６個の環原子を有し、１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる環を有するヘテロアリールである。
６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。

本願で使用されているように、本明細書中で使用されている“所望により置換された”という用語は、置換が任意であり、従って指定された原子又は分子が非置換であることも可能であることを意味する。置換が所望である事象においては、そのような置換は、指定された原子上の任意の数の水素が、示された基から選択された基で置換されることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超過せず、該置換が安定な化合物をもたらすことが条件である。例えば、置換基がケト（すなわち＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置換される。選択基が提供されていない場合、置換基は、−ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ−シクロプロパン、−Ｎシクロブタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンから選ばれることになる。１個以上のヘテロ原子を含有する化学基の例は、ヘテロサイクル、−ＮＯ_２、−ＯＲ、−ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ_２、−ＳＲ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）などであり、各“Ｒ”はＣ_１−１２ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどで、該ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基はフェニル環上の任意の適切な水素原子と置き換えられうる。

第一の構造、分子又は基の接尾語として使用され、その後に一つ以上の化学基名が続く“置換された”という用語は、第一の構造、分子又は基の１個以上の水素を１個以上の指名された化学基で置換した結果の第二の構造、分子又は基のことである。例えば、“ニトロによって置換されたフェニル”はニトロフェニルのことである。

ヘテロサイクルは、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドのような単環式ヘテロサイクルを含む。

さらに、ヘテロサイクルは、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールなどの芳香族ヘテロサイクルを含む。

さらに、ヘテロサイクルは、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンなどの多環式ヘテロサイクルを包含する。

前述の多環式ヘテロサイクルのほかに、ヘテロサイクルは、２個以上の環間の環縮合が両環に共通の２個以上の結合及び両環に共通の３個以上の原子を含む多環式ヘテロサイクルを含む。そのような架橋ヘテロサイクルの例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどである。

ヘテロサイクルは、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロサイクルを含む。

さらに、ヘテロサイクルは、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルなどの芳香族ヘテロサイクル又はヘテロアリールを含む。

さらに、ヘテロサイクルは、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルなどの多環式ヘテロサイクル（芳香族又は非芳香族の両方を含む）を包含する。

前述の多環式ヘテロサイクルのほかに、ヘテロサイクルは、２個以上の環間の環縮合が両環に共通の２個以上の結合及び両環に共通の３個以上の原子を含む多環式ヘテロサイクルを含む。そのような架橋ヘテロサイクルの例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アルコキシ”という用語は、一般式−Ｏ−Ｒのラジカルのことで、−Ｒは炭化水素ラジカルから選ばれる。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシなどである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アリールオキシ”という用語は、一般式−Ｏ−Ａｒのラジカルのことで、−Ａｒはアリールである。
単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“ヘテロアリールオキシ”という用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ’のラジカルのことで、−Ａｒ’はヘテロアリールである。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アミン”又は“アミノ”という用語は、一般式−ＮＲＲ’のラジカルのことで、Ｒ及びＲ’は水素又は炭化水素ラジカルから独立して選ばれる。

単独で又は接尾語もしくは接頭語として使用される“アシル”は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、Ｒは所望により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニル、アセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルなどである。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
基の接頭語として使用される“ハロゲン化”は、該基上の１個以上の水素が１個以上のハロゲンで置換されていることを意味する。

“ＲＴ”又は“ｒｔ”は室温を意味する。
第二の環基と“縮合された”第一の環基は、第一の環と第二の環がそれらの間の少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。

“連結”、“連結された”、又は“連結している”とは、別途記載のない限り、共有的に連結又は結合していることを意味する。
第一の基、構造、又は原子が第二の基、構造又は原子に“直接接続されている”場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子が、第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子と化学結合を形成している。

“飽和炭素”は、この炭素に接続された全ての結合が単結合である、構造、分子又は基中の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に接続した二重又は三重結合はなく、この炭素原子は一般的にｓｐ^３原子混成軌道をとる。

“不飽和炭素”は、この炭素に接続された少なくとも１個の結合は単結合でない、構造、分子又は基中の炭素原子を意味する。換言すれば、この炭素原子に接続した少なくとも１個の二重又は三重結合があり、この炭素原子は一般的にｓｐ又はｓｐ^２原子混成軌道をとる。

任意の変数（例えば、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^ａ、Ｒ^ｅなど）が、化合物の任意の構成要素又は式中に２回以上現れる場合、各出現時のその定義は、あらゆるその他の出現時のその定義とは無関係である。従って、例えば基が０〜３個のＲ^１で置換されていることが示されている場合、前記基は所望により０、１、２又は３個のＲ^１基で置換されており、各出現時のＲ^ｅはＲ^ｅの定義から独立して選ばれる。また、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本発明の様々な化合物は、特別の幾何又は立体異性体形で存在しうる。本発明はそのような全ての化合物も考慮に入れている。すなわち、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、及びその他のそれらの混合物も本発明の範囲に含まれると考える。追加の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基に存在することもある。そのような全ての異性体、並びにそれらの混合物も本発明に包含されることを意図している。本明細書中に記載の化合物は不斉中心を有しうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形又はラセミ形で単離されうる。光学活性形の製造法は、ラセミ形の分割によって又は光学活性出発材料からの合成によってなど、当該技術分野では周知である。必要であれば、ラセミ材料の分離は当該技術分野で公知の方法によって達成できる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物に存在しうる。そしてそのような全ての安定な異性体も本発明では考慮に入れている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体混合物として又は分離された異性体形として単離されうる。特定の立体化学又は異性体形が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形及び全ての幾何異性体形が意図されている。

