PT1601673E - Heterociclos fundidos e suas utilizações - Google Patents

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PT1601673E
PT1601673E PT04717339T PT04717339T PT1601673E PT 1601673 E PT1601673 E PT 1601673E PT 04717339 T PT04717339 T PT 04717339T PT 04717339 T PT04717339 T PT 04717339T PT 1601673 E PT1601673 E PT 1601673E
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oxo
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Michael Howard Block
Brian Aquila
Audrey Davies
Jayachandran Ezhuthachan
Sandra Filla
Richard William Luke
Timothy Pontz
Maria-Elena Theoclitou
Xiaolan Zheng
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "HETEROCICLOS FUNDIDOS E SUAS UTILIZAÇÕES"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos heterociclos fundidos, às suas composições farmacêuticas e a métodos de utilização. Além disso, a presente invenção refere-se a métodos terapêuticos para o tratamento e prevenção de cancros.
Antecedentes da invenção
Uma subclasse de fármacos antineoplásicos presentemente intensamente utilizados em medicina (taxanos, alcaloides de vinca) é dirigida para microtúbulos e bloqueia o ciclo de divisão celular, interferindo com a agregação ou desagregação normal do fuso mitótico (ver Chabner, B. A., Ryan, D. P., Paz-Ares, I., Garcia-Carbonero, R., e Calabresi, P: Antineoplastic agents. Em Hardman, J. G., Limbird, L.E. e Gilman, A. G., ed. Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição, 2001, The MacGraw-Hill Companies, Inc). O Taxol® (paclitaxel), um dos fármacos mais eficazes desta classe, é um estabilizador de microtúbulos. Interfere com o crescimento e a retracção normal de microtúbulos, bloqueando, desse modo, as células na metafase da mitose. O bloco mitótico é, frequentemente, seguido de deslizamento para o ciclo celular seguinte sem se ter dividido de modo adequado e, eventualmente, de apoptose destas células anormais (Blagosklonny, M.V. e Fojo, 1 T.: Molecular effects of paclitaxel: myths and reality (a criticai revue). Int J Câncer 1999, 83:151-156.)
Alguns dos efeitos secundários do tratamento com paclitaxel são neutropenia e neuropatia periférica. Sabe-se que o paclitaxel provoca o empacotamento anormal dos microtúbulos em células na interfase. Além disso, alguns tipos de tumores são refractários ao tratamento com paclitaxel e outros tumores tornam-se insensíveis durante o tratamento. 0 paclitaxel também é um substrato para a bomba de resistência multifármacos, glicoproteína P (ver Chabner et al., 2001).
Assim, existe uma necessidade para agentes antimitóticos eficazes que sejam mais específicos e possuam menos efeitos secundários do que os fármacos antimicrotúbulos e também para agentes que sejam eficazes contra tumores resistentes ao taxano.
As cinesinas são uma grande família de proteínas motoras moleculares, as quais utilizam a energia de hidrólise do ATP para se deslocar por passos ao longo dos microtúbulos. Para uma revisão, ver Sablin, E.P.: Kinesins and microtubules: their structures and motor mechanisms. Curr Opin Cell Biol 2000, 12:35-41 e Schief, W. R. e Howard, J.: Conformational changes during kinesin motility. Curr Opin Cell Biol 2001, 13:19-28.
Alguns membros desta família transportam carga molecular ao longo de microtúbulos até aos locais da célula onde são necessários. Por exemplo, algumas cinesinas ligam-se a vesículas e transportam-nas por distâncias longas ao longo dos microtúbulos em axónios. Vários membros da família são cinesinas mitóticas, uma vez que desempenham funções na reorganização de microtúbulos que estabelecem um fuso mitótico bipolar. As 2 extremidades negativas dos microtúbulos têm origem nos centrossomas ou pólos do fuso, enquanto as extremidades positivas ligam-se ao cinetocoro na região centromérica de cada cromossoma. Assim o fuso mitótico alinha os cromossomas na metafase da mitose e coordena o seu movimento de divisão e para o interior de células filhas individuais na anafase e telofase (citocinese) . Ver Alberts, B., Bray, D., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., e Watson, J. D., Molecular Biology of the Cell, 3a edição, Capitulo 18, The Mechanics of Cell Division, 1994, Garland Publishing, Inc., Nova Iorque.
HsEg5 (Acesso X85137; ver Blangy, A., Lane H.A., d'Heron, P., Harper, M., Kress, M. e Nigg, E.A.: Phosphorilation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell 1995, 83(7): 1159-1169) ou, KSP, é uma cinesina mitótica cujos homólogos em muitos organismos foi demonstrado serem necessários para separação do centrossoma na pró-fase da mitose e para a formação de um fuso mitótico bipolar. Para uma revisão, ver Kashina, A.S., Rogers, G.C., e Scholey, J.M.: The bimC family of kinesins: essential bipolar mitotic motors driving centrosome separation. Biochem Biophys Acta 1997, 1357: 257-271. A Eg5 forma um motor tetramérico e julga-se que reticule os microtúbulos e participe no seu empacotamento (Walczak, C. E., Versos, I., Mitchison, T. J., Karsenti, E. e Heald, R. : A model for the proposed roles of different microtubule-based motor proteins in establishing spindle bipolarity. Curr Biol 1998, 8:903-913). Vários relatórios indicaram que a inibição da função da Eg5 conduz ao bloqueio da metáfase, na qual as células apresentam fusos monastrais. Recentemente foi isolado um inibidor de Eg5 chamado monastrol numa prospecção de bloqueadores mitóticos com base em células (Mayer, T.U., Kapoor, 3 Τ. Μ., Haggarty, S.J., King, R.W., Schreiber, S.L. e Mitchison, T. J.: Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen. Science 1999,286: 971-974).
Foi demonstrado que o tratamento com monastrol é especifico para a Eg5 relativamente à cadeia pesada da cinesina, outro motor muito semelhante com funções diferentes (Mayer et al., 1999) . 0 monastrol bloqueia a libertação de ADP a partir do motor Eg5 (Maliga, Z., Kapoor, T. M. e Mitchison, T.J.: Evidence that monastrol is an allosteric inhibitor of the mitotic Kinesin Eg5. Chem & Biol 2002, 9: 989-996 e DeBonis, S., Simorre, J.-P., Crevel, I., Lebeau, L, Skoufias, D. A., Blangy, A., Ebel, C., Gans, P., Cross, R., Hackney, D. D., Wade, R. H., e Kozielski, F.: Interaction of the mitotic inhibitor monastrol with human kinesin Eg5. Biochemistry 2003, 42: 338-349), um passo importante no ciclo catalítico de proteínas motoras de cinesina (para revisão, ver Sablin, 2000; Schief e Howard, 2001) . O tratamento com monastrol também mostrou ser reversível e activar o ponto de verificação do fuso mitótico que pára o progresso do ciclo de divisão celular até todo o ADN estar pronto para ocorrer a apropriada divisão celular (Kapoor, T.M., Mayer, T. U. , Coughlin, M. L. e Mitchison, T.J.: Probing spindle assembly mechanisms with monastrol, a small molecule inhibitor of the mitotic kinesin, Eg5. J Cell Biol 2000, 150(5): 975-988).
Relatórios recentes indicam também que os inibidores de Eg5 levam à apoptose de células tratadas e são eficazes contra várias linhas de células tumorais e modelos tumorais (Mayer et al., 1999) .
Embora se julgue que o Eg5 é necessário para a mitose em todas as células, um relatório indica que está sobre-expresso 4 nas células tumorais (Pedido de Patente Internacional WO 01/31335), sugerindo que podem ser particularmente sensíveis à sua inibição. A Eg5 não está presente nos microtúbulos de células na interfase e é orientada para os microtúbulos por fosforilação numa fase precoce da mitose (Blangy et al., 1995). Ver também; Sawin, K. E. e Mitchison, T.J.: Mutations in the kinesin-like protein Eg5 disrupting localization to the mitotic spindle. Proc Natl Acad Sei USA 1995, 92(10): 4289-4293, desse modo o monastrol não tem um efeito detectável na matriz de microtúbulos nas células em interfase (Mayer et al., 1999). Outro relatório sugere que a Eg5 está envolvida no desenvolvimento neuronal do ratinho, mas desaparece dos neurónios pouco depois do nascimento, e desse modo a inibição da Eg5 pode não produzir a neuropatia periférica associada ao tratamento com paclitaxel e outros fármacos anti-microtúbulo (Ferhat, L., Expression of the mitotic motor protein Eg5 in postmitotic neurons: implications for neuronal development. J Neurosci 1998, 18(19): 7822-7835). É aqui descrito o isolamento de uma classe de inibidores específicos e potentes de Eg5 que se antecipa serem úteis no tratamento da doença neoplásica.
Cytokinetics Inc descreve determinadas quinazolinas como sendo úteis para o tratamento de doenças e distúrbios proliferativos celulares associados à actividade da cinesina KSP no documento WO 01/98278. Tularik Inc descreve compostos, composições e métodos que são úteis no tratamento de patologias e doenças inflamatórias e imunes (antagonistas de CXCR3) no documento WO 02/083143. Merck and Co descreve (i) nos documentos WO 03/049527 e WO 03/049679, azolopirimidinonas, (ii) no documento WO 03/050064, tienopirimidinonas e (iii) no documento WO 03/050122, furanopirimidinonas que são úteis para tratar doenças proliferativas celulares, para tratar distúrbios 5 associados à actividade da cinesina KSP e para inibir a cinesina KSP.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, a requerente identificou novos compostos que possuem actividade inibidora do ciclo celular e são, portanto, úteis pela sua actividade antiproliferação celular (tal como anticancerigeno) e são, por conseguinte, úteis em métodos de tratamento de doenças com actividade de proliferação celular em indivíduos humanos ou animais. Além dos novos compostos, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas contendo esses compostos e a utilização desses compostos no fabrico de medicamentos possuindo um efeito antiproliferação celular em indivíduos humanos ou animais. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos compostos. A presente invenção inclui sais ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Igualmente de acordo com a presente invenção, a requerente proporciou composições farmacêuticas e um método de utilização de tais compostos no tratamento de cancro.
Espera-se que tais propriedades sejam úteis no tratamento de estados patológicos associados ao ciclo celular e à proliferação celular, tais como cancros (tumores sólidos e leucemias), distúrbios fibroproliferativos e da diferenciação, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crónica, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, 6 doenças autoimunes, inflamação aguda e crónica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinianos.
Descrição detalhada da invenção
Numa primeira forma de realização, a presente invenção proporciona um novo composto possuindo a fórmula estrutural (I):
em que, A é C=0, CH2 ou S02; B representa alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2_i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, cicloalquiloC3-i2 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; D é 0 ou N, em que 0 está opcionalmente substituído com um R8, em que N está opcionalmente substituído com um ou mais 7 R8 e quando n é 0 e m não é 0, R8 está directamente ligado a B; R1 e R2, em associação, formam um isotiazole fundido opcionalmente substituído ou um isoxazole fundido opcionalmente substituído que está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes; R3 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi-12 opcionalmente substituído, alceniloC2_i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7_i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído;
R
R são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_i2, opcionalmente, substituído ou R4 e R5, em associação, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual também pode estar opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente seleccionados de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2_i2 opcionalmente substituído, alciniloC2_i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3-i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7_i2 opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou R6 e R7, em associação, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual também pode estar substituído; R8 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2_i2 opcionalmente substituído, alciniloC2_i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, 8 cicloalciniloC7-i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; R9 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3-i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7_i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; em que: o termo "arilo" refere-se a um radical hidrocarboneto com um ou mais anéis de carbono polinsaturados possuindo carácter aromático, compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono; o termo "heterociclo" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel com um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente seleccionados de N, 0, P e S, como parte da estrutura do anel e incluindo, pelo menos, 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel/anéis; o heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais ligações duplas e o heterociclo pode conter mais do que um anel; quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem estar fundidos ou não fundidos; o heterociclo pode ter carácter aromático ou pode não ter carácter aromático; e em que os referidos substituintes são seleccionados de -OalquiloCi-6, -alquiloCi-6, F, Cl, Br, I, =0, =S, -NH2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina e piperidina; 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que o referido composto não seja: (±)-N- (3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida; Éster terc-butílico do ácido (±)-{3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; ( + )-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-butil-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-fenetilbenzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-imidazol-l-il-propil)-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4— d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-fluoro-benzamida; 10 (±)-Ν-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3,4-dicloro-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metoxi-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-2-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-fluoro- benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-cloro-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-N-(2-carbamoil-etil) -benzamida; (±)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-butilpiridina-3-carboxamida; (±)-3-{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxoetil]-amino}-propionamida; (+)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)propil]-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-propionamida; 11 (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino]-propionamida; (±)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-5-metilisoxazole-3-carboxamida; (±)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2, 2-dimetil-hexanamida; (±)-N-(3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2-(1-metiletil)hexanamida; (±)-3-{Acetil-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-amino}-propionamida; (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2-metoxi-acetil)-amino]-propionamida; (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2,2, 2-trifluoro-etanossulfonil)-amino]-propionamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-N-(2-carbamoiletil)-benzamida; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-benzamida; (+) — (3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (2-metoxifenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; 12 (±)-Ν-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzamida; (+)-(3-([1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4 —d]pirimidin-6- il)propil](fenilcarbonil)amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(3 — fluorofenil)carbonil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3,4-dicloro-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (3,4 — diclorofenil)carbonil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-propil-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (3 — propilfenil)carbonil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metil-benzamida; 13 (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)propil][(2-metilfenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; (+)-(3-([1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (4-clorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isonicotinamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](piridin-4-ilcarbonil)amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzenossulfonamida; (±) — (3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6- il)propil](fenilsulfonil)aminoJpropil)carbamato de terc-butilo; 14 (3-Amino-propil) -[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida de ácido (±)-bifenil-4-carboxilico; (±)-Acetato de terc-butilo-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]bifenil-4-carboxamida; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-etilbenzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (4-etilfenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-6-(1—((3-Amino-propil)-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil][2—(4— clorofenil)-2-oxoetil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(4 — clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-benzenossulfonamida; 15 (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-benzenossulfonamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (3-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (±)-quinolina-2-carboxilico; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](quinolin-2-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzenossulfonamida; (±)-(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (±)-5-metil-isoxazole-3-carboxílico; (±)-(3-{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; 16 (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (±)-ciclobutanocarboxilico; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6- il)propil](ciclobutilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isobutiramida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](2-metilpropanoil)amino}propil)carbamato de terc-butilo; (+)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-butiramida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](3-metilbutanoil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-clorobenzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (4 — clorofenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-acetamida; (±) — (3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6- 17 il)propil](metoxiacetil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4 —d]pirimidin-6-il)propil]-4-propil-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(4 — propilfenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-meti1-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (4 — bromofenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; Cloridrato de (±)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; (±)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; (+)-[3-({1-[5-Benzil-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4 —d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]carbamato de terc-butilo; Cloridrato de (±)-N-(3-aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobenzil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida; (±)-N-(3-Aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobenzil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida; 18 (±) — [3—({1—[5—(4-Clorobenzil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[ (4 — metilfenil)carbonil]amino)propil]-carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; Éster terc-butílico do ácido (±)-{3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico; (±)-N-(3-Amino-3-metil-butil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; ou Éster terc-butilico do ácido (±)-{3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que A é C=0 ou CH2.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que A é C=0.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que B é alquiloCi_i2 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído. 19
