JP5558470B2

JP5558470B2 - エピポドフィロトキシンの新規な（ポリ）アミノアルキルアミノアルキルアミド、アルキル−尿素またはアルキル−スルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および治療における抗癌剤としてのそれらの応用

Info

Publication number: JP5558470B2
Application number: JP2011523421A
Authority: JP
Inventors: ティエリー、アンベール; イブ、ギュミンスキー; ジャン‐マルク、バレ; アンナ、クルチンスキ
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 2008-08-19
Filing date: 2009-08-19
Publication date: 2014-07-23
Anticipated expiration: 2029-08-19
Also published as: TW201011034A; MX2011001348A; US20120283281A1; US20110172257A1; IL211268A0; US8492567B2; RU2529676C2; UA106876C2; EP2326653B1; HK1156621A1; RU2011108485A; GEP20125689B; CN102131814B; ZA201100650B; US8288567B2; EP2326653A1; WO2010020663A1; JP2012500249A; FR2935143A1; CN102131814A

Description

本発明は、場合によっては置換された（ポリ）アミノアルキルアミノアルキルアミド、アルキル−スルホンアミドまたはアルキル−尿素鎖で４位が置換されたポドフィロトキシンの新規な誘導体、それらの製造方法、および薬、特に抗癌剤としてのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、癌の治療における治療薬として知られている天然のリグナンであるポドフィロトキシンから誘導される。エトポシドまたはテニポシドのような他の合成誘導体は、特に小細胞肺癌の治療のための治療薬集積の一部である。これらの様々な化合物は、トポイソメラーゼIIの触媒活性を阻害することによって作用する。

４’−デメチルポドフィロトキシン骨格の４β位におけるアルキルアミン置換は、例えば、スペルミンまたはスペルミジンアルキルアミド単位、または更に一般的には（ポリ）アミノアルキルアミノアルキルアミド単位を表す。同様に、この置換は、スペルミンまたはスペルミジンアルキル−スルホンアミド単位、または更に一般的には（ポリ）アミノアルキルアミノアルキルスルホンアミド単位を表す。更に、この置換は、スペルミンまたはスペルミジンアルキル尿素単位、または更に一般的には（ポリ）アミノアルキルアミノアルキル尿素単位を表す。

４’−デメチルエピポドフィロトキシン誘導体は、２−トポイソメラーゼ阻害薬として知られている。それらの細胞傷害性および抗腫瘍活性は、特にエトポシド、ＴＯＰ５３（Drugs of the Future 1996, 21, 1136）、ＧＬ３３１（Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 367）、およびＮＫ６１１（Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 38, 217および541）で見出され、かつ、明らかにされている。ポドフィロトキシンの４β位に直接連結したベンジルアミン型アミン鎖を有する化合物が、報告されている（J. Med. Chem. 1991, 34, 3346）。特許出願ＦＲ２８１０３２１号明細書には、癌の治療に有用なカルバメートまたはチオカルバメート型ポドフィロトキシン誘導体が開示されている。４β位におけるアミド化合物も、報告されている（US 6 566 393; Acta Pharmaceutica Sinica (Yaoxue Xuebao), 1993, 28, 422; Acta Chem. Scand. 1993, 47, 1190; Anti-Cancer Drug Design 2001, 16, 305）。４β位の尿素化合物が、報告されている（Heterocycles 1994, 39, (1), 361; J. Med. Chem. 2002, 45, 2294）。

特許ＥＰ０８７６３７４号公報には、ポドフィロトキシンのデメチル化の方法が開示されており、エトポシドおよびテニポシドの調製における合成中間体である４’−デメチルエピポドフィロトキシンが容易に得られる。

国際出願ＷＯ０３／０８２８７６号公報には、抗癌活性を有するポドフィロトキシンの４β−４’’−［｛２’’−ベンゾイル置換｝アニリノ］誘導体が開示されている。

更に有効な治療法を提供することが求められていることによって、様々な作用機序を有し、これによって現在治療が上手く行かないまたは治療されていない種類の腫瘍を標的としかつ耐性の問題を回避する新たな分子の探索が促進されている。これらの新規な生成物の利用可能性によって、幾つかの腫瘍に対して一層活性な補助療法を包含するプロトコルを開発することも可能になっている。

本発明の新規化合物は、この問題を解決する方法を提供する。

特許出願ＷＯ２００５／１００３６３号公報に記載の化合物は、ポドフィロトキシン単位の４β位にアセタミド残基を有しており、この残基はアミンまたはポリアミン鎖に連結している。本発明者らは、アルキルアミド、尿素またはスルホンアミド残基を有する他の誘導体を合成し、それらの細胞傷害性および抗癌活性を報告した。

本発明は、一般式１

（上記式中、
Ｒは、水素またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ａは、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎ＝２、３、４または５であるか、または
Ａは、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎは上記したのと同じ値を有するものか、または
Ａは、ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎは上記したのと同じ値を有するものであり、
Ｒ１＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ２＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ２は、（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３Ｒ４であって、Ｒ３＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、かつｍ＝２、３、４または５であるものであることもでき、
Ｒ４＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ４は、（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５Ｒ６であって、Ｒ５＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、かつｐ＝２、３、４または５であるものであることもでき、および
Ｒ６＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、または
Ｒ６は、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２であって、ｑ＝２、３、４または５であるものであることもできる）
の化合物であって、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_２であって、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈである化合物を除くものに関する。

本発明で定義されている「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含んでなる飽和の直鎖状または分岐した炭化水素鎖を指すものである。一例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、および第三ブチル基が挙げられる。例えば、本明細書を通して、Ｃ_３およびＣ_４アルキル基は、直鎖状および分岐した基の両方を意味する。

本発明は、それらの塩、特にそれらの薬学上許容可能な水溶性塩、具体的にはそれらの無機または有機酸付加塩、並びにそれらを含む医薬組成物、およびそれらの薬としての使用、特に癌治療を目的とした薬剤としての使用にも関する。

尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドポドフィロトキシン誘導体は、文献および特許明細書に記載されている（Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993, 24, 134; WO2004/000859号公報; US2004/0106676号公報; J. Med. Chem. 2004, 47, 2365; Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1074; WO2004/073375号公報; Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 5135）。それらの活性は、２−トポイソメラーゼに対する阻害作用を示しており、抗腫瘍活性を有する化合物として重要であることを示している。しかしながら、これらの化合物の水溶性が低いことにより、それらの使用を困難にしている。分子に存在する塩基性窒素原子は、場合によっては可溶性塩の調製を可能にするが、所望な抗腫瘍特性を有する活性化合物が常に得られるかどうかは明らかではない。

スペーサーを介して４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの４β位にグラフトしたポリアミン鎖を有する化合物は、文献には、特許出願ＷＯ２００５／１００３６３号公報を除き、全く開示されていない。

従って、本発明は、ポドフィロトキシンから誘導される新規なポリアミン誘導体を開示する。

本発明の化合物は、４β位において、特にプトレシン、スペルミンまたはスペルミジンだけでなく他のポリアミンなどのポリアミン鎖に連結した尿素単位で置換されたエピポドフィロトキシン構造を有する。同様に、この４β位は、アミド基が２〜５個の炭素原子を有する直鎖状スペーサーに連結しているまたはいないに関わらずアミド基に、次いでプトレシン、スペルミンまたはスペルミジンのようなポリアミンまたは他のポリアミンに連結することができる。

４β位は、スルファミドエチル単位で置換し、次いでプトレシン、スペルミンまたはスペルミジンのようなポリアミン鎖に連結することもできる。ポリアミン輸送系は、細胞傷害性ポリアミン類似体のターゲッティングに既に利用されているが（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 55; Medecine/Sciences 1996, 12, 745）、成功はしていないようである。

アクリジン（J. Org. Chem. 2000, 65, 5590; J. Med. Chem. 2002, 45, 5098）またはインデノイソキノリン（J. Med. Chem. 2003, 46, 5712）型のＤＮＡインターカレーション単位にグラフトしたポリアミン鎖を有する化合物が報告されている。

本発明の化合物の特性は、それらがＤＮＡターゲッティング剤であり、エトポシドのような他の既知の抗癌化合物とは定性的にも定量的にも異なる前記ＤＮＡに損傷を良好に誘発することである。

例えば、プトレシン、スペルミンまたはスペルミジンのようなポリアミン鎖の存在は、それが、増殖する癌細胞によって用いられる天然ポリアミンの輸送系によって認識されるという点で有利である（J. Cell. Physiol. 1993, 155, 399; Annu. Rev. Biochem. 1984, 53, 749）。これは、本発明の化合物に、他の細胞と比較して優先的に癌細胞への好ましい通路を提供する。従って、本発明の化合物は、インビトロ（in vitro）の細胞傷害特性およびインビボ（in vivo）の抗腫瘍特性を有する。

更に、これらの化合物の重要な利点は、良好な水溶性を提供するアミン官能基が存在することであり、これによりこれらの化合物が処方、投与、調剤可能性、および身体におけるバイオアベイラビリティーに関して好都合になる。薬物動態パラメーターは、このようにして改良される。