置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合と交差するように示されている場合、そのような置換基は環上の任意の原子と結合されうる。置換基が、原子（それを介してそのような置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合する）を示さずに掲載されている場合、そのような置換基はそのような置換基の任意の原子を介して結合できる。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本明細書中で使用している“製薬学的に許容しうる”とは、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切な、過剰の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症のない、合理的利益／リスク比と釣り合った化合物、材料、組成物、及び／又は剤形のことを言うのに使用されている。

本明細書中で使用している“製薬学的に許容しうる塩”とは、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることによって改変されている開示化合物の誘導体のことである。製薬学的に許容しうる塩の例は，アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などであるが、これらに限定されない。製薬学的に許容しうる塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。例えば、そのような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されたもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩などである。

本発明の製薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成できる。一般的に、そのような塩は、遊離酸又は塩基形のこれらの化合物を化学量論量の適当な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中、又はその二つの混合物中で反応させることによって製造できる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好適である。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、１９８５，ｐ．１４１８に見つけることができる。この開示内容は引用によって本明細書に援用する。

“プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグが哺乳動物患者に投与された場合、インビボで式（Ｉ）の活性親薬物を放出するあらゆる共有結合担体を含むことを意図する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって製造される。修飾は、日常的操作又はインビボのいずれかで切断されて親化合物になるような様式で行われる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が任意の基に結合している式（Ｉ）の化合物などで、前記任意の基は、式（Ｉ）のプロドラッグ又は化合物が哺乳動物患者に投与されると切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ又は遊離スルフヒドリル基が形成される。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体などであるが、これらに限定されない。

製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬内、膣内、直腸内、吸入、吹入、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、くも膜下、脳室内及び関節への注射によって投与できる。

用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに担当医が特定の患者にとって最も適切な各自の投薬計画及び用量レベルを決定するときに通常考慮するその他の因子によって異なるであろう。

感染の治療に使用する本発明の化合物の有効量は、温血動物、特にヒトにおいて感染の症状を症状的に緩和する、感染の進行を緩徐化する、又は感染症状のある患者において悪化のリスクを低減するのに足る量である。

不活性な本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、製薬学的に許容しうる担体は固体でも液体でもよい。固体形の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤、及び坐剤などである。

固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用できる一つ以上の物質でありうる。カプセル被包材料であってもよい。
散剤の場合、担体は微粉砕された固体で、微粉砕された活性成分との混合物になっている。錠剤の場合、活性成分は必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮されている。

坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分をその中に、例えば撹拌によって分散させる。次に溶融均質混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却して固化させる。

適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。

本発明の一部の化合物は様々な無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することができ、そのような塩も本発明の範囲に含まれる。そのような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩などである。塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン、リシン、オルニチンなどのようなアミノ酸との塩などである。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えばハロゲン化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；ジアルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、ジアミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えばハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルなどのような薬剤で第四級化できる。非毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、生成物を単離又は精製する際のように、その他の塩が有用なこともある。

塩は、遊離塩基形の生成物を１当量以上の適当な酸と、塩が不溶な溶媒又は媒体中で、又は水のような溶媒中で反応させることによるような従来手段によって形成できる。溶媒は、真空下で又は凍結乾燥によって又は既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で別のアニオンと交換することによって除去される。

式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩をヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に使用するために、標準的な製薬実施基準に従って医薬組成物として通常どおり製剤化する。

本発明の医薬組成物は、本発明の化合物のほかに、本明細書中に引用した一つ以上の疾患状態の治療に有用な一つ以上の薬剤を含有していても、又はそれらを共投与（同時又は順次に）してもよい。

組成物という用語は、活性成分又は製薬学的に許容しうる塩と製薬学的に許容しうる担体との製剤を含むことを意図する。例えば、本発明は、当該技術分野で公知の手段によって、例えば、錠剤、カプセル、水性又は油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻スプレー、坐剤、吸入用微粒子粉末又はエアゾール又はネブライザの形態に、及び非経口用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）の無菌水性又は油性溶液又は懸濁液又は無菌エマルジョンに製剤化できる。

液体形の組成物は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンなどである。活性化合物の無菌水又は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤の例として言及されうる。液体組成物は、プロピレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することもできる。経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を所望に応じて加えることによって製造できる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び製剤分野で知られているその他の懸濁剤と共に水中に分散させることによって製造できる。

医薬組成物は単位剤形でありうる。そのような形態の場合、該組成物は適当な量の活性成分を含有する単位用量に分割される。単位剤形はパッケージ製剤であってよく、該パッケージには分離された量の製剤が含有される。例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル入り散剤などである。単位剤形は、カプセル、カシェ剤、又は錠剤自体であっても、適当な数のこれらのパッケージ形のいずれかであってもよい。

組合せ
本明細書中に定義の抗がん治療は、単独療法として適用しても、本発明の化合物のほかに従来の手術又は放射線療法又は化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬の一つ以上を含みうる。

