CN1433406A - 苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物及它们作为拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的联合抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种为式(I)的苯并[a]吩嗪－11－酰胺衍生物的化合物，式中R1－R4相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、未取代或取代的C1－C6烷氧基、杂芳氧基、未取代或取代的C1－C6烷基、硝基、氰基、叠氮基、偕胺肟、CO2R10、CON(R12)2、OCON(R12)、SR10、SOR11、SO2(R11)、SO2N(R12)2、N(R12)2、NR10SO2R11、N(SO2R11)2、NR10(CH2)nCN、NR10COR11、OCOR11或COR10；R5－R7相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基、SR10和N(R12)2；Q为C1－C6亚烷基，其为未取代或被以下基团所取代：(i)未取代或取代的C1－C6烷基，(ii)羟基，条件是所述羟基不在与式(I)的Q相邻的各个N原子的α位上，(iii)CO2R10或(iv)CON(R12)；R8和R9相同或不同，各自为氢或C1－C6烷基、或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含一个另外的选自O、N和S的杂原子，或R8和R9中的一个为任选被O、N或S间隔的亚烷基链，所述亚烷基链与由Q代表的亚烷基链上的碳原子相连以构成如上定义的饱和5或6元含N杂环；或其药学可接受盐；条件是R1－R4中至少一个不为氢。这些化合物为拓扑异构酶I和/或拓扑异构酶II的抑制剂，并可用于治疗肿瘤，包括表现出MDR的肿瘤。

Description

苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物 及它们作为拓扑异构酶I和II的联合抑制剂的用途
本发明涉及取代的苯并[a]吩嗪-11-酰胺及其衍生物。这些化合物为具有已证实的拓扑异构酶I和拓扑异构酶II抑制作用和具有防止多药抗药性机理的能力的细胞毒性剂。因此它们为潜在的抗癌剂。
拓扑异构酶是许多成功的化学治疗剂的重要的细胞靶(Wang，Ann.Rev.Biochem，65，635-692，1996)和在DNA拓扑学的调节中(当细胞分裂和增殖时需要这种调节)重要的酶(Wang，引文如上)。在癌症的化学治疗中广泛使用以拓扑异构酶II为作用靶的药物，如多柔比星和依托泊苷(Hande，Biophys.Acta 1400，173-184，1998)，而更近以来那些明确以拓扑异构酶I为作用靶的药物(主要为喜树碱的类似物)已产生重要的影响，一个例子是用于治疗结肠癌的CPT-11(Dancey等人，Br.J.Cancer74，327-338，1996)。更近以来，已证明拓扑异构酶为抗真菌、抗细菌和抗病毒药物的治疗靶(Chen等人，Rev.Pharmacol.Toxicol，34，191-218，1994)。
除了这些明确以拓扑异构酶I或II为作用靶的化合物外，已经鉴定出几个拓扑异构酶I和II的联合抑制剂，并且这些联合抑制剂也有利于治疗实体肿瘤。这些化合物包括茚托利辛(Riou等人，CancerRes.53，5987-5993，1993)，DACA/XR5000(Finlay等人，Eur.J.Cancer32A，708-714，1996)和TAS-103(Utsugi等人，J.Cancer Res，88，992-1002，1997)，这些化合物均正进行临床评价。拓扑异构酶I和II的联合抑制剂的优点在于它们具有避免抗药性和以两种影响DNA拓扑学的关键酶(在细胞周期的不同时刻具有活性)为作用靶的能力。
现在已经发现一类新型的苯并[a]吩嗪-11-酰胺为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂。因此，本发明提供一种为式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的化合物：式中R1-R4相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、杂芳氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、叠氮基、偕胺肟、CO2R10、CON(R12)2、OCON(R12)2、SR10、SOR11、SO2R11、SO2N(R12)2、N(R12)2、NR10SO2R11、N(SO2R11)2、NR10(CH2)nCN、NR10COR11、OCOR11或COR10；R5-R7相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、SR和N(R12)2；Q为C1-C6亚烷基，其为未取代或被以下基团所取代：(i)未取代或取代的C1-C6烷基，(ii)羟基，条件是所述羟基不在与式(I)的Q相邻的各个N原子的α位上，(iii)CO2R10，或(iv)CON(R12)2；R8和R9相同或不同，各自为氢或C1-C6烷基；或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含一个另外的选自O、N和S的杂原子；或者R8和R9中的一个为任选被O、N或S间隔的亚烷基链，所述亚烷基链与由Q代表的亚烷基链上的碳原子相连以构成如上定义的饱和5或6元含N杂环；R10为氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、苄基或苯基；R11为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、苄基或苯基；各个R12相同或不同，为氢、C1-C6烷基、环烷基、苄基或苯基；或者两个R12基团与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含1个或2个另外的选自O、N和S的杂原子；和n为1、2或3；或其药学上可接受的盐，条件是R1-R4中至少一个不为氢。
在本发明的一个优选方面，所述苯并[a]吩嗪酰胺-11-衍生物具有式(Ia)的结构：
Figure A0081870900131
式中R1-R9如上定义；p为1或2；和R13为：(i)氢，(ii)未取代或被羟基、芳基或N(R12)2取代的C1-C6烷基，其中R12如上定义，(iii)CO2R10，(iv)CON(R12)2或(v)芳基。
当式(I)中R8和R9中的一个为与Q上的碳原子相连的亚烷基链时，式(I)的化合物具有以下结构(Ib)：式中R1-R7如上式(I)的定义；R14为氢或C1-C6烷基；W为直接的价键或C1-C5亚烷基链；和Y和Z与它们所连接的N和C原子一起构成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含一个另外的O、N或S原子。
C1-C6烷基可为线性或支化的。C1-C6烷基一般为C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基为未取代或取代的，一般被一个或多个选自羟基-C1-C6烷基(其中所述烷基部分如本文中对C1-C6烷基的说明，为未取代或取代的)、C1-C6烷氧基、苯基、N(R12)2(其中R12如上定义)和羟基的基团所取代。羟基-C1-C6烷基的例子包括如羟甲基、1-羟乙基和2-羟乙基。C1-C6亚烷基为二价的上述定义的C1-C6烷基。
芳基一般为如苯基或萘基的芳族C6-C10碳环基团，其为未取代或被卤素、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、NO2、N(R12)2、CO2R10、CN或全卤代C1-C6烷基(如CF3)取代的基团。
卤素为F、Cl、Br或I。优选为F、Cl或Br。
C1-C6烷氧基可为线性或支化的。一般为C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-C6烷氧基为未取代或取代的，一般被一个或多个选自N(R12)2、CON(R12)2、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、氰基、CO2R10、COR10、饱和5或6元含N杂环或苯基的基团取代，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代。
C3-C10环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。一般为C3-C6环烷基。C2-C6链烯基含有一个或多个不饱和键。所述C2-C6链烯基可为如乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。C2-C6炔基可为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。饱和的5或6元含N杂环可为如哌啶、哌嗪、吗啉或吡咯烷。
杂芳氧基为-OHet基团，其中Het为不饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含一个或多个另外的O、N或S原子。例子包括呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、异吲哚、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、嘌啉和三嗪。前述杂环可为未取代或被一个或多个取代基取代的，例如被一个或多个选自OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和如上定义的氨基N(R12)2的取代基所取代，其中所述C1-C6烷基为未取代或取代的，如被卤素所取代(如CF3)。
在本发明的一个优选方面，式(I)、(Ia)或(Ib)中R1-R3各自为氢，R4不为氢。一般R4为C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、腈或卤素。
在一系列优选的化合物中，式(I)、(Ia)或(Ib)中R4为C1-C6烷氧基或羟基，R7为羟基，R1-R3、R5和R6各自为氢。同样优选的是其中R4为C1-C6烷氧基或羟基，R6为C1-C6烷氧基、卤素或甲硫基，R1-R3、R5和R7均为氢的化合物。
在式(Ia)中，优选R13为C1-C6烷基，更优选为甲基。
在式(I)和(Ia)中，优选Q为C2或C3亚烷基链，在与酰胺氮原子相邻的α位上被C1-C6烷基取代，其中所述C1-C6烷基如上所述，为未取代或取代的。优选在Q上的取代基为未取代的C1-C6烷基或羟基-C1-C6烷基，如羟甲基或羟乙基。一般所述C2或C3亚烷基链在与酰胺氮原子相邻的α位上被甲基、乙基、异丙基、羟甲基、取代的羟甲基或1-羟乙基取代。
本发明优选的化合物的例子有：
化合物名称 化合物编号
 3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     1
 3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     2
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     3
 4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐     4
 2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     5
 2-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     6
 4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     7
 4-二甲氨基甲基-3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     8
 3-二甲氨基甲基-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     9
 9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     10
 4-氰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     11
 4-苄氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     12
 4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     13
 3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     14
 4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     15
 4-异丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     16
 4-(4-氯-苄氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     17
 4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     18
 [11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]-乙酸乙酯     19
 3-溴-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     20
 4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     21
 4-(嘧啶-2-基氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     22
 4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     23
 4-(3-氰基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     24
 4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     25
 4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     26
 4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     27
 4-甲硫基(sulfanyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     28
 4-氨基甲酰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     29
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-氨基-2-羟基-丙基)-酰胺     30
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺     31
 4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     32
 乙酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基酯     33
 4-(2-氧代-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     34
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺     35
 4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     36
 乙基-氨基甲酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基酯     37
 3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     38
 4-甲磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     39
 4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     40
 4-叠氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     41
 4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     42
 [11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸三氟乙酸盐     43
 4-乙酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     44
 11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯     45
 4-双(甲磺酰基氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     46
 3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     47
 4-(N-羟基carbamimidoyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     48
 4-羟甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     49
 11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸三氟乙酸盐     50
 4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐     51
 3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐     52
 3-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     53
 4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     54
 4-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     55
 3-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     56
 4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     57
 3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     58
 4-(氰基甲基-氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     59
 4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     60
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-丙基)-酰胺     61
 苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-酰胺11-[(2-二甲基胺-乙基)-酰胺]三氟乙酸盐     62
 1-氯-4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     63
 3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     64
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺     65
 2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     66
 4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     67
 4，10-二羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     68
 3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯三氟乙酸盐     69
 3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸盐酸盐     70
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-丙基)-酰胺     71
 4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺     72
 9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     73
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺     74
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-羟甲基-乙基)-酰胺     75
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺     76
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-甲基-乙基)-酰胺     77
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(R)-甲基-乙基)-酰胺     78
 4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺     79
 3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺     80
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-羟甲基-乙基)-酰胺     81
 4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     82
 10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺     83
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-羟基-丙基)-酰胺     84
 10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     85
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺     86
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸[1-二甲氨基-1-(2-羟乙基)]-乙酰胺     87
 10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     88
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺     89
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺     90
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-酰胺     91
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺     92
 4-甲氧基-9-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     93
 4，9-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺     94
 4，1O-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰     95
 胺
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺     96
 10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺     97
 (R)-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺     98
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-(R)-基)-酰胺     99
 4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2，3-(双)-二甲氨基-丙基)-酰胺     100
式(I)的化合物可通过以下方法来制备，所述方法包括：
(a)采用式(III)的胺：
Figure A0081870900191
式中Q、R8和R9如上定义，处理式(II)化合物的活化衍生物：
Figure A0081870900192
式中R1至R7如上定义；或
(b)在有机溶剂中，或不使用溶剂，在升高温度条件下，采用如上定义的式(III)化合物处理式(IV)的化合物：
Figure A0081870900201
式中R1至R7和R11如上定义；和
(c)如果需要，将一种所得的式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物转化为另一种这类衍生物，和/或将式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物转化为其药学上可接受的盐。
所得的具有光学活性中心的化合物(如式(Ia)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物及其盐)的光学纯度可通过向所述纯手性化合物的NMR样品中添加NMR位移试剂(如2，2，2-三氟-1(9-蒽基)乙醇)来测定。
式(II)的原料化合物和它们的酯(式(IV)的化合物)是新型的，由此构成本发明的另一方面。
在步骤(a)中，可将式(II)的羧酸基团活化为相应的酰氯，这可通过采用亚硫酰氯处理式(II)的游离羧酸得到。或者可通过采用适当的酰胺偶合剂如1，1′-羰基二咪唑的处理来活化所述羧酸基团。
式(II)的化合物的经过活化的衍生物和式(III)的胺之间的反应一般在有机溶剂中实施。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺和二氯甲烷。活化式(II)的化合物和采用式(III)的胺处理所得的活化衍生物的步骤可在没有中间离析出经过活化的衍生物下实施。在这种情况下，所述方法一般包括在有机溶剂中将活化剂或偶合剂与式(II)的化合物合并，往所得的反应混合物中加入式(III)的胺。