本発明の好ましい化合物は、下記の化合物およびそれらの無機または有機酸付加塩から選択される。

アミドシリーズ：
化合物１：３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物２：４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物３：３−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物４：４−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物５：３−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物６：４−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物７：５−ジメチルアミノペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物８：３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物９：４−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物１０：３−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物１１：４−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物１２：３−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物１３：３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物１４：３−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物１５：４−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物１６：４−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物１７：５−（４−アミノブチルアミノ）ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物１８：３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物１９：３−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物２０：３−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物２１：４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物２２：４−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物２３：４−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物２４：５−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物２５：５−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物２６：５−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物２７：３−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物２８：３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物２９：３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物３０：３−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

化合物３１：４−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物３２：４−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物３３：４−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物３４：４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物３５：５−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物３６：５−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物３７：５−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物３８：５−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト（naphtha）［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５５：５−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５６：４−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド。

化合物５７：５−アミノペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５８：３−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド。

尿素シリーズ：
化合物３９：１−（４−アミノブチル）−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４０：１−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４１：１−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４２：１−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４３：１−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４４：１−｛２−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−エチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４５：１−｛２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−エチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４６：１−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４７：１−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４８：１−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物４９：１−［２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−エチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物５０：１−［３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物６４：１−［４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物６５：１−（５−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ペンチル）−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物６６：１−｛３−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物６７：１−｛４−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

化合物６８：１−｛４−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。

スルファミドシリーズ：
化合物６１：２−（４−アミノペンチルアミノ）−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物６２：２−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物６３：２−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５１：２−（４−アミノブチルアミノ）−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５２：２−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５３：２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−エタンスルホン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５４：２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−エタンスルホン酸３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物５９：２−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝−エタンスルホン酸３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

化合物６０：２−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−エタンスルホン酸３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド。

本発明の化合物は、例えば、一般式１
（上記式中、
Ｒは、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ａは、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎまたはＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎ＝２、３、４または５であり、
Ｒ１は、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、または（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３Ｒ４であって、ｍ＝２、３、４または５であることもでき、
Ｒ３は、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、または（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５Ｒ６であって、ｐ＝２、３、４または５であることもでき、
Ｒ５は、水素原子またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素原子またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、または（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２であって、ｑ＝２、３、４または５であることもできる）
の化合物であって、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_２またはＡ＝ＳＯ_２（ＣＨ_２）_３でありかつＲ１＝Ｒ２＝Ｈである化合物を除くものである。

好都合には、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、およびＲ５＝Ｈである。Ｒは、好ましくは水素原子を表すこともできる。

本発明の化合物は、例えば、一般式１（上記式中、Ａは、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎ＝２、３、４または５である）の化合物であって、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_２およびＲ１＝Ｒ２＝Ｈである化合物を除くものである。

本発明の化合物は、例えば、上記で定義した一般式１の化合物であって、Ｒ＝Ｈであるものである。

本発明の化合物は、例えば、上記で定義した一般式１の化合物であって、Ｒ＝ＨおよびＡ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ（上記式中、ｎ＝２、３または４である）のときには、Ｒ１およびＲ２は同時にＨとはならないものである。

本発明の１つの特定の態様は、上記で定義した一般式１の化合物であって、Ｒ２＝（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３Ｒ４であり、好ましくはＲ４＝（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５Ｒ６であり、詳細にはｍ＝３または４、およびｐ＝３または４であるものであり、例えば、一般式１の化合物であって、Ｒ６＝Ｈ、Ｃ_１−_４アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２であり、ｑ＝３であるものである。

本発明は、詳細には、上記した化合物１〜５０、５５〜５８および６４〜６８、およびそれらの無機または有機酸付加塩からなる群から選択される式１の化合物に関する。

更に詳細には、本発明の化合物は、上記で定義した化合物１４〜５０および６４〜６８、およびそれらの無機または有機酸付加塩からなる群から選択されてもよい。

例えば、本発明の化合物は、上記で定義した化合物１４、１６〜１８、２１〜２４、２７、２８、３１〜３６、３９〜４１、４４〜５０、５４、６４〜６８、およびそれらの無機または有機酸付加塩からなる群から選択することができる。

本発明による異性体化合物は、本発明の範囲内にある。

本発明では、本明細書で用いられる「薬学上許容可能な」とは、概して安全で、無毒であり、生物学的その他の点で望ましくないものではなく、家畜およびヒトの両方での製薬用途に好都合である医薬組成物の調製に有用であることを意味する。

本明細書で用いられる、化合物の「薬学上許容可能な塩」という用語は、本明細書で定義した通り、薬学上許容可能でありかつ特許化合物の所望な薬理活性を有する塩を意味する。本発明の範囲内では、これは、更に詳細には薬学上許容可能な無機または有機酸の付加塩を意味する。

薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸，トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、およびスルファミン酸が包含されるが、これらに限定されない。本発明による化合物は、４位における側鎖の塩基性窒素原子と無機または有機塩を形成することによって水溶性となることを特徴とする。

本発明のさらなる目的は、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、白血病、特にリンパ腫および骨髄腫、ＥＮＴ癌および脳癌のような液性腫瘍および固形腫瘍の抗癌治療のための式１の化合物の使用である。

これらの化合物は、通常の療法に耐性の腫瘍を治療する目的でのこれらの治療効果を増加させるために、白金誘導体、タキサン類、ビンカ類、または５−ＦＵのような細胞傷害性または細胞増殖抑制性であることがある他の抗癌治療と組み合わせて用いることができる。

本発明のもう一つの目的は、これらの化合物の調製方法である。この方法は、式２のポドフィロトキシンを原料として包含する。特に、反応体対（reactant pair）であるメチオニン（またはジメチルスルフィド）−メタンスルホン酸によってまたはトリフルオロ酢酸またはアセトンおよび水の存在下におけるポドフィロトキシンの脱メチル化反応を、仏国特許ＦＲ２７４２４３９号明細書に記載の方法に準じて用い、式３の４’−デメチルエピポドフィロトキシンを生成する。この化合物に、硫酸または他の強酸の存在下にて、式Ｒａ−ＣＮ（前記式中、Ｒａ＝−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘまたは−ＣＨ＝ＣＨ_２であって、ｎ＝３、４または５でありかつＸは塩素原子のようなハロゲン原子を表す）の有機ニトリルを用いてリッター反応を施し、式４の化合物を得ることができる。有機ニトリルは、詳細にはクロロアセトニトリルでよく、または更に一般的には式ＮＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘのハロゲノアルキロニトリルでよい。

式４ａ（下記式中、ｎは３〜５である）の中間体アミドは、このようにして形成することができる。ハロゲノアルキロニトリルの代わりにアクリロニトリルを反応させると、式４ｂのビニルアミド中間体が得られる。

既知中間体である式４ａ（上記式中、ｎ＝１およびＸ＝Ｃｌである）のアミド中間体を、特許出願ＷＯ２００７／０１０００７号公報に記載の方法に準じて、還流酢酸中にてチオ尿素で処理し、優れた収率で式６（上記式中、Ｒ＝Ｈである）の化合物である４β−アミノ−４−デオキシ−４’−デメチルポドフィロトキシンを提供する。

式１（上記式中、Ａ＝（ＣＨ_２）_ｎ−ＸおよびＲ＝Ｈである）のアミド化合物は、以下のようにして調製される。

式４（４ａまたは４ｂ）の中間体に、保護された形態のアミン（モノアミン、ジアミンまたはポリアミン）、特にプトレシン、スペルミジンまたはスペルミンを用いてアルキル化を施すことができる。ポリアミンは、幾つかのアミン官能基を有しているので、保護基によって保護して遊離の第一アミン位を残し、反応選択性を良好にすべきである。未反応のままに残すべきこれらのアミン官能基を保護するためのベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基のような保護基の選択は、当業者の知識の範囲内にある。

例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または第三ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基によって保護されるスペルミンが、報告されている。同様に、ＺまたはＢＯＣ基によって保護されるスペルミジンも報告されている。

従って、アルキル化反応は、式４の化合物と保護された形態の式ＨＮＲ１Ｒ２ａ
（上記式中、
Ｒ１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ２ａ＝Ｃ_１−４アルキル、アミン保護基または（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３ａＲ４ａであって、ｍは、上記で定義した通りであり、
Ｒ３ａ＝Ｃ_１−４アルキルまたはアミン保護基であり、
Ｒ４ａ＝Ｃ_１−４アルキル、アミン保護基または（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５ａＲ６ａであって、ｐは、上記で定義した通りであり、
Ｒ５ａ＝Ｃ_１−４アルキルまたはアミン保護基であり、
Ｒ６ａ＝Ｃ_１−４アルキル、アミン保護基または（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ７ａＲ８ａであって、ｑは、上記で定義した通りであり、
Ｒ７ａ＝Ｈまたはアミン保護基であり、
Ｒ８ａ＝アミン保護基である）
のアミンとの間で行われる。