（ｉ）抗増殖／抗新生物薬及びそれらの組合せ、内科的腫瘍学で使用されているような、アルキル化薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン系抗生物質、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン、並びにタキソイド、例えばタキソール及びタキソテール）；及びトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；
（ii）細胞増殖抑制薬、例えば抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼ阻害薬；
（iii）がん細胞侵襲を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害薬）；
（iv）成長因子機能の阻害薬、例えばそのような阻害薬は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体のトラスツズマブ［ハーセプチン、Herceptin（登録商標）］及び抗ｅｒｂｂ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害薬（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害薬及び例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害薬などである；
（ｖ）血管新生阻害薬、例えば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体のベバシズマブ［アバスチン、Avastin（登録商標）］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物）及びその他の機序で作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬及びアンギオスタチン）；
（vi）血管損傷薬、例えばコンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（vii）アンチセンス療法、例えば前述の標的に向けられるもの、例えば抗ｒａｓアンチセンス薬のＩＳＩＳ ２５０３；
（viii）遺伝子療法アプローチ、例えば、異所性ｐ５３又は異所性ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異所性遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（gene-directed enzyme pro-drug therapy:遺伝子標的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容性を増大するアプローチなど；及び
（ix）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒コロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなど。

このような組合せ治療は、治療の個々の成分を同時、順次又は別個に投与することによって達成できる。そのような組合せ産物は、本明細書中で前述した用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内のその他の製薬学的活性薬とを使用する。

合成
本発明の化合物は、有機合成の専門家に周知のいくつかの方法によって製造できる。本発明の化合物は以下に記載の方法、及び合成有機化学の分野で知られている合成法、又は当業者が認めるそれらに対する変形法を用いて合成できる。そのような方法は以下に記載の方法などであるが、それらに限定されない。本明細書中で引用した全ての参考文献は、引用によってそれらの全体を本明細書に援用する。

本発明の新規化合物は本明細書中に記載の反応及び技術を用いて製造できる。反応は、使用する試薬及び材料に適切な溶媒中で実施され、実行するトランスフォーメーションにとって適切である。また、以下に記載の合成法の説明において、全ての提案された反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び後処理工程は、その反応に標準的な条件となるように選ばれており、当業者であればそれらの条件は容易に認識できるはずのものであることは理解されよう。有機合成の専門家であれば、分子の様々な部分に存在する官能基は提案された試薬及び反応と適合性がなければならないことは分かるはずである。反応条件との適合性という置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明白であるので、その場合は代替法を使用しなければならない。

本明細書中に記載の実施例の出発材料は、市販されているか、又は公知材料から標準法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は、本明細書中で使用されている出発材料及び実施例の一部の製造法の例示であって、制限ではない。

実施例で使用されている化学略語は以下のように定義される。すなわち、“ＢＯＣ”はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、“ＣＢＺ”はカルボベンジルオキシを示し、“ＤＩＥＡ”はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示し、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを示し、“エーテル”はエチルエーテルを示し、“ｍｉｎ．”は分を示し、“ｈ”又はｈｒは時間を示し、“ＲＴ”又は“ｒ．ｔ．”は室温を示し、“ＳＭ”は出発材料を示し、“ＭＳ”は質量分析を示し、“ＲＭ”は反応混合物を示し、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴を示し、“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィーを示し、“ＬＣ”は液体クロマトグラフィーを示し、“ＨＰＬＣ”は高圧液体クロマトグラフィーを示し、“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸を示し、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドを示し、“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルを示す。特に明記しない限り、有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で“乾燥”させた。

そのようなプロセスの例を以下に示す。

方法１
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル
オルト酢酸トリエチル（９７ｇ、０．６ｍｏｌ）、マロノニトリル（３３ｇ、０．５ｍｏｌ）及び氷酢酸（１．５ｇ）を、攪拌機、温度計及びＶｉｇｒｅｕｘ管（２０×１インチ）を備えた１Ｌフラスコに入れた。Ｖｉｇｒｅｕｘ管の上には蒸留凝縮器を設置した。反応混合物を加熱し、反応混合物の温度が約８５〜９０℃になるとエチルアルコールが蒸留し始めた。約４０分後、反応混合物の温度は１４０℃に達した。次に反応を回転蒸発器で濃縮し、低沸点材料を除去し、残渣を無水アルコールから結晶化し、純生成物を淡黄色固体として得た（６２．２ｇ、９１％）[mp 91.6 °C (文献90-92 °C, MCCall. M. A. J. Org. Chem. 1962, 27, 2433-2439.)]。

方法２
（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−ブト−２−エンチオ酸(enethioic acid)アミド
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（方法１）（６２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を無水ベンゼン（８００ｍＬ）に溶解し、１ｍＬのトリエチルアミンを触媒として加えた。混合物を撹拌し、この溶液に硫化水素を４０分間通気したところ、固体が形成された。析出した固体をろ過し乾燥させた。該固体を無水アルコール（１００ｍＬ）から再結晶化し、ろ過及び乾燥させて純（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−ブト−２−エンチオ酸アミド（１９．３ｇ、２５％）を単褐色結晶として単離した。

方法３
（Ｅ）−３−アミノ−２−シアノ−ブト−２−エンチオ酸アミド
（Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−ブト−２−エンチオ酸アミド（方法２）（１９．２ｇ、０．１３６ｍｏｌ）をメタノール中飽和アンモニア溶液（５００ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を熱水（６００ｍＬ）に溶解し、非溶解固体をろ過し乾燥させて６ｇの出発チオクロトンアミドを回収した。一晩放置した水溶液から純（Ｅ）−３−アミノ−２−シアノ−ブト−２−エンチオ酸アミド（６．８５ｇ、６０３％）をオフホワイト色結晶として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d-₆) δ 2.22 (s, 3H), 7.73 (bs, 1H), 8.53 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H)。

