TW201011034A - New (poly) aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents - Google Patents

Description

201011034 六、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係有關於經一種選擇性取代的（聚）胺基烷基胺 基烧基酿胺或烧基-確酿胺或烧基-尿素鍵4-取代之鬼臼毒 素(podophyllotoxin)的新穎衍生物，其等之製備方法及其等 作為一藥物及特別是作為抗癌劑之用途。 C先前技術3 本發明的化合物係衍生自鬼臼毒素 (podophyllotoxin)，其係已知在癌症治療中作為一治療劑之 一種天然的木酌素。其他的合成衍生物諸如鬼臼乙叉苦 (etoposide)或鬼臼嘆吩甙(etoposide)係用於治療特別是小細 胞肺癌之治療藥物之一部份。該等不同的化合物係藉由抑 制拓樸異構酶II的催化劑活性而產生作用。 在4’-去甲基鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)主鏈的4β-位置 之烧基胺取代作用因而代表一種精胺或精三胺烷基醯胺單 元’或更廣泛地代表一種（聚)胺基烷基胺基烷基醯胺單元。 同樣地’該取代作用代表一種精胺或精三胺烷基_磺醯胺單 元’或更廣泛地代表一種（聚）胺基烷基胺基烷基磺醯胺單 元。此外’該取代作用代表一種精胺或精三胺烷基尿素單 兀’或更廣泛地代表一種（聚)胺基烷基胺基烷基尿素單元。 已知4 -去甲基表鬼臼毒素(epip〇d〇phyii〇t〇xin)衍生物 為2-拉樸異構酶抑制劑。其等的細胞毒性與抗腫瘤活性業 已被發現與揭露，特別是鬼臼乙又苷(et〇p〇side)、T〇p53 (期 刊‘Omgs 1996年第21期第1136頁乙文）； 201011034 GL331(期刊“MWcinaZ /?esearc/i 1997年第 π期第 367 頁乙文）；及 NK611(期刊 P/mrmflco/.” 1996年第38期第217頁與541頁乙文）。曾述及 具有直接與鬼臼毒素(podophyllotoxin)的4β-位置連接的节 胺型胺鏈之化合物（期刊“Λ MeA C/zem.”1991年第34期第 3346頁乙文）。第FR 2 810 321號專利申請案揭露適於治療 癌症之胺基甲酸鹽或硫代胺基甲酸鹽類型的鬼白毒素 (podophyllotoxin)衍生物。亦曾述及在4β_位置的醯胺化合物 (第6 566 393號美國專利；期刊“&如參 (汾似狀XmA⑽)” 1993年第28期第422頁乙文；期刊“Acifl 〜

Oiem. 1993年第47期第1190頁乙文；期刊“二 (^%以£)"^£^4«” 2001年第16期第305頁乙文）。亦曾述 、 及在4β-位置的尿素化合物（期刊“好以1994年第 39⑴期第361頁乙文；期刊“J. AM. c/iem.” 2002年第45期第 2294頁乙文）。 第EP 0 876 374號專利揭露用於去甲基化鬼臼毒素 (podophyllotoxin)及即可產生4’-去甲基表鬼臼毒素 ❹ (epipodophyllotoxin)之一種方法，4’-去甲基表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)係鬼白乙又普（et〇p〇side)與鬼臼嗟吩武 (etoposide)製備作用中之合成中間產物。 第WO 03/082876號國際申請案揭露具有抗癌活性之鬼 臼毒素(podophyllotoxin)的4β_4，，-[{ 2，，-苯甲醯基取代}笨胺 基]衍生物。 針對提供更有效治療之需求，激勵對於不同作用機制 4 201011034 == 前難心療或無法治療的腔 瘤類型為糾，及避免抗藥性㈣1等新穎㈣之出現 亦促成研發合併療狀操作料，料m瘤更且效 用。 ’、 本發明的新穎化合物提供克服該問題的一種方式。

第wo 2005/100363號專利申請案中所述之化合物在龙 臼毒素(P〇d〇Phyll〇toxin)單元的咿位4具有一個乙醯胺部 份，該部份係與一個胺或聚胺鏈連接。吾等已合成具有一 個烷基醯胺、尿素或磺醯胺部份的其他衍生物，及記錄其 等的細胞毒性與抗癌活性。 c發明内容3 本發明係有關於具通式化學式1的化合物：

OH 化學式1 Ο 其中： R代表氩或Cw烷基， A代表CO(CH2)n，其中η為2、3、4或5，或 Α代表CONH(CH2)n ’其中η具有上述之相同數值，或 Α代表S〇2(CH2)n，其中η具有上述之相同數值， R1為氫或烷基， 5 201011034 R2為氫或烷基，或 尺2亦可為(CH2)m_NR3R4，其中R3為氫或Cl 4烷基，及 m為2、3、4或 5， R4為氫或Ch烧基，或 R4亦可為（CH2)p-NR5R6,其中R5為氫或Cl 4烧基，及p 為2、3、4或5，及 R6為氫或CV4烷基，或 R6亦可為(CH2)q_NH2，其中q為2、3、4或5， 除了其中A為CO(CH2)2及R1為R2為氫的化合物之外。 在本發明中所界定之“Ci *烷基”一詞，係欲指一種包含 1至4個碳原子之飽和、直鏈或分支烴鏈。實例包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基及特丁基。 因此，在本說明書中，C3與a烷基係指直鏈與分支基團二 者。 本發明亦係有關於其等的鹽類，特別是其等藥學上可 接受的水溶性鹽類’尤其是其等的無機或有機酸加成鹽 類，以及含有其等的藥學組成物；及其等作為特別是規劃 用於治療癌症的一藥物之用途。 文獻與專利（期刊 “Z/zonggMi? Dcuwe XMebao” 1993 年第 24 期第 134頁乙文；w〇 2004/000859 ; US 2004/ 0106676;期刊‘V. Λ/ecf. C/iem.” 2004年第 47期第 2365 頁乙 文；期刊‘Org· Bbmo/. C/zem.” 2005 年第3期第 1074 頁乙 文；WO 2004/073375 ;期刊“所⑽％ C/iem·，，2003年第 11期第5135頁乙文）中曾述及尿素、醯胺、胺基曱酸鹽或磺 201011034 醯胺鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物。其等的活性顯示對 於2-拓樸異構酶之抑制作用及作為具有抗腫瘤活性之一化 合物之價值。然而，該等化合物的低水溶性使其等難以使 用。存在於該分子中之一個鹼性氮原子雖然使其選擇性地 可能製備一可溶性鹽類，然而並非總是顯然產生具有所需 的抗腫瘤性質之一活性化合物。 除了第W0 2005/100363號專利申請案之外，文獻中未 揭露具有經由一間隔區接枝於4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)的4β-位置之一聚胺鏈之任一化合物。 因此’本發明揭露衍生自鬼臼毒素(podophyllotoxin)之 新顆聚胺衍生物。 I：實施方式3 本發明的化合物具有一個表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)結構，其係以與一個聚胺鏈尤其諸如丁 二胺、精胺或精三胺以及其他聚胺連接之一個尿素單元取 代4β-位置。同樣地，該4β-位置可與一醯胺基連接，不論後 者是否與一個具有2至5個碳原子的直鏈間隔區連接，然後 再與一聚胺諸如丁二胺、精胺或精三胺或其他聚胺連接。 亦可以與一聚胺鏈諸如丁二胺、精胺或精三胺連接之 一個磺醯胺乙基單元取代4β-位置。該聚胺輸送系統業已用 於靶向細胞毒性聚胺類似物（期刊“Annw.及心P/mrmflco/. 1995年第35期第55頁乙文；期刊“MMec/ne/ 心knew” 1996年第12期第745頁乙文），但似乎並未成功。 亦曾述及具有接枝於吖咬(期刊“j 〇rg. C/iem·” 2000年 7 201011034 第65期第5590頁乙文：期刊“乂 c/^所，，2002年第45期 第5098頁乙文）或茚并異喹啉(期刊‘v c/iem” 2〇〇3年 第46期第5712頁乙文）類型的一DNA插入單元的一個聚胺 鍵之化合物。 本發明的化合物之性質在於其等為DNA標靶藥物及成 功地引發該DNA内的損傷，其在定性與定量方面均與其他 已知的抗癌化合物遠如鬼白乙又：(et〇p〇side)不同。 聚胺鏈諸如例如丁二胺、精胺或精三胺之存在係有利 的，因其為癌細胞用以增生之天然聚胺的輸送系統所辨識 (期刊‘V· CW/. 加/.，’ 1993年第155期第399頁乙文；期刊 “如仙· /^ν·价1984年第53期第749頁乙文）。此提供 本發明的化合物優於其他細胞之導向癌細胞的較佳通道。 本發明的化合物因此具有試管内細胞毒性性質及活體内抗 腫瘤性質。 而且，該等化合物之一個重要優點在於胺官能之存在 提供良好的水溶性，其得其等方便於配製、投藥、分散能 力及體内的生物可利雜。藥物動力學參數因此獲得改善。 本發明的較佳化合物係選自下列化合物： 醯胺系列： 化合物1: 3-(2-二曱基胺基乙基胺基)_n_[9 (4羥基_3 5_ 二甲氧基笨基)·8·氧代仙从砂六氫咬喃并⑽’灿 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀_5•基]_丙酿胺。 201011034

化合物2 : 4-(2-二曱基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物3 : 3-[(2-二曱基胺基乙基)-曱基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物4 : 4-[(2-二甲基胺基乙基)-曱基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a, 6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并卩，3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。 9 201011034

化合物5 : 3-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯 基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

MeO OMe OH

化合物6 : 4-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d] [1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物7 : 5-二甲基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧 基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 10 201011034 P,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醮胺。

化合物8:3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

HN

N 化合物9.4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戍烯-5-基]-丁醯胺。

化合物10 : 3-(2-二乙基胺基丙基胺基）-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并- 11 201011034 [3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺

化合物11 : 4-(2-二乙基胺基丙基胺基）-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺

化合物12:3-(2-胺基乙基胺基)-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8如,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物13:3-(3-胺基丙基胺基)-斗[9-(4-羥基-3,5-二曱 氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 12 201011034 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物16:4-(4-胺基丁基胺基)-义[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 13 201011034 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7] 萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醢胺。

化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 14 201011034 胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-引[1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

义 〇 MeO^^^^OMe OH 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

15 201011034 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物23 _ 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。 16 201011034

化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。

nh2

化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8»六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。

化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并P，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。 17 201011034

化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。 18 201011034

化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物32 : 4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物33 : 4-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。 19 201011034

化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&,9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯

胺。

化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫 20 201011034 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。

化合物37 : 5-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8丑，9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。

化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&,9-六氳 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。

21 201011034 化合物55:5-[(2-二曱基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃 并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺。

化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺。

化合物57 : 5-胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺。 〇

22 201011034 化合物58:3-(5-胺基戊基胺基)-沁[9-(4-羥基-3,5-二曱 氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 P，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺。

尿素系列：

化合物39 : 1-(4-胺基丁基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。 HN 人

化合物40 : l-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

23 201011034 化合物41 : l-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物42 : l-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

HN^N^^

化合物43 . l-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基]-3-[9-(4-經基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

24 201011034 化合物44 : l-{2-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-乙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9- 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-尿素。

化合物45 : 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-乙 基}-3-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]-尿素。

化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_丁 基卜3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀-5_ 基]-尿素。 25 201011034 0 Η ΗΝ 人 ^ΝΗ2

化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]-丙 基卜3_[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物49 : 1-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 26 201011034 基胺基}-乙基]-3-[9-(4-經基-3,5-二曱乳基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物50 : 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}-丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物64 : 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}- 丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。 27 201011034

化合物65 : l-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}-戊基）-3-[9-(4-經基-3,5-二甲乳基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-尿素。

參 化合物66 : 1-{3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-丙 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]-丁 28 201011034 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丁 基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][ 1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。

磺醯胺基系列： 化合物61 : 2-(4-胺基戊基胺基）-乙磺酸N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺 29 201011034

化合物62 : 2-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5及,6,8,83,9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯

胺。

化合物63 : 2-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。

化合物51 : 2-(4-胺基丁基胺基）-乙磺酸N-[9-(4-羥基 30 201011034 -3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺

V/0

化合物52 : 2-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,8&，9-六氫 呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺0

化合物53 : 2-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-乙磺酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫 呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯 胺。

31 201011034 化合物54 · 2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基 胺基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。 Ά Η

化合物59 : 2-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基 胺基}-乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺。

化合物60 : 2-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]-丁基 胺基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺 32 201011034

