MX2011001348A - Nuevos derivados de (poli)aminoalquilamino, alquil-urea, o alquilsulfonamida de la epipodofilotoxina, un proceso para prepararlos y su aplicacion en la terapia como agentes anticancer. - Google Patents

Nuevos derivados de (poli)aminoalquilamino, alquil-urea, o alquilsulfonamida de la epipodofilotoxina, un proceso para prepararlos y su aplicacion en la terapia como agentes anticancer.

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MX2011001348A
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Yves Guminski
Thierry Imbert
Jean-Marc Barret
Anna Kruczynski
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Pf Medicament
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Abstract

(Ver fórmula (I)) La presente invención se refiere a nuevos derivados de la epipofilotoxina 4-sustituida con un (poliaminoalquil-aminoalquilamida, opcionalmente sustituida, o cadena de alquil-urea o alquil-sulfamida. un proceso para prepararlas y su uso como una medicina como un agente anticáncer. Fórmula (I) en que -R representa hidrógeno o alquilo C1-4, A representa CO(CH2 ) o CONH(CH2 )n, donde n = 2, 3, 4 ó 5,y -R1 y R2 son como se describe en la presente.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE (POLI)AMINOALQUILAMINO, ALQUIL-UREA, O ALQUILSULFONAMIDA DE LA EPIPODOFILOTOXINA, UN PROCESO PARA PREPARARLOS Y SU APLICACIÓN EN LA TERAPIA COMO AGENTES ANTICÁNCER La presente invención se refiere a derivados de la podofilotoxina 4-sustituida, con una cadena de (poli ) aminoalquilaminoalquilamida o alquilsulfonamida, o alquil-urea, opcionalmente sustituida, un proceso para prepararlas y su uso como una medicina, en particular agentes anticáncer . o Los compuestos de la presente invención se derivan de la podofilotoxina, un lignano natural conocido como un agente terapéutico en el tratamiento del cáncer. Otros derivados sintéticos tal como el etopóxido o tenipósido, son parte del arsenal terapéutico para el tratamiento del cáncer del pulmón de células pequeñas, en particular. Estos varios compuestos actúan por inhibir la actividad catalítica de la topoisomerasa II.
La sustitución de la alquilamina en la posición 4ß del esqueleto de la 4 -dimetilpodofi loxina representa así una unidad de la espermina o la espermin-alquilamina , o más generalmente una unidad de (poli ) aminoalquilaminoalquilamida . Similarmente, esta sustitución representa una unidad de espermina o espermidin-alquil-sulfonamida, o más generalmente, una unidad de (poli ) aminoalquilaminoalquilsulfonamida . Además, esta sustitución representa una unidad de la espermina o espermidin-alquil-urea , o más generalmente una unidad de (poli ) aminoalquilaminoalquilurea .
Los derivados de 4 ' -desmetilepidofiiotoxina son conocidos como inhibidores de la 2-topoisomerasa . Sus actividades citotóxica y antitumor se han descubierto y revelado, en particular, con el etopósido, TOP 53 (Drugs of the future, 1996, 21, 1136) GL 331 {Medicinal Research Reviews, 1977, 17, 367) y NK 611 (Cáncer Chemother, Pharmaco) 199, 38, 217 y 541) . Compuestos que tienen cadenas de amina de tipo bencilamina, enlazados directamente a la posición 4ß de la podofiiotoxina se han descrito (J. Med, Chem. 1991, 34, 3346) . La solicitud de patente FR 2 810 321 describe derivados de podofiiotoxina de tipo carbamato o tiocarbamato útiles en el tratamiento del cáncer. Compuestos de amida, en la posición 4ß, también se han descrito (US 6566393; Acta Phamaceutica Sínica (Yaoxue, Xuehao) , 1993, 28, 422; Acta Chem. Scand. 1993, 47 1190; Anti-Cancer Drug Design 2001. 16, 305). Los compuestos de urea en la posición 4ß, se han descrito (HeterocicJes 1995, 39, (1), 361; J. Med Chem. 2002, 45,2294).
La patente EP O 875 374 describe un proceso para la desmetilacion de la podofilotoxina y proporciona fácilmente la 4 ' -desmetilepipodofilotoxina, la cual es una síntesis intermedia en la preparación del etopósido y tenipósido.
La solicitud internacional WO 03/082876 describe derivados de 4ß-4"- [ { 2"-benzoil-sustituido } -anilino] de la podofilotoxina, que tienen actividad anticáncer.
La necesidad de proporcionar tratamientos más efectivos estimula la búsqueda de nuevas moléculas, que tienen varios mecanismos de acción, dirigiéndose así a tipos de tumores actualmente mal tratados o sin tratar, al igual que evitando los problemas de resistencia. La disponibilidad de estos nuevos productos también permite desarrollar protocolos que incluyen co-tratamientos , que son más activos en algunos tumores .
Los nuevos compuestos de la presente invención proporcionan una manera de superar este problema.
Los compuestos descritos en la solicitud de patente WO 2005/100363 tienen una parte de acetamida en la posición 4ß de la unidad de podofilotoxina , dicha parte estando enlazada a una amina o parte de sulfonamida y está documentada su actividad citotóxica y anticáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I: Formula 1 en la cual: R representa hidrógeno o alquilo Ci-4, A representa C0(CH2)n, donde n = 2, 3, 4 ó 5, o A representa C0(CH2)n, donde n tiene los mismos valores como se describieron antes, o A representa S02(CH2)n donde n tiene los mismos valores descritos anteriormente, Rl = H o alquilo Ci-4, R2= H o alquilo Ci_4, o R2 también puede ser (CH2)ra-NR3R4, donde R3 = H o alquilo Ci-4, y m = 2, 3, 4 ó 5, R4 = H o alquilo Ci_4 o R4 puede también ser (CH2) P-NR5R6, donde R5 = H o alquilo Ci-4, donde p = 2, 3, 4 Ó 5, y R6 = H o alquilo Ci-4, o R6 puede también ser (CH2)q-NH2, donde q = 2, 3, 4, ó 5, con la excepción del compuesto donde A = CO(CH2)2 donde Rl = R2 = H.
El término "alquilo C1-4, " como se define en la presente invenciones refiere a una cadena de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que comprende de 2 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo incluye grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. Asi, a través de la especificación, grupos alquilo C3 y C4 designan ambos grupos lineales y ramificados.
La invención también se refiere a sus sales, particularmente sus sales, solubles en agua, farmacéuticamente aceptables, especialmente sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos, al igual que las composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso como una medicina, en particular intentada para el tratamiento del cáncer.
Los derivados de podofilotoxina de urea, amida, carbamato o sulfonamida se han descrito en la literatura y en patentes (Zhongguo Yaoke, Daxue Xuebao 1993, 24, 134; WO 2004/000859; US 2004/9196676; J. Med. Chem. 2004, 47, 2365; Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1074; WO 2004/073375; Bioorg. Med. Chem. 2003, II, 5235) . Su actividad indica una acción inhibidora en la 2-topoisomerasa y un valor como un compuesto que tiene una actividad antitumor. Sin embargo, la baja solubilidad en agua de estos compuestos los hace difíciles de usar. Mientras un átomo de nitrógeno básico, presente en la molécula hace opcionalmente posible de preparar una sal soluble, no es siempre obvio lograr que el compuesto activo tenga las propiedades antitumor requeridas.
La literatura no describe algún compuesto que tenga una cadena de poliamina injertada en la posición 4ß de la ' -desmetil-4-desoxipodofilotoxina, a través de un espaciados, con la excepción de la solicitud de patente WO 2005/100383.
Así, la presente invención describe nuevos derivados de poliamina. derivados de la podofilotoxina .
Los compuestos de la presente invención tienen una estructura de epipodofilotoxina sustituida en la posición 4ß con una unidad de urea, enlazada a una cadena de poliamina, tal como en particular la putrescina, espermina o espermidina, pero también otras poliaminas. Similarmente, esta posición 4ß puede estar enlazada a un grupo amidina, si el último está enlazado o a un espaciador lineal que tiene 2 a 5 átomos de carbono, entonces a una poliamina, tal como la putrescina, espermina o espermidina u otras poliaminas.
La posición 4ß puede también estar sustituida con una unida de sulfamidoetilo enlazada a su vez a una cadena de poliamina, tal como la putrescina, espermina o espermidina.
Este sistema de transporte de poliamina ya se ha utilizado para objetivos análogos de poliamina citotóxicos (Annu. Rev. Phamacol. Toxicol . 1885, 35, 55; Medicine/Sciences 1996, 12, 764) pero parece no tienen éxito.
Los compuestos que tienen una cadena de poliamina injertada en una unidad de intercalado de ADN de la actidina (J. Org. Chem. 2000, 65, 5590; J. Med. Chem . 2002, 45, 5098) o indenoisoquinolina tipo (J. Med. Chem. 2003, 46, 5712), también se han descrito.
La propiedad de los compuestos de la presente invención es que ellos son agentes objetivo del ADN, y exitosamente inducen daños dentro de dicho ADN, tanto cualitativa como cuantitativamente, diferentes de otros compuestos anticáncer conocidos, tal como el etopósido.
La presencia de una cadena de poliamina, tal como, por ejemplo, la putrescina, espermina o espermidina, es ventajoso en que se reconoce por el sistema de transporte de poliaminas naturales usadas por las células del cáncer para proliferar (J, Cell. Physiol, 1993, 155, 399; Annu. Rev. Biochem. 1983, 53, 749) . Esto proporciona los compuestos de la presente invención con una vía de pasaje preferido hacia la célula del cáncer, comparada preferiblemente con otras células. Los compuestos de la presente invención tienen asi propiedades citotóxicas in vitro y propiedades antitumor in vivo.
Asimismo, una ventaja importante de estos compuestos es la presencia de funciones de amina, que proporcionan una buena solubilidad en agua, lo cual los hace convenientes en términos de formulación, administración, capacidad de distribución, y biodisponibilidad en el cuerpo. Los parámetros farmacocinéticos son así mejorados.
Los compuestos preferidos de la invención se seleccronan de los siguientes compuestos: Series de Amida Compuesto 1: 3- (2-dimetilaminoetilamino-N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5, 5a, 6.8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4 ' : 6,1] -nafto---[2,3-d) [ 1 , 3 ) dioxol-5-il ] propionamida .
Compuesto 2 : 4 - [ (2-dimetilaminoetilami.no) -N- [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5- -dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7 ]-nafto (2, 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -butiramida Compuesto 3: 3- [ (2-dimetilamioetil ) metilamino] -N- [9- (4-hidroxi -3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3',4':6,7] -nafto [2, 3-d] [1.3-dioxol-5-il ] -propionamida .
Compuesto 4 : 4- [ (2-dimetilamioetil) -metilamino] - [9- (4- idroxi -3, 6-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' :6,7]-nafto[2,3-d] [ 1.3-dioxol-5-il ] -butiramida .
Compuesto 5: 3-dimetilamino-N- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-???-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] -dioxol-5-il ] -propionamida .
Compuesto 6: 4-dimetilamino-N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-OXO-5, 5a- 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [ 3' , 4 ' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -butiramida.
Compuesto 7 : N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa—hidrofuro- [ 3' ,4' : 6, 7 ] -nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -amida del ácido dimetilaminopentanoico Compuesto 8: 3- (2-dietilaminoetilamino) -N- [ 9- ( 4-hidroxi-3 , 5-di -metoxifenil ) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7] -nafto[2,3-d] [1,3] dioxol-5-il] propionamida .
Compuesto 9: 4- (2-dietilaminoetilamino) -N- [ 9- ( 4 -hidroxi-3, 5-di metoxifenil ) -8-oxo-5, 5a-6, 8 , 8a, 9-hexa-hidrofuro- [3' , 4' : 6, 7 ] -nafto[2,3-d] [1,3] dioxol-5-il] -butiramida .
Compuesto 10: 3- (2-dietilaminoetilamino) -N- [9- ( -hidroxi-3, 5-di metoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa-hidrofuro- [3' , 4 ' : 6, 7 ] -nafto[2,3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -propionamida .
Compuesto 11: 4- (2-dietilaminoetilamino) -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-di metoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, -hexa-hidrofuro- [3' , 4 ' : 6, 7] -nafto [2 , 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -butiramida .
Compuesto 12 : 3- (2-aminoetilamino) -N- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7 ] nafto [2,3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -propionamida .
Compuesto 13: 3- ( 3-aminoetilamino) -N- [9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil ) -8-???-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4 ' : 6, 7 ] nafto [2,3-d] [1,3] dioxol-5-il] -propionamida.
Compuesto 14: 3- ( 4-aminoetilamino) -N- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4 ' : 6, 7 ] nafto [2,3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -propionamida .
Compuesto 15: 4- ( 3-aminoetilamino) -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4 ' : 6, 7 ] nafto [2, 3-d] [1, 3]dioxol-5-il]-butiramida.
Compuesto 16: 4- ( 4-aminobutilamino) -N- [9 (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, -hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto [2,3-d] [ 1 , 3] dioxol-5-il] -butiramida .
Compuesto 17: 5- (4-aminobutilamino) -N- [ 9 ( 4 -hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5, 5a, 6, 8, 8a , 9-hexahidrofuro [3' , 4 ' : 6, 7 ] nafto [2,3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -amida.
Compuesto 18: 3- (3- [3- [4- (3-aminopropilamino) -propilamino-N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidro furo [3' , 4' : 6, ] nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -propionamida Compuesto 19: 3- { 3- [3- (3-aminopropilamino) -propilamino] propilamino } --N- [ - ( 4-hidroxi-3( 5-dimetoxifenil )-8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7] nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -propionamida Compuesto 20: 3- { 4- [4- ( 4-aminobutilamino) -butilamino] -butil amino } -N- [ 9 ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5 , 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto— [2, 3-d] [1,3]—dioxol-5-il] -propionamida H N, NH, HN N " N H H o o O OH Compuesto 21: 4- { 3- [3- (3-aminopropilamino) -butilamino [propil --amino } -N- [ 9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6,7]nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] --propionamida O ' MCÜ Compuesto 22 4- { 3- [3- ( 3-aminopropilamino) -propilamino] -propil- -amino}-N- [9 (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a , 9-hexahidrofuro[3' ,4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5-il] -butiramida H H H ,N , . ... N . , · -. N ...-·. NH.
