CN106554321A - 一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用。新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，n为0或1；X为-NHCO-或-CONH-；R为卤素或羟基；R1-R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；通式(1)不包括当n为1，X为-NHCO-时，R2为羟基，R1、R3-R7均为H的情况。本发明上述新的吩嗪类物质与现有的抗癌药物或其它现有的其它吩嗪类物质相比，具有更高的抗癌药活性、更小的毒性、更高的选择性。

Description

一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用，属于化合物领域。
背景技术
长期以来，癌症已成为危害人类生命和健康的主要疾病。据统计，癌症已成为我国居民首要死因，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是研发人员关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研发的重要方向。
拓扑异构酶1和2在DNA的复制和转录过程中发挥着重要作用，它们通过不断的DNA剪接和再连接来维持DNA的拓扑结构，使DNA复制和转录得以顺利运行。人拓扑异构酶在快速增值细胞中是高度表达的，人拓扑异构酶的缺失最终将导致细胞的死亡，因而拓扑异构酶1和2被视为一种重要的抗肿瘤作用靶点。
许多作用于DNA或者DNA拓扑异构酶的药物具有芳香体系的平面结构。具有这类结构的一些化合物可以嵌合到DNA的双螺旋结构中，借助电荷转移作用和范德华引力，挤入双螺旋中，由于芳香体系的平面结构，在碱基对嘌呤和嘧啶间嵌合并与之形成π环堆积，从而使碱基对之间的距离增大，导致DNA裂解。近年来发展出了不少通过与拓扑异构酶发生作用而显示抗肿瘤活性的药物，如阿霉素、依托泊苷以及喜树碱，但这些药物易引起骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性等毒副作用。
发明内容
为了解决现有技术中抗癌药物活性低、毒性大、选择性差等缺陷，本发明提供一种新的吩嗪类物质、其制备方法及其应用。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，
其中，n为0或1；X为-NHCO-或-CONH-；R为卤素或羟基；R1-R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；
通式(1)不包括当n为1，X为-NHCO-时，R2为羟基，R1、R3-R7均为H的情况。
上述新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，其中，“其”指通式(1)所示的化合物。
本发明新的吩嗪类物质，还包括通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物的立体异构体和互变异构体。
通式(1)所示的化合物医学上可接受的盐由通式(1)所示的化合物与药物用酸反应生成，药物用酸可以是无机酸也可以是有机酸，包括：盐酸、溴化氢、萘二磺酸、磷酸、硝酸、硫酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄酸、抗坏血酸、异烟酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。通式(1)表示的化合物可和多摩尔的酸形成盐，这些多摩尔的酸可以是单一的也可以是组合的，所生成的盐也可以以它们的水合物形式存在。
本发明上述新的吩嗪类物质，具有抗癌药活性高、毒性小、选择性强等优势，与现有的抗癌药物或其它现有的其它吩嗪类物质相比，抗癌活性提升显著。
为了进一步提高抗肿瘤效果，优选，R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基。进一步优选，n为1；R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基；R3代表H、氨基、羟基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基。更进一步优选，R为Cl或Br；R1-R3均为H；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、F、Cl、Br、羧基或卤代甲基。其中更好的是R1-R7均为H。
作为本申请的一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物的5,10-二氧化物。
作为本申请的一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物。
作为本申请的另一种方案，新的吩嗪类物质，为通式(1)所示的化合物呈游离碱的形式存在。
上述新的吩嗪类物质用于制备抗病毒、抗菌或抗癌药物的应用。所得药物可用于炎性病症、感染性疾病或癌症。
一种药物组合物，包括上述新的吩嗪类物质和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明新的吩嗪类物质可和适合的辅料(包括医药上准许应用的赋形剂、粘合剂、缓释剂、稳定剂、香料、调味剂和色素等)做成片剂或胶囊口服，也可做成相应的针剂用于临床。