及其無機或有機酸加成鹽類。 本發明的化合物例如為具通式化學式1的化合物，其 中： -R代表一個氫原子或Cw烷基， - A代表CO(CH2)n、CONl^CHJ^SOACHdn，其中η 為2、3、4或 5， -R1代表一個氫原子或CV4烷基， -R2代表一個氫原子或Cl 4烷基，或亦可為 (CH2)m-NR3R4 ’ 其中 m為2、3、4或 5， -R3代表一個氫原子或Cl4烷基， -R4代表一個氫原子或Cl_4烷基，或亦可為 (CH2)p-NR5R6，其中 p為2、3、4或5， -R5代表一個氫原子或c14烷基，及 -R6代表一個氫原子或Cl_4烷基，或亦可為 (CH2)q-NH2，其中 q為2、3、4或5 〇 除了其中A為CO(CH2)2或a為s〇2(CH2)3及R1為R2為Η 的化合物之外。 有利地，R1為Η，R3為Η，及R5為Η。R亦可較佳地代 表一個氫原子。 33 201011034 本發明的化合物例如為具通式化學式1的化合物，其中 A代表CO(CH2)n或CONH(CH2)n及其中η為2、3、4或5，除 了其中八為(：0((：112)2及R1為R2為Η的化合物之外。 本發明的化合物例如為諸如上述所界定之具通式化學 式1的化合物’其中當R為氫及及其中11為2、3 或4時，R1與R2並非同時為氫。

本發明的一個特定實施例係有關於諸如上述所界定之 具通式化學式1的化合物，其中R2為（CH2)nrNR3R4，較佳 R4為(CH2)p-NR5R6，及特別是m為3或4，及？為3或4 ;例如 其中R6為氫、C〗_4院基或(CHDq-NH2及其中q為3之具通式化 學式1的化合物。 本發明尤其有關於具化學式1的化合物，其係選自由上 述化合物1至5G、55至58及64至68及其無機或_酸加成鹽 類所組成之群組。 更詳細地，本發明的化合物可選自由諸如上述所界定

的化合物14至观64至68及其無誠有機酸加成鹽類所組 成之群組。 例如，本發明的化合物可選自由諸如上述所界定的 合物 14、16至 18，21 至24、27、28、31 至36、39至41、 至5〇、54、64至68及其錢或有賊加成軸所組成之 組。 如本發明的異構化合物係位於本發明的範圍内。 在本發明中，如用於此之，，藥學上可接受的”係指適 於製備-藥學組成物及—般為安全、無毒性及非生物上 34 201011034 其他方面不良者，及其方便用於獸醫學與人類藥學用途。 如用於此之一化合物的”藥學上可接受的鹽類，，一詞， 係指該鹽類係藥學上可接受的，如在此所界定者；及其具 有所欲的親體化合物藥理活性。在本發明的範圍内，其更 詳細地係指藥學上可接受的無機或有機酸之加成鹽類。 藥學上可接受的酸包括但不限於：氫氣酸、氫溴酸、 硫酸、墙酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、 破珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸 檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦二酸及胺磺酸酸。 如本發明的化合物之特徵，在於其等藉由與4位置之側鏈 的鹼性氮原子一起形成無機或有機鹽類而具水溶性。 本發明的另一目標係將具化學式1的化合物用於液性 腫瘤與實性軸的抗癌療法上，諸如黑色素瘤、結腸直腸 癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、 胃癌、騰臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨趙瘤之 白血病、ENT癌及腦癌。 該等化合物可與可能具有細胞毒性或抑制細胞生長的 其他抗癌療法組合使用，諸如㈣生物、紫杉醇、長春花 驗、5_FU，以就對於—般療法具有抗性的腫瘤之治療目的， 增進其等的治療性效用。 本發明的另—目標制於製備該等化合物之一種方 法。該方法涉及以具化學式2的鬼㈣素(pGdephyii〇t〇xin) ^為原料特別是藉由反應物對甲硫胺酸(或二甲基勢甲 續酸’或在三氟乙酸或丙酮及水之存在下，使用如第fr 2 35 201011034

742 439號法國專利所述方法之鬼臼毒素(podophyllotoxin) 去甲基化反應，以產生具化學式3的4’-去甲基表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxin)。該化合物可在硫酸酸或其他強酸之存 在下，與具化學式Ra-CN之一有機腈進行里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，其中η為3、4或5及X 代表一個函素原子諸如一個氣原子，以製得具化學式4的一 化合物。該有機腈尤其可為氣乙腈，或更廣泛地為具化學 式NC-(CH2)n-X的鹵代烷基腈。 因此可形成具化學式4a的醯胺中間產物，其中η係自3 至5。當以丙烯腈而非鹵代烷基腈進行反應時，製得具化學 式4b的乙烯醯胺中間產物。

化學式3 鬼臼毒素 化學式2

NH

36 201011034 其中η為1及X為氣之具化學式4a的醯胺中間產物係— 已知的中間產物’如第WO 2007/010007號專利申請案所述 之方法，在回流的乙酸中以硫脲加以處理，而以一極佳產 率製得4β-胺基-4-去氧-4’-去曱基鬼臼毒素 (podophyllotoxin)，亦即其中r為氫之具化學式6的—化合 物。 如下製備其中A為（CHA-X及R為氫之具化學式工的醯 胺化合物：

具化學式4(4a或4b)的中間產物可以一保護形式的一種 胺（單胺、二胺或聚胺），特別是丁二胺、精三胺或精胺，進 仃烷基化作用。聚胺具有數個胺官能，藉此其等應藉由保 護基保護而留下-個游離的__級胺位置，以提供良好的反 應選擇性。用以保護該等應保留而不反應的胺官能之保護 基諸㈣氧基絲或特·了氧基之選擇，係屬於嫻熟技 藝者的知識範圍内。 例如’述及藉由节氧基幾基(z)或特-丁氧基幾基(BOC) 保護之精胺。同樣地’述及藉由Z或B0C基保護之精三胺。 因此’在具化學式4的—化合物與-種處於被保護形式 之具化學式HNRlR2a的胺之間進行院基化反應，其中： -R1係如上所界定， -咖為(：丨-4燒基、一種胺保護基或(CH2)m_NR3aR4a， 其中m係如上所界定， -R3a為C!.4烷基或一種胺保護基， 37 201011034 -lUaaCM烷基、一種胺保護基或(CH2)p-NR5aR6a， 其中P係如上所界定， ~ 115&為(：1_4烧基或—種胺保護基， -116&為(：1-4烷基、—種胺保護基或(CHA-NI^aRSa， 其中q係如上所界定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基。 胺g能之保護作用適於阻止合成不良的副產物，藉此 在偶合反應期間僅存在一個反應位址。 下列出版物揭露具有保護基的各種胺之製備作用：有 機合成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)乙書（Th· W. Greene所著第二版及由約翰威利父 子（John Wiley & Sons)公司於1991年出版），或於期刊 “办价心治’，2002年第75期第2195頁乙文；期刊“仙//. c/i· 心c·.如.” 1998年第7i期第699頁乙文；期刊“7W. Lei.” 1998 年第刊期第439與443頁乙文：期刊“7W· 2001年第42 期第2709頁乙文；期刊‘ΌΡΡ/，，1994年第26期第599頁乙 文；期刊“办1994年第37頁乙文：期刊“乂 CAeW.” 1998年第W期第9723頁乙文；期刊“JW.心?.” 1994 年第乃期第2057與2061頁乙文，期刊c/im，，2〇〇4 年第47期第6055頁乙文；期刊“/·从从c/iem.” 2003年第46 期第5712頁乙文：期刊‘‘7W· ，，丨995年第％期第94〇丨頁乙 文；期刊“7W.” 2000年第允期第2449頁乙文。 胺保護基可特別是Ζ或BOC。有利地，在被保護的胺上 201011034 之所有保護基均相同。 雍產4呆蔓的胺與具化學式4的化合物之間之烧基化反 應產生具化學式5的_ 的化&物，接著在藉由胺保護基（當該 寺基存在時）保護 胺此之去保護作用之後，產生具化學 式7a的一化合物。

化學式7a 化學式7 因此依據藉由胺保護基例如BQC或Z的選擇性保護作 用，該等職技藝封料具化科h的化合物。 選擇I·生也如本發明之方法的最後—個步驟，係經適 宜的基保護之胺官能的去保護作用。 ❿ 然後藉由該等嫻熟技藝者所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。 本發明的化合物含有來自天然存在的鬼白毒素 (P〇d〇Phyll〇t〇Xin)之手性巾心。在具化學式2的化合物 (4 -DMEP)中，在5、5a、8a及9位置的氫原子具有下列立體 化學：Η5α、咖、陶、鄉。在具化學式3的化合物中， 不對稱碳的構形有利地如下：5S、5aS、8aR、9r。 具化學式關尿素化合物係製備自具化學式如（⑻ 及X為氣）之4β-氣乙醯胺基_4，_去甲基鬼白毒素 39 201011034 (podophyllotoxin)，其中4’-苯酚係以—個羥基保護基γ諸如 节氧基魏基加以保護。以硫脲處理而產生之具化學式8之R 為氫的胺基化合物’其中4’·位置之基係以一保護基γ諸如ζ 基（苄氧基羰基)加以保護；其中R非氫之具化學式8的化合 物可依據第7 378 419號美國專利所揭露之方法形成。

化學式丨0a Λ學式鳩 化學式10c

具化學式8的該化合物（特別是其中R為氫者）然後與異 氰酸醋反應’諸如具化學式0=(>Ν_((：Η2)η·Χ之鹵代烧基異 氰酸酯，其中Χ代表一個鹵素及η為具有2至5個CH2之一 鍵’而得具化學式9的化合物(依據期刊” 1994 年第洲第361頁乙文中所揭露之程序）。在習用的院基化 作用條件"F 卩尤其在室溫、在中及在三乙基胺與 琪化鉀之存在下，具化學式9的該巾間產物與上所提及之被 40 201011034 保護的單胺、二胺、三胺或四 而得具化學式收的化合^匕學式職_反應， (podophyllotoxin)i^0ij4,,，接者在鬼臼毒素 ^ 夏及被保護的胺官能的去保 遵作用之後，製付具化學式l〇b的化合物。 然後藉由該荨嫻熟技藝者 有所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。

亦可以具化學式8的化合物(特別是其中R為氫者)及光 氣或三光氣製備尿素’料―_分_活化《基化中 間產物。該中間產物對應於下列化學式：

该中間產物直接與—種具化學式H2N (CH2)n_NR丨说以 之被保護的胺、二胺或聚胺進一步反應，其中Rla代表氫、 Cw烷基或一種胺保護基，及其中R2a與n係如上所界定（其 中當R2a為C!_4院基或(CH2)m-NR3aR4a時之Rla並非氫），以 製得化學式10c的一化合物，而其餘的合成作用（胺官能與 本盼的去保護作用）係如上述進行。最後的去保護作用階 段，在BOC基的情況下係在一種酸基質中，抑或在z基的情 況下係藉由催化性氫化作用，然後產生其中A為 CONH(CH2)n之具通式化學式丨的游離聚胺化合物。 41 201011034 然而，在鬼臼毒素(podophyllotoxin)鹵代烷基醯胺上進 行之聚胺烷基化作用並非一種單義反應。該習用烷基化作 用之操作條件係一種鹼性基質。重要者係在一種弱鹼性基 質中進行該反應，諸如在三乙基胺之存在下。依據該操作 程序，該基質的鹼性可導致自2-位置之質子的表異構化作 用所產生之一副產物，因此製得具化學式丨丨的順式内酯衍 生物’亦即具化學式1的異構物。然而，可藉由一種精密的 層析法，分離出所欲的反式内酯衍生物。下列實例顯示用 以避免該種可能的表異構化作用之一種任擇方法。其係依 ❹ 據下列反應流程圖’藉由在被保護的聚胺（其中Rla係如上 所界定之具化學式12的化合物）上形成一個烷酸鏈，接著藉 由所得產物與具化學式6(特別是其中R為氫者）的4β_胺基 、

0H 化學式6 4-去氧-4’-去甲基鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)肽偶合之偶合 作用：

化學式7b

有利地在TBTU存在下，較佳地以被苄氧基羰基保護及 具有一個丙酸、丁酸或戊酸部份的一種聚胺，進行該肽偶 合作用。具有一個二碳部份（化學式12及η為2)之酸中間產 物’係以與期刊“7^.” 2006年第(52期第8332頁乙文所述產物 42 201011034 類似之方式，藉由與丙烯酸甲酯的縮合作用而製備之。藉 由鹵代烷基酯-被保護的胺之一般的烷基化作用，然後將其 皂化成為羧酸，而製備其中η為3至5之具化學式12的酸中間 產物。之後製得具化學式7b的化合物，及在被保護的胺官 能之去保護作用之後，產生具化學式7的化合物。 然後藉由該等嫻熟技藝者所熟知的技術，自反應混合 物中分離所產生的化合物。 如下製備磺醯胺化合物： 具化學式8的化合物（特別是其中R為氫者）與氯乙基磺 醯氯反應，以製得乙烯基磺醯胺中間產物，其係相對於各 種被保護的聚胺。在保護基Z之情況係在碳上鈀的存在下， 抑或在保護基BOC之情況係在一種酸基質中，藉由一種習 用的氫解作用進行去保護作用。 下列非限制性實例說明所用的方法技術： 1-中間產物之製備： 中間產物I : 4-胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式6及其中R為氫）

