UA81470C2 - Fused heterocycles and uses thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових конденсованих гетероциклів, їх фармацевтичних композицій та способів їх 2 застосування. Крім того, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування та запобігання різних форм раку.

Один з підкласів протиракових лікарських засобів, які зараз широко використовуються в клінічному лікуванні (таксани, алкалоїди барвінку), спрямований на мікротрубочки та блокує цикл клітинного поділу шляхом втручання в процес формування або розходження мітотичного веретена |дивися Спарпег, В.А., Куап, О.Р., 70 Ра;-Агев, І., Сагсіа-Сагропего, К., та Саїаргеві, Р. Апііпеоріазіїс адепів. В: Нагатап, .0., ІГітбіга, Г.Е. та ОСіїтап, А.О., ред. Соодтап апа Сітапз Те РІагтасоїіодіса! Вазів ої Тпегареціісв, 10-е вид., 2001, Те

Масогам-НІіЇїї Сотрапіев, Іпс.|. ТаксолФ (паклітаксел), один з найбільш ефективних лікарських засобів у цьому класі, представляє собою стабілізатор мікротрубочок. Він впливає на процес нормального росту та скорочення мікротрубочок, блокуючи, таким чином, клітину в метафазі мітозу. Блокування мітозу часто супроводжується 12 переходом на наступну фазу клітинного циклу при відсутності належного поділу і, в результаті, апоптозом таких ненормальних клітин (|ВіадозКіоппу, М.М. та Бо|о, Т.: МоІесшаг епПесів ої расійахе!: туз апа геаїйу (а стса! геміему). Іл) Сапсег 1999, 83: 151-156).

Деякі побічні ефекти лікування за допомогою паклітакселу являють собою нейтропенію та периферичну нейропатію. Паклітаксел відомий як такий, що викликає неправильне упаковування мікротрубочок в інтерфазних клітинах. Крім того, деякі типи пухлин є несприйнятливими до паклітакселу, а інші пухлини стають нечутливими під час здійснення лікування. Паклітаксел також є субстратом для нагнітання стійкості до численних лікарських засобів, Р-глікопротеїну |дивися Спарбпег та ін., 20011.

Таким чином, існує потреба в ефективних антимітотичних агентах, які є більш специфічними та які мають більш слабкі побічні ефекти, ніж лікарські засоби, спрямовані проти мікротрубочок, а також в агентах, які є с 29 ефективними проти пухлин, стійких до таксану. Ге)

Кінезини являють собою велику родину молекулярних рухових білків, які використовують енергію гідролізу

АТФ для пересування східчастим чином уздовж мікротрубочок. Для огляду |дивися Забій, Е.Р.: Кіпезіпз апа тісгоїШрціев: (пеїг вігисійигев апа тоїог теспапізтв. СипОріп Се! Віо! 2000, 12: 35-41 та ЗсНієї, МУ.К. та

Номага, 9.: Сопіогтайопаї! спапдез дигіпу Кіпезіп тойййу. Сигг Оріп Сеї! Віо! 2001, 13: 19-28). о

Деякі члени цієї родини транспортують молекулярний вантаж уздовж мікротрубочок до сайтів клітини, де м. вони потрібні. Наприклад, деякі кінезини зв'язуються з везикулами та транспортують їх на великі відстані уздовж мікротрубочок в аксонах. Деякі члени цієї родини являють собою мітотичні кінезини, оскільки вони ч відіграють роль у реорганізації мікротрубочок, що забезпечує утворення біполярного мітотичного веретена. «-

Мінус кінці мікротрубочок беруть початок від центросом, або полюсів веретена, у той час, як плюс кінці 3о зв'язуються з кінетохором у центромерній ділянці кожної хромосоми. Таким чином, мітотичне веретено со розмежовує хромосоми на стадії метафази мітозу та координує їх рух порізно в індивідуальні дочірні клітини на стадії анафази та телофази (цитокінез). |Дивися АЇрегіз, В., Вгау, Ю., І емів, 9., Кай, М., Кобрегів, К., та

МУаївоп, 9. 0О., МоїІесшіаг Віооду ої (Ше СеїЇ, З-є вид., Розділ 18, Те Меспапісв ої СеїЇ Оімівіоп, 1994, «

Сапапа Рибіївпіпо, Іпс. Мем Могк.

НегЕ95 (Номер доступу Х85137; дивися Віапду, А., Гапе НА, аНегоп, Р., Нагрег, М., Ктгез5, М. та Міда, - с Е.А: РІПозрпогуїайоп Бу рЗ4сіс2 гедшціайев зріпає оаззосіайоп ої Ппитап Едб5, а Кіпевзіп-геіаїей тойог "» езвепіїа! їТог Біроїаг зріпае бТогтайоп іп мімо. Се 1995, 83(7): 1159-1169)), або КР, являє собою " мітотичний кінезин, гомологи якого в багатьох організмах були продемонстровані як такі, що необхідні для відокремлення центросоми в профазі мітозу та для утворення біполярного мітотичного веретена. Для огляду

Їдивися Казпіпа, А.5., Кодегв, с.С. та ЗспоЇеу, 9У.М.: Те біт Тату ої Кіпезіпв: евзвепійа! Біроїаг птійоїіс со тойоге агіміпд сепіговоте зерагайоп. Віоспет Віорпуз Асіа 1997, 1357: 257-271|. Ед5 утворює тетрамерний - руховий механізм та, як припускають, він поперечно зв'язує мікротрубочки та бере участь в їх упаковуванні (МУаІсгак, С. Е., Мегпов, І., Міїспізоп, Т. 9., Кагвепії, Е. та Неаід, КК. А тоде! їог (Ше ргорозей гоЇев ої пи айтегепі тісгоїршціе-разей тоїог ргоївіпз іп евіаріїзпіпуо зріпаіє Біроїагйу. Сиг Віо! 1998, 8: 903-913). -І 20 Деякі повідомлення свідчать про те, що інгібування функції Ед5 приводить до блокування метафази, при цьому клітини демонструють монастральні веретена. Нещодавно інгібітор Ед5, названий як монастрол, був ізольований с при скринінгу клітин на блокатори мітозу (Мауег, Т.О., Карсог, Т. М., Надодапу, 5.9У., Кіпд, К.МУ., ЗесНгеїбег,

ЗІ. та Міїспівоп, Т.Ю: Зтаї! тоіесціє іпріБбйог о ої пійобйс вріпаїє біроїагбу ідепійей іп а рпепоїуре-разей зстгееп. Зсіепсе 1999, 286: 971-974). 29 Лікування за допомогою монастролу було продемонстроване як більш специфічне у порівнянні з лікуванням

Ге! за допомогою важкого ланцюга кінезину, іншого близько спорідненого рухового механізму, що виконує різні функції (Мауег та ін., 1999). Монастрол блокує вивільнення АДФ із рухового механізму Еодб5 |Маїїда, 7., Кароог, ко Т. М. та Міїспізоп, Т.).: Емідепсе (паї топавігої ів ап айПовіегіс іппірйог ої (Ше тіоїіс Кіпезіп Ед5. Спет 8: Віо! 2002, 9: 989-996 та ЮОеВопів, 5., Зітоїте, 9У.-Р., Стемеі, Ї, Іереац, Ї, ЗКошіавз, ОЮ. А., Віапау, А., Ебеї, С, бо Сбапе, Р., Стов5, К., НасКпеу, ОО. О., МУаде, Кк. Н. та КолієвївКі, Е.: Іпіегасіоп ої (Ше тйоїіс іппірйог топавіго! м/йй питап Кіпезіп Ед5. Віоспетівігу 2003, 42: 338-349), що являє собою важливий етап у каталітичному циклі рухових білків кінезину |для огляду дивися Забіїп, 2000; Зспіеї та Номага, 20011.

Лікування за допомогою монастролу було також продемонстроване як зворотне, а також як таке, що активує контрольну точку мітотичного веретена та зупиняє розвиток циклу клітинного поділу доти, поки уся ДНК не 62 виявиться викладеною для здійснення прийнятного поділу (Кароог, Т.М., Мауег, Т. О., Соцопйіїйп, М. Ї. та

Міїспівоп, Т.).: Ргобріпуд зріпаїе аззетріу теспапізтве м/йй топавігої а вта|| тоїесцшіе іпрірйог ої (Пе птоїіс Кіпевіп, Едб. 9 СеїІ Віої 2000, 150(5)3: 975-988). Нещодавні повідомлення також свідчать про те, що інгібітори Ед5 приводять до апоптозу оброблених клітин та є ефективними проти деяких пухлинних клітинних ліній, а також для моделей пухлин |Мауег та ін., 1999).

Незважаючи на те, що Ед5, як припускають, є необхідним для мітозу у всіх клітинх, одне повідомлення свідчить про те, що він понадекспресується в пухлинних клітинах (міжнародна патентна заявка МУО01/31335). Це дає можливість припустити, що ці клітини є особливо чутливими до його інгібування. Ед5 не є присутнім у мікротрубочках в інтерфазних клітинах та націлюється на мікротрубочки шляхом фосфорилювання на ранній /о стадії мітозу |Віапоу та ін. 1995). Дивися також Зам/п, К. Е. та Міспівоп, ГТ. Мшиайопе іп Ше

Кіпевіп-їКе ргоївеіп Ед5 аівзгиріїпуд Іоса|йгайоп їо їШйе птйоїіс зріпаіе. Ргос Май Асай сі ОБА 1995, 92(10): 4289-4293). Таким чином, монастрол не спричинює обумовленого ефекту на розташування мікротрубочок в інтерфазних клітинах |Мауег та ін., 1999). Інше повідомлення дає можливість припустити, що Ед5 є залученим у розвиток нейронів у миші, проте він зникає з нейронів незабаром після їх народження і, таким чином, інгібування Едб може не викликати периферичної нейропатії, асоційованої з лікуванням за допомогою паклітакселу та інших лікарських засобів, спрямованих проти мікротрубочок |Регпаї, Ї., Ехргезвіоп ої (Ше пійоїіс птоїог ргоївіп Едб іп о ровітійоїйс пецйгопе: ітрііїсайопе бог пецйгопа! демеіортепі. . Меигозсі 1998, 18(19): 7822-7835). У даній заявці ми описуємо ізоляцію класу специфічних та ефективних інгібіторів Еодб5, які, як очікується, є корисними при лікуванні неопластичного захворювання.

Згідно з даним винаходом заявники відкрили нові сполуки, які мають інгібіторну активністю стосовно клітинного циклу та відповідно до цього є корисними для антипроліферативної активності клітини (такої, як протиракова). Таким чином, вони є цінними в способах лікування захворювань, які мають клітинну проліферативну активність у людини та тварин. Крім того, даний винахід також передбачає фармацевтичні композиції, які містять нові сполуки, а також застосування таких сполук для виробництва лікарських засобів, с ов що мають антипроліферативний клітинний ефект у людини та тварин. Винахід також відноситься до способів одержання вказаних сполук. о

Даний винахід включає фармацевтично прийнятні солі або пролікарські форми таких сполук. Заявниками відповідно до даного винаходу також запропоновано фармацевтичні композиції та способи для застосування таких композицій при лікуванні раку. о зо Такі властивості, як очікується, є цінними при лікуванні хворобливих станів, асоційованих із клітинним циклом та проліферацією клітин, таких, як різні форми раку (форми солідного раку та лейкемії), - фібропроліферативне захворювання та захворювання, пов'язані з диференціацією, псоріаз, ревматоїдний « артрит, саркома Капоші, гемангіома, гострі та хронічні нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоїмунні захворювання, гостре та хронічне запалення, захворювання кісток та очні хвороби з ч- проліферацією судин. со

У першому втіленні даний винахід забезпечує нову сполуку, що має структурну формулу (1): в « пов А н с :» | МОое 1 ри -щ со г 7 щ " пак ь М -1 70 А "ві-о-- ке)

Ге І 9 п т

Ф) ко тжі0о,1,2 60 й пПг,7 зе ()

в якій А являє собою С-О, СН» або 50»;

В являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений

Гетероцикл;

О являє собою О або М, де О є необов'язково заміщеним одним К 8 а мМ є необов'язково заміщеним одним або більше В8, при цьому п дорівнює 0, а т не дорівнює 0, о безпосередньо приєднаним до В;

В" та Кк? у комбінації утворюють конденсоване 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, яке є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, при цьому вказане кільце містить, принаймні, один атом азоту, кисню або сірки, 70 але не більше, ніж 2 атоми кисню або 2 атоми сірки, або 1 атом кисню та 1 атом сірки;

ВЗ є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероциклу; 19 В" та КО є незалежно вибраними з Н або необов'язково заміщеного алкілу, або КБ та Б? у комбінації утворюють 3-, 4-, 5- або б--ленне кільце, яке також може бути необов'язково заміщеним; та 2" є незалежно вибраними з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язкового заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково 7 заміщеного арилу, або КЗ та ВК" у комбінації утворюють 3-, 4-, 5- або б-ч-ленне кільце, яке також може бути заміщеним;

ВЗ є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного с об циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероциклу; о

ВО є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково о зо заміщеного гетероциклу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено - вище, де А являє собою С-О або СН». «І

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де А являє собою С-О. ч-

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено со вище, де В являє собою необов'язково заміщений алкіл або необов'язково заміщений гетероцикл.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де В являє собою необов'язково заміщений С..далкіл.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено « 70 вище, де В являє собою необов'язково заміщений С /-далкіл, в якому такий замісник є незалежно вибраним з 73 с -МН», -ОН, -МСН»з, -Щ(СНз)», -М-циклопропану, -М-циклобутану, азетидину, піролідину або піперидину. й В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено "» вище, де О являє собою О, необов'язково заміщений одним або більше КЗ.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де О являє собою М, необов'язково заміщений одним або більше КЗ. о В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено - вище, де В! та В? у комбінації утворюють конденсоване 5--ленне гетероароматичне кільце, яке є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, при цьому вказане кільце має один атом азоту та один атом сірки або один атом

Т- азоту та один атом кисню. -1 20 В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де В та В? у комбінації утворюють необов'язково заміщений конденсований ізотіазол або необов'язково с заміщений конденсований ізоксазол.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де В! та В? у комбінації утворюють конденсоване 5--ленне гетероароматичне кільце, яке є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, при цьому вказане кільце містить один атом азоту та один атом сірки або один

ГФ) атом азоту та один атом кисню, а вказаний замісник є вибраним з С. валкілу або галогену.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено о вище, де КЗ є необов'язково заміщеним арилом. во В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де КЗ є необов'язково заміщеним С» /7арилом.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де КЗ є необов'язково заміщеним С 57арилом, при цьому вказаний замісник є незалежно вибраним з

С. валкілу, Р, СІ, Вг або |. 65 В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де ВЕ" та КЕ? являють собою Н.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де 9 та К" є незалежно вибраними з Н або необов'язково заміщеного алкілу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де КЗ та ВЕ" є незалежно вибраними з Н або С. валкілу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де КЗ є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу або необов'язково заміщеного гетероциклу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено 70 вище, де КО? є незалежно вибраним з необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероциклу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де КЕ? є незалежно вибраним з арилу або гетероциклу, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є незалежно вибраним з -С..валкілу , - ОС. валкілу, Е, СІ, Ве, І. 19 В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, де ВЗ являє собою С 5-7арил, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є незалежно вибраним з -С. валкілу, -ОС. валкілу, Е, СІ, Ве, І.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, в якій: п дорівнює 0

А являє собою СО або СН»5;

В являє собою необов'язково заміщений С. валкіл;

В! та В2 у комбінації утворюють конденсований 5--ленний гетероарил; с

ВЗ являє собою необов'язково заміщений С» 7арил.

ВЕ" та КЕ? являють собою Н; і)

В? та В" є незалежно вибраними з Н або необов'язково заміщеного алкілу;

В? являє собою необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероцикл.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено (2 вище, в якій: М п дорівнює 0

А являє собою СО або СН»; ЧЕ

В являє собою необов'язково заміщений С 4. валкіл, необов'язково заміщений однієї з наступних груп: -МН 5, -ОН, -МСН», -Щ(СНз)», -М-циклопропан, -М циклобутан, азетидин, піролідин або піперидин. -- 3о В" та Кк? у комбінації утворюють конденсоване 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, яке є необов'язково (ге) заміщеним 1 або 2 замісниками, при цьому вказане кільце містить один атом азоту та один атом сірки або один атом азоту та один атом кисню.

ВЗ являє собою необов'язково заміщений феніл; «

ВЕ та 2? являють собою Н; в 7 | , но - с КУ та Кк" є незалежно вибраними з Н або необов'язково заміщеного С. валкілу;

В? являє собою необов'язково заміщений арил. з В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, в якій: п дорівнює 0 оо А являє собою СО;

В являє собою С /.валкіл, необов'язково заміщений однієї з наступних груп: -МН 5, -ОН, -МСН», -МЩ(СНз)», - -М-циклопропан, -М циклобутан, азетидин, піролідин або піперидин.

Чї» В' та ВЕ? у комбінації утворюють конденсоване 5-ч-ленне гетероароматичне кільце, яке є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, при цьому вказане кільце містить один атом азоту та один атом сірки або один - атом азоту та один атом кисню, та де вказаний замісник є вибраним з С. валкілу або галогену. о ВЗ є необов'язково заміщеним С» арилом, де вказаний замісник є незалежно вибраним з С. валкілу, Е, СІ,

Вгабо |.