保護したアミン官能基は、望ましくない副生成物の合成を防止するのに適しており、カップリング反応の際には反応性部位は一つだけとなる。

下記の文献には、保護基を用いる様々なアミンの調製が開示されている：「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（Th. W. Greene, 2^ndEd, John Wiley and sons, 1991）、またはSynthesis 2002, 15, 2195; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 699; Tet. Let. 1998, 39, 439および443; Tet. Let. 2001, 42, 2709; OPPI 1994, 26, 599; Synthesis 1994, 37; J. Org. Chem. 1998, 63, 9723; Tet. Let. 1994, 35, 2057、および2061, J. Med. Chem. 2004, 47, 6055; J. Med. Chem. 2003, 46, 5712; Tet. Let. 1995, 36, 9401; Tet. 2000, 56, 2449。

アミン保護基は、詳細にはＺまたはＢＯＣでよい。保護されるアミン上の総ての保護基は、同一であることが好都合である。

保護されたアミンと式４の化合物との間のアルキル化反応により、式５の化合物が生成し、次いでアミン保護基（このような基が存在するときには）によって保護されたアミン官能基の脱保護の後に式７ａの化合物を生成する。

従って、アミン保護基、例えばＢＯＣまたはＺによる選択的保護の組に準じて、当業者であれば式７ａの化合物を調製することができる。

場合によっては、本発明による方法の最終段階は、適当な基によって保護されたアミン官能基の脱保護である。

生成する化合物を、次に当業者に周知の手法によって反応混合物から単離する。

本発明の化合物は、天然に存在するポドフィロトキシンから生じる不斉中心を含んでいる。式２の化合物（４’−ＤＭＥＰ）では、５、５ａ、８ａおよび９位の水素原子の立体化学は、Ｈ５α、Ｈ５ａα、Ｈ８ａβ、Ｈ９βである。式３の化合物では、不斉炭素の立体配置は、好都合には５Ｓ、５ａＳ、８ａＲ、９Ｒである。

式１０の尿素化合物は、式４ａ（ｎ＝１，Ｘ＝Ｃｌ）の４β−クロロアセタミド−４’−デメチルポドフィロトキシンであって、４’−フェノールがベンジルオキシカルボニル基のようなヒドロキシル保護基Ｙで保護されているものから調製される。チオ尿素で処理することによって、Ｒ＝Ｈである式８のアミノ化合物であって、４’位の基が基Ｚ（ベンジルオキシカルボニル）のような保護基Ｙで保護されているものが提供され、Ｒ≠Ｈである式８の化合物は、ＵＳ７３７８４１９号公報に開示の方法によって形成することができる。

次いで、この式８の化合物（特に、Ｒ＝Ｈであるもの）を、式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ（前記式中、Ｘはハロゲンを表し、ｎは２〜５個のＣＨ_２を有する鎖である）のハロゲノアルキルイソシアネートのようなイソシアネートと反応させ、（Heterocycles 1994, 39, 361に開示されている手順に準じて）式９の化合物を提供する。この式９の中間体を、上記の（式ＨＮＲ１Ｒ２ａの）保護されたモノ、ジ、トリまたはテトラアミンと、慣用のアルキル化条件下にて、すなわち詳細にはトリエチルアミンおよびＫＩの存在下にてＤＭＦ中室温で、反応させ、式１０ａの化合物を提供し、次いでポドフィロトキシン骨格の４’位および保護されたアミン官能基の脱保護の後に式１０ｂの化合物を提供する。

次いで、生成する化合物を、当業者に周知の手法によって反応混合物から単離する。

尿素類は、式８の化合物（特に、Ｒ＝Ｈであるもの）と、ホスゲンまたはトリホスゲンとを用いて調製し、非単離の活性化したカルボニル化中間体を提供することもできる。この中間体は、下式：

に対応する。

この中間体を、更に式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ１ａＲ２ａ（前記式中、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはアミン保護基を表し、Ｒ２ａおよびｎは、上記で定義した通りであり、Ｒ２ａ＝Ｃ_１−４アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３ａＲ４ａであるときには、Ｒ１ａ≠Ｈである）の保護されたアミン、ジアミンまたはポリアミンと直接反応させ、式１０ｃの化合物を得て、残りの合成は上記の通りに行う（アミン官能基およびフェノールの脱保護）。基ＢＯＣの場合には酸媒質中で、または基Ｚの場合には接触水素化による、最後の脱保護段階により、次に一般式１（上記式中、Ａ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎである）の遊離のポリアミン化合物を生じる。

しかしながら、ポドフィロトキシンハロゲノアルキルアミド上で行われるポリアミンアルキル化は、単一の明確な（univocal）反応ではない。この古典的に用いられるアルキル化の処理条件は、アルカリ性媒質である。反応を、トリエチルアミンの存在下のような弱アルカリ性媒質中で行うのが重要である。媒質のアルカリ度によっては、この手順により、２位のプロトンのエピマー化によって生じる副生成物を生じ、式１１のシス−ラクトン誘導体、すなわち式１の異性体を生成する可能性がある。しかしながら、精密クロマトグラフィーにより、所望なトランス−ラクトン誘導体を単離することができる。下記の例は、このようなエピマー化の可能性を防止するための代替法を示している。これは保護されたポリアミン（式１２の化合物であって、Ｒ１ａが上記で定義した通りであるもの）上でアルカン酸鎖を形成した後、下記の反応工程式：

に準じて、生成する生成物を式６（特に、Ｒ＝Ｈであるもの）の４β−アミノ−４−デオキシ−４’−デメチルポドフィロトキシンとペプチドカップリングによってカップリングすることによる。

このペプチドカップリングは、好都合にはＴＢＴＵの存在下にて、好ましくはベンジルオキシカルボニル基で保護されかつプロピオン酸、酪酸またはペンタン酸残基を有するポリアミンを用いて行われる。２個の炭素をもつ残基を有する酸中間体（式１２、ｎ＝２）は、Tet. 2006, 62, 8332に記載の生成物と同様な方法でアクリル酸メチルとの縮合によって調製される。式１２（上記式中、ｎ＝３〜５）の酸中間体は、ハロゲノアルキルエステルで保護されたアミンの通常のアルキル化の後、ケン化によってカルボン酸とすることによって調製される。次いで、式７ｂの化合物が得られ、保護されたアミン官能基の脱保護の後、式７の化合物を生じる。

生成化合物を、次に当業者に周知の手法によって反応混合物から単離する。

スルホンアミド化合物は、下記のようにして調製する。
式８の化合物（特に、Ｒ＝Ｈであるもの）をクロロエチルスルホニルクロリドと反応させて、様々な保護されたポリアミンと反対のビニルスルホンアミド中間体を得る。脱保護は、保護基Ｚの場合にはパラジウム／炭素の存在下にて、または保護基ＢＯＣの場合には酸媒質中で、伝統的な水素化分解によって行う。

下記の非制限的例により、用いられる工程手法を例示する。

１中間体の調製
中間体Ｉ：４−アミノ−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン（式６であって、Ｒ＝Ｈであるもの）

この化合物は、特許出願ＷＯ２００７／０１０００７号公報に記載の方法で調製される。

段階１：リッター反応：式４ａ（上記式中、ｎ＝１およびＸ＝Ｃｌ）の４β−クロロアセタミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製
式３の４’−デメチルエピポドフィロトキシン３０ｇ（０．０７５ｍｏｌ）をクロロアセトニトリル４７．５ｍｌ（０．７５ｍｏｌ）に懸濁したものに、濃硫酸０．５ｍｌを室温で滴加する。混合物をこの温度で１時間攪拌し、この間に溶解が観察された後再沈澱が起こる。２−プロパノール３００ｍｌを加える。沈殿物を濾過し、２−プロパノール２００ｍｌおよび水でｐＨ＝７となるまで洗浄する。生成する白色固形生成物を４０°Ｃで真空乾燥し、式４ａ（ｎ＝１，Ｘ＝Ｃｌ）のクロロアセタミド化合物３２．９ｇ、すなわち９３％の収率で得る。Ｍｐ＝２４０°Ｃ。

段階２：４−アミノ−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン（式６であって、Ｒ＝Ｈであるもの）の調製
上記で得た４β−クロロアセタミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン１７ｇ（０．０３５８ｍｏｌ）を氷酢酸７５ｍｌに懸濁したものを、攪拌しながら８０°Ｃに加熱する。チオ尿素４．２ｇ（０．０５３７ｍｏｌ）を、一度に加える。混合物をこの温度で１時間３０分攪拌し、この間に溶解が観察された後再沈澱が起こる。反応混合物を熱時濾過し、氷酢酸７５ｍｌおよびジイソプロピルエーテルで洗浄する。生成する白色固形生成物を４０°Ｃで真空乾燥し、式６の化合物１４．６ｇを得て、塩酸塩形態で９３％モル収率に相当する。Ｍｐ＞２６０°Ｃ。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．１８（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ_４），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ_１），４，３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ_１１ａおよびＨ_１１ｂ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ_２），３．６２（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ_３），３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３）。