如第WO 2007/010007號專利申請案所述製備該化合 物。 第1階段：里特(Ritter)反應：具化學式4a (其中η為1及 43 201011034 X為氣）的4β-氣乙醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 在室溫中，在30克(0.075莫耳)之具化學式3的4’-去曱基 表鬼臼毒素(叩丨0〇(1(^11711〇1(^11)於47.5毫升(〇.75莫耳）的氣 乙腈中之一懸浮液中，逐滴添加0.5毫升的濃硫酸。在攪拌 作用下，該混合物置於該溫度1小時，在該期間依序觀察到 溶解作用與再沈殿作用。添加300毫升的2-丙醇。將沈澱物 過濾，以200毫升之2-丙醇與pH值至高為7的水沖洗。所產 生的白色固體在40°C真空中乾燥，而製得32.9克之具化學 式4a (η為1及X為氣）的氣乙醯胺基化合物，亦即產率為 93%。溶點為240°C。 第2階段：4-胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式6及其中R為氫)之製備作用 將如上製得之Π克（0.0358莫耳）的4β-氯乙醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼白毒素(p〇d〇phyii〇t〇xin)於75毫升的冰醋 酸中之一懸浮液’在攪拌作用下加熱至8(Γ(：。一次添加4 2 克(0.0537莫耳）的硫脲。在攪拌作用下，該混合物置於該溫 度1小時3 0分鐘’在該期間依序觀察到溶解作用與再沈澱作 用。反應混合物在熱的狀態過濾，以75毫升的冰醋酸與二 異丙基_沖洗。所產生的白色固體在40。(：真空中乾燥，而 製得14.6克之具化學式6的化合物，在鹽酸鹽形式係對應於 93%的莫耳產率。熔點高於26〇t>c。1h_NMr(dms〇)s8 63 (m，2H)，8, 32 (m，1H)，7.23 (s，1H，H5)，6.60 (s，1H，H8)， 6.18 (s, 2H, H2s H6〇, 6.05 (d, 2H, J=2.1Hz, 〇CH20), 4.73 (d, 44 201011034 1H, J=4.5Hz, H4), 4.56 (d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 34 (m, 2H, Hlla 與 Hllb), 3.65 (dd, 1H, J=5.2Hz, H2), 3.62 (s, 6H, 2x〇CH3), 3.06 (m, 1H, H3)。 中間產物II : 4β-丙烯醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒 素(podophyllotoxin)之製備作用

HN^

在室溫中，在3克(0.0075莫耳)之具化學式3的4’-去曱基 表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)於10毫升的丙烯腈中之一 懸浮液中，添加幾滴濃硫酸。在攪拌作用下，該混合物置 於該温度3小時，在該期間依序觀察到溶解作用與再沈澱作 用。添加50毫升的2-丙醇。將沈澱物過濾，以2-丙醇與pH 值至高為7的水沖洗。所產生的白色固體在40°C真空中乾 燥，而製得2.64克的丙烯醯胺化合物。熔點為180°C。TLC 二氧化矽（30 : 70的庚烷：乙酸乙酯）Rf為0.25。分析為 C24H23N03，H20 (分子量為471.464);經計算··碳％為61.14， 氫％為5.63，氮％為2.66 ;測得：碳％為60.84，氫％為5.34， 氮％為2.97。 中間產物III : 4β-氯丁醯胺-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 45 201011034

第1階段：4β-氣丁醯胺-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)之製備作用 依據中間產物I的製備作用第1階段所揭露之用於氣乙 腈與4’-去甲基表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)的反應程 序，自鬼臼毒素(podophyllotoxin)與4-氣丁腈製備該化合 物。TLC二氧化矽(9 : 1的二氣甲烷：丙酮）Rf為0.38，產率 為 71%。 第2階段：4β-氣丁醯胺-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)(化學式4a及其中η為3而X為氣)之製備作用 將上述第1階段製得的化合物4·46克，在攪拌作用下懸 浮於21.16毫升的甲磺酸中。然後添加1.93克的D，L-甲硫胺 酸，及繼續攪拌2小時。在攪拌作用下，將反應混合物倒入 水中，及形成一沈澱物。進行過濾及以水清洗直至成為中 性為止，在乾燥與脫水之後，而得2.26克(產率為52%)的去 甲基化產物。TLC二氧化矽(9 : 1的二氣甲烷：丙酮）Rf為 0.20。該產物未經純化即直接用於後續烷基化作用步驟。 中間產物IV : 4β-溴戊醯胺基去曱基-4-去氧鬼臼毒 素(podophyllotoxin)之製備作用 201011034

以類似於中間產物I之第1階段的4 β -氯乙醯胺基-4 ’ -去 甲基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之一方式，但使用對 應的反應物亦即5-溴丁腈，製備該化合物。以57%的產率製 得4β-溴戊醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin)。TLC二氧化矽(95 :5 的二氣曱烷：甲醇） Rf為0.28。光譜特徵信號i-NMR (DMSO) δ 5.39 (t, 2H， J=6.4Hz, CH2Br), 2.17 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH2CO), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2)。 2-本發明的化合物之製備作用： 第1例：3-二甲基胺基小-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 卩，3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺或（40-二曱基胺 基丙醯胺基）-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin))(化合物5)之製備作用 將500毫克之具化學式6的4β-胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼 臼毒素(podophyllotoxin)與146毫克的3-二甲基胺基丙酸酸 溶於50毫升的乙腈中，及與0.21毫升的三乙基胺一起攪 拌。添加400毫克的TBTU，及在室溫中繼續攪拌6小時。將 反應混合物倒入水(300毫升）中，及以乙酸乙酯（3x100毫升) 47 201011034 萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發。殘餘物在 二氧化矽（以78 : 20 : 2的二氣甲烷：甲酵：氨水洗提)上進 行閃蒸層析。在蒸發作用後，殘餘物在洗提梯度為乙腈/5 mM鹽酸（自 10/90至 80/20)之製備級HPLC (X Bridge OBD C18，30x250毫米，10微米）上，再度進行層析。以乙酸乙 酯（2x100毫升）萃取分液，加以乾燥及蒸發。該殘餘物在乙 醚中以鹽酸異丙醇鹽化，加以過濾與乾燥，而得246毫克之 白色粉末形式的鹽酸鹽。產率為37%。TLC二氧化矽(90:9 : 1的二氣曱烷：甲醇：氨水）Rf為0.38。該鹼之NMR: W-NMR (DMSO) δ 8.36 (d, 1H, NH), 8.28 (s, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.24 (s, 2H, H2 , H6), 5.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz, OCH20), 5.16 (dd, 1H, H4), 4.50 (d, 1H, J = 5 Hz, H〇, 4.25 (t, 1H, Hna), 3, 87 (t, 1H, H1Ib), 3.62 (s, 6H, OMe), 3.11 (dd, 1H, H2), 2, 93 (m, 1H, H3), 2.42-2.55 (m, 2H, CH2N), 2.24-2.33 (m, 2H，CH2N), 2.12 (s, 6H，NMe2)。質譜 (APCI)，m/z = 499, M-H+。 第2例：4_二曱基胺基-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并 [2,3-d] [1,3]間《一乳雜環戊烤-5 -基]-丁酿胺或(4β-二曱基胺 基丁酿胺基)-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyii〇t〇xin)) (化合物6)之製備作用