上述通式(1)所示的化合物的制备：
当X为-NHCO-；按如下两种方法制备：
方法1：
首先将取代苯胺与取代邻硝基苯胺在催化剂氯化锌和酸性条件下，170-190℃搅拌反应，环合生成2-氨基-吩嗪类化合物，然后和酰卤进行酰化反应，生成2-取代酰胺-吩嗪类化合物。
方法2：
当X为-CONH-；按如下两种方法制备：
方法1：
首先将取代邻硝基苯胺与取代苯甲酸甲酯在催化剂氯化锌下，180-210℃搅拌反应，环合生成吩嗪-2-羧酸类化合物，再和氯化亚砜进行卤代化反应，生成吩嗪-2甲酰氯，然后和烷基胺反应脱水缩合生成N-[取代胺]吩嗪-2-甲酰胺类化合物。
方法2：
本发明未提及的技术均参照现有技术。
与现有吩嗪类化合物相比，本发明新的吩嗪类物质具有更高的生物活性和更好更广的抗癌效果，选择性显著提升，对人结肠癌细胞(HCT116)、人低分化胃腺癌细胞(MGC-803)、人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251MG)均有明显的抑制作用，同时对人正常乳腺上皮细MCF-10a表现出了优于阳性对照物的细胞毒性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
仪器与试剂：
MeL-TEMP型熔点仪(温度未经校正)；GF254薄层层析板(TLC)；柱层析硅胶(200—300目)；Bruker TENSOR 27傅立叶变换红外光谱仪；BrukerAVANCEAV-300NMR核磁共振谱仪；Finnigan MAT SSQ 710ESI-MSSS质谱仪；人结肠癌细胞(HCT116)、人低分化胃腺癌细胞(MGC-803)、人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251MG)、人正常乳腺上皮细胞(MCF-10a)。试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。用于1H-NMR的缩写有：“s”＝单峰；“d”＝双峰；“t”＝三重峰”；“m”＝多重峰；“dd”＝二双峰。
化合物的制备：
实施例1
2-氯乙酰胺-吩嗪的合成：
步骤1：中间体2-氨基-吩嗪的合成：
将1.3g(0.01mol)盐酸苯胺、1.4g(0.01mol)邻硝基苯胺和4g(0.03mol)氯化锌置于反应釜中，于180-185℃下搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃用20ml乙醇回流提取两次，每次提取30min，然后用饱和碳酸钠水溶液中和，有固体析出，过滤取滤饼，依次用稀盐酸洗、甲醇洗，真空干燥，得粗品红色固体0.9g，收率46.2％。mp:285-286℃(DEC)；红外(KBr,cm-1):3307、3190、2915、1640、1598、1512、1474、1456、1335、1236、1130、827、755；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.05(m,2H,Ar-H)、7.89(m,2H,Ar-H)、7.79(dd,1H,Ar-H)、7.63(d,1H,Ar-H)、7.28(dd,1H,Ar-H)、5.25(s,2H,NH2)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:151.0(Ar-C)、145.8(Ar-C)、143.2(Ar-C)、139.7(Ar-C)、139.3(Ar-C)、130.1(Ar-C)、130.0(Ar-C)、129.2(Ar-C)、128.0(Ar-C)、127.0(Ar-C)、126.7(Ar-C)、101.2(Ar-C)。HRMS(ESI):[M+H]+:196.08707。元素分析＝C:73.85、H:4.63、N:21.51。
步骤2：目的化合物2-氯乙酰胺-吩嗪的合成:
取2.0g步骤1生成的中间体(0.01mol)溶解于二氯甲烷中置于反应釜中，加2ml三乙胺作缚酸剂，于5℃搅拌，并将1.2ml氯乙酰氯加入20ml二氯甲烷中，缓慢滴加(20滴/min)于反应釜中，过夜反应，使用薄层层析法跟踪反应，反应完全后，依次用饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗、旋转蒸发、甲醇洗、乙酸乙酯重结晶，得粗品黄色固体2.4g，收率88％。mp:235-236℃(Dec)；红外(KBr,cm-1):3430、1695、1632、1555、1517、1476、1455、1354、1193、1139、756。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.37(s,1H,NH)、8.62(d,1H,Ar-H)、8.23(dd,1H,Ar-H)、8.13(m,2H,Ar-H)、8.07(dd,1H,Ar-H)、7.97(m,2H,Ar-H)、4.32(s,2H,CH2)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:165.4(CO)、144.1(Ar-C)、142.2(Ar-C)、142.0(Ar-C)、137.7(Ar-C)、136.5(Ar-C)、130.0(Ar-C)、129.6(Ar-C)、129.5(Ar-C)、129.3(Ar-C)、129.0(Ar-C)、124.3(Ar-C)、113.6(Ar-C)、42.5(CH2)。HRMS(ESI):272.05701[M+H]+。元素分析＝C:61.90、H:3.72、N:15.45。