ВЕ та 2? являють собою Н;

В та ВК" є незалежно вибраними з Н або -С. валкілу;

ГФ! ВЕ? являє собою С 5у7арил, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є незалежно вибраним з -С..валкілу, -ОС. валкілу, Е, СІ, ВГ, І. ко В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, в якій: бо п дорівнює 1

А являє собою СО або СН»5;

В являє собою необов'язково заміщений С. валкіл, р являє собою М або 0;

В" та В? у комбінації утворюють конденсований 5--ленний гетероарил; 55 ВЗ являє собою необов'язково заміщений арил;

В" та КЕ? являють собою Н;

В? та В" являють собою Н або необов'язково заміщений алкіл;

ВЗ являють собою Н або необов'язково заміщений С. валкіл;

В? являє собою необов'язково заміщений арил.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), як представлено вище, в якій: п дорівнює 1

А являє собою СО або СН»5;

В являє собою необов'язково заміщений С. валкіл, р являє собою М або 0;

В" та В? у комбінації утворюють конденсований ізотіазол, ізоксазол;

ВЗ являє собою необов'язково заміщений феніл; /5 ВЕ" та КЕ? являють собою Н;

В? та В" являють собою Н або необов'язково заміщений алкіл;

ВЗ являє собою Н або необов'язково заміщений С. валкіл;

В? являє собою необов'язково заміщений феніл.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку, що має структурну формулу (І), вибрану з:

М-(З-амінопропіл)-М-11-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл|пропіл)- 4-метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-бромбе нзаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-хлорбе Га нзаміду; о

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-3-фтор-4 -метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-2,3-дихл орбензаміду; о (З-амінопропіл)-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дипдроізотіазол|5,4-сі|піримідин-б-іл)/пропіліамідунафталін -2-карбоновоїкислоти; їв. (З-амінопропіл)-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-сІ|піримідин-б-іл)пропіл|іаміду ЧЕ бензо|б|гіофен-2-карбоновоїкислоти;

М-азетидин-3-ілметил-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-мет - илбензаміду; со

ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)іпропіл)-4-метил-М-піперидин-3-ілме тилбензаміду;

М-(2-аміноетил)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-4-метилбен заміду; «

І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-6б-іл)іпропіл|-М-(2-диметиламіноетил)-4-м шщ с етилбензаміду; ц І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-М-(З-диметиламінопропіл)-4 "» -метилбензаміду;

І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-М-ІЗ-(ізопропіламіно)пропі л|4-метилбензаміду; (о е| ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-М-ІЗ-"(циклопропіламіно)про - піл|-4-метилбензаміду;

М-(З-азетидин-1-ілпропіл)-М-(/1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-

Ф» 4-метилбензаміду;

ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-4-метил-М-І|3-(З-піролідин- - 1-ілпропіл)бензаміду; о ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)іпропіл)-4-метил-М-(З-(метиламіно)п ропіл|бензаміду;

ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)-М-(З-гідроксипропіл)-4-мет илбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-метилб

Ф) ензаміду;

Го) М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)-2-метилпропіл|- 4-метилбензаміду; 60 М-(З-амінопропіл)-М-11-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-6б-іл|-2-метил пропіл)-4-метилбензаміду; 5-бензил-6-11-((З-гідроксипропіл)-(4-метилбензил)аміно|пропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоліб5,4-4|піримідин-4-ону;

М-(З-амінопропіл)-М-71-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл|-2-метил пропіл)-4-метилбензаміду; 65 М-(З-амінопропіл)-З3-фтор-М-11-І5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-б6-іл|- 2-метилпропіл)-4-метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропілід-

З-фтор-4-метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропілід- 4-метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-4-метилб ензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-4-фторбе нзаміду; 70 М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-2,3-дихл орбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-3З-фтор-4 -метилбензаміду;

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-4-метокс ибензаміду.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує сполуку відповідно до будь-якого з пунктів 1-27 для застосування як лікарського засобу.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує застосування сполуки, як визначено у будь-якому з пунктів 1-27, при виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань, асоційованих з раком.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує спосіб лікування раку, що включає введення хазяїну, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-27.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує спосіб профілактичного лікування різних видів раку, що включає введення хазяїну, який має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в будь-якому з пунктів 1-27. с

В окремому втіленні даний винахід забезпечує спосіб лікування або профілактики раку, що включає введення хазяїну, що має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки, як визначено в (8) будь-якому з пунктів 1-27, або її фармацевтично прийнятної солі, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-27.

В окремому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання інгібіторного впливу на клітинний цикл (клітинний антипроліферативний ефект) у теплокровної тварини, такої, як людина, яка має потребу в такому о

Зо лікуванні, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки, як заявлено в будь-якому з пунктів 1-27. -

В окремому втіленні даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку, як « визначено в будь-якому з пунктів 1-27, або її фармацевтично прийнятну сіль, або її складний ефір, який гідролізується в умовах іп мімо, разом з, принаймні, одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем ч- з5 або наповнювачем. со

В окремому втіленні даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки структурної формули (1), як заявлено в пункті 1, або її фармацевтично прийнятної солі, або її складного ефіру, який гідролізується в умовах іп мімо, де вказаний спосіб включає: « - с . и? со -

ФТ» - с2

Ф) ко 60 б5 ве й г ЕФ : зії их ве ; є зв и 70 ей Рая й їу ін со Нв о в

Сов, ОН сви Ммюде де чі вк з / ва: и а и Ів о а ча

Визначення «г

Визначення, представлені в даному розділі, призначені для роз'яснення термінів, які використовуються в даній заявці. Термін "у даній заявці" означає повну заявку. ч-

Якщо не вказане інше в даному описі, то номенклатура, використовувана в цьому описі, у загальному со випадку відповідає правилам та прикладам, встановленим в |Мотепсіайге ої Огдапіс Спетізігу, Розділи А, В, С,

О, Е, Е та Н, Регдатоп Ргезвз, Охіога, 1979), що введений в дану заявку як посилання для надання прикладів назв хімічних структур та правил для назви хімічних структур.

Термін "Стр або "Ст група", що використовується самостійно або як префікс, відноситься до будь-якої « 20 групи, яка містить від т до п атомів вуглецю. Наприклад, С..в6 означає 1, 2, З, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. 7

Термін "вуглеводень", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до будь-якої с структури, яка містить тільки атоми вуглецю та водню, аж до 14 атомів вуглецю. :з» Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", який використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до будь-якої структури, отриманої в результаті видалення одного або більше воднів з Вуглеводню. Термін "алкіл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до со моновалентних вуглеводневих радикалів з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що включають від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Якщо не вказане інше, то "алкіл" у загальному випадку включає як насичений - алкіл, так і ненасичений алкіл. їх Термін "алкілен", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до дивалентних вуглеводневих радикалів з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який включає від 1 до приблизно 12 - атомів вуглецю, що служить для зв'язування двох структур разом. о Термін "алкеніл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до моновалентного вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець та включає, принаймні, від 2 аж до приблизно 12 атомів вуглецю.

Термін "алкініл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до моновалентного вуглеводневого радикалу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить, принаймні, один

ГФ) потрійний зв'язок вуглець-вуглець та включає, принаймні, від 2 аж до приблизно 12 атомів вуглецю. т Термін "циклоалкіл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до моновалентного вуглеводневого радикалу, який містить кільце, яке включає від, принаймні, З аж до приблизно во 12 атомів вуглецю.

Термін "циклоалкеніл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до моновалентного вуглеводневого радикалу, який містить кільце, яке включає, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, та який містить, принаймні, від З аж до приблизно 12 атомів вуглецю.

Термін "циклоалкінілу, що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до де /Моновалентного вуглеводневого радикалу, що містить кільце, яке включає, принаймні, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, та який містить від приблизно 7 аж до приблизно 12 атомів вуглецю.

Термін "арил", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до вуглеводневого радикалу, який містить одне або більше поліненасичених вуглецевих кілець, що мають ароматичний характер (наприклад, 4п12 делокалізованих електрони), та включає від 5 аж до приблизно 14 атомів вуглецю, при цьому радикал розташований на атомі вуглецю ароматичного кільця.

Термін "неароматична група" або "неароматичний", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до хімічної групи або радикалу, які не містять кільця, що має ароматичний характер (наприклад, 4пї2 делокалізованих електрони).

Термін "арилен", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до дивалентного /о вуглеводневого радикалу, який містить одне або більше поліненасичених вуглецевих кілець, що мають ароматичний характер (наприклад, 4п42 делокалізованих електрони), та включає від 5 аж до приблизно 14 атомів вуглецю, що служить для зв'язування двох структур разом.

Термін "гетероцикл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до структури або молекули, які містять кільце, та включають один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, що являють собою частину кільцевої структури, при цьому він містить, принаймні, від

З аж до приблизно 20 атомів у кільці (кільцях). Гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим, таким, що містить один або більше подвійних зв'язків, при цьому гетероцикл може містити більше, ніж одне кільце. Коли гетероцикл містить більше, ніж одне кільце, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Термін "конденсовані кільця" у загальному випадку відноситься, принаймні, до двох кілець, які розділяють між собою 2о два атоми. Гетероцикл може мати ароматичний характер або може не мати ароматичного характеру.

Термін "гетероалкіл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалу, одержаному в результаті заміни одного або більше атомів вуглецю алкілу одним або більше гетероатомами, вибраними з М, ОС, Р та 5.

Термін "гетероароматичний", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до с ов структури або молекули, які містять кільце, та включають один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частини кільцевої структури, при цьому він містить від З аж до (8) приблизно 20 атомів у кільці (кільцях), де структура або молекула, що містить кільце, носить ароматичний характер (наприклад, 4п2 делокалізованих електрони).

Термін "гетероциклічна група", "гетероциклічний залишок», "гетероциклічний" або "гетероцикло", що о зо Використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалу, який має походження від гетероциклу шляхом видалення з нього одного або більше воднів. -

Термін "гетероцикл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалу, « який має походження від гетероциклу шляхом видалення одного водню з кільця гетероциклу.

Термін "гетероциклєєн", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до ч- з5 дивалентного радикалу, що має походження від гетероциклу шляхом видалення з нього двох воднів, який со служить для зв'язування двох структур разом.

Термін "гетероарил", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до гетероциклу, який має ароматичний характер, при цьому радикал гетероциклу розташований при вуглеці ароматичного кільця гетероциклу. «

Термін "гетероциклоалкіл", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до з с гетероциклу, що не має ароматичного характеру.

Термін "гетероарилен", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до з гетероциклілену, що має ароматичний характер.

Термін "гетероциклоалкілен", що використовується самостійно або як суфікс або префікса, відноситься до гетероциклілену, що не має ароматичного характеру. со Термін "шестичленний", що використовується як префікс, стосується групи, що містить кільце, яке включає шість кільцевих атомів. -й Термін "п'ятичленний", що використовується як префікс, відноситься до групи, що містить кільце, яке їх включає п'ять кільцевих атомів.

Гетероарил з п'ятичленним кільцем являє собою гетероарил з кільцем, що включає п'ять кільцевих атомів, -І при цьому 1, 2 або З кільцевих атоми є незалежно вибраними з М, О та 5. з Приклади п'ятичленних гетероарилів являють собою тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл. 5Б Гетероарил із шестичленним кільцем являє собою гетероарил, що включає шість кільцевих атомів, при цьому 1, 2 або З кільцевих атоми є незалежно вибраними з М, О та 5.

ГФ) Приклади шестичленних гетероарилів являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл та

Ф піридазиніл.

Як використовується в даній заявці, термін "необов'язково заміщений" означає, що заміщення є бор необов'язковим та, таким чином, для вказаного атома або молекули є можливим бути незаміщеними. У випадку, коли заміщення є бажаним, таке заміщення означає, що будь-яка кількість воднів вказаного атома може бути замінена за допомогою вибору із вказаної групи, за умови, що нормальна валентність вказаного атома не перевищується, та що заміщення приводить до одержання стабільної сполуки. Наприклад, коли замісник являє собою кето (тобто, -О), то 2 водні при атомі можуть бути замінені. Якщо вибір не забезпечується, то замісник 65 буде вибраний з: -ОС. валкілу, -С.4 валкілу, Е, СІ, Вг, І, М, 0, 5, Р -МН», -ОН, -МСН»з, -МЩ(СНаз)», -М-циклопропану, -М циклобутану, азетидину, піролідину, піперидину. Приклади хімічних груп, що містять один або більше гетероатомів, включають гетероцикл, -МО», -ОК, -СЕз, -С(5О3)К, -ЩО)ОН, -5Н, -МНЕ, -МК»о, -ЗК, -5О3Н, -ВОЖ, -(-О)К, -СМ, -ФЩ(-О)ОК, -С(-О)МК»о, -МКО(-О)К, оксо (50), іміно (-МК), тіо (-5), та оксіміно (-М-ОК), при цьому кожний "К" являє собою С..12гідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може відноситься до нітрофенілу, піридилфенілу, метоксифенілу, хлорфенілу, амінофенілу, і т.д., при цьому групи нітро, піридилу, метокси, хлору, та аміно можуть бути замінені будь-яким прийнятним воднем у фенільному кільці.

Термін "заміщений", що використовується як суфікс першої структури, молекули або групи, що вживаються за однією або більше назвами хімічних груп, відноситься до другої структури, молекули або групи, яка отримана в результаті заміни одного або більше воднів першої структури, молекули або групи однієї або більше названими 7/0 хімічними групами. Наприклад, "феніл, заміщений нітро" відноситься до нітрофенілу.

Гетероцикл включає, наприклад, моноциклічні гетероцикли, такі, як азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тієтан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан, 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран, тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін, гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, та гексаметиленоксид.

Крім того, гетероцикл включає ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол та 1,3,4-оксадіазол.

Крім того, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксан, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксантіїн, тіантрен, індолізин, ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенантридин, с перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин та хінолізидин. (о)

У доповнення до поліциклічних гетероциклів, описаних вище, гетероцикли включають поліциклічні гетероцикли, в яких кільце конденсації між двома або більше кільцями включає більше, ніж один зв'язок, спільний з обома кільцями, та більше, ніж два атоми, спільні з обома кільцями. Приклади таких з'єднаних о

Зо Містком гетероциклів включають хінуклідин, діазабіцикло|2.2.1)гептан та 7-оксабіцикло|2.2.1 Ігептан.

Гетероцикл включає, наприклад, моноциклічні гетероцикли, такі, як: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, і - азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, « діоксаланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3З-дигідропіраніл, же тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, со 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил.

Крім того, гетероцикл включає ароматичні гетероцикли або гетероарил, наприклад, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, сфурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, « ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, з с 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4-оксадіазоліл.

Крім того, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли (включаючи, як ароматичний, так і неароматичний), ; т наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, со тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, - 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, їх карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл та хінолізидиніл.

У доповнення до поліциклічних гетероциклів, описаних вище, гетероцикл включає поліциклічні гетероцикли, у -| яких кільце злиття між двома або більше кільцями включає більше, ніж один зв'язок, спільний з обома кільцями, з та більше, ніж два атоми, спільні з обома кільцями. Приклади таких зв'язаних містком гетероциклів, включають хінуклідиніл, діазабіцикло|2.2.1)гептил; та 7-оксабіцикло|2.2.1|гептил.

Термін "алкокси", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалів ов Загальної формули -О-К, в якій -К є вибраним з вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, т-бутокси, ізобутокси, циклопропілметокси, алілокси та

ГФ) пропаргілокси.

Ф Термін "арилокси", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалів загальної формули -О-АГг, в якій -Аг являє собою арил. во Термін "гетероарилокси", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалів загальної формули -О-Аг, в якій -Аг являє собою гетероарил.

Термін "амін" або "аміно", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, відноситься до радикалів загальної формули -МКЕ, в якій К та К є незалежно вибраними з водню або вуглеводневого радикалу. 65 "Ацил", що використовується самостійно або як суфікс або префікс, означає -С(-0)-К, де -К являє собою необов'язково заміщений гідрокарбіл, водень, аміно або алкокси. Ацильні групи включають, наприклад, ацетил,

пропіоніл, бензоїл, фенілацетил, карбоетокси, та диметилкарбамоїл.

Галоген включає фтор, хлор, бром та йод. "Галогенований", що використовується як префікс групи, означає, що один або більше воднів групи замінені

Одним або більше галогенами. "КТ" або "кт" означає кімнатну температуру.

Перша кільцева група, що є "конденсованою" із другою кільцевою групою, означає, що перше кільце та друге кільце розділяють між собою, принаймні, два атоми, що перебувають між ними. "Зв'язок", "зв'язаний" або "сполучений", якщо не вказане інше, означає ковалентне зчеплення або зв'язування. 70 Коли перша група, структура або атом є "безпосередньо зв'язаною" із другою групою, структурою або атомом, принаймні, один атом першої групи, структури або атома утворює хімічний зв'язок з, принаймні, одним атомом другої групи, структури або атома. "Насичений вуглець" означає атом вуглецю в структурі, молекулі або групі, в якому всі зв'язки, що відносяться до цього атома вуглецю, є одинарними зв'язками. Інакше кажучи, не міститься жодного подвійного /5 або потрійного зв'язку, що відноситься до цього атома вуглецю, при цьому цей вуглецевий атом у загальному випадку набуває р? атомну орбітальну гібридизацію. "Ненасичений вуглець" означає атом вуглецю в структурі, молекулі або групі, у якому, принаймні, один зв'язок, що відноситься до цього вуглецевого атома, не є одинарним зв'язком. Інакше кажучи, існує, принаймні, один подвійний або потрійний зв'язок, що відноситься до цього атома вуглецю, при цьому цей вуглецевий атом у загальному випадку набуває зр або зр? атомну орбітальну гібридизацію.

Коли яка-небудь змінна (наприклад, К", ВК", КУ, В: і т.д.) зустрічається більше, ніж один раз, у будь-якій складовій частині або формулі сполуки, її визначення в кожному випадку є незалежним від її визначення в кожному іншому випадку. Таким чином, наприклад, якщо група представлена як заміщена за допомогою 0-3 ВК", то вказана група може бути необов'язково заміщеною за допомогою 0, 1, 2 або З Б груп, а Б? у кожному с випадку вибирається незалежно з визначення ЖК 2. Крім того, комбінації замісників та/або змінних є (У припустимими тільки, якщо такі комбінації приводять до утворення стабільних сполук.

Різноманітність сполук відповідно до представленого винаходу може існувати в окремій геометричній або стереоізомерній формах. Даний винахід приймає до уваги всі такі сполуки, включаючи цис- та трансізомери, К- та 5- енантіомери, діастереомери, (0)-ізомери, (І)-ізомери, їх рацемічні суміші, а також інші їх суміші, при о

Цьому всі вони охоплюються об'ємом даного винаходу. Додаткові асиметричні атоми вуглецю можуть бути че присутнім у заміснику, такому, як алкільна група. Всі такі ізомери, а також їх суміші, призначені для включення в даний винахід. Описані в даній заявці сполуки можуть мати асиметричні центри. Сполуки відповідно - до даного винаходу, що містять асиметрично заміщений атом, можуть бути ізольовані в оптично активній або -/(«иьщ рацемічній формах. В галузі техніки добре відомо, як одержати оптично активні форми, наприклад, за допомогою розділення рацемічних форм або за допомогою синтезу з оптично активних вихідних матеріалів. Якщо це є со необхідним, то розділення рацемічного матеріалу може бути досягнуте за допомогою способів, які відомі з рівня техніки. Безліч геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійні зв'язки, тощо також можуть бути присутнім у сполуках, описаних у даній заявці, всі такі стабільні ізомери охоплюються даним винаходом. Описані також цис « та транс геометричні ізомери сполук відповідно до даного винаходу, вони можуть бути ізольовані як суміші 70 ізомерів або як розділені ізомерні форми. Всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми та всі геометричні в с ізомерні форми структури також передбачаються, якщо спеціально не вказана специфічна стереохімія або з ізомерна форма.