將570毫克之如上製得的中間產物IHm25毫升的乙腈 中之一溶液與〇·28毫升（5當量）的二甲基胺一起攪拌12小 時。然後將反應混合物倒在冰上，及添M1N鹽酸溶液至pH 201011034 值為4。以二氣曱烷進行萃取，然後以碳酸氫鈉溶液將水層 驗化至pH值為8。再度以二氣甲垸萃取該層。以硫酸鈉乾 燥，加以過濾及蒸發，而產生1〇〇毫克的橘色泡沫體。藉由 添加鹽酸異丙醇溶液(3N)，在甲基乙基酮中形成鹽酸鹽。 然後將鹽酸鹽過濾，依序以甲基乙基酮與乙醚清洗。—旦 乾燥之後，所製得的結晶代表90毫克的灰白色粉末。 二氧化石夕(90 : 10 : 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）财為〇47。 熔點為 169°C。iNMR (DMSO) δ 8.35 (d，1H，NH)，6.75(s 1H, H5), 6.51(s, 1H, H8), 6.20(s, 2H, H2·, H6), 5.96(d, 2H, J=6.36 Hz, 0CH20), 5.15(dd, 1H, H4), 4.47(d, 1H, J=5Hz, H〇, 4.26 (t, 1H, Hna), 3.68(t, 1H, Hllb), 3.59(s, 6H, OMe), 3 34(m, 2H, CH2N), 3.08(dd, 1H, H2), 2, 93(m, 1H, H3), 2.72(s, 6H, NMe2)，2.22(m, 2H, CH2CO), 1，86(m，2H, CH2)。分析為 C27H33ClN2〇8，經計算碳％為55.43，氫％為6.37，氮％為 6·06 ;測得碳％為55.74，氫％為6.01，氮％為4.68。 第3例：3-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]_ν_[9-(4-經基 -3,5- 一曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫》夫喃并 [3，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]-丙酿胺或 (4β[-3-[2- (Ν-曱基-Ν，Ν-二甲基胺基-2-乙基)]丙醯胺）]_4，_ 去曱基-4-去氧鬼白毒素(p〇dophyllotoxin))(化合物3)之製備 作用 將200毫克的中間產物Π溶於20毫升的THF，及在反應 混合物中逐滴加入1.15毫升的N，N，N’-三曱基乙二胺。該混 合物在室溫中攪拌12小時’及然後蒸發至乾。在該階段， 49 201011034 製得在2-位置的二種表異構物（順式内酯與反式内酯）之混 合物。進行閃蒸層析法（以90 : 10 : 0.5的二氣甲烷：曱醇： 氨水洗提）’而得70毫克的2-表異構化衍生物（順式内酯）。 熔點為 178°C。W-NMR (DMSO) δ 8.41(d，1H，J=8.96Hz， CONH), 8.29(m, 1H, OH), 6.95(s, 1H, H8), 6, 89(s, 1H, H5), 6.42(s, 2H, H2., H6), 6.01(d, 2H, J=4.04Hz, 0CH20), 5.08(dd, 1H, J=6.6Hz, H4), 4, 37(s, 1H, H〇, 4.28(t, 1H, J=9.2Hz, Hua), 4.01(dd, 1H, J=4Hz, 1^9.6, H1Ib), 3.79(dd, 1H, J=1.6 Hz, J^IO.S, H2), 3.69(s, 6H, OMe), 3, 32(m, 3H, H3, COCH2), 2.63-2.27(m, 6H, CH2N), 2.194(s, 3H, NMe), 2.101 (s，6H, NMe2)。 第4例：5-二曱基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基)-8-氧代-5,5&，6,8如，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-(1] [1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4β-二甲基胺基戊醯胺 基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin))(化合物7) 之製備作用 在氮氣環境下，如上製得之700毫克的溴化中間產物iv 在3.3毫升之位於THF中的2M二甲基胺溶液中攪拌4天。將 基質倒入冰中，及添加一鹽酸溶液(01N)至pH值為7。以乙 酸乙S曰萃取該基質，在以硫酸鈉乾燥、過渡及蒸發之後， 而得341毫克的油，其然後藉由二氧化矽上的閃蒸層析法 (97 · 7.0.7的二氣甲烷：甲醇：氨水)純化，而得純的油2〇〇 毫克。在溶於異丙醇的該鹼中，藉由添加鹽酸乙醇溶液至 酸性pH值，而形成鹽酸鹽。TLC二氧化矽（9〇 : 1〇 :〗的二 50 201011034 氣曱烷：曱醇：氨水）Rf為0.23。黏性熔點為224°C。W-NMR (DMSO) δ 8,38(d, 1H, J=8.56Hz, NH), 6.77(s, 1H, H5), 6.53(s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, Ha·, H6), 5.99(d, 2H, J=12.4Hz, 0CH20), 5.18(dd, 1H, J=8.16Hz, J,=4.76Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=5.12Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.73(t, 1H, J=10.34 Hz, Hllb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.22(dd, 1H, J=5.16Hz, J5 = 14.3 Hz, H2), 3, 3(t, 2H, J=7.08Hz, CH2N), 2.93(m, 1H, H3), 2.71 (s, 6H, NMe2), 2.20(t, 2H, J=6.88Hz, CH2CO), 1.59(m，4H, CH2)。 第5例：5-[(2-二甲基胺基乙基)-曱基胺基]戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a, 9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或 4β[5-[2-(Ν-曱基-N-二甲基胺基-2-乙基)]戊醯胺)]-4’-去甲基 -4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)(化合物55)之製備作用 該化合物係以與第2例化合物相同之方式製備，但使用 溴化中間產物IV與N，N，N’-三甲基乙二胺。製得摻雜其8a_ 表異構物之4β[5-[2-(Ν-甲基-N-二甲基胺基-2-乙基)]戊醯 胺)]-4’-去甲基-4-去氧鬼白毒素(p〇dophyllotoxin)。進行閃 蒸層析法(依序以95 : 5 : 0.5與90 : 10 : 0.6的二氣曱烷：甲 醇.氣水洗提）’分離而得標題化合物。藉由添加鹽酸乙醇， 而自異丙醇中結晶出二鹽酸鹽。使用HPLC C8對稱 (Symmetry)管柱（以80/20之藉由添加磷酸使pH值為4的3.4 克/公升磷酸二氫鉀緩衝液/乙腈洗提）。滞留時間為4 95分 鐘。iH-NMR (DMSO) δ 8,38(d，1H，J=8.56Hz，NH)，6.78(s， 1H，H5)，6.53 (s，1H，H8), 6.24(s，2H, H2.，H6.)，6.00(d, 2H’ 51 201011034 J=11.3Hz，0CH20)，5.19(dd，1H，J=8.15Hz, J’=4.6Hz，H4)， 4.50(d, 1H, J=4.8 Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.72(dd, !H, Hllb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.53(m, 2H, CH2N), 3.08-3.24(m, 5H, CH2N, H2), 2.93(m, 1H, H3), 2.84(s, 6H, NMe2), 2.79(s, 3H, NMe), 2.20(t, 2H, J=6.88Hz, CH2CO), 1.69(t，2H, CH2)，1.57(m，2H, CH2)。 第6例：4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-〇1][1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-丁醯胺或(4β-胺基丁醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin))(化合物56)之製備作用 第1階段：在攪拌作用下，在1克之具化學式6的4β-胺 基-4 -去甲基_4_去氧鬼白毒素(p〇d〇phyll〇t〇xin)於50毫升的 乙腈中之一溶液中，添加510毫克的4-特-丁氧基羰基胺基丁 酸(期刊 “β/oorg. C/iem. Leii.” 2005年第 期第 1969 頁 乙文)及0.40毫升的三乙基胺。然後添加8〇〇毫克的tbtu， 及繼續在室溫中攪拌5小時。將反應混合物倒入水中，及以 乙酸乙酯萃取。在蒸發除去溶劑之後，藉由二氧化矽上的 閃蒸層析法(洗提梯度為純的二氯甲烧至90 : 9 : 1的二氣甲 烷.甲醇：氨水)純化殘餘物。進行製備級層析法(XBridge C18，〇bd，30x250毫米，10微米），洗提液係梯度自1〇 : 9〇的乙腈/水至90 : 1〇的乙腈/水，在蒸發作用後，製得46〇 毫克的無色油之純分液。產率為31%I>TLC二氡化矽(9〇: 9 : 1的二氣甲烧：曱醇：氨水）虹為〇 2〇，ih_nmr (DMS〇) δ 8.25(s，1Η，OH), 8.22(d，1Η，J=8Hz，ΝΗ醯胺)，6.79(m，1Η， 52 201011034 NH胺基曱酸鹽），6.76(s，1H，H5)，6.52(s，1H，H8)，6.24(s，2H， H2’，H6’)，6.00(d，2H，J=13.2Hz，0CH20)，5.17(dd，1H，J=8Hz， J5=4.4Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4.27(t, 1H, J=8Hz, Hna), 3.74(t, 1H, J=9.6Hz, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.15(dd, 1H, J=14.4Hz與Γ=5·2Ηζ, H2)，2.89-2.96(m, 3H，H3與CH2N)， 2.13(t, 2H, J=7.2Hz, CH2CO), 1.62(m, 2H, CH2), 1.36(s, 9H, 特-丁基）。 第2階段：在室溫中，在25毫升的鹽酸異丙醇(3.3M)之 存在下，將上述第1階段中所製得的胺基甲酸鹽中間產物於 25毫升的二氣曱烷中攪拌4小時。在蒸發作用後，製得一白 色沈澱物，然後將其過濾及以乙醚清洗，及乾燥而得275毫 克之白色粉末形式的鹽酸鹽。產率為67%。熔點為284°C。 TLC二氧化矽(90:9: 1的二氣甲烷：曱醇：氨水）Rf為0.18， MS (ESI+) m/z = 485(M-H+)。W-NMR (DMSO) δ 8.44 (d， 1Η，J=7.6Hz，ΝΗ酿胺），8.27(m, 1Η, OH), 7.91(m, 2Η，ΝΗ2 與HC1)，6.77(s，1H，H5)，6.53(s，1H，H8)，6.24(s，2H，H2.，H6.)， 6.00(d, 2H, J=11.6Hz, 0CH20), 5.19(d, 1H, J=4.4Hz, H4), 4.52(d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 31(t, 1H, J=8Hz, Hlla), 3.74(m, 1H, Hllb), 3.63(s, 6H，OMe)，3.17(dd, 1H, J=14Hz與J’=4.8 Hz, H2), 2.95(m, 1H, H3), 2.81(t, 2H, J=7.6Hz, CH2N), 2.27 (t，2H, J=7.2Hz, CH2CO)，1.83(m，2H, CH2)。 第7例：5-胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4β-胺基戊醯胺基-4’-去甲基 53 201011034 -4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)X化合物57)之製備作用 如上述第6例之相同方式製備該化合物，但使用5-特-丁氧基羰基胺基戊酸。 第8例：以第6例的相同方式，但藉由使用具有一丙酸 鏈之對應的被保護二胺基-、三胺基-或四胺基-酸類（其等係 依期刊2006年第<52期第8335頁乙文之類似方 式以丙烯酸甲酯製備)取代4-特-丁氧基羰基胺基丁酸，合成 具化學式1(其中A為C0(CH2)n及η為2)的化合物8、10、12、 13、14、29、30、27、28、58、19、20及 18 ° 第9例：2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]-丙基胺 基卜乙磺酸3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧 雜環戊烯-5-基]-醯胺或(4-β-2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基 胺基]-丙基胺基}-乙磺醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼臼毒素 (p〇dophyll〇toxin))(化合物54)之製備作用 第1階段：4-β-乙烯基磺醯基胺基-4’-苄氧基羰基-4’-去 甲基-4-去氧鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin)之製備作用： 將500毫克之具化學式8的4β-胺基-4-去氧-4’-苄氧基羰 基-4’-去甲基表鬼臼毒素(epip〇dophyllotoxin)溶於20毫升的 二氣甲烷與0.4毫升的三乙基胺。在-15°C及攪拌作用下， 逐滴添加位於5毫升的二氣甲烷中之0.1毫升的2-氣乙烷磺 醯氣。繼續攪拌15分鐘，然後讓該混合物回至環境溫度， 及繼續攪拌4小時。然後將反應混合物倒入水中，及以二氣 甲烷萃取。將有機層合併，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及蒸 54 201011034 發。藉由閃蒸層析法純化殘餘物，以自純庚烷至純乙酸乙 酯之一梯度洗提。將所製得的純分液蒸發，而得220毫克的 一泡沬體。產率為55%。TLC二氧化矽(9〇: 9 : 1二氣曱烷： 曱醇：氨水）Rf為0.7，b-NMR (DMSO) δ 8.03(d，1H，J=8.56 Hz, NH)，7.40(m，5H，Ar)，7.02(dd，1H，J=16.36Hz，Γ=9·8Ηζ， HC=), 6.91(s, 1H, H5), 6.53(s, 1H, H8), 6, 33(s, 2H, H2·, H6), 6.15(d, 1H, J=16.4Hz, HC=), 6.09(d, 1H, J=9.8Hz, HC=), 6.01(d, 2H, J=11.3Hz, 0CH20), 5.23(s, 2H, CH2Ph), 4.67(dd, 1H, J=8.24Hz, Γ=4ΛΗζ, H4), 4.59(d, 1H, J=5.4Hz, Η〇, 4, 31 (t, 1H, J=8.04Hz, Hlla), 4.13(t, 1H, Hilb), 3.63(s, 6H, OMe), 3.28(dd, 1H, J=5.36Hz與Γ=18·48Ηζ，H2), 2.97(m, 1H，H3)。 第2階段：添加N1,N2,N3-三苄氧基羰基精胺： 將220毫克之自上述階段所製得的乙烯基衍生物溶於 10毫升的甲醇。在反應混合物中添加220毫克的N1,N2,N3-三节氧基羰基精胺，及在室溫中繼續攪拌5天。在真空中蒸 發之後’添加水，及以乙酸乙酯萃取該混合物。在乾燥有 機層、過濾及蒸發之後，藉由閃蒸層析法(洗提梯度自純庚 烧至純乙酸乙酯然後至90 : 9 : 1的乙酸乙酯：甲醇：氨水） 進行純化。製得70毫克之經四保護的加成化合物，亦即產 率為16%(反式内酯化合物）。亦製得另一種2_表異構物化合 物(順式内酯化合物）。 反式内酯化合物之分析：TLC二氧化矽(90 : 9 : 1的二 氯甲烧：甲醇：氨水）Rf為〇 6。分析級HPLC : X Bridge C8 4.6x250毫米，5微米；洗提液為8〇 ·· 2〇的乙腈：水_磷酸二 55 201011034 氫钟6.8克/A升及pH值為4，流速為j毫升/分鐘，RRT為3& 分鐘。MS(ESI+) m/z=l〇94。 第3階段：保護基之氫解作用： 在氫氣環境下’將如上製得之7〇毫克的反式内g旨衍生 物置於10毫升的甲醇與5毫升的二氣甲院之一混合物中。亦 添加0.25毫升的鹽酸異丙醇以及5〇毫克的娜碳上她。繼續 劇烈授拌5小時。將催化劑濾出，以曱醇清洗，殘餘物在真 空中蒸發，及溶於乙醚以進行鹽酸鹽之結晶作用，將其過 濾及於真空中乾燥。製得3〇毫克之鹽酸鹽形式的結晶（產率 麵 為63%)。熔點為 191°C。分析級HPLC : X Bridge C8 4.6x250 毫米，5微米；洗提液為5 : 85的乙腈：水-磷酸二氫鉀68 克/公升及pH值為4，流速為1毫升/分鐘，rRT*14 〇8分鐘。 MS (ESI+) m/z = 692 (M-H+)。 第10例：依與第9例類似之一方式，使用對應之被保護 的單胺、二胺、三胺及四胺，藉由與第9例第丨階段所製備 的4-β-乙烯基磺酿基胺基-4’-苄氧基羰基_4，-去曱基-4-去氧 鬼臼毒素(podophyllotoxin)之縮合作用，可合成化合物51、 ® 52、53、59、60、61、62及63 ° 第11例：4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺 基}-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺或(4-β-4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙 基胺基}•丁醯胺基-4’-去甲基-4-去氧鬼&毒素 (podophyllotoxin)X化合物21)之製備作用 56 201011034 該化合物係依據下列二種方法中之任一者合成。 方法1 :氣化衍生物（中間產物III)之烷基化作用： 依類似於第2例之一方式製備該化合物。使用如上所製 備之氣化中間產物III，及鮮氧基縣精胺縮合(述於期刊 “⑽此”刚年第_第439頁乙文），在依據第9例第珊 段的相同方法之氫解作用之後，製得4_p_4_{3_[4 (3胺基丙 基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基卜丁醯胺基_4,去甲基冰去氧 φ 鬼臼毒素(podophyllotoxin)。 方法2:肽偶合作用： ： 請段：錢拌作訂’將7.51克的三耗基縣精 胺(三2彻)(期刊“巧心.”胸年第外期第439頁乙文)溶 於職升的乙腈。依序添加2>1毫升的三乙基胺與2 25克的 >臭丁酸甲基酉旨，然後添加_毫克的碳_。在㈣作用 下’反應混合物進行回流20小時。將基質倒入水中及以乙 酸乙醋萃取(3x200毫升），以硫酸鈉乾燥有機層，加以過滤 # *蒸發。殘餘物在二氧切上進行閃蒸層析(洗提梯度自純 二氣甲烷至70%二氣甲烷與3〇% <9· 1的甲醇：氨水混合物 之-混合物）。分離出2.48克之精胺衍生物的單院基化醋： ^匕學式12a(-種甲基酿形式及其Μ為氫)的甲基4⑽ 孔隸基并[节氧基幾基例氧基幾基胺基丙基)-胺基] 丁基卜胺基)-丙基胺基]-溴丁酸賴，