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que B é alquiloCi_4 opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que B é um alquiloCi_4 opcionalmente substituído em que um tal substituinte é independentemente seleccionado de -NH2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina ou piperidina
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que D é 0 opcionalmente substituído com
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que D é N opcionalmente substituído com um ou mais R8.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R1 e R2, em associação, formam um isotiazole fundido, opcionalmente, substituído ou um isoxazole fundido opcionalmente substituído que está opcionalmente 20 substituído com 1 ou 2 substituintes em que o referido substituinte é seleccionado de alquiloCi_6 ou haloqéneo.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R3 é arilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R3 é ariloC5_7 opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R3 é ariloC5-7 opcionalmente substituído em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de alquiloCi_6, F, Cl, Br ou I.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R4 e R5 são H.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R6 e R7 são independentemente seleccionados de H, ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído. 21
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R6 e R7 são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_6.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R8 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi-12 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R9 é independentemente seleccionado de arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que R9 é independentemente seleccionado de arilo ou heterociclo, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de -alquiloCi_6; -OalquiloCi_6f F, Cl, Br, I.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como 22 especificada acima, em que R9 é ariloC5_7 opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de -alquiloCi-6, -OalquiloCi-6/ F, Cl, Br, I.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que: n é 0; A é CO ou CH2; B é alquiloCi-6 opcionalmente substituído; R1 e R2, em associação, formam um heteroarilo fundido de 5 membros; R3 é ariloC5_7 opcionalmente substituído; R4 e R5 são H; R6 e R7 são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído; R9 é arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I), como especificada acima, em que: n é 1; A é CO ou CH2; B é alquiloCi-6 opcionalmente substituído; D é N ou 0; 23 R1 e R2, em associação, formam um isotiazole, isoxazole fundido; R3 é fenilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são H; R6 e R7 são H ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído; R8 é H ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído; R9 é fenilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo uma fórmula estrutural (I) seleccionado de: N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4 —d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metil-benzamida N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromobenzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil] -2,3-diclorobenzamida; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d] pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido naftaleno-2-carboxílico; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; 24 N-Azetidin-3-ilmetil-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida; N-(2-Amino-etil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metilbenzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida; N- [1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(isopropilamino)propil]-4-metilbenzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(ciclopropilamino)propil]-4-metilbenzamida; N-(3-Azetidin-l-ilpropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5 di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metilbenzamida; N- [1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(3-pirrolidin-l-ilpropil)benzamida; N- [1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d\ pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(metilamino)propil] benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metilbenzamida; 25 N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo 4.5- di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil }-4-metil-benzamida; 5-Benzil-6-{1-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-benzil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona; N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il] -2-metilpropil}-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-3-fluoro-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil) -3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-fluorobenzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida; 26 N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metoxibenzamida.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, para utilização como um medicamento.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona a utilização de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios associados a cancro.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização particular, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula estrutural (I) como reivindicado na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende: 27 ο
Definições
As definições apresentadas nesta secção destinam-se a clarificar termos utilizados ao longo deste pedido. 0 termo "aqui" significa todo o pedido. A menos que especificado de outro modo nesta descrição, a nomenclatura utilizada nesta descrição segue, geralmente, os exemplos e regras expostos em Nomenclature of Organic Chemistry, Secções A, B, C, D, E, F e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, a qual é aqui incorporada por referência quanto aos seus nomes de estruturas químicas ilustrativos e regras na designação de estruturas químicas. 28 0 termo "Cm_n" ou "grupo Cm-n" utilizado sozinho ou como um prefixo, refere-se a qualquer grupo possuindo m a n átomos de carbono. Por exemplo Ci_6 significa 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. 0 termo "hidrocarboneto" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura compreendendo apenas átomos de carbono e hidrogénio com até 14 átomos de carbono. 0 termo "radical hidrocarboneto" ou "hidrocarbilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a qualquer estrutura que resulte da remoção de um ou mais hidrogénios de um hidrocarboneto. 0 termo "alquilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a radicais hidrocarboneto monovalentes de cadeia linear ou ramificada possuindopreendendo 1 até cerca de 12 átomos de carbono. A menos que especificado de outro modo, "alquilo" inclui, geralmente, alquilo saturado e alquilo insaturado. 0 termo "alquileno" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais hidrocarboneto divalentes de cadeia linear ou ramificada possuindopreendendo 1 até cerca de 12 átomos de carbono, o qual serve para ligar duas estruturas uma à outra. 0 termo "alcenilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada possuindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e compreendendo, pelo menos, 2 até cerca de 12 átomos de carbono. 29 0 termo "alcinilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada possuindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono e compreendendo, pelo menos, 2 até cerca de 12 átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo," utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente contendo o anel compreendendo, pelo menos, 3 até cerca de 12 átomos de carbono. 0 termo "cicloalcenilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente contendo o anel possuindo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono e compreendendo, pelo menos, 3 até cerca de 12 átomos de carbono. 0 termo "cicloalcinilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente contendo o anel possuindo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono e compreendendo cerca de 7 até cerca de 12 átomos de carbono. 0 termo "arilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto possuindo um ou mais anéis de carbono polinsaturados, possuindo carácter aromático, (e. g., 4n + 2 electrões deslocalizados) e compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono, em que o radical está localizado num carbono do anel aromático. 30 0 termo "grupo não aromático" ou "não aromático" utilizado sozinho, como sufixo ou como prefixo, refere-se a um grupo ou radical químico que não contém um anel com carácter aromático (e. g., 4n + 2 electrões deslocalizados). 0 termo "arileno" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto divalente possuindo um ou mais anéis de carbono polinsaturados com carácter aromático, (e. g., 4n + 2 electrões deslocalizados) e compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono, o qual serve para ligar duas estruturas uma à outra. 0 termo "heterociclo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel com um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente seleccionados de N, 0, P e S, como parte da estrutura do anel e incluindo, pelo menos, 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel/anéis. 0 heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais ligações duplas e o heterociclo pode conter mais do que um anel. Quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem estar fundidos ou não fundidos. Anéis fundidos referem-se geralmente a, pelo menos, dois anéis que partilham dois átomos entre si. O heterociclo pode ter carácter aromático ou pode não ter carácter aromático. 0 termo "heteroalquilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical formado como resultado da substituição de um ou mais átomos de carbono de um alquilo com um ou mais heteroátomos seleccionados de N, O, P e S. 0 termo "heteroaromático" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a uma estrutura ou molécula 31 contendo o anel possuindo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente seleccionados de N, 0, P e S, como parte da estrutura do anel e incluindo, pelo menos, 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel/anéis, em que a estrutura ou molécula contendo anel tem um carácter aromático (e. g., 4n + 2 electrões deslocalizados). 0 termo "grupo heterociclico," "unidade heterociclica," "heterocíclico" ou "heterociclo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical derivado de um heterociclo por remoção de um ou mais hidrogénios a partir daquele. 0 termo "heterociclo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical derivado de um heterociclo por remoção de um hidrogénio de um carbono de um anel do heterociclo. 0 termo "heterocicleno" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um radical divalente derivado de um heterociclo por remoção de dois hidrogénios a partir daquele, o qual serve para ligar duas estruturas uma à outra. 0 termo "heteroarilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclo possuindo carácter aromático, em que o radical do heterociclo está localizado num carbono de um anel aromático do heterociclo. 0 termo "heterocicloalquilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclo que não tem carácter aromático. 32 0 termo "heteroarileno" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno possuindo carácter aromático. 0 termo "heterocicloalquileno" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a um heterociclileno que não tem carácter aromático. 0 termo "seis membros" utilizado como prefixo refere-se a um grupo com um anel que contém seis átomos endociclicos. 0 termo "cinco membros" utilizado como prefixo refere-se a um grupo com um anel que contém cinco átomos endociclicos.
Uma anel heteroarilo de cinco membros é um heteroarilo com um anel possuindo cinco átomos endociclicos em que 1, 2 ou 3 átomos endociclicos são independentemente seleccionados de N, 0 e S.
Os anéis heteroarilo de cinco membros ilustrativos são tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo; isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo e 1,3,4-oxadiazolilo.
Um anel heteroarilo de seis membros é um heteroarilo com um anel possuindo seis átomos endociclicos em que 1, 2 ou 3 átomos endociclicos são independentemente seleccionados de N, 0 e S.
Os anéis heteroarilo de seis membros ilustrativos são piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo e piridazinilo. 33
Como utilizado neste pedido, o termo "opcionalmente substituído," como aqui utilizado, significa que a substituição é opcional e, portanto, é possível que o átomo ou molécula designado esteja não substituído. No caso de ser desejada uma substituição, então, essa substituição significa que qualquer número de hidrogénios no átomo designado está substituído com uma selecção do grupo indicado, desde que não seja excedida a valência normal do átomo designado e que a substituição resulte num composto estável. Por exemplo quando um substituinte é ceto (í. e., =0), então, estão substituídos 2 hidrogénios no átomo. Se não for fornecida nenhuma selecção, então o substituinte deverá ser seleccionado de: -OalquiloCi_6, -alquiloCi_6j F, Cl, Br, I, =0, =S, -nh2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina, piperidina. Os grupos químicos ilustrativos contendo um ou mais heteroátomos incluem heterociclo, -N02, -0R, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -so3h, -S02R, -S(=0)R, -CN, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, oxo (=0), imino (=NR), tio (=S) e oximino (=N-0R), em que cada "R" é um hidrocarbiloCi-i2. Por exemplo, fenilo substituído pode referir-se a nitrofenilo, piridilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., em que os grupos nitro, piridilo, metoxilo, cloro e amino podem estar a substituir qualquer hidrogénio adequado no anel de fenilo. 0 termo "substituído", utilizado como um sufixo de uma primeira estrutura, molécula ou grupo, seguido de um ou mais nomes de grupos químicos, refere-se a uma segunda estrutura, molécula ou grupo, o qual resulta da substituição de um ou mais hidrogénios da primeira estrutura, molécula ou grupo com um ou mais grupos químicos designados. Por exemplo, um "fenilo substituído com nitro" refere-se a nitrofenilo. 34
Heterociclo inclui, por exemplo, heterociclos monociclicos, tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-di-hidropirano, tetra-hidropirano, 1,4-di-hidropiridina, 1,4-dioxano, 1.3- dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetra-hidro-lH- azepina, homopiperazina, 1,3-dioxepano, 4,7-di-hidro-l,3-dioxepina e óxido de hexametileno.
Além disso, heterociclo inclui heterociclos aromáticos, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrole, imidazole, tiazole, oxazole, pirazole, isotiazole, isoxazole, 1,2,3-triazole, tetrazole, 1.2.3- tiadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-triazole, 1.2.4- tiadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-triazole, 1.3.4- tiadiazole, e 1,3,4-oxadiazole.
Adicionalmente, heterociclo abrange heterociclos policíclicos, por exemplo, índole, indolina, isoindolina, quinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, di-hidrocumarina, benzofurano, 2,3-di-hidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindole, indazole, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazole, benzotiofeno, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, benzotriazole, 35 tioxantina, carbazole, carbolina, acridina, pirolizidina e quinolizidina.
Além dos heterociclos policíclicos descritos acima, heterociclo inclui heterociclos policíclicos em que a fusão de anel entre dois ou mais anéis inclui mais do que uma liqação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano e 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano. 0 heterociclo inclui, por exemplo, heterociclos monocíclicos, tais como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2,3-di-hidrofuranilo, 2,5-di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, tiofenilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-di-hidropiridinilo, 1,4-dioxanilo, 1.3- dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2,3,4,7-tetra-hidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4,7-di-hidro- 1.3- dioxepinilo, e óxido de hexametileno.
Além disso, heterociclo inclui heterociclos aromáticos ou heteroarilo, por exemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.2.3- oxadiazolilo, 1,2, 4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo e 1.3.4- oxadiazolilo. 36
Adicionalmente, heterociclo abrange heterociclos policiclicos (incluindo aromáticos ou não aromáticos), por exemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, di-hidrocumarinilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1,2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo e quinolizidinilo.
Além dos heterociclos policiclicos descritos acima, heterociclo inclui heterociclos policiclicos, em que a fusão de anel entre dois ou mais anéis inclui mais do que uma ligação comum a ambos os anéis e mais do que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos em ponte incluem quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo e 7-oxabiciclo[2.2.1]heptilo. 0 termo "alcoxilo" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a radicais da fórmula geral -0-R, em que -R é seleccionado de um radical hidrocarboneto. 0 alcoxilo ilustrativo inclui metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, isobutoxilo, ciclopropilmetoxilo, aliloxilo e propargiloxilo. 37 0 termo "ariloxilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais da fórmula geral -O-Ar, em que -Ar é um arilo. 0 termo "heteroariloxilo" utilizado sozinho ou como sufixo ou prefixo, refere-se a radicais da fórmula geral -O-Ar', em que -Ar' é um heteroarilo. 0 termo "amina" ou "amino" utilizado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, refere-se a radicais da fórmula geral NRR', em que R e R' são independentemente seleccionados de hidrogénio ou um radical hidrocarboneto. "Acilo" utilizado sozinho, como um prefixo ou sufixo, significa -C(=0)-R, em que -R é um hidrocarbilo opcionalmente substituído, hidrogénio, amino ou alcoxilo. Os grupos acilo incluem, por exemplo, acetilo, propionilo, benzoílo, fenilo acetilo, carboetoxilo e dimetilcarbamoilo.
Halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. "Halogenado," utilizado como um sufixo de um grupo, significa que um ou mais hidrogénios do grupo estão substituídos com um ou mais halogéneos. "T.A." ou "t.a." significa temperatura ambiente.
Um primeiro grupo cíclico que está "fundido" com um segundo grupo cíclico significa que o primeiro anel e o segundo anel partilham, pelo menos, dois átomos entre si. 38 "Ligar," "ligado" ou "ligação," a menos que especificado de outro modo, significa unido ou ligado covalentemente.
Quando um primeiro grupo, estrutura ou átomo está "unido directamente" a um segundo grupo, estrutura ou átomo, pelo menos, um átomo do primeiro grupo, estrutura ou átomo, forma uma ligação química com, pelo menos, um átomo do segundo grupo, estrutura ou átomo. "Carbono saturado" significa um átomo de carbono numa estrutura, molécula ou grupo em que todas as ligações conectadas a este átomo de carbono são ligações simples. Por outras palavras, não existem ligações duplas ou triplas conectadas a este átomo de carbono e este átomo de carbono adopta, geralmente, uma hibridação sp3 das orbitais atómicas. "Carbono insaturado" significa um átomo de carbono numa estrutura, molécula ou grupo, em que, pelo menos, uma ligação conectada a este átomo de carbono não é uma ligação simples. Por outras palavras, existe, pelo menos, uma ligação dupla ou tripla conectada a este átomo de carbono e este átomo de carbono adopta geralmente uma hibridação a sp ou sp2 das orbitais atómicas.