实施例2
N-[氯甲基胺]吩嗪-2-甲酰胺的合成：
步骤1：中间体吩嗪-2-羧酸的合成：
将1.4g(0.01mol)邻硝基苯胺、1.4g(0.01mol)苯甲酸甲酯和4g(0.03mol)催化剂氯化锌置于反应釜中于190-200℃搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃加过量氢氧化钠水溶液使其水解成吩嗪-2-羧酸，并与氢氧化钠成盐，过滤取滤液，再加过量盐酸水溶液使其沉淀分离纯化，得粗品白色固体0.7g，产率30％。mp>300℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ：12.73(s,1H,OH)、9.44(d,1H,Ar-H)、9.05(d,1H,Ar-H)、8.38(d,1H,Ar-H)、8.27(m,2H,Ar-H)、8.12(m,2H,Ar-H)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:166.4(CO)、144.1(Ar-C)、142.4(Ar-C)、142.2(Ar-C)、142.1(Ar-C)、139.7(Ar-C)、132.3(Ar-C)、131.6(Ar-C)、129.7(Ar-C)、129.6(Ar-C)、129.5(Ar-C)、129.1(Ar-C)、129.0(Ar-C)。HRMS(ESI)：225.06201[M+H]+。元素分析＝C:69.64、H:3.60、N:12.49。
步骤2：N-[氯甲基胺]吩嗪-2-甲酰胺的合成：
取2.3g步骤1生成的中间体(0.01mol)在70ml氯化亚砜中回流6小时，然后蒸馏除去氯化亚砜，得到亚砜活化中间体。将所得的亚砜活化中间体溶解于5ml二氯甲烷中，加2ml三乙胺作缚酸剂和1ml氯甲基胺，于5℃搅拌，过夜反应，使用薄层层析法跟踪反应，反应完全后，依次用饱和碳酸氢钠洗、饱和食盐水洗，旋蒸蒸取溶剂得到粗品，再依次甲醇洗、乙酸乙酯重结晶，得粗品淡绿色固体2.5g，收率90％。mp：232-233℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.88(s,1H,NH)、9.22(d,1H,Ar-H)、8.88(dd,1H,Ar-H)、8.37(dd,1H,Ar-H)、8.02(m,2H,Ar-H)、7.87(m,2H,Ar-H))、4.82(s,2H,CH2)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:167.8(CO)、144.2(Ar-C)、144.1(Ar-C)、142.3(Ar-C)、142.2(Ar-C)、137.3(Ar-C)、131.6(Ar-C)、129.7(Ar-C)、129.6(Ar-C)、129.5(Ar-C)、129.2(Ar-C)、129.1(Ar-C)、126.2(Ar-C)、58.4(CH2)。HRMS(ESI):272.04801[M+H]+。元素分析＝C:61.89、H:3.71、N:15.47。
实施例3
2-氯乙酰胺-4-甲基-吩嗪的合成：
步骤1：中间体2-氨基-4-甲基-吩嗪的合成：
将1.4g(0.01mol)3-甲基苯胺盐酸盐、1.4g(0.01mol)邻硝基苯胺和4g(0.03mol)氯化锌置于反应釜中，于180-185℃下搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃用20ml乙醇回流提取两次30min，然后用饱和碳酸钠水溶液中和，有固体析出，过滤取滤饼，后经处理得粗品棕色固体0.8g，收率38.3％。mp>300℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.33(m,2H,Ar-H)、8.18(m,2H,Ar-H)、7.81(d,1H,Ar-H)、7.47(d,1H,Ar-H)、5.32(s,2H,NH2)、2.32(s,3H,CH3)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:146.7(Ar-C)、144.2(Ar-C)、143.1(Ar-C)、142.3(Ar-C)、142.2(Ar-C)、138.0(Ar-C)、136.1(Ar-C)、129.7(Ar-C)、129.6(Ar-C)、129.3(Ar-C)、129.2(Ar-C)、121.0(Ar-C)、16.5(CH3)。HRMS(ESI):[M+H]+:210.09913。元素分析＝C:74.62、H:5.30、N:20.08。
步骤2：目标化合物2-氯乙酰胺-4-甲基-吩嗪的合成：