中間体ＩＩ：４β−アクリルアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製

式３の４’−デメチルエピポドフィロトキシン３ｇ（０．００７５ｍｏｌ）をアクリロニトリル１０ｍｌに懸濁したものに、濃硫酸数滴を室温で加える。混合物をこの温度で３時間攪拌し、この間に溶解が観察された後再沈澱が起こる。２−プロパノール５０ｍｌを加える。沈殿物を濾過し、２−プロパノールおよび水でｐＨ＝７となるまで洗浄する。生成する白色固形生成物を４０°Ｃで真空乾燥し、アクリルアミド化合物２．６４ｇを得る。Ｍｐ＝１８０°Ｃ。ＴＬＣＳｉＯ_２（３０：７０ヘプタン：ＡｃＯＥｔ）Ｒｆ０．２５。分析値Ｃ_２４Ｈ_２３ＮＯ_３，Ｈ_２Ｏ（ＭＷ＝４７１．４６４）：計算値：Ｃ％６１．１４，Ｈ％５．６３，Ｎ％２．６６；実測値：Ｃ％６０．８４，Ｈ％５．３４，Ｎ％２．９７。

中間体ＩＩＩ：４β−クロロブチルアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製

段階１：４β−クロロブチルアミド−４−デオキシポドフィロトキシンの調製
この化合物は、ポドフィロトキシンおよび４−クロロブチロニトリルから、クロロアセトニトリルと４’−デメチルエピポドフィロトキシンの反応についての中間体Ｉの調製の段階１に開示の手順に準じて調製する。ＴＬＣＳｉＯ_２（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）Ｒｆ＝０．３８，収率＝７１％。

段階２：４β−クロロブチルアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン（式４ａであって、ｎ＝３およびＸ＝Ｃｌであるもの）の調製
上記の段階１で得た化合物４．４６ｇを、メタンスルホン酸２１．１６ｍｌ中で攪拌懸濁する。次に、Ｄ，Ｌ−メチオニン１．９３ｇを加え、攪拌を２時間保持する。反応混合物を攪拌しながら水に投入し、沈殿物を形態する。濾過して、水で中性になるまで洗浄し、乾燥して脱水すると、脱メチル化生成物２．２６ｇ（収率＝５２％）が得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセトン）Ｒｆ＝０．２０。生成物を、精製せずに以下のアルキル化段階に直接用いる。

中間体ＩＶ：４β−ブロモペンタンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製

この化合物は、対応する反応体である５−ブロモブチロニトリルを用いること以外は中間体Ｉの段階１の４β−クロロアセタミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンと同様の方法で調製する。４β−ブロモペンタンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンが、５７％の収率で得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．２８。スペクトルの特徴的シグナル^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ５．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ_２Ｂｒ），２．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ），１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

２本発明の化合物の調製
例１：３−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミドまたは（４β−ジメチルアミノプロピオンアミド）−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物５）の調製
式６の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン５００ｍｇ、および３−ジメチルアミノプロピオン酸１４６ｍｇを、トリエチルアミン０．２１ｍｌと共にアセトニトリル５０ｍｌに攪拌しながら溶解する。ＴＢＴＵ４００ｍｇを加え、攪拌を室温で６時間継続する。反応混合物を水（３００ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。残渣を、ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーにかける（７８：２０：２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨで溶出）。蒸発濃縮の後、残渣を再度分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＯＢＤＣ１８，３０ｘ２５０ｍｍ，１０μ）グラディエント溶出ＣＨ_３ＣＮ／ＨＣｌ５ｍＭ（１０／９０〜８０／２０）上でクロマトグラフィーにかける。画分を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、エチルエーテル中でＨＣｌイソプロパノールによって塩化し、濾過して、乾燥し、塩酸塩２４６ｍｇを白色粉末として得る。収率＝３７％。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．３８。塩基のＮＭＲ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_４），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ_１），４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｈ_１１ａ），３，８７（ｔ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．６２（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２），２，９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３），２．４２−２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．１２（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ＝４９９，Ｍ−Ｈ＋。

例２：４−ジメチルアミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミドまたは（４β−ジメチルアミノブチルアミド）−４’−デメチル−４−デソキシポドフィロトキシン）（化合物６）の調製
上記で得た中間体ＩＩＩ５７０ｍｇをアセトニトリル２５ｍｌに溶解したものを、ジメチルアミン０．２８ｍｌ（５当量）と共に１２時間攪拌する。次いで、反応混合物を氷上に空け、１ＮＨＣｌ溶液をｐＨ＝４となるまで加える。抽出を塩化メチレンを用いて行った後、水相をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ｐＨ＝８とする。この相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、橙色フォーム状生成物１００ｍｇを得る。ＨＣｌイソプロパノール溶液（３Ｎ）を加えることによって、塩酸塩がメチルエチルケトン（methylethylcetone）中に形成される。次に、塩酸塩を濾過して、メチルエチルケトンで洗浄した後、エチルエーテルで洗浄する。乾燥を行うと、得られる結晶生成物は、オフホワイトの粉末９０ｍｇとなる。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．４７．Ｍｐ＝１６９°Ｃ。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），６．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２０（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_４），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｈ_１），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｈ_１１ａ），３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．５９（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３，３４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_２），２．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３），２．７２（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２），２．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。分析値Ｃ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_２Ｏ_８，計算値：Ｃ％５５．４３；Ｈ％６．３７；Ｎ％６．０６；実測値：Ｃ％５５．７４，Ｈ％６．０１，Ｎ％４．６８。

例３：３−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミドまたは（４β［−３−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−エチル）］プロピオンアミド）］−４’−デメチル−４−デソキシポドフィロトキシン）（化合物３）の調製

中間体ＩＩ２００ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン１．１５ｍｌを反応混合物に滴加する。混合物を室温で１２時間攪拌した後、蒸発乾固する。この段階で、２種類の２位のエピマーの混合物（シス−ラクトンおよびトランス−ラクトン）が得られる。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ９０：１０−０．５で溶出）により、２位がエピマー化した誘導体（シス−ラクトン）７０ｍｇが得られる。Ｍｐ＝１７８°Ｃ。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，ＣＯＮＨ），８．２９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），６．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．４２（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ_４），４．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_１），４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ’＝９．６，Ｈ_１１ｂ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ’＝１０．８，Ｈ_２），３．６９（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３，３２（ｍ，３Ｈ，Ｈ_３，ＣＯＣＨ_２），２．６３−２．２７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．１９４（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．１０１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２）。

例４：５−ジメチルアミノペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル］−アミドまたは（４β−ジメチルアミノペンタンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物７）の調製
上記で得られた中間体ＩＶ７００ｍｇを、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液３．３ｍｌ中で窒素雰囲気下にて４日間攪拌する。媒質を氷中に投入し、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）を加えてｐＨ＝７とする。媒質を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮した後、油状生成物３４１ｍｇを得て、これを次にＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィー（９７：７：０．７ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、純粋な油状生成物２００ｍｇを得る。イソプロパノールに溶解した塩基に塩酸性エタノールの溶液を加えて酸性ｐＨとすることによって、塩酸塩が形成される。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．２３。Ｍｐ粘着性＝２２４°Ｃ。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，ＮＨ），６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２３（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，Ｊ’＝４．７６Ｈｚ，Ｈ_４），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，Ｈ_１），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３４Ｈｚ，Ｈ_１１ｂ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，Ｊ’＝１４．３Ｈｚ，Ｈ_２），３．３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ），２．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３），２．７１（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ），１．５９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２）。

例５：５−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ−［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミドまたは４β［５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノ−２−エチル）］ペンタンアミド）］−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン（化合物５５）の調製
この化合物を、臭素化中間体ＩＶおよびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いることを除き、例２の化合物と同じ方法で調製する。８ａ−エピマーが混入した４β［５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジメチルアミノ−２−エチル）］ペンタンアミド）］−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンが得られる。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ，９５：５：０．５、次いで９０：１０−０．６で溶出）により、標記化合物を単離する。塩酸性エタノールを加えることによって、二塩酸塩がイソプロパノールから結晶化する。ＨＰＬＣＣ８シンメトリー（８０Ｈ_３ＰＯ_４を加えることによってｐＨ＝４とした３．４ｇ／ｌのＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液／２０ＣＨ_３ＣＮで溶出）。保持時間：４．９５分。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，ＮＨ），６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，Ｊ’＝４．６Ｈｚ，Ｈ_４），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ_１），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），３．０８−３．２４（ｍ，５Ｈ，ＣＨ_２Ｎ，Ｈ２），２．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３），２．８４（ｓ，６Ｈ，ＮＭｅ_２），２．７９（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

例６：４−アミノ−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミドまたは（４β−アミノブタンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物５６）の調製