方法４
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル
（Ｅ）−３−アミノ−２−シアノ−ブト−２−エンチオ酸アミド（方法３）（６．８３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、１３．６ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素を滴下添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、回転蒸発器で蒸発させて６０ｍＬにし、氷浴中で冷却した。結晶化した生成物をろ過し、酢酸エチルから再結晶化して、純生成物５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボニトリル（５．４１ｇ、８０％）を白色結晶固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d-₆) δ 2.24 (s, 3H), 8.00 (bs, 2H)。

方法５
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−酪酸アミド
アミン（方法４）（５．３１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液（０℃）に、ＮＥｔ_３（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化ブチリル（４．８８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温まらせ、一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２層の濃縮により得られた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１／１０）から粉砕し、ろ過して純Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−酪酸アミド（７．５７ｇ、９５％）をオレンジ色固体として単離した。

方法６
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−酪酸アミド（方法５）（４．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）中溶液に、１００ｍＬの過酸化水素を室温で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、その後のＴＬＣでＳＭの完全な消失が示された。反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して純５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（２．９ｇ、７２％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.03 (t, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.54 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 5.97 (bs, 2H), 11.78 (bs, 1H)。

方法７
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（方法６）（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの３０％ＮＨ_３中に懸濁させ、次いで圧力反応器中で１４０℃に４時間加熱した。混合物を冷却し、ｐＨ８に中和した。沈殿した３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンをろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で一晩乾燥させ、８００ｍｇ（３４％）の純生成物を得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.03 (t, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.67 (t, 3H), 2.78 (s, 3H)。

方法８
５−ベンジル−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法７）（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水Ｋ_２ＣＯ_３、次いで臭化ベンジル（６５５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣからＳＭの完全消失が示された。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲから２種類の生成物、すなわちＮ−アルキル化並びにＯ−アルキル化生成物が１：１の比で存在することが示された。該生成物をヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いてカラム（シリカゲル、１１６ｇ）クロマトグラフィーによって分離した。所望のＮ−アルキル化生成物５−ベンジル−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンが白色結晶固体（３６９ｍｇ、３２％）として単離された。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (t, 3H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.73 (t, 3H), 2.81 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 5H)。

以下の化合物は方法８に従って合成された。

方法９
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法８）（３６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１ｇ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液（１００℃）に、臭素（３１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下添加した［臭素の次の液滴は脱色をモニタすることによりその前の液滴が完全に反応した後にのみ加えた］。添加後反応混合物を冷却し、ＴＬＣ（溶離液：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）及びＭＳからＳＭが完全消失し、生成物だけであることが示された。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、２％チオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機層の濃縮により、純５−ベンジル−６−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６０ｍｇ、１００％）を白色結晶固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.76 (t, 3H), 2.1-2.47 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H)。

以下の化合物は方法９に従って合成された。

方法１０
｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化物（方法９）（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピル−カルバメート（０．２１１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水ジイソプロピルエチルアミン（０．２５８ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流しながら１６時間撹拌した。ＲＭのＴＬＣから出発臭化物の完全消失が示された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機層の濃縮により得られた生成物をヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いてカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって精製し、純アミン｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、１７％）を白色泡沫として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (t, 3H), 1.33 (t, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.92-3.20 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.17 (bs, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H)。

以下の化合物は方法１０に従って合成された。

方法１１
｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化物（方法９）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、無水ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピル−カルバメート（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をレンジで１２０℃に２時間加熱した。ＲＭのＬＣ／ＭＳから出発臭化物の完全消失が示された。反応混合物を蒸発乾固し、生成物をヘキサン中４０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いてカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって精製し、純アミン｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｇ、６４％）を単離した。m/z 472 (MH⁺)。

以下の化合物は方法１１に従って合成された。

方法１２
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ−［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
アミン１３（方法１０）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０３ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液（室温）に、ｐ−トルオイルクロリド（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後ＴＬＣによりＳＭの消失が示された。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機層の濃縮により得られた生成物を溶離液としてヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いてカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーによって精製した。収量＝０．１１７ｇ（９４％）。アシル化生成物をエーテル中２ＭのＨＣｌに溶解し、該混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて純Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ−［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドクロリド塩（９１ｍｇ、８７％）を得た。白色粉末。mp. 127.8-129.2°C m/z 490 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 300MHz, 96 °C) δ: 7.79 (bs, 3H), 7.37-6.95 (m, 9H), 5.77 (d, 1H), 5.50 (bs, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 1H),1.74-1.40 (m, 2H), 0.63 (t, 3H)

以下の化合物は方法１２に従って合成された。

方法１３
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド
｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法１１）（０．０８５ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液（室温）に、炭酸カリウムの飽和溶液（８ｍｌ）を加え、次いでｐ−ブロモベンゾイルクロリド（０．０４４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、その後のＬＣ／ＭＳでＳＭの消失が示された。反応混合物を蒸発乾固し、３ｍｌのＭｅＯＨ中に再懸濁させ、２０〜９９％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の傾斜溶離を用いてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の濃縮により、｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］（４−ブロモベンゾイル）アミノ］プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。生成物を１，４ジオキサン中２ＭのＨＣｌに溶解し、該混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて純Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド塩化水素塩（３３ｍｇ、３４％）を得た。m/z 556 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 500MHz, 96 °C) δ: 7.80 (br, 3H), 7.64 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 5.80 (d, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H),1.72-1.50 (m, 2H), 0.68 (t, 3H)。