取2.1g步骤1生成的中间体(0.01mol)溶解于二氯甲烷中置于反应釜中，加2ml三乙胺作缚酸剂，于5℃搅拌，将1.2ml氯乙酰氯加入20ml二氯甲烷中，缓慢滴加(20滴/min)于反应釜中，过夜反应，使用薄层层析法跟踪反应，反应完全后，经处理得粗品黄色固体2.5g，收率87.7％。mp:248-249℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.52(s,1H,NH)、8.57(d,1H,Ar-H)、8.11(dd,1H,Ar-H)、8.09(m,2H,Ar-H)、7.97(dd,2H,Ar-H)、4.32(s,2H,CH2)、1.92(s,3H,CH3)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:165.4(CO)、144.1(Ar-C)、142.2(Ar-C)、142.0(Ar-C)、137.7(Ar-C)、136.5(Ar-C)、130.0(Ar-C)、129.6(Ar-C)、129.5(Ar-C)、129.3(Ar-C)、129.0(Ar-C)、124.3(Ar-C)、113.6(Ar-C)、42.5(CH2)、16.5(CH3)。HRMS(ESI):286.05064[M+H]+。元素分析＝C:63.05、H:4.23、N:14.71。
实施例四：
2-氯乙酰胺-吩嗪-7-甲酸甲酯的合成：
步骤1：中间体2-氨基-吩嗪-7-甲酸甲酯的合成：
将1.3g(0.01mol)盐酸苯胺、2.0g(0.01mol)3-硝基-4-氨基-苯甲酸甲酯和4g(0.03mol)氯化锌置于反应釜中，于190-200℃℃下搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃用20ml乙醇回流提取两次30min，然后用乙醇钠的乙醇溶液中和，有固体析出，过滤取滤饼，后经处理得粗品黑色固体0.7g，收率27.7％。
mp>300(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:9.17(d,1H,Ar-H)、8.89(dd,1H,Ar-H)、8.23(dd,1H,Ar-H)、7.97(dd,1H,Ar-H)、7.85(d,1H,Ar-H)、7.56(dd,1H,Ar-H)、5.78(s,2H,NH2)、4.29(s,3H,CH3)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:165.8(CO)、145.8(Ar-C)、145.2(Ar-C)、144.3(Ar-C)、139.7(Ar-C)、138.1(Ar-C)、137.6(Ar-C)、132.2(Ar-C)、131.0(Ar-C)、130.2(Ar-C)、129.4(Ar-C)、127.6(Ar-C)、124.4(Ar-C)、51.7(CH3)。HRMS(ESI):[M+H]+:254.08848。元素分析＝C:66.40、H:4.38、N:16.59。
步骤2：目标化合物2-氯乙酰胺-吩嗪-7-甲酸甲酯的合成：
取2.5g步骤1生成的中间体(0.01mol)溶解于二氯甲烷中置于反应釜中，加2ml三乙胺作缚酸剂，于5℃搅拌，并将1.2ml氯乙酰氯加入20ml二氯甲烷中，缓慢滴加(20滴/min)于反应釜中，过夜反应，使用薄层层析法跟踪反应，反应完全后，后经处理得粗品橘色粉末2.6g，收率79.0％。mp:278-279℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.02(s,1H,NH)、8.78(d,1H,Ar-H)、8.39(dd,1H,Ar-H)、8.32(d,1H,Ar-H)、7.93(dd,1H,Ar-H)、7.78(dd,1H,Ar-H)、7.77(dd,1H,Ar-H)、4.32(s,2H,CH2)、3.89(s,3H,CH3)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:165.8(CO)、165.5(CO)、145.2(Ar-C)、144.3(Ar-C)、139.8(Ar-C)、138.5(Ar-C)、137.9(Ar-C)、132.6(Ar-C)、131.1(Ar-C)、130.1(Ar-C)、129.3(Ar-C)、127.2(Ar-C)、124.3(Ar-C)、112.1(Ar-C)、51.6(CH3)、42.9(CH2)。HRMS(ESI):[M+H]+:330.05377。元素分析＝C:58.28、H:3.67、N:12.74。
实施例5：
2-溴乙酰胺-7-溴-吩嗪的合成：
步骤1：中间体2-氨基-7-溴-吩嗪的合成：
将1.3g(0.01mol)盐酸苯胺、2.2g(0.01mol)2-硝基-4-溴-苯胺和4g(0.03mol)氯化锌置于反应釜中，于190-200℃下搅拌反应30min，反应结束后开始自然冷却，冷却至100℃加20ml的1％的氢氧化钠水溶液中和，有固体析出，过滤，后经处理得粗品黑色固体1.4g，收率51.5％。mp>300℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:8.52(d,1H,Ar-H)、7.28(dd,1H,Ar-H)、7.79(dd,1H,Ar-H)、7.72(dd,1H,Ar-H)、7.63(d,1H,Ar-H)、7.29(dd,1H,Ar-H)、5.41(s,2H,NH2)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:146.2(Ar-C)、145.1(Ar-C)、143.0(Ar-C)、130.1(Ar-C)、137.8(Ar-C)、136.3(Ar-C)、132.4(Ar-C)、130.9(Ar-C)、130.4(Ar-C)、130.2(Ar-C)、124.1(Ar-C)、117.8(Ar-C)。HRMS(ESI):[M+H]+:273.98811。元素分析＝C:52.58、H:2.94、N:15.33。