Compuesto 23: 4- { - [4 - ( -aminobutilamino) -butilamino] -butil amino } -N- [ 9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [ 3 ' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] [1,3]— dioxol-5-il] -butiramida Compuesto 24: 5- { 3- [ 4- ( 3-aminopropilamino) -butilamino] -propil--amino } -N- [ 9 (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9—hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7]nafto- [2, 3-d] [ 1 , 3 ] --dioxol-5-il] -amida Oh Compuesto 25: N- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1,3]--dioxol-5-il] -amida del ácido 5-{3-[3-(3- aminopropilamino) -propilamino] -propilamino } -pentanóico Compuesto 26: N- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] [1, 3] --dioxol-5-il] amida del ácido 5- { 4 -[ 4- ( 4-aminobutilamino ) -butilamino] -butilamino } -pentanóico ° H N ... ... NH, f H H O " ··.....-· '·-(; O eO '?' OMe OH Compuesto 27: 3- [3- (4-aminobutilamino] . propilamino] -N- [9- (4 hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] [1,3] --dioxol-5-il ] propionamida Compuesto 28: 3- [4- ( 3-aminopropilamino] -butilamino] -N- [ 9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8,8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d] [1,3]—dioxol-5-il] propionamida Compuesto 29: 3- [3- (3-aminopropilamino] -propilamino] -N- [9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro[3' , ' : 6, 7 ] nafto- [ 2 , 3-d] [ 1, 3 ] --dioxol-5-il ] ---propionamida U NH, o^ ... , - ? H o Ol í Compuesto 30: 3- [4- (4-aminobutilamino] -butilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 -hexahidrofuro [ 3' , ' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5--propionamida Compuesto 31: 4- [3- (4-aminobutilamino] -propilamino] -N-[9- (4-hidroxi-3','5,-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro[3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-5-il]— -butiramida Compuesto 32: 4- [4- ( 3-aminopropilamino ] -butilamino] -N- [9- (4 hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1,3]—dioxol-5-il] -butiramida Compuesto 33: 4- [3- (3-aminopropilamino] -propilamino] -[9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexa-hidrofuro[3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d]— [1,3]—dioxol-5-il] butiramida Compuesto 34: 4- [4- ( 4-aminobutilamino] -butilamino] -N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [ 2 , 3-d] [1, 3]—dioxol-5-i propionamida Compuesto 35: N- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8,8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7]nafto- [2, 3-d] [1,3]- -dioxol-5-il] amida del 5- [3- (4-aminobutilamino] -propilamino] -pentanóico Compuesto 36: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, ] nafto- [2, 3-d] --[1,3]-' -dioxol-5-il ] amida del ácido 5- [ - ( 3-aminobutilamino ] -butilamino] -pentañóico Compuesto 37: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo- 5, 5a, 6,8,8a, 9 hexahidrofuro [ 3' , 4 ' : 6, 7] nafto- [2, 3-d]— [1, 3] --dioxol-5-il] amida del ácido 5- [ 3- ( 3-aminopropilamino] -propilamino] -pentanóico MeD |" OMe OH Compuesto 38: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5,5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d]— [1,3]--dioxol-5-il ] -amida del ácido 5- [ 4- ( 4-aminopropilamino] -propilamino] -pentanoico.
Compuesto 55 : N- [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] -- [1, 3] --dioxol-5-il] -amida del ácido 5- [ (2-dimetilamino-etilo) -metilamino] -pentanoico OH Compuesto 56: -amino-N- [9. (4 -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8- 5,5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4 : 6, 7 ] -nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] butiramida .NH.
Compuesto 57 : N- [9- (4 -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, i , 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nato [2 , 3-d] [ 1 , 3] dioxol-5-il] amida del ácido 5-amino-pentanóico .
Compuesto 58: 3- ( 5-aminopentilamino) -N- [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimeto xifenil) -8-OXO-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' , } : 6, 7 ] nafto-[2, 3-d] [1, 3 ] dioxol-5-il ] -propionamida OH Series de Urea Compuesto 39: 1- ( -aminobutil) -3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3]dioxol-5-il]-urea.
Compuesto 40: 1- [4- (3-aminopropilamino) -butil] -3- [9- (4-hidroxi- 3, 5-dimetoxi fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, ] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -urea .
Compuesto 41: 1- [3- (4-aminobutilamino) -propil] -3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [ 1 , 3] dioxol-5-il ] -urea .
Compuesto 42: 1- [ 3- ( 3-aminopropilamino) -propil ] -3- [ 9- ( -hidroxi -3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' :6,7]nafto [2,3-d] [ 1, 3] dioxol-5-il] -urea .
Compuesto 43: 1- [4- ( -aminobutilamino) -butil]-3- [9- (4-hidroxi-- 3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6,7]nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il ] -urea .
Compuesto 44: 1- { 2- [ 3- ( -aminobutilamino) -propilamino] -etil } 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9- hexahidrofuro [3', ' :6,7]nafto [2,3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5- -urea .
Compuesto 45: 1- { 2- [4- (3-aminobutilamino) -butilamino] -etil f 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7]nafto [2,3-d] [1, 3]dioxol-5 -urea .
Compuesto 46. 1- { 4- [ - ( 4-aminobutilamino) -butilamino] -butil } 3- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7]nafto [2, 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5- -urea .
Compuesto 47: l-{3- [3- (3-aminobutilamino) -propilamino] -propil} 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] -nafto— [2, 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il -urea .
Compuesto 48: 1- { 3- [4- ( 3-aminopeopilamino) -butilamino] -propil } - 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -urea.
Compuesto 49: l-[2-{3-[4- (3-aminopropilamino ) -butilamino] propilamino } -etil } - [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo— 5, 5a, 6, 8, 8a, hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -urea .
Compuesto 50: l-{3-{3-(4-( 3-aminobutilamino) -butilamino] -propil amino} -etil } - [ 9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9—hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -urea.
Compuesto 6 : l-[4-{3-[4- (3-aminopropilamino) -butilamino] propilamino] -butilo}-3- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8--oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -urea.
Compuesto 65 : l-{5-{3-[4-3) -aminobutilamino) -butilamino] -propil amino-pentil } -3- [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo 5 , 5a, 6, 8, 8a, 9—hexahidrofuro [3' ,4' :6,7]nafto [2, 3-d]— [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -urea .
Compuesto 66: 1- { 3- [3- ( -aminobutilamino) -propilamino] -propil } 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7 ] nafto—- [2 , 3-d] [1, 3] dioxol-5-il -urea .
Compuesto 67 : 1- { - [3- ( 4-aminobutilamino) -propilamino] -butil } 3- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9— hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7]nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-i -urea.
Compuesto 68: 1- { 4- [ - (3-aminopropilamino) -butilamino] -butil } - 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto— [2, 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -urea .
Series de Sulfamido Compuesto 61: N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexa-hidrofuro- [3' ,4' : 6, 7 ) -nafto- [2 , 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol .5 . il] amida del ácido 2- (4-aminopentilamino) etansulfónico Compuesto 62: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7) -nafto-- [2, 3-d] [1,3] dioxol .5. il] amida del ácido 2- [4- (4-amino-butilamino) etansulfónico Compuesto 63: N-[9-(4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5,5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' ,4' : 6,7) -nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol .5. il ] amida del ácido 2- [ 3- ( 3-amino-propilamino) -etansulfónico Compuesto 51: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , ' : 6, 7) -nafto-- [2, 3-d] [1,3] dioxol .5. il] amida del ácido 2- [4- (4-aminobutilamino) -etansulfónico Compuesto 52: N- [ 9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi enil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7) -nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] amida ácido 2- [ 3- ( -amino-butilamino) etansulfónico Compuesto 53: N- [ 9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7) -nafto— [2, 3-d] [1,3] dioxol .5. il] amida' del ácido 2- [4- (3-amino-propilamino) -etansulfónico Compuesto 5 : 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5,5a, 6, 8,8a, 9-hexahidrofuro- [3' ,4' : 6,7)-náfto— [2, 3-d] [1,3] dioxol .5. il ] amida del ácido 2- { 3- [ 4-- ( 3-aminopropilamino) -butilamino] - propilamino} -etansulfónico Compuesto 59: 3- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' ,4' : 6, 7 ) -nafto— [ 2, 3-d] [1,3] dioxol.5. il] amida del ácido 2— {3-[3— (3-amino-propil] propilamino } -etansulfónico Compuesto 60: 3- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' ,4' : 6, 7 ) -nafto— [2 , 3-d] [1,3] dioxol .5. il ] amida del ácido 2- {4- [4- ( -amino-butilamino) -butilamino } -etansulfónico y sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Los compuestos de la invención son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I, donde: -R representa un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_4, -S representa CO(CH2)n/ CONH(CH2 )n ó S02(CH2)n, donde n = 2, 3, 4 ó 5, -Rl representa un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-4, -R2 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, o puede ser también (CH2 ) m-NR3R4 , donde m es = 2,3, , ó 5 , ; -R3 respresenta un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-4, -R4 representa un átomo de hidrógeno o alquilo Ci_4. o puede también ser (CH2) P-NR5R6, donde p = 2, 3, , ó 5.
-R5 representa un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-4, -R6 o puede también ser (CH2)q-NH2, donde q =2, 3, 4 ó 5. con la excepción de compuestos donde A = CO(CH2)3 o A = S02(CH2)3 y R1=R2 = H.
Ventajosamente, Rl = H, R3 = H, y R5 = H . R puede representar preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Los compuesto de la invención son, por ejemplo, compuestos de la fórmula general I, donde A representa CO(CH2)n ó CONH (CH2) n, donde n = 2, 3, 4 ó 5. con la excepción de compuestos donde A = CO(CH2)2 y Rl = R = H.
Los compuestos de la invención son, por ejemplo, compuestos de la fórmula general I, como se definió anteriormente, donde R = H.
Los compuesto de la invención con, por ejemplo, compuestos de la fórmula general I, como se definió antes, donde Rl y R2 no son simultáneamente H cuando R = H, y A = CO(CH2)n, done n = 2, 3, ó 4.
Una modalidad particular de la invención, se refiere a compuestos de la fórmula general I, como se definió antes, donde R2 = (CH2) n-NR3R4 , preferiblemente, R4 = (CH2)p-NR5R6 y, en particular, m = 3 ó 4, y p = 3 ó 4, por ejemplo compuestos de la fórmula general I, donde R6 = H, alquilo Ci_4 o también (CH2)q-NH2, donde q = 3.
La presente invención se refiere, en particular, a compuestos de la fórmula I, seleccionados del grupo que consiste de los compuestos 1 a 50, 55 a 58 y 64 a 68, descritos anteriormente, o sus sales, inorgánicas u orgánicas, de adición con ácidos.
Más particularmente, los compuestos de la invención pueden ser seleccionados del grupo que consiste de los compuestos 14 a 50 y 64 a 68, tal como se definieron antes, y sus sales, inorgánicas y orgánicas, de adición con ácidos.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser seleccionados del grupo que consiste de los compuestos 14, 16 a 18, 21 a 24, 27, 28, 31 a 36, 39 a 41, 44 a 50, 54, 64 a 68, como se definieron antes, y sus sales, inorgánicas y orgánicas, de adición con ácidos.
Los compuestos isoméricos, de acuerdo con la invención, se encuentran dentro del ámbito de la invención.
En la presente invención, se usan las "sales farmacéuticamente aceptables" que son útiles para la preparación de una composición farmacéutica, la cual es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente o de otra manera, y la cual es conveniente para su uso farmacéutico, tanto en veterinaria como en humanos.
Según se usa aquí, el término de "sales farmacéuticamente aceptables", aquí definidas y que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto afín. Dentro del ámbito de la presente invención se entiende más particularmente las sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero, no se limitan a los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, maléico, cítrico, ascórbico, metansulfónico, alcanfórico, y sulfámico. Los compuestos, de acuerdo con la invención, se caracterizan porque ellos son solubles en agua para formar ácidos inorgánicos u orgánicos, junto con los átomos de nitrógeno básicos de la cadena lateral en la posición 4.
Otro objeto de la presente invención es usar loa compuestos de la fórmula I, para el tratamiento anticáncer de tumores líquidos y tumores sólidos, tal como los melanomas, cánceres colorrectales, cánceres esofageales, cánceres del estómago, cánceres del páncreas, cánceres del hígado, cánceres del ovario, leucemias en particular linfornas y mielomas. Cánceres ENT y cánceres del cerebro.
Los compuestos pueden ser usados en combinación con otros tratamientos anticáncer, que pueden ser citotóxicos o citoestáticos , tal como los derivados del platino, taxanos, vincas, 5-FU, para aumentar sus efectividades terapéuticas con el fin de tratamiento de tumores resistentes a las terapias usuales.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para preparar estos compuestos. Este proceso implica la podofilotoxina de la fórmula 2, como materia prima. En particular, la reacción de desmetilación de la podofilotoxina por la pareja reactiva de metionina (o dimetilsulfuro) - ácido metansulfónico, o en la presencia del ácido trifluoroacético o la acetona, y agua, se usa de acuerdo con el método descrito en la patente francesa FR 2 742 439, para suministrar la 4 ' -dimetilpipodofilotoxina de la fórmula 3. El compuesto puede ser sujeto a una reacción de Ritter, en la presencia del ácido sulfúrico u otro ácido fuerte, con un nitrilo orgánico de la fórmula Ra-CN, donde Ra = -(CH2)n-X ó -CH-CH2, donde n = 3, 4 ó 5, y X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, para obtener un compuesto de la formula 4. El nitrilo orgánico puede ser en particular el cloroacetonitrilo, o más generalmente un halógen-alquilonitrilo de la fórmula NC- (CH2) n-X La amida intermedia de la fórmula 4a puede asi ser formada, donde n es de 3 a 5. Cuando el acrilonitrilo se reacciona en lugar de los alquilonitrilos de halógeno, se obtiene la vinilamida de la fórmula 4b.