Quando qualquer variável (e. g., R1, R4, Ra, Rc etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula de um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada das outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é mostrado como estando substituído com 0-3 R1, então o referido grupo pode estar opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 grupos R1 e Re em cada ocorrência é independentemente seleccionado da definição de Re. Igualmente, 39 as combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
Uma variedade de compostos na presente invenção pode existir em formas geométricas e estereoisoméricas particulares. A presente invenção tem considera todos esses compostos, incluindo isómeros cis e trans, enantiómeros R e S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), as misturas racémicas destes e outras misturas destes, como estando incluídos no âmbito desta invenção. Podem estar presentes átomos de carbono assimétricos adicionais num substituinte, tal como um grupo alquilo. Todos esses isómeros, bem como as suas misturas, estão incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo substituído assimetricamente podem ser isolados em formas opticamente activas ou racémicas. É bem conhecido da técnica como preparar formas opticamente activas, tais como por resolução de formas racémicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos. Quando necessário, a separação do material racémico pode ser conseguida por métodos conhecidos na técnica. Nos compostos aqui descritos também podem estar presentes muitos isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e semelhantes, e todos esses isómeros estáveis estão incluídos na presente invenção. São descritos os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. São pretendidas todas as formas quirais, diastereoméricas, racémicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, a menos que seja especificamente indicada a forma estereoquímica ou isomérica específica. 40
Quando uma ligação para um substituinte é representada como cruzando uma ligação que une dois átomos num anel, então esse substituinte pode estar ligado a qualquer átomo do anel. Quando um substituinte é listado sem se indicar o átomo através do qual esse substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então esse substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo nesse substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
Como aqui utilizado, "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregue para referir aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito de uma opinião clinica sólida, adequados para serem utilizados em contacto com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessiva, em proporção com uma relação beneficio/risco razoável.
Como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado preparando sais de ácidos ou suas bases. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de residuos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de residuos ácidos, tais como ácidos carboxilicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternários preparados do composto parental, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromidrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados de ácidos 41 orgânicos, tais como acético, propiónico, succinico, glicólico, esteárico, láctico, maleico, tartárico, citrico, ascórbico, palmitico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma unidade básica ou ácida por métodos quimicos convencionais. De um modo geral, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; de um modo geral, são preferidos meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
Formulações
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, parentérica, bucal, vaginal, rectal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular e por injecção nas articulações . A dosagem dependerá da via de administração, da gravidade da doença, idade e peso do doente e de outros factores normalmente 42 considerados pelo médico assistente, quando determina o regimee nível de dosagem individual como sendo o mais apropriado para um doente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para ser utilizada na terapia de uma infecção é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente num animal de sangue quente, em particular num humano, os sintomas de infecção, para abrandar a progressão da infecção, ou para reduzir o risco de ficar pior em doentes com sintomas de infecção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias e supositórios.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que, também, podem actuar como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes ou desintegrantes de comprimidos; também pode ser um material de encapsulação.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido, o qual está numa mistura com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo possuindo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e prensado na forma e tamanho desejados.
Para preparar composições para supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, é primeiro fundida e o 43 ingrediente activo é ali dispersado, por exemplo, por agitação. A mistura homogénea fundida é, então, vertida para moldes de tamanho apropriado e deixadas arrefecer e solidificar.
Os veículos adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e esses sais também estão dentro do âmbito desta invenção. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclo-hexilsulfamato, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os sais de base incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina, ornitina, etc. Igualmente, os grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como: 44 halogenetos de alquilo inferior, tais como halogenetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo; diamilo; e halogenetos de estearilo; halogenetos de aralquilo como brometo de benzilo e outros. São preferidos os sais não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis, embora também sejam úteis outros sais, tais como no isolamento ou purificação do produto.
Os sais podem ser preparados por meios convencionais, tal como fazendo reagir a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado num solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou num solvente, tal como água, a qual é removida in vacuo, por liofilização ou por troca de aniões de um sal existente por outro anião numa resina de troca iónica adequada. A fim de utilizar um composto da fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos incluindo humanos, aquele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica corrente como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também pode conter ou ser co-administrada (simultânea ou sequencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos com utilidade no tratamento de um ou mais estados patológicos aqui referidos. 0 termo composição destina-se a incluir a formulação do componente activo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma de, 45 por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, pomadas, geles, formulações para pulverização nasal, supositórios, pós finamente divididos ou aerossoles ou nebulizadores para inalação, e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis para utilização parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão).
As composições na forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas ou em propilenoglicol aquoso estéreis dos compostos activos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações liquidas adequadas para administração parentérica. As composições liquidas também podem ser formuladas em solução em polietilenoglicol aquoso. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, consoante desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas dispersando o componente activo finamente dividido em água juntamente com um material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos da técnica de formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagem contém quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frasquinhos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode 46 ser uma cápsula, hóstia ou comprimido em si mesmo, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas formas embaladas. 0 tratamento anticancerigeno aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e associações destes, como utilizados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalan, clorambucil, bussulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosideo de citosina e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etopósido e tenipósido, amsacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de 47 estrogénios (por exemplo, fulvestrante), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tal como finasteride; (iii) agentes que inibem a invasão por células cancerosas (por exemplo, inibidores de metaloprotease como marimastate e inibidores da função do receptor do activador de plasminogénio da urocinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumabe [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximabe [C225]), inibidores da farnesil-transferase, inibidores da tirosina-cinase e inibidores da serina/treonina-cinase, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da tirosina-cinase da família do EGFR, tais como N- (3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; 48 (v) agentes antiangiogénicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumabe [Avastin™], compostos, tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes de lesão vascular, tais como Combretastatina A4 e os compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antimensageiro, por exemplo, aquelas que são dirigidas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes tal como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de pró-fármaco enzimático dirigido para genes), tais como as que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como a terapia genética de resistência a multi-fármacos; e (ix) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, abordagens exvivo e invivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulocitemacrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas, tais como 49 células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
Tal tratamento associado pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de associação utilizam os compostos desta invenção na gama de dosagem descrita atrás e o outro agente farmaceuticamente activo na sua gama de dosagem aprovada. Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por um número de vias bem conhecidas do especialista na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, em conjunto com métodos de síntese conhecidos na técnica de química orgânica de síntese, ou as suas variantes como avaliado pelos especialistas na técnica. Estes métodos incluem mas não se limitam aos descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas na sua totalidade por referência.
Os novos compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas aqui descritas. As reacções são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais utilizados e são adequadas às transformações a serem efectuadas. De igual modo, na descrição dos métodos de síntese descritos abaixo, entender-se-á que todas as condições reaccionais propostas, incluindo a escolha do solvente, 50 atmosfera da reacção, temperatura da reacção, duração da experiência e processos de processamento, são escolhidos para serem as condições padrão para essa reacção, as quais deveriam ser prontamente reconhecidas por um especialista na técnica. É compreendido por um especialista na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula tem de ser compatível com os reagentes e reacções propostos. Essas restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições da reacção, serão prontamente evidentes ao especialista na técnica e têm de ser, então, utilizados métodos alternativos.
Os materiais de partida para os Exemplos aqui contidos estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por métodos correntes a partir de materiais conhecidos. Por exemplo, as reacções seguintes são ilustrações mas não limitações da preparação de alguns dos materiais de partida e exemplos aqui utilizados.
As abreviaturas químicas utilizadas nos Exemplos são definidas como se segue: "BOC" significa N-terc-butoxicarbonilo, "CBZ" significa carbobenziloxilo; "DIEA" significa N,N-diisopropiletilamina, "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "THF" significa tetra-hidrofurano, "éter" significa éter etilico, "min." significa minutos; "h" ou hr significa horas; "T.A." ou "t.a." significa temperatura ambiente; "SM" significa material de partida, "MS" significa espectrometria de massa, "RM" significa mistura reaccional, "RMN" significa ressonância magnética nuclear, "TLC" significa cromatografia em camada fina, "LC" significa cromatografia liquida, "HPLC" significa cromatografia liquida de alta pressão, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "AcOEt" 51 significa acetato de etilo. A menos que assinalado de outro modo, as soluções orgânicas foram "secas" sobre sulfato de sódio anidro. Exemplos de tais processos são ilustrados abaixo:
MÉTODO 1 2-(1-Etoxi-etilideno)-malononitrilo
Ortoacetato de trietilo (97 g, 0,6 mol), malononitrilo (33 g, 0,5 mol) e ácido acético glacial (1,5 g) foram colocados num balão de 1 L munido com um agitador, termómetro e uma coluna de Vigreux (20 χ 1 in.), no topo da qual foi colocado um condensador de destilação. A mistura reaccional foi aquecida e o 52 álcool etílico começou a destilar quando a temperatura da mistura reaccional era de cerca de 85-90 °C. Após cerca de 40 min., a temperatura da mistura reaccional atingiu 140 °C. Em seguida, a reacção foi concentrada num evaporador rotativo para eliminar os materiais de baixo ponto de ebulição e o resíduo foi cristalizado de álcool absoluto para produzir o produto puro (62,2 g, 91%) como um sólido amarelo-claro [p.f. 91,6 °C (lit. 90-92 °C, MCCall. Μ. A. J. Org. Chem. 1962, 27, 2433-2439.)]. MÉTODO 2
Amida do ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotióico 2-(1-Etoxi-etilideno)-malononitrilo (método 1) (62 g, 0,45 mol) foi dissolvido em benzeno anidro (800 mL) e foi adicionado 1 mL de trietilamina como catalisador. A mistura foi agitada e foi borbulhado sulfureto de hidrogénio nesta solução durante 40 min e formou-se um sólido. O precipitado sólido foi filtrado e seco. O sólido foi recristalizado de álcool absoluto (100 mL) filtrado e seco para isolar a amida do ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotióico pura (19,3 g, 25%) como cristais castanhos-claros. MÉTODO 3
Amida do ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotióico A amida do ácido (E)-2-ciano-3-etoxi-but-2-enotióico (método 2) (19,2 g, 0,136 mol) foi dissolvida numa solução saturada de amónia em metanol (500 mL) e agitada, à t.a., de um dia para o 53 outro. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água quente (600 mL) e o sólido não dissolvido foi filtrado e seco para recuperar 6 g da tiocrotonamida de partida. A solução aquosa, em repouso de um dia para o outro, proporcionou a amida do ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotióico pura (6,85 g, 63%) como cristais esbranquiçados. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H) , 7,73 (s 1, 1H) , 8,53 (s 1, 1H), 9,01 (s 1, 1H), 11,60 (s 1, 1H). MÉTODO 4 5-Amino-3-metilisotiazole-4-carbonitrilo A uma solução, mantida sob agitação, de amida do ácido (E)-3-amino-2-ciano-but-2-enotióico (método 3) (6,83 g, 48,4 mmoL) em metanol (300 mL) foram adicionados, gota a gota, 13,6 mL (124 mmoL) de peróxido de hidrogénio a 30%. A mistura foi agitada, a 60 °C, durante 4 h e evaporada até 60 mL num evaporador rotativo e arrefecida num banho de gelo. O produto cristalizado foi filtrado e recristalizado de acetato de etilo para proporcionar o produto 5-amino-3-metilisotiazole-4-carbonitrilo puro (5,41 g, 80%) como um sólido cristalino branco. RMN de (300 MHz, DMSO-dg;) δ 2,24 (s, 3H) , 8,00 (s 1, 2H) . 54 MÉTODO 5 N-(4-Ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida A uma solução da amina (método 4) (5,31 g, 38,2 mmoL) em CH2C12 (200 mL) a 0 °C foi adicionada Et2N (5 g, 50 mmoL) seguida da adição, gota a gota, de uma solução do cloreto de butirilo (4,88 g, 45,8 mmoL) em CH2C12 (50 mL) . Uma vez concluída a adição, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à t.a. e agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada com água (100 mL), HC1 1 N (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca sobre Na2S04. A concentração da camada de CH2C12 proporcionou o produto, o qual foi triturado de CH2Cl2/hexanos (1/10) e filtrado para isolar a N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida pura (7,57 g, 95%) como um sólido laranja. MÉTODO 6
Amida do ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazole-4-carboxílico A uma solução de N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-butiramida (método 5) (4,18 g, 20 mmoL) em NH4OH aquoso a 30% (250 mL), foram adicionados, gota a gota, 100 mL de peróxido de hidrogénio, à t.a. Uma vez concluída a adição, a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, de um dia para o outro, após o que a TLC mostrou o desaparecimento completo do SM. A mistura reaccional foi arrefecida e extraída com clorofórmio (3 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para obter a amida do ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazole-4- 55 carboxílico pura (2,9 g, 72%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,54 (t, 3H), 2,69 (s, 3H), 5,97 (s 1, 2H), 11,78 (s 1, 1H). MÉTODO 7 3-Metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
A amida do ácido 5-butirilamino-3-metil-isotiazole-4-carboxílico (método 6) (1,9 g, 8,3 mmoL) foi suspensa em 75 mL de NH3 a 30% e em seguida foi aquecida até 140 °C, durante 4h num reactor de pressão. A mistura foi arrefecida e neutralizada até pH 8. 0 precipitado 3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4- d]pirimidin-4-ona foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco numa estufa de vácuo a 40 °C, de um dia para o outro para obter 800 mg (34%) de produto puro. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,67 (t, 3H), 2,78 (s, 3H) . MÉTODO 8 5-Benzil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4- ona A uma solução de 3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 7) (800 mg, 3,8 mmoL) em 20 mL de DMF anidra foi adicionado 1,38 g (10 mmoL) de K2C03 anidro, seguido de brometo de benzilo (655 mg, 3,8 mmoL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A TLC da mistura reaccional mostrou o desaparecimento completo do SM. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e extraída com 56