式(II)的化合物可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在有机溶剂中，任选在酸的存在下采用式(VI)的苯甲酸：或其酯或盐，其中R5、R6和R7如在式(I)中的定义，处理式(V)的1，2-萘醌：
Figure A0081870900212
式中R1至R4如在式(I)中的定义。所述溶剂可为如乙醇或乙酸。通过在反应混合物中使用1至5当量的无机酸可控制所述反应的区域选择性。使用大约2当量或更多酸，如1.5至5当量的酸就只是制备出所需的区域异构体(regioisomer)，即式(II)的苯并[a]吩嗪-11-甲酸。优选所述无机酸为盐酸、更优选为浓盐酸。式(VI)的苯甲酸的盐一般为乙酸盐。
式(V)的1，2-萘醌可根据在Tetrahedron Letters1997，4219-4220中描述的方法，通过采用二氧化硒处理式(VII)的相应的1-四氢萘酮制得，
Figure A0081870900221
式中R1至R4如在式(I)中的定义。式(VII)的1-四氢萘酮为已知的化合物或可通过已公开的方法由已知的化合物制备，例如可如以下参考实施例中描述的方法制备，在必要的地方使用常规的实验室技术作出修改以得到所需的R1至R4的定义。公开的方法包括在J.Med.Chem1997，40，3014-3024；J.Org.Chem.1984，4226；JACS.1994，116，第4852-4857页和J.Med.Chem.1997，1049页中描述的那些方法。
式(VI)的苯甲酸为已知的化合物或可通过已公开的方法由已知的化合物制备，在必要的地方使用常规的实验室技术作出修改以得到所需的R5至R7的定义。公开的方法包括在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，第2019页和J.Med.Chem1987，第843页中描述的那些方法。
式(II)的化合物也可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)采用式(IX)的萘胺：式中R1至R4如在式(I)中的定义，处理式(VIII)的2-卤代-3-硝基苯甲酸：
Figure A0081870900231
式中Hal为Cl、Br、I或F；和
(b)使所得的式(X)的化合物经还原性环化：
Figure A0081870900232
式中R1至R4如上定义。
步骤(a)一般在有机溶剂中实施。适合的例子包括2，3-丁二醇和乙二醇。步骤(b)通常通过在甲醇钠、乙醇钠或含水NaOH中采用NaBH4处理式(X)的化合物来实施。这种方法描述在J.Med.Chem 1987，30，第843-851页中。
式(IV)的化合物可以通过在标准反应条件下酯化式(II)的相应的化合物来制备，例如采用式R11-OH的醇(式中R11如上定义)处理式(II)的游离羧酸化合物来制备。
式(III)的胺是已知并且商业可得的化合物，或可使用常规的技术，如在以下参考实施例2中描述的技术由商品原料制得。
式(I)的化合物可通过常规的方法转化为式(I)的另一个化合物。例如，含有经过酯化的羟基如-OCOMe的式(I)的化合物可通过水解，如碱性水解转化为含有游离羟基的式(I)的化合物。含有游离羟基的式(I)的化合物可通过酯化作用，例如与适合的羧酸、酰卤或酸酐反应转化为含有经过酯化的羟基的式(I)的化合物。含有游离羟基的化合物也可如通过在非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺)中，采用三乙胺和异氰酸乙酯处理而转化为含有氨基甲酸酯基团的化合物。
含有硝基的式(I)的化合物可通过还原，例如在有机溶剂中采用铟和饱和NH4Cl溶液处理转化为含有氨基的式(I)的化合物。
含有C1-C6烷氧基的化合物可例如通过采用在卤代烃溶剂(如二氯甲烷)中的三溴化硼或在二甲基甲酰胺中的硫代乙醇钠处理转化为含有羟基的化合物。含有羟基的化合物可例如通过在碱存在下，采用适当的烷基化试剂处理转化为含任选被取代的C1-C6烷氧基的化合物。含有羧基的化合物可通过还原，例如采用在四氢呋喃中的LiAlH4处理转化为含有羟甲基的化合物。
含有卤素的化合物可例如通过分别采用硫代醇盐或醇盐在有机溶剂中的溶液处理转化为含有烷硫基或烷氧基的化合物。含有腈基的化合物可例如通过在碱(如碳酸钾)的存在下，采用羟胺(任选为盐的形式)处理转化为含有N-羟基carbamimidoyl的化合物。
在苯环位置上被烷氨基甲基取代的化合物可在Mannich反应条件下通过采用乙酸处理在与所讨论的(未取代)环位置相邻的位置上被羟基取代的化合物，接着采用烷基胺和甲醛水溶液处理来制备。式(I)的化合物可通过在适合的条件下，采用乙酰氯处理来将例如胺基乙酰基化以形成乙酰氨基取代基。
苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物可通过常规的方法转化为药学上可接受的盐，并且所述盐也可转化为所述游离的化合物。式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的药学上可接受的盐包括无机酸盐，如氢氯酸、氢溴酸和硫酸的盐；和有机酸盐，如乙酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸的盐。在式I的化合物中R1-R4和R10的任一个为COOH时，所述盐包括上述盐和通过采用相应的金属碱或氨处理式I的化合物或其酸式盐制得的钠、钾、钙和铵盐。
多药抗药性(MDR)是指一般对化学治疗剂敏感的细胞对这些治疗剂以及范围广泛的各种无关药剂产生抵抗性的现象。在成功的癌症临床治疗中MDR代表主要的障碍。表现出MDR的癌细胞可显示出许多不同的细胞变更，包括P-糖蛋白(P-gp)的过度表达、多药抗药性相关蛋白(MRP)的过度表达、拓扑异构酶II含量的降低(称为非典型抗药性)和在拓扑异构酶I的表达中的性质改变。MDR是一个非常严重的临床问题，许多肿瘤对许多化学治疗剂，包括那些以拓扑异构酶I和/或拓扑异构酶II为特定作用靶的化学治疗剂产生抗性。
通过同时抑制拓扑异构酶I和II，一些化合物如DACA(Finlay等人，Eur.J.Cancer 32A，708-714，1996)已经显示出当分别由于拓扑异构酶I或II的变更而产生对喜树碱或安吖啶的抗性时并不会损失活性。采用拓扑异构酶I或II的抑制剂已得到性质不同的细胞周期事件(Kaufman，Biochim.Biophys.Acta 1400，195-212，1998)。拓扑异构酶I和II的联合抑制剂似乎结合了各种单独的特定抑制剂的性能并作用于整个细胞周期(Haldane等人，Cancer Chemother.Pharmacol.32：463-470，1993)，结果产生了极大的抗肿瘤活性(Riou等人，CancerRes.53，5987-5993，1993)。
已知由于膜转运蛋白如P-糖蛋白(Gottesman等人，Annu.Rev.Biochem.62，385-427，1993)和MRP(Loe等人，Eur.J.Cancer32A，945-957，1996)的过度表达而产生的MDR将降低化学治疗剂如紫杉醇、依托泊苷和多柔比星的临床效果。因此期望避免这种MDR机理的药剂显示出在癌症治疗中的治疗益处。
在生物实验中发现式I的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物、它们的药学上可接受盐和水合物及其溶剂化物(以下称为“本发明的化合物”)具有作为拓扑异构酶I和II的抑制剂的活性。在本发明的一个方面，本发明的化合物为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的联合抑制剂。
因此本发明的化合物可用作拓扑异构酶I的抑制剂，或者本发明的化合物可用作拓扑异构酶II的抑制剂。在另一个实施方案中它们可用作拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的联合抑制剂。它们已显示出杀死人类的肿瘤细胞并避免MDR机理。因此，它们具有治疗癌症的潜能。可用本发明的化合物治疗的癌症类型包括白血病、淋巴瘤、肉瘤、癌和腺癌。具体的例子包括乳房、结肠、脑、肺、卵巢、胰腺、胃和皮肤癌。
潜伏有(harbouring)肿瘤的人类或动物患者可通过包括向其给予一种本发明的化合物的方法治疗。具体地讲，一种治疗人类肿瘤，包括表现出MDR(如上述MDR类型)的肿瘤的方法包括向潜伏有肿瘤的患者给予治疗上有效量的一种本发明的化合物。由此可治疗各种类型的肿瘤，包括那些表现出MDR和那些没有表现出MDR的肿瘤。本发明的化合物以有效减轻或消除肿瘤的量给予。在本发明的一方面，本发明的化合物以口服方式给药。在本发明的另一方面，本发明的化合物通过非肠道途径，如静脉内给药。
由于它们具有作为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的抑制剂的活性，本发明的化合物还可用作抗病毒、抗细菌或抗真菌的药物。
本发明化合物可通过各种剂型给药，例如口服如以片剂、胶囊剂、糖衣或膜衣片剂、液体溶液或悬浮剂的形式，或非肠道给药如肌内、静脉内或皮下给药。因此本发明化合物可通过注射或输注给药。
给药剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和症状以及给药途径。但是，一般向成人单独给予本发明化合物时，每种给药途径所采用的剂量为每千克体重0.001-500mg，最常用为0.01-100mg。例如，可以每日1-5次通过大剂量输注、几小时输注和/或重复给药的方式给予该剂量。
可将式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物或其药学上可接受的盐配制成包括药学上或兽药上可接受的载体或稀释剂的药用或兽用组合物。该组合物一般按常用的方法制备，并且以药学上或兽药上适当的方式给药。因此提供了包含一种本发明化合物的用于治疗肿瘤，包括那些表现出MDR的肿瘤的药物。
本发明的化合物可以如下的任何常用方式给药：
A)口服，如作为片剂、包衣片、锭剂、含片、糖锭、水性或油性悬浮剂、液体溶液、分散性粉末或颗粒，乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据本领域中制备药用组合物的任何熟知方法来制备，此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药用美观且可口的制剂。
片剂包含活性组分与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡葡糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟基乙酸钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石；沸腾复合剂；着色剂，甜味剂，湿润剂如卵磷脂、聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。片剂可不包衣或可通过已知的技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸附，由此在较长时间内提供延缓作用。例如可以应用一种延时物质，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。这些制剂可用已知的方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包膜衣方法制备。
口服制剂也可是硬明胶胶囊，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊，其中所述活性成分单独存在或与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合存在。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七烷基乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxy-cetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
该水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮于矿物油如液体石蜡中而制成。所述油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
为提供可口的口服制剂，可加入如以上所提的甜味剂和矫味剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸加以保存。适于通过加入水而制成水性悬浮液的分散性粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂已在上面提及说明。还可存在其它赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或这些油的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，及该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可用甜味剂，如甘油、山梨糖醇或蔗糖来配制。特别是用于糖尿病患者的糖浆可含有只用作载体的物质，如山梨糖醇，它不代谢成葡萄糖或仅有极少量代谢为葡萄糖。
这些制剂也可含有润药、防腐剂、矫味剂和着色剂；
B)非肠道给药，以无菌注射水性或油性悬浮液的形式，通过皮下、静脉内、肌内、胸骨内或输注技术进行。所述悬浮液可根据熟知的技术用那些有适当分散作用的前面提到的湿润剂和悬浮剂配制成。所述无菌注射制剂可以是溶于非毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
可用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。为此可使用任何温和的固定油，包括合成的单或双甘油酯。另外脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
C)吸入给药，以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式进行；
D)直肠给药，以栓剂的形式进行，所述栓剂通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合制成，所述赋形剂常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此可在直肠处融化而释放药物。这些物质是可可油和聚乙二醇；
E)局部给药，以乳剂、软膏、凝胶剂、洗眼剂、溶液或悬浮液的形式进行。
日剂量可在较大范围内变化，将在每种具体情况下调整以符合个体的需要。通常，对于成人给药，适当的日剂量范围约5mg-约500mg，但若情况紧急可超过该上限。日剂量可以单剂量或分次剂量给予。
用以下实施例进一步说明本发明。参考实施例1：通式(II)的化合物的制备 参考实施例1A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)
将5-甲氧基-[1，2]萘醌(通过采用二氧化硒处理5-甲氧基四氢萘酮制备，A.Bekaert等人，Tetrahedron Letters 38，24，4219-4220，1997)(1.98g)、2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐(J.Chem.Soc.Perkin.Trans I，1984，第2019页)(4.03g)和浓盐酸(2.2mL)在乙醇(20mL)中的混合物加热至回流4小时。将反应混合物冷却，过滤收集沉淀物并采用乙醇和乙醚洗涤得到为浅棕色固体的题述化合物(2.74g)。
NMR：(DMSO)4.05(s，3H)，7.50(1H，d)，7.84-7.87(1H，m)，7.99(1H，d)，8.08-8.10(1H，m)，8.41-8.49(3H，m)，8.63(1H，d)。参考实施例1B.4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.2)
根据文献(J.Med Chem 1997，40，3014-3024)由邻甲苯甲醛制备5-甲基-1-四氢萘酮。如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-甲基-1-四氢萘酮得到5-甲基-[1，2]萘醌。如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐反应得到题述化合物。
NMR.d6-DMSO 9.02(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.47-8.44(2H，m)，8.11-8.05(2H，m)，7.85-7.78(2H，m)，2.79(3H，s)。
由适当的取代醛开始，按类似的方式制备以下式(II)的化合物：
由2-氟苯甲醛制备4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3)，NMR，d6-DMSO 8.97(1H，d)，8.51(1H，dd)，8.43(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.11-8.06(2H，m)，7.95(1H，m)，7.80(1H，m)；
由2，3-二甲氧基苯甲醛制备3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.4)；
NMR，CDCl3，8.79(1H，d)，8.48(2H，d)，8.37(1H，d)，8.05(1H，t)，7.95(1H，d)，7.76(1H，d)，4.04(3H，s)，3.98(3H，s)。参考实施例1C.4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.5)
根据文献(J.Org.Chem.1984，第4226页)将2-溴苄基溴转化为5-溴四氢萘酮。如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-溴四氢萘酮得到5-溴-[1，2]萘醌。如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。
NMR d6-DMSO，9.24(1H，d)，8.48(2H，m)，8.33(1H，m)，8.26(1H，m)，8.20(1H，d)，8.08(1H，t)，7.87(1H，t)。参考实施例1D.4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.6)
往5-溴四氢萘酮(参见参考实施例1C)(15.0g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(6.39g)并将反应混合物加热至回流20小时。随后将所述反应混合物冷却至80℃，并加入FeCl3.6H2O(24g)在水(38mL)中的溶液。再搅拌45分钟后，冷却所得的反应混合物，采用水稀释，萃取到甲苯中，采用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到5-氰基-1-四氢萘酮黄色固体。
如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-氰基-1-四氢萘酮得到相应的5-氰基-[1，2]萘醌，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。
NMR(d6-DMSO)，8.10-8.18(2H，m)，8.33(1H，d)，8.43(2H，m)，8.48-8.54(2H，m)，9.48(1H，d)。
MS DCI/NH3m/z300(MH+)。参考实施例1E. 4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.7)
根据文献(J.Am.Chem.Soc.1994，第4852页)由α-四氢萘酮制备5-氨基-1-四氢萘酮。将5-氨基-1-四氢萘酮(80mg)和浓盐酸(1mL)的混合物冷却至0℃。将亚硝酸钠(35mg)在水(0.5mL)中的溶液逐滴加入所述搅拌着的溶液中。随后将冷的重氮盐溶液快速倒入搅拌着的氯化铜(I)(62mg)在浓盐酸(1mL)中的溶液中。使所述反应混合物升温至环境温度，随后搅拌1.5小时。随后采用乙酸乙酯萃取所述混合物，采用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到5-氯-1-四氢萘酮棕色固体(87mg)。
如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-氯-四氢萘酮得到5-氯-[1，2]萘醌，如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。参考实施例1F.4-甲磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.8)
根据文献(J.Med.Chem.1997，第1049页)由5-羟基-1-四氢萘酮制备5-甲硫基-1-四氢萘酮。将5-甲硫基-1-四氢萘酮(221mg)和3-氯过苯甲酸(595mg)的混合物在室温下搅拌2小时。随后采用二氯甲烷萃取所述反应混合物，采用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到5-甲磺酰基-1-四氢萘酮黄白色固体(210mg)。
如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-甲磺酰基-1-四氢萘酮得到5-甲磺酰基-[1，2]萘醌，如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。
NMR，d6-DMSO，9.61(1H，d)，9.03(1H，d)，8.56(2H，m)，8.43(1H，d)，8.32(1H，m)，8.16(2H，m)，3.51(3H，s)。MS DCI/NH3m/z 353(MH+)。参考实施例1G.4-叠氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.9)
根据文献(J.Am.Chem.Soc.1994，第4852页)由α-四氢萘酮制备5-氨基-1-四氢萘酮。保持在低温下，往5-氨基-1-四氢萘酮(415mg)在水(2mL)和浓盐酸(5mL)中的冷溶液中加入亚硝酸钠(186mg)在水(1.2mL)中的溶液。40分钟后，逐滴加入叠氮化钠(184mg)在水(1.2mL)中的溶液。使所述反应混合物升温至室温。再过1小时后用水将所述反应猝灭，萃取到乙醚中，采用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到粗产物，使用快速层析纯化得到5-叠氮基-1-四氢萘酮(77mg)。
如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-叠氮基-1-四氢萘酮得到5-叠氮基-[1，2]萘醌，如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。参考实施例1H.苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-甲酯(II.10)
根据文献(J.Org.Chem.1976，第2918页)由2-甲基-2，6，7，8-四氢-苯并吡喃-5-酮(Tetrahedron Letters，1975，第3407页)制备5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘甲酸甲酯。如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘甲酸甲酯得到相应的1，2-萘醌、5，6-二氧代-5，6-二氢-萘-1-甲酸甲酯，如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。
NMR，d6-DMSO，9.47(1H，d)，9.02(1H，d)，8.53(1H，d)，8.44(2H，m)，8.20(1H，d)，8.10(2H，m)，4.03(3H，s)。参考实施例1I.4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.11)
将5-羟基-1-四氢萘酮(2.00g)和氢氧化钠(493mg)在乙醇(40mL)中的混合物升温到50℃。随后加入乙基碘(3.94mL)并将所得的反应混合物加热回流16小时。采用2N的盐酸稀释所述反应混合物，萃取到乙酸乙酯中，干燥并真空除去溶剂得到5-乙氧基-1-四氢萘酮白色固体(2.06g)。
如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理5-乙氧基-1-四氢萘酮得到5-乙氧基-[1，2]-萘醌，如上描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。
NMR：d6-DMSO.1.52(3H，q)，4.33(2H，t)，7.50(1H，d)，7.85-7.90(1H，m)，8.00(1H，d)，8.08-8.11(1H，m)，8.45-8.55(3H，m)，8.68(1H，d)。参考实施例1J.4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.12)
往搅拌好的4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3，参见参考实施例1B)(58mg)在无水DMSO(3mL)中的溶液中加入硫代甲醇钠(55mg)并将所得的反应混合物在100℃下加热1.5小时和在130℃下加热1小时。随后将所述反应混合物冷却至室温，采用乙酸猝灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并真空除去溶剂得到题述化合物的红色固体(37mg)。
NMR，d6-DMSO，9.00(1H，d)，8.52(2H，m)，8.45(1H，d)，8.11(2H，m)，7.91(2H，m)，2.70(3H，s)。
MS，DCI/NH3 m/z＝321(MH+，100％)。参考实施例1K.4-苄氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.13)
往冷却至0℃的4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1，参见参考实施例1A)(441mg)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1.0M三溴化硼在二氯甲烷(7.25mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。随后将所述混合物倒入冰/水中得到4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的红色/棕色固体(230mg)，所述固体是通过过滤收集并经风干的。
NMR：d6-DMSO.7.35(1H，d)，7.75(1H，m)，7.92(1H，d)，8.08(1H，m)，8.47-8.55(4H，m)，10.72(1H，宽峰)。
将4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(80mg)、氢氧化钠(34mg)和苄基溴(100μL)在乙醇(2mL)中的混合物加热至回流4小时。随后将所述反应混合物冷却，采用乙酸乙酯稀释，用稀酸洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到粗题述化合物的棕色固体(50mg)。