У випадку, коли зв'язок із замісником представлений як такий, що перетинає зв'язок, який з'єднує два атоми в кільці, то такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким атомом кільця. Коли замісник наведений без 75 вказівки атома, за допомогою якого такий замісник зв'язаний з іншою частиною сполуки даної формули, то такий со замісник може бути зв'язаний через будь-який атом у такому заміснику. Комбінації замісників та/або змінних є - припустимими тільки тоді, коли такі комбінації приводять до утворення стабільних сполук.

Як такий, що використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятний" використовується шк стосовно тих сполук, матеріалів, композицій та/"або дозованих форм, які перебувають у межах установлених -І 50 медичних вимог, є прийнятними для застосування в контакті із тканинами людського організму та тварин без надлишкової токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, при прийнятному с співвідношенні переваги та ризику.

Як такий, що використовується в даній заявці, термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних розкритих сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом створення її солі кислоти або основи. 59 Приклади фармацевтично прийнятних солей включають без обмеження солі мінеральних або органічних кислот

ГФ) основних залишків, таких, як аміни; солі лужних металів або органічних основ кислотних залишків, таких, як карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі включають традиційні нетоксичні солі або четвертинні кі амонійні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. во Наприклад, такі традиційні нетоксичні солі включають ті, що мають походження від неорганічних кислот, таких, як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна тощо; та солі, отримані з органічних кислот, таких, як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, малеїнова, винна, лимонна, аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетіонова тощо. бо Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки,

яка містить основний або кислотний залишок, за допомогою традиційних хімічних способів. У загальному випадку такі солі можуть бути отримані шляхом реакції форм вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю прийнятної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох: у загальному випадку кращими є неводні середовища типу простого ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Список прийнятних солей можна знайти в (Кетіпдіоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 17-е вид., Маск

Ривіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, Ра., 1985, стор.1418) розкриття якого введене в дану заявку як посилання.

Термін "пролікарські форми" призначений для включення будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб відповідно до формули (І) іп мімо, коли пролікарський засіб 7/0 вводиться ссавцеві. Пролікарські форми сполуки (І) одержують шляхом модифікації функціональних груп, що є присутніми у сполуці, таким чином, що модифікації розщеплюються, або за допомогою звичайних маніпуляцій, або іп мімо, до вихідної сполуки. Пролікарські форми включають сполуки формули (І), в яких гідрокси, аміно або сульфгідрильна групи зв'язані з будь-якою групою так, що, коли пролікарська форма або сполука формули (І) вводиться ссавцеві, вона розщеплюється з утворенням вільної гідроксильної групи, вільної аміногрупи або 7/5 Вільної сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади пролікарських форм включають без обмеження ацетатні, форміатні та бензоатні похідні спиртових та амінних функціональних груп у сполуках формули (І), тощо.

Композиції

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися перорально, парентерально, букально, вагінально, ректально, шляхом інгаляції, інсуфляції, під'язиково, внутрішньом'язово, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно та шляхом ін'єкції в суглоби.

Дозування буде залежати від способу введення, тяжкості захворювання, віку та ваги пацієнта та інших факторів, які звичайно враховуються лікарем при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування, як це є найбільш прийнятним для даного пацієнта. сч

Ефективна кількість сполуки відповідно до даного винаходу для застосування в терапії інфекції являє собою кількість, достатню для симптоматичного послаблення у теплокровної тварини, зокрема, людини, симптомів о інфекції, для уповільнення розвитку інфекції або для зменшення у пацієнтів із симптомами інфекції ризику погіршення стану.

Для одержання фармацевтичних композицій зі сполук відповідно до даного винаходу інертні фармацевтично о зо прийнятні носії можуть бути або твердими, або рідкими. Препарати твердих форм включають порошки, таблетки, гранули, які диспергуються, капсули, таблетки з оболонкою та супозиторії. -

Твердий носій може являти собою одну або більше речовин, які також можуть діяти як розріджувачі, смакові « агенти, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язувльні агенти або агенти для дезінтеграції таблеток; він може також являти собою інкапсульований матеріал. ч-

У порошках носій являє собою ретельно подрібнену тверду речовину, що є сумішшю з ретельно подрібненим со активним компонентом. У таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні сполучні властивості, у прийнятних співвідношеннях та ущільнений до бажаної форми та розміру.

Для одержання композицій для супозиторіїв віск із низькою точкою плавлення, такий, як суміш гліцеридів жирних кислот та масла какао, спочатку піддають розплавлюванню та диспергують у ньому активний інгредієнт « шляхом, наприклад, перемішування. Розплавлену гомогенну суміш потім виливають у форми прийнятного - с розміру, піддають охолодженню та отвердінню.

Прийнятні носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, з крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, віск із низькою точкою плавлення, масло какао тощо.

Деякі сполуки відповідно до даного винаходу є здатними до утворення солей з різними неорганічними та со органічними кислотами та основами, такі солі також підпадають під об'єм даного винаходу. Приклади таких солей приєднання кислоти включають ацетат, адипат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарбонат, -й бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексилсульфамат, діетилендіамін, їх етансульфонат, фумарат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2-гідроксіегилсульфонат, гептаноат, гексанаоат, гідрохлорид, гідробромід, гідроїодид, гідроксималеат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, меглумін, -І 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, памоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифосфат, пікрат, півалат, з пропіонат, хінат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, сульфат, тартрат, тозилат (п-толуолсульфонат), трифторацетат та ундеканоат. Основні солі включають солі амонію, солі лужних металів, такі, як солі натрію, літію та калію, солі лужноземельних металів, такі, як солі алюмінію, кальцію та магнію, солі з органічними основами, такі, як солі дициклогексиламіну, М-метил-О-глюкаміну, та солі з амінокислотами, такими, як аргінін, лізин, орнітин тощо. Крім того, основні групи, що містять азот, можуть бути піддані

ГФ) кватернізації за допомогою таких агентів, як: галіди нижчих алкілів, такі, як галіди метилу, етилу, пропілу

Ф та бутилу; діалкілсульфати, типу диметил-, діетил-, дибутил-, діамілсульфату; галіди з довгими ланцюгами, такі, як галіди децилу, лаурилу, мірістилу та стеарилу; аралкілгаліди, подібні бензилброміду та інші. бо Нетоксичні фізіологічно прийнятні солі є кращими, незважаючи на те, що інші солі також є корисними, наприклад, при ізоляції та очищенні продукту.

Солі можуть бути утворені при використанні традиційних способів, таких, як здійснення реакції форми вільної основи продукту з одним або більше еквівалентами прийнятної кислоти в розчиннику або середовищі, у яких сіль є нерозчинною, або в розчиннику, такому, як вода, який видаляють під вакуумом або шляхом 65 сублімаційного висушування, або за допомогою обміну аніонів існуючої солі на інший аніон при використанні прийнятної іонообмінної смоли.

Для того, щоб використати сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль для терапевтичного лікування ссавців (включаючи профілактичне лікування), включаючи людину, її звичайно рецептують у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою у вигляді фармацевтичної композиції.

У доповнення до сполук відповідно до даного винаходу, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може також включати або вводитися разом (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічними агентами, корисними для лікування одного або більше хворобливих станів, які згадуються в даній заявці.

Термін "композиція" призначений для включення сполуки активного компонента або його фармацевтично 70 прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм. Наприклад, даний винахід може бути реалізований за допомогою засобів, відомих з рівня техніки, у формі, наприклад, таблеток, капсул, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, гелів, назальних аерозолів, супозиторіїв, тонко подрібнених порошків або аерозолів, або пульверизаторів для інгаляції, та для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове введення або інфузію) у вигляді стерильних водних або масляних розчинів, /5 або суспензій, або стерильних емульсій.

Рідка форма композицій включає розчини, суспензії та емульсії. Стерильна вода або водяні розчини пропіленгліколю активних сполук можуть бути згадані як приклад рідких препаратів, прийнятних для парентерального введення. Рідкі композиції можуть також бути складені у вигляді розчину у водному розчині поліетиленгліколю. Водні розчини для орального введення можуть бути отримані шляхом розчинення активного Компонента у воді та шляхом додання прийнятних барвників, смакових агентів, стабілізаторів та загусників, якщо Це є бажаним. Водні суспензії для орального застосування можуть бути складені шляхом диспергування тонко подрібненого активного компонента у воді разом із в'язким матеріалом, таким, як природні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію та іншими суспендувальними агентами, відомими в галузі фармацевтичних композицій. с

Фармацевтичні композиції можуть бути створені у формі одиничної дози. У такій формі композицію розділяють на кілька одиничних доз, що містять прийнятні кількості активного компонента. Форма одиничної дози (о) може являти собою препарат в упаковці, при цьому упаковка містить дискретні кількості препаратів, наприклад, упаковані таблетки, капсули, порошки у флаконах або ампулах. Форма одиничної дози може також являти собою капсулу, таблетку з оболонкою або таблетку саму по собі, або може являти собою прийнятне число будь-яких о зо упакованих форм.

Комбінації -

Протиракове лікування, описане в даній заявці, може застосовуватися як єдина терапія або може втягувати в «У доповнення до сполуки відповідно до даного винаходу традиційну хірургію або променеву терапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати одну або більше наступних категорій протиракових агентів: ч- () антипролиіферативні/антинеопластичні лікарські засоби та їх комбінації, які використовуються в со медичній онкології, такі, як алкілувальні агенти (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, гірчичний газ, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан та нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі, як фторпіримідини, подібні 5-фторурацилу та тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабінозид та гідроксисечовина); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, подібні адріаміцину, « блеоміцину, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцину-С, дактиноміцину та з с мітраміцину); антимітотичні агенти (наприклад, алколоїди барвінку, подібні вінкрістіну, вінбластину, віндезину та вінорелбіну, та таксоїди, подібні таксолу та таксотере); інгібітори топоізомерази (наприклад, з епіподофілотоксини, подібні етопозиду та теніпозиду, амсакрину, топотекану та камптотецину); (ї) цитостатичні агенти, такі, як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та іодоксифен), регулятори, що виявляють знижувальну активність стосовно рецепторів естрогену со (наприклад, фулвестрант), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід та ципротерон ацетат), антагоністи | НКН або агоністи І НКН (наприклад, гозерелін, лейпрорелін, бузерелін), прогестогени (наприклад, - мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол та ексеместан) та їх інгібітори 5о-редуктази, такі, як фінастерид; (її) агенти, які інігібують інвазію ракових клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, подібні -і марімастату, та інгібітори функції урокіназного активатора рецептора плазміногену); оз (ім) інгібітори функції фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла проти фактора росту, антитіла проти рецептора фактора росту (наприклад, анти-егрр2 антитіло трастузумаб (Негсеріїптм| та анти-егрр1 оантитело цетуксимаб 1(|С2251), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази та інгібітори серин/гтреонін кінази, наприклад, інгібітори родини епідермального фактора росту (наприклад, ЕСЕК родина інгібіторів тирозинкінази, таких, як (Ф. М-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (гефітініб, А7О1839), ко М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотініб, О51-774) та б-акриламідо-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(З3-морфолінпропокси)хіназолін-4-амін (СІ1033)), наприклад, інгібітори бо родини фактора росту тромбоцитів та, наприклад, інгібітори родини фактора росту гепатоцитів; (М) антиангіогенні агенти, такі, як ті, що інгібують ефекти фактора росту судинного ендотелію (наприклад, антитіло проти фактора росту судинного епітелію бевациремаб (|Амазвзіїптм)|, сполуки, такі, як ті, що розкриті в міжнародних патентних заявках УМО 97/22596, МО 97/30035, МО 97/32856 та МО 98/133541), та сполуки, які діють відповідно до інших механізмів (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину сурЗ та ангіостатин); 65 (мі) агенти, що пошкоджують судини, такі, як Комбретастатин А4, та сполуки, розкриті в |міжнародних патентних заявках УМО 99/02166, УМО 00/40529, УМО 00/41669, МО 01/92224, МО 02/04434 та МО 02/082131;

(мі) антисмислові терапевтичні засоби, наприклад, ті, що спрямовані на мішені, наведені вище, такі, як

ІБІЗ 2503, анти-газ антисмисловий; (мії) підходи на основі генної терапії включаючи, наприклад, підходи для заміни аберантних генів, таких, як аберантний ро53 або аберантний ВКСАТ або ВКСА2, СОЕРТ (ген-спрямована терапія на основі пролікарської форми ферменту) підходи, такі, як ті, що використовують ферменти цитозиндезаміназу, тимідинкіназу або бактеріальну нітроредуктазу, а також підходи для підвищення толерантності пацієнта до хіміотерапії або променевої терапії, такі, як генна терапія множинної резистентності до лікарських засобів; і (їх) імунотерапевтичні підходи, включаючи, наприклад, підходи ех-мімо та іп-ммо для підвищення 7/0 імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі, як трансфекція за допомогою цитокінів, таких, як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4, фактор стимуляції росту колоній гранулоцитів-макрофагів, підходи для зниження Т-клітинної алергії, підходи на основі застосування трансфікованих імунних клітин, таких, як трансфіковані цитокіном дендритні клітини, підходи при використанні пухлинних ліній клітин, трансфікованих цитокіном, та підходи на основі застосування анти-ідіотипічних антитіл.

Таке поєднане лікування може бути досягнуте за допомогою одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. Такі комбінаційні продукти використовують сполуки відповідно до даного винаходу в межах інтервалів дозування, описаних у даній заявці нижче, та інших фармацевтично агентів у межах схвалених інтервалів доз.

Синтез

Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані рядом способів, які добре відомі фахівцеві в галузі органічного синтезу. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані при використанні способів, описаних нижче, разом із синтетичними способами, відомими в галузі синтетичної органічної хімії, або за допомогою їх варіацій, що є добре зрозумілим фахівцеві в даній галузі. Такі спосіби включають без обмеження ті, що описано нижче. Всі згадування, які цитуються в даній заявці, введені у всій своїй цілісності с ов як посилання.

Нові сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані при використанні реакцій та способів, (8) описаних у даній заявці. Реакції здійснюють у розчинниках, прийнятних для реагентів та матеріалів, та які є прийнятними для здійснюваної трансформації. Крім того, з опису синтетичних методів, представлених нижче, зрозуміло, що всі запропоновані умови реакції включаючи вибір розчинника, газове середовище реакції, о зо температуру реакції, тривалість експерименту та процедури доведення, вибрані таким чином, що є умовами, стандартними для такої реакції, що легко встановлюється фахівцем у даній галузі техніки. При цьому фахівцеві - в галузі органічного синтезу зрозуміло, що функціональні групи, що є присутніми у різних частинах молекули, « повинні бути сумісними із запропонованими реагентами та умовами проведення реакції. Такі обмеження щодо замісників, які є сумісними з умовами реакції, будуть повністю зрозумілими фахівцеві в даній галузі, при ч-

Зз5 Цьому повинні використатися альтернативні способи. со

Вихідні матеріали для прикладів, що містяться в даній заявці, є або комерційно доступними, або легко можуть бути отримані за допомогою стандартних способів при використанні відомих матеріалів. Наприклад, наведені нижче реакції є ілюстраціями, але не обмеженнями, одержання деяких вихідних матеріалів та прикладів їх застосування. «

Хімічні абревіатури, використані в прикладах, визначаються в такий спосіб, "ВОС" означає з с М-трет-бутоксикарбоніл, "СВ2" означає карбобензилокси; "ОІЕА" означає М,М-діізопропілетиламін, "ДМФ" означає

М,М-диметилформамід; "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "етер" означає етиловий ефір, "хв." означає хвилини; "ч." з означає години; "КТ" або "к.т" означає кімнатну температуру; "ВМ" означає вихідний матеріал, "МС" означає мас-спектрометрію, "КМ" означає реакційну суміш, "'ЯМР" означає ядерний магнітний резонанс, "ТІ С" означає

Тонкошарову хроматографію, 7С" означає рідинну хроматографію, "ВЕРХ" означає рідинну хроматографію со високого тиску "ТФО" означає трифтороцтову кислоту, "ДМСО" означає диметилсульфоксид, "ЕЄ(ЮАс" означає етилацетат. Якщо не вказане інше, то органічні розчини висушують над безводним сульфатом натрію. -й Приклади таких процесів проілюстровані нижче:

ФТ» - с2

Ф) ко 60 б5 с й | І А й З з ей шо й ї ж рн з нон Кк де й дет вв чо Ж й 4

Кк ну о " зу щ-к З ц | г, В ї й Ь вк. І ЦД В од ей : НИ ще п Щ сс Як ї за с, й ве «ЕЛ т дешес. їх свій "дб: Мк з с я 7 нОА;; до де не те ч «--

Спосіб 1 со 2-(1-етоксіетиліден)малононітрил

Триетилортоацетат (97г, О,бмоля), малононітрил (ЗЗм, О0,5моля) та крижану оцтову кислоту (1,5г) поміщали в колбу на 1л з мішалкою, термометром та колонкою Мідгеих (20Х1 дюймів), вгорі якої поміщали дистиляційний холодильник. Реакційну суміш нагрівали та етиловий спирт починав дистилюватися тоді, коли температура « 70 реакційної суміші становила приблизно 85-902С. Приблизно через 40хв. температура реакційної суміші досягала ш-в с 14020. Після цього реакційну суміш концентрували в роторному випарнику для видалення матеріалів з низькою ц точкою кипіння та залишок кристалізували з абсолютного спирту для одержання чистого продукту (62,2г, 91965) у ,» вигляді світло-жовтої твердої речовини |точка плавлення: 91,6 С (літ. 90-9022С, МОсСаїІ. М. А. 7. Огд. Спет. 1962, 27, 2433-2439)|.

Спосіб 2 (се) Амід (Е)-2-ціано-3-етоксибут-2-енетіоєвої кислоти - 2-(1-етоксіетиліден)малононітрил (Спосіб 1) (62г, 0,45моля) розчиняли в безводному бензолі (800мл) та додавали 1мл триетиламіну як каталізатор. Суміш перемішували та сульфід водню барботували в цей розчин

Фщ» протягом 40хв., при цьому утворювалася тверда речовина, що випадала в осад, її відфільтровували та висушували. Тверду речовину перекристалізовували з абсолютного спирту (100мл), фільтрували та висушували і для ізоляції чистого аміду (Е)-2-ціано-З-етоксибут-2-енетіоєвої кислоти (19,3г, 2595) у вигляді сл світло-коричневих кристалів.