MeOOC^J 八 J 一一 Η 化學式12a 57 201011034 TLC二氧化矽(90: 9: 1的二氣甲烷：曱醇：氨水）Rf為〇4。 其他層析分液含有該精胺衍生物的二烷基化衍生物。 第2階段：將來自第1階段之2.48克的單烷基化中間產 物置於30毫升的乙腈與0.45毫升的三乙基胺中。在授拌作 用下，在室溫中逐滴添加位於5毫升的乙腈中之0.55毫升的 氣甲酸苄基酯，及攪拌該混合物2小時。將反應混合物倒入 水中及以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥有機層，加以過滤 及蒸發。進行閃蒸層析法(洗提梯度自純二氣曱烷至由9〇% 二氣甲烷與10%之9 : 1的曱醇：氨水所組成之一混合物）。 製得0.95克之經四保護的精胺衍生物：無色油形式之甲基 4-{苄氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-苄氧基 幾基胺基丙基)-胺基]-丁基}-胺基）-丙基]-胺基}_漠丁酸 酯，對應於化學式12a，其中B為Z。產率為32%。TLC二氧 化矽(90: 10: 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）Rf為0 79i)ih_NMr (DMSO) δ 7.32(m，21H，NH與4Ph)，5.03與5.00(2s, 8H，苄 基CH2)，3.54(m，3H，OMe)，3.14(m，12H，CH2N)，2.97(m，2H， CH2N), 2.27(m, 2H, CH2CO), 1.62-1.67(m, 6H, CH2), 1.37(m, 2H，CH2)。 第3階段：在1.7毫升的IN氫氧化鈉存在下，上述的酯 (0.95克)在回流與攪拌作用下置於6〇毫升之5〇 : 5〇的甲醇： 水混合物中1小時。在冷卻之後，以1N鹽酸酸化至pH值為 2，及以乙酸乙酯萃取’而得量化產率之無色油形式的對應 羧酸：4-{节氧基羰基-[3-(苄氧基羰基-{4-[苄氧基羰基-(3-节氧基羰基胺基丙基)-胺基]-丁基卜胺基)_丙基]_胺基卜丁 201011034 酸。TLC二氧化矽（95 : 5的二氣甲烷：甲醇）Rf為〇·32。 h-NMR (DMSO) δ 7.32(m，21Η，ΝΗ與4Ph)，4.99與5.04(2s， 8H，苄基CH2), 3.14(m，12H，CH2N)，2.97(m，2H，CH2N)， 2.15(m，2H，CH2CO)，1.66(m，6H，CH2)，1.37(m，4H，CH2)。 ESI-MS m/z=825 M-H+。 第4階段：在上階段所製得之950毫克的酸與0.34毫升 的三乙基胺之存在下’將510毫克4β-胺基-4，-去甲基-4-去氧 鬼臼毒素(podophyllotoxin)，亦即如上所製得的中間產物I， 溶於20毫升的乙腈中。一次添加370毫克的TBTU，及在室 溫中繼續搜拌2小時。將反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯 萃取’以b清洗有機溶液，加以乾燥、過濾及蒸發。藉由閃 蒸層析法（以90: 10的二氣曱烷：甲醇洗提)純化殘餘物，然 後藉由製備級HPLC (XBridge，C18，10微米OBD，30x250 毫米）’洗提梯度為自10 : 90至50 : 50的乙腈：水。製得430 毫克（產率30%)之被保護的精胺鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin) 衍生物。1H-NMR (DMSO) δ 8.23(d，1H，J=8.16Hz，NH)， 7.32(m, 4Ph), 6.78(s, 1H, H5), 6.52(s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, H2·, H6), 5.98(d, 2H, J=17.08Hz, 0CH20), 5.19(dd, 1H, H4), 4.99與5.03(2s, 8H, CH2苄基)，4.49(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4.29 (t, 1H, J=7.2Hz, Hlla), 3.73(m, 1H, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.15(m, 13H, CH2N與H2), 2.96(m, 3H, CH2N與H3)，2.10(m， 2H，CH2CO)，1.61-1.68(m，6H，CH2)，1.37(m，4H，CH2)。 第5階段：將依此方式純化的四苄氧基羰基化化合物 (430毫克）溶於甲醇(20毫升）與二氣甲烷（1〇毫升）之一混合 59 201011034 物中。添加5當量之鹽酸異丙醇溶液。將基質置於氫氣環境 下，及在50毫克的10%碳上鈀存在下劇烈攪拌8小時。將催 化劑濾出，以甲醇沖洗，然後將濾液蒸發。殘餘物在以5mM 鹽酸溶液洗提之製備級HPLC(管柱Xbridge C18，10微米， OBD，30x250毫米）上進行層析。將含有化合物的分液冷凍 乾燥，而製得115毫克的白色固體。熔點為229°C。分析純 度：98.25%(分析級HPLC Xbridge C8，以 15 : 85的乙腈： 水-磷酸氫鉀6.8克/公升及pH值為4洗提）。iH-NMR (DMSO) δ 8.47(d, 1H, J=8.28Hz, NH), 6.78(s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8), 6.23(s, 2H, H2, H6), 6.00(d, 2H, J=10.2Hz, 0CH20), 5.19(dd, 1H, J=7.72Hz, J,=4.68Hz, H4), 4.49(d, 1H, J=4.96 Hz, H〇, 4.29(t, 1H, J=7.8Hz, Hlla), 3.75(1, 1H, J=9.8 Hz, Hllb), 3.62(s, 6H, OMe), 3.24(dd, 2H, J=14.28Hz, 1^4.8 Hz, H2)，2.89-3.00(m，15H, H3與CH2N), 2.29(m, 2H, CH2CO), 1.88-2.08(m，6H，CH2)，l,73(m，4H，CH2)。 第12例：依第11例所述的相同方式，遵循藉由肽偶合 作用之方法2，使用對應之被保護的單胺、二胺、三胺或四 胺’諸如第11例方法2的第1階段所示，其等業已經溴丁酸 乙基酯或溴丙酸乙基酯接枝，而製備下列具化學式1的化合 物（其中八為(：0((：112)[1及11為 3、4或5) : 2、4、6、15、16、 17、33、34、32、3卜 37、38、35、36、22、23、25、26、 24、9、11、55、及56。依相同方式進行保護作用（第2階段）、 皂化作用（第3階段）、偶合作用（第4階段)及去保護作用（第5 階段）。 60 201011034 第13例：l-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_丙基}_3_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫吱 喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊埽_5-基]-尿素 (化合物48)之製備作用 第1階段：4β-氣乙醯胺基-4’-去甲基-4，-苄氧基羰基_4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之製備作用 將中間產物I的第1階段所製備之具化學式4a(x為氣及 η為1)的4β-氣乙醯胺基-4’-去曱基-4-去氧鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 19.6克，溶於400毫升的THF，然後添加 10毫升的吼啶。然後在室溫中及攪拌作用下，添加溶於5〇 毫升的THF中之6.5毫升的氣甲酸苄基酯。該反應混合物於 環境溫度攪拌6小時。在反應終結時，將該溶液倒入3〇〇毫 升的1N鹽酸中’然後以乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。以硫酸 鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發，而得27.9克的中間產物 粗製化合物。TLC(95 : 5的二氯甲烷：甲醇）Rf為0.29。該 中間產物係直接用於第2階段。 第2階段：4β-胺基_4，_去甲基-4，-苄氧基羰基-4-去氧鬼 白毒素(PodoPhyllotoxin)之製備作用 將上述第1階段所製備之27.9克的中間產物溶於120毫 升的二曱基乙醯胺、24毫升的乙酸及24毫升的水中。在攪 拌作用下’將其加熱至80°C。在該階段，添加硫脲(4.81克）， 及該反應維持於該溫度12小時。在冷卻之後，將反應混合 物緩慢倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(5〇〇毫升）中。然後以乙酸 乙醋萃取(200毫升），及依序以飽和的碳酸氫鈉溶液與飽和 61 201011034 的氣化鈉溶液清洗有機層。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及蒸發。殘餘物進行閃蒸層析(梯度為純的庚烷、 二氣甲烷至90 : 10的二氣甲烷：甲醇），而產生13.8克之具 化學式8的4β-胺基-4，-去甲基-4’-节氧基羰基_4_去氧鬼白毒 素(podophyllotoxin)。二階段的產率為63%。TLC (95 : 5的 二氣曱烷：甲醇）Rf為0.55。 第3階段：1-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特、丁氧 基羰基胺基丁基]-特-丁氧基羰基胺基丙基卜3β_[9-(4_苄氧 基幾乳基·3,5_一甲氧基笨基)·8-氧代_5,5a,6,8,8a，9-六氣。夫 喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5_基]、尿素 之製備作用

在攪拌作用下，將上述第2階段所製得之5〇〇毫克的中 間產物溶於30毫升的二氯甲烷與〇13毫升的三乙基胺。在 〇 c與攪拌作用下，在氮氣環境下添加1〇〇毫克的三光氣於 20毫升的二氯曱烷中之一溶液。在達到室溫之後遂滴添 加5〇〇毫克的三BOC精胺（期刊“7^，’ 2〇〇〇年第允期第24的 頁乙文）與0.13毫升的三乙基胺於2〇毫升的二氯甲烷中之一 洛液。該應混合物在室溫巾麟3小時。純將反應混合物 62 201011034 倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，及以二氣曱烷萃取。以硫酸 鈉乾燥有機層，加以過濾及蒸發。殘餘物在二氧化矽（以純 二氯甲烧至90 : 10的二氣甲烷：甲醇洗提）上進行閃蒸層 析’而產生370毫克的黃色油。產率為37%。TLC二氧化矽 (90 : 10的二氣甲烷：甲醇）Rf為〇 65。ih_NMr (DMSO) δ 7.4(s，5Η，芳族H)，6.81(s, 1Η，H5)，6.53(s, 1Η，Η8)，6, 35(s， 2H, H2, H6), 5.98(d, 2H, J=7Hz, 0CH20), 5.23(s, 2H, CH2Ar), 5.03(dd, 1H, H4), 4.60(d, 1H, J=5.2Hz, H〇, 4, 32(t, 1H, J=7.6Hz, Hlla), 3.81(t, 1H, J=10Hz, Hlla), 3.63(s, 6H, OMe), 2.87(m, 14H, H2, H3, CH2N), 1.56(m, 2H, CH2), 1.37(m，33H, CH2, CH3)。 第4階段：l-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特_丁氧 基羰基胺基丁基]-特-丁氧基羰基胺基丙基卜3[9(4_羥基 办二曱氧基苯基从氧代巧加儿⑽六氫咬淹并-[3，4 :6,7]萘并似-卿^間：氧雜環戊烯^备尿素之製

在授拌作用下，將上述第3階段所製得之74〇毫克的被 保護（三BOC與4,0-苄氧基锇教、丄

域基）中間產物溶於20毫升的甲 醇與100毫克的10%碳上把φ D τ ’及在氫氣環境下劇烈攪拌2 63 201011034

小時。將溶液中的催化劑濾出，以曱醇清洗，然後蒸發至 乾。殘餘物在二氧化矽(梯度為二氣甲烷至9〇 : 1〇的二氣曱 烧：甲醇）上進行閃蒸層析，接著進行製備級HPLC (X

Bridge ’ OBD ’ C18，10微米，30x250毫米），以 20 : 80 的 乙腈：水至至多100%乙腈洗提。萃取含有乙酸乙酯的分 液，以硫酸鈉乾燥，加以過濾與蒸發，而得630毫克之無色 油形式的1-{3-[4-(3-特-丁氧基羰基胺基丙基)_特_ 丁氧基羰 基胺基丁基]-特-丁氧基幾基胺基丙基}_3_[9_(4-經基-3,5-二 甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘 并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素。產率為97%。 TLC二氧化矽(90: 1〇: 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）财為〇 58。 第5階段：l-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_丙基卜3_[9_ (4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8-氧代-5,53,6,8,8&，9-六氫呋喃 并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素之 製備作用

參 將上述的二BOC中間產物630毫克溶於1〇毫升的鹽酸 異丙醇(3M)中，然後在室溫中攪拌6小時。將該基質蒸發至 乾，然後溶於乙醇。將所形成的鹽酸鹽沈殿物過濾，以無 水乙醇與乙醚清洗。製得391毫克的鹽類，亦即產率為 64 201011034 78%。TLC二氧化矽(40 :40: 20的二氣甲烷：甲醇：氨水)Rf 為0.55。熔點為166°C。HPLC純度為97%(分析級HPLC XBridge , 15 : 85的乙腈：水-磷酸二氫鉀6.8克/公升與pH值 為4，滞留時間為8.08)。ESI-MS，m/z=628(M-H+)。分析為 C32H45N508, 3HC1，4·4Η20=813·39 ;經計算碳％為52.14，氫 %為6.56，氮％為9.50 ;測得碳％為51.89，氫％為5.95，氮％ 為 S^S^H-NMR (DMSO, D20) δ 6.82(s，1Η，H5)，6.52(s，1Η， H8), 6.24(s, 2H, M2·, H6), 5.98(d, 2H, J=10Hz, 0CH20), 5.01(d, 1H, J=4Hz, H4), 4.51(d, 1H, J=4.8Hz, H〇, 4, 35(t, 1H, J=8Hz, Hlla), 3.84-3, 94(m, HI la, H2〇), 3.63(s, 6H, OMe), 3.17(m, 3H, H2, CH2N), 2.95(m, 11H, H3, CH2N), 1.94(m, 2H, CH2), 1.76(m, 2H, CH2), 1.68(m, 2H, CH2) ° 第14例：以第13例所述之相同方式，依據第3階段所述 的相同程序’但使用對應之被保護的二胺、三胺及四胺， 可製備化合物39、40、41、42、43、47及48。如第4階段就 Z基的氫解作用所述者，或如第$階段就b〇c基的解理作用 所述者，進行去保護步驟。 第15例：如第2例藉由烷基化作用，但使用被保護的三 胺或四胺取代二曱基胺，及使用1-氯乙基-3-[9-(4-經基-3,5--甲氧基祕)-8-氧代_5,5a，6 8 8a，9六氫吱喃并[3，，4’:6 7]_ 萘并[2,3-娜，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素衍生物(揭露於 期刊//eierac>；ck，’ 1994年第外期第頁乙文）取代中間 產物ΠΙ ’而製備尿素化合物44、45及49。如第13例第4階段 與第5階段所述之相同方式，進行去保護作用階段。 65 201011034 65、66、67及 68 之