AcOEt (3x100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (Na2S04) e concentrados. A TLC e o RMN de ΧΗ mostraram a presença de dois produtos N-alquilados, bem como dos produtos O-alquilados numa proporção de 1:1. Os produtos foram separados por cromatografia em coluna (silica gel, 116 g) utilizando 10-20% de AcOEt em hexanos. O produto N-alquilado desejado 5-benzil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona foi isolado como um sólido cristalino branco (369 mg, 32%) . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,96 (t, 3H), 1,71-1,84 (m, 2H), 2,73 (t, 3H), 2,81 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,14-7,38 (m, 5H):
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 8: N2 do Método Nome do Composto m/z Agente alquilante 8a 5-(4-Fluoro-benzil)-3-metil-6-propil-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 318 (MH+) brometo de 4-fluorobenzilo MÉTODO 9 5-Benzil-6- (1-bromo-propil) -3-metil-5-Jí-isotiazolo [5, 4-d]pirimidin-4-ona A uma solução de 5-benzil-3-metil-6-propil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 8) (369 mg, 1,23 mmoL) e acetato de sódio (1 g) em ácido acético (5 mL) a 100 °C, foi adicionado uma solução do bromo (318 mg, 2 mmoL) em ácido acético (10 mL), gota a gota, [A gota de bromo seguinte foi adicionada apenas após a gota anterior ter reagido completamente monitorizando a descoloração] ao longo de um periodo de 57 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida após adição e a TLC (eluente 10% AcOEt em hexanos) e MS mostrarem o desaparecimento completo do SM e apenas o produto. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e extraída com AcOEt (3 x 60 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de tiossulfato de sódio a 2% (60 mL), água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca sobre Na2S04. A concentração da camada orgânica proporcionou a 5-benzil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5-H-isotiazolo [5,4 — d]pirimidin-4-ona pura, (460 mg, 100%) como um sólido cristalino branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,76 (t, 3H), 2,1-2,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 4,62 (t, 1H) , 4,88 (d, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 7,10-7,40 (m, 5H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 9: N2 do Método Nome do Composto m/z Agente alquilante 9a 6-(1-bromopropil)-5-[(4-fluorofenil)metil)]-3-metil-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4(5H)-ona 397 (MH+) Método 8a MÉTODO 10 Éster terc-Butílico do Ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbâmico A uma solução do brometo (método 9) (0,46 g, 1,22 mmoL) em etanol anidro (20 mL) foi adicionado 3-aminopropil-carbamato de terc-butilo (0,211 g, 1,22 mmoL) seguido da adição de 58 diisopropiletilamina anidra (0,258 g, 2 mmoL) e a mistura foi agitada, a refluxo, durante 16 horas. A TLC da RM mostraram o desaparecimento completo do brometo de partida. A mistura reaccional foi vertida para água gelada (200 mL) e extraída com AcOEt (3 x 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca (Na2SC>4) . A concentração da camada orgânica proporcionou o produto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel) utilizando 30-50% AcOEt em hexanos para isolar a amina pura, Éster terc-butilico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbâmico (0,1 g, 17%) como uma espuma branca. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (t, 3H), 1,33 (t, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,49-1,51 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,64-3, 70 (m, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,17 (s 1, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,10-7,40 (m, 5H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 10: N2 do Método Nome do Composto m/z SM Amina 10a Ester terc-butí lico do ácido [3-({1-[5-(4-fluorobenzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4 -d] pirimidin-6-il]-propil}amino)-propil}-carbâmico 490 (MH+) Método 9a 3-aminopropil-1-carbamato de terc-butilo 59 MÉTODO 11 Éster terc-butílico do ácido {3-[l-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbâmico A uma solução do brometo (método 9) (0,1 g, 0,26 mmoL) em diclorometano anidro (5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina anidra (100 pL, 0,52 mmoL) seguido de 3-aminopropil-carbamato de terc-butilo (0,10 g, 0,52 mmoL). A mistura reaccional foi submetida a microondas a 120 °C, durante 0,2 h. A LC/MS da RM mostrou o desaparecimento completo do brometo de partida. A mistura reaccional foi evaporada até à secura, o produto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel) utilizando 40-60% AcOEt em hexanos para isolar a amina pura, Éster terc-butilico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di- hidroisotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil}-carbâmico (0,085 g, 64%). m/z 472 (MH+) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 11: N2 do Método Nome do Composto m/z SM Amina 11a Ester terc-butílico do ácido {2-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d] pirimidin-6-il)-propilamino]-etil}-carbâmico 458 (MH+) Método 9 Éster terc-butílico do ácido (2-amino-etil)-carbâmico 11b Ester terc-butílico do ácido 3-{ [1- (5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d] pirimidin-6-il)-propilamino]-metil}-azetidina-l-carboxílico 484 (MH+) Método 9 éster terc-butílico do ácido 3-aminometil-azetidina-1-carboxílico 60 (continuação)
Ns do Método Nome do Composto m/z SM Amina 11c Ester terc-butí lico do ácido 3 - { [1- (5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-metil}-piperidina-l-carboxilico 512 (MH+) Método 9 éster terc-butilico do ácido 3-aminometilpi peridina-1-carboxílico lld 5-Benzil-6-[1-(2-dimetilamino-etilamino) -propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 386 (MH+) Método 9 Dimetiletano-1,2-diamina lie 5-Benzil-6-[1-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 400 (MH+) Método 9 Dimetilpropano -1,3-diamina llf 5-Benzil-6-[1-(3-hidroxi-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona 373 (MH+) Método 9 3-Amino- propan-l-ol MÉTODO 12 N- (3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida. A uma solução da amina 13 (método 10) (0,1 g, 0,21 mmoL) e trietilamina (0,303 g, 3 mmoL) em diclorometano (20 mL) à t.a. foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de p-toluoilo (0,1 g, 0,6 mmoL) em diclorometano (10 mL). A solução resultante foi agitada, à t.a., durante 30 min. após o que a TLC mostrou o desaparecimento do SM. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (60 mL), lavada com NaHC03 sat. (100 mL), água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca (Na2SC>4) . A concentração da camada orgânica proporcionou o 61 produto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando 20-30% AcOEt em hexanos como eluente. Rendimento = 0,117 g (94%). O produto acilado foi dissolvido em HC1 2 M em éter e a mistura foi agitada, à t.a., durante 20 h. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter e seco in vacuo para produzir o sal de cloreto de N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida puro (91 mg, 87%). Pó branco, , p.f. 127, 8- -129,2 °C. m/z 490 (MH+), RMN de ΧΗ (DMSO-dg 300 MHz, 96 °C) δ: 7, 79 (s 1, 3H), 7,37 -6,95 (m, 9H), 5,77 (d, 1H), 5,50 (s 1, 1H) 1 4,83 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 2, 72 (s, 3H), 2, 4í > (t, 2H), 2,39 ( s, 3H), 2,20- 2, 05 (m, 1H), 1, 96- 1,75 (m, 1H), 1, 74- -1,40 (m, 2H) , 0,63 (t , 3H)
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 12: N2 do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 12a N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-{4-fluorobenzil}-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d] pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida 507 (MH+) Método 10a cloreto de 4-metil- benzoílo MÉTODO 13 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida A uma solução de Éster terc-butílico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propilamino]-propil[-carbâmico (método 11) 62 (0,085 g, 0,167 mmoL) em diclorometano (8 mL) à t.a. foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio (8 mL) seguida da adição, gota a gota, de cloreto de p-bromobenzoilo (0,044 g, 0,2 mmoL). A solução resultante foi agitada, à t.a., durante 16 h após o que a LC/MS mostrou o desaparecimento do SM. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e ressuspensa em 3 mL de MeOH e purificada por HPLC Gilson utilizando um gradiente de 20-99% de H20/CH3CN (0,05% TFA). A concentração das fracções desejadas deu o Éster terc-butilico do ácido {3—[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil](4-bromobenzoil)amino]propil}-carbâmico. O produto foi dissolvido em HC1 2 M em 1,4-dioxano e a mistura foi agitada, à t.a., durante 1 h. A mistura reaccional foi evaporada até à secura, lavada com éter e seca in vacuo para produzir o sal de cloreto de hidrogénio da N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida puro (33 mg, 34%). m/z 556 (MH+), RMN de ΧΗ (DMSO-d& 500 MHz, 96 °C) δ: 7,80 (1, 3H) , 7,64 (d, 2H) , 7, 36-7, 28 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 5,80 (d, 1H) , 5,57 (s 1, 1H) , 4,95 (d, 1H), 3,38 (t, 2H) , 2,77 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H) , 1, 72-1,50 (m, 2H), 0,68 (t, 3H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 13: N2 do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 13a N-(3-Amino-propil)-N-[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida, cloreto de hidrogénio 510 (MH+) Método 11 cloreto de 4-cloro- benzoilo 63 (continuação)
Ns do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 13b N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida, cloreto de hidrogénio 508 (MH+) Método 11 cloreto de 3-fluoro-4-metil-benzoílo 13c N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida, cloreto de hidrogénio 545 (MH+) Método 11 cloreto de 2,3-dicloro-benzoilo 13d (3-Amino-propil)—[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido naftaleno-2-carboxilico, cloreto de hidrogénio 526 (MH+) Método 11 cloreto de 2-naftoilo 13e (3-Amino-propil) — [ 1— ( 5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, cloreto de hidrogénio 532 (MH+) Método 11 cloreto de 1-benzotio-feno-2-carbonilo 13f N-Azetidin-3-ilmetil-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida, cloreto de hidrogénio 502 (MH+) Método 11 cloreto de 4-metil-benzoílo 13g N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida, cloreto de hidrogénio 530 (MH+) Método 11 cloreto de 4-metil- benzoilo 13h N-(2-Amino-etil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]4-metil-benzamida, cloreto de hidrogénio 476 (MH+) Método 11 cloreto de 4-metil-benzoílo MÉTODO 14 N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida A uma solução de 5-Benzil-6-[1-(3-dimetilamino-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método lie) (0,104 g, 0,26 mmoL) em diclorometano (10 mL) à t.a. foi adicionada uma solução saturada de carbonato de potássio (10 mL) seguida da adição, gota a gota, de cloreto de p-toluoílo (34 pL, 0,26 mmoL). A solução resultante foi agitada, à t.a., durante 16 h após o que a LC/MS mostrou o desaparecimento do SM. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e ressuspensa em 3 mL de MeOH e purificada por HPLC Gilson utilizando um gradiente de 20-99% de H20/CH3CN (0,05% TFA) . A concentração das fracções desejadas deu N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida (65 mg, 48%). m/z 518 (MH+) , RMN de XH (DMSO-d6 300 MHz, 96 °C) δ: 7, 44-7, 00 (m, 9H), 5,82 (d, 1H), 5,51 (s 1, 1H) , 4,86 (d, 1H), 3,41 (t, 2H) , 2,75 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,39 (m 1, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,66 (t, 3H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 14: 65 N2 do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 14a N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-dimetilamino-etil)-4-metil-benzamida 504 (MH+) Método lld cloreto de 4-metil- benzoílo 14b N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida 491 (MH+) Método llf cloreto de 4-metil- benzoílo MÉTODO 15 Éster 3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propílico do ácido metanossulfónico A uma solução de N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida (método 14b) (0,42 g, 0,85 mmoL) em diclorometano anidro (57 mL), foi adicionada diisopropiletilamina anidra (295 pL, 1,70 mmoL) seguida da adição, gota a gota, de cloreto de metanossulf onilo (71 pL, 0,935 mmoL). A mistura reaccional foi agitada, à t.a., durante 2 h. A LC/MS da RM mostrou o desaparecimento completo do material de partida e conversão completa no éster 3 —[[l—(5 — benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo[5,4-d]-pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propilico do ácido metanossulfónico. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e utilizada a seguir em bruto. 66 MÉTODO 16 N-(3-Azetidin-l-il-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida A uma solução de éster 3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propílico do ácido metanossulfónico (método 15) ((esperado da reacção anterior) 0,080 g, 0,14 mmoL) em DMF (25 mL), à t.a. foi adicionado um excesso de carbonato de potássio (0,097 g, 0,70 mmol) seguido da adição, gota a gota, de azetidina (19 pL, 0,28 mmoL). A mistura reaccional foi agitada, a 38°C, durante 16 h após o que a LC/MS mostrou o desaparecimento do SM. A mistura reaccional foi evaporada até à secura num GeneVac HT12 e ressuspensa em 3 mL de MeOH e purificada por HPLC Gilson utilizando um gradiente de 20-99% de H2O/CH3CN (0,05% HC1). A concentração das fracções desejadas deu N-(3-Azetidin-l-il-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di- hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida (51 mg, 69%). m/ z 530 (MH+), RMN de (DMSO-d6 400 MHz , 96 °C) δ: 7 ,40-7,00 (m, 9H) , 5, 85 (d, 1H), . 5, 55 (S 1, 1H), 4, 85 (d, 1H) f 3,40 (1, 2H) , 2, 90 d, 2H) , 2 ,78 (s, 3H) , 2,50 d, 2H) , 2,4 0 (s, 3H), 2,35 (m 1, 2H) , 2, .20- 2, 00 (m, 1H), 1,96- 1,80 (m, 1H) r 1,65-1,50 (m, 1H), 1, 40-, 1,30 (m, 3H) , 0,65 (t, 3H)
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 16: 67 N2 do Método Nome do Composto m/z SM Amina 16a N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo- [5,4 — d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(isopropilamino)propil]-4-metilbenzamida 532 (MH+) Método 15 Isopropilamina 16b N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(ciclopropilamino)propil]-4-metilbenzamida 530 (MH+) Método 15 Ciclopropil- amina 16c N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo-[5,4— d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-Aí- [3- (metilamino)propil]benzamida 504 (MH+) Método 15 Metilamina 16d N-[1-(5-benzil-3-metil4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3-(3-pirrolidin-l-ilpropil)benzamida 544 (MH+) Método 15 Pirrolidina MÉTODO 17 5-Benzil-6-{l-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-benzil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A uma solução de 5-Benzil-6-[1-(3-hidroxi-propilamino)-propil]-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método llf) (0,098 g, 0,26 mmoL) em DMF anidra (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,108 g, 0,78 mmoL), seguido da adição, gota a gota, de brometo de 4-metilbenzilo (0,048 g, 0,26 mmoL). A solução resultante foi agitada, a 40 °C, durante 4h após o que a LC/MS mostrou o desaparecimento do SM. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e ressuspensa em 3 mL de MeOH e purificada por HPLC Gilson utilizando um gradiente de 20-99% de H20/CH3CN (0,05% TFA). A concentração das fracções desejadas deu 68 5-Benzil-6-{1-[(3-hidroxipropil)-(4-metil-benzil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (48 mg, 39%). m/z 477 (MH+) , RMN de ΧΗ (DMSO-d& 500 MHz, 96 °C) δ: 8,20 (s, 1H), 7, 40-6,85 (m, 9H), 5,80 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,50-3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,65 (t, 3H). MÉTODO 18
Amida do ácido 5-butirilamino-3-metil-isoxazole-4-carboxílico
Uma mistura de amida do ácido 5-amino-3-metil-isoxazole-4-carboxilico (2 g, 14,18 mmoL) em 10 mL de anidrido butírico foi agitada, a 150 °C, durante 0,5-1 h. A solução castanha foi diluída com hexano (100 mL) e arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido pulverizado da mistura foi filtrado e lavado com hexano, foi seco in vacuo. A amida em epígrafe (2,6 g) foi obtida como um sólido branco. MÉTODO 19 3-Metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma suspensão de amida do ácido 5-butirilamino-3-metil-isoxazole-4-carboxílico (método 18) (2,6 g, divididos por
20 frascos) em 3,5 mL de NaOH aq 2 N foi submetida a irradiação de microondas sob uma temperatura de 140 °C, durante 20 min. A solução resultante foi arrefecida com um banho de gelo, e o pH 69 foi ajustando até 1-3 com HC1 concentrado. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água, seco sobre vácuo, a 40 °C, de um dia para o outro. A pirimidinona em epígrafe (1,749 g) foi obtida como um sólido branco. RMN de (400 MHz, DMSO-df) : 0,91 (t, 3H), 1, 71 (m, 2H) , 2,44 (S, 3H), 2,64 (t, 2H), 12,78 (s, MÉTODO 20 5-Benzil-3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma suspensão de 3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 19) (1,698 g, 8,8 mmoL), brometo de benzilo (1,5 g, 8,8 mmoL), carbonato de potássio (2,43 g, 17,6 mmoL) em 10 mL de DMF foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo (50 mL χ 3), as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas, purificadas por cromatografia em coluna flash (eluição: hexano-acetato de etilo = 5:1). Foi obtido 1,69 g (68%) do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-cfc) : 0,80 (t, 3H), 1,61 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,73 (t, 2H) , 5,35 (s, 2H), 7,12-7,35 (m, 5H). 70 MÉTODO 21 5-Benzil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona
Uma solução de 5-benzil-3-metil-6-propil-5H-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona (método 20) (3,167 g, 11,2 mmoL) e acetato de sódio (4,59 g, 56 mmoL, 5 eq) em ácido acético glacial (26 mL) foi tratada com uma solução de bromo pré-preparada (0,7 mL de bromo em 10 mL de ácido acético glacial) ( 8,64 mL, 22,4 mmoL, 2 eq). A mistura foi agitada, a 100 °C, durante 24 h. Foi adicionado bromo em excesso (8,64 mL, 22,4 mmoL, 2 eq) à mistura. A mistura foi então agitada, a 100 °C, durante mais 24 h. Foi adicionada água à mistura reaccional, seguida de carbonato de potássio aq. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (50 mL x 3), as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio anidro, em seguida concentradas para dar o produto, o qual foi purificado por cromatografia flash (eluição: hexano-acetato de etilo). Foi proporcionado 2,5 g de produto como um sólido branco. RMN de 1R (400 MHz, DMSO-d6) : 0,79 (t, 3H) , 2,18 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 5,12 (t, 1H) , 5,25 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H) . MÉTODO 22 5-Benzil-6-(1-butilamino-propil)-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A uma suspensão de 5-benzil-6-(1-bromo-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4—d]pirimidin-4-ona (método 21) (2,8 g, 7,73 mmoL) e 71 carbonato de potássio (2,67 g, 19,38 mmoL) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionado N-(3-aminopropil)-carbamato de terc-butilo (1,345 g, 7,73 mmoL). A mistura foi agitada, a 100 °C, de um dia para o outro. Foi adicionada água (30 mL) à mistura, a qual foi extraída com acetato de etilo (3 χ 50 mL) . As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas para obter a amina em epígrafe, a qual foi purificada por cromatografia flash (eluição: acetato de etilo-hexano = 1-4 - 1-1) para dar 2,6 g (74%) de produto como um sólido branco. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) : 0, 85 (t, 3H) 1,32 (m, 2H), 1,41 (S, 9H), 1 , 58 (m , 1H) , 1,65 (m, 1H), 2, ( 39 (m 1H), 2, 40 (m, 1H), 2, 60 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 3,29 (m, 1H) 3, 75 (m, 1H), 5,42 (d , 1H), 5,63 (d, 1H), 6,72 d, 1H), 7,25 7,45 (m, 5H) . MÉTODO 23 Éster terc-butílico do ácido N-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil)-carbâmico
