FR2935143A1 - Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux - Google Patents

Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'épipodophyllotoxine substitués en position 4 par une chaîne (poly)aminoalkylaminoalkylamide, ou alkyl-urée ou alkyl-sulfonamide, éventuellement substituée, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament comme agent anticancéreux.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la podophyllotoxine substitués en position 4 par une chaîne (poly)aminoalkyaminoalkylamide ou alkyl-sulfonamide ou alkylurée, éventuellement substituée, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament, notamment en tant qu'agents anticancéreux. Les composés de la présente invention sont des dérivés de podophyllotoxine, lignane naturel connu comme agent thérapeutique dans le traitement du cancer. D'autres dérivés synthétiques tels que l'étoposide ou le téniposide font partie de l'arsenal thérapeutique pour le traitement notamment du cancer du poumon à petites cellules. Ces différents composés agissent en inhibant l'activité catalytique de la topoisomérase II.
La substitution alkylamine en position 413 du squelette 4'- déméthylpodophyllotoxine représente alors un motif spermine ou spermidine alkylamide, ou plus généralement (poly)aminoalkylaminoalkylamide. De la même façon cette substitution représente un motif spermine ou spermidine alkyl-sulfonamide, ou plus généralement (poly)aminoalkyaminoalkylsulfonamide. Egalement cette substitution représente un motif spermine ou spermidine alkylurée, ou plus généralement (poly)aminoalkyaminoalkylurée Les dérivés de la 4'-déméthylépipodophyllotoxine sont connus comme inhibiteurs de topoisomérase 2. Leurs activités cytotoxiques et antitumorales ont été découvertes et mise en évidence, en particulier avec l'étoposide, le TOP 53 (Drugs of the Future 1996, 21, 1136), le GL 331 (Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 367), et le NK 611 (Cancer Chemother.Pharmacol. 1996, 38, 217 et 541). Des composés possédant des chaînes aminées de type benzylamine directement liées en position 413- de la podophyllotoxine ont été décrits (J.Med.Chem. 1991, 34, 3346). La demande de brevet FR 2 810 321 décrit des dérivés de podophyllotoxine carbamate ou thiocarbamate utiles dans le traitement du cancer. Des composés amides en position 413 - ont également été décrits (US 6 566 393; Acta Pharmaceutica Sinica (Yaoxue Xuebao), 1993, 28, 422; Acta Chem.Scand. 1993, 47, 1190 ; Anti-Cancer Drug Design 2001, 16, 305). Des composés urée en position 413- ont été décrits (Heterocycles 1994, 39, (1), 361 ; J. Med. Chem. 2002, 45, 2294). Le brevet EP 0876 374 décrit un procédé de déméthylation de la podophyllotoxine et permet d'accéder facilement à la 4'- déméthylépipodophyllotoxine, qui est un intermédiaire de synthèse dans la préparation de l'étoposide et du téniposide. La demande internationale WO 03/082876 décrit des dérivés 4Ï-4' -[{2" -benzoyl substitués}anilino] de la podophyllotoxine présentant une activité anticancéreuse.
Le besoin de disposer de traitements plus efficaces encourage la recherche de nouvelles molécules ayant des mécanismes d'action différents, pouvant alors cibler des types de tumeurs mal traitées ou non traitées à l'heure actuelle, ainsi que de s'affranchir de problèmes de résistance. La disponibilité de ces nouveaux produits permet également d'élaborer des protocoles avec des cotraitements, plus actifs sur certaines tumeurs. Les nouveaux composés de la présente invention permettent d'apporter une réponse à cette problématique.
Les composés décrits dans la demande de brevet WO 2005/100363 possèdent un enchaînement acétamide en position 413 du motif podophyllotoxine, cet enchaînement étant lié à une chaîne aminée ou polyaminée Nous avons synthétisé d'autres dérivés possédant un enchaînement alkylamide, urée ou sulfonamide et documenté leur activité cytotoxique et anticancéreuse.
La présente invention concerne des composés de formule générale (1) . OH Formule 1 Dans laquelle R représente un hydrogène ou un groupe alkyl en C1_4 A représente un groupe CO(CH2)n, avec n = 2, 3, 4, 5. A représente un groupe CONH(CH2)n, avec n ayant les mêmes valeurs que précédemment. A représente un groupe S02(CH2)n, avec n ayant les mêmes valeurs que précédemment.
R1 = H, alkyl C1_4 R2 = H, alkyl C1_4 R2 peut être aussi (CH2) m-NR3R4, avec R3 = H, alkyl C1_4 et m = 2, 3, 4, 5.
R4 = H, alkyl C1_4, R4 peut être aussi (CH2) p-NR5R6, avec R5 = H, alkyl C1_4 et p = 2, 3, 4, 5. R6= H, alkyl C1-C4 R6 peut être aussi (CH2)q-NH2, avec q = 2, 3, 4, 5 A l'exception du composé pour lequel A= CO(CH2)2 avec R1=R2=H Dans l'ensemble du texte, les groupes alkyles en C3 et C4 désignent aussi bien des groupes linéaires que des groupes ramifiés. L'invention concerne également leurs sels en particulier hydrosolubles pharmaceutiquement acceptables, notamment leurs sels d'addition, avec des acides minéraux ou organiques, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant, et leur utilisation en tant que médicament destiné au traitement anticancéreux. Des dérivés urées, amides, carbamates ou sulfonamides dérivés de podophyllotoxine ont été décrits dans le littérature et certains brevetés (Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993, 24, 134 ; WO 2004 000859 ; US 2004 0106676 ; J.Med.Chem. 2004, 47, 2365 ; Org.Biomol.Chem. 2005, 3, 1074 ; WO 2004 073375; Bioorg.Med.Chem. 2003, 11, 5135). Leur activité indique une action inhibitrice de topoisomérase 2 et un intérêt comme composé à activité antitumorale. Cependant la faible solubilité aqueuse de ces composés les rend difficilement utilisables. Si le fait de posséder un azote basique dans la molécule offre éventuellement la possibilité de faire un sel soluble, il n'est pas toujours évident d'obtenir un composé actif ayant les propriétés antitumorales recherchées. Aucun des composés possédant une chaîne polyamine greffée sur la position 413- de la 4'-déméthyl-4-déoxypodophyllotoxine, par l'intermédiaire d'un espaceur n'est connu dans la littérature, si ce n'est dans la demande de brevet WO 2005/100363. La présente invention décrit donc de nouveaux dérivés polyaminés dérivés de podophyllotoxine. Les composés de la présente invention possèdent une structure épipodophyllotoxine substituée en position 413 par un motif urée lié à une chaîne polyamine comme la putrescine, la spermine ou la spermidine, en particulier, mais également d'autres polyamines. De même cette position 413 peut être liée à un groupe amide lié ou non à un espaceur linéaire de 2 à 5 carbones puis à une polyamine comme la putrescine, la spermine ou la spermidine ou d'autres polyamines. La position 413 peut être également substituée par un motif sulfamidoéthyl lui-même lié à une chaîne polyamine comme la putrescine, la spermine ou la spermidine. Le système de transport des polyamines a déjà été mis à profit pour cibler des analogues cytotoxiques de polyamines (Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. 1995, 35, 55 ; Medecine/Sciences 1996, 12, 745), mais sans succès apparent.
Des composés possédant une chaîne polyamine greffée sur un motif intercalant de l'ADN de type acridine (J.Org.Chem. 2000, 65, 5590; J.Med.Chem. 2002, 45, 5098), ou indénoisoquinoline (J.Med.Chem. 2003, 46, 5712) ont été décrits. Les composés de la présente invention ont la propriété d'être des agents qui ont pour cible l'ADN, et parviennent à y induire des dommages, qualitativement et quantitativement différents des autres composés anticancéreux connus tel 1'étoposide. La présence d'une chaîne polyamine, comme par exemple la putrescine, la spermine ou la spermidine, présente l'avantage d'être reconnue par le système de transport des polyamines naturelles que la cellule cancéreuse utilise pour sa prolifération. (J.Cell.Physiol. 1993, 155, 399 ; Annu.Rev.Biochem. 1984, 53, 749). Ceci confère aux composés de la présente invention un passage privilégié vers la cellule cancéreuse préférentiellement par rapport aux autres cellules. Les composés de la présente invention possèdent ainsi des propriétés cytotoxiques in vitro et antitumorales in vivo. Par ailleurs, un avantage important de ces composés est la présence de fonctions aminées qui permet une bonne solubilité dans l'eau, ce qui représente une facilité en termes de formulation, d'administration, de distribution, et de biodisponibilité dans l'organisme. Les paramètres pharmacocinétiques s'en trouvent améliorés.
Les composés préférés de l'invention sont choisis parmi les composés suivants .
Série Amides . Composé 1 : 3-(2-Diméthylaminoéthylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]- propionamide. O N HN N H OH Composé 2 : 4-(2-Diméthylaminoéthylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]- butyramide. O HN v v N~~N~ OH Composé 3 : 3-[(2-Diméthylaminoéthyl)-méthylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]- propionamide. O 1 HN N OH
7 Composé 4 : 4-[(2-Diméthylaminoéthyl)-méthylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. o HN v v NN OH
Composé 5 : 3-Diméthylamino-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- 10 hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. OH 15 510 Composé 6 : 4-Diméthylamino-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide.
O N HN OH
Composé 7 : Acide 5-diméthylaminopentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide.