La amida intermedia de la Fórmula 4a, en que n = 1 y X = Cl, la cual es un producto intermedio conocido, se trató con tiourea, en ácido acético al reflujo para proporcionar, con un excelente rendimiento, la 4p-amino-4-desoxi- 4' -dimetilpodofilotoxina, un compuesto de la fórmula 6, donde R = H, de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente WO 2007/010007.
Los compuestos de amida, de la fórmula I, donde A = (CH2)2_X y R = H, se preparan como sigue: Los productos intermedios de la fórmula 4 (4a o 4b) se pueden someter a una alquilación con una amina (monoamina, diamina o poliamina) , en particular la putrescina, espermidina o espermina, en una forma protegida. Las poliaminas tienen varias funciones de amina, asi que ellas deben ser protegidas por grupos protectores ara dejar libre la posición de amino primario, para una buena selectividad de reacción. Está dentro del conocimiento de una persona experta en la materia, proteger estas funciones de amina que deben ser dejadas sin reaccionar.
Por ejemplo, se describe la espermina protegida por grupos de benciloxicarbonilo (Z) o butiloxicarbonilo (BOC) . Similarmente, la espermidina protegida por Z o grupos BOC se describe .
Asi, la reacción de alquilación será llevada a cabo entre un compuesto de la fórmula 4 y una amina de la fórmula HNR1R2 en una forma protegida, en que -Rl es como se definió anteriormente, -R2a = alquilo i-¡¡ . un grupo protector de amina, o (CH2) m-NR3aR4a, donde m es como se definió antes.
-R3a = alquilo Ci-4, o un grupo protector de amina, -R4a = alquilo Ci_4. un grupo protector de amina o (CH2) p-NR5aR6a, donde p es como s definió antes.
-R5a=alquilo Ci-4, o un grupo protector de amina.
-R6a = alquilo C1-4 , o un grupo protector de amina o - (CH2) q-NR7aR8a, donde q es como se definió antes.
-R7a = H o un grupo protector de amina, y -R8a = un grupo protector de amina.
La protección de las funciones de amina es adecuada para prevenir la síntesis de subproductos indeseables, de manera que exista solamente un sitio reactivo, durante la reacción de acoplamiento.
Las siguientes publicaciones revelan la preparación de varias aminas con grupos protegidos. Grupos protectores en la Síntesis Orgánica (Th. W Greene, 2a Ed. John Wiley and Sons, 1991) o en Synthesis 2002, 15, 2195; Bull Chem. Soc . Jpn, 1998, 71, 699, Tet. Let. 1998, 39, 439 y 443; Tet. Let. 2001, 43, 2109, OPPI 1994, 26 599 Syntehesis 1994, 37, J. Org. CHdm. 1998, 63,9723; Tet . Let. 1994, 35, 2057 y 2061. J ed. Chem. 2004, 47, 5055; J. Med. Chem. 2003, 46, 5712, Tet . Lrt . 1995, 36, 9401, Tet 2000, 56, 2449.
Los grupos protectores de amina pueden ser, en particular, Z o BOC. Ventajosamente, todos los grupos protectores en la amina protegida serán idénticos.
La reacción de alquilación entre la amina protegida y el compuesto de la fórmula 4 produce un compuesto de la fórmula 5, seguido por un compuesto de la fórmula 7a, después de la desprotección de las funciones de amina protegidas por los grupos protectores de amina (cuando están presentes dichos grupos) .
Formula 5 Formula 7 Formula 7a Asi, de acuerdo con el conjunto de protecciones selectivas por grupos protectores de amina, por ejemplo BOC o Z, los expertos en la materia pueden preparar los compuestos de la formula 7a.
Opcionalmente, el último paso del proceso, de acuerdo con la invención es la desprotección de las funciones de amina por grupos apropiados.
Los compuestos resultantes luego .son aislados de la mezcla de reacción por técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención contienen centros quirales que resultan de la podofilotoxina, que ocurren naturalmente. En el compuesto de la fórmula 2 ( 4 ' -DMEP) , los átomos de hidrógeno en las posiciones 5, 5a, 8a y 9, tienen la siguiente estereoquímica: ?5a, ?5a, ?8aß. ?9ß. En el compuesto de la fórmula 3, configuración de los carbonos asimétricos es ventajosamente la siguiente: 5S, 5aE, 9R.
Los compuestos de urea de la fórmula 10 se preparan de la 4p-cloroacetamido-4' -dimetil-podofilotoxina de la fórmula 4a (n =1, X = Cl) , en la cual el 4' -fenol se protege con un grupo protector de hidroxilo Y, tal como un grupo de benciloxicarbonilo . El tratamiento con la tiourea poporciona el compuesto de amina de la fórmula 8 con R = H. donde el grupo en la posición 4' se protege con un grupo protector Y tal como un grupo Z (benciloxicarbonilo) , donde los compuestos de la fórmula 8, con R diferente de H, puede ser formado, de acuerdo con un proceso descrito en la patente US 7 378 419.
Fórmula 10a Fórmula 10b Fórmula 10c El compuesto de la fórmula 8, (en particular donde R = H) luego reacciona con isocianatos, tal como los halogenalquil-isocianatos de la fórmula 0=C=N- (CH2) n-X, en que X representa un halógeno y n es una cadena que tiene de 2 a 5 grupos CH2, para proporcionar los compuestos de la fórmula 9 (de acuerdo con el procedimiento descrito en Heterocycles, 1994, 39, 361). Estos productos intermedios de la fórmula 9, reaccionan con las mono- di, tri o tetraaminas (de la fórmula HNRlR2a) , como se mencionó antes ba o las condiciones de alquilación tradicionales, es decir, en particular a la temperatura ambiente en DMF, en la presencia de trietilamina y KI, para proporcionar compuestos de la fórmula 10a, seguido por compuestos de la formula 10b, después de la desprotección de la posición 4' en el esqueleto de la podofilotoxina y de las funciones de amina protegidas.
Los compuestos resultantes luego se aislan de la mezcla de reacción por técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
Las ureas pueden ser preparadas con el compuesto de la fórmula 8 (en particular, cuando R = H) , y fosgeno o trifosgeno, para proporcionar un producto intermedio carbonilado activado, no aislado, Este producto intermedio corresponde a la siguiente fórmula: El producto intermedio es además reaccionado con una amina, diamina o poliamida protegida de la fórmula H2N- (CH2 ) n-NRlaR2a, en que Ría representa H, alquilo Ci-4, o un grupo protector de amina y donde R2a =alquilo Ci-4, o (CH2 ) m-NR3aR4a, para obtener un compuesto de la fórmula 10c, con la síntesis remanente siendo realizada como se describió antes (desprotección de las funciones amina y del fenol) . La última etapa de desprotección, o en un medio ácido , en el caso del grupo BOC, o por hidrogenación catalítica, en el caso del grupo Z, conducen luego al compuesto de la poliamina libre de la fórmula general I, donde A =CONH(CH2)n- Sin embargo, la alquilación de la poliamina, realizada en la poofilotoxina-halógeno-alquilamida, no es una reacción univocal. Las condiciones del proceso de esta alquilación usada clásicamente, son en un medio alcalino. Es importante conducir la reacción en un medio débilmente alcalino, tal como en la presencia de la trimetilamina . La alcalinidad del medio puede conducir, de acuerdo con el procedimiento, a una subproducto que resulta de la polimerización del protón en la posición 2, proporcionando así el derivado de la cis-lactona de la fórmula 11, es decir el isómero de la fórmula I. Una cromatografía precisa hace posible, sin embargo, aislar el derivado de la trans-lactona deseado. Los siguientes ejemplos muestran un método alternativo para prevenir tal epimerización posible. Esta es por formar una cadena de ácido alcanóico en la poliamina seleccionada (compuesto de la fórmula 12, en que Ría es como se definió anteriormente, seguido por el acoplamiento del producto resultante, a través del acoplamiento del péptido con la 4 -amino-4-desoxi-4 ' -desmetilpodofilotoxina de la fórmula 6 (en particular, donde R""- H) , de acuerdo con la reacción siguiente : El acoplamiento de péptido se realiza ventajosamente en la presencia de TBTU, preferiblemente con una poliamina protegida con grupos de benciloxicarbonilo, y que tiene una parte propiónica, butírica o pentanóica. Los productos intermedios ácidos que tienen una parte con 2 carbonos (Fórmula 12, n = 2) se preparan por condensación con acrilato de metilo en una manera similar a los productos descritos en Tet. 2006, 62, 8332. Los productos intermedios ácidos de la fórmula 12, en que n = 3 a 5, se preparan por una alquilación ordinaria del halogenalquil-éster protegido en la amina, que es luego saponificado con ácido carboxilico. El compuesto de la fórmula 7b, después de las funciones de amina protegida.
Los compuestos resultantes luego son aislados de la mezcla de reacción por técnicas bien conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de sulfonamida se prepararon como sigue : El compuesto de la fórmula 8 (en particular donde R = H) se hizo reaccionar con el cloruro de sulfonilo de cloroetilo, para obtener el producto intermedio de vinilsulfamida el cual está opuesto a las varias poliaminas protegidas. Las desprotecciones son realizadas por una hidrogenólisis tradicional, en la presencia de paladio sobre carbono, en el caso de un grupo protector Z, o en un medio ácido, en el caso del grupo protector de BOC.
Los siguientes procesos no limitativos, ilustran las técnicas del proceso usadas. 1. Preparación de Productos Intermedios : Intermedio 1 : 4-amino-3' -desmetil-4-desoxipodofilotoxina (Fórmula 6, donde R = H) Este compuesto se preparó como se describió en la solicitud de patenten WO 2007/010007.
Etapa 1; Reacción de Ritter: Preparación de la 4P-cloroacetamido-4' -desmetil- -desoxipodofilotoxina de la fórmula 4a (donde n = 1 y X = Cl) A una suspensión de 30 g (0.075 mol) de la 4 ' -desmetil-pipodofilotoxina de la fórmula 3, en 47.5 mi (0.75 mol) de cloroacetonitrilo, se agregaron, en gotas, a la temperatura ambiente. 0.5 mi de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se dejó bajo agitación a esta temperatura, por 1 hora, durante este periodo se observó la disolución, seguido por la precipitación. Se agregaron 300 mi de 2-propanol. El precipitado se filtró, se enjuagó con 200 mi de 2-propanol y agua hasta un pH = 7. El sólido blanco resultante se secó al vacío a 40°C para obtener 32.9 g del compuesto de cloroacetamido de la formula 4a (n = 1, X = Cl), es decir, 93% de rendimiento. PF = 240°C.
Etapa 2: Preparación de la 4 -amino- ' -desmetil-4 ' -4-desoxipodofilotoxina (fórmula 6, en que R = H) .
Una suspensión de 17 g (0.0358 mol) de la p-cloroacetamrdó--4 ' -desmeti1-4-desoxipodofilotoxina , obtenida arriba en 75 mi de ácido acético glacial, y se calentó a 80°C, con agitación. Se agregaron 4.2 g (0.00537 mol) de tiourea en una porción. La mezcla se dejó bajo agitación a esta temperatura por 1 hora 30, durante este período se observó la disolución, seguido por la precipitación . La mezcla de reacción se filtro en caliente, se enjuagó con 75 mi de ácido acético glacial y éter de isopropilo. El sólido blanco resultante se secó bajo vacío, a 40°C, para obtener 14.6 g del compuesto de la fórmula 6, en forma de clorhidrato, que corresponde a 93% molar de rendimiento. PF >260°C. 1 H-RMN (DMSO)5 8.63 (m,2H), 8.32(m, 1H), 7.23(s, 1H, H5) , 6.60(s,lH. H5) , 6.18(s, 2H, H2, H6) , 6.05 (d, 2H) , J = 2.1 Hz, 0CH2O) , 4.73 (d, 1H, J=4.5 Hz, H4) , 4.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz, Hi) , 4.34 (m,2H, Hna y Hnb9, 3.65 (dd, 1H, J = 5.2 Hz, H2) , 3.62(s, 6H. 2xOCH3 ) . 3-06 (m, 1H, H4).
Intermedio II: Preparación de la 4p-clorobutiramido-4 ' -desmetil-4-4-desoxipodofilotoxina Formula 5 A una suspensión de 3 g (0.0075 mol) de la 4 ' -desmetilpipodofilotoxina de la fórmula 3, en 10 mi de acrilonitrilo, unas pocas gotas de ácido sulfúrico concentrado se agregaron a la temperatura ambiente. La mezcla se dejó bajo agitación a esta temperatura durante 3 horas, en cuyo período se observó la disolución, seguido por precipitación. Se agregaron 50 mi de 2-propanol. El precipitado se filtró, enjuagó con 2-isopropanol y agua hasta un pH de 7. El sólido blanco resultante se secó bajo vacío a 40°C para obtener 2.64 g del compuesto de acrilamida. PF = 180°C. TLC (30:70 heptano:AcOEt) , Rf 0.25, Anal. C24H23 O3, H20 (MW = 471.464) calculado: C% 61.14, H% 5.63, N% 2.66. Encontrado: C% 60.84, H% 5.34, N% 2.97.
Intermedio III . Preparación de la 4p-clorurobutiramido-4 ' -desmeti1-4-desoxipodpfilotoxina Etapa 1: Preparación de la 4p-clorobutiramido-4- desoxipodofilotoxina , Este compuesto se preparó de la podofilotoxina y el 4-clorobutilonitrilo, de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 de la preparación del intermedio 1, por la reacción de la cloroacetonitrilo con la 4-desmetilepipodofilotoxina . TLC, Si02 (9:1 CH2C12: Acetona) Rf - 0.38, Rendimiento= 71% Etapa 2: Preparación de la 4- -clorobutiramido-4 ' -desoxipodofilotoxina (fórmula 4a, en que n = 3 y X = Cl) . 4.46 g del compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se suspendieron, con agitación, en 21.16 mi de ácido metan-sulfónico, 1.93 g de D, L-metionina luego se agregaron y se mantuvo la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, con agitación, y se formó un precipitad- La filtración y lavado con agua hasta un producto neutral, después de secar y deshidratar, 2.26 g (Rendimiento = 52%) del producto de desmetilación. TLC Si02 CH2C12: Acetona) Rf = 0.20. El producto se usó directamente sin purificación en los siguientes pasos de alquilación.