Uma solução de 5-benzil-6-(1-butilamino-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 22) (135 mg, 0,297 mmoL) em diclorometano (4 mL), foi adicionada a cloreto de p-toluoílo (46 mg, 0,297 mmoL), seguido de trietilamina (60 mg, 0,594 mmoL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Em seguida diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (solvente: 72 acetato de etilo-hexano) para fornecer éster terc-butílico do ácido N-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil)-carbâmico (130 mg) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, 100 °C, DMSO-c/&) : 0,71 (t, 3H), 1,12 (m, 1H) , 1,35 (s, 9H), 1,47 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 5, 01 (d, 1H), 5,68 (m, 1, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,06 d, 1H), 7,14- -7, 36 (m, 9H) . MÉTODO 24 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida
Uma solução de éster terc-butílico do ácido N-[ [1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metilbenzoil)-amino]-propil)-carbâmico (método 23) (0, 223 mmoL) em 3 mL de HC1 4 M em dioxano foi agitada, à temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente foi destilado por vácuo, o resíduo foi seco a 40-50 °C, de um dia para o outro, sob vácuo. Foi obtido o sal de cloreto de amina correspondente. m/z 474 (MH+) RMN de :Η (500 MHz, 100 °C, DMSO-d&) : 0,68 (t, 3H) , 1,52 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H) , 3,41 (m, 2H) , 4,85 (1, 1H) , 5,50 (1, 1H), 5,77 (d, 1H) , 7,07 (1, 2H) , 7,24-7,35 (m, 7H) , 7, 73 (1, 3H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 24: 73 N2 do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 24a N-(3-Amino-propil)-N-[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil] -4-fluoro-benzamida, cloreto de hidrogénio 478 (MH+) Método 23 cloreto de 4-fluoro-benzoilo 24b N-(3-Amino-propil)-N- [1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida, cloreto de hidrogénio 529 (MH+) Método 23 cloreto de 2,3-dicloro-benzoilo 24c N-(3-Amino-propil)—N—[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida, cloreto de hidrogénio 492 (MH+) Método 23 cloreto de 3-fluoro-4-metil-benzoílo 24d N-(3-Amino-propil)—N—[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metoxi-benzamida, cloreto de hidrogénio 490 (MH+) Método 23 cloreto de 4- metoxi- benzoílo MÉTODO 25 N-(4-Ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil-butiramida A uma solução de 5-amino-3-metil-isotiazole-4-carbonitrilo (método 4) (6,38 g, 45,9 mmoL) em piridina (20 mL) a 0 °C, foi adicionado cloreto de isovalerilo (6,65 g, 55 mmoL), gota a gota. Uma vez concluída a adição, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à t.a. e agitada, de um dia para o outro. A TLC e a MS mostraram o desaparecimento completo do material de partida e a mistura reaccional foi diluída com CHC13 (200 mL), lavada com água (200 mL), HC1 2 n (225 mL), NaHC03 sat. (200 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca 74 sobre Na2SC>4. A concentração da camada de CHCI3 proporcionou o produto, o qual foi triturado de CH2Cl2/hexanos (1/10) e filtrado para isolar N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil- butiramida (8,1 g, 79%) como um sólido cristalino esbranquiçado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,04 (d, 6H) , 2,18-2,32 (m, 1H) , 2,46 (d, 2H), 2,53 (s, 3H) , 9,87 (s 1, 1H). MÉTODO 26
Amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazole-4-carboxílico A uma solução de N-(4-ciano-3-metil-isotiazol-5-il)-3-metil-butiramida (método 25) (8 g, 35,8 mmoL) em NH4OH aquoso a 30% (200 mL) foram adicionados, gota a gota, 100 mL de peróxido de hidrogénio, à t.a. Uma vez concluída a adição, a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, de um dia para 0 outro, após o que a TLC mostrou o desaparecimento completo do SM. A mistura reaccional foi concentrada até 40 mL e extraída com clorofórmio (3 x 100 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para obter a amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazole-4-carboxílico (6,1 g, 71%) como um sólido amarelo-claro. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,03 (d, 6H) , 2,24 (m, 1H), 2,43 (d, 2H), 2,69 (s, 3H), 5,98 (s 1, 2H), 11,77 (s 1, 1H). 75 MÉTODO 27 6-Isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butirilamino)-isotiazole-4-carboxílico (método 26) (6 g, 25 mmoL) foi suspensa em 150 mL de NH3 a 30% e em seguida foi aquecida até 140 °C, durante 5 h num reactor de pressão. A mistura foi arrefecida e neutralizada até pH 7. A mistura reaccional foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e concentradas para obter o produto, o qual foi ainda purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando 30% AcOEt em hexanos como eluente. A concentração das fracções do produto puro proporcionou 6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo [5,4—d] pirimidin-4-ona (2,2 g, 38%) como um pó esbranquiçado. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,05 (d, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,69 (d, 2H), 2,82 (s, 3H). MÉTODO 28 5-Benzil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4- ona A uma solução de 6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 27) (1,31 g, 5,8 mmoL) em 20 mL de DMF anidra foi adicionado 1,38 g (10 mmoL) de K2C03 anidro, seguido de brometo de benzilo (1,18 g, 6,9 mmoL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A TLC da mistura reaccional mostrou o desaparecimento completo do SM. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e extraída com 76
AcOEt (3x100 mL) . Os extractos combinados foram lavados com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos (Na2S04) e concentrados. A TLC e o RMN de :Η mostraram a presença de dois produtos 17-alquilados bem como de produtos O-alquilados numa proporção de 7:3. Os produtos foram separados por cromatografia em coluna (silica gel, 116 g) utilizando 10% AcOEt em hexanos. Foi isolada 5-benzil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4 —d]pirimidin-4-ona como um sólido cristalino branco (1,3 g, 70%). m/z 314 (MH+), RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (d, 6H), 2, 23-2, 37 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 2,82 (s, 3H) , 5,38 (s, 2H), 7,10-7,38 (m, 5H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 28: N2 do Método Nome do Composto m/z Agente alquilante 28a 5-(4-Fluoro-benzil)-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 332 (MH+) brometo de 4-fluoroben- zilo MÉTODO 29 5-Benzil-6-(l-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A uma solução de 5-benzil-6-isobutil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 28) (1,3 g, 4,2 mmoL) e acetato de sódio (2 g) em ácido acético (10 mL) a 100 °C, foi adicionada,, gota a gota, ao longo de um periodo de 20 minutos, uma solução do bromo (1,32 g, 8,4 mmoL) em ácido acético (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada, a essa temperatura, 77 durante 30 min e arrefecida e a TLC (eluente: 10% AcOEt em hexanos) e MS mostraram o desaparecimento completo do SM e apenas o produto. A mistura reaccional foi vertida para água gelada e extraída com AcOEt (3 x 60 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de tiossulfato de sódio a 2% (60 mL), água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secas sobre Na2S04. A concentração da camada orgânica proporcionou 5-benzil-6-(l-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4 —d]pirimidin-4-ona (1,61 g, 99%) como um sólido cristalino branco, m/z 394 (MH+), RMN de *Η (300 MHz, CDC13) δ 0,54 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 2, 62-2, 76 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 4,42 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,12-7,42 (m, 5H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 29: N2 do Método Nome do Composto m/z 29a 6-(l-Bromo-2-metil-propil)-5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 412 (MH+) MÉTODO 30 6-(l-Azido-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A uma solução de 5-benzil-6-(l-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 29) (0,6 g, 1,52 mmoL) em DMF anidra (20 mL) foi adicionada azida de sódio (0,65 g, 10 mmoL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente durante 1 hora. A TLC da RM mostrou o desaparecimento 78 completo do brometo de partida. A mistura reaccional foi vertida para água gelada (300 mL) e extraída com AcOEt (3 χ 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca (Na2S04) . A concentração da camada orgânica proporcionou o produto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando 30% AcOEt em hexanos como eluente para isolar 6- (l-azido-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4— d]pirimidin-4-ona (0,506 g, 94%) como um sólido de baixo ponto de fusão, m/z 355 (MH+), RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,57 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,50-2,74 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,71 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,12-7,40 (m, 5H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 30: N2 do Método Nome do Composto m/z 30a 6-(l-Azido-2-metil-propil)-5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 373 (MH+) MÉTODO 31 6-(l-Amino-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona A uma solução de 6-(l-azido-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 30) (0,5 g, 1,41 mmoL) em metanol (20 mL), foi adicionado Pd a 5%/C (20% em massa) e a mistura resultante foi agitada, à t.a., numa atmosfera de H2 e o progresso da reacção foi seguido por MS. Após o desaparecimento do material de partida a mistura reaccional 79
foi filtrado através de celite e lavada com AcOEt. A concentração do filtrado proporcionou 6-(l-amino-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona como um óleo espesso. 0 produto foi utilizado tal e qual na reacção seguinte, sem mais purificação, m/z 349 (MH+)
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 31: N2 do Método Nome do Composto m/z 31a 6-(l-Amino-2-metil-propil)-5-(4—fluoro-benzil)-3-metil-5H-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 367 (MH+) MÉTODO 32 Éster terc-butílico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropilamino]-propilj-carbâmico A uma solução de 6-(l-amino-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isotiazolo[5,4—d]pirimidin-4-ona (método 31) em diclorometano (30 mL) foram adicionados peneiros moleculares de 4 Á (5 g) seguidos de éster terc-butilico do ácido (3-oxo-propil)-carbâmico (1,2 eq) e a mistura reaccional foi agitada, à t.a., durante 3 h e o progresso da reacção foi monitorizado por MS. Após o desaparecimento completo da amina de partida foi adicionada uma quantidade catalítica de ácido acético à reacção seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,2 eq) e a mistura reaccional foi agitada, à t.a., de um dia para o outro. Uma vez concluída a reacção (MS), a mistura reaccional foi filtrada e o resíduo foi lavado com diclorometano 80 e o filtrado foi lavado com água (100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e concentrado para obter o produto, o qual foi utilizado como tal na reacção seguinte, m/z 486 (MH+)
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 32:
Na do Método Nome do Composto m/z 32a Éster terc-butílico do ácido (3-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propilamino}-propil)-carbâmico 504 (MH+) MÉTODO 33 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida A uma solução de éster terc-butilico do ácido {3—[1—(5— benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propilamino]-propil}-carbâmico (método 31) em piridina (10 mL) à t.a. foi adicionada, gota a gota, uma solução do cloreto de p-toluoilo (0,616 g, 4 mmoL) em diclorometano (10 mL) e a solução resultante foi agitada, à t.a., durante 2 dias, após o que a TLC mostrou o desaparecimento da maior parte do SM. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (100 mL), lavada com água (2 χ 100 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e seca (Na2S04) . A concentração da camada orgânica proporcionou o produto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando 20-30% AcOEt em 81 hexanos como eluente. Rendimento = 0,276 g de amida. O produto acilado foi dissolvido em HC1 4 M em 1,4-dioxano e a mistura foi agitada, à t.a., durante 20 min e a TLC mostrou o desaparecimento completo do material de partida. A mistura reaccional foi concentrada num evaporador rotativo e o resíduo foi triturado com éter. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter e seco sob vácuo para produzir N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida como o sal de cloridrato (196 mg, 99%). Pó branco, p.f. 139-140 °C m/z 504 (MH + ), RMN de XH (DMSO- -d6 300 MHz, 96 O C) δ: 0, 45 (d, 3H), o, 90 (d, 3H), 1,12 -1,30 (m, r 1H), 1, 46-1, 63 (m, 1H) , : 2,25 (t, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,64-2,7 (m, 1H), 2,68 (s , 3H) r 3, 34 (t, 2H), 5, 06 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7, i>o o 1 40 (m, 9H) , 7, 71 (s 1/ 3H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 33: N2 do Método Nome do Composto m/z 33a N-(3-Amino-propil)-N-(l-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida 522 (MH+) MÉTODO 34
Amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazole-4-carboxílico
Uma mistura de amida do ácido 5-amino-3-metil-isoxazole-4-carboxílico (10 g, 70 mmoL) em 25 mL de anidrido isovalérico foi 82 agitada, a 110-145 °C, durante 1 h. A solução castanha foi diluída com hexano (500 mL) e arrefecida. A goma precipitada foi separada da mistura e lavada com hexano, seca in vacuo. Foi obtida amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazole-4-carboxílico como uma goma amarela. Adicionalmente utilizada sem purificação no método 35. MÉTODO 35 6-Isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma suspensão de amida do ácido 3-metil-5-(3-metil-butiril)-isoxazole-4-carboxílico (método 34) (dividida para 40 frascos) em 3,5 mL de NaOH aq 2 N foi submetida a irradiação de microondas a 140 °C, durante 20 min. A solução resultante foi arrefecida com um banho de gelo, e o pH foi ajustado até 1-3 com HC1 concentrado. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco sobre vácuo, a 40 °C, de um dia para o outro. Foi obtida 6-isobutil-3-metil-5íf-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (8 g) como um sólido branco. 55% de rendimento nos dois passos. m/z: 208 (MH+) , RMN de (400 MHz, DMSO-d6j : 0,76 (d, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,32 (d, 2H) , 12,55 (s, 1H) . 83 MÉTODO 36 5-Benzil-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin4- ona
Uma suspensão de 6-isobutil-3-metil-5.fí-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-4-ona (método 35) (5 g, 24,4 mmoL), brometo de benzilo (4,17 g, 24,4 mmoL), carbonato de potássio (6,7 g, 48,8 mmoL) em 20 mL de DMF foi agitada, à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com água, extraida com acetato de etilo (100 mL χ 3), as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas, purificadas por cromatografia em coluna flash (eluição: hexano-acetato de etilo = 7:1). Foi obtida 5-benzil-6-isobutil-3-metil-5.fi- isoxazolo[5,4—d]pirimidin-4-ona como um sólido branco (3 g, 10,1 mmoL) (41%). m/z: 298 (MH+), RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-cfó) : 0,90 (d, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,55 (s, 3H) , 2,75 (d, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,22-7,43 (m, 5H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 36: N2 do Método Nome do Composto m/z 36a 5-(4-Fluoro-benzil)-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4—d]pirimidin-4-ona 316 (MH+) 84 MÉTODO 37 5-Benzil-6-(l-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma solução de 5-benzil-6-isobutil-3-metil-5H-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona (método 36) (130 mg, 0,44 mmoL) e acetato de sódio (90 mg, 1,09 mmoL, 2,5 eq) em ácido acético glacial (2 mL) foi tratada com uma solução de bromo pré-preparada (0,7 mL de bromo em 10 mL de ácido acético glacial) (1,54 mL, 2 mmoL). A mistura foi agitada, a 110-120 °C, durante 1 dia. Foi adicionado bromo em excesso (1,54 mL, 2 mmoL) à mistura cada 4 horas durante duas vezes, a 110-120 °C. Foi adicionada água à mistura, à qual foi subsequentemente adicionado carbonato de potássio e extraída com cloreto de metileno (20 mL χ 3), as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio anidro, em seguida, concentradas, para dar o produto, o qual foi purificado por ISCO (eluição: hexano-acetato de etilo). Foi obtido 100 mg (60%) de 5-benzil-6-(l-bromo-2-metilpropil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona como uma goma amarela. m/z: 377 (MH+), RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-dó·) : 0,55 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 2,48 (m, 4H), 4,75 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,70 (d, 1H) , 7,16-7,30 (m, 5H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 37: N2 do Método Nome do Composto m/z 37a 6-(l-Bromo-2-metil-propil)-5-(4—fluoro-benzil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 396 (MH+) 85 MÉTODO 38 6-(l-Azido-2-metil-propil)-5-benz il-3-metil-5.fi-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma suspensão de 5-benzil-6-(l-bromo-2-metil-propil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 37) (100 mg, 0,266 mmoL) e azida de sódio (34,5 mg, 0,53 mmoL) em DMF (2 mL) foi agitada, a 60 °C, durante 1 h. Foi adicionada água (5 mL) à mistura e em seguida extraída com acetato de etilo (3 χ 20 mL) . As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas para se obter 6-(l-azido-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5A-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona a qual foi purificada por ISCO (Hexano-Acetato de etilo) . Foi obtido 50 mg (56%) de um óleo incolor. m/z: 339 (MH+), RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6): 0,60 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,12-7,30 (m, 5H).