NMR：d6-DMSO.包括5.35(2H，s)。
以下化合物按类似的方式，使用适当的烷基化试剂由4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸制得：
使用炔丙基溴制备4-丙-2-炔氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.14)；
使用异丁基溴制备4-异丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.15)；
使用对氯苄基溴制备4-(4-氯-苄氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.16)；
使用2-溴乙基甲基醚制备4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.17)；
使用溴代乙酸乙酯制备4-乙氧基羰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.18)，将在无水乙醇中的乙醇钠用于该反应；
使用叔丁基-(2-碘代-乙氧基)-二甲基硅烷制备4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.19)。使用标准方法由2-碘代-乙醇制备叔丁基-(2-碘代-乙氧基)-二甲基硅烷。参考实施例1L.苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)
将1，2-萘醌(商品，2.0g)和2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐(3.79g)在乙酸(30mL)中的混合物加热至回流2小时。将所述反应混合物冷却并真空除去溶剂得到纯胶料。使用快速层析将所得产物纯化得到所需的题述化合物与不符合需要的苯并[a]吩嗪-8-甲酸的2∶1混合物(840mg)。经过进一步改性(参见以下参考实施例3B)后将两种异构体分离。
NMR d6-DMSO，包括9.07-9.09(1H，m)，9.21-9.22(1H，m)。2∶1的比率。参考实施例1M.4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲 基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)
将苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.20，参见参考实施例3B，220mg)在氯磺酸(2mL)中的溶液在氮气下加热至180℃6小时。随后将反应物冷却，倒入到冰/水中并过滤收集浅黄色固体得到4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的大约1∶1的混合物(182mg)。NMR d6-DMSO，包括9.41(1H，s)，9.30(1H，d)。
将4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物(182mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中。向其中加入40％的甲胺水溶液(5mL)，将所述反应混合物剧烈搅拌4小时。随后将所述反应混合物倒入二氯甲烷中，酸化(2N HCl)，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到题述化合物的大约1∶1的混合物(160mg)。经过进一步化学改性后将这两种异构体分离。
NMR(CDCl3+d4MeOH)，包括9.38(1H，s)，9.22(1H，d)，2.61(3H，s)，2.55(3H，s)。
按照类似的方法，通过二甲胺和4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物的反应制备4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)。经过进一步化学改性后将这两种异构体分离。混合物的NMR(d6-DMSO)包括9.06(1H，d)，9.42(1H，s)，2.93(6H，s)。
按照类似的方法，通过氢氧化铵和4-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸和3-氯磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸的混合物的反应制备4-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.25)和3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.26)。经过进一步化学改性后将这两种异构体分离。混合物的NMR(d6-DMSO)包括9.39(1H，d)，9.60(1H，s)。参考实施例1N.4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a] 吩嗪-11-甲酸(II.28)
在0℃将浓硫酸(5mL)和浓硝酸(5mL)混合在一起。往该混合物中加入苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)(100mg)，并将所得的混合物缓慢升温至室温。24小时后将所述反应混合物倒入水中得到黄色沉淀物。过滤收集所述沉淀物得到4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的4∶1的混合物。经过进一步化学改性后将这两种异构体分离。
NMR d6-DMSO，包括9.82(1H，d)，9.46(1H，d)。1∶4的比率。
MS MH@320。参考实施例1O.4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.29)知3-氨基-苯并[a] 吩嗪-11-甲酸(II.30)
往来自参考实施例1N的在乙醇(5mL)中的4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的4∶1的混合物(52mg)中加入氯化铵溶液(3mL)和铟(催化剂)。将所述反应混合物加热至回流，随后冷却并通过硅藻土(celite)床过滤。采用水稀释滤液，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到题述化合物的混合物(48mg)。进一步改性后分离。
NMR，d6-DMSO，6.95(1H，d)，7.55(1H，t)，7.75(2H，m)，8.05(2H，m)，8.20(1H，d)，8.65(1H，d)。参考实施例1P.3-溴-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.31)
在室温下将4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(参见参考实施例1K，102mg)和溴(0.04mL)的混合物在氯仿(3mL)中搅拌20小时。真空除去溶剂并使用快速层析(10％的甲醇二氯甲烷溶液)纯化残余物得到题述化合物的黄棕色固体(24mg)。
MS DCI/NH3，MH+369/371(1∶1)
NMR(CDCl3)，7.94(1H，d)，8.1-8.2(2H，m)，8.52-8.62(2H，m)，9.1(1H，d)。参考实施例1Q.2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.32)
根据文献(J.Am.Chem.Soc，1994， 116，第4852-4857页)制备7-硝基-1-四氢萘酮。如参考实施例1A中的描述，采用二氧化硒处理7-硝基-1-四氢萘酮得到相应的7-硝基-[1，2]-萘醌，如参考实施例1A中的描述，将所得产物与2，3-二氨基-苯甲酸二乙酸盐偶合得到题述化合物。参考实施例1R.2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.33)
根据文献(J.Org.Chem.1949，第351页)由8-氨基-2-萘磺酸(商品)制备8-氨基-萘-2-酚。往8-氨基-萘-2-酚(8.00g)在无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中小心加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液，3.2g)。搅拌4小时后，将所述反应混合物在冰浴中冷却，逐滴加入甲基碘(3.13mL)。随后在室温下将所述反应混合物搅拌3天。接着加入水(10mL)并真空除去挥发物。将所得的残余物溶解在氯仿中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到深色油状物。使用快速层析(氯仿)纯化产物得到7-甲氧基-萘-1-基胺的深棕色液体(2.92g)。
根据G.W.Rewcastle等人描述的类似方法(J.Med.Chem.1987，第843页)采用2-溴-3-硝基-苯甲酸处理7-甲氧基-萘-1-基胺得到2-(7-甲氧基-萘-1-基氨基)-3-硝基-苯甲酸。使用硼氢化钠进行还原性环化(J.Med Chem.1987，第843页)得到所需的题述化合物。
NMR，d6-DMSO，14.44(1H，宽峰，s)，8.55(1H，d)，8.48(1H，dd)，8.42(1H，dd)，8.23(1H，d)，8.10-8.04(2H，m)，7.86(1H，d)，7.56(1H，dd)，4.02(3H，s)。MH+@305
按类似的方法，以5-氨基-萘-2-磺酸(商品)为原料制备3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.34)。
NMR，d6-DMSO，14.60(1H，宽峰，s)，8.94(1H，d)，8.51(2H，d)，8.23(1H，d)，8.10-7.96(2H，m)，7.67(1H，d)，7.55(1H，dd)，3.99(3H，s)。MH+@305参考实施例1S.9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.35)
在室温下将4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)(100mg)和溴(5滴)在氯仿(7mL)中的混合物搅拌3天。真空浓缩(reduced)所述反应混合物，并使用快速层析离析出所需的产物(25mg)。
MS MH+@383/385(1∶1)
NMR，CDCl3，14.47(1H，br，s)，8.86(1H，d)，8.33(1H，d)，7.95(1H，t)，7.78(1H，d)，6.97(1H，d)，6.12(1H，d)，5.75(1H，d)，3.94(3H，s)。参考实施例1T.4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)
使用与文献(Kim等人，J.Med.Chem.1993，第2335页)描述类似的方法制备2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯。通过使用氢氧化钾在乙醇中回流2小时来实现所述甲酯的水解，得到2-氨基-6-甲氧基-3-硝基-苯甲酸。在Parr设备中，在50psi的H2下，以附载于碳上的钯为催化剂在乙酸/水中实施硝基的氢化，得到2，3-二氨基-6-甲氧基-苯甲酸。如参考实施例1A中的描述，使所得产物与5-甲氧基-[1，2]萘醌反应得到所需的题述化合物。
NMR，d6-DMSO，4.05(3H，s)，4.10(3H，s)，7.45(1H，d)，7.78-7.82(1H，m)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d)，8.36-8.40(2H，m)，8.78(1H，d)。参考实施例1U.4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.37)
根据Rewcastle等人(J.Med.Chem.1987，第843页)描述的方法由4-甲基邻氨基苯甲酸制备2，3-二氨基-4-甲基苯甲酸。如参考实施例1A中的描述，使所得产物与5-甲氧基-[1，2]萘醌反应得到所需的题述化合物。
NMR，d6-DMSO，2.97(3H，s)，4.06(3H，s)，7.05(1H，d)，7.85-7.90(1H，m)，7.97(1H，d)，8.02(1H，d)，8.45-8.50(2H，m)，8.57(1H，d)。参考实施例1V.9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.38)
根据Flippin等人(Biorg.Med.Chem.Letts 1996，第477页)描述的方法制备5-氯-3-硝基邻氨基苯甲酸。在50psi的H2下，使用附载在碳上的钯对在乙酸乙酯中的该物质氢化2小时，得到2，3-二氨基-5-氯-苯甲酸。如参考实施例1A中的描述，使所得产物与5-甲氧基-[1，2]萘醌反应得到所需的题述化合物。
NMR，d6-DMSO，4.05(3H，s)，7.48(1H，d)，7.82-7.86(1H，m)，7.92(1H，d)，8.30(1H，d)，8.48(1H，d)，8.54(1H，d)，8.68(1H，d)，14.1(1H，宽峰)。参考实施例2：通式(III)的化合物的制备 参考实施例2A.4-氮杂-DL-亮氨酸甲酯盐酸盐(III.1)
采用无水氯化氢气体饱和甲醇(150mL)。往所得混合物中加入4-氮杂-DL-亮氨酸(4.86g)(商品)，并在室温下将所得的反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂得到题述化合物(定量制备)。参考实施例2B.N 1 ，N 1 -二甲基-丁烷-1，2-二胺(III.2)
如文献(J.Med.Chem.1989，第1886页)中的描述制备N-(叔丁氧基羰基)-2-氨基丁酸甲酯。在-78℃下，采用氢化二异丁基铝的甲苯溶液处理该化合物1.5小时，得到相应的醛(参见H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998页)。
在室温下将所得的醛(1.85g)、二甲胺盐酸盐(1.61g)、乙酸钠(1.21g)和氰基硼氢化钠(0.83g)在甲醇中的混合物搅拌24小时。在反应期间用乙酸将pH调节至6-7，并进行监控。随后真空浓缩所述反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到无色油状物，使用快速层析纯化所得产物得到所需的二甲胺衍生物的浅色油状物(0.56g)。往该化合物(260mg)中小心加入4.0M的HCl的二噁烷溶液(2mL)，并将反应混合物搅拌90分钟。随后将所述反应混合物真空浓缩得到所需的题述化合物的黄白色固体(定量制备)。参考实施例2C. 3 N 1 ，N 1 -三甲基-丁烷-1，2-二胺盐酸盐(III.3)
使用标准制备技术由DL-缬氨酸制备N-(叔丁氧基羰基)-DL-缬氨酸甲酯。使用与在参考实施例2B中类似的方法将所得产物转化为所需的题述化合物。使用D-缬氨酸作为原料制备对映异构体纯的(R)-3N1，N1-三甲基-丁烷-1，2-二胺盐酸盐(III.3.a)。参考实施例2D.N 1 ，N 1 -二甲基-3-苯基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.4)
使用标准制备技术由DL-苯基丙氨酸制备N-(叔丁氧基羰基)-DL-苯基丙氨酸甲酯。使用与在参考实施例2B中类似的方法将所得产物转化为所需的题述化合物。参考实施例2E.(S)-N 1 ，N 1 -二甲基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.5)
根据文献(Chakravarty等人，J.Med.Chem.1989，第1886页)中描述的方法由L-丙氨酸制备2-(S)-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙醛。在室温下将所得的醛(2.62g)、二甲胺盐酸盐(2.47g)、乙酸钠(1.99g)和氰基硼氢化钠(1.43g)在甲醇(45mL)中的混合物搅拌18小时。将所得反应混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到粘稠的油状物。将所得产物溶解在二氯甲烷中，采用柠檬酸萃取，采用氢氧化钠碱化，再次用乙酸乙酯萃取。将有机层真空浓缩得到二甲胺衍生物的白色固体(586mg)。
在室温下，往该化合物(366mg)中加入4.0M的盐酸的二噁烷溶液(5.5mL)。搅拌30分钟后，真空除去挥发物，得到所需的题述化合物的粘稠油状物(313mg)。参考实施例2F.(R)-N 1 ，N 1 -二甲基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.6)
根据文献(Chakravarty等人，J.Med.Chem.1989，第1886页)中描述的方法由D-丙氨酸甲酯盐酸盐制备2-(R)-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]丙醛。
在室温下将所得的醛(16.21g)、二甲胺盐酸盐(15.28g)、乙酸钠(11.53g)和氰基硼氢化钠(8.24g)在甲醇(250mL)中的混合物搅拌18小时，采用AcOH保持在6-7的pH值下。将所得反应混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到粘稠的油状物。将所得产物用快速层析纯化得到二甲氨基衍生物的白色固体(10.81g)。
在室温下，往该化合物(3.17g)中加入4.0M的盐酸的二噁烷溶液(20mL)。搅拌1小时后，真空除去挥发物，得到所需的题述化合物的粘稠油状物(2.79g)。参考实施例2G.(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇盐酸盐(III.7)
根据文献(H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998页)中描述的方法由D-丝氨酸甲酯盐酸盐制备N-[(叔丁氧基)羰基]-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-R-丝氨酸甲酯。在-70℃下采用氢化二异丁基铝的甲苯溶液处理该化合物2小时，得到相应的醛(参见H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998页)。
在室温下将所得的粗醛(4.43g)、二甲胺盐酸盐(2.26g)、氰基硼氢化钠(1.31g)和乙酸钠(1.83g)在甲醇(55mL)中的混合物搅拌24小时。用水溶液处理后(aqueous work-up)得到二甲胺衍生物。将所得产物溶解在二噁烷中，并往所得的混合物中加入4.0M的盐酸的二噁烷溶液，将所述混合物搅拌20分钟。真空浓缩所述混合物得到粗的所需题述化合物的白色固体。参考实施例2H.3(S)-氨基-4-二甲氨基-丁-2(S)-醇盐酸盐(III.8)
将氯化氢气体鼓泡通过D-苏氨酸(20g)在甲醇(50mL)中的溶液。在室温下将所得的溶液搅拌5小时并真空浓缩得到D-苏氨酸甲酯盐酸盐白色固体(定量制备)。采用二碳酸二叔丁酯的乙腈溶液与三乙胺处理得到N-(叔丁氧基羰基)-D-苏氨酸甲酯。采用氯化叔丁基二甲基甲硅烷的二氯甲烷溶液和咪唑处理该化合物得到相应的TBDMS保护的醇。
在-78℃下采用氢化二异丁基铝的甲苯溶液处理该化合物4小时，得到相应的醛(参见H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998页)。如参考实施例2G中的描述实施还原性胺化得到相应的二甲氨基衍生物。如参考实施例2G中的描述使用4.0M HCl的二噁烷溶液进行去保护得到题述化合物的金色油状物。参考实施例2I.3-氨基-4-二甲氨基-丁-1-醇盐酸盐(III.9)
采用氯化氢气体的甲醇溶液处理DL-高丝氨酸得到相应的内酯。采用二碳酸二叔丁基酯的乙腈溶液和三乙胺处理所得产物得到N-叔丁氧基羰基保护的衍生物。在-78℃下采用氢化二异丁基铝的甲苯溶液处理该化合物4小时，得到相应的内半缩醛(参见H.W.Scheeren等人，J.Org.Chem.1990，第3998页)。
如参考实施例2G中的描述实施还原性胺化得到相应的二甲氨基衍生物，3-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-二甲氨基-丁-1-醇。如参考实施例2G中的描述使用4.0M HCl的二噁烷溶液进行去保护得到所需的题述化合物。参考实施例2J.1-甲基-3-(R)-氨基吡咯烷盐酸盐(III.10)
逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(1.06g)在叔丁醇(5mL)中的溶液来处理3R-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(商品，847mg)在叔丁醇(10mL)和1.0N的氢氧化钠溶液(4.8mL)中的溶液。1.5小时后真空除去叔丁醇，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到所需的3N-叔丁氧基羰基保护的衍生物的无色纯胶料(1.26g)。
在氢气气氛下，将3N-叔丁氧基羰基保护的衍生物(800mg)的四氢呋喃溶液在氢氧化钯催化剂上搅拌24小时。随后通过硅藻土过滤所述反应混合物，并真空除去溶剂得到所需的3N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基吡咯烷(定量制备)。
往N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基吡咯烷(437mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入37％的甲醛水溶液(0.52mL)和硼氢化钠(271mg)。在室温下将所得的反应混合物搅拌24小时，随后真空浓缩。将残余物溶解在氯仿中，用盐水和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到所需的3N-叔丁氧基羰基-3-(R)-氨基-1-甲基吡咯烷的纯胶料(390mg)。如上所述使用4.0M HCl的二噁烷溶液进行去保护得到所需的题述化合物。参考实施例2K.N 1 ，N 1 ，N 2 ，N 2 -四甲基-丙烷-1，2，3-三胺三盐酸盐(III.11)
在搅拌下，在45分钟内往冰冷却的亚硫酰氯(35mL)中逐滴加入1，3-双(二甲氨基)-丙-2-醇(4.91g，33.58mmol，商品)。完成滴加后，再将所得的混合物搅拌4小时。减压除去过量的亚硫酰氯得到8.9g盐酸盐形式的产物的膏状固体。通过采用氢氧化钠(2.4当量)在水(14mL)中的溶液处理所述盐酸盐在甲苯(18mL)中的悬浮液30分钟得到游离碱。除去有机层，采用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂得到2-氯-N，N，N1，N1-四甲基丙烷-1，3-二胺的黄色液体。
采用苯邻二甲酰亚胺钾(1.98g，10.68mmol)处理2-氯-N，N，N1，N1-四甲基丙烷-1，3-二胺(1.6g，9.71mmol)的甲苯(14mL)溶液。在惰性气氛下将搅拌好的混合物在回流下加热18小时，冷却至环境温度并减压除去溶剂得到浅棕色固体，在二乙醚中重结晶得到浅黄褐色固体(1.85g)。采用水合肼(0.22mL，6.93mmol)处理所得固体(0.953，3.46mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。过滤除去悬浮物，并采用2mL2M的氢氯酸酸化滤液，真空除去溶剂得到膏状固体产物(795mg)。M.pt126.5-128℃，MH+432。参考实施例3：通式(IV)的化合物的制备 参考实施例3A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)
将乙酰氯(4.6mL)逐滴加入4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1，参见参考实施例1A，4.9g)在甲醇(50mL)中的悬浮液。将所述混合物加热至回流4小时。随后真空除去挥发物得到题述化合物的深色固体(定量制备)。
NMR，d6-DMSO，8.76(1H，d)，8.41(2H，d)，8.26(1H，d)，8.00(1H，t)，7.90(1H，d)，7.78(1H，t)，7.43(1H，d)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)。参考实施例3B.苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.2)
将如上述参考实施例1L中的描述制备的苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.20)和苯并[a]吩嗪-8-甲酸(885mg)的混合物在甲醇(40mL)和乙酰氯(920μL)的混合物中加热至回流90分钟。随后将所述反应混合物缓慢冷却并通过过滤收集得到题述化合物的单独一种异构体(377mg)。
NMR，d6-DMSO，9.53-9.55(1H，m)，9.06(1H，d)，8.57(1H，d)，8.47(1H，d)，8.35(1H，d)，8.10-8.11(1H，m)，8.09-8.02(1H，m)，7.95-8.01(2H，m)，4.21(3H，s)。参考实施例3C.4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.3)和3-二甲 氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.4)
往得自参考实施例1N的在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.29)和3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.30)的4∶1的混合物(48mg)中加入甲基碘(0.5mL)和二异丙基乙胺(2.0mL)。将所述反应混合物加热至100℃4小时。将所述混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到题述混合物的红色固体(29mg)。经过进一步化学改性后纯化。参考实施例3D.10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)
根据文献(J.Med.Chem 1993，第2335页)制备2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸甲酯。在附载于碳上钯的甲醇溶液中实施氢化得到2，3-二氨基-6-氟-苯甲酸甲酯。使所述化合物与5-甲氧基-[1，2]萘醌在冷乙醇中的溶液(采用浓盐酸酸化)反应得到所需的题述化合物。
NMR，CDCl3，4.08(3H，s)，4.20(3H，s)，7.20(1H，d)，7.65-7.75(2H，m)，7.92(1H，d)，8.35(1H，dd)，8.53(1H，d)，8.91(1H，d)。
MS m/e 337(MH+，100％)参考实施例3E.4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.6)
在室温下将10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)(100mg)和2.0M甲胺的四氢呋喃溶液的混合物搅拌18小时。随后真空除去溶剂得到粗的所需题述化合物的橙色固体。参考实施例3F.10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.7)