Спосіб З

Амід (Е)-3-аміно-2-ціанобут-2-енетіоєвої кислоти

Амід (Е)-2-ціано-3З-етоксибут-2-енетіоєвої кислоти (Спосіб 2) (19,2г, 0,13бмоля) розчиняли в насиченому розчині амонію в метанолі (500мл) та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували та

Ф, залишок розчиняли в гарячій воді (ббОмл), а тверду речовину, що не розчинилася, відфільтровували та

Ккз висушували для одержання 6бг вихідного тіокротонаміду. Водний розчин залишали для відстоювання протягом ночі, що забезпечувало одержання чистого аміду (Е)-3-аміно-2-ціанобут-2-енетіоєвої кислоти (6,85г, 6390) У 60 вигляді не зовсім білих кристалів. ТЯ ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-а 5) 5 2,22 (с, ЗН), 7,73 (шс, 1Н), 8,53 (шс, 1Н), 9,01 (шс, 1Н), 11,60 (ше, 1Н).

Спосіб 4 5-аміно-3-метилізотіазол-4-карбонітрил

До перемішаного розчину аміду (Е)-3-аміно-2-ціанобут-2-енетіоєвої кислоти (Спосіб 3) (6,83г, 48,4ммоля) у бо метанолі (ЗООмл) додавали по краплях 13,бмл (124ммоля) 3095 пероксиду водню. Суміш перемішували при

602С протягом 4 годин, випарювали до бОмл у роторному випарнику та охолоджували на крижаній бані.

Викристалізуваний продукт відфільтровували та перекристалізовували з етилацетату з одержання чистого продукту 5-аміно-3-метилізотіазол-4-карбонітрилу (5,41г, 8095) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.

Н'ЯМР (З00МГу, ДМСО-ай6) 5 2,24 (с, ЗН), 8,00 (шс, 2Н).

Спосіб 5

М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-іл)бутирамід

До розчину аміну (Спосіб 4) (5,31г, 38,2ммоля) в СН Сі» (200мл) при температурі 09С додавали МЕ (5г, 5Оммоля), після чого по краплях додавали розчин бутирилхлориду (4,88м, 45,8ммоля) у СН 5Сі» (5Омл). Після 70 завершення додання реакційну суміш залишали для нагрівання до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (1ООмл), 1М НС (100мл), насиченим сольовим розчином (200мл) та висушували над

Ма»5зО). Концентрування шару СН 5Сі» забезпечувало одержання продукту, який розтирали в порошок із

СНосСі/гексанами (1/10) та відфільтровували для ізоляції чистого М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-іл)бутираміду (7,57г, 9595) у вигляді оранжевої твердої речовини.

Спосіб 6

Амід 5-бутириламіно-3-метилізотіазол-4-карбонової кислоти

До розчину М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-іл)бутираміду (Спосіб 5) (4,18г, 2оммоля) в 3095 водному розчині

МНАОН (250мл) додавали по краплях 100мл пероксиду водню при к.т. Після завершення додання реакційну суміш перемішували при 602С протягом ночі, після чого ТІ С показало повне зникнення ВМ. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували за допомогою хлороформу (З3х100Омл). Органічний шар висушували (Ма»б5О,) та концентрували для одержання аміду 5-бутириламіно-3-метилізотіазол-4-карбонової кислоти (2,9г, 7290) у вигляді білої твердої речовини. ТН ЯМР (ЗОО0МГц, СОСІз) 5 1,03 (т, ЗН), 1,79 (м, 2Н), 2,54 (т, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 5,97 (ше, 2Н), 11,78 (ше, 1Н).

Спосіб 7 і.

З-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-4-он о

Амід 5-бутириламіно-3-метилізотіазол-4-карбонової кислоти (Спосіб 6) (1,9г, 8,3ммоля) суспендували в 75мл

ЗО96 МН та потім нагрівали до 14092 протягом 4 годин у реакторі під тиском. Суміш охолоджували та нейтралізували до рН 8. Відфільтровували З-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазоло|5,4-4|Іпіримідин-4-он, що випав в осад, промивали водою (10Омл) та висушували у вакуумному термостаті при температурі 402 протягом ночі о 3о для одержання 800мг (3495) чистого продукту. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 1,03 (т, ЗН), 1,74 (м, 2Н), 2,67 (т, ча

ЗН), 2,78 (с, ЗН).

Спосіб 8 а 5-бензил-3-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|піримідин-4-он ч-

До розчину З-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 7) (800мг, З,бммоля) в 20мл со безводного ДМФ додавали 1,38г (1Оммоля) безводної К 2СОз, після чого додавали бензилбромід (655мгГг, 3,вммоля) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТІ С реакційної суміші показало повне зникнення ВМ. Реакційну суміш виливали в охолоджену льодом воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс (Зх10Омл). Об'єднані екстракти промивали водою (100мл), насиченим сольовим розчином (100мл), висушували « 20 (Ма»ЗО)) та концентрували. ТС та ТТН ЯМР показали присутність двох продуктів, як М-алкілованих, так і З7З

О-алкілованих продуктів, у співвідношенні 1:11. Продукти розділяли за допомогою колонкової хроматографії с (силікагель, 116бг) при використанні 10-2095 ЕТОАс у гексанах. Бажаний М-алкілований продукт :з» 5-бензил-3-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазол(|5,4-4|Іпіримідин-4-он ізолювали у вигляді білої кристалічної твердої речовини (З3бО9мг, 32965). 18 ЯМР (ЗО0МГц, СОСІя) 5 0,96 (т, ЗН), 1,71-1,84 (м, 2Н), 2,73 (т, ЗН), 2,81 (с,

ЗН), 5,38 (с, 2Н), 7,14-7,38 (м, 5Н): о Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 8: - в ва Би оторботилузметиопропіліотазолі апа 316 (МН) «-Фторвенсилоромід, -І 50 Спосіб 9 5-бензил-6-(1-бромпропіл)-3-метил-5-Н-ізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-4-он с До розчину 5-бензил-3-метил-б-пропіл-5Н-ізотіазолІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 8) (369мг, 1,2З3ммоля) та ацетату натрію (1г) в оцтовій кислоті (мл) при температурі 1002 додавали по краплях розчин брому (З318мгГ, 5 2ммоля) в оцтовій кислоті (1Омл) |Наступну краплю брому додавали тільки після того, як попередня крапля повністю прореагувала, що визначали при спостереженні зникнення забарвлення) протягом періоду 20 хвилин.

ГФ) Реакційну суміш охолоджували після додання, ТС (елюент: 1095 ЕОАс у гексанах) та МС показали повне зникнення ВМ та наявність тільки продукту реакції. Реакційну суміш виливали в охолоджену льодом воду та дні екстрагували за допомогою ЕЮАс (ЗхбОмл), поєднували органічні шари та промивали за допомогою 2905-ного во розчину тіосульфату натрію (бОмл), води (10Омл), насиченого сольового розчину (10Омл) та висушували над

Ма»зО,. Концентрування органічного шару забезпечувало одержання чистого 5-бензил-6-(1-бромпропіл)-3-метил-5-Н-ізотіазолі|5,4-4|піримідин-4-ону (46бОмг, 10095) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. ТЯ ЯМР (ЗООМГц, СОСІ5) 5 0,76 (т, ЗН), 2,1-2,47 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 4,62 (т, 1Н), 4,88 (д, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 7,10-7,40 (м, 5Н). 65 Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 9:

ва БО Бромпроплу ва фторфеній мети метипізстеолі а сіримідитя(вНуон 397 МН) Стос ба,

Спосі10

Трет-бутиловий ефір 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)упропіламіно|пропіл)/карбамінової кислоти

До розчину броміду (Спосіб 9) (0,46г, 1,22ммоля) у безводному етанолі (20мл), додавали трет-бутил

З-амінопропілкарбамат (0,211г, 1,22ммоля), після чого додавали безводний діїзопропілетиламін (0,258г, 2ммоля) уо Та суміш перемішували при температурі кипіння протягом 16 годин. ТС реакційної суміші показало повне зникнення вихідного броміду. Реакційну суміш виливали в охолоджену за допомогою льоду воду (200мл) та екстрагували за допомогою ЕЮЮАс (Зх100мл). Органічний шар промивали водою (100мл), насиченим сольовим розчином (100мл) та висушували (Ма»5О)). Концентрування органічного шару забезпечувало одержання продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель) при використанні 30-50956 ЕоАс у /5 Гексанах для ізоляції чистого трет-бутилового ефіру аміну 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-фіримідин-б-іл)/іпропіламіно|Іпропіл)карбамінової кислоти (0,1г, 1795) у вигляді білої піни. ТН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ 53) 6 0,95 (т, ЗН), 1,33 (т, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,49-1,51 (м, 2Н), 1,87-1,99 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 71Н), 2,83 (с, ЗН), 2,92-3,20 (м, 2Н), 3,64-3,70 (м, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 5,17 (шс, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 7,10-7,40 (м, 5Н). Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 10: г. 1ба |Трет-бутиловий ефір 490 Спосіб

І3-41-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-6б-іл|Іпропілламіно)пропілукарб (мн За с амінової кислоти у о трет-бутил

З-амінопропілкарбамат о ча

Спосіб 11 рет-бутиловий ефір

Трет-б й ефі «І 13-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)/упропіламіно|Іпропіл)карбамінової кислоти «-

До розчину броміду (Спосіб 9) (0,1г, 0,2бммоля) у безводному дихлорметані (бмл) додавали безводний

Зо дізопропілетиламін (10Омкл, 0,52ммоля), після чого додавали трет-бутил З-амінопропілкарбамат (0,10Гг, (ге) 0О,52ммоля). Реакційну суміш піддавали обробці НВЧ при температурі 1209С протягом 2 годин. ЇС/МС КМ показали повне зникнення вихідного броміду. Реакційну суміш випарювали до осушення та продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель) при використанні 40-6095 ЕЮдАс у гексанах для ізоляції чистого « трет-бутилового ефіру аміну 13-11-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-аІпіримідин-б-іл)пропіламіно|Іпропіл)карбамінової - с кислоти (0,085г, 6495). т/2 472 (МН). з» Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 11: со -

ФТ» - с2

Ф) ко 60 б5

Спосіб й Назва сполуки ти ВМО мн ; Трат-бутиловий ефір (2-41-(5-бензил-3-І458 |Спосіб 9 ІТрет-бутиловий метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліб,4-. МІН") ефір (2-

ФіІпіримідин-б- аміноетил) о іл)пропіламіно|Їетил)карбамінової карбамінової кислоти кислоти

Трат-бутиловий ефір 3-41-(5-бензип-3-1484 |Спосіб 9 |Трет-бутиловий метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліб5,4-. МН") ефір 3- а|піримідин-6- амінометил- іп)пропіламіно|метил)азетидин-1- азетидин-1- 720 карбонової кислоти карбонової кислоти

Трет-бутиловий ефір 3-11-(5-бензил-3-І(512 Спосіб 9 |Грет-бутиловий сч 2, а . о метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліб,.4-. МН) ефір 3- аІпіримідин-б- амінометил- з іл)упропіламіно|метил)піперидин-1- піперидин-1- о карбонової кислоти карбонової й «І кислати і ч- 5-бензил-6-11-(2- 3865 Спосіб 9 ІДиметилетан- со диметипаміноетиламіно)пропіт|-3- (МН 1,2-діамін метил-5Н-ізотіазолі5,4-4)піримідин-4- « он - с - рприщре : щ 5-бензил-б-11-(3- Спосіб 9 ІДиметилпропан

І диметиламінопропіламіно)пропіл|-3- -1,3-діамін со 15 метип-5Н-ізотіазолі5,4-сЗпіримідин-4- як он їх 5-бензил-041433- Спосіб 9 ІЗ-Амінопропан- - - є - гідроксипропіламіно)пропілІ|-3-метил- 1-ол о 5Н-ізотіазоп(5,4-9)піримідин-4-он 59 Спосіб 12

М-(3-Амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|піриійідин-б-іл)пропіл|-4-метил о бензамід іо) До розчину аміну 13 (Спосіб 10) (01г, 0,21ммоля) та триетиламіну (0,303г, Зммоля) у дихлорметані (20мл) при к.т. додавали по краплях розчин п-толуолхлориду (0,1г, О0,бммоля) у дихлорметані (1Омл). Отриманий розчин 60 перемішували при к.т. протягом 30 хвилин, після чого ТІ С показувало зникнення ВМ. Реакційну суміш розводили за допомогою СНоСі» (бОмл) та промивали за допомогою насиченого МансСоОз (10Омл), води (1ООмл), насиченого сольового розчину (10Омл) та висушували (Ма»5О)). Концентрування органічного шару забезпечувало одержання продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель) при використанні 20-3095 Е(Ас у гексанах як елюента. Вихід-:0,117г (94965). Ацильований продукт розчиняли в 2М бо НСІ в етиловому ефірі та суміш перемішували при к.т. протягом 20 годин. Продукт, що випав в осад, відфільтровували, промивали за допомогою етилового ефіру та висушували у вакуумі з одержанням чистого хлориду

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-метилбенза міду (91мг, 8795). Білий порошок, точка плавлення: 127,8-129,22С т/2 490 (МН"), "Н ЯМР (ДМСО-а6 ЗО0ОМГЦ, 9620) 5: 7,79 (шс, ЗН), 7,37-6,95 (м, 9Н), 5,77 (д, 71Н), 5,50 (шс, 1Н), 4,83 (д, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 2,72 (с,

ЗН), 2,46 (т, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,96-1,75 (м, 1Н), 1,74-1,40 (м, 2Н), 0,63 (т, ЗН).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 12:

Спосіб Назва сполуки т/л ВМ ю г (мн ба ) й

Спосіб 13

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-бромбе нзамід

До розчину трет-бутилового ефіру 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіламіно|пропіл)укарбамінової кислоти (Спосіб 11) (0,085г, О0,167ммоля) у дихлорметані (мл) при к.т. додавали насичений розчин карбонату калію (мл), після чого по краплях додавали п-бромбензоїлхлорид (0,044г, 0,2ммоля). Отриманий розчин сч 29 перемішували при к.т. протягом 16 годин, після чого |/С/МС показали зникнення ВМ. Реакційну суміш Ге) випарювали до осушення, ресуспендували в Змл МеОН та очищали за допомогою ВЕРХ Гілсона при використанні 20-9995 градієнту НгО/СНУСМ (0,0595 ТФО). Концентрування бажаних фракцій забезпечувало одержання трет-бутилового ефіру 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)/пропілІ(4-бромбензоїл)аміно|пропілука о рбамінової кислоти. Продукт розчиняли в 2М НСЇ в 1,4-діоксані та суміш перемішували при к.т. протягом 1 че години. Реакційну суміш випарювали до осушення, промивали за допомогою етилового ефіру та висушували під вакуумом для одержання чистого гідрохлориду ч

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-бромбензам «- іду (ЗЗмг, 34965). т/2 556 (МНУ), "Н ЯМР (ДМСО-аб6 500МГц, 962) 5: 7,80 (ш, ЗН), 7,64 (д, 2Н), 7,36-7,28 (м, со 5Н), 7,13 (м, 2Н), 5,80 (д, 71Н), 5,57 (шс, 71Н), 4,95 (д, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,77 (с, ЗН), 2,47 (т, 2Н), 2,17-2,13 (м, 1Н), 1,96-1,91 (м, 1Н),1,72-1,50 (м, 2Н), 0,68 (т, ЗН).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 13:

Споже Навасотий й М ідшинювальня З ОС | Щі | і - і» Мяй ЛджнеркА М аМореннинеМ НВ 0 й Евев'оаннаісяь Зк ійоикі іній ЦМН) зорізвнститери, с дигідрозотазот : д ! е 5 бідооюлома Біб амінопропі КАК посіб ЯЗ Я аторийх щен 0 тесевинаправлучні; х. апа 3 пеаиторн -І ! Десів чар вні. дов айс с В р й "волиж дель з дет сне р Й спри ще дийдреноаонв а пнірнйдннв- | вид

Ф) ко 60 б5

Горе 00031101 й КК» ; а й їв! т рати М, Ед як ся т о м ї за Я і їх т т та Я; ї ру й СЯ ТУ и ві ;

Т -1Б Вона тай а око. НМУ нихлеорбаняоїе ід Теінтліз вактьта. плей а йриміднне вн: ! ДевЕсх іа ю Ї Пднроганя о дикторовнзаня |. «і ї ДЛ Ди Шк Кі й й І З ко й ель " ' ди іт підо ї ол а гаків піди. 8 я і К і ! каровабвої "КИСЛОТИ Ж г. тлу тн рути ше дя в г чна ши шви у

Ї З й : | "В Тая їж; в їз Ех як її І Ве т нів Ії ; УМ Вя ще й ТбМає ій її 4 і Би На 7 1 нен " ! й »

Бонн З тий й овеаная» МН

З ап аравол а в иміни в» | оо з. ОБ ат пу я и Ж оливи ох ї траві ну бБизОІБтафен-- т 1 карбонової кислоти Ї ї че о зо З Ір азатидий- 8502 Слові М метинваніае плати У А наль ель НМНУ 1 гатеї ві г ; Ж : У «Ж І : у -я5: ЧЕ

Т її Й ний Яд; дна» є Брівею т й (с в)

На дрохперид ВС бенмаяяй бло іфметилйенийй в Е АГ пев яа 54 КК гу Яміплин В. і со - З Піна КЕ аВАНеви М й з й їх екв Я ща Ти за й дк м хі ви я -5 » Г з» Ббиніит- а ага ана те МНУ Берівієті і І. дров ва тр имідинВ- о Пупропіпй заетиліензяміду

Спосіб 14

І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-М-(З-диметиламінопропіл)-4

Ф, -метилбензамід

Ккз До розчину / 5-бензил-6-(1--3-диметиламінопропіламіно)пропіл|-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|піримідин-4-ону (Спосіб 11е) (0,104г, 0,2бммоля) у дихлорметані (1Омл) при к.т. додавали насичений розчин карбонату калію 60 (1Омл), після чого по краплях додавали п-толуолхлорид (З4мкл, 0,2бммоля). Отриманий розчин перемішували при к.т. протягом 16 годин, після чого | С/МС показали зникнення ВМ. Реакційну суміш випарювали до осушення, ресуспендували в Змл МеОН та очищали за допомогою ВЕРХ Гілсона при використанні 20-9995 градієнту

Н»О/СНУСМ (0,0595 ТФО). Концентрування бажаних фракцій забезпечувало одержання

ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-М-(З-диметиламінопропіл)-4-мет бо илбензаміду (б5мг, 4895). т/2 518 (МН), "Н ЯМР (ДМСО-аб6 ЗООМГЦ, 962) 5: 7,44-7,00 (м, 9Н), 5,82 (д, 1Н),

5,51 (шс, 1Н), 4,86 (д, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,50 (с, 6Н), 2,39 (шм, 2Н), 2,12-2,05 (м, 1), 1,93-1,90 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н), 0,66 (т, ЗН). - Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 14: й

С вет З ВН ряа янв ой т о стиннант сн ниві т, ША ; - г а Аситновильний т й

Е й га ЕК І:

ІЧ т Аг Ва ія і ЦЗ ей й 4 ОКУ й й БО в ти ху т | ат УтООНяЯ ій Ї й дигідроївоіваєті в й зліюимідиноЯ: ЦЕНА) мо Інпорид: ІЕ

МБО банаил- я ати око Я Олесем ЛеанНЯИ 20 . чі ін ве Е Е | !