Intermedio IV: Preparación de la 4p-bromopentamido-4 ' -desmetil-4 -desoxipodofilotoxina OH Este compuesto se preparo de una manera similar a la 4p-cloroacetamido-4 ' -desmeti1- -4 -desoxipodofilotoxina, etapa 1 del intermedio I, pero con el uso del reactivo correspondiente, es decir el 5-bromobutironitrilo, Se obtuvo la 4 -bromopentanamido-4-desmetil-4 -4-desoxipodofilotoxina con rendimiento del 57%. TLC Si02 (95; 5 CH2C12 : MeOH) Rf 0.28. Señales características del espectro, 1 H-RMN (DMSO):5 5.39 (t,2H, J = 6.4Hz, CH2Br) 2.17 (r, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO) , 1.79 (m, 2H, CH2), 1.66 (m, 2H, CH2) . 2. Preparación de compuestos de la invención: Ejemplo 1: Preparación de la 3-dimetilamino- N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexa •hidrofuro [3' , 4' :6,7]-•naftol [2, 3-d] [ 1.3 ] dioxo-5--il] -propiona mida o 4ß· -dimetilaminopropionamido) - ' -desmetil- 4' -desoxipodofilotoxina, (Compuesto 5) 500 mg de la 4p-amino-desmetil-4 -desoxi¬ podofilotoxina, de la fórmula 6 y 146 mg del ácido 3-dimetilaminopropiónico se disolvieron en 50 mi de acetonitrilo, junto con 0.21 mi de trietilamina, con agitación. 400 mg de TBTU se agregaron y la agitación continuó por 6 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi) . Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía de destello en Si02 (levigación con 78:20:2 CH2C12 : MeOH: NH4 OH). Después de la evaporación, el residuo se sometió de nuevo a cromatografía en HPLC preparativa (Puente X OBD C18, 30x250 mm, 10µ) levigación de gradiente CH3CN/HC1 5 mM (de 10/90 a 80/20) .
Las fracciones se extrajeron con acetato de etilo (2x100 mi) , se secaron y evaporaron-. El residuo se salificó con HCl-izo propano en éter etílico, se filtró y secó para proporcionar 246 mg de clorhidrato, como un polvo blanco. Rendimiento = 37%. TLC Si02 (90:9:1 CH2C12: MeOH: NH4OH) Rf 038. : RMN de la base XH-RMN (DMSO) TLC Si02 (90:9:1 CH2 Cl2 : MeOH : NH4OH ) Rf 0.38. NMR de la base: 1H-NMR (DMSO) d 8.36 (d, 1H, NH) , 8.28 (s, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, H5) , 6.53 (s, 1H, H8) , 6.24 (s, 2H, H2, H6) , 5.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz, OCH20) , 5.16 (dd, 1H, H4) , 4.50 (d, 1H, J = 5 Hz, HO, 4.25 (t, 1H, Hna) , 3,87 (t, 1H, Hllb) , 3.62 (s, 6H, OMe) , 3.11 (dd, 1H, H2) , 2,93 (m, 1H, H3) , 2.42-2.55 (m, 2H, CH2N) , 2.24-2.33 (m, 2H, CH2N) , 2.12 (s, 6H, NMe2) . Espectro de Masa (APCI) , m/z = 499, M-H+.
Ejemplo 2: Preparación de la 4-dimetilamino-N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' .4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1.4] dioxo-5-il 3 -butiramida o 4 -dimetilaminobutiramido) - 4 ' -desmetil-4-4-desoxipodofilo-toxina, (Compuesto 6) Una solución de 570 mg del intermedio III, obtenido antes, se agitaron durante 12 horas en 25 mi de acetonitrilo, junto con 0.28 mi (5 eq, ) de dimetilamina . La mezcla de reacción luego se vació en hielo y se agregó una solución de HC1 1N a un pH = 4. La extracción se llevó a cabo con cloruro de metileno y luego la fase acuosa se alcalinizó con una solución de NaHC03 a un pH = 8. Esta fase se re-extrajo con ??2012. se secó con Na2S02, se filtró y evaporó para rendir 100 mg de una espuma de color naranja. El clorhidrato se formó en metiletilcetona, por agregar una solución de HCl-isopropanol (3N) . El clorhidrato luego se filtró, se lavó con metiletilcetona, seguido con éter etílico. Una vez secos, los cristales obtenidos representan 90 g de un polvo casi blanco. TLC Si02 (90:10:1 CH2 Cl2 : MeOH : NH40H) Rf 0.47. Mp = 169°C. 1H-NMR (DMSO) d 8.35 (d, 1H, H) , 6.75 (s, 1H, H5), 6.51 (s, 1H, H8) , 6.20 (s, 2H, H2, H6) , 5.96 (d, 2H, J = 6.36 Hz, OCH20) , 5.15 (dd, 1H, H4) , 4.47 (d, 1H, J = 5 Hz, Hi), 4.26 (t, 1H, Hua), 3.68 (t, 1H, Hllb) , 3.59 (s, 6H, O e) , 3,34 (m, 2H, CH2N) , 3.08 (dd, 1H, H2) , 2.93 (m, 1H, H3) , 2.72 (s, 6H, NMe2), 2.22 (m, 2H, CH2CO) , 1,86 (m, 2H, CH2) . Anal. C27 H33CIN208, cale. C% 55.43; H% 6.37; N% 6.06; encontrado C% 55.74, H% 6.01, N% 4.68. 3 : Preparación de 3- [ (2-dimetilaminoetil) -metilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ?' : 6, 7] -nafto- [2, 3, -d] [1,3] dioxol-5-il] -propionamida o (4ß- [-3- [2- (N-metil- N, -dimetilamino-2-etil) propionamida- [4' -dimetil-4-4-desoxi podofilotoxina (Compuesto 3) : 200 mg del intermedio II se disolvieron en 20 mi de THF, y 1.15 mi de la N, N, -trimetiletilendiamina se introdujeron en gotas en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó por 12 horas a la temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. En esta etapa, una mezcla de 2 epimeros en la posición 2 (cis-lactona y trans-lactona) se obtuvieron. Una cromatografía de destello (levigación con CH2CI2 : eOH:NH4 OH 90:10:0.5) proporcionó 70 mg del derivado 2-epimerizado (cis-lactona). PF = 178°C. XH-RMN (DMSO) d 8.41 (d, 1H, J = 8.96HZ, CONH) , 8.29 (m, 1H, OH), 6.95 (s, 1H, H8) , 6,89 (s, 1H, H5) , 6.42 (s, 2H, H2, H6) , 6,01 (d, 2H, J = 4.04 Hz, OCH20) , 5.08 (dd, 1H, J = 6.6Hz, H4) , 4, 37 (s, 1H, Hx) , 4.28 (t, 1H, J = 9.2 Hz, Hna), 4.01 (dd, 1H, J = 4 Hz, J'= 9.6, Hllb) , 3.79 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J' = 10.8, H2) , 3.69 (s, 6H, OMe) , 3,32 (m, 3H, H3, COCHz, 2.63-2.27 (m, 6H, CH2N) , 2.194 (s, 3H, NMe) , 2.101 (s, 6H, NMe2) .
Ejemplo 4. Preparación del N- [ -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-0x0-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto-d] [1.3] -d ioxol-5-il] -amida o (4p-dimetilaminopentanamido-4 ' - desmetil-4-desoxipodofilo-toxina) (Compuesto 7) 700 mg del intermedio IV bromado, obtenido antes, se agitaron en 3.3 mi de una solución de dimetilamino 2N en THF, durante 4 días, bajo una atmósfera de nitrógeno. El medio se vació en hielo y se agregó en una solución de HCl (0.1N) a un pH = 7. El medio se extrajo con acetato de etilo para proporcionar, después de secar sobre Na2S04 , filtración y evaporación, 341 mg de un aceite, el cual luego se purificó por cromatografía de destello sobre Si02 (97-7:0.7 CH2Cl2:MeOH : NH40H) , para proporcionar 200 mg de aceite puro. El clorhidrato se formó agregando a la fase, disuelta en isopropanol, una solución de etanol clorhídrico hasta un pH ácido. TLC Si02 (80 : 10: 1 CH2Ci2 :MeOH:NH4 OH) Rf 0.23, PF pegajoso = 224°C, 1 H-RMN (DIVISO) d 8.38 (d, 1H, J = 8.56 Hz, H) , 6.77 (s, 1H, H5) , 6.53 (s, 1H, H8) , 6.23 (s, 2H, H2, H6) , 5.99 (d, 2H, J = 12.4 Hz, OCH20) , 5.18 (dd, 1H, J = 8.16 Hz, J' = 4.76 Hz, H4), 4.49 (d, 1H, J = 5.12 Hz, H , 4.29 (t, 1H, J = 8 Hz, Hna) , 3.73 (t, 1H, J = 10.34 Hz, Hnb) , 3.63 (s, 6H, OMe) , 3, 22 (dd, 1H, J = 5.16 Hz, J' = 14.3 Hz, H2) , 3,3 (t, 2H, J = 7.08 Hz, CH2N), 2.93 (m, 1H, H3) , 2.71 (s, 6H, NMe2) , 2.20 (t, 2H, J = 6.88 Hz, CH2CO) , 1.59 (m, 4H, CH2) .
Ejemplo 5: Preparación del N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -9-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6.7] nafto[2,3-d] [1,3] -dioxol-5-il ) -amida del ácido 5- [ (2-dimetilaminoetil) -metilamino] -pentanóico o 4ß- [5- [2- (N-metil-N-dimetilamino-2-etil ) -pentanamida] - ' -de smetil-4-4-desoxipodofilotoxina, (Compuesto 55) Este compuesto se preparó de la misma manera como el compuesto del Ejemplo 2, pero usando el intermedio bromado IV y la N, , N-trimetiletilendiamida . Se obtuvo la 4ß- [5- [2-) N-metil-N-dimetilamino-2-etil) [pentamida) ] -4' -des metil--4-4-desoxipodofilotoxina, contaminada con su 8a-epimero. Una cromatografía de destello (levigando con CH2Cl2:MeOH;NH4 OH, 95:5:0.5, seguido por 90 : 10-0.6 proporcionó el compuesto del título aislado. El clorhidrato se cristalizó de isopropanol por agregar etanol clorhídrico. HPLC Simetría C8 (Levigación con 80 KH2P04 Amortiguador 3.4 g/1 llevando a un pH = 4 por la adición de H3PO4 / 20 CH3CN) . Tiempo de reacción: 4.95 minutos, 1 H-RMN (DMSO) d 8.38 (d, 1H, J = 8.56 Hz, H) , 6.78 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, H8) , 6.24 (s, 2H, H2, H6) , 6.00 (d, 2H, J = 11.3 Hz, 0CH20) , 5.19 (dd, 1H, J = 8.15 Hz, J' = 4.6 Hz . H„) , 4.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz, H:) , 4.29 (t, 1H, J = 8 Hz, Hna)r 3.72 (dd, 1H, Hllb) , 3.63 (s, 6H, Orne), 3.53 (m, 2H, CH2N) , 3.08-3.24 (m, 5H, CH2N, H2) , 2.93 (m, 1H, H3) , 2.84 (s, 6H, NMe2) , 2.79 (s, 3H, NMe) , 2.20 (t, 2H, J - 6.88 Hz, CH2CO) , 1.69 (t, 2H, CH2) , 1.57 (m, 2H, CH2) .
Ejemplo 6: Preparación de la 4-amino-N- [ 9 ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8—oxo~5 , 5a, 6, 8,8a 9-hexahidrofuro [3' .A' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] butiramida o ( p-aminobutilamido- ' -desmetil-4-desoxipodofilotoxina) (Compuesto 56) Etapa 1. A una solución de 1 g de la 4P-amino- ' -desmetil- -desoxipodofilotoxina, de la fórmula 6 en 50 mi de acetonitrilo, se agregaron 510 mg del ácido 4-t-butoxicarbonilamino-butírico {Biorg. Med. Chem. Lett 200 , 15, 1969) con agitación, junto con (0.40 mi de trietilamina, 800 mg de TBTU luego se agregaron y se continuó la agitación a la temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y se extrajo con cromatografía de destello en Si02 (gradiente de levigación de CH2C12 puro de 90:9:1 CH2C12 : MeOH ; NH4 OH. Cromatografía de destello en Puente X Ci8/ OBD 30x250 min, 10µ levigación gradiente de 10:90 CH2CN/H20 a 90:10 CH3CN20 proporciona, después de la evaporación de las fracciones puras 460 mg de un aceite incoloro. Rendimiento = 31% TLC Si02 (90: 9: 1 CH2C12 :MeOH;NH40H) , Rf 0.20, XH-RMN (DMSO) d 8.25 (s, 1H, OH), 8.22 (d. 1H, J = 8 Hz, NH amida), 6.79 (m, 1H, NH carbamato) , 6.76 (s, 1H, H5) , 6.52 (s, 1H, H8) , 6.24 (s, 2H, H2-, H6 ), 6.00 (d, 2H, J = 13.2 Hz, OCH20) , 5.17 (dd, 1H, J = 8 Hz, J' = 4.4 Hz, H4) , 4.49 (d, 1H, J = 4.48 Hz, Hx) , 4.27 (t, 1H, J = -8 Hz, Hna), 3.74 (t, 1H, J = 9.6 Hz, Hllb) , 3.62 (s, 6H, OMe), 3.15 (dd, 1H, J = 14.4 Hz, J' = 5.2 Hz, H2) , 2.89-2.96 (m, 3H, H3 y CH2N), 2.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO) , 1.62 (m, 2H, CH2) , 1.36 (s, 9H, t-Bu) .