HN N OH Composé 8 : 3-(2-Diéthylaminoéthylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5, 5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl] -propionamide. O HN N H 15 OH Composé 9 : 4-(2-Diéthylaminoéthylamino)-N-[9-(4-hydroxy- 3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-5 butyramide. O HN" J OH Composé 10 : 3-(2-Diéthylaminopropylamino)-N-[9-(4-hydroxy- 3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-10 propionamide O HN" NN H J OH Composé 11 : 4-(2-Diéthylaminopropylamino)-N-[9-(4-hydroxy- 3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-15 butyramide O HN OH Composé 12 : 3-(2-Aminoéthylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8, 8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- propionamide. uO N H N H OH
Composé 13 : 3-(3-Aminopropylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6, 8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- propionamide.
O HN" NNH MeO OMe OH Composé 14 : 3-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-15 propionamide. Of \~~ ~iNH2 HN N H H 2 OH 5 10 Composé 15 : 4-(3-Aminopropylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6, 8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. O
NNH2 HN OH Composé 16 : 4-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8, 8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. O H HN' v v N~~NH OH Composé 17 : Acide 5-(4-aminobutylamino)pentanoique N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. O HN N ~iNH2 2 H OH 15 10 Composé 18 : 3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. O HN' NNNNH2 H H Composé 19 : 3-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. O
HN" NNN~-'' N H 2 H H H Composé 20 : 3-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. O O NH2 15 OH Composé 21 : 4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. HN NH2 10 OH Composé 22 : 4-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. OH Composé 23 : 4-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. HN)NNNNH2 H O NH2 o H 15 OH 5
14 Composé 24 : Acide 5-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino} pentanoique-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. NH2 OH Composé 25 :Acide 5-{3-[3-(3-aminopropylamino)-propylamino]-propylamino}pentanoique N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- 10 hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. o NH2 OH Composé 26 : Acide 5-{4-[4-(4-aminobutylamino)-butylamino]- butylamino}pentanoique N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-axo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3- 15 d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. o NH2 OH 10 Composé 27 : 3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. O
HN' NNNH2 H H OH Composé 28 : 3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. o HN NN~~NH2 H OH Composé 29 : 3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. NH2 Il MeO OMe 15 OH 10 Composé 30 : 3-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. ~O H HN' v NNNH2 H OH
Composé 31 : 4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide. O~ H HN' v v N~~N~~NH OH Composé 32 : 4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide.
O ^ HN' v v'NH NNH2 2 15 OH
17 Composé 33 : 4-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. HN 10 OH Composé 34 : 4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide. Ou HN~N,NNH2 OH
Composé 35 : Acide 5-[3-(4-aminobutylamino)-propylamino]pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide.
O HN~N~/~N~iNH2 H H 15 OH 5 Composé 36 : Acide 5-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-axo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. O H HN N~iN~iNH2 H OH
Composé 37 : Acide 5-[3-(3-aminopropylamino)-propylamino]pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-axo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-
d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. o NH2 10 OH
Composé 38 : Acide 5-[4-(4-aminobutylamino)-butylamino]pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. O H HN N~~N~\NH2 H 15 OH
19 Composé 55 : Acide 5-[(2-diméthylaminoéthyl)-méthylamino]pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-axo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. HN OH Composé 56 : 4-Amino-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. NH2 l Il O OH Composé 57: Acide 5-aminopentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. O HN NH2 OH15
20 Composé 58 : 3-(5-Aminopentylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6, 8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl] -propionamide. NH2 10 OH
Série Urée :
Composé 39 : 1-(4-Aminobutyl)-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée.
O HNNNH2 H OH Composé 40 : 1-[4-(3-Aminopropylamino)-butyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée. OH O HNÂNNNH2 H 15
21 Composé 41 : 1-[3-(4-Aminobutylamino)-propyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée. OH Composé 42 : 1-[3-(3-Aminopropylamino)-propyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée. O OH Composé 43 : 1-[4-(4-Aminobutylamino)-butyl]-3-[9-(4-10 hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. O O HNÂN H H OH Composé 44 : 1-{2-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-éthyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. O HN-1' NNNNH2 OH Composé 45 : 1-{2-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-éthyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. O H HNÂN NNNH2 Composé 46 : 1-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]- butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. H O OH HNÂNNNNH2 H H 5 10
23 Composé 47 : 1-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. OH Composé 48 : 1-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. OH
Composé 49 : 1-[2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-éthyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,hexahydrofuro[3',4':6,7] naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée.
O
HNN HZ H 15 OH 10 Composé 50 : 1-[3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-propyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. OH Composé 64: 1-[4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-butyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. OH Composé 65: 1-(5-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-pentyl)-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. H
HN H H H O N~~NH2 H H H 15 OH Composé 66 : 1-{3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. O ~ HN NNNNH2 OH
Composé 67 : 1-{4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée.
O
HN)-LN/NNNH2 H OH Composé 68 : 1-{4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. O H HNÂNNNNH2 H H OH 5 10 26 Série Sulfamido : Composé 61 : Acide 2-(4-aminopentylamino)-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide O\ O HN'S~\N NH MeO OMe
OH Composé 62 : Acide 2-[4-(4-aminobutylamino)-butylamino]-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. 0// 0 H 2 H OH Composé 63 : Acide 2-[3-(3-aminopropylamino)-propylamino]-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. 00 HN'S~-''N~-''N--''"-'-'-\NH2 H H H 2 15 OH Composé 51 : Acide 2-(4-aminobutylamino)-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide
os HNN~~NH2 H MeO OMe OH Composé 52 : Acide 2-[3-(4-aminobutylamino)-propylamino]-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide.
00 HN'S~-,N~~N~~NH2 H H OH Composé 53 : Acide 2-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-éthanesulfonique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. 00 // H
HNSNN ù NH2 H OH 5 10 Composé 54 : Acide 2-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-éthanesulfonique-3- [9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. 0// 0 H HNSNN-'-''-'---'"-iN''----''iNH2 H H OH Composé 59 : Acide 2-{3-[3-(3-aminopropylamino)-propylamino]-propylamino}-éthanesulfonique-3- [9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. O O OH Composé 60 : Acide 2-{4-[4-(4-aminobutylamino)-butylamino]-butylamino}-éthanesulfonique-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. 0\\ 0 H H H 15 OH ainsi que leurs sels d'addition minéraux ou organiques.
29 Plus particulièrement les composés préférés de l'invention sont choisis dans le groupe constitué par :
• Composé 14 : 3-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 16 : 4-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8, 8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 17 : Acide 5-(4-aminobutylaminopentanoique acid)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- amide. • Composé 18 : 3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 21 : 4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 22 : 4-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]- propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 23 : 4-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 24 : Acide 5-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- amide. • Composé 27 : 3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 28 : 3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 31 : 4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 32 : 4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- butyramide. • Composé 33 : 4-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-N-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- butyramide. • Composé 34 : 4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 35 : Acide 5-[3-(4-aminobutylamino)-propylamino] pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 36 : Acide 5-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino] pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto [2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 39 : 1-(4-Aminobutyl)-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 40 :1-[4-(3-Aminopropylamino)-butyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée. • Composé 41 :1-[3-(4-Aminobutylamino)-propyl]-3-[9-(4- hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7] naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 44 : 1-{2-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-éthyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 45 : 1-{2-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-éthyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 46 : 1-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 47 : 1-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 48 : 1-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 49 : 1-[2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-éthyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7] naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 50: 1-[3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-propyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)- 8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 64: 1-[4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-butyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)- 8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7] naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 54: Acide 2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-éthanesulfonique-3- [9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 65 : 1-(5-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-pentyl)-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto [2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 66 : 1-{3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 67 : 1-{4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-butyl}- 3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]urée. • Composé 68 : 1-{4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée. ainsi que leurs sels d'addition, avec des acides minéraux ou organiques. Les isomères des composés selon l'invention font partie intégrante de l'invention. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif , les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, methanesulfonique, camphorique, sulfamique. Les composés selon l'invention présentent la caractéristique d'être soluble dans l'eau par la possibilité de formation de sels minéraux ou organiques, avec les azotes basiques de la chaîne latérale en position 4. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule 1, pour le traitement anticancéreux des tumeurs liquides et des tumeurs solides, tels que les mélanomes, les cancers colorectaux, les cancers du poumon, de la prostate, de la vessie, du sein, de l'utérus, de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, du foie, les cancers ovariens, les leucémies en particulier les lymphomes et les myélomes, les cancers de la sphère ORL et les cancers du cerveau. Ces composés peuvent être utilisés en combinaison avec d'autres traitements anticancéreux, qu'ils soient cytotoxiques ou cytostatiques, tels que les dérivés du platine, les taxanes, les vincas, le 5-FU pour en augmenter l'efficacité thérapeutique en vue du traitement des tumeurs réfractaires aux thérapeutiques usuelles. La présente invention a pour objet également le procédé de préparation de ces composés. Ce procédé fait intervenir la podophyllotoxine de formule 2 comme matière première. On utilise en particulier la réaction de déméthylation de la podophyllotoxine par le couple de réactif méthionine (ou diméthylsulfure) - acide méthanesulfonique ou en présence d'acide trifluoroacétique ou d'acétone et d'eau, selon la méthode décrite dans le brevet FR 2 742 439, pour obtenir la 4'-déméthylépipodophyllotoxine de formule 3. Ce composé peut subir une réaction de Ritter en présence d'acide sulfurique ou autre acide fort, avec un nitrile organique, en particulier le chloroacétonitrile, ou plus généralement avec un halogéno alkylonitrile. L'intermédiaire amide de formule 4 (X = halogène) est formé, dans lequel n prend la valeur 3 à 5. Si l'on fait réagir l'acrylonitrile, en lieu et place des halogénoakylonitriles, l'intermédiaire vinylamide de formule 5 est obtenu. OH OMe OH OH Podophyllotoxine formule 2 Formule 3 O O HN OH Formule 4 OH Formule 5 OH Formule 6
L'intermédiaire amide de formule 4 dans lequel n = 1, X = Cl, intermédiaire connu, est traité avec la thiourée dans l'acide acétique au reflux pour fournir, avec un excellent rendement, le 4I3-amino-4-déoxy-4'-déméthylpodophyllotoxine de formule 6 selon la méthode décrite dans la demande de brevet, W02007/010007.