Ї

Спосіб 15 3-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)пропіл|-(4-метилбензоїл)аміно|про се 29 піловий ефір метансульфонової кислоти г)

До розчину

І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)-М-(З-гідроксипропіл)-4-метилбе нзаміду (Спосіб 145) (042г, О8БбБммоля) у безводному дихлорметані (57мл) додавали безводний діїізопропілетиламін (295мкл, 1,7Оммоля), після чого по краплях додавали метансульфонілхлорид (71мкл, о 0,935ммоля). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. | С/МС ЕМ показали повне зникнення м-н вихідного матеріалу та повне перетворення до 3-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)пропіл|-(4-метилбензоїл)аміно|пропіло - вого ефіру метансульфонової кислоти. Реакційну суміш випарювали до осушення та використовували далі у - вигляді сировинного продукту. 3о Спосіб 16 со

М-(З-азетидин-1-ілпропіл)-М-(/1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|- 4-метилбензамід

До розчину « 3-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)пропіл|-(4-метилбензоїл)аміно|пропіло вого ефіру метансульфонової кислоти (Спосіб 15) ((як очікується, отриманого в попередній реакції) 0,080Гг, - с 0О,14ммоля) у ДМФ 25мл) при к.т. додавали надлишок карбонату калію (0,097г, 0,7Оммоля), після чого по краплях "» додавали азетидин (19мкл, 0,28ммоля). Реакційну суміш перемішували при 382С протягом 16 годин, після чого п - .

Ї С/МС показали зникнення ВМ. Реакційну суміш випарювали до осушення на СепеМас НТ12, ресуспендували в

Змл Меон та очищали за допомогою ВЕРХ Гілсона при використанні 20-9995 градієнту НгО/СНаЗСМ (0,05965 НОСІ).

Концентрування бажаних фракцій забезпечувало одержання со МІ-(З-азетидин-1-ілпропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-м - етилбензаміду (5імг, 6995). т/2 530 (МН), "Н ЯМР (ДМСО-46 400МГЦ, 962С) 5: 7,40-7,00 (м, 9Н), 5,85 (д, їх 1Н), 5,55 (шс, 1Н), 4,85 (д, 1Н), 3,40 (ш, 2Н), 2,90 (ш, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,50 (ш, 2Н), 2,40 (с, ЗН), 2,35 (шм, 2Н), 2,20-2,00 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, ЗН), 0,65 (т, ЗН). - Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу І6:іініїлміа сни ше ддішь лиці

Ма ціх й тв АВАТИ ї -З м в Те вій ясно зр ІБН 0 левів 161 6юро Яиамі Е й т своп р хи ри вени нич що нан пики исевон са тет пси ев т п

Ф) ко 60 б5

Ї дигідно я рі: туї т, три дин МУ | й м й йо Ж | ше Ії Й і

І (Вопропіламіноіпропіщни З Е ме баня 5 З скло оеігввоонуд і: мати завд; і ї

Зав ІАЕ яв феняине всетаки Ой Спо тв Мен г З дигдроїзаті: тех. а й "зи мідні; Я НУ Е | І

Пил Нед квт йг З» ! ! | Ї

Кінетипаміно)пропінензамід ро з4паропіп ванн Ж

Спосіб 17 ч-- з 5-бензил-6-11-((З-гідроксипропіл)-(4-метилбензил)аміно|пропіл)-З-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|піримідин-4-он

До розчину 5-бензил-6-І(1-(3-гідроксипропіламіно)пропіл|-3-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|піримідин-4-ону со (Спосіб 115) (0,098г, О0,2бммоля) у безводному ДМФ (Змл) додавали карбонат калію (0,108г, 0,78ммоля), після чого по краплях додавали 4-метилбензилбромід (0,048г, 0,2бммоля). Отриманий розчин струшували при температурі 402С протягом 4 годин, після чого Ї С/МС показали зникнення ВМ. Реакційну суміш випарювали до « 70 осушення, ресуспендували в Змл Меон та очищали за допомогою ВЕРХ Гілсона при використанні 20-9996 -о с градієнту НоО/СНУСМ (000595 ТФО). Концентрування бажаних фракцій забезпечувало одержання 5-бензил-6-11-((3-гідроксипропіл)-(4-метилбензил)аміно|пропіл)-3-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|піримідин-4-ону ;» (48мг, 39965). т/2 477 (МН"), "Н ЯМР (ДМСО-46 500МГЦ, 962) 5: 8,20 (с,1Н), 7,40-6,85 (м, 9Н), 5,80 (д, 1Н), 5,20 (д, 7Н), 3,80 (д, 71), 3,70 (м, 1Н), 3,62 (д, 1Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,90 (м, 1), 2,75 (с, ЗН), 2,33 (М, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,20-2,16 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 0,65 (т, ЗН).

Го! Спосіб 18

Амід 5-бутириламіно-3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти - Суміш аміду 5-аміно-3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти (2г, 14,18ммоля) в 1Омл бутирангідриду ї» перемішували при 15023 протягом 0,5-1 години. Коричневий розчин розводили за допомогою гексану (10Омл) та охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину, отриману із суміші, фільтрували та промивали за - допомогою гексану та висушували під вакуумом. Вказаний у назві амід (2,6г) одержували у вигляді білої твердої о речовини.

Спосіб 19

З-метил-б-пропіл-5Н-ізоксазолі|5,4-4|піримідин-4-он

Суспензію аміду 5-бутириламіно-3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти (Спосіб 18) (2,6г, розділені на 20 пробірок) в З,5мл 2М водного розчину Масон піддавали НВЧ опроміненню при температурі 1402С протягом 2Охв.

Ф) Отриманий розчин охолоджували на крижаній бані та значення рН доводили до 1-3 за допомогою

Го) концентрованої НСІ. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою води, висушували в умовах вакууму при температурі 402С протягом ночі. Вказаний у назві піримідинон (1,749г) одержували у 60 вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400мМГц, ДМСО-аб): 0,91 (т, ЗН), 1,71 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,64 (т, 2Н), 12,78 (с, 1Н).

Спосіб 20 5-бензил-3-метил-б-пропіл-5Н-ізоксазоліб5,4-4|піримідин-4-он

Суспензію // З-метил-б-пропіл-5Н-ізоксазоліІб5,4-4|піримідин-4-ону (Спосіб 19) (1,698г, 8,вммоля), бо бензилброміду (1,5г, 8,8ммоля), карбонату калію (2,4Зм, 17,бммоля) в ї0мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили за допомогою води, екстрагували за допомогою етилацетату

(5Омлх3), поєднані органічні фази висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували, очищали за допомогою флеш колонкової хроматографії (елюювання: гексан-етилацетат-5:1). 1,69г (6895) вказаної в назві сполуки одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-46): 0,80 (т, ЗН), 1,61 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 7,12-7,35 (м, 5Н).

Спосіб 21 5-бензил-6-(1-бромпропіл)-3-метил-5Н-ізоксазоліб5,4-4|піримідин-4-он

Розчин 5-бензил-3-метил-6б-пропіл-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 20) (3,167г, 11,2ммоля) та ацетату натрію (4,59г, 5бммоля, бекв.) у крижаній оцтовій кислоті (2бмл) обробляли за допомогою попередньо 70 приготовленого розчину брому (0,7мл брому в 10мл крижаної оцтової кислоти) (8,64мл, 22,4ммоля, 2екв.). Суміш перемішували при температурі 1009 протягом 24 годин. До суміші додавали надлишок брому (8,64мл, 22,4ммоля, 2екв.). Після цього суміш перемішували при температурі 100 «С протягом наступних 24 годин. До реакційної суміші додавали воду, а після цього водний розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою метиленхлориду (50млх3), поєднані органічні фази промивали водою та висушували над безводним 72 сульфатом натрію, а потім концентрували з одержанням продукту, який очищали за допомогою флеш хроматографії (елюювання: гексан-етилацетат). Одержували 2,5г продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н

ЯМР (400МГц, ДМСО-аб6): 0,79 (т, ЗН), 2,18 (м, 71Н), 2,35 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 5,12 (т, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 7,27-7,42 (м, 5Н).

Спосіб 22 5-бензил-6-(1-бутиламінопропіл)-3-метил-5Н-ізоксазоліб5,4-4|піримідин-4-он

До суспензії 5-бензил-6-(1-бромпропіл)-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 21) (2,6г, 7, Зммоля) та карбонату калію (2,67г, 19,3вммоля) в ацетонітрилі (1ООмл) додавали трет-бутил-М-(З-амінопропіл)ікарбамат (1,345г, 7,7Зммоля). Суміш перемішували при температурі 100 «С протягом ночі. До суміші додавали воду (ЗОмл) та потім екстрагували за допомогою етилацетату (З х5Омл). с 29 Поєднані органічні фази промивали при використанні насиченого сольового розчину (1Омл), висушували над. (У сульфатом натрію, концентрували з одержанням вказаного в назві аміну, який очищали при використанні флеш колонкової хроматографії (еглюювання: етилацетат-гексан-1-4--1-1) з одержанням 2,6бг (7495) продукту у вигляді білої твердої речовини. "Н яЯМР (400МГц, ДМОСО-ав): 0,85 (т, ЗН), 1,32 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,58 (м, 1Н), о 1,65 (м, 71Н), 2,09 (м, 1Н), 2,40 (м, 1), 2,60 (с, ЗН), 2,81 (м, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 6,72 (ш, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н). -

Спосіб 23

Трет-бутиловий ефір а

ІМ-((1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-б-іл)/пропіл)(4-метилбензоїл)аміно|пропіл)к чт з арбамінової кислоти со

Розчин 5-бензил-6-(1-бутиламінопропіл)-3-метил-5Н-ізоксазолі5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 22) (135мг, 0,297ммоля) у дихлорметані (4мл) додавали до п-толуолхлориду (46бмг, 0,297ммоля), після чого додавали триетиламін (бОмг, 0,594ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Потім її розводили за допомогою дихлорметану та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. «5 20 Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Сировинний продукт у З вигляді масла очищали за допомогою флеш колонкової хроматографії (розчинник: етилацетат-гексан) з с одержанням трет-бутилового ефіру ; з» І-((1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-(4-метилбензоїл)аміно|пропіл) карбамінової кислоти (13Омг) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500МГЦц, 1002С, ДМСО-йв): 0,71 (т,

ЗН), 1,12 (м, 1Н), 1,35 (с, 9Н), 1,47 (м, 1Н), 1,92 (м, 71Н), 2,14 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,57 со (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 5,01 (д, 1Н), 5,68 (м, ш, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 6,06 (ш, 1Н), 7,14-7,36 (м, 9Н).

Спосіб 24 - М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дипдроізоксазол|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-4-метилбе їх» нзамід

Розчин трет-бутилового ефіру -і І-((1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-(4-метилбензоїл)аміно|пропіл) с карбамінової кислоти (Спосіб 23) (0,22З3ммоля) в Змл 4М НСЇІ у діоксані перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Відганяли розчинник під вакуумом, а залишок висушували при 40-50 «С протягом ночі під вакуумом. Одержували відповідний хлорид аміну, т/2 (МН") "Н ЯМР (500МГЦ, 1002С, ДМСО-ав): 0,68 (т, ЗН), 1,52 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,39 (с, ЗН), 2,51 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 3,41 (м, 2Н), 4,85 (ш, 1Н), 5,50 (ш, 1Н), 5,77 (д, 1Н), 7,07 (ш, 2Н), 7,24-7,35 (м, 7Н), 7,73 (ш, ЗН). іФ) Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 24: ко 60 б5

Спосіб 5 (Назва сполуки Ацилювальний агент

ГПідрохлорид М-(З-амінопропіл)-М-(1-478 Спосіб /|4-фторбензоїл (5-бензип-3-метил-4-оксо-4,5- (МН 23 хлорид 70 дигідроїзоксазолі5,4-а|піримідин-8- іл)пропіл)-4-фторбензаміду

Пдрохлорид М-(3-амінопропіл)-М-11-1529 2,3- (5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5- (МК) дихлорбензоїл дигідроізоксазолі5,4-ЯЗпіримідин-б- хлорид іл)пропіл|-2,3-дихлорбензаміду

Гідрохлорид М-(З-амінопропіл)-М-(1-1492 З-фтор-4- (5-бензип-3-метил-4-оксо-4,5- (МН) метилбензоїл дигідроіїзоксазоліб5,4-а|Іпіримідин-б- хпорид с 25 . іл)пропіл|-3-фтор-4-метилбензаміду о

Підрохлорид М-(3-амінопропіл)-М-11-1490 4 метоксибензотл з (б-бензип-З-метил-4-оксо-4,5- (МН) хпорид о - ї- дигідроізоксазолі5,4-а|)піримідин-в- ; «І іл)пропіл)-4-метоксибензаміду . . «--

Зо Спосіб 25 со

М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-іл)-3-метилбутирамід

До розчину 5-аміно-3-метилізотіазол-4-карбонітрилу (Спосіб 4) (6,38г, 45,9ммоля) у піридині (2Омл) при температурі 02С по краплях додавали ізовалерилхлорид (6,65г, 5Х5ммоля) Після завершення додання реакційну « суміш залишали для нагрівання при к.т. та перемішували протягом ночі. ТІ С та МС показали повне зникнення т0 вихідного матеріалу, після цього реакційну суміш розводили за допомогою СНСЇІ з (200мл), промивали водою З с (200мл), 2М НОСІЇ (225мл), насиченим розчином МансСоО»з (200мл), насиченим сольовим розчином (200мл) та "» висушували над Ма»5О). Концентрування шару СНСЇ»з забезпечувало одержання продукту, який розтирали із " сумішшю СНеоСіг/гексани (11/10) та відфільтровували для ізоляції

М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-іл)у-3-метилбутираміду (8,1г, 7995) у вигляді не зовсім білої твердої кристалічної речовини. ТН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ8!5) 5 1,04 (д, 6Н), 2,18-2,32 (м, 1Н), 2,46 (д, 2Н), 2,53 (с, со ЗН), 9,87 (ше, 1Н). - Спосіб 26

Амід З3-метил-5-(3-метилбутириламіно)ізотіазол-4-карбонової кислоти т- До розчину М-(4-ціано-3-метилізотіазол-5-ил)-3-метилбутираміду (Спосіб 25) (8г, 35,вммоля) в 3095 водному -І 50 розчині МНАОН (200мл) додавали по краплях 100мл пероксиду водню при к.т. Після завершення додання реакційну суміш перемішували при 602С протягом ночі, після цього ТІ С показало повне зникнення ВМ. Реакційну с суміш концентрували до 4Омл та екстрагували за допомогою хлороформу (Зх1ООмл). Органічний шар висушували (Ма»5О);) з одержанням аміду З-метил-5-(З-метилбутириламіно)ізотіазол-4-карбонової кислоти (б,1г, 7190) у вигляді світложовтої твердої речовини. ТН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ 3) 5 1,03 (д, 6Н), 2,24 (м, тн), 2,43 (д, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 5,98 (ше, 2Н), 11,77 (ше, 1Н).

ГФ) Спосіб 27 з б-ізобутил-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|піримідин-4-он

Амід З-метил-5-(3З-метилбутириламіно)ізотіазол-4-карбонової кислоти (Спосіб 26) (бг, 25ммоля) суспендували воВ 15Омл 3090 МН», а потім нагрівали до 1402С протягом 5 годин у реакторі під тиском. Суміш охолоджували та нейтралізували до рН 7. Реакційну суміш екстрагували за допомогою Е(ОАс (З3х100мл), поєднані органічні шари промивали водою (10Омл), насиченим сольовим розчином (10Омл) та концентрували з одержанням продукту, який потім очищали за допомогою колонкової хроматографії при використанні 3095 Е(оАс у гексанах як елюента.

Концентрування фракцій чистого продукту забезпечувало одержання 65 6в-ізобутил-3-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|піримідин-4-ону (2,2г, 3896) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. "Н

ЯМР (ЗО0МГу, СОС») 5 1,05 (д, 6Н), 2,32 (м, 1Н), 2,69 (д, 2Н), 2,82 (с, ЗН).