Etapa 2 . El carbamato intermedio, obtenido en la etapa 1 anterior, se agitó a la temperatura ambiente por horas en 25 mi de CH2CI2 en la presencia de 25 mi de HCl-isopropanol (3.3 M) . Después de la evaporación, se obtuvo un precipitado blanco, el cual se filtró y lavo con éter etílico, y se secó para dar 275 mg de clorhidrato como un polvo blanco. Rendimiento 67%. PF = 284 °C, TLC Si02 (90:9:1 CH2C12 : MeOH; NH OH, Rf 0.18, MS (ESI+ ) m/z = 485 (M-H+) . 1 H-RMN (DMSO) d 8.44 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NH amida), 8.27 (m, 1H, OH), 7.91 (m, 2H, NH2 y HCL) , 6.77 (s, 1H, H5), 6.53 (s, 1H, HB) , 6.24 (s, 2H, H2-, ?6·), 6.00 (d, 2H, J = 11.6 Hz, OCH20) , 5.19 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H4) , 4.52 (d, 1H, J = 5.2 Hz, Hi) , 4.31 (t, 1H, J = 8 Hz, HUa) , 3.74 (m, 1H, Hiib) , 3.63 (s, 6H, OMe), 3.17 (dd, 1H, J = 14 Hz, y J' = 4.8 Hz, H2), 2.95 (m, 1H, H3) , 2.81 (t, 2H, J = 7.6 Hz, CH2N) , 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CO), 1.83 (m, 2H, CH2) .
Ejemplo 7. Preparación de la N- [9-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a , 6, 8, 8a , 9-hexa hidrofuro [3' .4' 6 , 7]nafto[2, 3-d] [3, 5] --dioxol-5-il] amida del ácido 5-aminopentanóico o ( 4p-aminopentanamido-4 ' - desmetilpodofeniltoxina ) Compuesto 57 El compuesto se preparó de la misma manera como el Ejemplo 6 anterior, pero usando el ácido t-butoxicarbonilaminopentanóico Ejemplo 8 De la misma manera como el Ejemplo 6, pero usando en lugar del ácido 4-t-butoxicarbonilaminobutíricóy"l-Q3 ácidos diamino, triamino o tetraamino, que tienen una cadena propiónica butoxi los cuales se prepararon con acrilato de metilo, de una manera análoga a la publicación Tetrahedron 2006, 62, 8335), compuestos 8, 10, 12, 13, 14, 29, 30, 27, 28, 58, 19,20 y 18 de la fórmula I (donde A = CO(CH2)m, n= 1 se han sintetizado .
Ejemplo 9 Preparación de la { 3- [ 9- (4-hidroxi } 3, 5 } -dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [ 1, 3] -dioxol-5-il] amida del ácido 2- { 3- [4- ( 3-aminopropilamino) -butilamino] -propilamino] etan— sulfónico o (4-ß-2-{ 3- [4- ( 3-aminopropilamino) -butilamino- propilamino-etansulfonamido-4' -desmetil-4-desoxipodo filotoxina. (Compuesto 54) Etapa 1. Preparación de la 4--vinilsulfoni lamino-2' -benciloxicarbonil- ' -desmetil-4-de soxipodofilotoxina 400 mg de la 4p~amino-desoxi- ' -ß-vinilsulfonil- amino- ' -desmetilepipodofilotoxina de la fórmula 8, se disolvieron en 20 mi de CH2C12 con 0.4 mi de trietilamina, 0.1 mi de cloruro de 2-cloroetansulfonilo en 5 mi de CH2CI2 se agregaron en gotas, con agitación a -15°C. La agitación se continuó por 15 min y luego la mezcla se dejó retornar a la temperatura ambiente y se continuó agitando por 4 horas. La mezcla de reacción luego se vació en agua y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de detello, levigaron con un gradiente de heptano puro a AcOEt puro. Las fracciones puras obtenidas se evaporaron para rendir 220 mg de una espuma. Rendimiento = 55%. TLC Si02 (90:9:1 CH2C12 MeOH : NH40H) Rf 0.7, 1 H-RMN (D SO) d d 8.03 (d, 1H, J = 8.56 Hz, H) , 7.40 (m, 5H, Ar) , 7.02 (dd, 1H, J = 16.36 Hz, J'= 9.8 Hz, HC=) , 6.91 (s, 1H, H5) , 6.53 (s, 1H, He) , 6.33 (s, 2H, H2-, H6 ) , 6.15 (d, 1H, J = 16.4 Hz, HC=) , 6.09 (d, 1H, J = 9.8 Hz, HC=) , 6.01 (d, 2H, J = 11.3 Hz, =CH2 0), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.67 (dd, 1H, J = 8.24 Hz, J' = 4.4 Hz, H4) , .59 (d, 1H, J = 5.4 Hz, Hi) , 4.31 (t, 1H, J = 8.04 Hz, Hlla), 4.13 (t, 1H, Hnb), 3.63 (s, 6H, OMe) , 3.28 (dd, 1H, J = 5.36 Hz, y J' = 18.48 Hz, H2) , 2.97 (m, 1H, H3) .
Etapa 2: Adición de NI, N2, 3-tribenciloxicarbonil-espermina 220 mg del derivado de vinilo, obtenido de la etapa anterior, se disolvieron en 10 mi de metanol, 220 mg de NI , N2 , N3-tribenciloxicarbonil-espermina se agregaron. :a la mezcla de reacción, y se agitó continuamente por 5 días a la temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacio, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato e etilo. Después de secar la fase orgánica, filtración y evaporación, una purificación se llevó a cabo por cromatografía de destello (levigación de gradiente de heptano puro a AcOEt puro y luego a 90:9:1 AcOEt : MeOH : NH4 OH) 70 mg del compuesto de adición tetraprotegido se obtuvo es decir, con 16% de rendimiento (compuesto de trans-lactona) . Otro compuesto 2-epímero también se obtuvo (compuesto cis-lactona) .
El análisis del compuestos de trans-lactona: TLC Si02 (90:9:1 CH2C12 : MeOH : ??,,??) Rf 0.6. HPLC Analítica: Puente X C8 4.6x250 mm, 5µ, levigador: 80: 20 CH3CNH20-KH2PO4, pH 4, régimen de flujo 1 ml/min. RRT = 3.55 min, MS (ESI+) m/z 1094.
Etapa 3: Hidrogenólisis de grupos protectores 70 mg del derivado de trans-lactona, obtenido anteriormente, se colocaron bajo una atmósfera de hidrógeno en una mezcla de 10 mi de metanol y 5 mi de CH2C120.25 mi de HCl-isopropanol también se agregaron, junto con 50 mg de 10% de paladio sobre carbón. Se continuó la agitación vigorosa por 5 horas. El catalizador de filtró, lavo con metanol, el res duo se evaporó bajo vacio y se tomó con éter etílico por cristalización de clorhidrato, el cal se filtró y seco bajo vacío. 30 mg de cristales se obtuvieron como clorhidrato (rendimiento 63%) PF = 191°C. HPLC Analítico: Puente X C8 4.6 x 250 mm, 5µ, levigador: 15:85 H3C : H20-KH2P04 6.8 g/1 pH = 4, régimen de flujo 1 ml/min, RRT = 14.08 min. MS (EST+) m/z = 692 (M-H+) .
Ejemplo 10: De una manera similar al Ejemplo 9, se pueden sintetiza los compuestos 51, 52, 53, 59, 60, 61, 62 y 63, usando las monoaminas, diaminas, triaminas y tetraaminas protegidas correspondientes, por condensación con la 4 -vinilsulfonamino- ' -benciloxicarbonil- ' -desmetil-4 desoxipodofilotoxina, preparada en la etapa 1 del Ejemplo 9.
Ejemplo 11: Preparación de la 4— { 3— [ 4- ( 3—aminopropilamino) -butiramino] -propilamino] - N- [ 9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5,5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3f .4' 6,7] nafto [2, 3-d] [3,5] --dioxol-5-il] butiramida o la -ß-4 - { 3- [ - ( 3-aminopropilamino) -butilamino] -propilamino } -- butiramido-4 ' -desmetil-4-desoxipodofilotoxina ) (Compuesto 21) Este compuesto se sintetizó de acuerdo con I siguientes 2 métodos.
Método 1: La alquilación del derivado clorado (intermedio III) : Este compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 2. El intermedio III clorado preparado anteriormente, se usó y condensó con tribenciloxicarbonil-aminopropilamino) -butilamino] -propilamino] -butiramido-4' -de smetil-4-desoxipodofilotoxina, después de la hidrogenólisis, de acuerdo con el mismo método como la etapa 3 del Ejemplo 9.
Método 2 : Acoplamiento de Péptido Etapa 1: 7.51 g de la tribennciloxicarbonil -espermina (triZ-espermina) Tet . Let. 1998, 39, 439) se disolvieron en 150 mi de acetonitrilo, con agitación. 2.1 mi de trietilamina se agregaron, seguido por 2.25 g de bromobutirato de metilo, y luego 900 mg de carbonato de cesio.
La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas, con agitación. El medio se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) y las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 se filtraron y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía evaporactiva sobre Si02 (gradiente de levigación de CH2CI2 puro a una mezcla del 70% de CH2C12 y 30% de una mezcla 9:1 de MeOH : NH40H . 2.48 g del éster de monoalquilación del derivado de la espermina se aislaron: el 4-3 (benciloxicarbonil- { - [benciloxicarbonil- (3-benciloxi carbonilaminopropil ) -amino] butil-amino) -propilamino] butirato de metilo de la fórmula 12a (como un éster de metilo Formula 12a TLC Si02 (90: 9: 1 CH2C12: MeOH: NH4OH) , Rf = 0.4. Otras fracciones de cromatografía contienen el derivado de dialquilacion del derivado de espermina.
Etapa 2 : 2.48 g del intermedio mono-alquilado de la Etapa 1, se colocaron en 10 mi de acetonitrilo junto con 0.45 mi de trietilamina . 0.55 mi de cloroformato de bencilo en 5 mi de acetonitrilo se agregaron en gotas, con agitación, a la temperatura ambiente, y la mezcla se dejó agitar por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. Se llevó a cabo una cromatografía de destello (gradiente de levigación de CH2CI2 puro a una mezcla que consiste del 90% de CH2C12 y 10% de 9:1 de MeOH:NH4OH) , 0.95 g del derivado de espermina tetra protegida se obtuvieron: 4- {benciloxicabonil- [3- (benciloxicarbonil- [ 4-bencilóxi carbonil- ( 3-benciloxicarbonilaminopropil ) -amino] -butil } amino } -butirato de metilo, que corresponde a la fórmula 12a, en que B = Z, como un aceite incoloro. Rendimiento 32%, TLC SiO2(90:10:l CH2C12 : MeOH : NH4 OH 0.95 g del derivado de espermina tetra protegido se obtuvo: el 4- {benciloxicarbonil-[3-benciloxicarbonil- { 4 -benciloxicarbonil- ( 3-benciloxi cabonilaminopropil) -amino] -butil }amino) -propil [ . amino } butirato, que corresponde A la fórmula 12a en que b = z, como un aceite incoloro. Rendimiento 32%. TLC Si02 (90:10:1 CH2C12: MeOH, NHOH ) Rf 0 79. 1 H-RM ( DMSO) d 7.32 (m, 21H, NH y 4Ph) , 5.03 y 5.00 (2s, 8H, bencilo CH2) , 3.54 (m, 3H, OMe) , 3.14 (m, 12H, CH2N), 2.97 (m, 2H, CH2N), 2.27 (m, 2H, CH2CO) , 1.62-1.67 (m,6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2) .
Etapa 3: El éster anterior (0.95 g) se colocó bajo reflujo, con agitación, en 60 mi de una mezcla de MeOH-agua 50:50 y en la presencia de 1.7 mi de NaOH 1N durante 1 hora. Después de enfriar, se acidificó con HC1 1N a un pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo, para proporcionar el ácido carboxilico correspondiente: el ácido - { benciloxicarbonil- [3- (benciloxicarbonil- { 4- [benciloxicarbonil- (3-benciloxi-carbonilaminopropil ) amino [-butil lamino) -propil] -amino butírico como un aceite incoloro, con rendimiento cuantitativo. TLC Si02 (95:5 CH2CH2 : MeOH: NH4OH) Rf = 0.32, 1 H—R N. (DMSO) d 7.32 (m, 21H, NH y 4 Ph) , 4.99 y 5.04 (2s, 8H, bencilo CH2) , 3.14 (m, 12H, CH2N) , 2.. 7 (,. 2H, CH2N) , 2.15 (m, 2H, CH2C0) , 1.66 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2) . ESI- S m/z = 825 M-H+ .
Etapa 4 : 510 mg de la 4P~amino-4 ' -desmetil-4- desoxipodofilotoxina, el intermedio I, obtenido como se mencionó antes, se disolvieron en 20 mi de acetonitrilo en la presencia de 950 mg del ácido obtenido en la etapa anterior y 0.34 mi de trietilamina, 370 mg de TBTU se agregaron en una porción y la agitación se continuó a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo, la solución orgánica se lavó, , se secó, filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de destello (levigación con 90:10 CH2C12: MeOH) y luego por HPLC preparativa (Puente X, C18, 10µ, OBD, 30 x 250 mm, gradiente de levigación CH3CN:H20 de 10_90 a 50:50.430 mg (rendimiento del 30%) del derivado de podofilotoxina de espermina protegida se obtuvieron. 1 H-RMN (DMSO) d 8.23 (d, 1H, J = 8.16 Hz, NH) , 7.32 (m, 4Ph), 6.78 (s, 1H, H51 , 6.52 (s, 1H, H8) , 6.23 (s, 2H, ?2·, H6 ), 5.98 (d, 2H, J = 17.08 Hz, OCH20) , 5.19 (dd, 1H, H4) , 4.99 y 5.03 (2s, 8H, CH2 bencilo) , 4.49 (d, 1H, J = 4.8 Hz, Hi) , 4.29 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Hlla) , 3.73 (m, 1H, HUb) , 3.62 (s, 6H, OMe), 3.15 (m, 13H, CH2N y H2), 2.96 (m, 3H,: CH2N y H3) , 2.10 (m, 2H, CH2CO) , 1.61-1.68 (m, 6H, CH2) , 1.37 (m, 4H, CH2) .