Les composés amides se préparent de la façon suivante : Les intermédiaires de formule 4 ou 5 peuvent subir une alkylation par une monoamine, une diamine ou une polyamine, en particulier la putrescine, la spermidine, ou la spermine. Ces polyamines possèdent plusieurs fonctions amines, elles doivent cependant être protégées par des groupements protecteurs pour laisser une position amine primaire libre, pour une bonne sélectivité réactionnelle. L'homme de l'art saura sélectionner les groupements t-butyloxycarbonyl pas réagir. Par exemple, benzyloxycarbonyl protecteurs tels benzyloxycarbonyl, pour protéger les fonctions amines ne devant
la spermine protégée par des groupements (Z) ou tertiobutyloxycarbonyl (BOC) est décrite. De même la spermidine protégée par des groupements Z ou BOC est décrite.
La protection des fonctions amine permet d'éviter la synthèse de produits secondaires indésirables, de telle façon qu'il n'y ait qu'un seul site de réactivité, lors de la réaction de couplage. Les publications suivantes décrivent la préparation des différentes amines avec des groupes protecteurs : Protective Groups in Organic Synthesis (Th. W. Greene, 2eme Ed, John Wiley and sons, 1991), ou dans Synthesis 2002, 15, 2195; Bull.Chem.Soc.Jpn. 1998, 71, 699 ; Tet.Let. 1998, 39, 439 et 443; Tet.Let. 2001, 42, 2709 ; OPPI 1994, 26, 599; Synthesis 1994, 37 ; J.Org.Chem. 1998, 63, 9723 ; Tet.Let. 1994, 35 , 2057, et 2061, J.Med.Chem. 2004, 47, 6055 ; J.Med.Chem. 2003, 46, 5712 ; Tet.Let. 1995, 36, 9401 ; Tet. 2000, 56, 2449 . Selon le jeu des protections sélectives par des groupements protecteurs des amines, par exemple BOC ou Z, l'homme du métier pourra procéder par analogie pour préparer les composés de formule 7.
OH Formule 7
Le cas échéant, la dernière étape du procédé selon l'invention consiste en la déprotection des fonctions amines 5 protégées par les groupes appropriés. Les composés de la présente invention possèdent des centres chiraux découlant de l'origine naturelle de la podophyllotoxine. Dans le composé de formule 2 (4'-DMEP), les atomes d'hydrogène en position 5, 5a, 8a, et 9 ont la stéréochimie suivante : H5a, 10 H5acc, H8aÏ3, H9I3. Dans le composé de formule 3, la configuration des carbones asymétriques est avantageusement la suivante : 5S, 5aS, 8aR, 9R. Les composés urées de la formule 10 se préparent à partir de la 4I3-chloroacétamido-4'-déméthylpodophyllotoxine de formule 15 4 (n = 1, X = Cl), sur laquelle le phénol en 4' est protégé par un groupement benzyloxycarbonyle. Le traitement par la thiourée permet d'obtenir le composé amino de formule 8, dans laquelle le groupement en position 4' est protégé par un groupe Z. o Formule 8 Formule 9 OH OH Formule 10 Formule 11 HO_ _ ù~}ry ,R1 N~ O Formule 12 Ce composé réagit alors avec des isocyanates, comme les halogénoalkylisocyanates pour fournir les composés de formule 9, dans lequel X représente un halogène et n une chaîne de 2 à 5
CH2 (selon le mode opératoire décrit dans Heterocycles 1994, 39, 361). Cet intermédiaire de formule 9 réagit avec les mono, di, tri, ou tétramines protégées comme on l'a vu dans des conditions classique d'alkylation à température ambiante dans la DMF en présence de triéthylamine et de KI, pour fournir les R2 composés de formule 10, après déprotection de la position 4' du squelette podophyllotoxine. Les urées peuvent également se préparer avec le composé de formule 8 et le phosgène ou le triphosgène pour fournir l'intermédiaire carbonylé activé. Cet intermédiaire réagit ensuite avec une amine, une diamine ou une polyamine protégée. Le dernier stade de déprotection, soit en milieu acide, dans le cas du groupement BOC, soit par hydrogénation catalytique dans le cas du groupement Z, conduit alors au composé polyamine libre de formule générale 1 avec A = CONH(CH2)n• Cependant, l'alkylation des polyamines sur les halogénoalkylamides de podophyllotoxine, n'est pas une réaction univoque. Les conditions opératoires de cette alkylation utilisées classiquement sont un milieu basique. Il est important de se placer dans un milieu faiblement basique, tel la présence de triéthylamine. La basicité du milieu peut conduire selon le mode opératoire à un sous-produit résultant de l'épimérisation du proton en position 2 conduisant ainsi au dérivé lactone cis, de formule 11, isomère de la formule 1. Une chromatographie fine permet cependant d'isoler le dérivé recherché, lactone trans. Nous montrons dans les exemples suivants une autre méthode qui permet de s'affranchir de cette possibilité d'épimérisation. Il s'agit alors de former une chaîne acide alkanoïque sur la polyamine protégée, puis de coupler le produit résultant par un couplage peptidique avec la 413-amino-4-déoxy-4'- déméthylpodophyllotoxine de formule 6, selon le schéma réactionnel suivant : OH Formule 6 OH Formule 7 Ce couplage peptidique, avantageusement en présence de TBTU, se fait préférentiellement avec une polyamine protégée par des groupements benzyloxycarbonyl, et possédant un enchaînement propionique, butyrique, pentanoique. Les intermédiaires acides possédant un enchaînement à 2 carbones formule 12 (n=2) sont préparés par condensation avec l'acrylate de méthyle de façon analogue aux produits décrits dans Tet. 2006, 62, 8332. Les intermédiaires acides de formule 12 (n = 3 à 5 sont préparés par simple alkylation de l'amine protégée par un halogénoalkylester qui est ensuite saponifié en acide carboxylique. On obtient alors les composés de formule 7. Les composés sulfonamide se préparent de la façon suivante : Le composé de formule 8 réagit avec le chloroéthyl sulfonylchloride, fournissant l'intermédiaire vinylsulfonamide, qui est opposé aux différentes polyamines protégées. Les déprotections se font par hydrogénolyse classique en présence de charbon palladié, dans le cas d'un groupement protecteur Z, ou en milieu acide dans le cas du groupement protecteur BOC. Les exemples suivants illustrent les techniques opératoires utilisées : Préparation des intermédiaires : Intermédiaire I : 4-amino-4'-déméthyl-4- désoxypodophyllotoxine OH Formule 6
La préparation de ce composé est décrite dans la demande de brevet WO 2007/010007. Stade 1 : Réaction de Ritter : Préparation du 4I3- chloroacétamido-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine de formule 4 (avec n = 1 et X = Cl). A la suspension de 30g (0,075 mole) de 4'- déméthylépipodophyllotoxine de formule 3, dans 47,5 mL (0,75 mole) de chloroacétonitrile, on ajoute goutte à goutte 0,5 mL d'acide sulfurique concentré à température ambiante. On laisse agiter à cette température pendant 1 heure durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. On additionne 300 mL de 2-propanol. Le précipité est filtré, rincé avec 200 mL de propanol-2 et de l'eau jusqu'à retour à pH = 7. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40°C pour donner 32,9 g du composé chloroacétamido de formule 4, soit un rendement de 93%. Point de fusion F = 240°C.
Stade 2 : Préparation du 4-amino-4'-déméthyl-4- désoxypodophyllotoxine (formule 6). Une suspension de 17g (0,0358 mole) de 4I3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine précédemment obtenu, dans 75 mL d'acide acétique glacial est portée à 80°C sous agitation.
On ajoute en une fois 4,2 g (0,0537 mole) de thiourée. On laisse agiter à cette température pendant 1 h 30, durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. Le milieu réactionnel est filtré à chaud, rincé avec 75 mL d'acide acétique glacial et de l'éther diisopropylique. Le solide blanc
42 obtenu est séché sous vide à 40°C pour donner 14,6g du composé de formule 6, sous sa forme chlorhydrate correspondant à un rendement molaire de 93%. Point de fusion : F >260°C.