在90℃下将10-氟-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.5)(466mg)和叠氮化钠(900mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物加热18小时。随后将反应混合物冷却，用水稀释，接着加入氢氧化钠溶液得到棕色沉淀物。过滤收集所述沉淀物，并用水和乙醚洗涤得到所需题述化合物的黄色固体(242mg)。
NMR，CDCl3，4.08(3H，s)，4.20(3H，s)，7.25(1H，d)，7.70-7.72(2H，m)，7.90(1H，d)，8.36(1H，d)，8.52(1H，d)，8.85(1H，d)。
MS DCI/NH3 m/z334(MH+，100％)实施例1：通式(I)的化合物的制备 实施例1A.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
在室温下，将4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)(129mg)和1，1′-羰基二咪唑(138mg)的混合物在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中搅拌4小时。往该混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(商品)(0.5mL)并将所得的反应混合物在室温下再搅拌30分钟。真空除去挥发物。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物。使用快速层析(5％甲醇的二氯甲烷溶液)将所得产物纯化，得到题述化合物的亮黄色固体(120mg)。
按照类似的方法，使用适当的式(II)的酸和式(III)的胺为原料制备以下式(I)的各种化合物：
由3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.34)和N，N-二甲基乙二胺制备3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.33)和N，N-二甲基乙二胺制备2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，随后使用快速层析纯化；
由4-苄氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.13)和N，N-二甲基乙二胺制备4-苄氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.14)和N，N-二甲基乙二胺制备4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.4)和N，N-二甲基乙二胺制备3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.11)和N，N-二甲基乙二胺制备4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-异丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.15)和N，N-二甲基乙二胺制备4-异丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-(4-氯-苄氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.16)和N，N-二甲基乙二胺制备4-(4-氯-苄氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.17)和N，N-二甲基乙二胺制备4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-乙氧基羰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.18)和N，N-二甲基乙二胺制备[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸乙酯；
由3-溴-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.31)和N，N-二甲基乙二胺制备3-溴-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.19)和N，N-二甲基乙二胺制备4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.2)和N，N-二甲基乙二胺制备4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.3)和N，N-二甲基乙二胺制备4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.12)和N，N-二甲基乙二胺制备4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.5)和N，N-二甲基乙二胺制备4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.6)和N，N-二甲基乙二胺制备4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，随后使用快速层析纯化；
由4-甲磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.8)和N，N-二甲基乙二胺制备4-甲磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.7)和N，N-二甲基乙二胺制备4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-叠氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.9)和N，N-二甲基乙二胺制备4-叠氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；由苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-甲酯(II.10)和N，N-二甲基乙二胺制备11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯；
由4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，使用制备HPLC分离所得的两种异构体；
由4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.21)和3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.22)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐，使用制备HPLC分离所得的两种异构体；
由4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速层析分离所得的两种异构体；
由4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.23)和3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.24)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速层析分离所得的两种异构体；
由4-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.25)和3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.26)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用快速层析纯化所得的3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.32)和N，N-二甲基乙二胺制备2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.35)和N，N-二甲基乙二胺制备9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物与1-二甲氨基-2-丙胺制备4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，使用快速层析纯化所得产物；
由4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.27)和3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.28)的混合物与1-二甲氨基-2-丙胺制备3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺，使用快速层析纯化所得产物。实施例1B.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)- 酰胺
在N2下将4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)(350mg)和1-二甲氨基-2-丙胺(2mL)(商品)的混合物加热至110℃4小时。随后将所述反应混合物冷却并真空除去过量的胺。使用快速层析(硅胶、以乙酸乙酯、接着以25％甲醇的乙酸乙酯溶液为洗脱液)纯化残余物得到题述化合物的黄色固体(164mg)。
按照类似的方法，使用适当的式(IV)的酯和式(III)的胺为原料制备以下式(I)的各种化合物：
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和3-(二甲氨基)丙胺(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和1，3-二氨基-2-羟基丙烷(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-氨基-2-羟基-丙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和N2，N2-二甲基-丙烷-1，2-二胺(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-丙基)-酰胺；
由4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.3)和3-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.4)的混合物与N，N-二甲基乙二胺制备4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，接着使用快速层析纯化除去少量的异构体；
由4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.6)和N，N-二甲基乙二胺制备4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.7)和N，N-二甲基乙二胺制备10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸甲酯(IV.1)和N-甲基乙二胺制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺；实施例1C.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙 基)-酰胺
将4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和亚硫酰氯的混合物加热至回流6分钟。随后真空除去亚硫酰氯。在0℃下将残余物溶解在无水二氯甲烷中，并加入1-二甲氨基-2-甲基-2-氨基丙烷(商品)。搅拌2小时后，将所述反应混合物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物。使用快速层析将所得产物纯化得到题述化合物。
按照类似的方法，使用适当的式(II)的酸和式(III)的胺为原料制备以下式(I)的各种化合物：
在吡啶存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和4-氮杂-DL-亮氨酸甲酯盐酸盐(III.1)制备3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]丙酸甲酯。使用制备HPLC(恒溶剂60％水/40％MeCN)纯化所得产物得到所需化合物的三氟乙酸盐；
由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和N，N-二甲基乙二胺制备4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
延长与亚硫酰氯的反应时间(超过1小时)导致在吩嗪环上的氯化作用。因此，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和N，N-二甲基乙二胺制备1-氯-4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.37)和N，N-二甲基乙二胺制备4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.38)和N，N-二甲基乙二胺制备9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和1-二甲氨基-2-丙胺(商品)制备4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1-二甲基-丁烷-1，2-二胺盐酸盐(III.2)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-丙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3N1，N1-三甲基-丁烷-1，2-二胺盐酸盐(III.3)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1-二甲基-3-苯基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.4)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(S)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.5)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-甲基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(R)-N1，N1-二甲基-丙烷-1，2-二胺盐酸盐(III.6)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇盐酸盐(III.7)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3(S)-氨基-4-二甲氨基-丁-2(S)-醇盐酸盐(III.8)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1(S)-二甲氨基甲基-2(S)-羟基-丙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和3-氨基-4-二甲氨基-丁-1-醇盐酸盐(III.9)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸[1-二甲氨基-1-(2-羟乙基)]-乙酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-(2-氨乙基)哌啶(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和4-(2-氨乙基)吗啉(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-(氨乙基)吡咯烷(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N，N-二乙基乙二胺(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N，N-双(2-羟乙基)乙二胺(商品)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-酰胺；
在碳酸钠水溶液存在下，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.36)和(S)-2-氨基-3-二甲氨基-丙-1-醇盐酸盐(III.7)制备4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和1-甲基-3-(R)-氨基吡咯烷盐酸盐(III.10)制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-(R)-基)-酰胺；
在三乙胺存在下，由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和(R)-3N1，N1-三甲基-丁烷-1，1-二胺盐酸盐(III.3.a)制备(R)-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
在三乙胺存在下，三盐酸盐(III.11)；
由4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(II.1)和N1，N1，N2，N2-四甲基-丙烷-1，2，3-三胺制备4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2，3-双)-二甲氨基-丙基)酰胺；实施例2：式(I)的化合物的相互转化
如下所述，将按实施例1描述制备的式(I)的化合物转化为式(I)的其它化合物。实施例2i.4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺：氢溴 酸盐
往冷却到-5℃的4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(I.1)(727mg)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(13.6mL)。搅拌4小时后，将所述反应混合物倒入冰/水混合物中得到沉淀物，过滤收集所述沉淀物。将所述沉淀物在热甲醇/乙酸乙酯混合物中研磨得到题述化合物的浅棕色固体(505mg)。实施例2ii.3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
往3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(170mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入硫代乙醇钠(380mg)。随后在氩气气氛中将所述反应混合物加热至回流3小时。将所述反应混合物冷却，酸化(稀盐酸)并真空除去挥发物。使用柱层析(20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物，得到题述化合物的红色固体(142mg)。
按类似方法，由2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制备2-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。实施例2iii.4-氰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰 胺
往4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐(230mg)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中加入叔丁醇钾(175mg)，随后加入溴代乙腈(47μL)。将所得的反应混合物加热至100℃下1小时。随后将所述反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到粗产物。使用快速层析(硅胶，25％MeOH的乙酸乙酯溶液)纯化所得产物得到题述化合物的黄色固体(74mg)。
按类似方法，使用4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐和适当的烷基化试剂制备以下式(I)的各种化合物：
使用2-溴吡啶制备4-(嘧啶-2-基氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
使用N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐制备4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
使用4-溴丁腈制备4-(3-氰基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
使用3-二甲氨基丙基氯盐酸盐制备4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
使用2-溴乙酰胺制备4-氨基甲酰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
使用氯代丙酮制备4-(2-氧代-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和
使用溴代乙酸叔丁酯制备[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸叔丁酯。实施例2iv.乙基氨基甲酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a] 吩嗪-4-基酯
将4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐(540mg)、三乙胺(0.51mL)和异氰酸乙酯(0.29mL)的混合物在无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅拌。产物缓慢地从所述反应混合物中沉淀出，过滤收集所得产物，采用乙醚洗涤得到题述化合物的黄色固体(210mg)。实施例2v.乙酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基 酯
在室温下，将4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐(45mg)、三乙胺(71μL)和乙酰氯(20μL)在二氯甲烷(1.4mL)中的混合物搅拌2小时。真空除去所有的挥发物，并使用柱层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得的残余物，得到题述化合物的黄色固体(27mg)。实施例2vi.[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基] 乙酸三氟乙酸盐
往[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸叔丁酯(18mg)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。搅拌4小时后，真空除去溶剂得到粗产物。采用乙醚研磨得到题述化合物的黄色固体(10mg)。实施例2vii.苯并[a]吩嗪-4，11-二甲酸4-酰胺11-[(2-二甲胺-乙基)-酰 胺]三氟乙酸盐
将11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(200mg)在甲醇(20mL)中声波破碎得到细碎的悬浮体。往其中加入氰化钠(22mg)。随后采用氨水对所述混合物喷雾15分钟。在室温下将所述反应混合物搅拌10天，每天采用氨水对所述混合物喷雾。10天后，真空除去挥发物，使用快速层析纯化所得残余物得到粗产物。使用制备HPLC(恒溶剂；80∶20 H2O/乙腈)进一步纯化所述粗产物得到题述化合物的黄色固体(10mg)。实施例2viii.11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸三 氟乙酸盐
将11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(200mg)在甲醇(4mL)和氢氧化铵(20mL)的混合物中声波破碎。将该悬浮液加热至50℃92小时。随后真空除去所有挥发物得到粗产物，使用制备HPLC纯化所得粗产物得到题述化合物(20mg)。实施例2ix.4-羟甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
在0℃下，往11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯(317mg)在四氢呋喃(18mL)和2-丙醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化锂(2.0M在四氢呋喃中的溶液，1.97mL)。在室温下将所述反应混合物搅拌过夜，然后用氯化铵溶液猝灭。采用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用快速层析(10％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化所得残余物得到题述化合物的黄色固体(98mg)。实施例2x.4-(N-羟基carbamimidoyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基- 乙基)-酰胺
将4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(20mg)、碳酸钾(37mg)和盐酸羟胺(19mg)在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流18小时。将所述反应混合物过滤，收集滤液并真空除去溶剂得到题述化合物(20mg)。实施例2xi.4-二甲氨基甲基-3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基- 乙基)-酰胺
将3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(26mg)在乙酸(2mL)中声波破碎得到细碎的悬浮体。往其中加入40％的二甲胺水溶液(3mL)和37％的甲醛水溶液(3mL)。将所述反应混合物搅拌2天。真空除去挥发物，得到题述的化合物(29mg)。
按照类似的方法，由4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制备3-二甲氨基甲基-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。实施例2xii.4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙 基)-酰胺