Etapa 5: El compuesto de tetrabenciloxicarbonilado purificado (430 mg) se disolvió en una mezcla de metanol (20 mi) y CH2 Cl2 (10 mi), 5 equivalentes de una solución de HCl-isopropanol se agregaron. El medio se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno, en la presencia de 50 mg de 10% de paladio sobre carbono, bajo agitación vigorosa por 8 horas. El catalizador se filtró, enjuagó con metanol y luego el filtrado de evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre HPLC preparativa (columna X, Puente C18, 10µ OBD, 32x250mm) levigando con una solución de 5 mM de HC1. Las fracciones que contienen el compuesto se secaron por congelación, para obtener 115 mg de un sólido blanco, PF = 229°C. Pureza analítica 98.25% canal HPLC, Puente X C8, levigación con 15:85 CH3CN_H20- HP03 6.8 g/1 a un pH = 4). 1 H-RMN (DMSO) 68.47 (d, 1H, J = 8.28 Hz, H) , 6.78 (s, 1H, H5) , 6.53 (s, 1H, H8) , 6.23 (s, 2H, ?2·, H6 ), 6.00 (d, 2H, J = 10.2 Hz, OCH20) , 5.19 (dd, 1H, J = 7.72 Hz, J' = 4.68 (Hz, H4) , 4.49 (d, 1H, J = 4.96 Hz, Hi) , 4.29 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Hna) , 3.75 (t, 1H, J = 9.8 Hz, H b) , 3.62 (s, 6H, OMe), 3.24 (dd, 2H, J = 14.28 Hz, J'= 4.8 Hz, H2) , 2.89-3.00 (m, 15H, H3 yCH2N), 2.29 (m, 2H, CH2CO) , 1.88-2.08 (m, 6H, CH2) , 1.73 (m, 4H, CH2) .
Ejemplo 12: De la misma manera descrita en el Ejemplo 11. siguiendo el Método 2 por acoplamiento de péptido, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula I (en que A = C0(CH3 ) n , n = 3,¦ ó 5) , 2, 4, 6, 15, 16, 17, 33, 34, 32, 31, 37, 38, 35, 38, 22, 23, 25, 26, 24, 9, 11, 55 y 56, usando las monoaminas, diaminas, triaminas o tetraaminas protegidas correspondientes, las cuales se han injertado, tal como se indica en la Etapa 1 del Ejemplo 11, Método 2, con el bromobutirato de etilo o el bromopropionato de etilo. La protección (Etapa 2), saponificación (Etapa 3) acoplamiento (Etapa 4) t desprotección (Etapa 5) se. realizaron de la misma manera.
Ejemplo 13: Preparación de la l-{3- [4- ( 3-aminopropilamino) - butilamino] -propil] }-3- {9- (4-hidroxi}3, 5 }dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexa hidrofuro[3' .4' 6, 7 ] nafto [2, 3-d] [3, 5]—dioxol-5-il] -urea (Compuesto 48) Etapa 1. Preparación de la 4p-cloroacetamido-4 ' - desmetil-4' -benciloxicarbonil-4-desoxopodofilotoxina 19.6 g de la 4 -desmetil-4 -desoxipodofilotoxina, de la fórmula 4a (X = Cl, n = 1) preparada en la etapa 1 del intermedio 1, se disolvieron en 400 mi de THF, luego se agregaron 10 mi de piridina. 6.5 mi de cloroformato de bencilo, disueltos en 50 mi de THF, se agregaron con agitación a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 6 horas. Al final de la reacción, la solución se vació en 100 mi de HC1 1N, luego se extrajo con acetato e etilo (2x200 mi) La fase orgánica se secó sobre Na2 S04, se filtró y evaporó para proporcionar 27.9 g del compuesto crudo intermedio. TLC (95.5 CH2C12 :MeOH) , Rf 0.29, Este intermedio se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2. Preparación de la 4P~amino- ' -desmetil- 4' -benciloxicarbonil-4--desoxipodofilotoxina . 27.9 g del intermedio preparado en la Etapa 1, anterior, se disolvieron en 120 mi de dimetilacetamida, 24 mi de ácido acético y 24 mi de agua. Esto se calentó a 80°C con agitación. En esta etapa, se agregó la tiourea (4.81 g) y la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 12 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vació lentamente en una solución saturada de NaHC03 Luego se extrajo con acetato de etilo (200 mi) y las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaHC03 y luego con una solución saturada de NaCl . Las fases orgánicas se separaron, secaron sobre Na2S04( se filtraron y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía evaporactiva (gradiente de heptano puro, CH2C12 para 90:10 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar 13.8 g de la p-amino- ' -dimetil- ' -benciloxicarbonil-4 -desoxipodofiloto xina de la fórmula 8. Rendimiento de las 2 etapas : 63% , TLC (95.5 CH2C12:MeOH) Rf 0.55.
Etapa 3 : Preparación de la l-{ 3- [4- (3-butoxi terc-carbonilaminopropilo) -terc-bbutoxicarboniloxiaminoprop ?}--3ß- [9- ( 4-benciloxicarboniloxi- (3, 5}dimetoxifenil) -8-ox o-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' .4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1,3]— dioxol-5-il] -urea UN B J O 'O MeO OMe O .. .
O 500 mg del intermedio, obtenido en la etapa 2 anterior, se disolvieron con agitación en 30 mi de CH2CI2 junto con 0.13 mi de trietilamina . Bajo agitación, a 0°C, una solución de 100 mg de trifosgeno en 20 mi de CH2C12, se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de alcanzar la temperatura ambiente, una solución de 500 mg de triBOC espermina (Tet. 2000, 56, 2449 y 0.13 mi e trietilamina, en 20 mi de CH2C12, se agregaron en gotas La mezcla de reacción se agitó a la" temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción luego se vació en una solución saturada de NaHC03 y luego se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se secaron sobre Na3S0 , se filtraron y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía de destello en Si02 (levigando con CH2C12 puro a 90:10 CH2C12 : MeOH ) . para suministrar 370 mg de un aceite amarillo. Rendimiento 27% (CH2C12: MeOH 90:10) Rf 0.65, 1 H-RMN (DMSO) 6 7.4 (s, 5H, arom H), 6.81 (s, 1H, H8), 6.53 (s, 1H, H8), 6.35 (s, 2H, ?2·, ?6·), 5.98 (d, 2H, J = 7 Hz, OCH20) , 5.23 (s, 2H, CH2 Ar, 5.03 (dd, 1H, H<), 4.60 (d, 1H, J = 5.2 Hz, Hi) , 4.32 (t, 1H, J = 7.6 Hz, Hna), 3.81 (t, 1H, J = 10 Hz, Hnb) , 3.63 (s, 6H, OMe) , 2.87 (m, 14H, H2, H3, CH2N) , 1.56 (m, 2H, CH2) , 1.37 (m, 33H, CH2, CH3) .
Etapa : Preparación de 1- { 3- [ 4 - ( 3-terc-butoxi-carbonilaminopropil)—terc-butoxicarbonilaminobutil [ . terc-b utoxicarbonilaminopropil } - [ 9- ( 5-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil) -8-OXO-3, 5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [3' .4' :6,7]-nafto[2, 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ] -urea UH 740 mg del (triBOC y 4 ' -O-benciloxicarbonil ) intermedio protegido, obtenido en la etapa 3 anterior, se disolvieron n 20 mi de metanol con 100 mg de 10% de paladio sobre carbono, con agitación y bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas, con agitación vigorosa. La solución se filtró desde el catalizador, se lavó con MeOH y luego se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de destello sobre Si02 (gradiente CH2C12 a 90:10 CH2Cl2:MeOH) seguido con la HPLC preparativa (Puente X, OBD, C18, 10µ 30x250 mm) levigando con 20:80 CH2C12:H20 hasta 100% CH3CN. Extracción de las fracciones que contienen acetato de etilo, secado sobre Na2 S04, filtración y evaporación dieron 630 mg de 1- ( 3- [ 4- ( 3-butoxi-terc-carbonilaminopropilo) -terc-butoxicarboniloxiaminopropil } 3ß- [ 9- ( -benciloxicarboniloxi- (3,5} dimetoxifenil ) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro[3' ?' : 6, 7 ] nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -urea , como un aceite incoloro. Rendimiento 97%, TLC Si02 (90:10 CH2C12 :MeOH:NH4OH) Rf 0.58.
Etapa 5: Preparación de la l-{ 3- [4- (3-aminopropil-amino) -butilamino [propil ] -3- [9- ( 4-benciloxicarboniloxi-(3,5} dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a , 6, 8 , 8a , -hexahidrofuro [3' .4 ' :6,7]nafto[2, 3-d] [ 1 , 3] --dioxol-5-il ] -urea 630 mg del triBOC intermedio anterior se disolvieron en 10 mi de HC1 : isopropanol (3M) y luego se dejaron bajo agitación por 6 horas a la temperatura ambiente. El medio se evaporó a sequedad y se tomó en etanol. El precipitado de clorhidrato formado se filtró, lavó con etanol absoluto y con éter etílico. 391 mg de la sal se obtuvieron, es decir un 78% de rendimiento. TLC Si02 (40:40:20 CH2C12 :MeOH : NH4 OH) Rf = 0,55, PF=166°C. HPLC Pureza 97% (HPLC Analítica Puente X, 15:85 CH3CN: H20: 6.8 g/1 KH2P04- pH = 4, RT = 8.08) . ESI-MS, m/z = 628 (M-H+) Análisis C32H45N508 , 3HC1, 4.4 H20 = 813.59, cale: C% 52.14, H% 6.56, N% 9.50. encontrado C% 51.89, H% 3.95, N% 9.58, 1 H-RMN (DMSO) 6:6.82 (s,lH,H5), 6.52(s, 1H, H8 ) 6.24 (s, 2H, H2- , H6< ) , 5.98 (d, 2H, J = 10 Hz 0=2 O), 5.01 (d, 1H, J = 4Hz, H4) , 4.51 (d, 1H, J=4.9 Hz, Hi ), 4.35 (t, 1H, J = 9Hz, HUa ) , 3.94 (m H02O) , 3.63 (s, 6H, OMe) , 3.17 (m, 3H, H2 ; CH2N) , 1.94 (m, 2H, CH2) , 1.76 (m, 2H, CH2 ) 1.68 (m, 2H, CH2) .
Ejemplo 14: En la misma manera como se describió en el Ejemplo 13, se pueden preparar los compuestos 39, 40, 41, 42, 43, 47 y 48, sguiendo el mismo proceso descrito en la Etapa 3, pero usando las diaminas, triaminas y tetraaminas protegidas correspondientes. Las etapas de desprotección se realizaron como se describió en la Etapa 4 con respecto a la hidrogenólisis de los grupos Z o como se describe en la Etapa 5, con respecto al desdoblamiento de los grupos BOC .
Ejemplo 15. Los compuestos de urea 44, 45 y 49 se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 2, por alquilación, pero usando las triaminas o tetraminas protegidas en lugar de la dimetilamina, y el derivado de 1-cloroetil { -3- [ 9- (4-benciloxi-carboniloxi- (3,5} dimetoxifenil ) -8-oxo -5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3' .4' : 6, 7 ] nafto [2 , 3-d] [1,3] -dioxol-5-il] -urea (descrito en Heterocicles 1994 , 39, 361) en lugar del intermedio III. Las etapas de desprotección se ejecutaron de la misma manera descrita en el Ejemplo 13, en la Etapa 4 y la Etapa 5.
Ejemplo 16. Los compuestos de urea 46, 47, 64, 65, 66, 67 y 668, se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 13, pero usando el 3-cloropropilisocianato, el 4-clorobutilisocianato, el 5-cloropentilisocianato (Bull. Soc. Chem. Fr. 1959, 614) en lugar del fosgeno, para conducir a las alquil-ureas correspondientes. Las siguientes etapas se condujeron como se indicó en el Ejemplo 15.
Ejemplo 17. Compuesto 50: 1- [3- { 3- [ - ( 3-aminopropilamino) -butilamino] -propilamino } propil] -3- [9 ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a , 9-hexahidrofuro[3' .4' : 6, 7]nafto [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5-il] -urea también se preparó de acuerdo con el principio del proceso descrito en el Ejemplo 13, pero usando el reactivo adecuado.
Etapa 1: Preparación de éster de butilo terciario del ácido ( 3-terc-butoxicarbonilaminopropil ) - [4-(terc-butoxicarbonil- { 3- [3- (1, 3-dihidroisoindol-2-il ) -propilamino [-propil] -amino) -butil] -carbáraico Una solución de triBOC espermina (Tet.2000, 56, 2449) (6g, 2.3 mmol, 1 eq.) en 100 mi de acetonitrilo se agregó con N- ( 3-bromopropil ) ftalimida (3g, 11.2 mmol, 1 eq.) y carbonato de cesio (7.2 g, 22.4 mmol, 2 eq.) El medio se sometió a reflujo con agitación, por 8 horas. Después de la evaporación, se vació en agua (400 mi) y se extrajo con ACOEt (3x299 mi) . Las fases orgánicas se lavaron con una solución de NaCl acuosa, saturada, se separaron, secaron sobre Na2 S04 y evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía de destello sobre Si02 y se levigó con un gradiente de CH2C12 puro a CH2C12: eOH : NH 0H (80:18:2) para proporcionar, después de la evaporación, 2.31 g de un aceite incoloro (Rendimiento: 30%) . TLC Si02 (90:9:1) CH2C12 : MeOH : NH4OH ) Rf = 9.5, MS: m/z = 689 (M-H+) .
Etapa 2 : Preparación de éster de butilo terciario del ácido [3- (terc-butoxicarbonil- { - [tere . butoxicarbonil- (3-terc-butoxicarbonilaminopropil) -amino] -butil } -amino) -pro pil] - [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidroisoindol-2-il ) -propil] carbámico El compuesto obtenido en la Etapa 1 anterior (2.31 g, 3.3 mmol, 1 eq. ) se disolvió en 50 mi de THF, con agitación. Una solución de B0C20 (0.8 g, 3.7 mmol, 1.1 eq. ) en 10 mi de THF luego se agregó en gotas a la temperatura ambiente. Se continuó agitando por 4 horas y luego el medio se vació en agua y se extrajo con AcOEt (3x100 mi), se seco (Na2S04) , se filtró y evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de destello con un gradiente de heptano puro a AcOEt puro. 1.49 g (Rendimiento del 56%) se obtuvieron después de la evaporación.