以下の化合物は方法１３に従って合成された。

方法１４
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
５−ベンジル−６−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１１ｅ）（０．１０４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、炭酸カリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、次いでｐ−トルオイルクロリド（３４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、その後のＬＣ／ＭＳでＳＭの消失が示された。反応混合物を蒸発乾固し、３ｍｌのＭｅＯＨ中に再懸濁させ、２０〜９９％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の傾斜溶離を用いてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の濃縮により、Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド（６５ｍｇ、４８％）を得た。m/z 518 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 300MHz, 96 °C) δ: 7.44-7.00 (m, 9H), 5.82 (d, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.86 (d, 1H), 3.41 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.39 (bm, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.66 (t, 3H)。

以下の化合物は方法１４に従って合成された。

方法１５
メタンスルホン酸３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピルエステル
Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド（方法１４ｂ）（０．４２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５７ｍＬ）中溶液に、無水ジイソプロピルエチルアミン（２９５μｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（７１μｌ、０．９３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭのＬＣ／ＭＳから出発材料の完全消失とメタンスルホン酸３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピルエステルへの完全転化が示された。反応混合物を蒸発乾固し、粗製のまま次に使用した。

方法１６
Ｎ−（３−アゼチジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
メタンスルホン酸３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピルエステル（方法１５）（（先の反応からの推定で）０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液（室温）に、過剰の炭酸カリウム（０．０９７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、次いでアゼチジン（１９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を３８℃で１６時間撹拌し、その後のＬＣ／ＭＳからＳＭの消失が示された。反応混合物をＧｅｎｅ Ｖａｃ ＨＴ１２上で蒸発乾固し、３ｍｌのＭｅＯＨ中に再懸濁させ、２０〜９９％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）の傾斜溶離を用いてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の濃縮により、Ｎ−（３−アゼチジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド（５１ｍｇ、６９％）を得た。m/z 530 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 400MHz, 96 °C) δ: 7.40-7.00 (m, 9H), 5.85 (d, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.40 (b, 2H), 2.90 (b, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (b, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (bm, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 3H), 0.65 (t, 3H)。

以下の化合物は方法１６に従って合成された。

方法１７
５−ベンジル−６−｛１−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−［１−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピル］−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１１ｆ）（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．１０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−メチルベンジルブロミド（０．０４８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を４０℃で４時間振盪し、その後のＬＣ／ＭＳからＳＭの消失が示された。反応混合物を蒸発乾固し、３ｍｌのＭｅＯＨ中に再懸濁させ、２０〜９９％Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）の傾斜溶離を用いてＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。所望の画分の濃縮により、５−ベンジル−６−｛１−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４８ｍｇ、３９％）を得た。m/z 477 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 500MHz, 96 °C) δ: 8.20 (s, 1H), 7.40-6.85 (m, 9H), 5.80 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 0.65 (t, 3H)。

方法１８
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）の無水酪酸（１０ｍｌ）中混合物を１５０℃で０．５〜１時間撹拌した。褐色溶液をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、室温に冷却した。混合物から砕出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。標記アミド（２．６ｇ）を白色固体として得た。

方法１９
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ブチリルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（方法１８）（２．６ｇ、２０個のバイアルに分割）の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）中懸濁液を１４０℃の温度下で２０分間マイクロ波に照射した。得られた溶液を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを１〜３に調整した。砕出した固体をろ過し、水洗し、真空下４０℃で一晩乾燥させた。標記ピリミジノン（１．７４９ｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.91 (t, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 12.78 (s, 1H)。

方法２０
５−ベンジル−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法１９）（１．６９８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）で精製した。１．６９ｇ（６８％）の標記化合物を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.80 (t, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.12-7.35 (m, 5H)。

方法２１
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−３−メチル−６−プロピル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２０）（３．１６７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．５９ｇ、５６ｍｍｏｌ、５当量）の氷酢酸（２６ｍｌ）中溶液を、予備形成した臭素溶液（１０ｍｌの氷酢酸中０．７ｍｌの臭素）（８．６４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。過剰の臭素（８．６４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。次に該混合物を１００℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、次いで炭酸カリウム水溶液を加えた。該混合物を塩化メチレンで抽出し（５０ｍｌ×３）、合わせた有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮して得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。２．５ｇの生成物を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.79 (t, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 5.12 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 7.27-7.42 (m, 5H)。

方法２２
５−ベンジル−６−（１−ブチルアミノ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２１）（２．８ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）−カルバメート（１．３４５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機相を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標記アミンを得た。これをフラッシュクロマトグラフィーカラム（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン＝１−４〜１−１）で精製して２．６ｇ（７４％）の生成物を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0.85 (t, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.72 (br, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H)。

方法２３
Ｎ−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ベンジル−６−（１−ブチルアミノ−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２２）（１３５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、ｐ−トルオイルクロリド（４６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次にジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, 100°C, DMSO-d₆): 0.71 (t, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.47 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 5.68 (m, br, 1H), 5.79 (d, 1H), 6.06 (br, 1H), 7.14-7.36 (m, 9H)。

方法２４
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法２３）（０．２２３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空蒸留して除去し、残渣を真空下４０〜５０℃で一晩乾燥させた。対応する塩化アミン塩を得た。m/z 474 (MH⁺) ¹H NMR (500 MHz, 100°C, DMSO-d₆): 0.68 (t, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 4.85 (br, 1H), 5.50 (br, 1H), 5.77 (d, 1H), 7.07 (br, 2H), 7.24-7.35 (m, 7H), 7.73 (br, 3H)。