往4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(125mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入1.0M氟化四丁基铵溶液(1.2mL)。搅拌1.5小时后采用乙酸乙酯稀释所述反应混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物，使用快速层析纯化所得粗产物得到题述化合物的橙色固体(24mg)。实施例2xiii.4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
将4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(176mg)、铟(154mg)和饱和氯化铵溶液(5mL)在乙醇(20mL)中的混合物加热至回流3小时。将所述反应混合物冷却，用水猝灭随后通过硅藻土过滤。真空浓缩所得滤液，采用碳酸氢钠溶液处理所得残余物，萃取到氯仿中，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到题述化合物的红色固体(163mg)。按照类似的方法，由3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺制备3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。实施例2xiv.4-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺
往4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(20mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.1mL)和乙酰氯(20μL)。搅拌1小时后，将所述反应混合物萃取到乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。将残余物用乙醚研磨得到题述化合物的黄色固体(10mg)。
按照类似的方法，由3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和乙酰氯制备3-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
按照类似的方法，由4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和甲磺酰氯制备4-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
按照类似的方法，由3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺和甲磺酰氯制备3-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；
按照类似的方法，由4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺，使用过量的甲磺酰氯，并以三乙胺为碱制备4-双-(甲磺酰基氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺。实施例2xv.4-(氰基甲基-氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙 基)-酰胺
往4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(69mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入甲醛(37％溶液，1.0mL)、氰化钾(102mg)和2N盐酸(1.0mL)。将所述反应混合物加热至50℃3小时。随后将所述反应混合物冷却，用水和碳酸氢钠溶液稀释，萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到粗产物。使用快速层析(10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化所得粗产物，得到题述化合物的紫色固体(13mg)。实施例2xvi.3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙 酸盐酸盐
将3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(150mg)和1M HCl(50mL)的混合物加热至回流1小时。冷却后，真空除去所有的挥发物得到题述化合物的红色固体(定量制备)。实施例2xvii.4，10-二羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰 胺
往4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(96mg)在二氯甲烷(2mL)中的冷溶液中加入1.0M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(2.14mL，9当量)。将所述反应混合物搅拌16小时，随后一起加入冰与碳酸钠和氯化钠。将有机相萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到橙色化合物，将其从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶得到题述化合物(6mg)。实施例2xviii.10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙 基)-酰胺
往4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(300mg)在二氯甲烷(25mL)中的冷溶液中加入1.0M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.63mL，2.2当量)。将所述反应混合物搅拌6小时，随后一起加入冰与碳酸钠和氯化钠。将有机相萃取到二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到黄色固体，使用快速层析纯化所得产物得到题述化合物(61mg)。
按照类似的方法，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺制备10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺；和
按照类似的方法，由4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺制备10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺。实施例2xix.4-甲氧基-9-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙 基)-酰胺
将9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(85mg)和硫代甲醇钠(43mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加热至120℃下6小时和60℃下16小时。随后将所述反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到黄色固体，使用快速层析纯化所得产物得到所需的题述化合物(37mg)。实施例2xx.4，9-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰 胺
将9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(85mg)和25％的甲醇钠的甲醇溶液(4mL)的混合物加热至回流6小时。随后将所述反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到黄色固体，使用快速层析纯化所得产物得到所需的题述化合物(42mg)。实施例2xxi.4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-羟甲基-乙 基)-酰胺
在室温下，将3-二甲氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(335mg)和硼氢化锂(72mg)在四氢呋喃(10mL)和异丙醇(10mL)中的混合物搅拌18小时。加入另外5当量的硼氢化锂并将所得的混合物再搅拌18小时。采用氯化铵溶液猝灭所述反应，并采用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到棕色纯胶料。使用快速层析纯化所得产物，并用乙醚研磨得到所需的题述化合物的橙色粉末。实施例3：式(I)的化合物的生物测试
使用H69亲代(H69/P)人类小细胞肺癌细胞系和过度表达P-糖蛋白(Pgp)的具有抗药性的人类小细胞肺癌细胞系H69/LX4来测定式(I)的化合物的细胞毒性。由IC50(杀死50％的细胞所要求的浓度)确定的在H69/LX4细胞系中的细胞毒性除以在H69/P细胞系中的细胞毒性指示了化合物受Pgp-依赖性MDR的影响程度，称为化合物的抗药因子(Rf)。
用移液管将H69/P和H69/LX4细胞转移到96孔组织培养板上，然后在37℃下温育4小时。随后加入浓度为0.01nM到5μM的式(I)化合物或标准TAS-103、多柔比星和托泊替堪。在往各孔中加入AlamarBlue前将所述培养板温育5-6天，并将所述培养板返回保温箱中5-8小时以显色。在这段时间结束时在所述培养板中的细胞数直接与在570nm波长(参比波长600nm)下测定的吸收率成比例。
式(I)的化合物在5nM至5μM范围内具有活性。对于所选择的化合物的具体结果列在表1中。
                                表1
    化合物   H69/P IC50(nM)    H69/LX4 IC50(nM)      Rf
   TAS-103     21     22     1.1
   多柔比星     27.3     3700     135
   托泊替堪     15.9     61.5     3.9
    4     35     48     1.4
    3     35     49     1.4
    11     28     24     0.9
    94     19     25     1.3
    68     19     25     1.3
    75     23     28     1.2
    81     20     25     1.2
    78     24     31     1.3
    98     21     20     1
    84     19     19     1
在此处描述的化合物的细胞毒性也可用COR-L23亲代(COR-L23/P)人类非小细胞肺癌细胞系和过度表达多药抗药性相关蛋白(MRP)的具有抗药性的人类非小细胞肺癌细胞系COR-L23/R来测量。由IC50(杀死50％的细胞所要求的浓度)确定的在L23/R细胞系中的细胞毒性除以在L23/P细胞系中的细胞毒性指示了化合物受MRP-依赖性MDR的影响程度，称为化合物的抗药因子(Rf)。
用移液管将L23/P和L23/R细胞转移到96孔组织培养板上，然后在37℃下温育4小时。随后加入浓度为0.01nM到5μM的式(I)的化合物或标准TAS-103、多柔比星和托泊替堪。在使用sulphurhodamineB(SRB)测试(Skehan等；J Natl Cancer Inst 1990，82，第1107-1112页)来评估细胞增值前将所述培养板温育5-6天。
化合物在1nM至5μM范围内具有活性。具体例子列在表2中。
                                  表2
    化合物    L23/P IC50(nM)   L23/R IC50(nM)     Rf
    TAS-103     16.3     22     1.3
    多柔比星     20.3     326.8     16.1
    托泊替堪     13.6     20.8     1.5
    4     14.7     16.8     1.1
    3     14.4     19.9     1.4
    11     6.1     17.7     2.9
    94     5.7     3.8     0.7
    68     13.1     44.4     3.4
    75     13.0     17.2     1.3
    81     4     12.4     3.1
    78     7.6     8.9     1.2
    98     9.6     8.8     0.9
在此处描述的化合物的细胞毒性也可用Jurkat人类白血病细胞系(JLc)、具有安吖啶抗性的Jurkat人类白血病细胞系(JLA)和具有多柔比星抗性的Jurkat人类白血病细胞系(JLD)来测定。由IC50(杀死50％的细胞所要求的浓度)确定的在JLA或JLD细胞系中的细胞毒性除以在JLc细胞系中的细胞毒性指示了化合物受非典型抗药性的影响程度，称为化合物的抗药因子(Rf)。所用的方法在先前已有描述(Finlay等人，Eur J.Cancer 32A，708-714，1996)。化合物在1nM至5μM范围内具有活性。具体例子列在表3中。
                                       表3
  化合物  JLCIC50(nM)   JLAIC50(nM)  Rf(JLA/JLC) JLDIC50(nM)    Rf(JLD/JLC)
  TAS-103     5.4     302     55.9     384     71.1
  多柔比星     7.0     25.9     3.7     109     15.6
  4     19.0     26.6     1.4     22.8     1.2
  3     27.0     21.6     0.8     24.3     0.9
  2     37     96     2.6     107     2.9
  35     28     19     0.7     25     0.9
  78     21     14     0.7     17     0.8
  81     8.7     9.2     1.1     9.3     1.1
  84     4.4     9.8     2.2     7.2     1.6
  87     16     16     1.0     17     1.0
  94     9.2     16     1.8     14     1.6
  98     8.6     18     2.1     14     1.6
还基本如先前的描述(Finlay等人，Eur J.Cancer 32A，708-714，1996)研究化合物在拓扑异构酶I或II的存在下稳定可分裂的复合物的能力。由经过电泳和放射自显影后所观察到的谱带的数量和强度的增加指示出存在可分裂的复合物。结果用有效浓度范围来表达，相对于作为对比的不存在药物的情况来说，在该范围内可观察到可分裂的复合物的增加。使用这些方法和在0.01-20μM的范围显示出对拓扑异构酶I和II具有毒性的化合物来测试此处描述的各种化合物。具体的例子列于表4中。
                    表4
          有效浓度范围(μM)
  化合物     拓扑异构酶I     拓扑异构酶II
  TAS-103     0.3-10.0      0.3-10.0
  3     0.1-3.0      0.1-3.0
  4     0.1-3.0      0.1-3.0
  35     0.03-1.0      0.03-1.0
  78     0.03-1.0      0.03-1.0
  84     0.03-1.0      0.03-1.0
实施例4：药物组合物
重0.15g并含有25mg本发明的化合物的片剂可如下制备：用于10,000片药片的组成
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明的化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合在一起。随后将所述混合物强制通过0.5mm筛目大小的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90mL)中。用所得的糊剂将所述粉末造粒。将所得颗粒干燥并在1.4筛目大小的筛上碎裂成小的碎片。加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，小心混合并加工成片。实施例5：式(I)的化合物的表征
通过质子N.M.R.波谱和质谱对实施例3所制备的化合物进行表征。所有的质子NMR在400MHz下实施。使用解吸化学电离或电雾化电离实施质谱表征。结果列于下表中。
  化合物编号     分子式   质谱数据                                    1H N.M.R.数据
    1  C22H22N4O2  MH+@375 DMSO；10.39(t，1H)，9.32(d，J＝8.9Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)，8.40(dd，1.49，8.2Hz，1H)，8.24(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03-7.95(m，2H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.65，8.9Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.72(q，J＝5.5Hz，2H)，2.61(t，J＝5.5Hz，2H)，2.36(s，6H)
    2  C21H20N4O2  MH+@361 DMSO；10.58(s，1H)，10.40(br，1H)，9.14(br，1H)，8.66(m，1H)，8.42(dd，J＝1.51，8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝9.4Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，3.88(br，2H)，2.58(br，2H)，2.50(s，6H)
    3  C22H22N4O2  MH+@375 DMSO；10.27(br，1H)，8.96(d，J＝8.19Hz，1H)，8.71(dd，J＝7.20，1.48Hz，1H)，8.47(d，J＝9.5Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.19，1.46Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.14，1.24Hz，1H)，7.93(d，J＝9.63Hz，1H)，7.85(t，J＝8.14Hz，1H)，7.46(d，J＝7.99Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.71(q，J＝5.56Hz，2H)，2.63(t，J＝5.95Hz，2H)，2.34(s，6H)
    4  C21H20N4O2.HBr  M+@360 DMSO；2.91(6H，s)，3.45(2H，t)，3.97-4.02(2H，m)，7.37(1H，d)，7.72-7.78(1H，m)，7.92(1H，d)，8.08-8.12(1H，m)，8.45-8.51(2H，m)，8.54-8.61(2H，m)，9.42(1H，br.)，10.13(1H，t)，10.67(1H，s).
    5  C22H22N4O2  MH+at375 DMSO；9.97(br.t.，1H)，8.55(m，2H)，8.41(d，J＝7.48Hz，1H)，8.18(d，J＝9.24Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.81(d，J＝9.20Hz，1H)，7.56(m，1H)，4.06(s，3H)，3.79(q，J＝6.8Hz，2H)，2.90(t，J＝2.91Hz，2H)，2.47(s，6H).
    6  C21H20N4O2  MH+at361 DMSO；10.56(s，1H)，10.13(br.t，1H)，8.56(m，1H)，8.49(m，2H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，8.10(m；1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(m，1H)，4.07(q，J＝6.0Hz，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(s，6H)
    7  C21H19N5O3  DCI+NH3，MH+，390 (CDCL3)，2.50(6H，s，2xCH3)，2.75(2H，t，CH2)，3.95(2H，q，CH2)，7.95(1H，t，ArH)，8.10(1H，t，ArH)，8.30(1H，d，ArH)，8.45(1H，d，ArH)，8.50(1H，d，ArH)，8.70(1H，d，ArH)，9.10(1H，dd，ArH)，9.90(1H，d，ArH)，10.50(1H，Br.，NH).
    8  C24H27N5O2  MH+at418 (CDCl3)：11.10(t，1H)，9.16(d，1H)，8.91(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.44(d，1H)，4.24(s，2H)，4.05(q，2H)，3.06(t，2H)，2.60(s，6H)，2.51(s，6H)未观察到OH
    9  C24H27N5O2  MH+418(小) (d6-DMSO)：2.20(6H，s)，2.35(6H，s)，2.95(2H，br)，3.85(2H，br)，6.04(2H，s)，7.45(1H，br.s)，7.70-7.80(1H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.25-8.30(1H，m)，8.45-8.60(2H，m).
    10  C22H21BrN4O2  MH+453/455(1∶1)     (氯仿)：10.73(br.t.，1H)，8.92(dd，1H)，8.55(t，1H)，8.38(dd，1H)，8.04-7.90(m，3H)，7.10(d，1H)，4.09(s，3H)，3.85(q，2H)，2.74(t，2H)，2.33(s，6H)
    11  C23H21N5O2  MSDCI/NH3m/e400(MH+，100％) CDCl3；2.36(6H，s)，2.68(2H，t，J＝5.9Hz)，3.81-3.84(2H，m)，5.02(2H，s)，7.30(1H，d＝8.1Hz)，7.71-7.75(1H，m，7.92-7.98(2H，m，8.36-8.41(2H，m)，8.96(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，9.15(1H，d，J＝8.3Hz)，10.70(1H，宽峰).
    12  C28H26N4O2  MSDCI/NH3m/e451(MH+，100％) CDCl3；2.42(6H，s)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.89-3.93(2H，m)，5.35(2H，s)，7.33-7.49(4H，m)，7.55(2H，d，J＝7.2Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.95-8.0(2H，m)，8.40(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.63(1H，d，J＝9.4Hz)，9.00-9.07(2H，m)，10.90(1H，宽峰).
    13  C24H22N4O2  MSDCI/NH3m/e399(MH+，100％) CDCl3；2.37(6H，s)，2.55(1H，t，J＝2.4Hz)，2.70(2H，t，J＝6.0Hz)，3.82-3.87(2H，m)，4.95(2H，d，J＝2.4Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.35(1H，dd，J＝8.50，1.6Hz)，8.50(1H，d，J＝9.8Hz)，8.95(1H，dd，J＝7.30，1.5Hz)，9.01(1H，d，J＝8.2Hz)，10.80(1H，宽峰).
    14  C23H24N4O3  [M+H]+405 CDCl3；10.82(1H，br，s)，9.11(1H，d，J8.9)，8.91(1H，d，J7.3)，8.40-8.30(2H，m)，7.90-7.81(2H，m)，7.40(1H，d，J9.0)，4.04(3H，s)，4.01(3H，s)，3.84(2H，q，J，6.0)，2.70(2H，t，J，6.0)，2.40(6H，s)
    15  C23H24N4O2  MSDCI/NH3m/e389(MH+，100％) d6-DMSO；1.52(3H，t，J＝6.9Hz)，2.35(6H，s)，2.65(2H，t，J＝5.9Hz)，3.72-3.75(2H，m)，4.30(2H，q，J＝6.9Hz)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80-7.84(1H，m)，7.92(1H，d，J＝9.5Hz)，8.05-8.10(1H，m)，8.42(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，8.45(1H，d，J＝9.5Hz)，8.72(1H，dd，J＝7.1，1，5Hz)，8.94(1H，d，J＝8.2Hz)，10.25(1H，t，J＝5.0Hz).
    16  C25H28N4O2  EI+ m/z416(M+，12％)；346(100％)；329(58％)； CDCl3；10.87(1H，br)；8.93(2H，m)；8.54(1H，d，J＝9.5Hz)；8.35(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；7.89(2H，m)；7.69(1H，t，J＝8.0Hz)；7.19(1H，m)；3.93(2H，d，J＝6.4Hz)；3.87(2H，m)；2.75(2H，m)；2.40(6H，s)；2.24(1H，m)；1.11(6H，d，J＝6.8Hz).
    17  C28H25ClN4O2  DEI m/e484/486 3∶1(M+，100) d6-DMSO；2.38(6H，s)；2.62-2.70(2H，m)；3.70-3.77(2H，m)；5.44(2H，s)；7.52(2H，d，J＝8.3Hz)；7.58(1H，d，J＝8.0Hz)；7.64(2H，d，J＝8.3Hz)；7.88(1H，t，J＝8.1Hz)；8.01(1H，d，J＝9.5Hz)；8.10(1H，t，J＝7.8Hz)；8.46(1H，d，J＝8.4Hz)；8.56(1H，d，J＝9.5Hz)；8.73(1H，d，J＝7.0Hz)；9.03(1H，d，J＝8.0Hz)；10.22-10.30(1H，宽峰).