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 38: N2 do Método Nome do Composto m/z 38a 6-(l-Azido-2-metil-propil)-5-(4—fluoro-benzil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 357 (MH+) 86 MÉTODO 39 6-(l-Amino-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isozazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona
Uma mistura de 6-(l-azido-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5i7-isoxazolo [5, 4-d] pirimidin-4-ona (método 38) (40 mg, 1,118 mmoL), trifenilfosfina (62 mg, 0,237 mmoL) e água (4 pL) em THF foi agitada, a 60 °C, durante 5 horas. Foi adicionada uma quantidade em excesso de água (30 pL) à mistura e agitada, a 60 °C, durante mais 10 horas. O solvente volátil foi destilado, o produto foi purificado por ISCO (Acetato de etilo : hexano = 60%. Foi obtido 25 mg (68%) de 6-(l-amino-2-metilpropil)-5-benzil-3-metil-5H-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-4-ona como um óleo incolor. m/z: 313 (MH+), RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-dá) : 0,55 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (1, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 5,65 (d, 1H) , 7, 25-7, 42 (m, 5H) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 39: N2 do Método Nome do Composto m/z 39a 6-(l-Amino-2-metil-propil)-5-(4—fluoro-benzil)-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona 331 (MH+) 87 MÉTODO 40 Éster terc-butílico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropilamino]-propil}-carbâmico
Uma mistura de 6-(l-amino-2-metil-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona (método 39) (20 mg, 0,064 mmoL) e éster terc-butílico do ácido (3-oxo-propil)-carbâmico (11 mg, 0, 064 mmoL) em cloreto de metileno (5 mL) com PM 4Á secos foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (2eq) e 1 gota de ácido acético à mistura. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura foi filtrada através de um cartucho de 2μ, o filtrado foi concentrado, a mistura foi purificada por ISCO (eluição: acetato de etilo-hexano = 30% - 60%) para dar 18 mg (60%) de éster terc-butílico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropilamino]-propil}-carbâmico como um sólido branco. m/z: 470 (MH+) , RMN de (400 MHz, DMSO-d6) : 0,65 (d, 3H), O co o (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,25 (S, 9H) r 1,32 (d, 1H), 1 ,70- 1, 90 (m, 2H), 2,18 1 !m, 1H), 2,49 (s , 3H), 2, 70 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 5,15 > (d, 1H), 5,51 (d , 1H), 6,55 ( 1, 1H), 7, 12-7,32 (m, 5H) . 88
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 40: N2 do Método Nome do Composto m/z 40a Éster terc-butílico do ácido (3 —{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propilamino}-propil)-carbâmico 488 (MH+) MÉTODO 41 Éster terc-butílico do ácido {3-[[l-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico
Uma solução de éster terc-butilico do ácido {3-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propilamino]-propil}-carbâmico (método 40) (100 mg, 0,213 mmoL) em diclorometano (4 mL) foi adicionada a cloreto de toluoilo (66 mg, 0,426 mmoL), seguido de trietilamina (65 mg, 0, 639 mmoL). A mistura foi agitada, a 30-40 °C, durante 2 dias. A mistura foi, então, diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 óleo em bruto foi purificado por ISCO (solvente: acetato de etilo-hexano) para dar éster terc-butilico do ácido {3-[ [1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil] -(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico como um sólido branco (115 mg, 0,196 mmoL). m/z: 588 (MH+)
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 41: 89 N2 do Método Nome do Composto m/z SM Agente de acilação 41a Ester terc-butílico do ácido {3-[{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4—d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico 606 (MH+) Método 40a cloreto de 4-metil- benzoílo 41b Éster terc-butílico do ácido {3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-(3-fluoro-4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico 6 06 (MH+) Método 40 Cloreto de 3-fluoro-4-metil-benzoílo 41c Éster terc-butílico do ácido {3-[{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-methyl-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-(3-fluoro-4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico 624 (MH+) Método 40a Cloreto de 3-fluoro-4-metil-benzoílo MÉTODO 42 N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-(4-memil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico (método 41) (0,2 mmoL) em 3 mL de HC1 4 M em dioxano foi agitada, à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi destilado sob vácuo, o residuo foi seco a 40-50 °C, de um dia para o outro, sob vácuo. Foi obtida N-(3-amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida como o sal 90 de HC1. m/z 488 (MH+) , RMN de ( 500 MHz, 100 °c, DMSO- -d6) : 0, 4: (d, 3H) , 0,94 (d, 3H), 1,30 ( m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,35 (m, 2H) 2,38 (s , 3H), 2,58 (s, 3H) , 2 ,70 (m, 1H) , 3,37 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 5, 64 (d, 1H), 5, 90 (d, 1H) , 7 ,23-7 ,39 (m, 9H), 7, 63 d 3Η) .
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o Método 42: N2 do Método Nome do Composto m/z 42a N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida 506 (MH+) 42b N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-5-il)-2-metil-propil]-3-fluoro-4-metilo benzamida 506 (MH+) 42c N-(3-Amino-propil)-3-fluoro-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-meti1-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metilbenzamida 524 (MH+) 91 EXEMPLO A-l /CN AcOH, refluxo ^ L -EtOH * HrfTw W VNH,
OEt TOEt + OEt CN -EtOH H3C \ ,CN v C Cloreto de butirilo\ /
,CN
IX
s nh3 [0] H2N CN
S' 'NH Λ / Et3N H3C^ S“NH2s 0 h2o2,nh4oh
92
EXEMPLOS AI
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de síntese A-l acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM Al-1 N-(3-Amino-propil)-N- RMN de ΧΗ (DMS0-d6 m/z 490 (MH+) Método 11 [1-(5-benzi1-3-metil- 300 MHz, 96 °C) δ: 4-oxo-4,5-di-hidro- 7,79 (s 1, 3H), 7,37- isotiazolo- [5,4- 6,95 (m, 9H), 5,77 d]pirimidin-6-il)- (d, 1H) , 5, 50 (s 1, propil]-4-metil- 1H), 4,83 (d, 1H), benzamida, cloreto de 3,36 (t, 2H), 2,72 hidrogénio (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,20-2,05 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 1H), 1, 74-1, 40 (m, 2H) , 0,63 (t, 3H) AI-2 N-(3-Amino-propil)-N- RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 507 (MH+) Método 11 {1-[5- (4-fluoro- 300 MHz, 96 °C) δ: benzil)-3-metil-4- 7,76 (s 1, 3H), 7,27- oxo-4,5-di-hidro- 7,05 (m, 8H), 5,70 isotiazolo [5,4- (d, 1H), 5,49 (s 1, d]pirimidin-6-il]- 1H), 4,85 (d, 1H), propil}-4-metil- 3,36 (t, 2H), 2,99 benzamida, cloreto de (s, 1H), 2,72 (s, hidrogénio 3H), 2,42 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20- 2,05 (m, 1H), 1,98- 1,82 (m, 1H), 1,74- 1,38 (m, 2H), 0,66 (t, 3 H) 93 EXEMPLO A-2
+ /CN AcOH, HaS E10WCN
OEt CN -EtOH H3C CN H3C V-NH2 S
Br2, NaOAc AcOH
I.R3COCI, K2C03, H20, ch2ci2 2.HC1 4 M em dioxano
94 EXEMPLOS A2
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de síntese A-2 acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM A2-1 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 556 (MH+) Método 13 N-[1-(5-benzil-3- 500 MHz, 96 °C) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,80 (1, 3H), 7,64 hidro- (d, 2H), 7,36-7,28 isotiazolo[5,4- (m, 5H) , 7, 13 (m, d]pirimidin-6-il)- 2H), 5,80 (d, 1H), propil]-4-bromo- 5,57 (s 1, 1H), 4,95 benzamida, cloreto (d, 1H), 3,38 (t, de hidrogénio 2H), 2,77 (s, 3H), 2,47 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,72-1,50 (m, 2H), 0,68 (t, 3H) A2-2 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 508 (MH+) Método 13 N- [1-(5-benzil-3- 300 MHz, 96 °C) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,52-7,09 (m, 9H), hidro- 5,81 (d, 1H), 5,54 (s isotiazolo[5,4- 1, 1H), 4,93 (d, 1H), d]pirimidin-6-il)- 3,39 (t, 2H), 2,76 propil]-3-fluoro-4- (s, 3H), 2,46 (2H, metil-benzamida, escondido pelo DMSO), cloreto de 2,31 (s, 3H), 2,16 hidrogénio (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,67 (t, 3H) A2-3 N- (3-Amino-propil) - RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 545 (MH+) Método 13 N-[1-(5-benzil-3- 300 MHz, 96 °C) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,72-7,29 (m, 9H), hidro- 5,93 (d, 1H), 5,82 (s isotiazolo[5,4- 1, 1H), 5,10 (d, 1H), d]pirimidin-6-il)- 3,30 (m, 2H), 2,78 propil]-2,3-dicloro- (s, 3H), 2,46 (m, benzamida, cloreto 2H), 2,20 (m, 1H), de hidrogénio 1,94 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 2H), 0,70 (t, 3H) 95 (continuação) Ξχ. Composto RMN de ^ m/z SM A2-4 (3-Amino-propil)-[1- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 526 (MH+) Método 13 (5-benzil-3-metil-4- 300 MHz, 96 0 C) δ: oxo-4,5-di-hidro- 8,00-7,98 (m, 3H) , isotiazolo[5,4- 7,87 (s, 1H), 7, 63- d]pirimidin-6-il)- 7,61 (m, 2H), 7, 45 propil]-amida do (d, 1H), 7,27 (m, ácido naftaleno-2- 3H) , 7,10 (m, 2H) , carboxilico, cloreto 5,83 (d, 1H), 5,67 (s de hidrogénio 1, 1H), 4,98 (d, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,40 (m, 2H),2,24 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 0,74 (t, 3H) A2-5 (3-Amino-propil)-[1- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 532 (MH+) Método 13 (5-benzil-3-metil-4- 300 MHz, 96 0 C) δ: oxo-4,5-di-hidro- 7, 99-7, 85 (m, 3H) , isotiazolo[5,4- 7,6 0 (s, 1H) , 7, 50- d]pirimidin-6-il)- 7,30 (m, 3H), 7,25 (m propil]-amida do 1, 2H), 7,05 (m 1, ácido 1H), 5,78 (d, 1H), benzo[b]tiofeno-2- 5,66 (s 1, 1H), 4,96 carboxilico, cloreto (d, 1H), 3,65 (t, de hidrogénio 2H) , 2, 76 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,23- 2,21 (m, 1H), 1,97- 1,93 (m, 1H), 1,92- 1,88 (m, 1H), 1,61- 1,46 (m, 1H), (t, 3H) 0,713 A2-6 N-Azetidin-3- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 502 (MH+) Método 13 ilmetil-N-[1-(5- 500 MHz, 96 0 C) δ: benzil-3-metil-4- 7, 75-7, 20 (m, 9H) , oxo-4,5-di-hidro- 5,50 (m, 1H), 5, 38 isotiazolo[5,4- (m, 1H), 4,25 (m, d]pirimidin-6-il)- 2H), 4,00 (m, 1H), propil]-4-metil- 3,10 (t, 2H), 2,75 benzamida (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,39 (s, 3H) , 2,32 (m, 1H), 1,85- 1,75 (m, 1H), 1,60- 1, 50 (m, 1H) , (t, 3H) 0,82 96 (continuação) Ξχ. Composto RMN de ^ m/z SM A2-7 N- [1- (5-Benzil-3- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 530 (MH+) Método 13 metil-4-oxo-4,5-di- 300 MHz, 96 °C) δ: hidro- 7,31-6,94 (m, 9H), isotiazolo[5,4- 5,81 (m, 1H), 5,32 (s d]pirimidin-6-il)- 1, 1H), 4,72 (m 1, propil]-4-metil-N- 1H) , 3, 05 (m 1, 2H) , piperidin-3-ilmetil- 2,76 (s, 3H), 2,65 (m benzamida 1, 2H) , 2,37 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 1,90 (m, 3 2H), 1,78 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,65 (t, 3H) A2-8 N-(2-Amino-etil)-N- RMN de 1H (DMS0-d6 m/z 476 (MH+) Método 13 [1-(5-benzil-3- 500 MHz, 96 °C) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,35-6,88 (m, 9H), hidro- 5,80 (d, 1H), 5,35 (s isotiazolo[5,4- 1, 1H), 4,70 (d, 1H), d]pirimidin-6-il)- 3,80 (m, 2H), 2,90 propil]-4-metil- (m, 2H), 2,76 (s, benzamida 3H), 2,45 (s, 3H), 2,05-1,85 (m, 2H), 0,60 (t, 3H) A2-9 N- [1-(5-Benzil-3- RMN de λΕ (DMSO-d6 m/z 504 (MH+) Método 14 metil-4-oxo-4,5-di- 500 MHz, 96 °C) δ: hidro- 7,35-6,88 (m, 9H), isotiazolo[5,4- 5,80 (d, 1H), 5,40 (s d]pirimidin-6-il)- 1, 1H), 4,80 (d, 1H), propil]-N-(2- 3,75 (m, 2H), 3,00 dimetilamino-etil)- (m, 1H), 2,80 (s, 4-metil-benzamida 3H), 2,70 (m, 1H), 2,52-2,50 (2s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,15-1,98 (m, 2H), 0,70 (t, 3H) A2- N- [1-(5-Benzil-3- RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 518 (MH+) Método 14 10 metil-4-oxo-4,5-di- 300 MHz, 96 °C) δ: hidro- 7,44-7,00 (m, 9H), isotiazolo[5,4- 5,82 (d, 1H), 5,51 (s d]pirimidin-6-il)- 1, 1H), 4,86 (d, 1H), propil]-N-(3- 3,41 (t, 2H), 2,75 dimetilamino- (s, 3H) , 2, 50 (s, propil)-4-metil- 6H) , 2, 39 (m 1, 2H) , benzamida 2, 12-2,05 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,66 (t, 3H) 97
EXEMPLO B _/Et TOEt OEt +
CN AcOH, refluxo Et0'>==^CN CN -EtOH * HgC CN <
nh2 nh3
o
Η2θ2, NH4OH
Br2, NaOAc ‘ AcOH
98
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o
Exemplo B acima:
Ex. B-l B-2 B-3 Nome do Composto RMN de ^ N- [1-(5-benzil-3- RMN de (DMS0-d6 metil-4-oxo-4,5-di- 400 MHz, 96 °C) δ: hidroisotiazolo- 7, 35 -7, 00 (m, 9H), [5,4-d]pirimidin-6- 5, 80 (d, 1H), 5,50 (s il)propil]-N-[3- 1, 1H), 4 ,90 (d, 1H), (isopropilamino)prop 3, 40 (t, 2H), 3,05 il]-4-metilbenzamida d, 1H), 2,80 (s, 3H) , 2, 63 d, 2H), 2, 35 (s, 3H), 2,20- 2, 05 (m, 1H), 2,00- 1, 85 (m, 1H), 1,74- 1, 70 (m, 1H), 1,60- 1, 40 (m, 1H), 1,10 (d, 6H) , 0,65 (t, 3H) N- [1-(5-benzil-3- RMN de :Η (DMSO-d6 metil-4-oxo-4,5-di- 400 MHz, 96 °C) δ: hidroisotiazolo- 7, 45 -7, 00 (m, 9H), [5, 4-cf] pir imidin-6- 5, 80 (d, 1H), 5,52 (s il)propil]-N-[3- 1, 1H), 4 ,85 (d, 1H), (ciclopropilamino)pr 3, 43 d, 2H), 2,78 opil]-4- (s, 3H) , 2,65 (1, metilbenzamida 2H) , 2, 35 (s, 3H), 2, 20 -1, 15 (vários m, 9H) , 0, 65 (t, 3H) N- (3-azetidin-l- RMN de 1H (DMSO-d6 ilpropil)-N-[1-(5- 400 MHz, 96 °C) δ: benzil-3-metil-4- 7, 40 -7, 00 (m, 9H), oxo-4,5-di- 5, 85 (d, 1H), 5,55 (s hidroisotiazolo- 1, 1H), 4 ,85 (d, 1H), [5,4-d]pirimidin-6- 3, 40 d, 2H), 2,90 il)propil]-4- d, 2H) , 2,78 (s, metilbenzamida 3H) , 2, 50 d, 2H) , 2, 40 (s, 3H), 2,35 (m 1, 2H), 2 ,20-2,00 (m, 1H), 1, 96 -1,80 (m, 1H), 1, 65 ,1,50 (m, 1H), 1, 40 -1,30 (m, 3H) , 0, 65 (t, 3H) m/z m/z 532 (MH+) m/z 530 (MH+) m/z 530 (MH+)
SM Método 16 Método 16 Método 16 99 Ξχ.