以下の化合物は方法２４に従って合成された。

方法２５
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−酪酸アミド
５−アミノ−３−メチル−イソチアゾール−４−カルボニトリル（方法４）（６．３８ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液（０℃）に、塩化イソバレリル（６．６５ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温に温まらせ、一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳから出発材料の完全消失が示された。反応混合物をＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌ（２２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。ＣＨＣｌ_３層の濃縮により得られた生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン（１／１０）から粉砕し、ろ過してＮ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−酪酸アミド（８．１ｇ、７９％）をオフホワイト色結晶固体として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.04 (d, 6H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 9.87 (bs, 1H)。

方法２６
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−３−メチル−酪酸アミド（方法２５）（８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中溶液に、１００ｍＬの過酸化水素を室温で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後のＴＬＣでＳＭの完全消失が示された。反応混合物を濃縮して４０ｍＬにし、クロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（６．１ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.03 (d, 6H), 2.24 (m, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.69 (s, 3H), 5.98 (bs, 2H), 11.77 (bs, 1H)。

方法２７
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリルアミノ）−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド（方法２６）（６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの３０％ＮＨ_３中に懸濁させ、次いで圧力容器中で１４０℃に５時間加熱した。混合物を冷却しｐＨ７に中和した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して得られた生成物をさらにカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製した。純生成物画分の濃縮により、６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２ｇ、３８％）をオフホワイト色粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (d, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.82 (s, 3H)。

方法２８
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２７）（１．３１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の無水Ｋ_２ＣＯ_３、次いで臭化ベンジル（１．１８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のＴＬＣからＳＭの完全消失が示された。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲから２種類の生成物、すなわちＮ−アルキル化並びにＯ−アルキル化生成物が７：３の比で存在することが示された。該生成物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いてカラム（シリカゲル、１１６ｇ）クロマトグラフィーによって分離した。５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色結晶固体として単離した（１．３ｇ、７０％）。m/z 314 (MH⁺), 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.94 (d, 6H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.10-7.38 (m, 5H)。

以下の化合物は方法２８に従って合成された。

方法２９
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２８）（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液（１００℃）に、臭素（１．３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下添加した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、冷却した。ＴＬＣ（溶離液：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）及びＭＳからＳＭの完全消失と生成物だけの存在が示された。該反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、有機層を合わせて２％チオ硫酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。有機層の濃縮により、５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．６１ｇ、９９％）を白色結晶固体として得た。m/z 394 (MH⁺), 1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.54 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 4.42 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 7.12-7.42 (m, 5H)。

以下の化合物は方法２９に従って合成された。

方法３０
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法２９）（０．６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＲＭのＴＬＣから出発臭化物の完全消失が示された。該反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機層の濃縮によって得られた生成物をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーで精製し、６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．５０６ｇ、９４％）を低融点固体として単離した。m/z 355 (MH⁺),1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.57 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.50-2.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 7.12-7.40 (m, 5H)。

以下の化合物は方法３０に従って合成された。

方法３１
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３０）（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０重量％）を加え、得られた混合物を室温、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応の進行はＭＳでモニタした。出発材料の消失後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液の濃縮により、６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを濃厚油として得た。生成物はそれ以上精製せず次の反応にそのまま使用した。m/z 349 (MH⁺)。

以下の化合物は方法３１に従って合成された。

方法３２
{３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３１）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（５ｇ）、次いで（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行はＭＳでモニタした。出発アミンの完全消失後、触媒量の酢酸を反応に加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＭＳ）、反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して生成物を得た。これをそのまま次の反応に使用した。m/z 486 (MH⁺)。

以下の化合物は方法３２に従って合成された。

方法３３
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
{３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法３１）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液（室温）に、ｐ−トルオイルクロリド（０．６１６ｇ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。その後、ＴＬＣによりほとんどのＳＭの消失が示された。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機層の濃縮により得られた生成物を、ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてカラム（シリカゲル）クロマトグラフィーで精製した。収量＝０．２７６ｇのアミド。該アシル化生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣにより出発材料の完全消失が示された。該反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。沈殿生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドを塩酸塩として得た（１９６ｍｇ、９９％）。白色粉末。mp. 139-140 ℃ m/z 504 (MH⁺), ¹H NMR (DMSO-d6 300MHz, 96 °C) δ: 0.45 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.12-1.30 (m, 1H), 1.46-1.63 (m, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.64-2.7 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 5.06 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 9H), 7.71 (bs, 3H)。

以下の化合物は方法３３に従って合成された。

方法３４
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の無水イソ吉草酸（２５ｍｌ）中混合物を１１０〜１４５℃で１時間撹拌した。褐色溶液をヘキサン（５００ｍｌ）で希釈し、冷却した。沈殿したゴム状物を混合物から分離し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミドを黄色ゴムとして得た。これを精製せずにさらに方法３５で使用した。

方法３５
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−メチル−５−（３−メチル−ブチリル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸アミド（方法３４）（４０個のバイアルに分割）の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）中懸濁液を１４０℃で２０分間マイクロ波で照射した。得られた溶液を氷浴で冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで１〜３に調整した。固体をろ過し、水洗し、真空下４０℃で一晩乾燥させた。６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（８ｇ）を白色固体として得た。２段階の収率５５％。
m/z: 208 (MH⁺), ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.76 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (d, 2H), 12.55 (s, 1H)。

方法３６
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３５）（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４．１７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中懸濁液を室温で２日間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍｌ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル＝７：１）で精製した。５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）（４１％）。
m/z: 298 (MH⁺), ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.90 (d, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.22-7.43 (m, 5H)。