段階１：式６の４β−アミノ−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン１ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解したものに、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1969)５１０ｍｇをトリエチルアミン０．４０ｍｌと共に攪拌しながら加える。次いで、ＴＢＴＵ８００ｍｇを加え、攪拌を室温で５時間継続する。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発した後、残渣をＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製する（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨまでのグラディエント溶出）。ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、ＯＢＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、１０μでの分取クロマトグラフィー（溶離剤：１０：９０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから９０：１０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏまでのグラディエント）により、純粋な画分を蒸発濃縮した後に、無色油状生成物４６０ｍｇを得る。収率＝３１％。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．２０。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＮＨアミド），６．７９（ｍ，１Ｈ，ＮＨカルバメート），６．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ’＝４．４Ｈｚ，Ｈ_４），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ_１），４．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ_１１ｂ），３．６２（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４ＨｚおよびＪ’＝５．２Ｈｚ，Ｈ２），２．８９−２．９６（ｍ，３Ｈ，Ｈ_３およびＣＨ_２Ｎ），２．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。

段階２：上記段階１で得られたカルバメート中間体を、ＨＣｌイソプロパノール（３．３Ｍ）２５ｍｌの存在下にてＣＨ_２Ｃｌ_２２５ｍｌ中、室温で４時間攪拌する。蒸発濃縮の後、白色沈殿物を得て、次にこれを濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥し、白色粉末として塩酸塩２７５ｍｇを得る。収率６７％。Ｍｐ＝２８４°Ｃ。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．１８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ−Ｈ＋）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＮＨアミド），８．２７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），７．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ_２およびＨＣｌ），６．７７（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ_４），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ_１），４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４ＨｚおよびＪ’＝４．８Ｈｚ，Ｈ２），２．９５（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ_２Ｎ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＯ），１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

例７：５−アミノペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミドまたは（４β−アミノペンタンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物５７）の調製
この化合物は、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸を用いることを除き、上記例６と同じ方法で調製する。

例８：４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸の代わりにプロピオン鎖を有する対応する保護されたジアミノ、トリアミノまたはテトラアミノ酸（文献Tetrahedron 2006, 62, 8335と同様の方法でアクリル酸メチルを用いて調製される）を用いることを除き、例６と同様の方法で、式１（上記式中、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ、ｎ＝２）の化合物８、１０、１２、１３、１４、２９、３０、２７、２８、５８、１９、２０および１８を合成した。

例９：２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−エタンスルホン酸３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミドまたは（４−β−２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−エタンスルホンアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物５４）の調製

段階１：４−β−ビニルスルホニルアミノ−４’−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製
式８の４β−アミノ−４−デオキシ−４’−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチルエピポドフィロトキシン５００ｍｇを、トリエチルアミン０．４ｍｌと共にＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌに溶解する。２−クロロエタンスルホニルクロリド０．１ｍｌをＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍｌに加えたものを、−１５°Ｃで攪拌しながら滴加する。攪拌を１５分間継続した後、混合物を室温まで戻し、攪拌を４時間継続する。次いで、反応混合物を水に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純ヘプタンから純ＡｃＯＥｔまでのグラディエントによって溶出する。得られた純粋な画分を蒸発濃縮し、フォーム状生成物２２０ｍｇを得る。収率＝５５％。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．７。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，ＮＨ），７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３６Ｈｚ，Ｊ’＝９．８Ｈｚ，ＨＣ＝），６．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．３３（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＨＣ＝），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，ＨＣ＝），６．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｐｈ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，Ｊ’＝４．４Ｈｚ，Ｈ_４），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ_１），４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），４．１３（ｔ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３６ＨｚおよびＪ’＝１８．４８Ｈｚ，Ｈ_２），２．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ_３）。

段階２：Ｎ１，Ｎ２，Ｎ３−トリベンジルオキシカルボニルスペルミンの付加
上記段階から得られたビニル誘導体２２０ｍｇを、メタノール１０ｍｌに溶解する。Ｎ１，Ｎ２，Ｎ３−トリベンジルオキシカルボニルスペルミン２２０ｍｇを反応混合物に加え、攪拌を室温で５日間継続する。真空下にて蒸発濃縮した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（純ヘプタンから純ＡｃＯＥｔまで、次いで９０：９：１ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨまでのグラディエント溶出）によって精製する。四保護付加化合物７０ｍｇが、１６％の収率で得られる（トランス−ラクトン化合物）。もう一つの２−エピマー化合物も得られる（シス−ラクトン化合物）。

トランス−ラクトン化合物の分析:ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．６。分析的ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅＣ８４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ，溶離剤：８０：２０ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ−ＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌｐＨ＝４，流速１ｍｌ／分，ＲＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１０９４。

段階３：保護基の水素化分解
上記で得られたトランス−ラクトン誘導体７０ｍｇを、メタノール１０ｍｌおよびＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍｌの混合物中で水素雰囲気下に置く。更にＨＣｌイソプロパノール０．２５ｍｌを、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇと共に加える。激しい攪拌を５時間継続する。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、残渣を真空蒸発させ、エチルエーテルに溶解し、塩酸塩を結晶化させ、これを濾過して、真空乾燥する。結晶生成物３０ｍｇが、塩酸塩（収率６３％）として得られる。Ｍｐ＝１９１°Ｃ。分析的ＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅＣ８４．６ｘ２５０ｍｍ，５μ，溶離剤：１５：８５ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ−ＫＨ_２ＰＯ_４６．８ｇ／ｌｐＨ＝４，流速１ｍｌ／分，ＲＲＴ＝１４．０８分。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝６９２（Ｍ−Ｈ＋）。

例１０：例９と同様の方法で、化合物５１、５２、５３、５９、６０、６１、６２および６３を、対応する保護されたモノアミン、ジアミン、トリアミンおよびテトラミンを用いて例９の段階１で調製した４−β−ビニルスルホニルアミノ−４’−ベンジルオキシカルボニル−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンと縮合することによって合成することができる。

例１１：４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミドまたは（４−β−４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン）（化合物２１）の調製
この化合物は、下記の２つの方法のいずれかに準じて合成される。

方法１：塩素化誘導体（中間体ＩＩＩ）のアルキル化
この化合物は、例２と同様の方法で調製される。上記で調製した塩素化中間体ＩＩＩを用い、トリベンジルオキシカルボニルスペルミン（Tet. Let. 1998, 39, 439に開示）と縮合して、例９の段階３と同様の方法に準じて水素化分解の後、４−β−４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ブチルアミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシンを得る。

方法２：ペプチドカップリング

段階１：トリベンジルオキシカルボニルスペルミン（トリＺ−スペルミン）（Tet. Let. 1998, 39, 439）７．５１ｇを、アセトニトリル１５０ｍｌに攪拌しながら溶解する。トリエチルアミン２．１ｍｌを加えた後、メチルブロモブチレート２．２５ｇ、次いで炭酸セシウム９００ｍｇを加える。反応混合物を、攪拌しながら２０時間還流する。媒質を水に投入して、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮する。残渣を、ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーにかける（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から７０％ＣＨ_２Ｃｌ_２と９：１ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ混合物３０％との混合物までのグラディエント溶出）。スペルミン誘導体のモノアルキル化エステル２．４８ｇを単離する：式１２ａ（メチルエステルとして、Ｂ＝Ｈ）のメチル４−［３−（ベンジルオキシカルボニル−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］ブチル｝−アミノ）−プロピルアミノ］−ブチレート。

ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ＝０．４。他のクロマトグラフィー画分は、スペルミン誘導体のジアルキル化誘導体を含む。

段階２：段階１からのこのモノアルキル化中間体２．４８ｇを、トリエチルアミン０．４５ｍｌと共にアセトニトリル３０ｍｌ中に置く。ベンジルクロロホルメート０．５５ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに加えたものを、攪拌しながら室温で滴加し、混合物を２時間攪拌する。反応混合物を水に投入して、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを行う（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から９０％ＣＨ_２Ｃｌ_２と１０％９：１ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨとからなる混合物までのグラディエント溶出）。四保護されたスペルミン誘導体０．９５ｇが得られる：メチル４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（ベンジルオキシカルボニル−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］−ブチル｝−アミノ）−プロピル］−アミノ｝−ブチレート、式１２ａ（上記式中、Ｂ＝Ｚ）に対応する、無色油状生成物。収率３２％。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ＝０．７９。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．３２（ｍ，２１Ｈ，ＮＨおよび４Ｐｈ），５．０３および５．００（２ｓ，８Ｈ，ベンジルＣＨ_２），３．５４（ｍ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．１４（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６２−１．６７（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２），１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

段階３：上記のエステル（０．９５ｇ）を、１ＮＮａＯＨ１．７ｍｌの存在下にて５０：５０ＭｅＯＨ：水混合物６０ｍｌ中で還流下にて１時間攪拌する。冷却後、１ＮＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にして、酢酸エチルで抽出し、対応するカルボン酸：４−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（ベンジルオキシカルボニル−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］−ブチル｝−アミノ）−プロピル］−アミノ｝−酪酸を無色油状生成物として定量的収率（quantitative yield）で得る。ＴＬＣＳｉＯ_２（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．３２。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．３２（ｍ，２１Ｈ，ＮＨおよび４Ｐｈ），４．９９および５．０４（２ｓ，８Ｈ，ベンジルＣＨ_２），３．１４（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｎ），２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２），１．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２）。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ＝８２５Ｍ−Ｈ＋。