Nome do Composto B-4 N-[1-(5-benzil-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N- [3-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida B-5 N-[1-(5-benzil-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidroisotiazolo-[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N- [3- (metilamino)propil]b enzamida (continuação) RMN de Ή m/z
SM RMN de 1H (DMS0-d6 500 MHz, 96 °C) δ: 7,35-7,07 (m, 9H), 5,82 (d, 1H), 5,57 (s 1, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,60 (1, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,50 (6H escondido pelo DMSO), 2,38 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,65 (vários m, 6H), 1,55-1,40 (m, 1H), 0,66 (1, 3H) m/z 544 (MH+) Método 16 RMN de XH (DMSO-d6 400 MHz, 96 °C) δ: 7,50-6,85 (m, 9H), 5,74 (d, 1H), 5,30 (s 1, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,80 (t, 2H), 2,82 (s, 3H) , 2, 60 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,00 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 2H), 0,62 (t, 3H) m/z 504 (MH+) Método 16 100
EXEMPLO C
-£c. . /N AcOH, ,.η·,» E,0WCN H2S _ E10WCN s nh3 OEt CN -EtOH ^ H3C CN H3C V”NH2
H
CN \ vCN m u K. Cloreto de butirilo \ / [O] H2N CN
s Et: O
\ X. utirilo \ f— nH S NH2 H3C^ V"NH2 s >x H202, NH4OH ,conh2
s NH o
101
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de sintese C acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM C-l N- [1-(5-Benzil-3- RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 491 (MH+) Método 14 metil-4-oxo-4,5-di- 500 MHz, 96 0 C) δ: hidro- 7,40-7,10 (m, 9H) , isotiazolo[5,4- 5,85 (d, 1H), 5,69 (s d]pirimidin-6-il)- O 0 LO t—1 1 1 (d, 1H), propil]-N-(3- 3,37 (t, 2H), 3,05 (m hidroxi-propil)-4- 1, 2H, 2,77 ( s, 3H), metil-benzamida 2,52 (s, 1H) , 2,40 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,20-1,10 (m, 0,71 (t, 3H) 1H), C-2 5-Benzil-6-{1-[(3- RMN de 1H (DMSO-d6 m/z 477 (MH+) Método 17 hidroxi-propil)-(4- 500 MHz, 96 0 C) δ: metil-benzil)- 7,40-6,85 (m, 9H), amino]-propil}-3- 5,80 (d, 1H), 5, 20 metil-5H- (d, 1H), 3,80 (d, isotiazolo[5,4- 1H), 3,70 (m, 1H), d]pirimidin-4-ona 3,62 (d, 1H), 3,50- 3,30 (m, 2H), 2,90 (m, 1H) , 2, 75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H), 2,20- 2,16 (m, 1H), 1,90- 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,65 (t, 3 H) 102
EXEMPLO D
103
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de sintese D acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM D-l N-(3-Amino-propil)- RMN de λΕ (500 MHz, m/z 478 (MH+) Método 24 N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO-d6) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,85 (1, 3H), 7, 13- hidro-isoxazolo[5,4- 7,42 (m, 9H), 5, 78 d]pirimidin-6-il)- (d, J=16,2Hz, 1H), propil]-4-fluoro- 5,55 (1, 1H), 4,98 benzamida, cloreto (d, J=16,2Hz, 1H), de hidrogénio 3,39 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,70 (t, 3H) D-2 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, m/z 529 (MH+) Método 24 N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO-dp : δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7, 67-7, 80 (m, 4H) , hidro-isoxazolo[5,4- 7, 29-7, 47 (m, 7H), d]pirimidin-6-il)- 5,92 (d, 1H), 5, 83 propil]-2,3-dicloro- (1, 1H), 5,14 (d, benzamida, cloreto 1H), 3,20 (m, 2H) , de hidrogénio 2,58 (s, 3H), 2,39 (m, 2H) , 2, 16 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,41 (m, 1H) , 0, 70 d, 3H) D-3 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, m/z 492 (MH+) Método 24 N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO-d6) : δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,77 (m, 3H) , 7,31- hidro-isoxazolo[5,4- 7,37 (m, 4H), 7, 06- d]pirimidin-6-il)- 7,12 (m, 4H), 5, 77 propil]-3-fluoro-4- (d, 1H), 5,50 d, metil-benzamida, 1H), 4,90 (1, 1H), cloreto de 3,40 (m, 2H), 2,57 hidrogénio (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,31 (d, 3H) , 2,13 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,51 (m, 0,69 (t, 3H) 1H), 104 Ξχ. (continuação) D-4 Composto RMN de ^ N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO-c U) δ metil-4-oxo-4,5-di- 7, 71 d, 1H), 6,99- hidro-isoxazolo[5,4- 7, 35 (m, 9H), 5, 77 d]pirimidin-6-il)- (d, J=16, 4Hz, 1H), propil]-4-metoxi- 5, 55 d, 1H), 4,90 benzamida, cloreto (d, J=16, 4Hz, 1H), de hidrogénio 3, 85 (s, 3H), 3,43 (m, 2H) , 2, 57 (s, 3H), 2, 51 (m, 2H) , 2, 11 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1, 72 (m, 1H), 1, 52 (m, 1H), 0, 68 (t, 3H) m/z m/z 490 (MH+)
SM Método 24 105
EXEMPLO E -f0B + fCN AcOH^xoEtO < -EtOH H3C ' OEt
CN
CN h2s EtowCN CN ^ H3Cf-NH2 S NH,
106
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de sintese E acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM E-l N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (300 MHz, m/z 504 (MH+) Método 33 N- [1-(5-benzil-3- 96 °C, DMS0-de) δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,71 (s 1, 3H), 7,20- hidro- 7,40 (m, 9H), 5,90 isotiazolo[5,4- (d, 1H), 5,59 (d, d]pirimidin-6-il)-2- 1H), 5,06 (d, 1H), metil-propil]-4- 3,34 (t, 2H), 2,68 metil-benzamida, (s, 3H), 2,64-2,7 (m, cloreto de 1H), 2,36 (s, 3H), hidrogénio 2,25 (t, 2H), 1,46- 1,63 (m, 1H), 1,12- 1,30 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,45 (d, 3H) E-2 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (300 MHz, m/z 522 (MH+) Método 33 N-{1-[5- (4-fluoro- 96 °C, DMSO-dd δ: benzi1)-3-metil-4- 7,12-7,67 (m, 11H), oxo-4,5-di-hidro- 5,86 (d, 1H), 5,57 isotiazolo[5,4- (d, 1H), 5,04 (d, d]pirimidin-5-il]-2- 1H), 3,35 (t, 2H), metil-propil}-4- 2,75 (s, 3H), 2,66- metil-benzamida, 2,72 (m, 1H), 2,36 cloreto de (s, 3H), 2,27 (t, hidrogénio 2H), 1,44-1,56 (m, 1H), 1,10-1,28 (m, 1H), 0,92 (d, 3H), 0,47 (d, 3H) 107
EXEMPLO F O—\ NH, MM 150°C, 0,5 h
NaOH 2 M
Microondas, 140°C, 20min
108
Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com o esquema de sintese F acima:
Ex. Composto RMN de ^ m/z SM F-l N-(3-Amino-propil)- RMN de λΕ (500 MHz, m/z 488 (MH+) Método 42 N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO- dg) : δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,63 (1, 3H), 7, 23- hidro-isoxazolo[5,4- 7,39 (m, 9H), 5, 90 d]pirimidin-6-il)-2- (d, 1H), 5,64 (d, metil-propil]-4- 1H), 5,11 (d, 1H), metil-benzamida, 3,37 (m, 2H), 2,70 cloreto de (m, 1H) , 2, 58 (s, hidrogénio 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 0,94 (d, 0,48 (d, 3H) 3H) , F-2 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, m/z 506 (MH+) Método 42 N- [1-(5-benzil-3- 100 °C, DMSO- de): δ: metil-4-oxo-4,5-di- 7,63 (1, 3H), 7,10- hidro-isoxazolo[5,4- 7,40 (m, 8H), 5, 90 d]pirimidin-6-il)-2- (d, 1H), 5,64 (d, metil-propil]-3- J=10Hz, 1H), 5,10 (d, fluoro-4-metil- J=16Hz, 1H), 3,38 (m, benzamida, cloreto 2H) , 2, 70 (m, 1H), de hidrogénio 2,58 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,93 (d, 3H), 0,48 (d, 3H) F-3 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, m/z 506 (MH+) Método 42 N- {1- [5- (4-fluoro- 100 °C, DMSO- ds) δ: benzi1)-3-metil-4- 7,60 (1, 3H) 7, 17- oxo-4,5-di-hidro- 7,34 (m, 8H), 5, 88 isoxazolo[5,4- (d, J=16Hz, 1H), 5,60 d]pirimidin-6-il]-2- (d, J=10Hz, 1H), 5,10 metil-propil}-4- (d, J=16Hz, 1H), 3,40 metil-benzamida, (m, 2H) , 2, 75 (m, cloreto de 1H), 2,60 (s, 3H) , hidrogénio 2,40 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (d, 3H), (d, 3H) 0,50 109 (continuação)
Ex. Composto RMN de Ή m/z SM F-4 N-(3-Amino-propil)- RMN de 1H (500 MHz, m/z 524 (MH+) Método 42 3-fluoro-N-{1-[5-(4- 100 °C, DMSO-d6) : δ: fluoro-benzil)-3- 7,57 (1, 3H) 7,11- metil-4-oxo-4,5-di- 7,40 (m, 7H), 5,86 hidro-isoxazolo[5,4- (d, J=16Hz, 1H), 5,61 d]pirimidin-6-il]-2- (d, J=10Hz, 1H), 5,08 metil-propil}-4- (d, J=16Hz, 1H), 3,39 metil-benzamida, (m, 2H) , 2, 71 (m, cloreto de 1H), 2,58 (s, 3H), hidrogénio 2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H) , 1, 58 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (d, 3H), 0,50 (d, 3H)
Utilidade
Os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento de doenças neoplásicas inibindo a proteína motora de microtúbulos HsEg5. Os métodos de tratamento têm por objectivo a actividade da Eg5, a qual é necessária para a formação de um fuso mitótico e, portanto, para a divisão celular. Assim, foi demonstrado que os inibidores de Eg5 bloqueiam as células na metafase da mitose, levando à apoptose de células efectoras e, por conseguinte, têm efeitos antiproliferativos. Deste modo, os inibidores de Eg5 actuam como moduladores da divisão celular e espera-se que sejam activos contra doenças neoplásicas, tais como carcinoma da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Também se espera que os inibidores de Eg5 sejam úteis no tratamento de outras doenças proliferativas incluindo mas não se limitando a doenças autoimunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares. 110
Foi demonstrado que os compostos da presente invenção inibem a Eg5, como determinado pelo Ensaio de Verde de Malaquite aqui descrito.
Os compostos proporcionados por esta invenção também deveriam ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um fármaco potencial para inibir a Eg5. Estes seriam fornecidos em kits comerciais compreendendo um composto desta invenção.