Analyse RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 8,63(m, 2H), 8,32(m, H5), 6,60 (s, 1H, H8) , 6,18 (s, 2H, H2,, H6,), 2,1 Hz, OCH2O) , 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H4), 5,2 Hz, Hl), 4,34 (m, 2H, Hlla et Hllb), 3,65 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, H2), 3,62 (s, 6H, 2xOCH3), 3,06 (m, 1H, H3). 15
Intermédiaire II : Préparation du 4 -acrylamido-4'- déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine O 1H), 7,23 (s, 1H, 6,05 (d, 2H, J = 4,56 (d, 1H, J = HN 20 OH Formule 5 A la suspension de 3g (0,0075 mole) de 4'- déméthylépipodophyllotoxine de formule 3 dans 10 mL d'acrylonitrile, on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique 25 concentré à température ambiante. On laisse agiter à cette température pendant 3 heures durant laquelle on observe une dissolution puis une reprécipitation. On additionne 50 mL de 2- propanol. Le précipité est filtré, rincé avec du 2-propanol et de l'eau jusqu'à retour à pH= 7. Le solide blanc obtenu est séché sous vide à 40°C pour donner 2.64 g du composé acrylamide. Point de fusion F = 180°C. CCM SiO2 (heptane-AcOEt 30-70) Rf 0.25. Anal C24H23NO3, H2O (PM= 471,464): calc. C% 61.14, H% 5.63, 2.66; trouvé: C% 60.84, H% 5.34, N% 2.97. Intermédiaire III : Préparation du 4I3-chlorobutyramido-10 4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine O N° 0 CI OH Stade 1 : Préparation du 4I3-chlorobutyramido-4- désoxypodophyllotoxine Ce composé est préparé à partir de la podophyllotoxine et 15 du 4-chlorobutyronitrile selon le mode opératoire décrit au stade 1 de la préparation de l'intermédiaire I, pour la réaction du chloroacétonitrile avec la 4'-déméthylépipodophyllotoxine. CCM SiO2 (CH2C12-Acetone 9-1) Rf = 0.38, Rdt = 71%. Stade 2 : Préparation du 4I3-chlorobutyramido-4'déméthyl-4- 20 désoxypodophyllotoxine (formule 4 avec n = 3 et X = C1)) 4.46 g du composé obtenu au stade 1 ci-dessus sont mis en suspension sous agitation dans 21.16 mL d'acide méthane sulfonique. On ajoute alors 1.93 g de D,L méthionine et l'agitation est maintenue pendant 2h. Le milieu réactionnel est 25 jeté dans l'eau sous agitation et précipite. Après filtration et lavage à l'eau jusqu'à neutralité, on essore après séchage 2.26 g (Rdt = 52%) de produit de déméthylation. CCM SiO2 (CH2C12-Acétone 9-1) Rf = 0.20. Le produit est engagé directement sans purification pour une utilisation dans les étapes suivantes d'alkylation. Intermédiaire IV : Préparation du 4 -bromopentanamido-5 4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine o Ce composé est préparé de façon analogue au 4I3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine stade 1 de l'intermédiaire I, mais en utilisant le réactif correspondant, 10 c'est à dire le 5-bromobutyronitrile. On obtient le 4I3- bromopentanamido-4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine avec un rendement de 57% . CCM SiO2 (CH2C12-MeOH 95-5) Rf 0.28. Signaux caractéristiques du spectre 1H RMN (DMSO) ô 5.39(t, 2H, J = 6.4Hz, CH2Br), 2.17(t, 2H, J = 7 . 2Hz, CH2CO), 1.79(m, 2H, CH2), 15 1.66(m, 2H, CH2).
Exemple 1 : Préparation du 3-Diméthylamino-N-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5, 5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro 20 [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide Ou (4I3-Diméthylaminopropionamido)-4'déméthyl-4- désoxypodophyllotoxine) Composé 5
25 500 mg de 4I3-amino-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine de formule 6, et 146 mg d'acide 3-diméthylaminopropionique sont dissous dans 50 mL d'acétonitrile, avec 0.21 mL de triéthylamine sous agitation. On ajoute 400 mg de TBTU et on laisse l'agitation pendant 6h à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé sur de l'eau (300 mL) et extrait par de l'acétate d'éthyle (3x100 mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 (élution CH2C12 - MeOH - NH4OH 78-20-2). Après évaporation, le résidu est de nouveau chromatographié sur HPLC préparative (X Bridge OBD C18, 30x250mm, 10p) élution en gradient CH3CN / HC1 5mM (de 10/90 à 80/20). Les fractions sont extraites par de l'acétate d'éthyle (2x100 mL), séchées, évaporées. Le résidu est salifié par l'isopropanol HC1, dans l'éther éthylique, filtré et séché pour fournir 246 mg de chlorhydrate, sous forme de poudre blanche. Rdt = 37%. CCM SiO2 (CH2C12-McOH-NH4OH 90-9-1) Rf 0.38. RMN de la base : 1H RMN (DMSO) 5 8.36(d, 1H, NH), 8.28(s, 1H, OH), 6.76(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,24 (s, 2H, H2., H6.) , 5.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz, OCH2O) , 5.16 (dd, 1H, H4), 4,50 (d, 1H, J = 5 Hz, HI), 4,25 (t, 1H, Hlla), 3,87 (t, 1H, Hllb), 3,62 (s, 6H, OMe), 3,11 (dd, 1H, H2), 2,93 (m, 1H, H3), 2,42-2.55(m, 2H, CH2N), 2.24-2.33(m, 2H, CH2N), 2.12(s, 6H, NMe2). Spectre de masse (APCI), m/z = 499, MH+.
Exemple 2 : Préparation du 4-Diméthylamino-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]- butyramide ou (4I3-Diméthylaminobutyramido)-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine) Composé 6 Une solution de 570 mg de l'intermédiaire III obtenu précédemment est mise à agiter pendant 12h dans 25mL d'acétonitrile, avec 0.28 mL (5 eq.) de diméthylamine. On verse alors le milieu réactionnel sur de la glace et une solution d'HCl 1N est ajoutée jusqu'à pH = 4. On extrait par du chlorure de méthylène, puis la phase aqueuse est rendue alcaline par une solution de NaHCO3 jusqu'à pH = 8. On extrait à nouveau cette phase par du CH2C12, on sèche sur Na2SO4r filtre et évapore pour obtenir 100 mg d'une mousse orangée. Le chlorhydrate est formé dans la méthyléthylcétone, par addition d'une solution d'isopropanol HC1 (3N). Le chlorhydrate est alors filtré, lavé avec de la méthyléthylcétone, puis avec de l'éther éthylique. Une fois séchés, les cristaux obtenus représentent 90 mg d'une poudre blanc cassé. CCM SiO2 (CH2C12-McOH-NH40H 90-10-1) Rf 0.47, F° 169°C, Analyse RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 6 8.35(d, 1H, NH), 6.75(s, 1H, H5), 6,51 (s, 1H, H8) , 6,20 (s, 2H, H2., H6.) , 5.96 (d, 2H, J = 6.36 Hz, OCH2O), 5.15 (dd, 1H, H4), 4,47 (d, 1H, J = 5 Hz, Hl), 4,26 (t, 1H, Hlla), 3,68 (t, 1H, Hllb), 3,59 (s, 6H, OMe), 3,34 (m, 2H, CH2N), 3,08 (dd, 1H, H2), 2,93 (m, 1H, H3), 2,72 (s, 6H, NMe2), 2,22 (m, 2H, CH2CO), 1,86 (m, 2H, CH2). Ana, C27H33C1N208, calc. C% 55.43; H% 6.37; N% 6.06; tr. C% 55.74, H% 6.01, N% 4.68.
Exemple 3 : Préparation du 3-[(2-Diméthylaminoéthyl)- méthylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide Ou (413[-3-[2-(N-méthyl,N-diméthylamino-2-éthyl)] propionamide)]- 4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine) Composé 3
200mg de l'intermédiaire II sont dissous dans 20mL de THF et 1.15 mL de N,N,N'-triméthyléthylènediamine sont introduits goutte à goutte au milieu réactionnel. Le mélange est agité 12 h à température ambiante, puis évaporé à sec. On obtient à ce stade un mélange des 2 épimères en position 2 (lactone cis et lactone trans). Une flash chromatographie (élution CH2C12-MeOH- NH40H (90-10-0.5) permet d'isoler 70 mg du dérivé épimérisé en position 2 (lactone cis). F° = 178°C. Analyse RMN du proton : 1H RMN (DMSO) ô 8.41(d, 1H, J = 8.96Hz, CONH), 8.29(m, 1H, OH), 6.95(s, 1H, H8) , 6,89 (s, 1H, H5), 6,42 (s, 2H, H2,, H6,), 6.01 (d, 2H, J = 4.04 Hz, OCH2O) , 5.08 (dd, 1H, J = 6.6Hz, H4), 4,37 (s, 1H, H1) , 4,28 (t, 1H, J = 9.2 Hz, Hu a) , 4.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 9 . 6 , Hllb), 3 . 7 9 (dd, 1H, J = 1 . 6 Hz, J' = 10.8, H2 ), 3,69 (s, 6H, OMe), 3,32(m, 3H, H3, COCH2), 2.63-2.27(m, 6H, CH2N), 2.194(s, 3H, NMe), 2.101(s, 6H, NMe2).