段階４：上記で得られた中間体Ｉである４β−アミノ−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン５１０ｍｇを、上記段階から得られた酸９５０ｍｇとトリエチルアミン０．３４ｍｌの存在下にてアセトニトリル２０ｍｌに溶解する。ＴＢＴＵ３７０ｍｇを一度に加え、攪拌を室温で２時間継続する。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液をｂで洗浄し、乾燥し、濾過して、蒸発濃縮する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨで溶出）により、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ，Ｃ１８，１０μ ＯＢＤ，３０ｘ２５０ｍｍ）、グラディエント溶出ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ１０：９０〜５０：５０によって精製する。保護されたスペルミンポドフィロトキシン誘導体４３０ｍｇ（収率３０％）が得られる。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，ＮＨ），７．３２（ｍ，４Ｐｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２３（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．０８Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_４），４．９９および５．０３（２ｓ，８Ｈ，ＣＨ_２ベンジル），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ_１），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ_１１ｂ），３．６２（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．１５（ｍ，１３Ｈ，ＣＨ_２ＮおよびＨ_２），２．９６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ_２ＮおよびＨ_３），２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．６１−１．６８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２），１．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２）。

段階５：このようにして精製した四ベンジルオキシカルボニル化化合物（４３０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）との混合物に溶解する。ＨＣｌイソプロパノール溶液５当量を加える。媒質を、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇの存在下で激しく攪拌しながら水素雰囲気下に８時間置く。触媒を濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液を蒸発濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１０μ，ＯＢＤ，３０ｘ２５０ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、５ｍＭＨＣｌ溶液で溶出する。化合物を含む画分を、凍結乾燥し、白色固形生成物１１５ｍｇを得る。Ｍｐ＝２２９°Ｃ。分析純度：９８．２５％（分析的ＨＰＬＣＸＢｒｉｄｇｅＣ８、１５：８５ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ−ＫＨＰＯ_４６．８ｇ／ｌ、ｐＨ＝４で溶出）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，ＮＨ），６．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２３（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），６．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，Ｊ’＝４．６８Ｈｚ，Ｈ_４），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，Ｈ_１），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｈ_１１ｂ），３．６２（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，Ｊ’＝４．８Ｈｚ，Ｈ_２），２．８９−３．００（ｍ，１５Ｈ，Ｈ_３およびＣＨ_２Ｎ），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ），１．８８−２．０８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２），１．７３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２）。

例１２：ペプチドカップリングによる方法２による例１１に記載したのと同じ方法で、下記の式１（上記式中、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ，ｎ＝３、４または５）の化合物：２、４、６、１５、１６、１７、３３、３４、３２、３１、３７、３８、３５、３６、２２、２３、２５、２６、２４、９、１１、５５および５６を、例１１、方法２の段階１で示したようにエチルブロモブチレートまたはエチルブロモプロピオネートでグラフトした対応する保護されたモノアミン、ジアミン、トリアミンまたはテトラミンを用いて調製する。保護（段階２）、ケン化（段階３）、カップリング（段階４）および脱保護（段階５）段階は、同様にして行う。

例１３：１−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素（化合物４８）の調製

段階１：４β−クロロアセタミド−４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製
中間体Ｉの段階１で調製した式４ａ（Ｘ＝Ｃｌ，ｎ＝１）の４β−クロロアセタミド−４’−デメチル−４−デオキシポドフィロトキシン１９．６ｇをＴＨＦ４００ｍｌに溶解した後、ピリジン１０ｍｌを加える。ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したベンジルクロロホルメート６．５ｍｌを、次に室温で攪拌しながら加える。反応混合物を、室温で６時間攪拌する。反応が終了した時点で、溶液を１ＮＨＣｌ３００ｍｌに投入し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮し、中間体粗製化合物２７．９ｇを得る。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．２９。この中間体を、直接段階２で使用する。

段階２：４β−アミノ−４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−デオキシポドフィロトキシンの調製
上記の段階１で調製した中間体２７．９ｇを、ジメチルアセタミド１２０ｍｌ、酢酸２４ｍｌおよび水２４ｍｌに溶解する。これを、攪拌しながら８０°Ｃまで加熱する。この段階で、チオ尿素（４．８１ｇ）を加え、反応をこの温度に１２時間保持する。冷却後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（５００ｍｌ）にゆっくり投入する。次いで、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した後、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（純ヘプタン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨまでのグラディエント）、式８の４β−アミノ−４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−デオキシポドフィロトキシン１３．８ｇを得る。２段階後の収率＝６３％。ＴＬＣ（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ０．５５。

段階３：１−｛３−［４−（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−第三ブトキシカルボニルアミノブチル］−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル｝−３β−［９−（４−ベンジルオキシカルボニルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素の調製

上記の段階２で得られた中間体５００ｍｇを、トリエチルアミン０．１３ｍｌと共にＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍｌに撹拌しながら溶解する。０°Ｃにて攪拌下で、トリホスゲン１００ｍｇをＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌに溶解したものを窒素雰囲気下にて加える。室温に到達した後、トリＢＯＣスペルミン（Tet. 2000, 56, 2449）５００ｍｇおよびトリエチルアミン０．１３ｍｌをＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌに溶解したものを滴加する。反応混合物を、室温で３時間攪拌する。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に投入した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮する。残渣をＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨまでで溶出）、黄色油状生成物３７０ｍｇを得る。収率３７％。ＴＬＣＳｉＯ_２（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ９０：１０）Ｒｆ０．６５。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ７．４（ｓ，５Ｈ，芳香族Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．３５（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ａｒ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ_４），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ_１），４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ１１ａ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），２．８７（ｍ，１４Ｈ，Ｈ_２，Ｈ_３，ＣＨ_２Ｎ），１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．３７（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ_２，ＣＨ_３）。

段階４：１−｛３−［４−（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−第三ブトキシカルボニルアミノブチル］−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素の調製

上記段階３で得られた保護された（トリＢＯＣおよび４’Ｏ−ベンジルオキシカルボニル）中間体７４０ｍｇを、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇを含むメタノール２０ｍｌに水素雰囲気下にて２時間激しく攪拌しながら溶解する。溶液を触媒と濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した後蒸発乾固する。残渣を、ＳｉＯ_２（グラディエントＣＨ_２Ｃｌ_２から９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）に続いて分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ，ＯＢＤ，Ｃ１８，１０μ，３０ｘ２５０ｍｍ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０：８０ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏから１００％ＣＨ_３ＣＮまでで溶出する。酢酸エチルを含む画分を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、１−｛３−［４−（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−第三ブトキシカルボニルアミノブチル］−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素６３０ｍｇを無色油状生成物として得る。収率９７％。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：１０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ０．５８。

段階５：１−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素の調製

上記のトリＢＯＣ中間体６３０ｍｇをＨＣｌイソプロパノール（３Ｍ）１０ｍｌに溶解した後、室温で６時間攪拌する。媒質を蒸発乾固した後、エタノールに溶解させる。形成した塩酸塩沈殿物を濾過し、無水エタノールおよびエチルエーテルで洗浄する。塩３９１ｍｇが、７８％収率で得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（４０：４０：２０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ＝０．５５。Ｍｐ＝１６６°Ｃ。ＨＰＬＣ純度９７％（分析的ＨＰＬＣＸＢｒｉｄｇｅ，１５：８５ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ、６．８ｇ／ｌＫＨ_２ＰＯ_４−ｐＨ＝４，ＲＴ＝８．０８）。ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ−Ｈ＋）。分析値Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_８，３ＨＣｌ，４．４Ｈ_２Ｏ＝８１３．３９計算値：Ｃ％５２．１４，Ｈ％６．５６，Ｎ％９．５０，実測値：Ｃ％５１．８９，Ｈ％５．９５，Ｎ％９．５８。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，Ｄ_２Ｏ）δ ６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_５），６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ_８），６．２４（ｓ，２Ｈ，Ｈ_２’，Ｈ_６’），５．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｈ_４），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ_１），４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｈ_１１ａ），３．８４−３，９４（ｍ，Ｈ１１ａ，Ｈ_２Ｏ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ），３．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ２，ＣＨ_２Ｎ），２．９５（ｍ，１１Ｈ，Ｈ３，ＣＨ_２Ｎ），１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

例１４：例１３で記載したのと同様の方法で、化合物３９、４０、４１、４２、４３、４７および４８を、対応する保護されたジアミン、トリアミンおよびテトラミンを用いることを除き、段階３に記載したのと同じ手順に従って調製することができる。脱保護段階は、基Ｚの水素化分解に関しては段階４で記載した通りに、またはＢＯＣ基の開裂に関しては段階５で記載した通りに行う。

例１５：尿素化合物４４、４５および４９は、ジメチルアミンの代わりに保護されたトリアミンまたはテトラミンと、中間体ＩＩＩの代わりに１−クロロエチル−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素誘導体（Heterocycles 1994, 39, 361に開示）を用いることを除きアルキル化によって例２に準じて調製される。脱保護段階は、例１３で段階４および段階５に記載したのと同じ方法で行う。