Ensaios
Ensaio de Verde de Malaquite A actividade enzimática do motor de Eg5 e os efeitos de inibidores foram medidos utilizando um ensaio de verde de malaquite, o qual mede o fosfato libertado a partir do ATP, e foi anteriormente utilizado para medir a actividade de motores de cinesina (Hackney e Jiang, 2001). A enzima foi o domínio motor recombinante da HsEg5 (aminoácidos l-369-8His) e foi adicionado a uma concentração final de 6 nM a reacções de 100 pL. O tampão consistia de PIPES 25 mM/KOH, pH 6,8, MgCl2 2 mM, EGTA 1 mM, dtt 1 mM, 0,01% de Triton X-100 e paclitaxel 5 μΜ. O reagente de verde de malaquite/molibdato de amónio foi preparado como se segue: para um volume final de 800 mL, 0,27 g de Verde de Malaquite (J.T. Baker) foi dissolvido em 600 mL de H20 num frasco de polipropileno. 8,4 g de molibdato de amónio (Sigma) foi dissolvido em 200 mL de HC1 4 N. As soluções foram misturadas durante 20 min e filtradas através de filtros de 0,02 pm directamente para um recipiente de polipropileno. 111 5 pL de composto diluídos em DMSO a 12% foram adicionados aos poços de placas de 96 poços. Foram adicionados 80 pL de enzima diluída na solução tampão acima por poço e incubados com composto durante 20 min. Após esta pré-incubação foi, então, adicionada solução de substrato contendo ATP 2 mM (concentração final: 300 μΜ) e tubulina polimerizada 6,053 μΜ (concentração final: 908 nM) em 15 pL de tampão a cada poço para começar a reacção. A reacção foi misturada e incubada durante um particular de 20 min à temperatura ambiente. As reacções foram então desactivadas pela adição de 150 pL de reagente de verde de malaquite/molibdato de amónio, e a absorvância foi lida a 650 nanómetros, exactamente 5 min após desactivação utilizando um leitor de placas Spectramax PLus (Molecular Devices). Os dados foram representados graficamente e as IC50 calculadas utilizando ExCel Fit (Microsoft).
Lisboa, 21 de Julho de 2009 112

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto possuindo a fórmula estrutural (I): m = 0,1,2 n = 0,1 (I) em que, A é C=0, CH2 ou S02; B representa alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; D é 0 ou N em que O está opcionalmente substituído com um R8, em que N está opcionalmente substituído com um ou mais R8 e quando n é 0 e m não é 0, R8 está directamente ligado a B; R1 e R2, em associação, formam um isotiazole fundido opcionalmente substituído ou um isoxazole fundido opcionalmente substituído que está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes; 1 R3 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7-i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; R4 e R5 são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, ou R4 e R5, em associação, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual também pode estar opcionalmente substituído; R6 e R7 são independentemente seleccionados de H, alquiloC i_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7-i2 opcionalmente substituído, heterociclo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, ou R6 e R7, em associação, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, o qual também pode estar substituído; R8 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7_i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; R9 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído, alceniloC2-i2 opcionalmente 2 substituído, alciniloC2-i2 opcionalmente substituído, cicloalquiloC3_i2 opcionalmente substituído, cicloalceniloC3-i2 opcionalmente substituído, cicloalciniloC7_i2 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído; em que: o termo "arilo" refere-se a um radical hidrocarboneto possuindo um ou mais anéis de carbono polinsaturados possuindo carácter aromático, compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono; o termo "heterociclo" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel com um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente seleccionados de N, O, P e S, como parte da estrutura do anel e incluindo, pelo menos, 3 e até cerca de 20 átomos no(s) anel/anéis; o heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais ligações duplas e o heterociclo pode conter mais do que um anel; quando um heterociclo contém mais do que um anel, os anéis podem estar fundidos ou não fundidos; o heterociclo pode ter carácter aromático ou pode não ter carácter aromático; e em que os referidos substituintes são seleccionados de -OalquiloCi-6, -alquiloCi_6, F, Cl, Br, I, =0, =S, -NH2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina e piperidina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, desde que o referido composto não seja: (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4— d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida; 3 Éster terc-butílico do ácido (±)-{3-[[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-metil-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-N-butil-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-metoxi-propil)-4-metil-benzamida; (+)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-fenetil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-imidazol-1-ilpropil)-4-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoiletil)-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-fluoro-benzamida; 4 (±)-Ν-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3,4-dicloro-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-metoxi-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-2-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-3-metil-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-fluoro-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-carbamoil-etil)-4-cloro-benzamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil N-(2-carbamoil-etil)-benzamida; (±)-N- (3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4 oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-butilpiridina-3-carboxamida; (±)-3-{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propionamida; (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(tolueno-3-sulfonil)-amino]-propionamida; 5 (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(1-metil-lH-imidazole-4-sulfonil)-amino]-propionamida; (±)-N- (3-amino-3-oxopropil)-N- [1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-5-metilisoxazole-3-carboxamida; (±)-N- (3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzi1-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2,2-dimetil-hexanamida; (±)-N- (3-amino-3-oxopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-2-(1-metiletil)hexanamida; (±)-3-{Acetil-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amino}-propionamida; (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(2-metoxiacetil)-amino]-propionamida; (±)-3-[[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]—(2,2,2— trifluoroetanossulfonil)-amino]-propionamida; (±)-N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-N-(2-carbamoil-etil)-benzamida; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-benzamida; (+)-(3-([1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(2- 6 metoxifenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6- il)propil](fenilcarbonil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-fluorofenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3, 4-dicloro-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(3,4-diclorofenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-propil-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-propilfenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; 7 (±)-Ν-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]- 2- metil-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(2-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]- 3- metil-benzamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [ (3-metilfenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]- 4- cloro-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isonicotinamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](piridin-4-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzenossulfonamida; 8 (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6- il)propil](fenilsulfonil)amino(propil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (+)-bifenil-4-carboxílico; (±)-Acetato-W-(3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]bifenil-4-carboxamida de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-etil-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-etilfenil)carbonil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-6-(1—{(3-Amino-propil)-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-amino}-propil)-5-benzil-3-metil-5H-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-4-ona; (+)-(3-([1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [2 —(4 — clorofenil)-2-oxoetil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino(propil)carbamato de terc-butilo; 9 (±)-Ν-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-terc-butil-benzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil] [(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]- 3- metil-benzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(3-metilfenil)sulfonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (±)-quinolina-2-carboxilico; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](quinolin-2-ilcarbonil)amino}propil)carbamato de terc-butilo; (+)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]- 4- metil-benzenossulfonamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-metilfenil)sulfonil]amino jpropil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (±)-5-metil-isoxazole-3-carboxilico; 10 (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(5-metilisoxazol-3-il)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo [5, 4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido (+)-ciclobutanocarboxílico; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6- il)propil](ciclobutilcarbonil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-isobutiramida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](2-metilpropanoil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-metil-butiramida; (+) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil](3-metilbutanoil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (+)-N- (3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-clorobenzenossulfonamida; (+)-(3-([1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-clorofenil)sulfonil]amino jpropil)carbamato de terc-butilo; 11 (±)-Ν-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2-metoxi-acetamida; (±)—(3—{[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6- il)propil](metoxiacetil)aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N- (3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-propilbenzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5, 4-d] pirimidin-6-il) propil] [(4-propilfenil)carbonil]aminojpropil)carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo- 4.5- di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida; (±) — (3 — {[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil][(4-bromofenil)carbonil]amino}propil)carbamato de terc-butilo; Cloridrato de (±)-N-(3-aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; (±)-N-(3-Aminopropil)-N-[1-(5-benzil-3-isopropil-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metilbenzamida; (±)—[3—({1—[5-Benzil-3-(1-metiletil)-4-oxo-4,5-di-hidroisoxazolo [5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]carbamato de terc-butilo; 12 Cloridrato de (±)-N-(3-aminopropil)-N-{1-[5-(4- clorobenzil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida; (±)-N-(3-Aminopropil)-N-{1-[5-(4-clorobenzil)-3-isopropil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5, 4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metilbenzamida; (±)-[3-({1-[5-(4-Clorobenzil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-4, 5-di-hidroisoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]propil}[(4-metilfenil)carbonil]amino)propil]-carbamato de terc-butilo; (±)-N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4—d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; Éster terc-butilico do ácido (±)-{3-[[l-(5-benzil-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-propil}-carbâmico; (±)-N-(3-Amino-3-metil-butil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-cloro-benzamida; ou Éster terc-butilico do ácido (±)-{3-[[l-(5-benzil-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-(4-cloro-benzoil)-amino]-1,1-dimetil-propil}-carbâmico.
2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que A é C=0 ou CH2.
3. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que A é C=0. 13
4. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que B é alquiloCi_i2 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
5. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que B é alquiloCi_4 opcionalmente substituído.
6. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que B é um alquiloCi_4 opcionalmente substituído, em que esse substituinte é independentemente seleccionado de -NH2, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-ciclopropano, -NH-ciclobutano, azetidina, pirrolidina ou piperidina.
7. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que D é 0 opcionalmente substituído com R8.
8. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que D é N opcionalmente substituído com um ou mais R8.
9. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R1 e R2, em associação, formam um isotiazole fundido opcionalmente substituído, ou um isoxazole fundido opcionalmente substituído que está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, em que o referido substituinte é seleccionado de alquiloCi_6 ou halogéneo. 14
10. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que r3 é arilo opcionalmente substituído. aceitável como R3 é ariloC5-7
11. Composto ou um seu sal farmaceuticamente especificado na Reivindicação 1, em que opcionalmente substituído.
12. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R3 é ariloC3_7 opcionalmente substituído em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de alquiloCi_6r F, Cl, Br ou i.
13. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R4 e R5 são H.
14. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R6 e R7 são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído.
15. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R6 e R7 são independentemente seleccionados de H ou alquiloCi_6.
16. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R8 é independentemente seleccionado de H, alquiloCi_i2 opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído. 15
17. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R9 é independentemente seleccionado de arilo opcionalmente substituído ou heterociclo opcionalmente substituído.
18. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R9 é independentemente seleccionado de arilo ou heterociclo, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de -alquiloCi_6j -OalquiloCi-6, F, Cl, Br ou I.
19. Composto ou um seu sal f armaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que R9 é ariloC5_7 opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, em que o referido substituinte é independentemente seleccionado de -alquiloCi_6, -0alquiloCi_6, F, Cl, Br ou I.
20. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como especificado na Reivindicação 1, em que: n é 1; A é CO ou CH2; B é alquiloCi-6 opcionalmente substituído; D é N ou O; R1 e R2, em associação, formam um isotiazole ou isoxazole fundido; R3 é fenilo opcionalmente substituído; R4 e R5 são H; 16 R6 e R7 são H ou alquiloCi_i2 opcionalmente substituído; R8 é H ou alquiloCi-6 opcionalmente substituído; R9 é fenilo opcionalmente substituído.
21. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de fórmula (I) seleccionado de: N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-propil}-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-bromo-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3-dicloro-benzamida; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido naftaleno-2-carboxílico; (3-Amino-propil)-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-amida do ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico; N-Azetidin-3-ilmetil-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo [5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-N-piperidin-3-ilmetil-benzamida; 17 Ν-(2-Amino-etil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(2-dimetilaminoetil)-4-metil-benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(isopropilamino)propil]-4-metilbenzamida; N- [1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-N-[3-(ciclopropilamino)propil]-4-metilbenzamida; N- (3-Azetidin-l-ilpropil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4, 5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metilbenzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3 (3-pirrolidin-l-ilpropil)benzamida; N- [1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)propil]-4-metil-N-[3 (metilamino)propil] benzamida; N-[1-(5-Benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-N-(3-hidroxi-propil)-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metil-benzamida; 18 Ν-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil]-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil 4- oxo-4,5-di-hidro-isotiazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida; 5- Benzil-6-{1-[(3-hidroxi-propil)-(4-metil-benzil)-amino]-propil}-3-metil-5H-isotiazolo[5,4 —d]pirimidin 4-ona; N-(3-Amino-propil)-N-{1-[5-(4-fluoro-benzil)-3-metil 4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2 metil-propil}-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-3-fluoro-N-{l-[5-(4-fluoro-benzil) -3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il]-2-metil-propil}-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil] -3-fluoro-4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-2-metil-propil] -4-metil-benzamida; N-(3-Amino-propil)-N-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-fluoro-benzamida; N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-2,3 dicloro-benzamida; N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-3-fluoro-4-metil-benzamida; 19 N-(3-Amino-propil)-Ν-[1-(5-benzil-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-isoxazolo[5,4-d]pirimidin-6-il)-propil]-4-metoxi-benzamida.
22. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, para utilização como um medicamento.
23. Utilização de um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios associados com cancro.
24. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 21 de Julho de 2009 20
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04011074A (es) 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
WO2006018628A1 (en) * 2003-03-07 2006-02-23 Astrazeneca Ab Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and preventi on of cancer
US7550590B2 (en) * 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7022850B2 (en) 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
BRPI0514390A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Astrazeneca Ab enanciÈmero de um composto ou um sal farmacêuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, uso do mesmo, métodos para o tratamento de cáncer, para produzir um efeito inibidor de eg5 em um animal de sangue quente e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
MX2007001954A (es) * 2004-08-18 2007-05-09 Astrazeneca Ab Heterociclicos fusionados seleccionados y sus usos.
WO2006078574A2 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
DE102005011822A1 (de) * 2005-03-15 2006-09-21 Merck Patent Gmbh Phthalazinone
DE102005027168A1 (de) 2005-06-13 2006-12-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
CA2693062C (en) 2007-06-21 2016-08-09 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration using isothiazolopyrimidinones
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CN114478429B (zh) * 2020-11-13 2023-11-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种3-烷硫基异噻唑衍生物及其合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US7230000B1 (en) * 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU2001297717B2 (en) * 2000-12-11 2006-02-23 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
US6809102B2 (en) * 2001-03-29 2004-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
CA2465491A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2003043995A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
JP4464136B2 (ja) * 2001-12-06 2010-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害薬
WO2003050064A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1465896A4 (en) * 2001-12-06 2006-01-11 Merck & Co Inc MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN
CA2468266A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Substituted bicyclic pyrimidinones as a mitotic kinesin ksp inhibitors
JP4467979B2 (ja) * 2001-12-06 2010-05-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害剤
JP4664597B2 (ja) * 2002-04-17 2011-04-06 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
AU2003270015A1 (en) * 2002-05-09 2003-12-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1513820A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
AU2003252025A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7022850B2 (en) * 2003-05-22 2006-04-04 Bristol-Myers Squibb Co. Bicyclicpyrimidones and their use to treat diseases
US7345046B2 (en) * 2003-05-30 2008-03-18 Chiron Corporation Heteroaryl-fused pyrimidinyl compounds as anticancer agents
ES2339862T3 (es) * 2003-06-20 2010-05-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compuestos de piridino 1,2-a-pirimidin-4-ona como agentes anticancerosos.
WO2005042697A2 (en) * 2003-10-06 2005-05-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US20050148593A1 (en) * 2003-11-07 2005-07-07 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US7501416B2 (en) * 2004-02-06 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinoxaline compounds and methods of using them
JP4895220B2 (ja) * 2004-04-06 2012-03-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キネシン有糸分裂インヒビター
US8008335B2 (en) * 2004-10-19 2011-08-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives

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