Exemple 4 : Préparation de l'acide 5- diméthylaminopentanoique N-[9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide Ou (4I3-Diméthylaminopentanamido-4'déméthyl-4- désoxypodophyllotoxine) Composé 7
700 mg de l'intermédiaire IV bromé obtenu précédemment sont mis à agiter dans 3.3 mL d'une solution 2M de diméthylamine dans le THF, pendant 4 jours, sous atmosphère d'azote. Le milieu est versé sur de la glace et additionné d'une solution d' HCl (0.1N) jusqu'à pH = 7. Le milieu est extrait par de l'acétate d'éthyle, pour fournir après séchage sur Na2SO4r filtration et évaporation 341 mg d'une huile qui est ensuite purifiée par flash chromatographie sur SiO2 (CH2C12-McOH-NH4OH 97-7-0.7) pour fournir 200 mg d'une huile pure. Le chlorhydrate est formé par addition d'une solution d'éthanol chlorhydrique jusqu'à pH acide sur la base en solution dans l'isopropanol. CCM SiO2 (CH2C12-MeOH-NH4OH 90-10-1) Rf 0.23, F° collant 224°C, Analyse RMN du proton : 1H RMN (DMSO) ô 8,38(d, 1H, J = 8.56Hz, NH), 6.77(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,23 (s, 2H, H2., H6.) , 5.99 (d, 2H, J = 12.4 Hz, OCH2O) , 5.18 (dd, 1H, J = 8.16 Hz, J' = 4.76 Hz, H4), 4,49 (d, 1H, J = 5,12 Hz, Hl), 4,29 (t, 1H, J = 8 Hz, H11a) , 3,73 (t, 1H, J = 10.34 Hz, Hllb), 3,63 (s, 6H, OMe), 3, 22 (dd, 1H, J = 5,16 Hz, J' = 14 . 3Hz, H2), 3,3(t, 2H, J = 7.08 Hz, CH2N), 2.93 (m, 1H, H3), 2.71(s, 6H, NMe2), 2.20(t, 2H, J = 6.88 Hz, CH2CO), 1.59(m, 4H, CH2).
Exemple 5 : Préparation de l'acide 5-[(2- diméthylaminoéethyl)-méthylamino]pentanoique-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide Ou 413[5-[2-(N-Méthyl-N-Diméthylamino-2-éthyl)] pentanamide)]- 4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine Composé 55
Ce composé est préparé de la même façon que le composé de l'exemple 2 , mais en utilisant l'intermédiaire IV bromé et la N,N,N'-triméthyléthylènediamine. On obtient le 413[5-[2-(N- méthyl-N-diméthylamino-2-éthyl)] pentanamide)]-4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine contaminé de son épimère en position 8a. Une flash chromatographie (élution CH2C12-McOH-NH40H 95-5-0.5, puis 90-10-0.6) permet d'isoler le composé du titre. On cristallise le dichlorhydrate dans l'isopropanol par addition d'éthanol chlorhydrique. HPLC C8 Symmetry (Elution 80-Tampon KH2PO4 3.4g/L amené à pH= 4 par addition de H3PO4 / 20-CH3CN. Temps de rétention : 4.95 min. H RMN (DMSO) 6 8,38(d, 1H, J = 8.56Hz, NH), 6.78(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,24 (s, 2H, H2,, H6,), 6.00(d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH2O), 5.19 (dd, 1H, J = 8.15 Hz, J' = 4.6 Hz, H4), 4,50 (d, 1H, J = 4 . 8 Hz, Hl), 4,29 (t, 1H, J = 8 Hz, Hu a) , 3,72 (dd, 1H, Hllb), 3,63 (s, 6H, OMe), 3.53(m, 2H, CH2N), 3,08-3.24(m, 5H, CH2N, H2), 2.93 (m, 1H, H3), 2.84(s, 6H, NMe2), 2.79(s, 3H, NMe), 2.20 (t, 2H, J = 6.88 Hz, CH2CO), 1.69(t, 2H, CH2) , 1.57 (m, 2H, CH2) .
Exemple 6 : Préparation du 4-Amino-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide ou (4I3-aminobutanamido-4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine) Composé 56 Stade 1 : Dans une solution de 1 g de 4I3-amino-4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine de formule 6, dans 50 mL d'acétonitrile, on introduit 510 mg de l'acide 4-t- butoxycarbonylamino butyrique (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1969) sous agitation, ainsi que 0.40 mL de triéthylamine. On ajoute alors, 800 mg de TBTU et on laisse l'agitation à température ambiante pendant 5h. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau, et extrait par de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par flash chromatographie sur SiO2 (élution par gradient de CH2C12 pur à CH2C12-McOH-NH4OH 90-9-1). Une chromatographie préparative sur X Bridge C18, OBD, 30x250mm, 10p, éluant : gradient CH3CN/H2O 10-90 à CH3CN/H2O 90-10, permet d'obtenir, après évaporation des fractions pures, 460 mg d'une huile incolore. Rdt = 31%. CCM SiO2 (CH2C12/MeOH/NH4OH 90-9-1) Rf 0.20, 1H RMN (DMSO) ô 8.25(s, 1H, OH), 8,22(d, 1H, J = 8 Hz, NH amide), 679(m, 1H, NH carbamate), 6.76(s, 1H, H5), 6,52 (s, 1H, H8) , 6,24 (s, 2H, H2., H6.) , 6.00 (d, 2H, J = 13.2 Hz, OCH2O) , 5.17 (dd, 1H, J = 8 Hz, J' = 4 . 4 Hz, H4), 4,49 (d, 1H, J = 4.8 Hz, HI), 4,27 (t, 1H, J = 8 Hz, Hu a) , 3,74 (t, 1H, J = 9.6 Hz, Hllb), 3,62 (s, 6H, OMe), 3.15 (dd, 1H, J = 14.4 Hz et J' = 5.2 Hz, H2), 2.89-2.96(m, 3H, H3 et CH2N), , 2.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO), 1.62 (m, 2H, CH2), 1.36(s, 9H, t-Bu). Stade 2: L'intermédiaire carbamate obtenu au stade 1 précédent et mis à agiter à température ambiante pendant 4 h, dans 25 mL de CH2C12, en présence de 25 mL d'isopropanol, HC1 (3.3 M). Après évaporation, on obtient un précipité blanc, qui est filtré et lavé à l'éther éthylique, séché, pour obtenir 275 mg de chlorhydrate sous forme de poudre blanche. Rdt 67%, F = 284°C. CCM SiO2 (CH2C12/MeOH/NH4OH 90-9-1) Rf 0.18, SM (ESI+) m/z = 485 (MH+), 1H RMN (DMSO) 6 8,44(d, 1H, J = 7.6 Hz, NH amide), 8.27(m, 1H, OH), 7.91(m, 2H, NH2 et HC1), 6.77(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,24 (s, 2H, H2,, H6,), 6.00 (d, 2H, J = 1 1 . 6 Hz, OCH2O) , 5 . 1 9 (d, 1H, J = 4 . 4 Hz, H4), 4,52 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H,) , 4,31 (t, 1H, J = 8 Hz, Hu a) , 3,74 (m, 1H, Hllb), 3,63 (s, 6H, OMe), 3.17(dd, 1H, J = 14 Hz et J' = 4.8 Hz, H2), 2.95(m, 1H, H3), 2.81(t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2N), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO), 1.83(m, 2H, CH2).
Exemple 7 : Préparation de l'acide 5-Aminopentanoique-N- [9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide Ou (4I3-aminopentanamido -4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine). Composé 57 Ce composé est préparé de façon identique à l'exemple 6 précédent, mais en utilisant l'acide 5-t-butoxycarbonylamino pentanoique.
Exemple 8 : De façon identique à l'exemple 6, mais en remplaçant l'acide 4-t-butoxycarbonylamino butyrique par les acides diaminés, triaminés ou tétraaminés protégés correspondants ayant une chaîne propionique (lesquels sont préparés avec l'acrylate de méthyle, en procédant par analogie à la publication Tetrahedron 2006, 62, 8335), on synthétise les composés 8, 10, 12, 13, 14, 29, 30, 27, 28, 58, 19, 20 et 18 de formule 1 (CO (CH2) n, n = 2).