Спосіб 28 5-бензил-6-ізобутил-3-метил-5Н-ізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-4-он

До розчину б-ізобутил-З-метил-5Н-ізотіазолІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 27) (1,31г, 5Фммоля) в 20Омл безводного ДМФ додавали 1,38г (ЛОммоля) безводної К 2СОз, після чого додавали бензилбромід (1,18Гг, б,Оммоля) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТІ С реакційної суміші показало повне зникнення ВМ. Реакційну суміш виливали в охолоджену льодом воду та екстрагували за допомогою ЕЮАс (Зх10Омл). Поєднані екстракти промивали водою (100мл), насиченим сольовим розчином (100мл), висушували (Ма»ЗО)) та концентрували. ТС та ТТН ЯМР показали присутність двох продуктів, як М-алкілованих, так і 70 О-алкілованих, у співвідношенні 7:3. Продукти розділяли за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 116 г) при використанні 1095 ЕЮАс у гексанах. 5-бензил-6б-ізобутил-З-метил-5Н-ізотіазол|5,4-4|піримідин-4-он ізолювали у вигляді білої кристалічної твердої речовини (1,3г, 7095). т/2 314 (МН), 1ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 6 0,94 (д, 6Н), 2,23-2,37 (м, 1Н), 2,64 (д, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 5,38 (с, 2Н), 7,10-7,38 (м, 5Н).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 28: й Способ | Назва сполуки Апкілувальний агент й

М 28а 5-(4-Фторбензил)-6-ізобутилп-3-метил-5Н- | 332 | 4- вотіазопі5,4-а|піримідин-4-он (МН) | фторбензипбромід

Спосіб 29 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|піримідин-4-он с

До розчину 5-бензил-6б-ізобутил-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 28) (1,3г, 4,2ммоля) та ацетату натрію (2г) в оцтовій кислоті (1Омл) при температурі 10023 додавали по краплях розчин брому (1,32Гг, і) 8,4ммоля) в оцтовій кислоті (ЛОмл) протягом періоду 20 хвилин. Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом ЗОхв. та охолоджували, ТС (елюент: 1095 ЕАс у гексанах) та МС показали повне зникнення ВМ та тільки наявність продукту, що утворився. Реакційну суміш виливали в охолоджену за Ї « допомогою льоду воду, екстрагували за допомогою Е(Ас (ЗхбоОмл), поєднували органічні шари та промивали за допомогою 295 розчину тіосульфату натрію (бОмл), води (10Омл), насиченого сольового розчину (10Омл) та те висушували над /Ма»зО,. Концентрування органічного шару забезпечувало одержання ЧЕ 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (1,61г, 9990) у вигляді білої кристалічної твердої речовини, т/2 394 (МН"), їн ЯМР (ЗО0МГц, СОСІх) 5 0,54 (д, ЗН), 1,11 (д, ЗН), -- 2,682-2,76 (м, 1Н), 2,83 (с, ЗН), 4,42 (д, 1Н), 4,80 (д, 1Н), 6,22 (д.1Н), 7,12-7,42 (м, 5Н). (ге)

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 29:

Словбя Іназасетя Ж л |25а 8-(1-Бром-2-метилпропіп)-5-(4-фторбензил)-3- З с метил-5Н- ізотіазоліб5,4-«|піримідин-4-он 2»

Спосіб 30 6-(1-азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізотіазоліІб5,4-4|піримідин-4-он

До розчину /5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 29) со (0О,6бг, 1,52ммоля) у безводному ДМФ (20мл) додавали азид натрію (0,65г, 1Оммоля) та суміш перемішували при -к кімнатній температурі протягом 1 години. ТІ С КМ показало повне зникнення вихідного броміду. Реакційну суміш виливали в охолоджену за допомогою льоду воду (ЗООмл) та екстрагували за допомогою ЕЮАс (Зх1О0Омл). в Органічний шар промивали водою (100мл), насиченим сольовим розчином (10О0мл) та висушували (Ма»5Од). -І 50 Концентрування органічного шару забезпечувало одержання продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії при використанні З095 ЕфОАс у сгексанах як елюента для ізоляції с 6-(1-азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізотіазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (0,506бг, 9490) у вигляді твердої речовини з низькою точкою плавлення, т/72 355 (МН), ІН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІ») 5 0,57 (д, ЗН), 1,07 (д, ЗН), 5 2,50-2,74 (м, 1Н), 2,98 (с, ЗН), 3,71 (д, 1Н), 5,05 (д, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 7,12-7,40 (м, 5Н).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 30: о жосераватюти 1000000 з Зба 0 16-(1-Азидо-2-метиппропіл)-5-4-фторбензил)-3- 373 (МН) щ метил-5Н.-ізотіазолі5,4-4|піримідин-4-он

Спосіб 31 6-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізотіазол(|5,4-4|Іпіримідин-4-он 65 До розчину /6-(1-азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3З-метил-5Н-ізотіазол(5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 30) (0О0,5г, 1,4ммоля) у метанолі (2О0мл) додавали 595 Ра/сС (2Оваг.9о) та отриману суміш перемішували при к.т. в атмосфері Но, за проходженням реакції спостерігали за допомогою МО. Після зникнення вихідного матеріалу реакційну суміш фільтрували через целіт та промивали за допомогою ЕАс. Концентрування фільтрату забезпечувало одержання 6-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3З-метил-5Н-ізотіазол(І5,4-4|Іпіримідин-4-ону.- у вигляді жирного масла. Продукт використовували як такий у наступній реакції без додаткового очищення, т/7 349 (МН).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 31:

Спосіб 4 Назва сполуки тк 70 6-1-Аміно-2-метилпропіл)-5-(4-фторбензил)-3- 387 (МН) метил-5Н-ізотіазоліб5,4-Япіримідин-4-он

Спосіб 32

Трет-бутиловий ефір 13-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)-2-метилпропіламіно|пропіл)/карбамінов ої кислоти

До розчину 6-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізотіазоліІ5,4-4|піримідин-4-ону (Спосіб 31) у дихлорметані (ЗОмл) додавали 4А молекулярні сита (5г), після чого додавали трет-бутиловий ефір (З-оксопропіл)карбамінової кислоти (1,2екв.) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З годин, при цьому за розвитком реакції спостерігали за допомогою МС. Після повного зникнення вихідного матеріалу до реакційної суміші додавали каталітичну кількість оцтової кислоти, після чого додавали триацетоксиборогідрид натрію (1,2екв.) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Після завершення реакції (МС) реакційну суміш фільтрували, залишок промивали за допомогою дихлорметану, а фільтрат промивали водою с (10О0мл), насиченим сольовим розчином (100О0мл) та концентрували з одержанням продукту, який о використовували як такий для наступної реакції, т/72 486 (МН).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 32:

Спосіб 2 |Назва сполуки о

Трет-бутиловий ефір (3-11-45-(4-фторбензил)-3-метил-4- г оксо-4,5-дигідроїзотіазоліб,4-4)піримідин-б-іл)-2- «І метиппропіламіно)пропіл)карбамінової киспоти -- (ге)

Спосіб 33

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)-2-метилпропіл|- 4-метилбензамід «

До розчину трет-бутилового ефіру 40. 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|піримідин-6-іл)-2-метилпропіламіно|пропіл)укарбамінов 8 с ої кислоти (Спосіб 31) у піридині (1Омл) при к.т. додавали по краплях розчин п-толуоїлхлориду (0,616Гг, а 4ммоля) у дихлорметані (ЛОмл) Отриманий розчин перемішували при к.т. протягом 2 днів, після чого ТІ! С "» показала зникнення основної частини ВМ. Реакційну суміш розводили за допомогою СНоСІі» (100мл), промивали водою (2х100мл), насиченим сольовим розчином (100мл) та висушували (Ма»5О)). Концентрування органічного шару забезпечувало одержання продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії при о використанні 20-30956 ЕТОАС у гексанах як елюента. Вихід-0,276м аміду. Ацильований продукт розчиняли в 4М - НСЇ в 1,4-діоксані та суміш перемішували при к.т. протягом 20хв., ТС показала повне зникнення вихідного матеріалу. Реакційну суміш концентрували в роторному випарнику та залишок розтирали з етиловим ефіром. т» Продукт, що випав в осад, відфільтровували, промивали за допомогою етилового ефіру та висушували в умовах -1 20 вакууму для одержання

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)-2-метилпропіл)-4-ме с2 тилбензаміду у вигляді гідрохлориду (19бмг, 9995). Білий порошок, точка плавлення: 139-140 оС, т/72 504 (МНУ, "Н ЯМР (ДМСО-а6, ЗООМГц, 962) 5: 0,45 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 1,12-1,30 (м, 1Н), 1,46-1,63 (м, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,64-2,7 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 3,34 (т, 2Н), 5,06 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,90 99 (д, 1Н), 7,20-7,4О (м, 9Н), 7,71 (шс, ЗН).

Ф! Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 33: т Спосіб й | Назва сполуки т во М-(3-Амінопропіл)-М-11-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4- оксо-4,5-дигідроізотіазоліб.4-4Іпіримідин-6-іп|-2- метилпропіл)-4-метилбензамід бо Спосіб 34

Амід 3З-метил-5-(3-метилбутирил)ізоксазол-2-карбонової кислоти

Суміш аміду 5-аміно-3-метилізоксазол-4-карбонової кислоти (10г, 7Оммолей) в 25мл ізовалеріанового ангідриду перемішували при температурі 110-1459С протягом 1 години. Коричневий розчин розводили за допомогою гексану (500мл) та охолоджували. Смолисту речовин, що випала в осад, відокремлювали від суміші, промивали за допомогою гексану та висушували в умовах вакууму. Амід

З-метил-5-(3-метилбутирил)ізоксазол-4-карбонової кислоти одержували у вигляді жовтої смолистої речовини, яку у подальшому використовували без очищення у Способі 35.

Спосіб 35 70 б-ізобутил-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|піримідин-4-он

Суспензію аміду З-метил-5-(3З-метилбутирил)ізоксазол-4-карбонової кислоти (Спосіб 34) (розподілена на 40 пробірок) в З,5мл 2М водному розчині МасонН піддавали НВЧ опроміненню при температурі 1402 протягом 2Охв.

Отриманий розчин охолоджували на крижаній бані та значення рН доводили до 1-3 за допомогою концентрованої НСІ. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою води, висушували в умовах 75 вакууму при температурі 409С протягом ночі. б-ізобутил-З-метил-5Н-ізоксазол(|5,4-4|Іпіримідин-4-он (8г) одержували у вигляді білої твердої речовини. Для двох етапів вихід склав 5595. т/2: 208 (МН), "Н ЯМР (400МГуЦ, дмМео-ав): 0,76 (д, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,32 (д,2Н), 12,55 (с, 1Н).

Спосіб 36 5-бензил-6-ізобутил-З-метил-5Н-ізоксазоліб5,4-4|піримідин-4-он

Суспензію // б-ізобутил-3-метил-5Н-ізоксазоліІ5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 35) (5г, 244ммоля), бензилброміду (4,17г, 24,4ммоля), карбонату калію (6,7г, 48,6ммоля) в 20мл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Суміш розводили водою, екстрагували за допомогою етилацетату (100мл х3), поєднані органічні фази висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували, очищали за допомогою флеш колонКОВоЇї хроматографії (елюювання: гексан-етилацетат- 7:1). с 5-Бензил-б-ізобутил-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-он одержували у вигляді білої твердої речовини о (Зг, 10,1ммоля) (4195). т/2: 298 (МН 7), "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-46): 0,90 (д, 6Н), 2,30 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,75 (д, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 7,22-7 43 (м, 5Н).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 36: о « ІБноавж евасютюи 0000

Зва 5-4-Фторбензил)-9-ізобутил-3-метил-5Н- 318 (МН « ізоксазол(5,4-сІпіримідин-4-он -

Спосіб 37 с 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізоксазолі5,4-4|піримідин-4-он

Розчин 5-бензил-б-ізобутил-3-метил-5Н-ізоксазол(|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 36) (130мг, О044ммоля) та ацетату натрію (9Омг, 1,09ммоля, 2,бекв.) у крижаній оцтовій кислоті (2мл) піддавали обробці за допомогою « попередньо приготовленого розчину брому (0,7мл брому в 1О0мл крижаної оцтової кислоти) (1,54мл, 2ммоля).

Суміш перемішували при температурі 110-1202С протягом 1 дня. Надлишок брому (1,54мл, 2ммоля) додавали - с до суміші кожні 4 години двічі при температурі 110-1202С. До суміші додавали воду, а після цього додавали "» карбонат калію та екстрагували за допомогою метиленхлориду (20млх3), поєднані органічні фази промивали " водою та висушували над безводним сульфатом натрію, а потім концентрували з одержанням продукту, який очищали за допомогою ІВСО (елюювання: гексан-етилацетат). 100мг (6090) 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізоксазолі5,4-4|піримідин-4-ону одержували у вигляді жовтої со смолистої речовини, т/72. 377 (МН), ІН яЯМР (400МГуц, ДМОСО-аб): 0,55 (д, ЗН), 1,02 (д, ЗН), 2,48 (м, 4Н), 4,75 - (д, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 5,70 (д, 1Н), 7,16-7,30 (м, 5Н). ї. Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 37: зо» Ібпообж|Нажесюлю 11111010 фр 30 о З7а 8-41-Бром-2-метилпропіл)-5-(4-фторбензил)-3- З86 (МН метил-5Н-ізоксазолі5,4-аІпіримідин-4-он

Спосіб 38

ГФ) 6-(1-Азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-он з Суспензію 5-бензил-6-(1-бром-2-метилпропіл)-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 37) (10Омг, О,26бммоля) та азиду натрію (34,5мг, О0,5Зммоля) у ДМФ (2мл) перемішували при температурі 60 «С бо протягом 1 години. Додавали воду (5мл) до суміші та потім екстрагували за допомогою етилацетату (З х20мл).

Поєднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (1Омл), висушували над сульфатом натрію, концентрували з одержанням 56-(1-азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-4|Іпіримідин-4-ону, який очищали за допомогою ІЗСО (гексан-етилацетат). Одержували 5Омг (5695) безбарвного масла. т/7: 339 (МНУ), "Н ЯМР (400МГгц, ДМСО-46): 0,60 (д, ЗН), 0,95 (д, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 4,19 (д, 1Н), 5,30 65 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 7,12-7,30 (м, 5Н).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 38:

спо яТназеа столи як

Зва 6-(1-Азидо-2-метиларопіл)-5-(4-фторбензилу3- 1357 (М метил-5Н-ізоксазоліб,4-4|піримідин-4-он

Спосіб 39 6-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазоліб5,4-4|піримідин-4-он 70 Суміш 6-(1-азидо-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазол(|5,4-4|Іпіримідин-4-она (Спосіб 38) (4Омг, 1,118ммоля), трифенілфосфіну (б2мг, 0,237ммоля) та води (4мкл) у ТГФ перемішували при температурі 60 С протягом 5 годин. До суміші додавали надлишкову кількість води (ЗОмкл) та перемішували при 602 протягом подальших 10 годин. Відганяли леткий розчинник, продукт очищали за допомогою ІЗСО (етилацетат:гексан-бозр). Одержували 25Мг (6890) 75 8-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазолі|5,4-а|піримідин-4-ону у вигляді безбарвного масла. т/2: 313 (МНУ), "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав): 0,55 (д, ЗН), 0,95 (д, ЗН), 2,02 (м, 1Н), 2,15 (ш, 2Н), 2,55 (с,

ЗН), 3,59 (д, 1Н), 5,38 (д, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 7,25-7,42 (м, 5Н).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 39: ». Іеесв'ю|Назва столи сн

Збва 6-(1-Аміно-2-метилпропіл)-5-(4-фторбензил)-3-метип- 331 (МН) 5Н-ізоксазоліб5,4-4)піримідин-4-он : с

Спосіб 40 о

Трет-бутиловий ефір 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропіламіно|пропіл)укарбамінов ої кислоти

Суміш 6-(1-аміно-2-метилпропіл)-5-бензил-3-метил-5Н-ізоксазолі5,4-4|Іпіримідин-4-ону (Спосіб 39) (20мг, «Ф 0,06б4ммоля) та трет-бутилового ефіру (3-оксопропіл)карбамінової кислоти (11мг, О,0б4ммоля) у метиленхлориді (бБмл) з висушеним 4АМ5 перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім до суміші додавали ї- триацетоксиборогідрид (2екв.) та 1 краплю оцтової кислоти. Суміш перемішували при кімнатній температурі «ф протягом 71 дня. Суміш фільтрували через картридж 2мкм, концентрували фільтрат, суміш очищали за допомогою ІЗСО (елюювання: етилацетат-гексан-3095-6095) з одержанням 18мг (6090) трет-бутилового ефіру - 13-(/1-(5-бензил-3З-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропіламіно|пропіл)/карбамінов со ої кислоти у вигляді білої твердої речовини, т/2: 470 (МН У), "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав): 0,65 (д, ЗН), 0,80 (д, ЗН), 1,10 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н), 1,32 (д, 71Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,18 (м, 71Н), 2,49 (с, ЗН), 2,70 (м, 2Н), 3,48 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 6,55 (ш.1Н), 7,12-7,32 (м, 5Н). «

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 40: : " 2-7 реозст Назва сполук я (35332 хз» 4б0а Трет-бутиловий ефір (3-51-(15-(4-фторбензил)-3-метил-4-1488 (МН оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-б-Іл|-2- со метилпропіламіно)пропіп)карбамінової кислоти - Спосіб 41 т» Трет-бутиловий ефір 13-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазол|5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропіл|-(4-метилбензоїл)амін - о|пропіл)карбамінової кислоти с До розчину трет-бутилового ефіру 13-(1-«-5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропіламіно|пропіл)укарбамінов ої кислоти (Спосіб 40) (100мг, 0,21З3ммоля) у дихлорметані (4мл) додавали толуоїлхлорид (ббмг, 0,42бммоля), після чого додавали триетиламін (б5мг, О,639ммоля). Суміш перемішували при температурі 30-402С протягом 2 днів. Потім суміш розводили за допомогою дихлорметану, промивали насиченим водним розчином бікарбонату о натрію. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Сировинний продукт

Ккз у вигляді масла очищали за допомогою ІЗСО (розчинник: етилацетат-гексан) з одержанням трет-бутилового ефіру 60 0 13-((1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропіл|-(4-метилбензоїл)амін о|пропіл)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини (115мг, 0,196бммоля). т/2: 588 (МН).

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 41: б5

Спосіб Назва сполуки Ацилювальни й й агент

Трет-бутиловий ефір 13-Щ1-15-(4-І1606 Спосіб Іі4- фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5- (МН) 4ба / |метилбензоїл о дигідроїзоксазоліб,4-4|піримідин-б-іл|-2- хпорид метилпропілІ-(4- метилбензоїл)аміно)пропілукарбамінової кислоти

Трет-бутиловий ефір 494(1-(5-бензил-3-І608 / |Спосіб ІЗ-фтор-4- метип-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4- (МН) 40 метипбензоїл 9)піримідин-б-іл)-2-метилпропіл)-(3-фтор- хлорид 4-метилбензоїл)аміно|)пропіл)ікарбамінової кислоти с 7 Трет-бутиловий ефір о 43-К1-45-4-І624 Спосіб ІЗ-фтор-4- о фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5. (МН") |4б0а / |метилбензоїл дигідроїзоксазоліб,4-4піримідин-6-1л11-2- хлорид о метилпропіл)-(3-фтор-4- т метилбензоїп)аміно|пропіл)карбамінової ч «-- кислоти со

Спосіб 42

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропілід- 4-метилбензамід « 20 Розчин трет-бутилового ефіру -о с 13-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі(5,4-4|піримідин-6б-іл)-2-метилпропілІ-(4-метилбензоїл)амін о|пропіл)/карбамінової кислоти (Спосіб 41) (0,2ммоля) в Змл 4М НСЇ у діоксані перемішували при кімнатній з температурі протягом 2 годин. Розчинник відганяли під вакуумом, залишок висушували при температурі 40-5026 протягом ночі під вакуумом.