以下の化合物は方法３６に従って合成された。

方法３７
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−イソブチル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３６）（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．５当量）の氷酢酸（２ｍｌ）中溶液を、予備形成した臭素溶液（１０ｍｌの氷酢酸中０．７ｍｌの臭素）（１．５４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０〜１２０℃で１日間撹拌した。過剰の臭素（１．５４ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を混合物に４時間ごとに２回１１０〜１２０℃で加えた。該混合物に水を加え、次いでそれに炭酸カリウムを加え、塩化メチレンで抽出し（２０ｍｌ×３）、合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮して得られた生成物をＩＳＣＯ（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。１００ｍｇ（６０％）の５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを黄色ゴムとして得た。
m/z: 377 (MH⁺), ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.55 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.48 (m, 4H), 4.75 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H)。

以下の化合物は方法３７に従って合成された。

方法３８
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−ベンジル−６−（１−ブロモ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３７）（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３４．５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。水（５ｍｌ）を該混合物に加え、次いで酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機相を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。これをＩＳＣＯ（ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。５０ｍｇ（５６％）の無色油を得た。
m/z: 339 (MH⁺), ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.60 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 4.19 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.12-7.30 (m, 5H)。

以下の化合物は方法３８に従って合成された。

方法３９
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（１−アジド−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３８）（４０ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及び水（４μｌ）のＴＨＦ中混合物を６０℃で５時間撹拌した。過剰の水（３０μｌ）を混合物に加え、６０℃でさらに１０時間撹拌した。揮発性溶媒を蒸留除去し、生成物をＩＳＣＯ（酢酸エチル：ヘキサン＝６０％）で精製した。２５ｍｇ（６８％）の６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを無色油として得た。
m/z: 313 (MH⁺), ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.55 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.15 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.59 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H)。

以下の化合物は方法３９に従って合成された。

方法４０
{３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（１−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−ベンジル−３−メチル−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（方法３９）（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中混合物を４Åの乾燥ＭＳと室温で１時間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）と１滴の酢酸を混合物に加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。該混合物を２μのカートリッジを通してろ過し、ろ液を濃縮し、混合物をＩＳＣＯ（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製して１８ｍｇ（６０％）の｛３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
m/z: 470 (MH⁺), ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 0.65 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.32 (d, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.55 (br, 1H), 7.12-7.32 (m, 5H)。

以下の化合物は方法４０に従って合成された。

方法４１
{３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
{３−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法４０）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に塩化トルオイル（６６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０〜４０℃で２日間撹拌した。次に該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製油をＩＳＣＯ（溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、{３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（１１５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）。m/z: 588 (MH⁺)。

以下の化合物は方法４１に従って合成された。

方法４２
Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
{３−［［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−（４−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法４１）（０．２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸留除去し、残渣を真空下４０〜５０℃で一晩乾燥させた。Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミドをＨＣｌ塩として得た。m/z 488 (MH⁺), ¹H NMR (500 MHz, 100°C, DMSO-d₆): 0.48 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.90 (d,1H), 7.23-7.39 (m, 9H), 7.63 (br, 3H)。

以下の化合物は方法４２に従って合成された。

実施例Ａ−１

実施例Ａ１
以下の化合物は上記合成スキームＡ−１に従って合成された。

実施例Ａ−２

実施例Ａ２
以下の化合物は上記合成スキームＡ−２に従って合成された。

実施例Ｂ

以下の化合物は上記実施例Ｂに従って合成された。

実施例Ｃ

以下の化合物は上記合成スキームＣに従って合成された。

実施例Ｄ

以下の化合物は上記合成スキームＤに従って合成された。

実施例Ｅ

以下の化合物は上記合成スキームＥに従って合成された。

実施例Ｆ

以下の化合物は上記合成スキームＦに従って合成された。

有用性
本発明の化合物は、微小管モータータンパク質ＨｓＥｇ５を阻害することにより、新生物疾患の治療に有用性がある。治療の方法は、紡錘体の形成すなわち細胞分裂に必要なＥｇ５活性を標的にしている。従って、Ｅｇ５阻害薬は、有糸分裂中期における細胞を阻害し、その作用を受けた細胞をアポトーシスに至らしめることが示されているので抗増殖効果を有する。このようにＥｇ５阻害薬は細胞分裂モジュレータとして作用するため、新生物疾患に対して活性を有することが期待される。新生物疾患とは、乳房、卵巣、肺、結腸、前立腺又はその他の組織のがん、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、そして黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫といったその他の型の腫瘍などである。Ｅｇ５阻害薬はまた、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、及び心臓血管疾患（これらに限定されない）を含むその他の増殖性疾患の治療にも有用であることが期待される。

本発明の化合物はＥｇ５を阻害することが示されているが、それは本明細書中に記載のマラカイトグリーンアッセイによって測定される。
本発明によって提供される化合物は、Ｅｇ５を阻害する潜在的医薬品の能力を測定する標準及び試薬としても有用なはずである。これらは、本発明の化合物を含む市販キットで提供されることになろう。