步骤2：目标化合物2-溴乙酰胺-7-溴-吩嗪的合成：
取2.8g步骤1生成的中间体(0.01mol)溶解于二氯甲烷中置于反应釜中，加2ml三乙胺作缚酸剂，于5℃搅拌，并将1.2ml氯乙酰氯加入20ml二氯甲烷中，缓慢滴加于反应釜中，过夜反应，使用薄层层析法跟踪反应，反应完全后，后经处理得粗品黄色固体3.5g，收率89.5％。mp:292-293℃(DEC)；1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:10.43(s,1H,NH)、8.60(d,1H,Ar-H)、8.49(d,1H,Ar-H)、8.15(dd,1H,Ar-H)、8.02(dd,1H,Ar-H)、7.96(dd,1H,Ar-H)、7.74(dd,1H,Ar-H)、4.28(s,2H,CH2)。13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ:168.5(CO)、145.1(Ar-C)、142.8(Ar-C)、140.4(Ar-C)、137.7(Ar-C)、136.3(Ar-C)、132.6(Ar-C)、130.9(Ar-C)、130.5(Ar-C)、130.2(Ar-C)、124.3(Ar-C)、117.7(Ar-C)、112.1(Ar-C)、28.3(CH2)。HRMS(ESI):[M+H]+:392.91124。元素分析＝C:42.56、H:2.30、N:10.64。
活性测定：
以阿霉素(Adr)为阳性药，用CKK-8法测本发明对人结肠癌细胞(HCT116)、人低分化胃腺癌细胞(MGC-803)、人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251MG)、人正常乳腺上皮细胞(MCF-10a)增殖抑制试验。将胰蛋白酶消化过的上述癌细胞及人正常乳腺上皮细胞悬液在调整密度为1*105cell/ml后，以每孔100μL体积，10000个细胞接种于96孔板，边缘用无菌PBS擦净，贴壁24h后，更换培养基，每孔添加100μL各实施例目标化合物的样品溶液，每组设12个浓度，试验次数3次/组。样品浓度梯度稀释为0.03906、0.078、0.16、0.31、0.62、1.25、2.5、5、10、20、40、80μM/L，摇匀。置于37℃、5％CO2培养箱中培养至24h后，加入37℃预热的Cell countingkit-8，继续培养2h，最后利用自动酶标仪在490nm波长处检测各孔的光密度值(OD值)。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，并计算半数抑制浓度(IC50)，具体见表1。
表1实施例中新的吩嗪类化合物对肿瘤细胞的IC50值(μM/L)
由上可明显看出，本申请抗肿瘤效果非常显著，尤其是对胃癌细胞和结肠癌细胞均有显著抑制作用。
在此提供其他吩嗪类化合物的体外药效以供对比：
其中K562为人白血病细胞，HepG2为人肝癌细胞，MGC803为人胃癌细胞，HCT116为人结肠癌细胞，MCF7人乳腺癌细胞，T24为人膀胱癌细胞，293T为正常人胚肾上皮细胞。

Claims (10)

1.一种新的吩嗪类物质，其特征在于：为通式(1)所示的化合物或其医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物，
其中，n为0或1；X为-NHCO-或-CONH-；R为卤素或羟基；R1-R3相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、甲基、甲氧基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基；
通式(1)不包括当n为1，X为-NHCO-时，R2为羟基，R1、R3-R7均为H的情况。
2.如权利要求1所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基。
3.如权利要求1或2所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：n为1；R1-R2相同或不相同，各自独立的代表H、氨基或羟基；R3代表H、氨基、羟基或-COOCH3；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、卤素、羧基或卤代甲基。
4.如权利要求3所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：R为Cl或Br；R1-R3均为H；R4-R7相同或不相同，各自独立的代表H、氨基、羟基、-COOCH3、F、Cl、Br、羧基或卤代甲基。
5.如权利要求4所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：R1-R7均为H。
6.如权利要求1或2所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：为通式(1)所示的化合物的5,10-二氧化物。
7.如权利要求1或2所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：为通式(1)所示的化合物医学上可接受的盐或其医学上可接受的盐的水合物。