М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропіл)-4-ме о тилбензамід одержували у вигляді солі НСІ, т/2 488 (МН), ІН ЯМР (50ОМГц, 10022, ДМСО-ав): 0,48 (д, ЗН), - 0,94 (д, ЗН), 1,30 (м, 71Н), 1,60 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,70 (м, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,64 (д, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 7,23-7,39 (м, 9Н), 7,63 (ш, ЗН). т» Наступні сполуки були синтезовані відповідно до Способу 42: -1 50 с2

Ф) ко 60 б5 стеж навести р

М-(3-Амінопропіл)-М4(1-(5-(4-фторбензил)-3-метил-|506 (МН) 4-оксо-4,5-дигідроіїзоксазоліб5 4-4Іпіримідин-б-іл|-2- метилпропіл)-4-метилбензамід о М-(3-Амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо- І508 (МН 4,5-дигідроїгоксазопі5,4-а|піримідин-б-іл)-2- метилпропіл| 3-фтор-4-метилбензамід

М-(3-Амінопропіл)-3-фтор-М-(1--5-(4-фторбензил)-

З-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-

ФІпіримідин-6-ілІ|-2-метилпропіл)-4-метилбензамід сч о о

М

« - (ге) « - с з со шк щ» -

Пе (Ф) т бо б5

Шк: ше ами М Й В з з М ох 1 ; Я «ЕК. не я Ка. |. ЕК й Ку ко гі й й щі ие : о ів, їй ек . нак Д со Шан таке а щем; шия з е й з :. Г- ПР ЕЧИТЬНИМ й гр : ЕЕ Шо ! б; Де

Ше: я . да ій НЕ Кв --Я З х. й ке : | і солі ; Же пи г Ку о що пркенак Я веісЕт о ті-тр ВЕ ях й я

Зк ) : т о зо ж ж щ ко М ис аа т. я в м т и - і, - ДИ ей М Н ній я "Ж ужній 7 що ре й ; 4

ПА а НА ТА - ї ее ся "й -Е А й за к-: х ЕД сю рю ще, НИ око дет «лот оо - :» з той я | Б: Ша І .

З СТ Щ | я, З м: Ї й ! БМ дива іа РЕОСЯ, МЕ з І. Де ще й й дес й. г Піх пай У 2 й а. й

Наступні сполуки були синтезовані відповіДНО ДО схеми синтезу А-1, представленою вище: (Ф) ко 60 65 тео фенесютии тя 330 рН

А1-1 ІГПідрохпорид М-3--Н ЯМР (ДМСО-ав 300 МГц 0 (Спосіб й амінопропіл)-Мі-11-(5- 967С) 8: 7,79 (ше, ЗН), 7,37-6,951490 1 бензил-3-метил-4-оксо-4,5-І((м, 9Н), 5,77 (д, 1Н), 5,50 (ше, (МН)

Й дигідроізотіазол-(б,4- 1Н), 4,83 (д, 1Н), 3,36 (т, 2Н), сПпіримідин-6-іл)пропілі-4- /2,72 (с, ЗН), 2,46 (т, 2Н), 2,39 метилбензаміду (с, ЗМ), 2,20-2.05 (м, 1Н), 1,98- ів 1,75 (м, 1Н), 1,74-1,40 (м, 2Н), 0,63 (т, ЗН) діІ-2 ІГідрохлорид М-3-ГН ОЯМР (ДМСО-в ЗО0МГЦ, тих Спосіб амінопропіл)-М-(1-5-44- /|о62С) 8: 7,76 (шс, ЗН), 7,27-7,05І507 11 фторбензил)-3-метил-4- (м, 8Н), 5,70 (д, 1Н), 5,49 (ше, («МН оксо-4,5- 1Н), 4,85 (д, 1Н), 3,36 (т, 2Н), сч 7 дитідроізотіазоя|5,4- 2,99 (с, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,42 о дІпіримідин-б-іл|пропіл)-4- (т, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,20-2,05 з метилбензаміду (м, 1Н), 1,98-1,82 (м, 1Н), 1,74- і 1,38 (м, 2Н), 0,96 (т, ЗН) й - (ге) « - с з (ог) шк

Фщ» - 2 о ко бо 65 вл - Я ав елорид: й; й 7 ШЕ - сі ові Сян: ши: и у ой р. й й пи я ша М тк, з Й й

М у о 7 в. й й м як ж кат : Я щ- я

Нд Й ен ВШ як ж -

Ти тя у днини Й йон

Е Ши й Ше со рних нини 4 » І ши Шик я вен ві а т» Наступні сполуки були синтезовані відповідно до схеми синтезу А-2, представленою вище: - 50 с2

Ф) ко 60 б5 бе. фбюляа 000пНЯР 000000 ВМО ; Ь, Підрохлорид М-(3- Н ЯМ (ДМСО-ав 500 МГц, Іт/ Спосіб амінопропіпл)-М-(1-(5- 9820) 85: 7,80 (ш, ЗН), 7,64 (дб56 /|13 бензип-3-метил-4-оксо-4,5-|2Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 7,13 (м, («МН") б дигідроізотіазоліб,4- 2Н), 5,80 (д, 1Н), 5,57 (ше, 1Н), дФіпіримідин-б-іл)пропілі-4- |4,95 (д, 1НУ, 3,38 (т, 2Н), 2,77 (с, бромбензаміду ЗН), 2,47 (т, 2Н), 2,17-2,13 (м, 1), 1,98-1,91 (м, 1Н), 1,72-1,50 (м, 2Н), 0,68 (т, ЗН) ; Гідрохлорид о М-3-Н яЯМР (ДМСО-Я6 300 МГціт/е |Спосіб 7 амінопропіл)-М-(1-(5- 962) 8: 7,58-7,12 (м, 9Н), 5,81І510 13 бензил-3-метил-4-оксо-4,5-|(д, 1Н), 5,58 (шо, 1Н), 4,94 (Д(МН) й дигідроізотіазоліб,4- 1Н), 3,39 (шм, 2Н), 2,77 (с, ЗН), сч

Фіпіримідин-в-іл)пропілі4- 2,48 (прихований ДМСО), 2,15 о хпорбензаміду (м, 1Н), 1,93 (м, ЗН), 1,83-1,420 й (м, 2Н), 0,69 (т, ЗН) ші д2-3 ІПідрохлорид М-3-"Н ЯМР (ДМСО-а6 300 МГц, луг щ амінопропіп)-ч-(1-(5- 9620) 8: 7,52-7,09 (м, 9Н), 5,811508 - бензил-3-метил-4-оксо-4,5-|(д, 1Н), 5,54 (шо, 18), 4,93 (д. (МН со дигідроізотіазоліб.4- 1Н), 3,30 (т, 2Н), 2,76 (с, ЗН), дІпіримідин-б-ілупропіл!-3- (2,46 (2Н, прихований ДМСО), « с 7 фтор-4-метилбензаміду / |2,31 (с, ЗН), 2,16 (м, 1Н), 1,82 (м, не г 4), 1,70 (м, 1), 1,45 (м, 1Н), 0,87 (т, ЗН) со 24 |Пдрохлорид 00 ММЗ НО ЯМР (ДМСО-Я6 300 МГц тя - амінопропіл)-М-(1-(5- 962) 8: 7,72-7,29 (м, 9Н), 5,831545 то бензил-3-метиял-4-оксо-4,5-І(д, 1Н), 5,82 (ше, 1), 5,10 (дД.(МН")

В. дигідроізотіазоліб,4- 1), 3,30 (м, 2Н), 2.78 (с, ЗН), о аІпіримідин-б-ілупропіл|- (2,46 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,94 св 2.3-дихлорбензаміду (м, 1Н), 1,70 -1,50 (м, 2Н), 0,70 д іо) бо б5 зв о ов С МИЛИВИВАНВНИх М (ЖЕ Підрохиоридї 8 ЯР (Моб Зо Мена епосі еййноврогун и банции. дячсу в вот (й, зн) ТНтшя МВ

Гбематилнйоксоні Ве М Ей татів іно, мні НУ

Гпіришідння. 00000 равід Нв НОЇ з | Іврбонівійкиспоте бан, ний п НН ма о ДОН НН ОХ 000 Теінепропьйчй (в бентит» ІБОч0у б: Уфю-тав (й, ЗНУ тора В ю | Пиіпровійаміду робіт анасі | о тбиневІВТавфни-о Мн, гео їм; КН), тво Чі ро

Інщрбоновоїннояоти 0 ЯНь нав окиаО1 : | ТА ім, ян аа (гону | Ї; | ! і со

ВВ внайллб вті лойх тв й УВО: (м, ВН, й о ог ; їх | « с з і Тео в. т. Чу бе (м зн Яд Кт У не со 45 і мог іа чаш ! З), й (м, чну, тав ще ! ЧІ ьо. 4 | ВН) 1. юю | | мати! се І Її о. зі ди І: Ї. б (м, Ну З? їв, З, й жа ' | Ї ; б5 їх-я Кб Аміновтилькіі СНОМ ДМС аВ ББб Мін 1бпбаб

Зопіринадиневалуютісья Інну, вен, ера ни 2В (6; ЯН); де (с, ЗМ), 206. 20 Зі нен дню Я зу щи Й с ж ва - Іа і то ово, ЗнХ ло (М.Н Бі о 10000000 ревеню

Бішивя ов пт лю, оНу, ва ДІВА. и ,;' дигідвоївотіазогі В й ЯН, З бик, «НК ВО: бі ХОМ) - сіре сян випро ТВі де; ян), ав (в, ВН), ЯБОЕ, о : нитітоенявні жу, Тезе дк, чн» 1275 (й ч

Е ї сані «й ел йо. яю В кас. Ей З Я ; - є 1135 унмювбеньсяьою 5 со -й щ» - с2 о ко бо б5

-їе оз й 7 ен, з" юилння сек а і а р й й і сх вк ке й рин ве | й и аЯ ей й | ще Е

Е в Я Щ 20 Що Щ то 7 вв щ

З | НН, Яни У ок ой с

Ко ! й ель спини освітні ой - Ше сій ч , НЯ й К кх й І як Я 3о зва. В що в ди ин зал о ню нд ЖИ - Й Де сніні чи ЩІ На с ик. ти Ко інн се її нд, о Е - Фі шо | о . ЩЕ, та аа роде ве | р Я ся г 395 я Ще аб масі ВК, ОМ, ше - ен ня : їх т ак ие Я Ж 1. слй до те и, -1 50

Наступні сполуки були синтезовані згідно з Прикладом В, наведеним вище: с2

Ф) ко 60 б5 пе Ісюляа 000 ГНЯР 0000000 рай В

Й М-114(5-беанзип-З-метил-4- | Н ЯМР (ДМСО-а6 400 МГц, | ли | Спосіб оксо-4,5-дигідроізотіазол- 19620) 5: 7,35-7,00 (м, 9НУ 532 16 (6,4-сІпіримідин-6- 5,80 (д, 1Н), 5,50 (ше, 1Н), ! (МН") то іл)пропілінм-|3- 4,90 (д, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,05. (ізопропіламіно)пропілі-4- |(ш, 1Н), 2,80 (с, ЗН), 2,63 (ш, метилбензамід 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,20-2,05 (м, їв 1Н), 2,00-1,95 (м, 1Н), 1,74- 1,70 (м, 1), 1,60-1,40 (м, 1Н), 1,10 (д, 6Н), 0,65 (т, ЗН) 7 МЧ1-(5 бензил-3-метил-4- | Н ЯМР (ДМСО-Я6 400 МГцли; Спосіб оксо-4,5-дигідроізотіазол- 98") 3: 7,45-7,00 (м, 9Н), 5,801530 /|16 й (5.4-ОКпіримідин-6- (д. 1Н), 5,52 (ше, 1Н), 4,85 (д. (МН с іпдпропілім-(З- 1н), 343 (ш, 2Н). 2,78 (с, ЗН), о (циклопропіламіно)пропіл|- 2,85 (і), 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,20- й 4-метилбензамід 1,15 (різноманітні м, 9Н), 0,65 ші (т. ЗН) щ 5-3 ЛАЗ азетидин-1-ілпропіл)- | ЯМР (ДМСО-ав 400 МГц, Іт/: Спосіб -

М41-(5-бензил-3-метил-4- |98С) 6: 7,40-7,00 (м, 9Н), 5,85І530 116 со оксо-4,5-дигідроізотіазол- (ід, 1Н), 6,56 (ше, 1Н), 4,85 (д,КМН") (5.4-сДпіримідин-б- 1Н), 3,40 (ш, 2Н), 2,90 (ш, 2Н), | « с 7 іл)пропілі-4-метилбензамід (2,78 (с, ЗН), 2,50 (ш, 2Н), 2,40 | -

І» (с, ЗН), 2,36 (шм, 2Н), 2,20- 2,00 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), в 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, - ЗН), 0,85 (т, ЗН) тою |В ІЛЯТ-(5-бензил-3-метил-4- |Н ЯМР (ДМСО-49 500 МГцти: Спосіб

З оксо-4 5-дигідроізотіазоп- /|962С) б: 7,35-7,07 (м, 9Н), 5,821544 |)16 00 ДБ,а-оіпіримідин-6- (д. 1), 5,57 (шо, 1Н), 4,01 (Д.М)

Ілупропіл|-4-метил-М-(3-(3- МН), 3,60 (ів, 2Н), 2,76 (с, ЗН), о піролідин-1- 2,50 (6Н прихований ДМСО), ко бо б5 мо.

І 1 яоо-яв (рема м ВВ 1 влавінчньовеесену 1 Пводнівимідинв, ід, МН), ВІЗ (шо, НУ НО (ДИНИ) І

ЦО бірепілрв-метиляіяа. ну, 3,805 ану щов (б, ЗБ);

Й певсвійнінозпролігввнавмів хво Те, ЗН), ЗА (е, ЗНО, 29. с о о щ « - со «

З с ;» со -й

ФТ» - с2

Ф) ко 60 б5 -А1-

- . «тя. з «ев не | нак: Зі: пев шо кота: БО, Й на... т ще й 8 : г: 70 в хх АНЯ х ух Ід Ша ЧИ зн р. | бе м і сн й: вій хв | шо щі й. зе ! - - до я у жк Й Й Ми. і н "й " нин Ге) й Я я ша ж К к їх ій 2 " звів | Ей цій Ге ль І щі " ти їй Я ди" Що "з В: деши срихи я, г "Ж. 5 Й Ш чи

ЩІ о а я Усе З г; й з ї - з с. Де з ці х пк

Не ій й ї с де са ява "У чі ак "я т Кі, З і і се із г. чо як й З Ще: с ні . п я й «

Я ни чайно вв 2 с ; ! ' Ї ї |. ї їй | й ! й 7 і ше й а КК. и т сіна, А. у ї ці де" ДЯ. 1 тт ще за й Ей св . у і пд тдитх . ї ко | Й : Ще ці і а най "В ЧІ о жкобака | и (ог) ДИ зник. Й и свв З; Й п - Тло що йо чі Г т з н ово. Я т. я з, , га: й нн, іс що з. слині с2

Наступні сполуки були синтезовані у відповідності зі схемою синтезу С, наведеною вище:

Ф) ко 60 б5 по фею 00000 пня 000000 рем й С.-1 1М-/1-4(5-бензил-З-метил-4- ПН ЯМР (ДМСО-ав 500 МГціІт/; |Спосб оксо-4,5- 962) 8: 7,40-7,10 (м, 9Н), 5,85І491 14 дигідроізотіазоліб,А- (д, 1Н), 5,69 (с, 1Н), 5,00 (д,(МН") б дФіпіримідин-б-іл)пропілі-м- |1Н), 3,37 (т, 2Н), 3,05 (шм, 2Н), (3-гідроксипропіл)-4- 2,77 (с, ЗН), 2,52 (с, 1Н), 2,40 (с, метилбензамід ЗН), 2,16 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,50-1,40 (м, 1Н), 1,20-1,10 (м, 1Н), 0,71 (т, ЗН) б? |Б-бензил-0-11-(3- НЯМ (ДМСО-а6 500 МГц,лУх (Спосіб гідроксипропіл)ч(4- овес) 5: 7,40-5,85 (м, 9Н), 5,801477 |17 метилбензил)аміно|)пропіл)|(д, 1), 5,20 (д, 18), 3,80 (д,(«МН) -3-метил-5Н-ізотіазол|б,4- |1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,82 (д, 18), сч й дІпіримідин-4-он 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), о 2,75 (с, ЗН), 2,33 (м, 2Н), 2.25 з (с, ЗН), 2,20-2,16 (м, 1Н), 1,90- о 1,80 (м, 1Н), 1,50 (м, 2Н), 0,65 й (т, ЗН) - со « - с з (ог) шк

Фщ» - с2

Ф) ко бо б5 -АЗ-

НК Я С прес зенов -я: Кз НІ дивини. ч ще

Вся ій ще

І г в Х винвнюрища дме 3 ОД) нам

І ній, нд т гай Е? М. Що ос . і: сч і Є й : о щі зі хм ще З Ша сх І й УЗ ваз з хх ЧК «Ки й со дж | й т в в Що КІ « й зи 4. я Ши у; й ше: лій ш-в а вд; вий Б і - "й ЦІ в шл | | | це ТИ ще. пори А

Фщ» - 20 Наступні сполуки були синтезовані відповідно до схеми синтезу О, наведеною вище: с2 (Ф) іо) бо б5

Пе полю 000пНЯМе 0000000 ож ррм ; Гідрохлорид М-3-"Н ЯМР (500 МГц, 100"С, ДМСО-Іти: Спосіб амінопропіл)-М-(1-(5- дв) 8: 7,73 (ш, ЗН), 7,24-7,35 (м. 474 |24 бензил-3-метил-4-оксо- |7Н), 7,07 (ш, 28), 5,77 (д, 4516,А(МН") б 4,5-дигідроізоксазолі5,4- |Гц, 1Н), 5,50 (ш, 1Н), 4,85 (ш, 1Н),

ФІпіримідин-б-іл)пропілі|- 3,41 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,51 (м, 4-метилбензаміду 2Н)., 2,39 (с, ЗН), 2.10 (м, 1Н), 1,92 (м, 1НУ, 1,72 (м, 1Н), 1,52 (м, 1Н), 0,68 (т, ЗН)

Гідрохпорид М-(3- НН ЯМА (500 МГц, 10020, ДМСО-Ілу? Спосіб 7 амінопропіл)-М-(1-(5- |дв) 6: 7,85 (ш, ЗН), 7,13-7,42 (м,478 |24 бензил-3-метил-4-оксо- (9Н), 5,78 (д, ча16,2 Гц, 1Н), 5,55І(МН" зв 4,5-дигідроізоксазоліб5,4- |(ш, 1Н), 4,98 (д, 4-16,2 Гу, 1), сч

ФІпіримідин-6-іл)пропіл)- |3,39 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,48 (м, о 4-фторбензаміду 2Н), 2,11 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,72 зо (м. 1Н), 1,51 (м, 1Н), 0,70 (т, ЗН) ші

Гідрохлорид М-3-| Н ЯМР (500 МГц, 100"С, ДМСО- т/г « амінопропіл)-М-11-(6- діву: 5: 7,67-7,80 (м, 4Н), 7.29-7,47|529 - зв бензил-3-метил-4-оксо- |(м, 7Н), 5,92 (д, 1Н), 5,83 (ш, 1Н), (МН) со 4,5-дигідроізоксазоліб,4- |5,14 (д, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,58 (с, а|піримідин-6-іл)пропілі- |ЗН), 2,39 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 1,95 « 2-7 2,3-дихлорбензаміду (м, 1Н), 1,68 (м, 1НУ, 1,41 (м, 1Н), н- з 0,70 (ш, ЗН)

Гідрохлорид М-3-"Н ЯМ (500 МГц, 1002С, ДМСО-Іт/: Спосіб

Фо амінопропіл)-М-11-45- дер 5: 7,77 (м, ЗН), 7,31-7,37 (мК.492 (24 - бензип-3-метил-4-оксо- |4Н), 7,06-7,12 (м, 4Н), 5,77 (д, 1Н). (МН е й 4,5-дигідроізоксазолі5,4- |5,50 (ш, 1Н), 4,90 (ш, 1Н), 3,40 (м,

В. Фіпіримідин-6-іл)пропілі|- (2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,49 (м, 2Н), 2,31 о 3-фтор-4- (д, ЗН), 2.13 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), зв метипбензаміду 1,73 (м, 1НУ, 1,51 (м, 1Н), 0,69 (т, о іо) бо б5 дв.