アッセイ
マラカイトグリーンアッセイ
Ｅｇ５モーターの酵素活性と阻害薬の効果は、マラカイトグリーンアッセイを用いて測定された。これはＡＴＰから遊離されるリン酸を測定するもので、キネシンモーターの活性を測定するために以前に使用されている（Ｈａｃｋｎｅｙ及びＪｉａｎｇ、２００１）。酵素は、組換えＨｓＥｇ５モータードメイン（アミノ酸１−３６９−８Ｈｉｓ）で、最終濃度６ｎＭで１００μｌの反応に加えた。緩衝液は、２５ｍＭのＰＩＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ６．８、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのｄｔｔ、０．０１％のトリトンＸ−１００及び５μＭのパクリタキセルで構成されていた。マラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬は以下のように製造した。８００ｍｌの最終体積の場合、０．２７ｇのマラカイトグリーン（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）をポリプロピレンボトル中で６００ｍｌのＨ_２Ｏに溶解した。８．４ｇのモリブデン酸アンモニウム（Ｓｉｇｍａ）を２００ｍｌの４Ｎ ＨＣｌに溶解した。これらの溶液を２０分間混合し、０．０２μｍフィルタを通してポリプロピレンボトル中に直接ろ過した。

１２％ＤＭＳＯ中に希釈した化合物５μｌを９６穴滴板のウェルに加えた。上記緩衝溶液中に希釈した酵素８０μｌをウェルごとに加え、化合物と２０分間インキュベートした。このプレインキュベーション後、２ｍＭのＡＴＰを含有する基質溶液（最終濃度：３００μＭ）及び１５μｌ緩衝液中の６．０５３μＭの重合チューブリン（最終濃度：９０８ｎＭ）を各ウェルに加えて反応を開始させた。反応は特別の２０分間室温で混合及びインキュベートされた。次に反応を１５０μｌのマラカイトグリーン／モリブデン酸アンモニウム試薬の添加によってクエンチングし、クエンチングの正確に５分後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて６５０ｎｍにおける吸光度を読んだ。データをグラフ化し、ＥｘＣｅｌ Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いてＩＣ_５０を算出した。

Claims (22)

1. 構造式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ａは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、又はＳＯ_２であり；
   Ｂは、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、又は場合により置換されたヘテロサイクルを表し；
   ＤはＯ又はＮであって、Ｏは場合により１個のＲ^８で置換されており、Ｎは場合により１個以上のＲ^８で置換されており、ｎが０でｍが０でない場合、Ｒ^８はＢに直接結合しており；
   Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって、場合により置換された縮合イソチアゾール、又は場合により置換された縮合イソオキサゾール（場合により１又は２個の置換基で置換される）を形成し；
   Ｒ^３は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
   Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ又は場合により置換されたアルキルから独立して選ばれるか、又はＲ^４及びＲ^５は一緒になって３−、４−、５−又は６−員環を形成し、これも場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^６及びＲ^７は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたヘテロサイクル、場合により置換されたアリールから独立して選ばれるか、又はＲ^６及びＲ^７は一緒になって３−、４−、５−又は６−員環を形成し、これも置換されていてもよく；
   Ｒ^８は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
   Ｒ^９は、Ｈ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたシクロアルキニル、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれ；
   ｍ＝０，１，２であり；
   ｎ＝０，１である］を有する化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。
2. ＡがＣ＝Ｏ又はＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
3. ＡがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
4. Ｂが場合により置換されたアルキル又は場合により置換されたヘテロサイクルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
5. Ｂが場合により置換されたＣ_１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
6. Ｂが場合により置換されたＣ_１−４アルキルであって、そのような置換基は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＮＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ−シクロプロパン、−Ｎシクロブタン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
7. Ｄが、場合により１個以上のＲ^８で置換されたＯである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
8. Ｄが、場合により１個以上のＲ^８で置換されたＮである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
9. Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって、場合により置換された縮合イソチアゾール、又は場合により置換された縮合イソオキサゾール（場合により１又は２個の置換基で置換される）を形成し、前記置換基はＣ_１−６アルキル、又はハロゲンから選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
10. Ｒ^３が場合により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
11. Ｒ^３が場合により置換されたＣ_５−７アリールである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
12. Ｒ^３が場合により置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基はＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
13. Ｒ^４及びＲ^５がＨである、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
14. Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ、又は場合により置換されたアルキルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
15. Ｒ^６及びＲ^７が、Ｈ、又はＣ_１−６アルキルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
16. Ｒ^８が、Ｈ、場合により置換されたアルキル、又は場合により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
17. Ｒ^９が、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロサイクルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
18. Ｒ^９が、アリール又はヘテロサイクルから独立して選ばれ、そのいずれかは場合により１又は２個の置換基で置換されており、前記置換基は−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
19. Ｒ^９が、場合により１又は２個の置換基で置換されたＣ_５−７アリールであり、前記置換基は−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
20. ｎが１であり；
    ＡがＣＯ又はＣＨ_２であり；
    Ｂが場合により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
    ＤがＮ又はＯであり；
    Ｒ^１及びＲ^２が一緒になって縮合イソチアゾール、イソオキサゾールを形成し；
    Ｒ^３が場合により置換されたフェニルであり；
    Ｒ^４及びＲ^５がＨであり；
    Ｒ^６及びＲ^７がＨ又は場合により置換されたアルキルであり；
    Ｒ^８がＨ又は場合により置換されたＣ_１−６アルキルであり；
    Ｒ^９が場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
21. Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−ブロモ−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
    ナフタレン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−アミド；
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−アミド；
    Ｎ−アゼチジン−３−イルメチル−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−Ｎ−［３−（イソプロピルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−Ｎ−［３−（シクロプロピルアミノ）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（３−アゼチジン−１−イルプロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−［３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロピル］−４−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンズアミド；
    Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
    ５−ベンジル−６−｛１−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−３−メチル−５Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−３−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−メチル−プロピル｝−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メチル−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−フルオロ−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；
    Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ−［１−（５−ベンジル−３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−４−メトキシ−ベンズアミド
    から選ばれる式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
22. 医薬品として使用するための請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。