    18  C24H26N4O3  DCI+NH3 CDCl3；2.69(6H，s)；2.92-3.10(2H，m)；3.49(3H，s)；3.83-3.93(2H，t，J＝4.4Hz)；3.94-4.10(2H，m)；
 m/e419(M+，100) 4.28-4.40(2H，t，J＝4.4Hz)；7.22(1H，d，J＝8.0Hz)；7.80(1H，t)；7.84-7.96(2H，m，J＝4.7Hz，8.3Hz)；8.37(1H，d，J＝8.2Hz)；8.54(1H，d，J＝9.4Hz)；8.82(1H，d，J＝7.14Hz)；8.90(1H，d，J＝6.9Hz)；11.10(1H，宽峰).
    19  C25H26N4O4  CI+(NH3)m/z447(MH+，100％) CDCl3；10.76(1H，br)；9.01(1H，d，J＝8.2Hz)；8.94(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)；8.58(1H，d，J＝9.5Hz)；8.34(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；7.9l(2H，m)；7.66(1H，t，J＝8.1Hz)；7.08(1H，d，J＝8.0Hz)；4.83(2H，s)；4.27(2H，q，J＝7.1H2)；3.83(2H，m)；2.69(2H，m)；2.36(6H，s)；1.27(3H，t，J＝7.1Hz).
    20  C21H19BrN4O2  DCI+NH3：m/z 439/4411∶1(MH+) (CDCl3)：2.44(6H，s)，2.76(2H，t，J＝6.0)，3.89(2H，q，J＝6.0)，7.84(1H，d，J＝8.7)，7.90-8.00(2H，m)，8.39(1H，d，J＝8.6)，8.58(1H，d，J＝9.6)，8.85(1H，d，J＝8.8)，8.99(1H，d，J＝7.2)
    21  C23H24N4O3  CI+(NH3)m/z405(MH+，100％) CDCl3；10.69(1H，br)；8.93(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)；8.80(1H，d，J＝8.3Hz)；8.47(1H，d，J＝9.6Hz)；8.32(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)；7.91(1H，m)；7.85(1H，d，J＝9.6Hz)；7.57(1H，t，J＝8.1Hz)；7.11(1H，d，J＝7.9Hz)；4.27(2H，m)；4.11(2H，m)；3.83(2H，q，J＝5.7Hz)；2.68(2H，t，J＝6.0Hz)；2.35(6H，s).
    22  C25H22N6O2  DCI/NH3m/z439(MH+，100％) CDCl3：2.40(6H，s)，2.72(2H，t，J＝5.90Hz)，3.85-3.89(2H，m)，7.05(1H，t，J＝4.80Hz)，7.63(1H，d，J＝7.75Hz)，7.80-7.95(3H，m)，8.18(1H，d，J＝9.5Hz)，8.36(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，8.55(2H，d，J＝4.80Hz)，9.00(1H，dd，J＝7.2，1.3Hz)，9.40(1H，d，J＝8.1Hz)，10.70(1H，宽峰).
    23  C27H31N5O3  DCI/NH3m/z474(MH+，100％) CDCl3；2.45(6H，s)，2.68-2.7l(4H，m)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.01(2H，t，J＝5.6Hz)，3.75-3.79(4H，m)，3.88-3.92(2H，m)，4.36(2H，t，J＝5.6Hz)，7.25-7.27(1H，m)，7.7l-7.75(1H，m)，7.95-8.01(2H，m)，8.4l(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝9.5Hz)，9.01-9.05(2H，m)，1O.8(1H，宽峰).
    24  C25H25N5O2  DCI/NH3m/z428(MH+，100％) CDCl3；2.15-2.38(2H，m)，2.45(6H，s)，2.73-2.75(4H，m)，3.89-3.93(2H，m)，4.37(2H，J＝5.7Hz)，7.28-7.30(1H，m)，7.78-7.80(1H，m)，7.98-8.01(2H，m)，8.45(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝9.7Hz)，9.05(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，9.08(1H，d，J＝8.2Hz)，10.8(1H，宽峰).
    25  C22H22N4O  [M+H]+359 (CDCl3)10.88(1H，br，s)，9.34(1H，d，J7.9)，9.02(1H，dd，J7.3，1.5)，8.42(1H，dd，J8.4，1.5)，8.31(1H，d，J9.4)，8.02(1H，d，J9.6)，7.98(1H，d，J7.3)，7.73(1H，t，J7.6)，7.69(1H，J，6.9)，3.91(2H，q，J5.7)，2.75(3H，s)，2.60(2H，t，J5.7)，2.44(6H，s)
    26  C21H19FN4O  [M+H]+363 (CDCl3)10.67(1H，s，br)，9.22(1H，d，J8.1)，8.97(1H，dd，J7.3，1.5)，8.36(1H，dd，J8.4，1.5)，8.29(1H，d，J9.5)，7.97(1H，d，J9.5)，7.93(1H，dd，J8.5，7.2)，7.71(1H，m)，7.47(1H，m)，3.83(2H，q，J5.5)，2.68(2H，t，J5.8)，2.37(6H，s)，
    27  C26H31N5O2  DCI/NH3m/z446(MH+，100％) CDCl3；2.15-2.21(2H，m)，2.34(6H，s)，2.44(6H，s)，2.63(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90-3.95(2H，m)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，7.25-7.27(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.95-8.01(2H，m)，8.40(1H，dd，J＝8.40，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝9.5Hz)，8.99-9.03(2H，m)，10.89(1H，宽峰).
    28  C22H22N4OS  EI+ m/z390(M+，14％)；320(100％)； CDCl3；10.79(1H，br)；9.32(1H，m)；9.02(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)；8.63(1H，d，J＝9.7Hz)；8.42(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；8.05(1H，d，J＝9.7Hz)；7.99(1H，m)；7.76(2H，m)；3.90(2H，m)；2.75(2H，m)；2.66(3H，s)；2.43(6H，s)
    29  C23H23N5O3  DCI/NH3m/z418(MH+，100％) CDCl3和两滴D4-MeOH2.32(6H，s)，2.68(2H，t，J＝6.2Hz)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.68(2H，s)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.72(1H，m)，7.90-7.95(2H，m)，8.35(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，8.53(1H，d，J＝9.8Hz)，8.86(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)，8.95(1H，d，J＝8.3Hz).由于存在甲醇未观察到3个可交换的质子(d4).
    30  C21H20N4O3  DCI/NH3m/z377(MH+，100％) CDCl3；2.81(1H，dd，J＝12.6，7.5Hz)，2.97(1H，dd，J＝12.6，3.7Hz)，3.70-3.75(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.01(3H，s)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65-7.71(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.85，7.90(1H，m)8.31(1H，d，J＝7.5Hz)，8.42(1H，d，J＝9.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.88(1H，d，J＝6.1Hz)，11.2(1H，宽峰).在NMR中未观察到OH和NH2
    31  C23H24N4O2  DCI+NH3389(MH+) DMSO：1.92(2H，t，J＝7.03Hz)，2.2(6H，s)，2.48(2H，t，J＝Hz)，3.62(2H，q，J＝6.74Hz)，4.07(3H，s)，7.3(1H，d，J＝8.03Hz)，7.85(1H，t，J＝8.06)，7.98(1H，d，J＝9.48)，8.05(1H，t，J＝7.25Hz)，8.42(1H，d，J＝8.64Hz)，8.49(1H，d，J＝9.6Hz)，8.52(1H，d，J＝6.9Hz)，8.72(1H，d，J＝8.06Hz)，9.95(1H，宽峰).
    32  C21H19BrN4O  CI+m/z423∶425(1∶1，MH+，98％) CDCl3；10.61(1H，br)；9.41(1H，d，J＝8.0Hz)；8.97(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)；8.47(1H，d，J＝9.8Hz)；8.36(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)；8.02(2H，m)；7.94(1H，m)；7.61(1H，t，J＝7.9Hz)；3.84(2H，m)；2.69(2H，brt，J＝5.9Hz)；2.37(6H，s).
    33  C23H22N4O3  m/z 403(MH+) d6-DMSO：2.37(6H，s)，2.52(3H，s)，2.65(2H，t，J＝6.0)，3.72(2H，q，J＝6.0)，7.74(1H，d，J＝7.0)，7.99(1H，t，J＝8.0)，8.08(1H，d，J＝9.6)，8.12(1H，t，J＝7.8)，8.31(1H，d，J＝9.6)，8.47(1H，d，J＝8.0)，8.75(1H，d，J＝7.0)，9.38(1H，d，J＝8.0)
    34  C24H24N4O3  MSDCI/NH3m/z417(MH+，100％) CDCl3；2.42(6H，s)，2.45(3H，s)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.88-3.91(2H，m)，4.83(2H，s)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71-7.76(1H，m)，7.95-8.02(2H，m)，8.45(1H，d，J＝8.4，1.4Hz)，8.63(1H，d，J＝9.6Hz)，9.03(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，9.15(1H，d，J＝8.1Hz)，10.80(1H，宽峰).
    35  C23H24N4O2  DCI/NH3  CDCl3；1.53(3H，d，J＝6.5Hz)，2.37(6H，s)，2.55(1H，dd，J＝12.2，6.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.2，
 m/z389(MH+，100％) 7.8Hz)，4.10(3H，s)，4.55-4.65(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.95-8.02(2H，m)，8.42(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝9.5Hz)，8.81(1h，d，J＝8.2Hz)，9.02(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，10.9(1H，d，J＝7.2Hz).
    36  C22H19N5O  MH+at370 DMSO；9.99(t，1H)，9.62(d，1H)，8.74(dd，1H)，8.41(m，2H)，8.35(d，1H)，8.24(d，1H)，8.10-8.00(m，2H)，3.72(q，2H)，2.62(t，2H)，2.35(s，6H).
    37  C24H25N5O3  DCI+NH3432(MH+) d6-DMSO；0.9(3H，t，J＝7.4Hz)，2.4(6H，s)，2.75(2H，宽峰)，3.37(2H，t，J＝6.42Hz)，5.3(2H，宽峰)，7.57(1H，d，J＝7.21Hz)，7.75(1H，t，J＝7.4Hz)，7.91(2H，t，J＝7.14Hz)，8.13(1H，d，J＝9.58Hz)，8.3(1H，d，J＝8.43Hz)，8.95(1H，d，J＝6.72Hz)，9.21(1H，d，J＝7.64Hz)，10.76(1H，宽峰)，未观察到一个NH
    38  C21H19N5O3  DCI+NH3；MH+，390 (CDCL3)，2.50(6H，s，2xCH3)，3.10(2H，t，CH2)，4.05(2H，q，CH2)，8.10(1H，dd，ArH)，8.15(2H，dd，ArH)，8.20(1H，d，ArH，8.45(1H，d，ArH)，8.60(1H，dd，ArH)，9.0(1H，dd，ArH)，9.90(1H，d，ArH)，10.40(1H，br.，NH)
    39  C22H22N4O3S  CI+(NH3)m/z423(MH+，100％) d6-DMSO；9.79(1H，brm)；9.64(1H，d，J＝8.0Hz)；9.10(1H，d，J＝9.8Hz)；8.65(1H，m)；8.59(2H，m)；8.40(1H，d，J＝9.8Hz)；8.24(2H，m)；4.04(2H，brm)；3.57(3H，s)；3.53(2H，brt，J＝6.3Hz)；2.99(6H，s).
    40  C21H19ClN4O  DCI+NH3m/e379(MH+，100) CDCl3；2.38(6H，s)；2.62-2.70(2H，t，J＝8.0Hz)；3.78-3.86(2H，m，J＝5.4，3.0Hz)；7.69(1H，t，J＝8.0Hz)；7.72(1H，d，J＝0.9，6.8Hz)；7.94(1H，t，J＝1.3，7.2Hz)；8.04(1H，d，J＝9.5Hz)；8.37(1H，d，J＝1.5，6.9Hz)；8.51(1H，d，J＝9.4Hz)；8.98(1H，d，J＝1.5，5.6Hz)；9.99(1H，d，J＝8.0Hz)；10.60(1H，宽峰).
    41  C21H19N7O  [M+H]+386 (CDCl3)；10.75(1H，br)，9.30(1H，d，J8.2)，9.04(1H，d，J7.3)，8.42(2H，t，J8.4)，8.00(2H.t，J7.8)，7.85(1H，t，J9.1)，7.63(1H，d，J7.8)，3.90(2H，q，br)，2.76(2H，t，br)，2.45(6H，s)
    42  C21H21N5O  DCI+NH3，MH+，360 (CDCL3)，2.50(6H，s，2xCH3)，2.90(2H，t，CH2)，3.95(2H，m，CH2)，7.10(1H，d，ArH)7.65(1H，t，ArH)，7.90(2H，m.ArH)，8.05(1H，d，ArH)，8.35(1H，d，ArH)，8.70(1H，d，ArH)，8.95(1H，d，ArH)，11.0(1H，br.，NH)
    43  C25H23F3N4O6  DCI/NH3m/z419(MH+，100％) d6-DMSO；2.70(6H，s)，3.18(2H，t)，3.89-3.95(2H，m)，5.00(2H，s)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)，7.81-7.86(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.0Hz)，8.08-8.12(1H，m)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.55-8.62(2H，m)，8.85(1H，d，J＝8.1Hz)，10.1(1H，宽峰).未观察到二个酸性OH
    44  C23H23N5O2  MH+，402 (CDCl3)，2.35(6H，s，2xCH3)，2.40(3h，s，CH3)，2.65(2H，t，CH2)，3.80(2H，q，CH2)，7.45(1H，t，ArH)，7.70(2H，m，ArH)，7.90(2H，m，ArH)，8.20(1H，s，NH)，8.25(1H，d，ArH)，8.70(1H，d，ArH)，8.80(1H，d，ArH)，10.10(1H，br.，NH)
    45  C23H22N4O3  m/z403(MH+) (CDCl3)：2.38(6H，s)，2.70(2H，t，J＝5.8)，3.87(2H，q，J＝5.8)，4.03(3H，s)，7.81(1H，t，J＝7.9)，7.96(1H，t，J＝7.8)，8.07(1H，d，J＝9.8)，8.35-8.40（2H，m)，9.00(1H，d，J＝7.2)，9.13
(1H，d，J＝9.8)，9.68(1H，d，J＝8.1)，10.65(1H，br)
    46  C23H25N5O5S2  DCI+NH3，MH+516 (CDCL3)，2.45(6H，s，2xCH3)，2.75(2H，t，CH2)，3.60(6H，s，2xCH3)，3.90(2H，q，CH2)，7.85(1H，d，ArH)，7.95(1H，t，ArH)，8.05(1H，t，ArH)，8.20(1H，d，ArH)，8.35(1H，d，ArH)，8.45(1H，d，ArH)，9.08(1H，d，ArH)，9.75(1H，d，ArH)，10.65(1H，br.NH).
    47  C21H21N5O  DCI+NH3；MH+，360 (CDCl3)，2.45(6H，s，2xCH3)，2.90(2H，t，CH2)，3.95(2H，q，CH2)，4.45(2H，br.NH2)，7.10(1H，dd，ArH)，7.65(1H，d，ArH)，7.70(1H，d，ArH)，7.90(2H，m，ArH)，8.30(1H，d，ArH)，8.35(1H，d，ArH)，8.85(1H，d，ArH)，11.05(1H，br.NH)
    48  C22H22N6O2  MH+403 d6-DMSO；2.33(6H，s)，2.63(2H，t，J＝5.91Hz)，3.69-3.78(2H，m)，6.16(1H，s)，7.8(1H，宽单峰)，7.93-8.12(4H.m).8.22(1H.宽单峰)，8.42-8.49(1H，m)，8.58 (1H，d，J＝11.82Hz)，8.72(1H，d，J＝7.22Hz)，9.48-9.52(1H，m)，10.16-10.25(1H，宽多峰)
    49  C22H22N4O2  CI+m/z375(MH+，100％) CDCl3；10.64(1H，br)；8.92(1H，dd，J＝7.1，1.5Hz)；8.80(1H，dd，J＝7.1，1.5Hz)；8.24(2H，m)；7.86(1H，m)；7.69(3H，m)；5.09(2H，s)；3.83(2H，m)；2.85(2H，brm)；2.50(6H，brs)
    50  C24H21F3N4O5  m/z389(MH+) (d6-DMSO)：2.94(6H，d，J＝3.7)，3.49(2H，m)，4.00(2H，q，J＝6.2)，8.05(1H，t，J＝7.9)，8.12-8.22(2H，m)，8.48-8.58(3H，m)，9.17(1H，d，J＝9.8)，9.41(1H，d，J＝8.2)，9.82(1H，t)
    51  C24H24F3N5O5S  DCI/NH3m/z438(MH+)，100％ CDCl3/d4-MeOD2.67(3H，s)，3.05(6H，s)，3.62(2H，t)，4.25(2H，t)，8.00-8.10(3H，m)，8.45-8.50(2H，m)，8.88(1H，d)，8.99(1H，d)，9.35(1H，d).由于存在MeoD未观察到2个NH
    52  C24H24F3N5O5S  DCI/NH3m/e438(MH+)，100％ CDCL3和MeOD2.62(3H，s)，3.01(6H，s)，3.66(2H，t)，4.13(2H，t)，7.92-7.99(1H，m)，8.02-8.08(3H，m)，8.15(1H，dd)，8.39(1H，dd)，8.80(1H，dd)，9.49(1H，d).由于存在MeOD未观察到NHs
    53  C23H23N5O2  DCI+NH3，MH+402 (CDCl3)，2.32(3H，s，CH3)，2.40(6H，s，2xCH3)，2.80(2H，t，CH2)，4.05(2H，q，CH2)，7.75-8.0(5H，m，ArH)，8.10(1H，br.，NH)，8.35(1H，dd，ArH)，8.95(1H，dd，ArH)，9.30(1H，d，ArH)，10.75(1H，t，NH).