例１６：尿素化合物４６、４７、６４、６５、６６、６７および６８は、トリホスゲンの代わりに３−クロロプロピルイソシアネート、４−クロロブチルイソシアネート、５−クロロペンチルイソシアネート（Bull.Soc.Chim.Fr. 1959, 611）を用いることを除き、例１３の段階３に記載の手順に準じて調製され、対応するアルキル尿素を生じる。以下の段階は、例１５に示した通りに行われる。

例１７：化合物５０である１−［３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素も、適当な反応体を用いることを除き、例１３に開示の方法の原理に準じて調製される。

段階１：（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−［４−（第三ブトキシカルボニル−｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピルアミノ］−プロピル｝−アミノ）−ブチル］−カルバミン酸第三ブチルエステルの調製

トリＢＯＣスペルミン（Tet. 2000, 56, 2449）（６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解したものに、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸セシウム（７．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加える。媒質を、攪拌しながら８時間還流する。蒸発濃縮の後、これを水（４００ｍｌ）に投入し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発濃縮する。残渣をＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純ＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（８０：１８：２）のグラディエントにより溶出し、蒸発濃縮した後、無色油状生成物２．３１ｇ（収率３０％）を得る。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ＝０．５。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ−Ｈ＋）。

段階２：［３−（第三ブトキシカルボニル−｛４−［第三ブトキシカルボニル−（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］−ブチル｝−アミノ）−プロピル］−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸第三ブチルエステルの調製

上記の段階１で得られた化合物（２．３１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ５０ｍｌに攪拌しながら溶解する。次に、ＢＯＣ_２Ｏ（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解したものを室温で滴加する。攪拌を４時間継続した後、媒質を水に投入し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して、蒸発濃縮する。残渣を、純ヘプタンから純ＡｃＯＥｔまでのグラディエントでフラッシュクロマトグラフィーを行う。蒸発濃縮後に、１．４９ｇ（収率５６％）が得られる。

段階３：（３−アミノプロピル）−［３−（第三ブトキシカルボニル−｛４−［第三ブトキシカルボニル−（３−第三ブトキシカルボニルアミノプロピル）−アミノ］−ブチル｝−アミノ）−プロピル］カルバミン酸第三ブチルエステル（アミノプロピルテトラＢＯＣスペルミン）の調製

上記の段階２からの化合物（１．４９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ、８．５当量）の存在下にてＥｔＯＨ５０ｍｌ中で６時間還流する。冷却した媒質を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、蒸発濃縮する。残渣を、ＳｉＯ_２上でフラッシュクロマトグラフィーにかける（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から８０：１８：２ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨまでのグラディエント溶出）。純粋な画分を蒸発濃縮した後、無色油状生成物１．０９ｇを得る（収率８８％）。ＴＬＣＳｉＯ_２（９０：９：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）Ｒｆ＝０．３４。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ−Ｈ＋）。

段階４：アミノプロピルテトラＢＯＣスペルミンと、４β−アミノ−４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−デオキシポドフィロトキシンとのカップリング

例１３の段階２で得られた４β−アミノ−４’−デメチル−４’−ベンジルオキシカルボニル−４−デオキシポドフィロトキシン（０．８８ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）を、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ、１当量）と共にＣＨ_３ＣＮ１００ｍｌに攪拌しながら溶解し、０°Ｃに冷却する。次に、トリホスゲン（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．３５当量）の溶液を滴加する。室温に到達した後、上記の段階３で得られた中間体化合物アミノプロピルテトラＢＯＣスペルミン（１．０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）と、トリエチルアミン０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ、１当量）との混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍｌに溶解したものを滴加する。３時間攪拌した後、混合物をＮａＨＣＯ_３溶液に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー（純ＣＨ_２Ｃｌ_２から９０：１０ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨまでのグラディエント）によって精製する。蒸発濃縮の後、保護された尿素誘導体１．３７ｇ（６８％）が、白色フォーム状生成物として得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．６２。分析的ＨＰＬＣ：カラムＸＢｒｉｄｇｅＣ８，５μ，４．６ｘ２５０ｍｍ，８０：２０ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏで溶出，ＲＲＴ＝７．７分。

段階５：４’位の脱保護

段階４で得られた誘導体（１．３７ｇ）を、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇを用いてＭｅＯＨ１００ｍｌ中で８時間激しく攪拌しながら水素化分解する。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固する。残渣を、最初にＳｉＯ_２上で純ヘプタンから純ＡｃＯＥｔまでのグラディエントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーの後、５０：５０ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏから純ＣＨ_３ＣＮまでのグラディエントでのＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８ＯＢＤ３０ｘ２５０ｍｍ）によって精製する。４’位が脱保護された化合物０．９５ｇ（収率＝７８％）が得られる。ＴＬＣＳｉＯ_２（９５：５ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．３３。分析的ＨＰＬＣ：カラムＸＢｒｉｄｇｅＣ８，５μ，４．６ｘ２５０ｍｍ，８０：２０ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏで溶出，ＲＲＴ＝４．７分。

段階６：ＢＯＣ基の脱保護による１−［３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素の調製

上記の段階５で得られた化合物（０．９５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍｌにＨＣｌ−イソプロパノール（３Ｍ）１０ｍｌの存在下において４時間攪拌しながら溶解する。生成する沈殿物を濾別した後、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、白色粉末状の１−［３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素０．６ｇ（９４％）を得る。Ｍｐ＝２１３°Ｃ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ−Ｈ＋）。

３薬理試験
例１８：インビトロ薬理試験
細胞傷害性試験を用いる。これは、Ａ５４９ヒト細胞系（非小細胞肺癌）の細胞増殖阻害を測定するものである。

Ａ５４９腫瘍細胞を、９６−ウェルプレートにおいてフェノールレッド（Ｓｅｒｏｍｅｄ）を含まないＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、これに５％ウシ胎児血清（１００μｌ／ウェル，１．２５ｘ１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を添加する。５％ＣＯ_２のインキュベーターで３７°Ｃにて２４時間インキュベーションした後、培地を、試験を行う化合物を含むものに換えた後、プレートを更に４８時間インキュベーションする。細胞の生存を、ＡＴＰ−ｌｉｔｅ−Ｍ^ＴＭキットに含まれる細胞溶解、ルシフェラーゼおよびルシフェリン溶液を用いて製造業者の指針（Packard, Rungis, 仏国）に従って培地からＡＴＰを塩析した後、発光を測定することによって評価する。それぞれの実験条件は、６個のもので少なくとも３回試験した。

これらの結果は、本発明の化合物が強力な細胞傷害性特性を有することを示している。細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度である阻害濃度５０（ＩＣ５０）は、例えば、化合物２１についてはＩＣ５０＝１．７ｘ１０^−９Ｍであり、または化合物４８についてはＩＣ５０＝１．２ｘ１０^−８Ｍである。

例１９：インビボ薬理試験
実験上のＰ３８８腫瘍モデル。用いるモデルはＰ３８８マウス白血病（「癌研究における腫瘍モデル（Tumor Models in Cancer Research）」Teicher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ. Pp. 23-40, 2002）であり、これは以前に開示されているように（「古典的インビボ癌モデル：実験治療法に用いられるマウスモデルの３例（Classic in vivo cancer models: Three examples of mouse models used in experimental therapeutics）」Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24: 5.24.1-5.24.16, 2001）、ＤＢＡ／２マウス（DBA/2JIcoマウス, Charles River）において逐次腹腔内移植によって保持されている。

実験は、以前に開示されているプロトコルに準じて行われる（Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41, 437-447）。これは、１０^６個のＰ３８８白血病細胞／マウスをＣ２ＤＦ１ハイブリッドマウス（CD2F1/CrlBR, Charles River, St Aubin-les-Elbeuf, 仏国）に０日目に静脈内に移植することを含んでなる。動物を治療およびコントロールケージに無作為選別した後、試験化合物を腫瘍移植の翌日の１日目に腹腔内経路によって単回投与する。次いで、動物を毎日観察し、週２回体重測定し、あらゆる臨床反応を記録する。生存率は、抗腫瘍活性を評価するのに用いられるパラメーターである。生存率の増加は、Ｔ／Ｃ_生存比（％）として定義され、（治療群のメジアン生存率／コントロール群のメジアン生存率）ｘ１００に相当する。Ｔ／Ｃ_生存比をそれぞれの投薬量について計算し、得られる最大値は、達成された生存率における最大増加（最大活性）を表し、これは最適Ｔ／Ｃ_生存比として定義される。

これらの結果は、化合物がＰ３８８白血病の動物についての生存率を有意に増加させたことを示している。

一例としては、例１１の化合物２１は、０．１６ｍｇ／ｋｇの用量では最適Ｔ／Ｃ_生存値１８６％を示し、この化合物を動物に投与すると、動物の生存率が８６％増加したことを示している。実際に、ＮＣＩ（国立癌研究所）の基準によれば、Ｔ／Ｃ_生存値は、少なくとも１２０％より高ければ有意であると考えられる（Semin. Oncol. 1981, 8, 349-361）。