Exemple 9 : Préparation de l'acide 2-{3-[4-(3- aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-éthanesulfonique-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6, 7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide Ou (4-13-2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino} -éthanesulfonamido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine) Composé 54 Stade 1: Préparation du 4-I3-vinylsulfonylamino-4'- benzyloxycarbonyl-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine: 500 mg de 4I3-amino-4-désoxy-4'-benzyloxycarbonyl-4'-déméthylépipodophyllotoxine de formule 8, sont dissous dans 20 mL de CH2C12 avec 0.4 mL de triéthylamine. On introduit sous agitation à -15°C, 0.1 mL de 2-chloro-1-éthanesulfonylchloride dans 5 mL de CH2C12, goutte à goute. L'agitation est maintenue 15 min, puis on revient à la température ordinaire, et on poursuit l'agitation 4h. Le milieu réactionnel est alors jeté dans l'eau et extrait par du CH2C12. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4r filtrées et évaporées. Le résidu est purifié par flash chromatographie, élué avec un gradient de l'heptane pur à l'AcOEt pure. Les fractions pures obtenues sont évaporées pour obtenir 220 mg d'une mousse. Rdt = 55% CCM SiO2 (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) Rf 0.7, 1H RMN (DMSO) ô 8,03 (d, 1H, J = 8 . 56Hz, NH), 7.40 (m, 5H, Ar), 7.02 (dd, 1H, J = 16.36 Hz, J' = 9.8 Hz, HC=), 6.91(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,33 (s, 2H, H2,, H6,), 6.15(d, 1H, J = 16.4 Hz, HC=), 6.09(d, 1H, J = 9.8 Hz, HC=), 6.01(d, 2H, J = 11.3 Hz, OCH2O), 5.23(s, 2H, CH2Ph), 4.67(dd, 1H, J = 8.24 Hz, J' = 4 . 4 Hz, H4), 4,59 (d, 1H, J = 5.4 Hz, Hl), 4,31 (t, 1H, J = 8.04 Hz, Hu a) , 4.13 (t, 1H, Hllb), 3,63 (s, 6H, OMe), 3.28(dd, 1H, J = 5.36 Hz et J' = 18.48 Hz, H2), 2.97 (m, 1H, H3). Stade 2: Addition avec la N1,N2,N3-tribenzyloxycarbonylspermine: 220 mg du dérivé vinylique obtenu au stade précédent sont placés dans 10 mL de méthanol. On introduit 220 mg de N1,N2,N3-tribenzyloxycarbonylspermine au milieu réactionnel et on laisse l'agitation 5 jours, à température ambiante. Après évaporation sous vide, on additionne de l'eau, et on extrait par de l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique, filtration et évaporation, on purifie sur flash chromatographie (élution par gradient de heptane pur à AcOEt pur, puis à AcOEt/MeOH/NH4OH 90/9/1). On obtient 70 mg du composé d'addition tétraprotégé, soit avec un rendement de 16 % (composé lactone trans). Un autre composé épimère en position 2 est également obtenu (composé lactone cis). Analyses du composé lactone trans: CCM SiO2 (CH2C12/MeOH/NH40H 90/9/1) Rf 0.6. HPLC analytique: X Bridge C8 4.6x250mm, 5p, éluant: CH3CN/H20-KH2PO4 80/20-6.8g/L pH= 4, débit 10 1mL/min, TRR = 3.55 min. SM (ESI+) m/z = 1094. Stade 3: Hydrogénolyse des groupements protecteurs: 70 mg du dérivé lactone trans obtenu précédemment sont placés sous atmosphère d'hydrogène, dans un mélange de 10 mL de méthanol et 5 mL de CH2C12. On introduit également 0.25 mL 15 d'isopropanol HC1, et 50 mg de charbon palladié à 1o%. L'agitation vigoureuse est maintenue pendant 5h. Le catalyseur est filtré, lavé au méthanol, le résidu est évaporé sous vide et repris avec de l'éther éthylique pour cristalliser le chlorhydrate, lequel est filtré et séché sous vide. On 20 obtient 30mg de cristaux sous forme de chlorhydrate (Rd 63%). F = 191°C. HPLC analytique: X Bridge C8 4.6x250mm, 5p, éluant: CH3CN/H20-KH2PO4 15/85-6.8g/L pH= 4, débit 1mL/min, TRR = 14.08 min. SM (ESI+) m/z = 692 (MH+).
25 Exemple 10: De la même manière que dans l'exemple 9, on peut synthétiser le composés 51, 52, 53, 59, 60, 61, 62, 63 en utilisant les monoamines, diamines, triamines et tétramines protégées correspondantes, par condensation avec le 4-13-vinylsulfonylamino-4'-benzyloxycarbonyl-4'-déméthyl-4- 30 désoxypodophyllotoxine préparé au stade 1 de l'exemple 9.
Exemple 11: Préparation du 4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8- oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide Ou (4-13-4-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-5 butyramido-4'déméthyl-4-desoxypodophyllotoxine) Composé 21 Ce composé est synthétisé selon 2 méthodes 1 méthode par alkylation sur le dérivé chloré (intermédiaire III): Ce composé est préparé de façon analogue à celle de 10 l'exemple 2 . L'intermédiaire bromé III préparé plus haut est utilisé et condensé avec la tribenzyloxycarbonyl spermine (décrite dans Tet. Let. 1998, 39, 439) pour conduire au 4-13-4-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-butyramido- 4'déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine, après hydrogénolyse selon 15 la même méthode qu'au stade 3 de l'exemple 9.
2ème méthode par couplage peptidique : ler stade: 7.51 g de tribenzyloxycarbonyl spermine (triZ-spermine) (Tet. Let. 1998, 39, 439) sont dissous dans 150 mL 20 d'acétonitrile sous agitation. On introduit 2.1 mL de triéthylamine puis 2.25 g de bromobutyrate de méthyle, puis 900 mg de carbonate de Césium. Le milieu réactionnel est porté au reflux 20h sous agitation. Le milieu est jeté dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle (3x200mL), les phases 25 organiques sont séchées sur Na2SO4r filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 (élution en gradient de CH2C12 pur à un mélange CH2C12 70% et 30% d'un mélange McOH- NH4OH 9-1). On isole 2.48 g d'ester de mono alkylation du dérivé spermine: 4-[3-(benzyloxycarbonyl-{4-[benzyloxycarbonyl- 30 (3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-amino]butyl}-amino)-propylamino]-butyrate de méthyle de formule 12 (sous forme d'ester méthylique),
54 z I H Me000~/N~/N~~N~\NH I I z z
Formule 12 (R1 = H, R2 = (CH2) mNR3R4, m = 3, R3 = Z, R4 = (CH2) pNR5R6, p = 4, R5 = Z, R6 = (CH2) gNR7R8, q = 3, R7 = Z, R8 = H) CCM SiO2 (CH2C12-McOH-NH40H 90-9-1) Rf = 0 . 4 . D'autres fractions chromatographiques contiennent le dérivé de dialkylation de dérivé spermine. 2eme stade : 2.48 g de cet intermédiaire mono alkylé, issu du 1er stade, sont placés dans 30 mL d'acétonitrile avec 0.45 mL de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte 0.55 mL de chloroformiate de benzyle dans 5 mL d'acétonitrile sous agitation à température ambiante et on laisse agiter 2h. On jette le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques sur Na2SO4r on filtre et évapore. On réalise une flash chromatographie (élution en gradient de CH2C12 pur à un mélange constitué de CH2C12 90% et 10% de MeOH-NH40H 9-1. On obtient 0.95 g du dérivé spermine tétra protégé : 4-{benzyloxycarbonyl-[3-(benzyloxycarbonyl-{4-[benzyloxycarbonyl- (3-benzyloxycarbonylaminopropyl)-amino]-butyl}-amino)-propyl]-amino} -butyrate de méthyle, correspondant à la formule 12, dans laquelle R1 = Z, R2 = (CH2)mNR3R4, m = 3, R3 = Z, R4 = (CH2)pNR5R6, p = 4, R5 = Z, R6 = (CH2)qNR7R8, q = 3, R7 = Z, R8 = H, sous forme d'une huile incolore Rdt 32%. CCM SiO2 (CH2C12-McOH-NH40H 90-10-1) Rf = 0.79. RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 6 7.32(m, 21H, NH et 4Ph), 5.03 et 5.00(2s, 8H, CH2 benzyle), 3.54 (m, 3H, OMe), 3.14 (m, 12H, CH2N), 2.97(m, 2H, CH2N), 2.27 (m, 2H, CH2CO), 1.62-1.67 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2). Sème stade : L'ester précédent (0.95 g) est placé sous agitation au reflux dans 60 mL d'un mélange MeOH-eau 50-50 et en présence de 1.7 mL de NaOH 1N pendant 1 h. Après refroidissement, on acidifie avec HC1 N jusqu'à pH = 2, et on extrait par de l'acétate d'éthyle, pour obtenir l'acide carboxylique correspondant : Acide 4-{benzyloxycarbonyl-[3- (benzyloxycarbonyl-{4-[benzyloxycarbonyl-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl) -amino]-butyl}-amino)-propyl]-amino}-butyrique sous forme d'une huile incolore, avec un rendement quantitatif. CCM SiO2 (CH2C12-MeOH 95-5) Rf = 0.32, RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 5 7.32(m, 21H, NH et 4Ph), 4.99 et 5.04(2s, 8H, CH2 benzyle), 3.14 (m, 12H, CH2N), 2.97(m, 2H, CH2N), 2.15 (m, 2H, CH2CO), 1.66(m, 6H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2). SM ESI m/z = 825 MH+. 4ème stade: 510 mg de 4I3-amino-4'-déméthyl-4- désoxypodophyllotoxine, intermédiaire I obtenu comme indiqué ci- dessus, sont dissous dans 20 mL d'acétonitrile en présence de 950 mg de l'acide obtenu au stade précédent et de 0.34 mL de triéthylamine. On ajoute en une fois 370 mg de TBTU et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 h. On jette le milieu réactionnel dans l'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle, la solution organique est lavée avec de l'eau saturée de NaCl, séchée, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par flash chromatographie (élution CH2C12-MeOH 90-10), puis par HPLC préparative(X Bridge, C18, 10p OBD, 30 x 250 mm) élution en gradient CH3CN-H2O de 10-90 à 50-50. On obtient 430 mg (rdt 30%) du dérivé podophyllotoxine spermine protégée. RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 5 8.23(d, 1H, J = 8.16 Hz, NH), 7.32 (m, 4 Ph), 6.78(s, 1H, H5), 6,52 (s, 1H, H8) , 6,23 (s, 2H, H2., H6.) , 5.98(d, 2H, J = 17.08 Hz, OCH2O) , 5.19 (dd, 1H, H4), 4.99 et 5.03(2s, 8H, CH2 benzyle), 4,49 (d, 1H, J = 4.8 Hz, HI), 4,29 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Hua) , 3,73 (m, 1H, Hllb), 3,62 (s, 6H, OMe), 3,15(m, 13H, CH2N et H2), 2.96(m, 3H, CH2N et H3), 2,10(m, 2H, CH2CO), 1.61-1.68(m, 6H, CH2), 1.37(m, 4H, CH2). Sème stade: Le composé tétrabenzyloxycarbonylé ainsi purifié (430 mg) est dissous dans un mélange de méthanol (20 mL) et CH2C12 (10mL). On ajoute 5 équivalents d'une solution d'isopropanol HC1. Le milieu est placé sous atmosphère d'hydrogène en présence de 50 mg de charbon palladié à 10% sous forte agitation, pendant 8h. Le catalyseur est filtré rincé au méthanol, puis le filtrat évaporé. Le résidu est chromatographié sur HPLC préparative (colonne Xbridge C18, 10p, OBD, 30x250mm) éluée par une solution d'HC1 5mM. Les fractions contenant le composé sont lyophilisées, on obtient alors 115 mg d'un solide blanc. F° = 229°C, pureté analytique : 98.25 % (HPLC anal Xbridge C8, élution CH3CN-H2O6KHPO4 15-85-6.8g/1 à pH= 4) RMN du proton : 1H RMN (DMSO) ô 8.47(d, 1H, J = 8.28 Hz, NH), 6.78(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,23 (s, 2H, H2,, H6,), 6.00 (d, 2H, J = 10.2 Hz, OCH2O), 5.19 (dd, 1H, J = 7.72 Hz, J' = 4.68 Hz, H4), 4,49 (d, 1H, J = 4.96 Hz, H,), 4,29 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Hlla), 3,75 (t, 1H, J = 9.8 Hz, Hllb), 3,62 (s, 6H, OMe), 3,24(dd, 2H, J = 14.28 Hz, J' = 4.8 Hz, H2), 2.89-3.00(m, 15H, H3 et CH2N), 2,29(m, 2H, CH2CO), 1.88-2.08(m, 6H, CH2), 1.73(m, 4H, CH2).