Млірмкйдинб-іліпренікру вже в ану, Вика дн; 2), ЗЕ (в. (і; ЯН, 3219 (й; ЯН; Ве м, ІН), ! ! | о, стежка | ! с ге) о ча «І ч- со « - с з со шк

Фщ» -

Пе (Ф)

По) бо б5 -4В-

ОВ і: 2: рда осот отозв Й йнех Мер ах ле ша а 2 З й соя и Заше аг Я кна: 70 ін я М а й У й Де ро й ш- й ЦИ М де не З- й и Ж і-й р шо «ж Нкеайна: «НИ

Ж дашки к | І ЩоЗ Ще "ай рік а ум ах г

Шк. а Й о щи ; зн: ї зв В о

Ку. ! У ох ! се. Й я бах -, я І" в. ще 1 ц сш К ще пе ця: «Де й й пагяй а ож не ца НАВ шов ї їх

Щ ри 4 що Ес ті й 1. о) й ія М у ій с еф ек ВШ: ай Мини

І» Ка квант | 5 ї : г чай МН Уудоюви | ОМ З со і: ; | Ні б о сив о жи: і Яке. ЧИ По ншшні и В . 2 г пн і п й й р т т - с2

Наступні сполуки були синтезовані відповідно до схеми синтезу Е, наведеною вище: (Ф) ко бо б5

Бе Тене (ня 00000000 р ВМ - Ей |Підрохлорид М-3-ГН ЯМР (300 МГц, 962С,|т/» амінопропіл)-М-11-45-бензил- ІДМОО-04в) 6: 7,71 (шс, ЗН), 504 3-метил-4-оксо-4,5- 7,20-7,40 (м, 9Н), 5,60 (д, 18), (МН") 70 дигідроізотіазолі5,4- 5,59 (д, 1Н), 5,06 (д, 1Н), 3,34 б)піримідин-б-іл)-2- (т. 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,64-2,7 метилпропіл|-4- (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,25 (її, метилобензаміду 2Н), 1,48-1,83 (м, 1Н), 1,12- 1,30 (м, 1Н), 0,90 (д, ЗН), 0,45 (д, ЗН) 7 Гідрохпорид М-А3-Н ЯМР (300 МгГу, 96С,іт/ амінопропіл)-М-(1-(5-(4- ДМОСО-ав) 5: 712-787 (м.522 зв фторбензил)-3-метил-4-оксо- |11Н), 5,86 (д, 1Н), 5,57 (д, 1Н),(МН") о 4,5-дигідроізотіазолі9,4- 5,04 (д, 1Н), 3,35 (т, 2Н), 2,751 аІпіримідин-б-іп|-2- (с, ЗН), 2,66-2,72 (м, 1Н), 2,36 о метилпропіл)-4- (с, ЗН), 2,27 (т, 2Н), 1,44-1,56 ща метилбензаміду (м, 1Н), 1,10-1,28 (м, 1Н), 0,92 « (д, ЗН), 0,47 (д, ЗН) - з со « - с з со

Фщ» - о (Ф.

Пе) бо б5 -АВ-

Е щу га З « « ее Ж ОК ЯНВ

Її я й: г Я я ка: в м ч до Я а си. ч- » т Ше С й воКоу ВН, ПН і кс а Вена, и 8

Кі : р. ! й їх» Наступні сполуки були синтезовані відповідно до схеми синтезу Е, наведеною вище: - с2 (Ф) ко бо б5

Пе. (столу 0 ГНЯМЕ оф |ВМо

Е-1 ІГідрохлорид М-3-ИЯ ЯМР (500 Мгц, 100"С, ДМСО-Іп» |Спосіб й амінопропія)-М-1-05- 0 дв): 5: 7,63 (ш, ЗН), 7,23-7,39 (м, 488. |42 бензил-З-метил-4-оксо- |9Н), 5,90 (д, 1Н), 5,64 (д, 18), КМН)

Й 4,5-дигідроізоксазоліб,4- |5,11 (д, 1Н), 3,37 (м, 2Н), 2,70 (м, д)піримідин-в:іп)-2- 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗМ), метилпропілі-4- 2,35 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,30 (м, метилбензаміду 1Н), 0,94 (д, ЗН), 0,48 (д, ЗН)

Р-2 |Гідрохлорид М-(3-ГН ЯМР (500 МГЦ, 100"С, ДМСО- т амінопропіл)-М-(1-(5- дв): 8: 7,63 (ш, ЗНУ, 7,10-7,40 (м,1506 бензил-3-метил-4-оксо- |8Н), 5,90 (д, 1Н), 5,84 (д, У-10(МН) 4,5-дигідроізоксазолі5,4- |Гц, 1), 5,10 (д, 4-16 Гу, 1Н), а )піримідин-б-іл)-2- 3,38 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,58 (с, сч 7 метилпропіль3-фтор-4- |ЗН), 2,36 (м, 2НУ, 2,31 (с, ЗН), о метилбензаміду 1,80 (м, 1Н), 1,25 (м, 1Н), 0,93 (д, зо ЗН), 0,48 (д, ЗН) ші

Р-3 ІПідрохлорид М-(3-ГН'ЯМР (500 МГЦ, 100"С, ДМСО- Спосіб амінопропіп)-М-(1-45-(4- |дву; 5: 7,60 (ш, ЗН), 7,17-7,34 (м, 42 - зв фторбензил)-3-метил-4- ВН), 5,88 (д, /ж16 Гц, 1Н), 5,60 со оксо-4,5- (д, ч-10 Гу, 1), 3,40 (м, 2Н), дигідроізоксазоліб,4- 2.75 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗНУ, 2,40 (с, « -7 а)піримідин-6-ілі-2- ЗН), 2,32 (м, ?2Н), 1,55 (м, 1Н), | 2 з метиппропілп)-4- 1,25 (м, 19), 0,95 (д, ЗН), 0,50 (д, метилбензаміду зн) со 4 Підрохлорид МАЗ-"Н'ЯМР (500 МГУ, 100", ДМСО- Спосіб - амінопропіл)-3-фтор-М-(1- дв); 8: 7,57 (ш, ЗН), 7,11-7,40 (м, 42 т. й 15--4-фторбензил)-3- 7Н), 5,88 (д, уУжх16 Гу, 1Н), 5,61 і метил-4-оксо-4,5- (ді і-36 Гу, 1), 3,39 (м, 28), йо 0 |дигідроізоксазоліб 4- 2.71 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,36 (м, й аІпіримідин-в-іліь2- 2Н), 2,31 (с, ЗН), 1,58 (м, 1Н), тю | мети ролів ОО уаБ (в, ну 55 Ід ЗНУ КО (д, «| Ясен ни

Сполуки згідно з даним винаходом мають застосування для лікування неопластичного захворювання шляхом інгібування рухового білка НеЕд5. Способи лікування націлені на активність Ед5, що необхідна для утворення 65 мітотичного веретена та, таким чином, для клітинного поділу. Виходячи із цього, інгібітори Ед5 були представлені як такі, що блокують клітини в метафазі. мітозу, що приводить до апоптозу клітин, які піддавалися впливу і, таким чином, він володіє антипролиферативним ефектом. Відповідно до цього інгібітори Ед5 діють як модулятори клітинного поділу та, як очікується, є активними у відношенні неопластичного захворювання, такого, як карцинома молочної залози, яєчника, легені, товстого кишечнику, передміхурової залози або інших тканин, а також відносно лейкемії та лімфоми, пухлин центральної та периферичної нервової системи та інших типів пухлин, таких, як меланома, фібросаркома та остеосаркома. Інгібітори Ед5, як передбачається, також будуть корисними для лікування інших проліферативних захворювань, включаючи без обмеження аутоімунні, запальні, неврологічні та серцево-судинні захворювання.

Сполуки відповідно до даного винаходу були продемонстровані як такі, що інгібують Ед5, що було визначено /о за допомогою аналізу при використанні малахітового зеленого, як представлено в даній заявці.

Сполуки, запропоновані в даному винаході, також будуть корисними як стандарти та реагенти при визначенні здатності потенційного фармацевтичного засобу інгібувати Ед5. Такі сполуки буду запропоновані в комерційних наборах, що включають сполуку відповідно до даного винаходу.

Аналізи

Аналіз при використанні малахітового зеленого

Ферментативна активність Ед5 рухового механізму та ефекти інгібіторів вимірювали при використанні аналізу на основі малахітового зеленого, за допомогою якого вимірюють фосфат, що вивільнився з АТФ. Раніше цей аналіз використовували для вимірювання активності рухового механізму кінезину (НасКпеу та Лапао, 2001).

Фермент представляв собою рекомбінантний НзЕд5 руховий домен (амінокислоти 1-369-8НІів), його додавали при заключній концентрації бнМ до 10О0мкл реакційного середовища. Буфер складався з 25ММ РІРЕБЗ/КОН, рн 6,5, 2ММ МосСіІ», їМмМ ЕСТА, їмМ ак, 0,0195 Тритону Х-100 та 5мкМ паклітакселу. Реагент малахітовий зелений/молібдат амонію одержували в такий спосіб: для заключного об'єму 800мл 0,27г малахітового зеленого (У.Т. Вакег) розчиняли в бООмл НО в поліпропіленовій пляшці. 8,4г молібдату амонію (Зідта) розчиняли в 200мл 4М НС. Розчин перемішували протягом 20 хвилин та фільтрували через фільтр О0,02мкм безпосередньо в с поліпропіленовий контейнер. бмкл сполуки, розведеної в 1290 ДМСО, додавали до комірок планшета на 96 комірок. ВОмкл ферменту, (о) розведеного в буферному розчині, наведеному вище, додавали в кожну комірку та інкубували зі сполукою протягом 20 хвилин. Після цього періоду попередньої інкубації субстратний розчин, що містив 2ММ АТФ (заключна концентрація: ЗООмкМ) та 6,053мкМ полімеризованого тубуліну (заключна концентрація: 9О8НМ) в о зр омМкл буфера, згодом додавали до кожної комірки для початку реакції. Реакційну суміш перемішували та інкубували, зокрема, протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакції зупиняли шляхом додання 150мкл - реагенту малахітового зеленого/молібдату амонію та зчитували абсорбцію при 650 нанометрах точно через 5 « хвилин після зупинки реакції при використанні пристрою, що зчитує, для планшетів Зресігатах Ріиз (МоіІесшаг

Оемісез). Дані наносили на графік та підраховували значення ІС5о при використанні ЕхСеї! РЇїї (Місгозої). ч- со

Claims (28)

Формула винаходу

1. Сполука, т має структурну формулу (1): « 40 т - с те Ж те нн 45 і й коввзуе т ко ч І " т" з т пд, 1,2 паб, 1 - о с у якій А являє собою С-О, СН» або 50»; В являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений циклоалкіл або необов'язково заміщений ГФ! гетероцикл; Ор являє собою О або М, де О є необов'язково заміщеним одним 8, ї де М є необов'язково заміщеним одним о або більше Б, при цьому п дорівнює 0, а т не дорівнює 0, ЕВ є безпосередньо приєднаним до В; во В ї вк? у комбінації утворюють необов'язково заміщений конденсований ізотіазол або необов'язково заміщений конденсований ізоксазол, який є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками; ВЗ є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково 65 заміщеного гетероциклу; В ї 25 є незалежно вибраними з Н або необов'язково заміщеного алкілу, або В" і 2? у комбінації утворюють

3-, 4-, 5- або б--ленне кільце, яке може бути необов'язково заміщеним; В їв є незалежно вибраними з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язкового заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного гетероциклу, необов'язково заміщеного арилу, або КЗ і в" у комбінації утворюють 3-, 4-, 5- або б-членне кільце, яке також може бути заміщеним; ВЗ є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного 70 циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероциклу; ВО є незалежно вибраним з Н, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкінілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково 72 заміщеного гетероциклу, або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій А являє собою С-О або СН».

3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій А являє собою С-О.

4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В являє собою необов'язково 20 заміщений алкіл або необов'язково заміщений гетероцикл.

5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В являє собою необов'язково заміщений С. далкіл.

6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В являє собою необов'язково заміщений С. .залкіл, при цьому замісник є незалежно вибраним з -МН», -ОН, -МОН», -Щ(СН»з)», -М-циклопропану, сі 25 -М-циклобутану, азетидину, піролідину або піперидину. ге)

7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій О являє собою О, необов'язково заміщений одним або більше КЗ,

8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій О являє собою М, необов'язково заміщений одним або більше КЗ, о Зо

9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В! і В? у комбінації утворюють /їче необов'язково заміщений конденсований ізотіазол або необов'язково заміщений конденсований ізоксазол, який є « необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є вибраним із С. валкілу або галогену.

10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В З являє собою необов'язково ч- 35 заміщений арил. со

11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій КЗ являє собою необов'язково заміщений Св /7арил.

12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій В З являє собою необов'язково заміщений Св5-;7арил, де вказаний замісник є незалежно вибраним з С. валкілу, Е, СІ, Вг або |. « 40

13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій ВК" і Е? являють собою Н. - с

14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій КЗ і КЕ" є незалежно вибраними з "» Н або необов'язково заміщеного алкілу. "

15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій ВУ і ВЕ" є незалежно вибраними з Н або С. валкілу. Й Й | | ов

16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій К " є незалежно вибраним з Н, со необов'язково заміщеного алкілу або необов'язково заміщеного гетероциклу. --

17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій КЕ У є незалежно вибраним з їх необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероциклу.

18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій ЕК? є незалежно вибраним з арилу -І або гетероциклу, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є з незалежно вибраним з -С. валкілу, -ОС. валкілу, Е, СІ, Ве, І. 19, Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій Б У являє собою С 5-/арил, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, де вказаний замісник є незалежно вибраним з -С 4 валкілу,

ОС. валкілу, Е, СІ, ВГ, І.

20. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з пунктом 1, у якій: (Ф; п дорівнює 1; з А являє собою СО або СН»5; В являє собою необов'язково заміщений С. валкіл; во О являє собою М або 0; В'ї 82 у комбінації утворюють конденсований ізотіазол, ізоксазол; ВЗ являє собою необов'язково заміщений феніл; В її 2? являють собою Н; В5 Її В" являють собою Н або необов'язково заміщений алкіл; 65 ВЗ являє собою Н або необов'язково заміщений С. валкіл;

В? являє собою необов'язково заміщений феніл.

21. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль формули (І) за пунктом 1, вибрана з: М-(З-амінопропіл)-М-11-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл|пропіл)- 4-метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-бромбе нзаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-хлорбе нзаміду; 70 М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-3-фтор-4 -метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-2,3-дихл орбензаміду; (З-амінопропіл)-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)пропіл|іаміду 75 нафталін-2-карбонової кислоти; (З-амінопропіл)-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|піримідин-6б-іл)-пропіл|Іаміду бензо|бІгіофен-2-карбонової кислоти; М-азетидин-3-ілметил-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-мет илбензаміду; ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)іпропіл)-4-метил-М-піперидин-3-ілме тилбензаміду; М-(2-аміноетил)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазоліІ5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-4-метилбен заміду; І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-6б-іл)іпропіл|-М-(2-диметиламіноетил)-4-м сеч етилбензаміду; І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-М-(З-диметиламінопропіл)-4 о -метилбензаміду; І-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-М-ІЗ-(ізопропіламіно)пропі лІ|-4-метилбензаміду; о ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-М-ІЗ-"(циклопропіламіно)про піл|-4-метилбензаміду; - М-(З-азетидин-1-ілпропіл)-М-(/1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|- чЕ 4-метилбензаміду; ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)|-4-метил-М-І|3-(З-піролідин- «-- 1-іл)пропіл|бензаміду; со ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)іпропіл)-4-метил-М-(З-(метиламіно)п ропіл|бензаміду; ІМ-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл)-М-(З-гідроксипропіл)-4-мет илбензаміду; « М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-б-іл)пропіл|-4-метилб - с ензаміду; й М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол|5,4-4|Іпіримідин-6б-іл)-2-метилпропіл|- и? 4-метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-11-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізотіазол(|5,4-4|піримідин-6б-іл|-2-метил пропіл)-4-метилбензаміду; Го! 5-бензил-6-11-((З-гідроксипропіл)-(4-метилбензил)аміно|пропіл)-3-метил-5Н-ізотіазоліб5,4-4|піримідин-4-ону; М-(З-амінопропіл)-М-71-(5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл|-2-метил - пропіл)-4-метилбензаміду; Чї» М-(З-амінопропіл)-З3-фтор-М-11-І5-(4-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-б6-іл|- 2-метилпропіл)-4-метилбензаміду; Ш- М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропілід- о З-фтор-4-метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-б-іл)-2-метилпропілід- 4-метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-4-метилб ензаміду; (Ф) М-(3-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі|5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-4-фторбе з нзаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазоліб5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-2,3-дихл бо орбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-6б-іл)пропіл|-3З-фтор-4 -метилбензаміду; М-(З-амінопропіл)-М-(1-(5-бензил-3-метил-4-оксо-4,5-дигідроізоксазолі5,4-4|піримідин-б-іл)пропіл|-4-метокс ибензаміду. 65

22. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль згідно з будь-яким з пунктів 1-21 для застосування як лікарського засобу.

23. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21, при виробництві лікарського засобу для лікування або профілактики розладів, асоційованих з раком.

24. Спосіб лікування раку, що передбачає введення хазяїнові, який має потребу в такому лікуванні, Терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21.

25. Спосіб профілактичного лікування різних видів раку, що передбачає введення хазяїнові, який має потребу в такому лікуванні, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21. 70

26. Спосіб лікування або профілактики раку, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21.

27. Спосіб одержання інгібіторного ефекту на клітинний цикл (клітинного антипроліферативного ефекту) у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, який включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21.

28. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, як визначено в будь-якому з пунктів 1-21, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з принаймні одним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або наповнювачем. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2008, М 1, 10.01.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 7 о о че «-- Зо со

- . и? со - - с2 ко 60 б5 -Б4-