化合物の最適活性と組み合わせた動物の相対体重の損失は、ＮＣＩ基準（Ann. Oncol. 1994, 5, 415-422）によれば毒性閾値より遙かに低い。

略号
ＡＰＣＩ常圧化学イオン化
ＢＯＣ第三ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＳＩ電子スプレーイオン化
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
Ｍｐ融点
ＭＳ質量スペクトル
ＮＭＲ核磁気共鳴
Ｒｆ移動比
ＴＢＴＵ２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
Ｚベンジルオキシカルボニル

Claims

一般式１

（上記式中、
Ｒは、水素またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ａは、ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎまたはＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎを表し、ｎ＝２、３、４または５であり、
Ｒ１＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ２＝（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３Ｒ４であって、ｍ＝２、３、４または５であり、
Ｒ３＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ４＝Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５Ｒ６であって、ｐ＝２、３、４または５であり、
Ｒ５＝ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、および
Ｒ６＝Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＨ_２であって、ｑ＝２、３、４または５である）
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。
Ｒ＝Ｈである、請求項１に記載の一般式１の化合物。
ｍ＝３または４、ｐ＝３または４であり、ｑ＝３である、請求項１または２に記載の一般式１の化合物。
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の一般式１の化合物、およびそれらの無機または有機酸付加塩：
化合物１：３−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物２：４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物３：３−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物４：４−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物８：３−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物９：４−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物１０：３−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物１１：４−（２−ジエチルアミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物１２：３−（２−アミノエチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物１３：３−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物１４：３−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物１５：４−（３−アミノプロピルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物１６：４−（４−アミノブチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物１７：５−（４−アミノブチルアミノ）ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物１８：３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物１９：３−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物２０：３−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物２１：４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物２２：４−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物２３：４−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物２４：５−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物２５：５−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物２６：５−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチルアミノ｝ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物２７：３−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物２８：３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物２９：３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物３０：３−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物３１：４−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物３２：４−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物３３：４−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物３４：４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−ブチルアミド、
化合物３５：５−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物３６：５−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物３７：５−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物３８：５−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物４０：１−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４１：１−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４２：１−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４３：１−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４４：１−｛２−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−エチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４５：１−｛２−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−エチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４６：１−｛４−［４−（４−アミノブチルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４７：１−｛３−［３−（３−アミノプロピルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４８：１−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物４９：１−［２−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−エチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物５０：１−［３−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−プロピル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物５５：５−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチルアミノ］ペンタン酸Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−アミド、
化合物５８：３−（５−アミノペンチルアミノ）−Ｎ−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−プロピオンアミド、
化合物６４：１−［４−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ブチル］−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物６５：１−（５−｛３−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−プロピルアミノ｝−ペンチル）−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物６６：１−｛３−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−プロピル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物６７：１−｛４−［３−（４−アミノブチルアミノ）−プロピルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素、
化合物６８：１−｛４−［４−（３−アミノプロピルアミノ）−ブチルアミノ］−ブチル｝−３−［９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−尿素。
化合物１４〜３８、４０〜５０および６４〜６８から選択される、請求項４に記載の一般式１の化合物、および無機または有機酸とのそれらの付加塩。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式１の化合物を含んでなる、医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の一般式１の化合物、および経口または非経口投与に適する賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
癌治療のための、請求項６または７に記載の医薬組成物。
液性腫瘍および固形腫瘍の抗癌治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
液性腫瘍および固形腫瘍が、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、白血病、ＥＮＴ癌または脳癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
白血病が、リンパ腫または骨髄腫である請求項１０に記載の医薬組成物。
液性腫瘍および固形腫瘍の抗癌治療を目的とする薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式１の化合物の使用。
液性腫瘍および固形腫瘍が、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、白血病、ＥＮＴ癌または脳癌である、請求項１２に記載の使用。
白血病が、リンパ腫または骨髄腫である、請求項１３に記載の使用。
一般式１の化合物を、細胞傷害性または細胞増殖抑制性であることがある他の抗癌治療と組み合わせて用いる、請求項１２に記載の薬を調製するための使用。
他の抗癌治療が、白金誘導体、タキサン類、ビンカ類、または５−ＦＵを用いることである、請求項１５に記載の使用。
通常の療法に耐性の腫瘍を治療する目的での治療効果を増加させるための、請求項１５に記載の使用。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式１（式中、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎおよびＲ＝Ｈであり、ｎは請求項１で定義した通りである）の化合物の製造方法であって、下記の
（ａ）下式３

の化合物と式Ｒａ−ＣＮ（前記式中、Ｒａ＝−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘまたは−ＣＨ＝ＣＨ_２であり、ｎは３、４または５を表し、Ｘは塩素原子のようなハロゲン原子を表す）のニトリルとの間のリッター反応を行って、下式４

の化合物を得て、
（ｂ）式ＨＮＲ１Ｒ２ａ
（上記式中、
Ｒ１は、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ２ａ＝（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ３ａＲ４ａであって、ｍは請求項１で定義した通りであり、
Ｒ３ａ＝Ｃ_１−４アルキルまたはアミン保護基であり、
Ｒ４ａ＝Ｃ_１−４アルキル、アミン保護基または（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ５ａＲ６ａであって、ｐは請求項１で定義した通りであり、
Ｒ５ａ＝Ｃ_１−４アルキルまたはアミン保護基であり、
Ｒ６ａ＝Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アミン保護基、または（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ７ａＲ８ａであって、ｑは請求項１で定義した通りであり、
Ｒ７ａ＝Ｈまたはアミン保護基であり、
Ｒ８ａ＝アミン保護基である）
の保護された形態のアミンと、
前段階で得られた式４の化合物との間でアルキル化反応を行い、下式５

（上記式中、Ｒ２ａは、上記で定義した通りであり、Ｒ１およびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｃ）場合によってはアミン保護基で保護されているアミン官能基を脱保護して、下式５ａ

（上記式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｄ）前段階から得られた化合物を反応混合物から分離する
連続段階を含んでなる、方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式１（式中、Ａ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物の製造方法であって、下記の
（ａ）下式８

（上記式中、Ｒは、請求項１で定義した通りであり、Ｙは、ベンジルオキシカルボニルのようなヒドロキシル保護基である）の化合物と、
式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ（前記式中、ｎは、請求項１で定義した通りであり、Ｘは、塩素原子のようなハロゲン原子である）のイソシアネートとを反応させて、下式９

の化合物を得て、
（ｂ）請求項１８で定義した通りの式ＨＮＲ１Ｒ２ａの保護された形態でのアミンと、前段階で得られた式９の化合物との間でアルキル化反応を行い、下式１０ａ

（上記式中、Ｙは、上記で定義した通りであり、Ｒ２ａは、請求項１８で定義した通りであり、Ｒ１およびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｃ）フェノール官能基を脱保護し、場合によっては、前段階で得られた式１０ａの化合物におけるアミン保護基で保護されているアミン官能基を脱保護して、下式１０ｂ

（上記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｄ）前段階で得られた化合物を反応混合物から分離する
連続段階を含んでなる、方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式１（式中、Ａ＝ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎは請求項１で定義した通りである）の化合物の製造方法であって、下記の
（ａ）請求項１９に記載の式８の化合物と、ホスゲンまたはトリホスゲンとを反応させて、中間体の活性化カルボニル化化合物を得て、
（ｂ）式Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ１ａＲ２ａ（前記式中、Ｒ１ａは、Ｃ _１−４アルキル、またはアミン保護基を表し、Ｒ２ａは、請求項１８で定義した通りである）の保護された形態でのアミンと、
前段階で得られた中間体の活性化カルボニル化化合物との間でアルキル化反応を行い、下式１０ｃ

（上記式中、Ｒおよびｎは、請求項１で定義した通りであり、Ｙは、請求項１９で定義した通りであり、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、上記で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｃ）フェノール官能基を脱保護し、場合によっては、前段階で得られた式１０ｃの化合物におけるアミン保護基で保護されているアミン官能基を脱保護して、請求項１９で定義した通りの式１０ｂの化合物を得て、
（ｄ）前段階から得られた化合物を反応混合物から分離する
連続段階を含んでなる、方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式１（式中、Ａ＝ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎであって、ｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物の製造方法であって、下記の
（ａ）下式６

（上記式中、Ｒは、請求項１で定義した通りである）の化合物と、
下式１２

（上記式中、Ｒ１ａは、請求項２０で定義した通りであり、Ｒ２ａは、請求項１８で定義した通りであり、ｎは、請求項１で定義した通りである）の酸との間でペプチドカップリングを行い、
下式７ｂ

（上記式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、上記で定義した通りであり、Ｒおよびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｂ）場合によっては、アミン保護基で保護されているアミン官能基を脱保護して、下式７

（上記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義した通りである）の化合物を得て、
（ｃ）前段階で得られた化合物を反応混合物から分離する
連続段階を含んでなる、方法。