-氣戊基異氰峻醋（期予!“ β成版 第16例：尿素化合物46、47、64、65 製備， 酸酯、4-氣丁基異氰酸酯、5_

。後續階段係如第15例所示進行。

Onm. Fr.” 1959年第611頁乙文)取代三光氣 烷基尿素。後續階段係如第15例所示進行 第17例： 第17例：亦如第13例所揭露的方法原則，但使用適宜 的反應物’製備化合物5〇 : l-[3-丨3-[4 、原則，但使用適宜 -(3-胺基丙基胺基）_ 丁基胺基]-丙基胺基丙基]_3_[9_(4_羥基_35二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6 7]萘并 ❹ [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]·尿素。 第！階段：（3-特_ 丁氧基幾基胺基丙基)[4 (特丁氧絲 ：

在三BOC精胺(期刊“7W.” 2000年第56期第2449頁乙文） 鲁 (6克，11.2毫莫耳，1當量）於1〇〇毫升的乙腈中之一溶液中， 添加N-(3-溴丙基)酞醯亞胺(3克，11.2毫莫耳，1當量）與碳 峻絶(7.2克，22.4毫莫耳，2當量）。在攪拌作用下，該基質 進行回流8小時。在蒸發作用後，將其倒入水(400毫升）中及 以乙酸乙酯（3x200毫升）萃取。以飽和的氣化鈉水溶液清洗 有機層，將其分離，以硫酸鈉乾燥及加以蒸發。殘餘物在 〜氣化矽上進行閃蒸層析，及以自純二氣甲烧至8〇 : 18 . 2 66 201011034 的二氯曱烷··甲醇：氨水之一梯度洗提，及在蒸發作用後 產生2.31克的無色油（產率為30%)。TLC二氧化矽(9〇 : 9 : 1 的二氯曱烷：甲醇：氨水）Rf為0.5。MS : m/z=690(M-H+)。 第2階段：[3-(特-丁氧基羰基-{4-[特-丁氧基羰基_(3_特_丁氧 基幾基胺基丙基)_胺基]'丁基,}，胺基)-丙基]-[3-(1，3-二氧代 -1,3-二氫-異吲哚基-2-基)-丙基]-胺基甲酸特_丁基酯之製 備作用

在攪拌作用下，將上述第1階段所製得的化合物(2.31 克，3.3毫莫耳，1當量）溶於50毫升的THF。然後在室溫中， 逐滴添加BOC2〇(〇.8克，3.7毫莫耳，ι·ι當量）於1〇毫升的 THF中之一溶液。繼續攪拌4小時，然後將基質倒入水中及 以乙酸乙酯取(3x100毫升）萃取，加以乾燥（硫酸鈉）、過濾 及蒸發。殘餘物以自純庚烧至純乙酸乙酯之一梯度進行閃 蒸層析。在蒸發作用後製得1.49克(產率為56%)。 第3階段：（3-胺基丙基)-[3-(特-丁氧基羰基-{4_[特-丁氧 基幾基-(3-特-丁氧基叛基胺基丙基)_胺基]丁基卜胺基)丙 基]胺基甲酸特-丁基酯（胺基丙基四BOC精胺）之製備作用

67 201011034 在水合肼(0.5毫升，16.1毫莫耳，8.5當量）之存在下， 來自上述第2階段的化合物（1.49克，1.88毫莫耳，1當量)於 50毫升的乙醇中回流6小時。將冷卻後的基質過濾，以乙醇 清洗及加以蒸發。殘餘物在二氧化矽(洗提梯度為純二氯甲 烷至80 : 18 : 2的二氯甲烷：甲醇：氨水)上進行閃蒸層析。 在純的分液之蒸發作用後，製得1.09克的無色油（產率為 88%)。TLC二氧化矽(90 : 9 : 1的二氣甲烷：甲醇：氨水）Rf 為 0.34。MS : m/z=660(M-H+)。 第4階段：胺基丙基四BOC精胺與4β-胺基-4’-去甲基-4’-苄氧基幾基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin)之偶合作用

在攪拌作用下，將第13例第2階段所製得之4β-胺基-4，-去甲基-4’-V氧基幾基-4-去氧鬼臼毒素(podophyllotoxin) (0.88克，1.6毫莫耳，1當量）溶於100毫升的乙腈與〇 23毫升 (1.6毫莫耳，1當量）的三乙基胺中，及冷卻至〇<>c。然後逐 滴添加三光氣(0.17克，0.58毫莫耳，0.35當量）之一溶液。 在達到室溫之後，逐滴添加上述第3階段所製得的中間產物 化合物胺基丙基四BOC精胺（1.09克，1.6毫莫耳，1當量）與 〇·23毫升（1.6毫莫耳，1當量）三乙基胺之混合物於3〇毫升的 68 201011034 二氣曱烧中之一溶饬 技 合夜。在攪拌3小時之後，將混合物倒入碳 酸氫鈉溶液中，及* 八 M —虱曱烷(3x100毫升）萃取。將有機層 二硫酸鈉乾燥，加以過濾及蒸發而得一殘餘物，其 曰m析法（梯度係自純二氣伐至9G: 1G的二氯甲 烧：曱醇）純化。A兮《 牡热發作用後，製得丨.37克(68%)白色泡沫 體开:式之被保護的尿素衍生物。Τα三氧化⑦(95 : 5的二氣 曱醇）Rf為〇 62。分析級HpLc :管柱Xbridge C8，5 微米，4.6x250奎半 、。 名本’ U80 : 20的乙腈：水洗提，RRT為7.7 分鐘。 第5階段：4，-位置之去保護作用

% 在劇烈授拌作用下，第4階段所製得的衍生物（1.37克) 在〇〇毫升的甲醇中，以5〇毫克的1〇%碳上鈀氫解s小時。 將催化劑澹出’及將濾液蒸發至乾。首先藉由以自純庚燒 至純乙酸乙醋的-梯度洗提之二氧化石夕上的閃蒸層析法， 、、屯化殘餘物’然後藉由以自50 : 50的乙腈：水至純乙腈之 梯度洗提之HPLC(Xbridge C18 OBD 30x250毫米）純化。 製得0.95克(產率為78%)之在4，_位置去保護的化合物。τιχ —氧化矽(95 _ 5的二氣甲烷：甲醇）33。分析級HpLC : b柱Xbridge C8 ’ 5微米，4.6x250毫米，以8〇 : 20的乙腈： 69 201011034 水洗提’^^丁為4.7分鐘。 第6階段：經由BOC基的去保護作用之ι_[3_{3-[4-(3-胺 基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基}-丙基]_3_[9_(4_經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7] 萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊浠-5-基]-尿素製備作用

在10毫升的HC1-異丙醇(3M)之存在下，將上述第5階段 所製得的化合物(0.95克，0.72毫莫耳)溶於1〇毫升的二氯甲 院中’及授拌4小時。將所產生的沈厥物過濾，然後以二乙 基醚沖洗，而產生0.6克(94%)白色粉末形式的i_[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基卜丙基]_3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯_5-基]-尿素。熔 點為 213°C。MS : m/z=685(M-H+)。 3-藥理試驗： 第18例：試管内藥理試驗： 採用一種細胞毒性試驗。其測量A549人類細胞系（非小 細胞肺癌）的細胞生長抑制作用： 將A549腫瘤細胞敷塗於裝有無酚紅的RPMI1640培養 基（塞羅美德（Seromed)公司）之96槽平皿（100微升/槽， 1_25χ104細胞/毫升）中，及添加5%胎牛血清。在37°C之5% 201011034 一氧化碳培養器中培養24小時之後，以含有待試驗化合物 的培養基置換該培養基，接著再培養該平皿48小時。遵循 廠商說明書（法國盧吉斯(Rungis)的派克(Packard)公司），使 用ATP-lite-M™套組所包括之細胞溶胞作用、螢光素酶及螢 光素溶液，藉由測量ATP自培養基鹽析之後之發光，而分析 細胞之存活。以六重複方式，在各實驗條件試驗至少三次。 結果顯示本發明的化合物具有強力的細胞毒性。抑制 濃度50(IC50)，亦即待試驗化合物抑制5〇%的細胞增生作用 之濃度’例如就化合物21而言，IC50為1.7χ10·9Μ ;或就化 合物48而言 ’ IC50為 1·2χ10_8Μ。 第19例：活體内藥理試驗： 實驗用Ρ388腫瘤模式。所用的模式為Ρ388鼠白血病（美 國紐澤西州圖圖瓦（Totowa)的修曼納出版有限公司 (Humana Press Inc.)於2002年出版及由Teicher，B.A.編輯之 癌症研究之腫瘤模式Ca«ca “乙書23-40頁），其係藉由在DBA/2小鼠（DB A/ 2JIco小鼠，查爾斯河(Charles River)公司）之逐次腹膜内移 植作用維持，如先前所揭露者（藥理學單位之現行操作程序 (Current Protocols in Pharmacology Unit) 2QQ\ 年 5.24: 5.24.1-5.24.16之“典型活體内癌症模式：實驗療法中所用的 二種小鼠模式（Classic vivo cancer models: Three examples of mouse models used in experimental therapeutics)” 乙文）。 進亍如先β所揭的插作程序（期刊“C⑽cer CTiemoi/ier. 71 201011034 />/mrmfli：o/.，’1998年第期第437-447頁乙文），進行該實 驗。其包括在第0天，在每隻C2DF1雜交小鼠（CD2F1/ CrlBR ’ 法國 St Aubin-les-Elbeuf的查爾斯河(Charles River) 公司）以靜脈内方式植入106個P388白血病細胞。在動物被隨 機分派至治療組籠與對照組籠之後，在移植腫瘤後一天， 亦即第1天，藉由腹膜内途徑以單次注射方式投予待試驗的 化合物。每天觀察動物，每週稱重二次，及記錄任一臨床 反應。存活率係用以分析抗腫瘤活性之參數。存活率之增 加係界定為τ/c存活比例（％)，其對應於：（治療組的半數存活 率/對照組的半數存活率)χ 100。計算各劑量的Τ/c存活比例， 所得的最大數值係代表所達到之最大存活率增加（最大活 性）’其係界定為最佳τ/c存活比例。 結果顯示該化合物造成罹患Ρ388白血病的動物存活率 之顯著增加。 舉例而言，第11例的化合物21在〇_16毫克/公斤之一劑 量所展現的最佳Τ/C存活數值為186%，顯示以該化合物治療 動物可使得動物的存活率增加86%«事實上，依據NCI(美 國國家癌症研究所(National Cancer Institute))標準，至少高 於120%之Τ/C存活數值即視為顯著（期刊” 1981 年第S期第349-361頁乙文）。 依據NCI標準（期刊，，1994年第5期第 415-422頁乙文），動物相對體重之降低，連同該化合物的最 佳活性，係大幅低於毒性閾值。 201011034 縮寫 APCI 大氣壓力化學離子化作用 BOC 特-丁氧基羰基 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 ESI 電噴灑離子化作用 HPLC 高效能液相層析法

Mp 溶點 MS 質譜

NMR 核磁共振

Rf 前緣比 TBTU 2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基脲四氟硼酸酯 THF 四氫咬喃 TLC 薄層層析法 Z 节氧基羰基 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 73

Claims (1)

1. 201011034 七、申請專利範圍·· 1. 一種具通式化學式1的化合物：

   化學式1 其中： -R代表氫或Cw烷基， —A代表CO(CH2)n4CONH(CH2)n，其中η為2、3、 4或5， -R1為氮或Ci_4烧基’ -R2為氫、Cm烷基或(CH2)m-NR3R4，其中m為2、 3、4或 5，