    54  C23H25N5O  DCI+NH3，MH+388 (CDCL3)，2.40(6H，s，2xCH3)，2.70(2H，t，CH2)，2.90(6H，s，2xCH3)，3.85(2H，q，CH2)，7.40(1H，d，ArH)，7.70(1H，t，ArH)，7.90(2H，dd，ArH)，8.40(1H，dd，ArH)，8.53(1H，d，ArH)，8.95(1H，dd，ArH)，9.10(1H，d，ArH)，10.85(1H，br.NH)
    55  C22H23N5O3  m/z438 (d4-MeOH)d8.98(1H)，8.79(1H)，8.65(1H)，8.42(1H)，8.09(1H)，8.02-7.92(3H，m)，4.22
    S  (MH+) (2H，t)，3.70(2H，t)，3.24(3H，s)，3.18(6H，s)未观察到2NH
    56  C22H23N5O3S  m/z438(MH+) (d4-MeOH)；9.22(1H，br.s)，8.91(1H，dd，7.3，1.3)，8.49(1H，d，8.5)，8.19(1H，d，9.3)，8.13(1H，dd，7.4，7.3)，8.07(1H，d，8.4)，7.92(1H，d，9.2)，7.60(1H，dd，8.4，2.2)，4.29(2H，t，6.2)，3.71(2H，t，6.2)，3.25(3H，s)，3.18(6H，s)
    57  C23H25N5O3S  DCI+NH3MH+(452) CDCl3；2.42(6H，s)，2.73(2H，t，J＝5.69Hz)，2.89(6H，s)，3.85-3.92(2H，m).7.91(1H，t，J＝7.91Hz)，8.02(1H，t，J＝7.34Hz)，8.16(1H，d，J＝9.83Hz)，8.41-8.51(2H，m)9.05(1H，d，J＝5.56Hz)，9.09(1H，d，J＝9.84Hz)，9.85(1H，d，J＝8.1Hz)，10.54(1H，宽峰)
    58  C23H25N5O3S  DCI+NH3MH+(452) CDCl3；2.31(6H，s)，2.79(6H，s)，2.8-2.9(2H，m)，，3.85-3.92(2H，m)，7.96(1H，t，J＝7.19Hz)，8.05-8.15(4H，m)，8.38(1H，dd，J＝8.51Hz，J＝1.53Hz)，8.93(1H，dd，J＝7.29Hz，1.53Hz)，9.46(1H，s)，10.32(1H，宽峰)
    59  C23H22N6O  DCI+NH3，MNH4+，416 (CDCl3)，2.45(6H，s，2xCH3)，2.80(2H，t，CH2)，3.10(2H，s，CH2)，3.90(2H，q，CH2)，7.03(1H，d，ArH)，7.75(1H，t，ArH)，7.95(2H，m，ArH)，8.12(1H，d，ArH)，8.40(1H，d，ArH)，8.80(1H，d，ArH)，9.05(1H，d，ArH)，10.95(1H.br.，NH).未观察到1个NH
    60  C23H24N4O3  DCI/NH3m/z405(MH+，100％) 400MHz，CDCl3.  2.25(6H，s)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，3.82-3.87(2H，m)，4.06(3H，s)，4.10(3H，s)，6.78(1H，宽峰)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.63-7.70(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.5Hz)，8.28(1H，d，J＝9.4Hz)，8.45(1H，d，J＝9.4Hz)，8.95(1H，d，J＝8.2Hz).
    61  C23H24N4O2  DCI+NH3，MH+389 CDCl3；10.76(1H，brs)；8.97(2H，m)；8.52(1H，m)；8.40(1H，m)；7.95(2H，m)；7.75(1H，m)；7.23(1H，m)；4.05(3H，s)；3.93(1H，m)；3.70(1H，m)；3.08(1H，m)；2.45(6H，s)1.18(3H，dJ＝6.51Hz)
    62  C24H22F3N5O4  m/z388(MH+) (d6-MeOH)：3.19(6H，s)，3.71(2H，t，J＝6.0)，4.25(2H，t，J＝6.0)，8.01-8.16(4H，m)，8.51(1H，dd，J＝8.7和1.4)，8.65(1H，d，J＝9.8)，8.82(1H，dd，J＝6.9和0.5)，9.27(1H，d，J＝8.0).未观察到3NH
    63  C23H23ClN4O3  DCI/NH3m/e439/441(MH+，100％/30％) 400MHz，CDCl32.25(6H，s)，2.62(2H，t，J＝6.0Hz)，3.75-3.80(2H，m)，4.09(3H，s)，4.13(3H，s)，6.60(1H，宽峰)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73-7.78(2H，m)，7.92(1H，d，J＝9.5Hz)，8.26(1H，d，9.5Hz)，8.49(1H，d，J＝9.5Hz).
    64  C21H21N5O3S  DCI+NH3(MH+)424 CDCL3；2.43(6H，s)，2.95-3.1(2H，m)，3.94-4.1(2H，m)，7.93(1H，t，J＝7.88Hz)，8.06-8.1(3H，m)，8.35(2H，t，J＝8.65Hz)，8.9(1H，d，J＝5.87Hz)，9.59(1H，s)，10.98(1H，宽峰).未观察到NH2
    65  C24H26N4O2  MH+at403(100％) (d6-DMSO)：9.67(br，1H)，8.95(d，1H)，8.56(d，1H)，8.50(d，1H)，8.43(d，1H)，8.07(m，1H)，7.98(d，1H)，7.86(m，1H)，7.48(d，1H)，4.07(s，3H)，2.78(s，2H)，2.30(s，6H)，1.56(s，6H).
    66  C21H19N5O3  m/z390 (CDCl3)10.72(1H，br.t)，9.98(1H，d，2.2)，8.80(1H，dd，6.6，1.4)，8.56(1H，dd，8.5，2.3)，
 (MH+) 8.41(1H，dd，8.0，1.4)，8.13(1H，d，9.3)，8.10-8.03(2H，m)，7.98(1H，dd，7.3，8.5)，4.26(2H，q，6.1)，3.59(2H，q，5.6)，2.92(6H，d，5.0)
    67  C23H24N4O2  DCI/NH3m/z389(MH+，100％) CDCl3，400MHz.2.42(6H，s)，2.76(2H，t，J＝6.0Hz)，3.00(3H，s)，3.88-3.92(2H，m)，4.10(3H，s)，7.30(1H，d)，7.75-7.79(1H，m)，7.82(1H，d，J＝9.4Hz)，8.03(1H，d，J＝9.7Hz)，8.55(1H，d，J＝9.7Hz)，8.90(1H，d，J＝7.4Hz)，9.03(1H，d，J＝8.0Hz)，10.95(1H，宽峰).
    68  C21H20N4O3  DCI/NH3m/z377(MH+，100％) 400MHz，d6-DMSO2.33(6H，s)，2.67(2H，t，J＝5.7Hz)，3.75-3.80(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.64(1H，d，J＝9.4Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.85(1H，d，J＝9.4Hz)，8.3(1H，d，J＝9.4Hz)，8.40(1H，d，J＝9.4Hz)，8.78(1H，d，J＝8.1Hz)，10.55(1H，宽峰)，11.4(1H，宽峰).未观察到1个可交换的质子
    69  C24H24N4O4  MH+at433(100％) d6-DMSO：11.93(1H，br.d)，8.94(2H，m)，8.60(1H，d，J＝9.52Hz)，8.52(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.97(2H，m)，7.88(1H，t，J＝8.15Hz)，7.34(1H，d，J＝7.95Hz)，5.61(1H，m)，4.10(3H，s)，3.96(3H，s)，3.90-3.70(2H，m)，3.04(6H，s)
    70  C23H23ClN4O4  MH+at419 d6-DMSO：10.74(1H，br.d)，9.01(1H，d，J＝8.19Hz)，8.69(1H，d，J＝7.06Hz)，8.55(2H，m)，8.14(1H，t，J＝7.25Hz)，8.03(1H，d，J＝9.49Hz)，7.86(1H，t，J＝8.19Hz)，7.54(1H，d，8.00Hz)，5.39(1H，m)，4.10(3H，s)，3.80-3.60(2H，m)，2.95(6H，br.s).
    71  C24H26N4O2  m/z403(MH+) (400MHz，CDCl3)：1.11(3H，t，J＝7.5)，1.78-1.89(1H，m)，1.98-2.08(1H，m)，2.36(6H，s，NMe2)，2.59(1H，dd，J＝12.5和6.1)，2.82(1H，dd，J＝12.5和7.6)，4.10(3H，s，OMe)，4.46-4.54(1H，m，N-CH-)，7.27(1H，d，J＝9.0)，7.76(1H，t，J＝8.1)，7.94-8.01(2H，m)，8.41(1H， d，J＝8.5)，8.57(1H，d，J＝9.4)，8.79(1H，d，J＝8.2)，9.01(1H， d，J＝7.1)，10.92(1H，d，J＝8.3，NH)
    72  C24H26N4O3  DCI/NH3m/e419(MH+，100％) 400MHz，CDCl31.55(3H，d，J＝6.4Hz)，2.31(6H，s)，2.39(1H，dd，J＝12.2，6.3Hz)，2.61(1H，dd，J＝12.2，8.6Hz)，4.07(3H，s)，4.10(3H，s)，4.40-4.50(1H，m)，6.51(1H，宽峰d，J＝6.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.7Hz)，7.65-7.71(2H，m)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz)，8.28(1H，dJ＝9.6Hz)，8.45(1H，d，J＝9.7Hz)，8.98(1H，d，J＝8.0Hz).
    73  C22H21ClN4O2  DCI/NH3m/e411/409(MH+，30，100％) 400MHz，CDCl32.42(6H，s)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，3.86-3.90(2H，m)，4.08(3H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72-7.77(1H，m)，7.89(1H，d，J＝9.3Hz)，8.36(1H，d，J＝2.5Hz)，8.56(1H，d，J＝9.6Hz)，8.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.95(1H，d，J＝8.1Hz)，10.75(1H，宽峰).
    74  C25H28N4O2 [M+H]+417 (400MHz，CDCl3)10.90(1H，d，br)，8.95(1H，dd，J.7.3，1.4)，8.71(1H，d，J8.2)，8.48(1H，d，J9.6)，8.33(1H，dd，J8.6，1.5)，7.90(2H，m)，7.68(1H，t，J8.1)，7.18(1H，d，7.8)，4.49
(1H，m)，4.01(3H，s)，2.83(1H，dd，J12.6，9.1)，2.59(1H，dd，J12.6，4.8)，2.28(6H，s)，2.16(1H，m)，1.04(3H，d，J2.6)，1.03(3H，d，J2.6)
    75  C23H24N4O3  DCI+NH3，MH+at405 CDCl3：11.05，(1H，d)8.91，(1H，dd，J＝1.47Hz，7.29Hz)8.85，(1H，d，J＝8.17Hz)8.50，(1H，d，J＝9.55Hz)8.35，(1H，dd，J＝1.48，8.47)7.88，(2H，m)7.71，(1H，t，J＝8.14)7.20(1H，s)4.55，(1H，m)4.05(5H，m)2.87，(2H，m)2.35，(6H，s).
    76  C29H28N4O2  [M+H]+465 (400MHz，CDCl3)11.0(1H，d，br)，9.02(1H，dd，J7.2，1.5)，8.55(1H，d，J9.4)，8.42(1H，dd，8.5，1.6)，8.24(1H，d，J8.2)，7.99(1H，d，J8.3)，7.96(1H，t，J9.2)，7.55(1H，t，J8.1)，7.32(2H，d，J7.1)，7.22(1H，d，J8.0)，7.16(2H，t，J7.5)，7.04(1H，t，J7.3)，4.83(1H，m)，4.09(3H，s)，3.27(1H，dd，J13.7，5.9)，3.21(1H，dd，J13.7，5.5)，2.76(1H，dd，J12.4，8.3)，2.60(1H，dd，J12.5，6.1)，2.31(6H，s)有一个可交换的质子未观察到.
    77  C23H24N4O2  DCI/NH3m/z389(MH+，100％) 400MHz，CDCl31.53(3H，d，J＝6.5Hz)，2.37(6H，s)，2.55(1H，dd，J＝12.2，6.2Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.2，7.8Hz)，4.10(3H，s)，4.55-4.65(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.95-8.02(2H，m)，8.42(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝9.5Hz)，8.81(1h，d，J＝8.2Hz)，9.02(1H，dd，J＝7.3，1.6Hz)，10.9(1H，d，J＝7.2Hz).
    78  C23H24N4O2  m/z389(MH+) (400MHz，CDCl3)：1.53(3H，d，J＝6.5，Me)，2.38(6H，s，NMe2)，2.51-2.60(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，4.11(3H，s，MeO)，4.56-4.65(1H，m，CH)，7.29(1H，d，J＝8.2)，7.78(1H，t，J＝8.1)，7.96-8.02(2H，m)，8.43(1H，d，J＝8.4)，8.58(1H，d，J＝9.5)，8.82(1H，d，J＝8.4)，9.03(1H，d，J＝7.3)
    79  C22H21N5O3  DCI+NH3，MH+，404 400MHz(CDCL3)，1.50(3H，d，)，2.35(6H，s)，2.55(1H，dd)，2.80(1H，dd)，4.60(1H，m)，7.90(1H，t)，8.10(1H，t，)，8.25(1H，d，)，8.45(2H，m，)，8.70(1H，d)，9.05(1H，dd)，9.65(1H，d，)，10.45(1H，d，NH）.
    80  C22H21N5O3  DCI+NH3，MH+404 400MHz(CDCL3)，1.60(3H，d.)，2.30(6H，s)，2.65(1H，m)，3.05(1H，m)，4.70(1H，m)，8.05(1H，dd)，8.70(1H，d)，8.75(1H，d)，8.45(2H，m，)，8.70(1H，d)，9.10(1H，d，)，10.00(1H，d)，10.45(1H，br).
    81  C23H24N4O3  DCI+m/z405(MH+，100％) 400MHz，CDCl3中10.97(1H，br)；8.91(1H，dd，J＝7.2&1.5Hz)；8.76(1H，d，J＝8.2Hz)；8.41(1H，d，J＝9.5Hz)；8.35(1H，dd，J＝8.6&1.5Hz)；7.90(1H，m)；7.86(1H，d，J＝9.5Hz)；7.72(1H，t，J＝8.0Hz)；7.21(1H，d，J＝8.0Hz)；5.32(1H，br)；4.63(1H，m)；4.17(2H，m)；4.06(3H，s)；2.96(1H，dd，J＝12.4&6.0Hz)；2.88(1H，dd，J＝12.4&7.4 Hz)；2.39(6H，s).