Exemple 12 : De la même façon que dans l'exemple 11, selon la 2ème méthode par copuplage peptidique, on peut préparer les composés suivants de formule 1 (CO (CH2) n, n = 3, 4, 5) : 2, 4, 6, 15, 16, 17, 33, 34, 32, 31, 37, 38, 35, 36, 22, 23, 25, 26, 24, 9, 11, 55, 56, en utilisant les monoamines, diamines, triamines ou tétramines protégées correspondantes, sur lequel est greffé, comme il est indiqué au stade 1 de l'exemple 11, 2ème méthode, le bromobutyrate d'éthyle ou le bromopropionate d'éthyle. Les stades de protection (stade 2) de saponification (stade 3), de couplage (stade 4) et de déprotection (stade 5) procèdent de façon identique.
Exemple 13 : Préparation de la 1-{3-[4-(3- aminopropylamino)-butylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée Composé 48 Stade 1 : Préparation du 4I3-chloroacétamido-4'-déméthyl-4'-benzyloxycarbonyl-4-désoxypodophyllotox ine. 19.6 g de 413-chloroacétamido-4'-déméthyl-4-désoxypodophyllotoxine, de formule 4 (X = Cl, n = 1) préparé au stade 1 de l'intermédiaire I, sont dissous dans 400 mL de THF, puis 10 mL de pyridine sont introduits. On additionne alors sous agitation, à température ambiante 6.5 mL de chloroformiate de benzyle en solution dans 50 mL de THF. Le milieu réactionnel est agité à température ordinaire pendant 6h. En fin de réaction, on verse la solution dans 300 mL d' HCl 1N, puis on extrait par de l'acétate d'éthyle (2x200mL). Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r filtrées, évaporées, pour fournir 27.9 g de composé brut intermédiaire CCM (CH2C12-MeOH 95-5) Rf = 0.29. Cet intermédiaire est utilisé directement dans le stade 2. Stade 2 : Préparation de la 4I3-amino-4'-déméthyl-4'- benzyloxycarbonyl-4-désoxypodophyllotoxine. 27.9 g de l'intermédiaire préparé au stade 1, ci-dessus, sont placés en solution dans 120 mL de diméthylacétamide, 24 mL d'acide acétique et 24 mL d'eau. Le tout est porté à 80°C sous agitation. On ajoute à ce stade la thiouréee (4.81 g), et on maintient la réaction à cette température pendant 12 h. Après refroidissement, on verse lentement le milieu réactionnel dans une solution saturée de NaHCO3 (500 mL). On extrait alors avec de l'acétate d'éthyle (200 mL) et on lave les phases organiques avec une solution saturée de NaHCO3r puis avec une solution saturée de NaCl. Les phases organiques séparées, sont séchées sur Na2SO4r filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié (gradient heptane pur, CH2C12 à CH2C12-MeOH 90- 10) pour obtenir 13.8 g de 4I3-amino-4'-déméthyl-4'-benzyloxycarbonyl-4-désoxypodophyllotoxine de formule 8. Rdt sur les 2 stades = 63%. CCM (CH2C12-MeOH 95-5) Rf 0.55.
Stade 3 : Préparation de la 1-{3-[4-(3-terbutoxycarbonylaminopropyl)-terbutoxycarbonyaminobutyl] -terbutoxycarbonylaminopropyl}-3Ï-[9-(4-benzyloxycarbonyloxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5, 5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. r MeO o o OMe ,-O 500 mg de l'intermédiaire obtenu au stade 2 précédent, sont dissous sous agitation dans 30 mL de CH2C12 avec 0.13 mL de triéthylamine. Sous agitation à 0°C, on introduit une solution de 100 mg de triphosgène dans 20 mL de CH2C12, sous atmosphère d'azote. Après retour à température ambiante, on introduit goutte à goutte une solution de 500 mg de triBOC spermine (Tet. 2000, 56, 2449) et de 0.13 mL de triéthylamine, dans 20 mL de CH2C12. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h. On verse alors le milieu réactionnel dans une solution saturée de NaHCO3r puis extrait par du CH2C12. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4r filtrées et évaporées. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 (éluant CH2C12 pur à CH2C12-MeOH 90-10), pour obtenir 370 mg d'une huile jaune. Rdt 37%. CCM SiO2 (CH2C12-MeOH 90-10) Rf 0.65. Analyse RMN du proton : 1H RMN (DMSO) 7.4(s, 5H, H arom.), 6.81(s, 1H, H5), 6,53 (s, 1H, H8) , 6,35 (s, 2H, H2., H6.) , 5.98(d, 2H, J = 7 Hz, OCH2O) , 5.23(s, 2H, CH2Ar), 5.03 (dd, 1H, H4), 4,60 (d, 1H, J = 5.2 Hz, Hl), 4,32 ( t , 1H, J = 7 . 6 Hz, Hlla) , 3.81(t, 1H, J = 10Hz, H11a), 3.63(s, 6H, OMe), 2.87(m, 14H, H2, H3, CH2N), 1.56(m, 2H, CH2), 1.37 (m, 33H, CH2, CH3).
Stade 4 : Préparation de la 1-{3-[4-(3-terbutoxycarbonylaminopropyl)-terbutoxycarbonyaminobutyl] -terbutoxycarbonylaminopropyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. OH 740 mg de l'intermédiaire protégé (triBOC et 4'0-benzyloxycarbonyl) obtenu au stade 3 ci-dessus sont placés en solution dans 20 mL de méthanol avec 100 mg de charbon palladié à 10% sous agitation et sous atmosphère d'hydrogène pendant 2h sous agitation vigoureuse. La solution est filtrée du catalyseur, lavée par du MeOH, puis évaporée à sec. Le résidu est flash chromatographié sur SiO2 (gradient CH2C12 à CH2C12-MeOH 90-10), puis par HPLC préparative (X Bridge, OBD, C18, 10p, 30x250mm), élution avec CH3CN-H20 20-80 jusqu'à CH3CN 100%. Par extraction des fractions avec de l'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4r filtration et évaporation, on obtient 630 mg de 1-{3-[4-(3-terbutoxycarbonylaminopropyl)-terbutoxycarbonylaminobutyl]- terbutoxycarbonylaminopropyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée sous forme d'une huile incolore. Rdt 97%. CCM SiO2 (CH2C12-MeOH-NH40H 90-10-1) Rf 0.58. Stade 5 : Préparation de la 1-{3-[4-(3-Aminopropylamino)- butylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahydrofuro [3' , 4' : 6, 7] naphto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-yl]-urée.
OH 630 mg de l'intermédiaire triBOC précédent sont dissous dans 10 mL d'isopropanol, HC1 (3M), puis laissés sous agitation pendant 6h, à température ambiante. Le milieu est évaporé à sec, puis repris dans l'éthanol. Le précipité de chlorhydrate formé est filtré, lavé par de l'éthanol absolu et par de l'éther éthylique. On obtient 391 mg de sel, soit un rendement de 78 CCM SiO2 (CH2C12-McOH-NH40H 40-40-20) Rf = 0.55 ; F° = 166°C ; Pureté HPLC 97% (HPLC analytique X Bridge, CH3CN-H20-KH2PO4 15- 85-6.8 g/1 pH= 4, TR = 8.08) ; MS ESI, m/z = 628 (MH+) ; Anal. C32H45N508, 3HC1, 4,4 H2O = 813.39 calc. C% 52.14, H% 6.56, N% 9.50, tr. C% 51.89, H% 5.95, N% 9.58. RMN du proton : 1H RMN (DMSO, D20) 5 6.82(s, 1H, H5), 6,52 (s, 1H, H8) , 6,24 (s, 2H, H2., H6.) , 5.98(d, 2H, J = 10 Hz, OCH2O) , 5.01 (d, 1H, J = 4 Hz, H4), 4,51 (d, 1H, J = 4 . 8 Hz, HI), 4,35 (t, 1H, J = 8 Hz, Hlla), 3.84-3,94 (m, H11a, H20), 3.63(s, 6H, OMe), 3.17 (m, 3H, H2, CH2N), 2.95(m, 11H, H3, CH2N), 194(m, 2H, CH2), 1.76(m, 2H, CH2), 1.68(m, 2H, CH2).