   -R3為氫或C!_4烷基， -R4為氫、Cm烷基或(CH2)P-NR5R6,其中p為2、 3、4或 5， -R5為氫或Cm烷基，及 -R6為氫、OQ烷基或(CH2)q-NH2,其中q為2、3、 4或5， 或其一種藥學上可接受的鹽類， 除了其中A=CO(CH2)2及其中R1 =R2=氫的化合物之 外。 74 201011034 2·如申請專利範圍第丨項之具通式化學式丨的化合物其特 徵在於R為氫。 3·如申請專利範圍第1或2項之具通式化學式丨的化合物， 其特徵在於當R為氫與A*CO(CH2)n時，R1與R2並非同 時為氫，其中η為2，3或4，。 4_如申請專利範圍第1至3項中任一項之具通式化學式工 的化合物，其特徵在於111為3或4，卩為3或4，及^為3。 • 5·如申請專利範圍第I至4項中任一項之具通式化學式】 的化合物，其特徵在於其係選自下列化合物： 化合物1 : 3_(2·二甲基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8·氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氳呋喃并_ [3’，4’:6’7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀_5_基]丙醯 胺， 化合物2 : 4-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N_[9 (4羥基 -3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代_55a，6,88a，9六氫咬喃并_ ❿ [3’’4’:6,7]萘并t2,3.，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯 胺， 化合物3 : 3-[(2_二甲基胺基乙基）_甲基胺基]_ n-[9_(4·座基_3,5_二甲氧基苯基)_8氧代_5,5如如，9_ 六氫吱喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]•丙釀胺， 化合物4.4-[(2_二甲基胺基乙基）-甲基胺基]_ Ν-W 44基_3’5_ 二甲氧基苯基)_8 氧代 _5,5a，6,88a，9 六氫料并[3’，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，二氧雜環戊烯 75 201011034 -5-基]-丁醯胺， 化合物5 : 3-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物6 : 4-二甲基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 R，3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物7:5-二甲基胺基戊酸斗[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘 并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物8 : 3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醢 胺， 化合物9 : 4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁酿 胺， 化合物10:3-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲乳基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六鼠0夫喃弁-[3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物11:4-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&,6,8,83,9-六氫呋喃并- 201011034 [3，4 :6’7]萘并[2’3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5基丁醢 胺， 化合物12 : 3-(2-胺基乙基胺基)_N_[9_(4羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3，4 :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丙醯 胺， 化合物13 : 3-(3-胺基丙基胺基)_n_[9_(4-經基-3,5-二曱氧基笨基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’’4’:6,7]蔡并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)·ν_[9_(4羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]•丙醯 胺， 化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基丁醯 胺， 化合物16 : 4-(4-胺基丁基胺基)_Ν·[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代_5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]•丁醯 胺， 化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸N_[9_(4_羥基 -3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代_5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并- 77 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]_醯胺， 化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]· 丁基胺基}-N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物23 : 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 201011034 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基}戊酸沁[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]， 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8-氧代 -5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]_ 丁基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8·氧代 _5,5a，6 8 8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_ 氧代 _55a，6,88a，9_ 六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_5,5a，6 8,8a9_ 六氫吱喃并[3’，4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 79 201011034 -5-基]-丙醯胺， 化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-一 甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][U]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丙醯胺， 化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-一 甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物32 . 4-[4-(3-胺基丙基胺基）_丁基胺基]_n_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 _5,5a，6,88a，9j 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺， 化合物33 : 4-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_义 [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5· 基]-丁醯胺， 化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基）_ 丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯 80 201011034 -5-基]-酿胺， 化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4- & 基·3,5_ 二甲氧基笨基)各氧代 _5,5a，6,8 8a，9_ A氮°夫％并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物37 : 5-[3-(3_胺基丙基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-& 基 _3,5_二甲氧基苯基）8 氧代 _5,5a 6,8,8a 9_ 六氮。夫°南并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4- 基 _3,5_ 二甲氧基苯基氧代 _5,5a，6,8 8a，9_ 六氮β夫喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物39 : 1_(4-胺基丁基)_3_[9_(4羥基_3,5_二甲氧 基苯基)-8-氧代_5,5a，6 8 8a，9六氮咬喃并[3，,4，:6,刀蔡并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素， 化合物40 : i_[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-二曱氧基苯基)_8_氧代_5,53,6,883,9_六氫呋喃并 [3’’4’:6’7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊稀_5-基]-尿素， 化合物41 : 1-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-一曱氧基笨基)_8_氧代_55a，6,88a，9_六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧雜環戊烯_5_基；|_尿素， 化合物42 : 1-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基]_3_[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氡代_5,5&,6,8,8&，9-六氫呋喃并 81 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_尿素， 化合物43 : l-[4-(4-胺基丁基胺基)_丁基]_3-[9-(4-經 基-3,5-一曱乳基苯基)-8-乳代-5,5a，6,8,8a，9-六氫π夫喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物44 : 1-{2-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物45 : 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基)·丁基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基_3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 _5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]·尿素， 82 201011034 化合物49: l-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜乙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物50· 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物55 : 5-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸 N-[9_(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醢胺’ 化合物57:5-胺基戊酸队[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-醯胺， 化合物58 : 3-(5-胺基戊基胺基)_N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’’4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物64: 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基}-丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 83 201011034 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物65: 1-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜戊基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物66 : 1-{3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ 丙基卜3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基氧代 _5,5a’6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5’5a，6,8,8a，9-六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 及其無機或有機酸加成鹽類。 6.如申請專利範圍第5項之具通式化學式1的化合物，其特 徵在於其係選自化合物14至50及64至68,及其與無機或 有機酸之加成鹽類。 7’如申請專利範圍第1至6項中任一項之作為一藥物之 具化學式1的化合物。 84 201011034 8. 如申請專利範圍第7項之具化學式！的化合物，其係作為 規劃用於治療癌症之1物，及_是用於液㈣瘤與 實性腫瘤之抗癌療法，諸如黑色相、結腸直腸癌、肺 癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、 胰臟癌、肝癌m尤其是淋巴軸㈣瘤之白血 病、ENT癌及腦癌。 9. -種藥學組成物，其特徵在於其包含如巾請專利範圍第 ㈤項中任一項之至少一種具化學式i的化合物及一 種適用於口服或非經腸胃投藥之賦形劑。 1〇.-種如申請專利難第⑴項中任—項之具化學式⑽ 化合物用於製備-藥物之用途，該藥物係被預期用於液 性腔瘤與實性腫瘤諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺癌、 前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、騰 臟癌、肝癌、印巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血病、 ENT癌及腦癌之抗癌療法。 11. 如申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於具化學Si 的化合物係與尤其使用鉑衍生物、紫杉醇、長春花鹼或 5 - F U之可能具細胞毒性或細胞生長抑制性的其他抗癌 療法組合使用，特別就對於一般療法具有抗性的腫瘤之 治療目的而言’用於增加治療效用。 12. —種用於製備如申請專利範圍第丨至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A*c〇(CH2)n&R為 氫’其中η係如申請專利範圍第丨項所界定，其包含下列 連續步驟： 85 201011034 (a)進行具下列化學式3的一化合物：

   化學式3 與一種具化學式Ra-CN的腈之間之里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，η代表3、4或5，及 X代表一個鹵素原子諸如一個氣原子，以製得具下列化 學式4的一化合物：

   化學式4 (b)進行具化學式HNRlR2a之呈被保護形式的胺， 其中： -R1係如申請專利範圍第1項所界定， -R2a為Cm烷基、一種胺保護基或 (CH2)m-NR3aR4a，其中m係如申請專利範圍第1項所界 定， -R3a為Cm烷基或一種胺保護基， - R4a為Ci_4烧基、一種胺保護基或 201011034 (CH2)p-NR5aR6a，其中p係如申請專利範圍第1項所界 定， -R5a為Q_4烷基或一種胺保護基， -R6a為CrC4烷基、一種胺保護基或 (CH2)q-NR7aR8a，其中q係如申請專利範圍第1項所界 定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基， 與自前一步驟所製得之具化學式4的一化合物之間 之烷基化反應，以製得具下列化學式5的一化合物：

   化學式5 其中R2a係如上所界定及R1與η係如申請專利範圍 第1項所界定， (c)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式5a的一化合物： 87 201011034

   化學式5a 其中IU、R2及η係如申請專利範圍第1項所界定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 13. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0\^1(〇42)11，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a)將具下列化學式8的一化合物：

   化學式8 其中R係如申請專利範圍第1項所界定，及Y代表一 個羥基保護基諸如节氧基羰基， 與一種具化學式〇=C=N-(CH2)n-X的異氰酸酯反 應，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，及X代表一 個鹵素原子諸如一個氣原子，以製得具下列化學式9的 201011034 一化合物：

   化學式9

   (b)進行如申請專利範圍第12項所界定之具化學式 HNRlR2a之呈被保護形式的胺與自前一步驟所製得之 具化學式9的一化合物之間之烷基化反應，以製得具下 列化學式10a的一化合物：

   化學式10a 其中Y係如上所界定，R2a係如申請專利範圍第12 項所界定，及R1與η係如申請專利範圍第1項所界定， (c)進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 經前一步驟所製得之具化學式l〇a的化合物中之胺保護 基保護的胺官能之去保護作用，以製得具下列化學式 10b的一化合物： 89 201011034

   化學式10b 其中R、R1、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 14. 種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A為CONH(CH2)n，其 中n係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a) 將如申請專利範圍第13項所界定之具化學式8 的〜化合物與光氣或三光氣反應，以製得一經羰基化化 合物所活化之中間產物， (b) 進行具化學式H2N_(CH2)n_NR〗aR2a之呈被保護 也式的胺，其中Rla代表一個氫原子、Ci 4烷基或一種胺 保遵基’及R2a係如申請專利範圍第12項所界定，且附 ▼條件為在於當R2a為CV4烷基或(CH2)m -NR3aR4a 時， Rla並不代表氫， 與自前—步驟所製得的經羰基化化合物活化之中 間產物之間之烷基化反應，以製得具下列化學式10c的 一化合物： 90 201011034

   化學式10c 其中R及η係如申請專利範圍第1項所界定，Y係如申 請專利範圍第13項所界定，且Rla與R2a係如上所界定。

   (c) 進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 以自前一步驟所製得之具化學式l〇c的化合物中之胺保 護基保護的胺官能之去保護作用，以製得具如申請專利 範圍第13項所界定之化學式10b的一化合物，及 (d) 自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 15. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0((：112)11，其中η 係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步驟： (a)進行具下列化學式6的一化合物：

   化學式6 其中R係如申請專利範圍第1項所界定， 與具下列化學式12的一酸之間之肽偶合作用： 91 201011034

   化學式12 其中Rla係如申請專利範圍第14項所界定，及R2a 係如申請專利範圍第12項所界定，且附帶條件為在於當 R2a為(^_4烷基或（CH2)m-NR3aR4a及η係如申請專利範 圍第1項所界定時，Rla並不代表氫， 以製得具下列化學式7b的一化合物：

   化學式7b 其中Rla與R2a係如上所界定，及R與η係如申請專 利範圍第1項所界定， (b)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式7的一化合物：

   化學式7 其中R、Rl、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 92 201011034 定，及 (C)自反應混合物中分離來自前一步驟所製得的化 合物。

   93 201011034 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   化學式1 201011034 \ ^>11! f .......... '· -Γ>|..|| 1, r - 8. 12 1 -Tj 縮寫 \ ' r /i r v . ^ 1 APCI 大氣壓力化學離子化作用 BOC 特-丁氧基羰基 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞砜 ESI 電喷灑離子化作用 HPLC 南效能液相層析法 Mp 熔點 MS 質譜 窜 NMR 核磁共振 Rf 前緣比 TBTU 2-(m-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯 THF 四氫α夫喃 TLC 薄層層析法 Z 苄氧基羰基

   【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 73 201011034 98:12 第98127718號申請案申請專利範圍修正本 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式化學式1的化合物：

   化學式1 其中： -R代表氮或Cl_4烧基5 -A代表CCKCHASCONHCCHA，其中η為2、3、 4或5， -R1為氫或Cm烷基， -R2為氫、C〗_4烷基或(CH2)m-NR3R4，其中m為2、 3、4或5，