Etapa 3: Preparación del éster de butilo terciario del ácido (3-aminopropil) - [ 3-terc-butoxicarbonil- [ 4-terc-butoxicarbonil- (3-butoxicarbonilaminopropil-amino) --propil] -carbámico (Aminopropil-tetraBOC-espermina) El compuesto de la Etapa 2 anterior (1.49 g, 188 mmol, 1 eq.) se sometió a reflujo en 50 mi de EtOH, en la presencia de hidrato de hidracida (0.5 mi, 16.1 mmol, 8.4 eq. ) por 6 horas . El medio enfriado se filtró, lavó con EtOH y evaporó. El residuo se sometió a cromtografia de destello sobre Si02 (gradiente de levigación CH2C12 puro hasta 80:18:2 CH2Cl2:MeOH : H4 OH, Después de la evaporación de las fracciones puras, 1.09 g de un aceite incoloro se obtuvieron (Rendimiento: 88%) TLC Si02 (90:9:1, CH2Cl2:iieOH:NH4OH) Rf = 0.34, S : m/z = 660 (M-H+) .
Etapa 4 : Acoplamiento de la aminopropil-tetraBOC -espermina con 4p-amino-4 ' -desmetil-4 ' -benciloxicarbonil -4-desoxipodofilotoxina La 4p-amino-4-desmetil-4 ' -benciloxicarbonil-4- desoxipodofilotoxina, obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 13 (0.88 g, 1.5 mmol, 1 eq.) se disolvió, con agitación, en 100 mi de CH3CN, junto con 0.23 mi (1.6 mmol, 1 eq. ) de trimetilamina y se enfrió a 0°C, Una solución de trifosgeno (0.17 g, 0.58 mmol 0.35 eq. ) luego se agregó en gotas. Después de llegar a la temperatura ambiente, una solución de la mezcla del compuesto intermedio de aminopropil-tetraBOC-espermina, obtenido en la Etapa 3 anterior (1.09 g, 1.6 mmol, 1 eq.) y de 0.23 mi (1.6 mmol, 1 eq.) de trietilamina en 30 mi de CH2CI2 luego se agregó en gotas. Después de agitar por 3 horas, la mezcla se vació en una solución de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3x100 mi) . Las fases orgánicas se separaron, secaron sobre Na2S04 , filtraron y evaporaron para proporcionar un residuo, el cual se purificó por cromatografía de destello (gradiente de CH2CI2 puro a 90:10 CH2Cl2:MeOH. Después de la evaporación, 1.37 g (68%) del derivado de urea protegido se obtuvieron como una espuma blanca TLC Si02 (96:5 CH2C12 : MeOH) Rf = 9,62. HPLC Analítico; columna Puente X C8, 5µ, 4.6x250 mm, levigación con 80:20 CH3CN: H20, RRT = 7.7 min.
Etapa 5: Desprotección de la posición 4' OH¦ El derivado obtenido en la Etapa 4 (1.37 g) se hidrogenolizó con 50 mg de 10% de paladio sobre carbón en 100 mi de MeOH, bajo agitación vigorosa por 8 horas. El catalizador y el filtrado se evaporaron a sequedad. El reiduo se purificó primero por cromatografía de destello en Si02 levigando con un gradiente de heptano puro AcOEt y luego por HPLC (puente X C18 OBD 30x250 mm. con un gradiente 50:50 CH3CN:H30 al CH3CN puro, 0.94 g (rendimiento - 78%) del compuesto desprotegido en la posición 4' se obtuvo. TLC-Si02 (0.95:5 CH2C12: MeOH) Rf = 0.33. HPLC Analítica: columna Puente X C8, 5µ, 4.6x250 mm, levigando con 80:20 CH3CN:H20, RRT = 4.7 min.
Etapa 6 : Desprotección de l-[3-{3-[4-( 3-aminopropilamino) -butilamino] - propilamino} -propil] -3- [9 (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a , 9-hexahidrofuro [3' .4' : 6, 7 ] nafto [ 2 , 3-d] [1,3]—dioxol-5-il] -urea por medio de la desprotección de grupos de BOC.
H NH, El compuesto obtenido en la Etapa 5 anterior (0.95g, 0.72 mmol) se disolvió en 10 mi de CH2C12 en la presencia de 110 mi del HCl-isopropanol (3M) con agitación durante 4 horas. El precipitado resultante se filtró y luego se enjuagó con Et20, para proporcionar 0.6 g (94%) de un polvo blanco de 1- [3-{ 3- [4- (3-aminopropilamino) -butilamino [ -propilamino butoxi terc-carbonilaminopropilo) -terc-butoxicarboniloxi-aminopropil } --3ß- [9- ( 4-benciloxicarboniloxi- (3, 5}dimetoxife nil) -8-???-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' . ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5-il] -urea. PF = 213°C. MS: m/z = 685 (M-H+) . 3-Prueba Farmacológica Ejemplo 18: Pruebas farmacológicas in vitro Se usó una prueba de citotoxicidad. Mide la inhibición del crecimiento celular de la linea humana A549 (cáncer del pulmón de células no pequeñas) Células del tumor A549 se colocaron en una placa de 96 cavidades en un medio RPMI 1640 libre de rojo de fenol (Seromed) al cual se^agregó 5% de suero de ternera fetal (100 µ?/cavidad, 1.25 x 104 células/ml) . Después de la incubación durante 24 horas a 37 °C en una incubadora al 5% de C02, el medio se reemplazó por aquél que contiene el compuesto que se va a probar, seguido por incubación de las placas por otras 48 horas. Se evaluó la supervivencia de las células midiendo la luminescencia después de desalar del ATP del medio, usando la lisis celular, soluciones de luciferaza y luciferina incluidas en el equipo ATP-lite-M™, siguiendo las lineas de guia del fabricante (Packard, Rungis, Francia). Cada condición experimental se probó al menos tres veces en sextuplicado.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención tienen propiedades citotóxicas potentes. La concentración inhibidora 50 (CI50) , que es la concentración del compuesto 21:CI50 = 1.7 x 10"9 M o para el compuesto 48: CI 50 = 1.2xlO-8M.
Ejemplo 19 Pruebas farmacológicas In vivo Modelo de tumor P388 Experimental. El modelo usado es el P388 de leucemia del murino {Modelos de Tumor en Investigación del Cáncer. Teicher, B.A. ed. Humana Press Inc., Totowa, NJ. Pp 23-40, 2002) que se mantuvo por transplantaciones intraperitoneales en DHA/2 ratones ( DBA/2Jico , Charles River) como se reveló previamente (Modelos Clásicos de cáncer . Tres ejemplos de modelos de ratón se usaron en terapias experimentales Current Protocols in Pharmacology ünit 5.24, 5.24, 1-5.24, 16, 2001).
El experimento se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo (Cáncer Chemother, Pharmacol, 1998, 41, 437-447). Este comprende implantar 106 células de leucemia Ps88 por ratón en C2DF1 ratones híbridos (CD2FI/CrIBR, Charles River, St Aubin-les-Elbeuf, Francia) intravenosamente en el día cero. Después que los animales se escogieron aleatoriamente en el tratamiento y jaulas de control, loas compuestos que se van a probar se administraron en una sola inyección por la ruta intraperitoneal el día después del transplante del tumor, en el día 1. Los animales luego se vigilaron cada día, se pesaron dos veces por semana, y se registró cualquier reacción clínica. El régimen de supervivencia es el parámetro usado para evaluar la actividad antitumor. El aumento en el régimen de supervivencia se define como la relación T/Csupervivencia / régimen de supervivencia mediana el grupo de control) x 100. La relación e /Csupervi encía se calculó para cada dosis y el valor más grande obtenido representa el aumento máximo en el régimen de supervivencia logrado (actividad máxima), el cual se define como la relación de T/CSUpervivencia óptimo.
Los resultados muestran que los compuestos han causado un aumento significante en el régimen de supervivencia para animales con leucemia P388.
Como un ejemplo, el compuesto 21 del Ejemplo 11, exhibe un valor de T/Csupervivencia óptimo del 186% una dosis de 0.16 mg/kg, que indica que el tratamiento de animales con este compuesto proporciona un aumento del 86% en el régimen de supervivencia de los animales. De hecho, de acuerdo con los criterios del NCI (Instituto Nacional del Cáncer) . un valor de T/Csupervivencia se considera como significante si es mayor que al menos el 120% (Semin. Oncol , 1981, 8, 349-361).
La pérdida en el peso corpóreo relativo de los animales, combinada con la actividad óptima de los compuestos, es altamente menor que el umbral de la toxicidad, de acuerdo con los criterios del NCI (Ann, Oncol. 1994, 4, 415-422), ABREVIATURAS : APCI Ionización química de la presión atmosférica BOC tere . -Butiloxicarbonilo DMF Dimetilformamida D SO Dimetilsulfóxido ESI Ionización de electro-rociado HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño Mp Punto de- .f-u-sdón , MS Espectro de masa R N Resonancia Magnética-Nuclear Rf Relación frontal TBTU 2- (lH-benzotriazol-l-il) - 1, 1, 3, 3-tetrafluoroborato de tetrametiluronio : THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía en Capa Delgada Z Benciloxicarbonilo .

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES i. Un compuesto de la fórmula general I : Fórmula 1 en la cual: -R representa hidrógeno o alquilo Ci-4, -A representa CO(CH2)n o CONH(CH2)n. donde n = 2, 3, 4 ó 5, o -Rl = H o alquilo Ci_4, -R2= H o alquilo Ci-4, o (CH2) m-NR3R4 , donde m = 2, 3, 4 ó 5, -R3 = H o alquilo Ci_4r -R4 = H, alquilo Ci_ o (CH2 ) P-NR5R6, donde p = 2, 3, 4 ó 5, -R5 = H o alquilo Ci-4 y -R6 = H o alquilo Ci-4, o (CH2)q-NH2, donde q = 2, 3, 4 ó 5, o sus sales aceptables farmacéuticamente, con la excepción del compuesto donde S = CO(CH2 )z, donde Rl = R2 = H.
  2. 2. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R = H.
  3. 3. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rl y R2 no son simultáneamente H, cuando R = H y A = CO(CH2)n, donde n = 2, 3 ó 4.
  4. 4. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m = 3 ó 4, p = 3 ó y q = 3.
