CN103664977B - 4‑斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

4‑斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一类4‑斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物，以及此类化合物的制备方法和用途，本发明还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能够形成的无机酸或有机酸所成的盐。本发明的化合物可应用于抗肿瘤药物组方中。本发明的化合物结构通式：

Description

4-斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属化合物制备及用途专利，主要涉及新的4-斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物及其在治疗肿瘤方面的应用，本发明还涉及该类化合物生理上可接受的且化学上能够形成的无机酸或有机酸所成的盐。
背景技术
天然产物鬼臼毒素(Podophyllotoxin)及其衍生物具有较强并且广泛的抗肿瘤活性，它们通过作用于微管蛋白或DNA拓扑异构酶II而产生细胞毒活性，从而发挥抗肿瘤作用。但鬼臼毒素自身较大的毒副作用限制了其在肿瘤治疗方面的应用，人们开发了依托泊苷(Etoposide)和替尼泊苷(Teniposide)这两个现已应用于临床的具有广谱抗肿瘤作用的半合成鬼臼毒素类抗肿瘤药物，但是这两个药物具有生物利用度差，毒副作用大易产生耐药性的缺点。
近年来，人们还半合成得到NPF、GL-331等一系列4-取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物作为抗肿瘤临床候选药物，其中，GL-331对耐依托泊苷肿瘤细胞具有较好的活性，现已进入二期临床研究阶段。目前，国内外研究者们对鬼臼毒素的结构改造研究工作仍然没有停止。
本发明发明了一类具有斯德酮结构的4-取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物，并提供了制备方法，体外实验结果表明此类4-斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物具有较好的细胞毒活性，是一类具有开发价值的新型鬼臼毒素类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类如通式I所示的新型鬼臼毒素衍生物。
本发明的又一目的在于提供通式1所示的新型鬼臼毒素衍生物或其酸加成盐在用于制备抗肿瘤药物的应用以及在用于治疗肿瘤方面的应用。
本发明是涉及一类4-斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于具有如下结构通式：
其中基团R具有下列意义：
R可以是氢，(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，(C1-C6)-芳烷基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)-烷磺酰基、卤代酰基，卤代磺酰基，(C1-C18)-取代氨基，(C1-C18)-取代氨甲基，还可以是乙氧基羰基和其中烷基部分具有1-18个碳原子的烷氧羰基、烷氧磺酰基或(C1-C18)-取代氨基磺酰基；
通式I化合物有可能形成的酸的加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸或对甲苯磺酸。
药理学研究表明，本发明的通式I所表示的化合物对多种肿瘤细胞具有抑制作用，因此有望作为肿瘤抑制剂治疗肿瘤疾病。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)来确定，NMR的位移值是以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为CDCl3，内标为TMS。熔点单位是摄氏度(℃)，温度未经校正。
通式I所表示的化合物的合成路线：
实施例一：
化合物10a的合成：
化合物5是以化合物1为原料，通过文献(Org.Commun.，2010，30)的方法制备得到，化合物5可以通过酰化，卤化，磺酰化等反应制备多种结构的化合物6。
化合物9以化合物7原料，通过文献(Chem.Pharm.Bull.，2008，831-834)的方法制备得到。
将0.42g(1.0mmol)4-氨基-4-脱氧-4’-脱甲基表鬼臼毒素(9)，10mL四氢呋喃中，搅拌使其溶解，冰浴冷却反应液至0℃。在此温度下，将0.40g(2.0mmol)碳酸钡，0.36g(1.5mmol)化合物5加至反应瓶中，移去冰浴，氮气保护下，室温搅拌反应10h。反应完毕，抽滤，滤液加入20mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂得到粗品，粗品经柱色谱(石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得产品，产物为淡黄色固体，收率56％；Mp170-171℃(d)；-80.5(c＝0.10，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：9.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.15(1H，s)，7.03-6.96(3H，m)，6.24(2H，s)，5.98(2H，s)，5.38(2H，s)，5.24(1H，brs)，4.99-4.96(1H，m)，4.68-4.62(1H，m)，3.79(1H，s)，3.73(6H，s)，3.03-3.09(2H，m)。
实施例二：
化合物10b的合成：
化合物6b由化合物5通过文献(Heterocycles，2008，91)的方法制备得到。
将0.42g(1.0mmol)4-氨基-4-脱氧-4’-脱甲基表鬼臼毒素(9)，10mL四氢呋喃中，搅拌使其溶解，冰浴冷却反应液至0℃。在此温度下，将0.40g(2.0mmol)碳酸钡，0.43g(1.5mmol)化合物6b加至反应瓶中，移去冰浴，氮气保护下，室温搅拌反应10h。反应完毕，抽滤，滤液加入20mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂得到粗品，粗品经柱色谱(石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得产品，产物为淡黄色固体，收率63％；Mp192-194℃(d)；-86.0(c＝0.10，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)：9.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，s)，7.03-6.96(3H，m)，6.24(2H，s)，5.98(2H，s)，5.38(2H，s)，5.24(1H，brs)，4.99-4.96(1H，m)，4.68-4.62(1H，m)，3.79(1H，s)，3.73(6H，s)，3.03-3.09(2H，m)，2.15(3H，s)。
药理实验：
实验例：本发明设计的化合物对肿瘤细胞具有抑制作用
方法：采用MTT法
用MTT(噻唑蓝)法测试了目标化合物对HeLa细胞(人宫颈癌细胞，HenriettaLacks cancer cell line)和SKOV3细胞(人卵巢癌细胞，ovarian epithelial carcinomacell line)的体外抗肿瘤活性。测试结果见表1，表中数值为三次平均值(n＝3)。活性测试结果显示，所合成化合物对两种人肿瘤细胞均具有体外活性，该类化合物具有进一步研究的价值。
表1化合物10a和10b的体外抗肿瘤活性

Claims (4)

1.一类4-斯德酮取代苯氨基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于具有如下结构通式：
其中，基团R为氢或者乙酰基。
2.权利要求1的化合物的酸加成盐，为无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸为：盐酸、硫酸、磷酸；所述有机酸为：乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、甲磺酸、三氟乙酸、琥珀酸、2-羟基乙磺酸、烟酸或对甲苯磺酸。
3.权利要求1的化合物在制备抗肿瘤药物的应用。
4.权利要求2的化合物的酸加成盐在制备抗肿瘤药物的应用。
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