   -R3為氫或CN4烷基， -R4為氫、Cm烷基或(CH2)P-NR5R6,其中p為2、 3、4或 5， -R5為氣或Ci_4烧基’及 -R6為氫、CVC4烷基或(CHA-NHy其中q為2、3、 4或5， 或其一種藥學上可接受的鹽類， 除了其中A=CO(CH2)2及其中R1=R2=氫的化合物之 外。 74 201011034 2·如申請專利範圍第i項之具通式化學式丨的化合物其特 徵在於R為氫。 3. 如申請專利範圍第1項之具通式化學式丨的化合物，其特 徵在於當R為氫與時，111與尺2並非同時為 風，其中π為2’ 3或4，。 4. 如申請專利範圍第1項之具通式化學式i的化合物，其 特徵在於m為3或4 , p為3或4，及q為3。 φ 5·如申請專利範圍第1項之具通式化學式1的化合物，其 特徵在於其係選自下列化合物： 化合物1 : 3-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N_[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5迓，6,8»六氫吱喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀-5-基]-丙醯 胺， 化合物2 . 4-(2-二甲基胺基乙基胺基)_N-[9-(4-經基 -3,5-·—甲氧基本基）-8 -乳代-5,5a，6,8,8a，9-六氯咬喃并_ ❿ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁酿 胺， 化合物3 : 3-[(2-二甲基胺基乙基）_曱基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丙酿胺’ 化合物4 : 4-[(2-二甲基胺基乙基）_甲基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間二氧雜環戊烯 75 201011034 -5-基]-丁醯胺， 化合物5:3-二甲基胺基-沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基 苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醢胺， 化合物6 : 4-二曱基胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基 苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物7 : 5-二曱基胺基戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲 氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘 并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物8 : 3-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’,4’:6,7]萘并[2，：3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物9 : 4-(2-二乙基胺基乙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯 胺， 化合物10:3-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯 胺， 化合物11: 4-(2-二乙基胺基丙基胺基)-N-[9-(4-羥基 -3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并- 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊稀_5_基]_丁醯 胺， 化合物12 : 3-(2-胺基乙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物13 : 3-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙酿 胺， 化合物14 : 3-(4-胺基丁基胺基)_N_[9_(4_羥基_3 5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并-[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]_丙醯 胺， 化合物15 : 4-(3-胺基丙基胺基)_N_[9_(4_羥基_3,5_ 二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-引[1，3]間二氧雜環戊烯_5-基]_丁醯 胺， 化合物16 : 4-(4-胺基丁基胺基羥基_3,5_ 一甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并_ [3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醯 胺， 化合物17 : 5-(4-胺基丁基胺基）戊酸Ν_[9_(4·羥基 -3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_553,6,883,9_六氫呋喃并_ 77 201011034 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物18 : 3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊稀-5-基]-丙酿胺’ 化合物19 : 3-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ 丙基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， _ 化合物20 : 3-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丙醯胺， 化合物21 : 4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ 丙基胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 〇 化合物22 : 4-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]_ 丙基胺基卜N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物23 : 4-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ 丁基胺基}-N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4,:6,7]萘并[2,3-幻[1，3]間 78 201011034 二氧雜環戊烯-5-基]-丁醯胺， 化合物24 : 5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基丁基胺基]_ 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物25 : 5-{3-[3-(3-胺基丙基胺基)_丙基胺基]_ 丙基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物26 : 5-{4-[4-(4-胺基丁基胺基)_丁基胺基]_ 丁基胺基}戊酸N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-醯胺， 化合物27 : 3-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戍烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物28 : 3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺， 化合物29 : 3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氡代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 79 201011034 -5-基]-丙醯胺， 化合物30 : 3-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ Ν-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丙醯胺，

   化合物31 : 4-[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊稀 -5-基]-丁醯胺， 化合物32 . 4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_n_ [9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六 氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺，

   化合物33 ·· 4-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]_N_ [9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8·氧代 _5,5a，6,8,8a,9-A 氫呋喃并[3’，4’ :6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_ 基]-丁醯胺， 化合物34 : 4-[4-(4-胺基丁基胺基）-丁基胺基]_ N-[9-(4-經基-3,5-二曱氧基苯基)冬氧代_5 5a，6,8 8a，9_ 六氫吱喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-丁醯胺， 化合物35 : 5-[3-(4-胺基丁基胺基)_丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-經基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧代_5 5a，6,8 8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間二氧雜環戊烯 80 201011034 -5-基]-酿胺’ 化合物36 : 5-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物37 : 5-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物38 : 5-[4-(4-胺基丁基胺基)-丁基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-醯胺， 化合物39:1-(4-胺基丁基)-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧 基苯基)-8-氧代-5,53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物40 : 1-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8,83,9-六氫呋喃并 [3’，4’:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物41 : 1-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧代-5,5&，6,8批,9-六氫呋喃并 [3’,4’:6,7]萘并[2,3-(1][1，3]間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物42 : 1-[3-(3-胺基丙基胺基)-丙基]-3-[9-(4-羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并 81 201011034 ^义⑼萘并似-仙⑶間二氧雜環戊烯^尿素， 化合物43 : H4-(4-胺基丁基胺基)_丁基]_3_[9 (4_羥 基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并 [3，4 .6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5基]尿素， 化合物44 : 1-{2-[3-(4-胺基丁基胺基）_丙基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫咬喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3_d][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物45 ·· 1-{2-[4-(3-胺基丙基胺基卜丁基胺基]_ 乙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5’53,6,8,83,9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并[2,3-(!][1，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物46 : 1-{4-[4-(4-胺基丁基胺基）_丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基笨基）_8_氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，··6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物47 : 1-{3-[3-(3-胺基丙基胺基）-丙基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基）-8-氧代 -5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4,:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物48 : 1-{3-[4-(3-胺基丙基胺基）-丁基胺基]-丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）-8-氧代 _5,5a，6,8,8a,9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 82 201011034 化合物49: l-[2-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基卜乙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物50: 1-[3-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)_丁基胺基]_ 丙基胺基卜丙基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)_8_氧 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物55 : 5-[(2-二甲基胺基乙基)-甲基胺基]戊酸 N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9_ 六氫呋喃并[3’，4’:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯 -5-基]-酿胺， 化合物56 : 4-胺基-N-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丁醯胺， 化合物57:5-胺基戊酸沁[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯 基）-8-氧代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3’，4，:6,7]萘并 [2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-醯胺， 化合物58 : 3-(5-胺基戊基胺基）-N-[9-(4-羥基-3,5-一曱氧基苯基）-8-氧代-5,5a,6,8,8a,9-六氫吱味并-[3’，4’··6,7]萘并[2,3-d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基]-丙醯 胺， 化合物64: 1-[4-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丙基胺基卜丁基]-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-8-氧 83 201011034 代-5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，,4’:6 7]萘并[2 3_d][13] 間二氧雜環戊烯_5_基]-尿素， 化合物65: 1-(5-{3-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]-丙基胺基}-戊基)_3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基)-8-氧 代-5’5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3] 間二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物66 : 1-{3·[3-(4-胺基丁基胺基）-丙基胺基]_ 丙基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 -5,53’6’8,8&，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-(1][1,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物67 : 1-{4-[3-(4-胺基丁基胺基)-丙基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二曱氧基苯基氧代 ~5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4，:6,7]萘并[2,3-d][l，3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 化合物68 : 1-{4-[4-(3-胺基丙基胺基)-丁基胺基]_ 丁基}-3-[9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基）_8_氧代 _5,5a，6,8,8a，9-六氫呋喃并[3，，4’:6,7]萘并[2,3-d][l,3]間 二氧雜環戊烯-5-基]-尿素， 及其無機或有機酸加成鹽類。 6·如申請專利範圍第5項之具通式化學式1的化合物，其特 徵在於其係選自化合物14至50及64至68，及其與無機或 有機酸之加成鹽類。 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之作為一藥物之 具化學式1的化合物。 84 201011034 8. 如申請專利範圍第7項之具化學式1的化合物，其係作為 規劃用於治療癌症之一藥物，及特別是用於液性腫瘤與 實性腫瘤之抗癌療法，諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺 癌、前列腺癌、膀耽癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、 胰臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血 病、ENT癌及腦癌。 9. 一種藥學組成物，其特徵在於其包含如申請專利範圍第 1至6項中任一項之至少一種具化學式1的化合物，及一 ❿ 種適用於口服或非經腸胃投藥之賦形劑。 10. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之具化學式1的 化合物用於製備一藥物之用途，該藥物係被預期用於液 性腫瘤與實性腫瘤諸如黑色素瘤、結腸直腸癌、肺癌、 前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、食道癌、胃癌、胰 臟癌、肝癌、卵巢癌、尤其是淋巴瘤與骨髓瘤之白血病、 ENT癌及腦癌之抗癌療法。 #11.如申請專利範圍第10項之用途，其特徵在於具化學式1 的化合物係與尤其使用鉑衍生物、紫杉醇、長春花鹼或 5-FU之可能具細胞毒性或細胞生長抑制性的其他抗癌 療法組合使用，特別就對於一般療法具有抗性的腫瘤之 治療目的而言，用於增加治療效用。 12. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為（：0((：112)11及11為 氫，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列 連續步驟： 85 201011034 (a)進行具下列化學式3的一化合物：

   化學式3 與一種具化學式Ra-CN的腈之間之里特（Ritter)反 應，其中Ra為-(CH2)n-X或-CH=CH2，η代表3、4或5，及 X代表一個鹵素原子諸如一個氯原子，以製得具下列化 學式4的一化合物：

   化學式4 Q (b)進行具化學式HNRlR2a之呈被保護形式的胺， 其中： -R1係如申請專利範圍第1項所界定， -R2a為Cm烷基、一種胺保護基或 (CH2)m-NR3aR4a，其中m係如申請專利範圍第1項所界 定， -R3a為<^_4烷基或一種胺保護基， -R4a為Cm烷基、一種胺保護基或 86 201011034 (CH2)p-NR5aR6a，其中p係如申請專利範圍第1項所界 定， -R5a為Cm烷基或一種胺保護基， -R6a為CVC4烷基、一種胺保護基或 (CH2)q-NR7aR8a，其中q係如申請專利範圍第1項所界 定， -R7a為氫或一種胺保護基，及 -R8a為一種胺保護基， 與自前一步驟所製得之具化學式4的一化合物之間 之烷基化反應，以製得具下列化學式5的一化合物：

   化學式5 其中R2a係如上所界定及R1與η係如申請專利範圍 第1項所界定， (c)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式5a的一化合物： 87 201011034

   化學式5a 其中IU、R2及η係如申請專利範圍第1項所界定，及 (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 13. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中八為(：0\氏(：112)11，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a)將具下列化學式8的一化合物：

   化學式8 其中R係如申請專利範圍第1項所界定，及Y代表一 個羥基保護基諸如苄氧基羰基， 與一種具化學式0=C=N-(CH2)n-X的異氰酸酯反 應，其中η係如申請專利範圍第1項所界定，及X代表一 個鹵素原子諸如一個氯原子，以製得具下列化學式9的 201011034 一化合物：

   化學式9

   (b)進行如申請專利範圍第12項所界定之具化學式 HNRlR2a之呈被保護形式的胺與自前一步驟所製得之 具化學式9的一化合物之間之烷基化反應，以製得具下 列化學式10a的一化合物：

   化學式10a 其中Y係如上所界定，R2a係如申請專利範圍第12 項所界定，及R1與η係如申請專利範圍第1項所界定， (c)進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 經前一步驟所製得之具化學式10a的化合物中之胺保護 基保護的胺官能之去保護作用，以製得具下列化學式 10b的一化合物： 89 201011034

   其中R、R1、R2及n係如申請專利範圍第i項所界 定，及 14. (d)自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 一種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中，其 中η係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步 驟： (a) 將如申請專利範圍第13項所界定之具化學式8 的一化合物與光氣或三光氣反應，以製得一經羰基化化 合物所活化之中間產物， (b) 進行具化學式H2N-(CH2)n-NRlaR2a之呈被保護 形式的胺，其中Rla代表一個氫原子、Cl-4烷基或一種胺 保護基，及R2a係如申請專利範圍第12項所界定，且附 帶條件為在於當R2a為Cm烷基或(CH2)m-NR3aR4a時， R la並不代表氫， 與自前一步驟所製得的經羰基化化合物活化之中 間產物之間之烷基化反應，以製得具下列化學式l〇c的 一化合物： 201011034

   化學式丨0c

   其中R及η係如申請專利範圍第1項所界定，Y係如申 請專利範圍第13項所界定，且Rla與R2a係如上所界定。 (c) 進行苯酚官能的去保護作用，及選擇性地進行 以自前一步驟所製得之具化學式l〇c的化合物中之胺保 護基保護的胺官能之去保護作用，以製得具如申請專利 範圍第13項所界定之化學式10b的一化合物，及 (d) 自反應混合物中分離來自前一步驟的化合物。 15. —種用於製備如申請專利範圍第1至6項中任一項之具 化學式1的一化合物之方法，其中A為CO(CH2)n，其中η 係如申請專利範圍第1項所界定，其包含下列連續步驟： (a)進行具下列化學式6的一化合物：

   化學式6 其中R係如申請專利範圍第1項所界定， 與具下列化學式12的一酸之間之肽偶合作用： 91 201011034

   化學式12 其中Rla係如申請專利範圍第14項所界定，及R2a 係如申請專利範圍第12項所界定，且附帶條件為在於當 R2a為Cm烷基或（CH2)m-NR3aR4a及η係如申請專利範 圍第1項所界定時，Rla並不代表氫， 以製得具下列化學式7b的一化合物：

   化學式7b 其中Rla與R2a係如上所界定，及R與η係如申請專 利範圍第1項所界定， (b)選擇性地進行經胺保護基保護的胺官能之去保 護作用，以製得具下列化學式7的一化合物：

   化學式7 其中R、Rl、R2及η係如申請專利範圍第1項所界 201011034 定，及 (C)自反應混合物中分離來自前一步驟所製得的化 合物。

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