    82  C23H25N5O2  MH+at 404 CDCl3：11.92，(1H，m)11.12，(1H，m)8.80，(1H，d，J＝8.33Hz)8.40，(1H，d，J＝9.53Hz)8.12，
(1H，d，J＝9.62Hz)7.90，(1H，d，J＝9.45Hz)7.70，(1H，t，J＝8.09Hz)7.56，(1H，d，J＝9.59Hz)7.20，(1H，d，J＝7.83Hz)4.10，(3H，s)3.83，(2H，q，J＝6.16Hz)3.18，(3H，d，J＝5.11Hz)2.77，(2H，t，J＝6.51Hz)2.40，(6H，s)
    83  C23H24N4O3  DCI/NH3MH+405(100％) 400MHz，CDCl31.52(3H，d，J＝6.6Hz)，2.37(6H，s)，2.56(1H，dd，J＝12.4，6.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝12.4，8.1Hz)，4.10(3H，s)，4.52-4.62(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz)，7.75-7.78(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9.5HZ)，8.21(1H，d，J＝9.4Hz)，8.49(1H，d，J＝9.3Hz)，8.68(1H，d，J＝9.2Hz)，11.70(1H，d，宽峰)，16.2(1H，s).
    84  C24H26N4O3  m/zCI+419(MH+，100％)；305(55％) 400MHz in CDCl3    11.21(1H，br)；9.27(1H，d，J＝8.2 Hz)；9.02(1H，dd，J＝7.3&1.5Hz)；8.53(1H，d，J＝9.6Hz)；8.42(1H，dd，J＝8.6&1.5Hz)；7.99-7.91(2H，m)；7.75(1H，t，J＝8.2Hz)；7.35(1H，d，J＝8.0Hz)；4.43(2H，m)；4.06(3H，s)；3.48(1H，s)；3.06(1H，dd，J＝13.1&5.2Hz)；2.88(1H，dd，J＝13.1&4.8Hz)；2.36(6H，s)；1.37(3H，d，J＝6.4Hz).
    85  C22H22N4O3  DCI/NH3MH+391(100％) 400MHz，CDCl3  2.42(6H，s)，2.78(2H，t，J＝6.0Hz)，3.86-3.90(2H，m)，4.10(3H，s)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝9.4Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.95(1H，d，J＝9.4Hz)，8.22(1H，d，J＝9.4Hz)，8.51(1H，d，J＝9.6Hz0，8.81(1H，d，J＝8.2Hz)，11.65(1H，br)，16.17(1H，s).
    86  C25H26N4O2  DCI/NH3m/e414.4(MH+，100％) 400MHz，CDCl31.35(2H，m)，1.45(4H，m)，2.47(4H，m)，2.7(2H，t)，3.7(2H，m)，4.07(3H，s)，7.5(1H，d)7.83(1H，m)，7.95(1H，d)，8.07(1H，m)，8.43(1H，m)，8.5(1H，m)，8.62(1H，m)，8.73(1H，m)，10.05(1H，宽峰)
    87  C24H26N4O3 [M+H]+419 (400MHz，CDCl3)11.05(1H，d)，8.92(1H，dd，J7.2，1.5)，8.53(1H，d，J8.2)，8.48(1H，d，J9.5)，8.35(1H，dd，J8.5，1.5)，7.94-7.86(2H，m)，7.69(1H，t，J8.1)，7.19(1H，d，J7.7)，4.59(1H，q，J7.1)，4.02(3H，s)，3.80-3.67(2H，m)，3.44(1H，dd，J12.2，6.0)，2.63(1H，dd，J12.2，2.1)2.35(6H，s)，2.10(1H，m)，1.99(1H，m).有1个可交换的质子未观察到
    88  C22H23N5O2  MH+at390 CDCl3-11.75，(m，1H)8.80，(d，1H，J＝8.24Hz)，8.43，(1H，J＝9.29Hz)8.01，(d，1H，J＝9.32Hz)7.91，(d，1H，J＝9.48Hz)7.72，(t，1H，J＝8.10Hz)7.23，(d，1H，J＝9.34Hz)7.20，(d，1H，J＝7.74Hz)4.09，(s，3H)3.87，(q，2H，J＝6.10)2.70，(t，2H，J＝6.43Hz)2.42，(s，6H).NH2未观察到.
    89  C24H24N4O3  DCI/NH3m/e417.2(MH+) 400MHz，CDCl32.62(4H，t)，2.9(2H，t)，3.65(4H，t)，3.93(2H，m)，4.20(3H，s)，7.25(1H，m)，7.7(1H，t)，8.00(2H，m)，8.45(1H，m)，8.60(1H，d)，8，75(1H，d)，9.0(1H，d)，10.9(1H，宽峰)
    90  C24H24N4O2  DCI/NH3 400MHz，CDCl3
 m/e401(MH+) 1.82(4H，t)，2.75(4H，t)，3.2(2H，t)，3.90-3.99(2H，m)，4.11(3H，3)，7.26-7.31(1H，m)，7.78(1H，t)，7.95-7.98(1H，m)，7.98-8.03(1H，m)8.4-8.46(1H，m)，8.55-8.61(1H，m)，8.78-8.83(1H，m)，8.98-9.3(1H，m)未观察到NH
    91  C24H26N4O4  DCI/NH3m/e435.3(MH+) 400MHz，CDCl32.75(4H，t)，3.00(2H，t)，3.56(4H，t)，3.80-3.89(2H，m)，4.40(3H，s)，7.16-7.22(1H，m)，7.69-7.75(1H，m)，7.85-7.89(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.33-8.39(1H，m)，8.47-8.51(1H，m)，8.51-8,55(1H，m)，8.89-8.95(1H，m)，11.29(1H，宽峰).未观察到2×OH
    92  C24H26N4O2  DCI/NH3m/e403.3(MH+) 400MHz，DMSO0.99(6H，t)，2.65(4H，q)，2.79(2H，t)，3.65-3.72(2H，m).4.07(3H，s)，7.49-7.53(1H，m)，7.8-7.87(1H，m)，7.98(1H，d)，8.04-8.11(1H，m)，8.45(1H，m)，8.51(1H，m)，8.67(1H，m).8.89(1H，m)，10.15-10.25(1H，宽峰).
    93  C23H24N4O2S  ESI+ve m/e421(MH+，100％) 400MHz，CDCl32.42(6H，s)，2.70(3 H，s)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.85-3.90(2H，m).4.10(3H.s).7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，7.91.(1H，d，J＝9.5Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝9.7Hz)，8.85(1H，d，J＝2.4Hz)，8.99(1H，d，J＝8.0Hz)，10.85(1H，宽峰).
    94  C23H24N4O3  ESI+ve m/e405(MH+，100％) CDCl3，400MHz2.42(6H，s)，2.75(2H，t，J＝6.0Hz)，3.85-3.90(2H，m)，4.07(3H，s)，4.10(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，7.91(1H，d，J＝9.4Hz)，8.55(1H，d，J＝9.6Hz)，8.70(1H，d，J＝3.0Hz)，8.99(1H，d，J＝8.0Hz)，10.92(1H，宽峰).
    95  C24H26N4O4  DCI/NH3m/e435(MH+，100％) 400MHz，CDCl32.32(6H，s)，2.65(1H，dd，J＝12.3，6.7Hz)，2.75(1H，dd，J＝12.3，8.1Hz)，3.98(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，4.05(3H，s)，4.09(3H，s)，2个甲氧基峰上的1H，4.41-4.48(1H，m)，6.91(1H，d，J＝5.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67-7.71(2H，m)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.29(1H，d，J＝9.4Hz)，8.45(1H，d，J＝9.7Hz)，8.91(1H，d，J＝8.2Hz).未观察到1个可交换的质子
    96  C21H20N4O2  DCI/NH3m/e361.0(MH+) 400MHz，CDCl32.64(3H，s)，3.12(2H，t)，3.90-3.96(2H，m)，4.11(3H，s)，7.29(1H，s)，7.63-7.71(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，7.95-8.01(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)，8.55-8.61(1H，m)，8.89-8.95(1H，m)，8.95-9.02(1H，m)，11.08(1H，宽峰).
    97  C23H24N4O4  DCI/NH3m/z421 400MHz，CDCl32.40(6H，s)，2.92(1H，dd，J＝12.4，7.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝12.4，5.9Hz)，4.07(3H，s)，4.18-
 (MH+，100％) 4.20(2H，m)，4.58-4.68(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，d，J＝9.5Hz)，7.70-7.73(1H，m)，7.86(1H，d，J＝9.4Hz)，8.15(1H，d，J＝9.4Hz)，8.37(1H，d，J＝9.3Hz)，8.65(1H，d，J＝8.3Hz)，11.70(1H，d)，15.82(1H，s)未现察到1个可交换的质子
    98  C25H28N4O2  [M+H]+417 (400MHz，CDCl3)11.0(1H，br，d)，9.03(1H，dd，J7.3，1.6)，8.80(1H，d，J8.3)，8.56(1H，d，J9.5)，8.41(1H，dd，J8.5，1.5)，7.97(2H，m)，7.75(1H，t，J8.1)，7.26(1H，d，J7.7)，4.56(1H，m)，4.09(3H，s)，2.89(1H，dd，J12.6，9.0)，2.64(1H，dd，J12.6，5.1)，2.34(6H，s)，2.22(1H，m)，1.12(3H，d，J2.5)，1.10(3H，d，J2.4)
    99  C23H22N4O2  DCI/NH3m/z387(MH+，100％) CDCl3/400MHz，2.02-2.10(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.52-2.61(1H，m)，2.58(3H，s)，2.75-2.79(1H，m)，2.99-3.02(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，4.10(3H，s)，4.90-4.98(1H，m)，7.26(1H，d)，7.75-7.80(1H，m)，7.95-8.00(2H，m)，8.42(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.58(1H，d，J＝9.6Hz)，8.99-9.03(2H，m)，11.32(1H，d).
    100  C25H29N5O2  MH+432 (400MHz，CDCl3)：2.25(6H，s)，2.32-2.38(1H，m)，2.52(6H，s)，2.56-2.62(1H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.65-3.74(1H，m)，4.01-4.09(1H，m)，4.11(3H，s)，7.28(1H，d，J＝7.7)，7.78(1H，t，J＝8.0)，7.96-8.01(2H，m)，8.42(1H，d，J＝8.5)，8.58(1H，d，J＝9.6)，8.98-9.03(2H，m)

Claims (24)

1.一种为式(I)的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物的化合物：
Figure A0081870900021
式中R1-R4相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、杂芳氧基、未取代或取代的C1-C6烷基、硝基、氰基、叠氮基、偕胺肟、CO2R10、CON(R12)2、OCON(R12)、SR10、SOR11、SO2R11、SO2N(R12)2、N(R12)2、NR10SO2R11、N(SO2R11)2、NR10(CH2)nCN、NR10COR11、OCOR11或COR10；R5-R7相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、SR10和N(R12)2；Q为C1-C6亚烷基，其为未取代或被以下基团所取代：(i)未取代或取代的C1-C6烷基，(ii)羟基，条件是所述羟基不在与式(I)的Q相邻的各个N原子的α位上，(iii)CO2R10或(iv)CON(R12)2；R8和R9相同或不同，各自为氢或C1-C6烷基、或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含一个另外的选自O、N和S的杂原子，或R8和R9中的一个为任选被O、N或S间隔的亚烷基链，所述亚烷基链与由Q代表的亚烷基链上的碳原子相连以构成如上定义的饱和5或6元含N杂环；R10为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基或苯基；R11为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苄基或苯基；各个R12相同或不同，为氢、C1-C6烷基、环烷基、苄基或苯基，或两个R12基团与它们所连接的氮原子一起形成一个饱和5或6元含N杂环，所述杂环可包含1个或2个另外的选自O、N和S的杂原子；和n为1、2或3；或其药学可接受的盐，
条件是R1-R4中至少一个不为氢。
2.一种权利要求1的化合物，其中所述苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物具有式(Ia)的结构：
Figure A0081870900031
式中R1-R9如权利要求1的定义；p为2或3；和R13为：(i)氢，(ii)未取代或被羟基、芳基或N(R12)2取代的C1-C6烷基，其中R12如权利要求1的定义，(iii)CO2R10，(iv)CON(R12)2或(v)芳基。
3.一种权利要求1或2的化合物，其中R1至R3各自为氢和R4不为氢。
4.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为C1-C6烷氧基、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、腈或卤素。
5.一种前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为羟基。
6.一种权利要求1的化合物，它选自：3-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺氢溴酸盐2-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺2-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲氨基甲基-3-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲氨基甲基-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺9-溴-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-苄氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-丙-2-炔基氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3，4-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-乙氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-异丁氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(4-氯-苄氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]-乙酸乙酯3-溴-4-羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-羟基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(嘧啶-2-基氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(3-氰基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氟-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氨基甲酰基甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-氨基-2-羟基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺4-溴-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺乙酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基酯4-(2-氧代-丙氧基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺4-氰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺乙基-氨基甲酸11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基酯3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氯-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-叠氮基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺[11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-基氧基]乙酸三氟乙酸盐4-乙酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸甲酯4-双(甲磺酰基氨基)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(N-羟基carbamimidoyl)-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-羟甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺11-(2-二甲氨基-乙基氨基甲酰基)-苯并[a]吩嗪-4-甲酸三氟乙酸盐4-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐3-甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐3-乙酰氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-甲磺酰基氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲基氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-(氰基甲基-氨基)-苯并[a]吩嗪-1 1-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-丙基)-酰胺苯并[a]吩嗪-4，1 1-二甲酸4-酰胺11-[(2-二甲基胺-乙基)-酰胺]三氟乙酸盐1-氯-4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-氨磺酰基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺2-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-8-甲基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二羟基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸甲酯三氟乙酸盐3-二甲基氨基-2-[(4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-羰基)-氨基]-丙酸盐酸盐4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-丙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺9-氯-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-羟甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(R)-甲基-乙基)-酰胺4-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺3-硝基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1-(S)-羟甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-10-甲氨基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(R)-甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-羟基-丙基)-酰胺10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸[1-二甲氨基-1-(2-羟乙基)]-乙酰胺10-氨基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸{2-[双(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺4-甲氧基-9-甲硫基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，9-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺4，10-二甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-甲氨基-乙基)-酰胺10-羟基-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2-二甲氨基-1(S)-羟甲基-乙基)-酰胺(R)-4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-二甲氨基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-(R)-基)-酰胺4-甲氧基-苯并[a]吩嗪-11-甲酸(2，3-(双)-二甲氨基-丙基)-酰胺及它们的药学上可接受的盐。
7.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体或稀释剂，和作为活性成分的一种权利要求1至6中任一项所定义的化合物。
8.一种制备权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
(a)采用式(III)的胺：
Figure A0081870900071
式中Q、R8和R9如权利要求1的定义，处理式(II)的化合物的活化衍生物：
Figure A0081870900081
式中R1至R7如权利要求1的定义；或
(b)在有机溶剂中，或不使用溶剂，在升高温度条件下，采用如上定义的式(III)的化合物处理式(IV)的化合物：式中R1至R7和R11如权利要求1的定义；和
(c)如果需要，通过常规的化学改性方法将所得的苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物转化为另一种这类衍生物，和/或将苯并[a]吩嗪-11-酰胺衍生物转化为其药学上可接受的盐。
9.一种式(II)的化合物：式中R1至R7如权利要求1的定义，或其盐或酯。
10.一种制备权利要求9所定义的式(II)化合物的方法，所述方法包括：
(a)在有机溶剂中，采用式(VI)的苯甲酸：
Figure A0081870900091
或其酯或盐，其中R5、R6和R7如权利要求1的定义，处理式(V)的1，2-萘醌：
Figure A0081870900092
式中R1至R4如权利要求1的定义。
11.一种权利要求10的方法，它在1至5当量的无机酸存在下实施。
12.一种用于治疗人类或动物身体的治疗方法的权利要求1至6中任一项所定义的化合物。
13.一种作为拓扑异构酶I的抑制剂的权利要求12所要求保护的化合物。
14.一种作为拓扑异构酶II的抑制剂的权利要求12所要求保护的化合物。
15.一种作为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的联合抑制剂的权利要求12所要求保护的化合物。
16.一种用于治疗肿瘤的权利要求12至15中任一项所要求保护的化合物。
17.一种权利要求16所要求保护的化合物，其中所述肿瘤表现出MDR。
18.一种权利要求17的化合物，其中所述MDR为P-糖蛋白间介的MDR。
19.一种权利要求17的化合物，其中所述MDR为MRP间介的MDR。
20.一种权利要求17的化合物，其中所述MDR为非典型MDR。
21.一种用作抗病毒、抗细菌或抗真菌药物的权利要求12所要求保护的化合物。
22.一种权利要求1至6中任一项所定义的化合物在制备用作拓扑异构酶I和/或拓扑异构酶II的抑制剂的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中所述药物在治疗患有肿瘤的人类或动物时以口服方式给药。
24.权利要求22的用途，其中所述药物在治疗患有肿瘤的人类或动物时以非肠道方式给药。
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