8.如权利要求1或2所述的新的吩嗪类物质，其特征在于：以通式(1)所示化合物的游离碱的形式存在。
9.权利要求1-8任意一项所述的新的吩嗪类物质的应用，其特征在于：新的吩嗪类物质用于制备抗病毒、抗菌或抗癌药物的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-8任意一项所述的新的吩嗪类物质和至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418519A (zh) * 2015-11-25 2016-03-23 高小春 具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成及其应用
CN110156703A (zh) * 2019-05-21 2019-08-23 中国药科大学 作为TrxR1抑制剂的吩嗪衍生物、中间产物及其制备方法和用途
CN113061118A (zh) * 2021-04-08 2021-07-02 广州格瑞科技发展有限公司 一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途
CN113461623A (zh) * 2021-07-14 2021-10-01 长江大学 一种抗病毒化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1240430A (zh) * 1996-10-18 2000-01-05 埃克森诺瓦有限公司 作为抗肿瘤剂的双(吖啶甲酰胺)和双(吩嗪甲酰胺)
CN1433406A (zh) * 1999-12-02 2003-07-30 埃克森诺瓦有限公司 苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物及它们作为拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的联合抑制剂的用途
CN103360327A (zh) * 2012-12-13 2013-10-23 中山大学 一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用
CN103360329A (zh) * 2013-07-18 2013-10-23 中国科学院南海海洋研究所 一类吩嗪化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1240430A (zh) * 1996-10-18 2000-01-05 埃克森诺瓦有限公司 作为抗肿瘤剂的双(吖啶甲酰胺)和双(吩嗪甲酰胺)
CN1433406A (zh) * 1999-12-02 2003-07-30 埃克森诺瓦有限公司 苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物及它们作为拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的联合抑制剂的用途
CN103360327A (zh) * 2012-12-13 2013-10-23 中山大学 一种苯并吩嗪衍生物及其制备方法和应用
CN103360329A (zh) * 2013-07-18 2013-10-23 中国科学院南海海洋研究所 一类吩嗪化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MING -ZHONG WANG ET AL: "Synthesis and Fungicidal Activity of Novel Aminophenazine-1-carboxylate Derivatives", 《J. AGRIC. FOOD CHEM.》 *
OLGA GISELA PACHO´N ET AL: "Antitumoral Effect of Phenazine N 5 ,N 10 -Dioxide Derivatives on Caco-2 Cells", 《CHEM. RES. TOXICOL.》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105418519A (zh) * 2015-11-25 2016-03-23 高小春 具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成及其应用
CN105418519B (zh) * 2015-11-25 2018-10-02 高小春 具有抗肿瘤活性的吩嗪酰胺类化合物的合成及其应用
CN110156703A (zh) * 2019-05-21 2019-08-23 中国药科大学 作为TrxR1抑制剂的吩嗪衍生物、中间产物及其制备方法和用途
CN110156703B (zh) * 2019-05-21 2022-08-05 中国药科大学 作为TrxR1抑制剂的吩嗪衍生物、中间产物及其制备方法和用途
CN113061118A (zh) * 2021-04-08 2021-07-02 广州格瑞科技发展有限公司 一种吩嗪-查尔酮杂合化合物及其制备方法和用途
CN113461623A (zh) * 2021-07-14 2021-10-01 长江大学 一种抗病毒化合物及其制备方法和应用

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