  5. 5. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos: Compuesto 1: 3- (2-dimetilaminoetilamino-N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil) -8-oxo-5, 5a, 6.8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3 ' ,4' : 6, 7] -nafto— -[2,3-d) [1, 3) dioxol-5-il] propionamida . Compuesto 2: 4- (2-dimetilaminoetilamino) -N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5— dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] -nafto ( 2 , 3-d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il] -butiramida Compuesto 3: 3- [2-dimetilamioetil) -metilamino] -N- [9- (4-hidroxi -3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7 ] -nafto [2, 3-d] [ 1.3-dioxol-5-il ] -propionamida . Compuesto 4 : 4- [ (2-dimetilamioetil) -metilamino] - [9- (4-hidroxi -3, 6-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a- 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [ 3' , ' : 6, 7] -nafto[2, 3-d] [1.3-dioxol-5-il] -butiramida. - ' ·¦ Compuesto 5 : , 3-dimetilamino-N- [ 9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil) -8-???-5, 5a-6, 8 , 8a , 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1,3] -dioxol-5-il] -propionamida . Compuesto 6: 4-dimetilamino-N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-???-5, 5a- 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro- [3' , 4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -butiramida . Compuesto 7: N- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa--hidrofuro- [3' ,4' : 6, 7 ] -nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -amida del ácido dimetilaminopentanoico Compuesto 8 : 3- (2-dietilaminoetilamino) -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa hidrofuro- [3' ,4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] propionamida . Compuesto 9: 4- (2-dietilaminoetilamino) -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa -hidrofuro-[3' ,4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] butiramida . Compuesto 10: 3- (2-dietilaminoetilamino) - N- [ 9·- ( ·'! -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5 , 5a- 6, 8 , 8a, 9-hexa -hidrofuro-[3' ,4' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] propionamida . Compuesto 11: 4- (2-dietilaminoetilamino) - N- [9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a-6, 8, 8a, 9-hexa -hidrofuro-[3' , ' : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [ 1 , 3] dioxol-5-il ] butiramida . Compuesto 12: 3- (2-aminoetilamino) -N- [ 9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil) -8-OXO-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -propionamida . Compuesto 13: 3- ( 3-aminoetilamino) -N- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il ] -propionamida . Compuesto 14: 3- ( 4-aminoetilamino) -N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidroduro [3' , 4 ' : 6, 7 ] nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -propionamida . Compuesto 15: 4- (3-aminoetilamino) -N- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi fenil ) -8-OXO-5 , 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidroduro [3' ,4' :6,7]nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -butiramida . Compuesto 16: 4- (4-aminobutilamino) -N- [ 9- (4-hidroxi-3, 5-dimetox ifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6,1] nafto— -[2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il ] -butiramida . Compuesto 17: 5- (4-aminobutilamino) -N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetox ifenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3',4':6,7]nafto— -[2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -amida. Compuesto 18: 3-(3-[3-[4-( 3-aminopropilamino) -propilamino-N- [ 9-(4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidro furo [ 3' , ' : 6, 7] nafto-- [2, 3-d] [1, 3]dioxol-5-il] -propionamida Compuesto 19: 3- { 3- [ 3- (3-aminopropilamino ) -propilamino] propilamino}— - [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto-- [2, 3-d] [1,3]--dioxol-5-il] -propionamida Compuesto 20: 3- { 4 - [4 - (4-aminobutilamino) -butilamino] -butil -amino}— - [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7 ] nafto— [2, 3-d] [1,3] --dioxol-5-il] -propionamida Compuesto 21: 4- { 3- [3- ( 3-aminopropilamino) . butilamino [ . propilam ino.}-N- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7] nafto-- [2, 3-d] [1,3]--dioxol-5-il ] --propionamida Compuesto 22 4- { 3- [ 3- (3-aminopropilamino) -propilamino] -propil--amino } -N- [ 9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5 , 5a, 6, 8 , 8 a, 9--hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1, 3 ] --dioxol-5-i 1] -butiramida Compuesto 23: 4- { 4- [ 4- (4-aminobutilamino) -butilamino] -butil amino } -N- [ 9- ( 4 -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [ 3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] [1,3]— dioxol-5-il] -butiramida Compuesto 24: 5- { 3- [4- (3-aminopropilamino) -butilamino] -propil— amino } -N- [ 9- (4 -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a , 9—hexahidrofuro[3' ,4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1, 3] --dioxol-5-il ] -amida Compuesto 25: N- [ 9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9--hexahidrofuro [ 3' , ' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d] [1,3]--dioxol-5-il] -amida del ácido 5- { 3- [3- ( 3-aminopropilamino) -propilamino] -propilamino } ¦peji-tanóico Compuesto 26: N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [ 3' , ' : 6, 7 ] nafto- [ 2 , 3-d] [1 , 3] --dioxol-5-il] amida del ácido 5- { 4- [4- ( -aminopropilamino) -propilamino] -propilamino } pentanóico Compuesto 27: 3- [3- (4-aminobutilamino] . propilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1 , 3] --dioxol-5-il] propionamida Compuesto 28: 3- [4- ( 3-aminopropilamino] -butilamino] -N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1 , 3] --dioxol-5-il ] propionamida Compuesto 29: 3- [ 3- ( 3-aminopropilamino] -propilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4': 6, 7]nafto- [2, 3-d] [1 , 3 ] --dioxol-5-il] propionamida Compuesto 30: 3- [ 4- (4-aminobutilamino] -butilamino] - N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 —hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1,3]—dioxol-5-il] ---propionamida Compuesto 31: 4- [3- (4-aminobutilamino] -propilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4' : 6, ] nafto- [2, 3-d] [1 , 3]—dioxol-5-il] butiramida Compuesto 32 : 4- [4- ( 3-aminopropilamino] -butilamino] - N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5.5a, 6, 8, 8a, 9 —hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5-il] -—butiramida Compuesto 33: 4- [3- (3-aminopropilamino] -propilamino] -N- [ 9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d] -- [1,3]—dioxol-5-il] butiramida Compuesto 34: 4- [ - (4-aminobutilamino] -butilamino] -N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 --hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] [1, 3]—dioxol-5-il] ---propionamida Compuesto 35: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [ 3' , 4' : 6, 7 ] nafto- [2 , 3-d]— [1,3]—dioxol-5-il] amida del ácido 5- [3- (4-aminobutilamino] -propilamino] -pentanóico Compuesto 36: N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d]— [1,3]—dioxol-5-il] amida del ácido 5- [4- (3-aminobutilamino] -butilamino] -pentanóico Compuesto 37: N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7 ] nafto- [2, 3-d] - [ 1, 3]— dioxol-5-il] amida del ácido 5- [3- (3-aminopropilamino] -propilamino] -pentanóico Compuesto 38 : N- [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo- 5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] -[1,3]— dioxol-5-il] amida del ácido 5- [4- (4-aminobutilamino] -butilamino] -pentanóico Compuesto 39: 1- ( -aminobutil ) -3- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetoxi fenil) -8-OXO-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7 ] nafto [2, 3-d]-[l,3]—dioxol-5-il] -urea. Compuesto 40:- 1- [4-3-aminopropilamino-butil-3- [9- ( 4-hidroxi-3 , 5 -dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , 4 ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] -[1,3] --dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 41: 1- [ 3-4-aminobutilamino) -propil-3- [ 9- ( 4-hidroxi 3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , 4' : 6, 7] nafto [2 , 3-d] - [ 1 , 3 ]—dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 42: 1- [3- ( 3-aminopropilamino-propil-3- [9- (4-hidroxi— 3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] -[1,3]—dioxol-5-il] -urea. Compuesto 42: 1- [3- (3-aminopropilamino-propil-3- [9- (4-hidroxi— -3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro - [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] - [ 1, 3]—dioxol-5-il] -urea . Compuesto 43: 1- [4- ( -aminobutilamino-butil-3- [9- ( 4-hidroxi-3, 5 -dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro-- [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] - [1, 3] --dioxol-5-il] -urea. Compuesto 44: aminobutilamino-etil-3- [9- ( -hidroxi—3, 5-dimetox ifenil) -8-???-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] -[1,3]—dioxol-5-il] -urea. Compuesto 45 : l-{2- [4- (3-aminopropilamino-etil-3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , 4' : 6, 7] nafto [2, 3-d] - [ 1 , 3 ]—dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 46: 1- { 4 - [4- (4-aminobutilamino-butil-3- [ 9- (4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , 4 ' :6,7]nafto [2, 3-d] - [ 1 , 3]—dioxol-5-il] -urea . Compuesto 47: 1- { 3- [ 3- ( 3-aminopropilamino) -propilamino] -propil { -3- [9- ( -hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-he xahidrofuro-- [3' , 4' : 6, 7]nafto— [2, 3-d] -[1,3] --dioxol-5-il] -urea. Compuesto 48: 1- { 3- [4- ( 3-aminopropilamino) utilamino] -propil] -3 - [9- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 , 8a, 9-hexah idrofuro— [3' , 4' : 6, 7]nafto [2, 3-d] - [1, 3] --dioxol-5-il ] urea . Compuesto 49: 1- [2-{ 3- [4-3) -aminopropilamino-butilamino] -propil amino }-etil--3-[9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a , 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro— [3' , ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] - [1, 3]— -dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 50 : l-[3-}3-[4- (3-aminopropilamino-butilamino] -propil amino } -propil--3- [ - (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro-- [3' , 4' :6, 7] nafto [2, 3-d] -[1,3] dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 55: N- [9- ( -hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , 4' : 6, 7] nafto- [2, 3-d] -- [1, 3] --dioxol-5-il ] -amida del ácido 5- [ (2-dimetilaminoetilo) -metilamino] -pentanoico Compuesto 56: 4-amino-N- [9. (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , : 6, 7] -nafto [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] butiramida Compuesto 57: N- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8 ,8a, 9-hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nato [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -amida del ácido 5-aminopentanóico . Compuesto 58: 3- ( 5-aminopentilamino) -N- [ 9- (4-hidroxi-3, 5-dimeti xifenil) -8-OXO-5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexahidrofuro [3' , } : 6, 7]nafto- [2, 3-d] [1,3] dioxol-5-il] -propionamida Compuesto 64: < - 1- [4-{3- [4- ( 3-aminopropilamino) -butilamino] propilamino] -butilo}-3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil ) -8--oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7 ] nafto [2, 3-d] [1, 3] dioxol-5-il] -urea. Compuesto 65: l-{5-{3-[4-3) -aminobutilamino) -butilamino] -propil amino-pentilo } -3- [9- ( 4 -hidroxi-3 , 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo 5, 5a, 6, 8, 8a, 9—hexahidrofuro [3' ,4' : 6, 7] nafto [2, 3-d]-- [1,3] dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 66: 1- { 3- [3- ( 4 -aminobutilamino) -propilamino] -propil } - 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' , ' : 6, 7] nafto [2, 3-d] [1, 3 ] dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 67 : 1- { 4- [ 3- ( -aminobutilamino) -propilamino] -butil } - 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil ) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4' :6,7]nafto [2, 3-d] [1, 3 ] dioxol-5-il ] -urea . Compuesto 68 : l-{ - [4- (3-aminopropilamino) -butilamino] -butil}- 3- [9- (4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil) -8-oxo-5, 5a, 6, 8, 8a, 9 hexahidrofuro [3' ,4' :6,7]nafto [2, 3-d] [ 1, 3 ] diox©i-5-il ] -urea . y sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos
  6. 6. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque se selección de los compuestos 14 a 50 y 64 a 68, y sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos.
  7. 7. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1 a 6, para su uso como una medicina.
  8. 8. El compuesto de la fórmula general I, de acuerdo con la reivindicación 7, para su uso como una medicina intentada para tratar el cáncer y en particular para el tratamiento anticáncer de tumores líquidos y tumores sólidos, tal como melanomas, cánceres colorrectales , cánceres del pulmón, cánceres de la próstata, cánceres de la vesícula, cánceres del pecho, cánceres del útero, cánceres esofágicos, cánceres del estómago, cánceres del páncreas, cánceres del hígado, cánceres del ovario, leucemias, en particular linfomas, y mielomas, cánceres de ENT y cánceres del cerebro.
  9. 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un excipiente adecuado para la administración oral o paréntéral.
  10. 10. El uso de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de una medicina, intentada para el tratamiento anticáncer de tumores líquidos y tumores sólidos, tal como melanomas, cánceres colorrectales , cánceres del pulmón, cánceres de la próstata, cánceres de la vesícula, cánceres del pecho, cánceres del útero, cánceres esofágicos, cánceres del estómago, cánceres del páncreas, cánceres del hígado, cánceres del ovario, leucemias, en particular linfomas, y mielomas, cánceres de ENT y cánceres del cerebro.
  11. 11. El uso, de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque se usa el compuesto de la fórmula I en combinación con otros tratamiento anticáncer, lo cuales pueden ser citotóxicos o citoestáticos, con el uso, en particular, de derivados del platino, taxanos, vincas o 5-FU, en particular por aumentar la efectividad terapéutica con el propósito de tratar tumores resistentes a las terapias usuales.
  12. 12. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que A = CO(CH2)i y R = H, donde n es como se definió en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: (a) ejecutar la reacción de Ritter entre un compuesto de la siguiente fórmula 3: Formula 3 y un nitrilo de la fórmula Ra-CN, donde Ra = - (CH2)n_X o -CH-2, n representa 3, 4 ó 5 y X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 4: Formule --4: (b) ejecutar una reacción de alquilación, entre una amina, en forma protegida, de la fórmula HNRlR2a, en que -Rl es como se definió en la reivindicación 1, -R2a = alquilo C1-4 un grupo protector de amino o (CH2)m-NR3aR4a, donde m es como se definió en la reivindicación 1. -R3a = alquilo C1-4 un grupo protector de amino -R4a = alquilo C1-4 un grupo protector de amino o (CH2) p-NR5aR6a, donde p es como se definió en la reivindicación 1. -R5a= alquilo C1-4 un grupo protector de amino R6a= alquilo C1-4 un grupo protector de amino o (CH2) q-NR7aR8a, donde q es como se definió en la reivindicación 1. -R7a = alquilo Ci-4 un grupo protector de amino, y -R8a = un grupo protector de amino, y un compuesto de la fórmula 4, obtenido de la etapa previa, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 5: Formula 5 donde R2a es como se definió anteriormente y Rl y n son como se definieron en la reivindicación 1, (c) opcionalmente, desproteger las funciones de amina que están protegidas con grupos protectores de amina, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 5a: Formula 5a donde Rl, R2 y n son como se definieron en la reivindicación 1.
  13. 13. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que S = C0NH(CH2)n, donde n es como se definió en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas sucesivas : (a) reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula 8: Formula 8 donde R es como se definió en la reivindicación 1 e Y representa un grupo protector de hidroxilo, tal como el benciloxicarbonilo, con un isocianato de la fórmula 0=C=C-N- (CH2) - X, donde n es como se definió en la reivindicación 1 y X representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 9: Formula 9 ) ejecutar una reacción de alquilacion entre una amina en la forma protegida de la fórmula HNRlR2a como se definió en la reivindicación 12, un compuesto de la fórmula 9, obtenido de la etapa previa, ra obtener un compuesto de la siguiente fórmula 10a, Formula 10a donde Y es como se definió antes, R2a es como se definió en la reivindicación 12 y Rl y n son como se definieron en la reivindicación 1. (c) desproteger la función de fenol y, opcionalmente, desproteger las funciones de amina, que están protegidas con grupos protectores de amina, en el compuesto de la fórmula 10a obtenido de la etapa previa, para obtener la siguiente fórmula 10b: Formula 10b en que R, Rl, R2, y n son como se definieron en la reivindicación 1, y (d) separar el compuesto obtenido de la etapa previa de la mezcla de reacción.
  14. 14. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que A = CON(CH2)n , donde n es como se definió en la reivindicación 1, que comprende la siguientes etapas sucesivas : (a) reaccionar un compuesto de la fórmula 8, según se definió en la reivindicación 13, con fosgeno o tifosgeno, para obtener un compuesto intermedio activado con un compuesto carbonilado; (b) (b) ejecutar una reacción e alquilación entre una amina, en la forma protegida, de la fórmula H2N-H2N-NRlaR2a, donde Tía representa un átomo de hidrógeno, alquilo Ci_4 un grupo protector de amina y R2a es como se definió en la reivindicación 12, con la condición que Ría no represente H cuando R2a = alquilo Ci.4 o (CH2) mR3aR4a, y el compuesto intermedio carbonilado activado, obtenido de la etapa previa, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 10c Formula 10c donde R y n tienen las definiciones de la reivindicación 1, Y es como se definió en la reivindicación 13, y Ría y R2a son como se definieron anteriormente. (c) Desproteger la función fenol y, opcionalmente, desproteger las funcione amina, que están protegidas con grupos protectores de amina, en el compuesto de la fórmula 10c obtenido de la etapa previa, para obtener un compuesto de la fórmula 10b, como se definió en la reivindicación 13, y (d) separar el compuesto obtenido de la etapa previa de la mezcla de reacción.
  15. 15. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que A = CO (CH2 ) n, donde n es como se definió en la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas sucesivas: (a) ejecutar un acoplamiento de péptido entre un compuesto de la siguiente fórmula 6: donde R es como se definió en la reivindicación 1, y un ácido de la siguiente fórmula 12: Formula 12 donde Ría es como se definió en la reivindicación 14 y R2a es como se definió en la reivindicación 12, con la condición que Ría no represente H cuando R2a = alquilo Ci-4, o (CH2) m-NR3aR4a y n es como se definió en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7b: Formula 7b donde Ría y R2a son como se definieron antes y R y n son como se definieron n la reivindicación 1, (b) desproteger, opcionalmente las funcione de amina que están protegidas con grupos protectores de amina, para obtener un compuesto de la siguiente fórmula 7: Formula 7 donde R, Rl, R2 y n tienen las definiciones de la reivindicación i, y (c) separar el compuesto obtenido de la etapa previa, desde la mezcla de reacción.
MX2011001348A 2008-08-19 2009-08-19 Nuevos derivados de (poli)aminoalquilamino, alquil-urea, o alquilsulfonamida de la epipodofilotoxina, un proceso para prepararlos y su aplicacion en la terapia como agentes anticancer. MX2011001348A (es)

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