Exemple 14 : De la même façon que dans l'exemple 13, on peut préparer les composés 39, 40, 41, 42, 43, 47, 48 en procédant de façon identique au stade 3, mais en utilisant les diamines, triamines, tétramines protégées correspondantes. Les étapes de déprotection se font comme au stade 4 quand il s'agit d'une hydrogénolyse des groupements Z, ou comme au stade 5, quand il s'agit d'un clivage des groupements BOC. o N HNN~\N~~~~NH2 H H Exemple 15 : Les composés urées 44, 45, 49 se préparent selon l'exemple 2 , par alkylation mais en utilisant les triamines ou tétramines protégées en lieu et place de la diméthylamine et du dérivé 1-chloroéthyl-3-[9-(4-hydroxy-3,5- diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée, (décrit dans Heterocycles 1994, 39, 361) , en lieu et place de l'intermédiaire III. Les stades de déprotection se font de manière identique à l'exemple 13 au stade 4 et au stade 5.
Exemple 16 : Les composés urées 50, 46, 47, 64, 65, 66, 67, 68 se préparent selon le mode opératoire du stade 3 de l'exemple 13, mais en utilisant le 3-chloropropylisocyanate, le 4-chlorobutylisocyanate, le 5-chloropentylsiocyanate (Bull.Soc.Chim.Fr. 1959, 611), en lieu et place du triphosgène, pour conduire au alkyls urées correspondantes. Les stades suivants se conduisent comme indiqué dans l'exemple 15.
Exemple 17 : Tests pharmacologiques in vitro : Un test de cytotoxicité est utilisé. Il mesure l'inhibition de croissance des cellules de la lignée humaine A549 (cancer du poumon non à petites cellules) .
Les cellules tumorales A549 sont ensemencées en plaque 96 puits dans du milieu RPMI 1640 sans rouge de phénol (Seromed) auquel est ajouté 5% de sérum de veau foetal (100pl/puits, 1.25 104 cellules/ml). Après une incubation de 24h à 37°C dans un incubateur à 5% CO2, le milieu est remplacé par celui contenant le composé à tester, après quoi les plaques sont incubées 48h supplémentaires. La survie cellulaire est évaluée par mesure de la luminescence après relargage de l'ATP dans le milieu en utilisant les solutions de lyse cellulaire, de luciférase et de luciférine contenus dans le kit ATP-lite-MTM comme cela est recommandé par le fabricant (Packard, Rungis, France). Chaque condition expérimentale a été testée au moins trois fois en sextuplet. Les résultats montrent que les composés de l'invention présentent de puissantes propriétés cytotoxiques. La concentration inhibitrice 50 (IC50), concentration du composé étudié qui inhibe la prolifération cellulaire de 50%, est, par exemple pour le composé 21 : IC50 = 1.7 10-9 M.
Exemple 18 : Test pharmacologique in vivo Modèle de tumeur expérimentale P388. Le modèle utilisé est la leucémie murine P388 (Tumor Models in Cancer Research.
Teicher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ. Pp. 23-40, 2002), qui est maintenue par transplantations intrapéritonéales successives sur des souris DBA/2 (DBA/2JIco, Charles River), ainsi qu'il a été décrit précédemment (Classic in vivo cancer models : Three examples of mouse models used in experimental therapeutics. Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24 . 5.24.1-5.24.16, 2001). L'expérience est réalisée selon un protocole décrit précédemment (Cancer Chemother. Pharmacol. 1998, 41, 437-447). Celui-ci consiste à implanter 106 cellules de leucémie P388 par souris aux souris hybrides C2DF1 (CD2F1/Cr1BR, Charles River, St Aubin-les-Elbeuf, France) par voie intraveineuse au jour zéro. Après randomisation des animaux dans les cages de traitement et contrôle, les composés à évaluer sont administrés en injection unique par voie intrapéritonéale le lendemain de la greffe tumorale, au jour 1. Les animaux sont ensuite surveillés tous les jours, pesés deux fois par semaine et toute réaction clinique est notée. La survie est le paramètre d'évaluation de l'activité antitumorale. L'augmentation de survie est définie par le rapport T/Csurvie (%), correspondant à : (Médiane de survie du groupe traité / Médiane de survie du groupe contrôle) x 100. Un rapport T/Csurvie est calculé pour chaque dose administrée et la plus grande valeur obtenue représente l'augmentation maximale de survie atteinte (activité maximale), qui est définie par le rapport T/Csurvie optimal. Les résultats montrent que les composés ont induit une augmentation de survie significative des animaux porteurs de la leucémie P388. Par exemple le composé 21 de l'exemple 11 montre une valeur de T/Csurvie optimal de 186 à une dose de 0,16 mg/kg, indiquant que le traitement des animaux par ce composé a permis de prolonger la survie des animaux de 86 En effet, selon les critères du NCI (National Cancer Institute), une valeur de T / Csurvie est considérée significative si elle est au moins supérieure à 120% (Semin. Oncol. 1981, 8, 349-361). La perte de poids corporel relative des animaux, associée à l'activité optimale des composés, est largement inférieure au seuil de toxicité, selon les critères du NCI (Ann. Oncol. 1994, 5, 415-422).

Claims (6)

  1. REVENDICATIONS1- Les composés de formule générale 1 OH Formule 1 Dans laquelle R représente un hydrogène ou un groupe alkyl en C1_4 A représente un groupe CO(CH2)n, avec n = 2, 3, 4, 5. A représente un groupe CONH(CH2)n, avec n ayant les mêmes 10 valeurs que précédemment. A représente un groupe S02(CH2)n, avec n ayant les mêmes valeurs que précédemment. R1 = H, alkyl C1_4 15 R2 = H, alkyl C1_4 R2 peut être aussi (CH2) m-NR3R4, avec R3 H, alkyl C1_4 et m = 2, 3, 4, 5. R4 = H, alkyl C1_4, R4 peut être aussi (CH2) p-NR5R6, avec R5 H, alkyl C1_4 et p = 20 2, 3, 4, 5. R6= H, alkyl C1-C4 R6 peut être aussi (CH2)q-NH2, avec q = 2, 3, 4, 5 A l'exception du composé pour lequel A= CO (CH2)2 avec R1=R2=H Ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 25
  2. 2- Les composés de formule générale 1 selon la revendication 1 pour lesquels R= H
  3. 3- Les composés de formule générale 1, selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : • Composé 14 : 3-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8, 8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 16 :
  4. 4-(4-Aminobutylamino)-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 17 : Acide
  5. 5-(4-aminobutylaminopentanoique )-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 18 : 3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 21 : 4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. 5 10 15 20 25 30• Composé 22 : 4-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 23 : 4-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butylamino}-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 24 : Acide 5-{3-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 27 : 3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 28 : 3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-propionamide. • Composé 31 : 4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide. • Composé 32 : 4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-butyramide.• Composé 33 : 4-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]- butyramide. • Composé 34 : 4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]- butyramide. • Composé 35 : Acide 5-[3-(4-aminobutylamino)-propylamino] pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 36 : Acide 5-[4-(3-aminopropylamino)-butylamino] pentanoique -N-[9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-amide. • Composé 39 : 1-(4-Aminobutyl)-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 40 :1-[4-(3-Aminopropylamino)-butyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée. • Composé 41 :1-[3-(4-Aminobutylamino)-propyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-urée.30• Composé 44 : 1-{2-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-éthyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2, 3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 45 : 1-{2-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-éthyl}- 3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 46 : 1-{4-[4-(4-Aminobutylamino)-butylamino]-butyl}-3- [9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 47 : 1-{3-[3-(3-Aminopropylamino)-propylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 48 : 1-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 49 : 1-[2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-éthyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8- oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7]naphto [2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 50: 1-[3-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-propyl]-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8- axo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 64: 1-[4-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-propylamino}-butyl]-3-[9- (4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro [3',4':6,7] naphto[2,3- d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 54: Acide 2-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-éthanesulfonique-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl) -8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3] dioxol-5-yl]-amide. • Composé 65 : 1-(5-{3-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]- propylamino}-pentyl)-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8- oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto [2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 66 : 1-{3-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]- propyl}-3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]-urée. • Composé 67 : 1-{4-[3-(4-Aminobutylamino)-propylamino]-butyl}- 3-[9-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3', 4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]urée. • Composé 68 : 1-{4-[4-(3-Aminopropylamino)-butylamino]-butyl}-3-[9-(4-hydroxy-3, 5-diméthoxyphényl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahydrofuro[3',4':6,7]naphto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl]-urée. ainsi que leur sels d'addition, avec des acides minéraux ou organiques. 4- A titre de médicament les composés de formule 1 selon les revendications 1 à 3. 5- Les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de formule 1 selonl'une des revendications 1 à 3, et un excipient approprié pour une administration orale ou parentérale.
  6. 6- Utilisation d'un composé de formule 1 selon l'une des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement anticancéreux des tumeurs liquides et des tumeurs solides, tels que les mélanomes, les cancers colorectaux, les cancers du poumon, de la prostate, de la vessie, du sein, de l'utérus, de l'oesophage, de l'estomac, du pancréas, du foie, les cancers ovariens, les leucémies en particulier les lymphomes et les myélomes, les cancers de la sphère ORL et les cancers du cerveau.
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