JP2003518103A - ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体およびトポメラーゼｉおよびｉｉの同時インヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体およびトポメラーゼｉおよびｉｉの同時インヒビターとしてのそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体：［ここで、Ｒ1〜Ｒ4の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（これは、非置換であるかまたは置換されている）、ヘテロアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換されている）、ニトロ、シアノ、アジド、アミドキシム、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ＯＣＯＮ（Ｒ12），ＳＲ10、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2、Ｎ（Ｒ1 2）2、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ11）2 ＮＲ10（ＣＨ2）nＣＮ、ＮＲ10ＣＯＲ11、ＯＣＯＲ11またはＣＯＲ10から選択され；Ｒ5〜Ｒ7の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＳＲ10およびＮ（Ｒ12）2から選択され；Ｑは、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換されている）、（ｉｉ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は式（Ｉ）におけるＱに隣接するＮのいずれに対してもαでない）、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、または（ｉｖ）ＣＯＮ（Ｒ12）2によって置換されているかまたは非置換であるＣ1−Ｃ6アルキレンであり；Ｒ8およびＲ9は、同一または異なり、各々、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含み得る飽和５または６員のＮ含有へテロ環式環を形成するか、あるいはＲ8およびＲ9の１つは、Ｑによって示されるアルキレン鎖上の炭素原子へ結合されて上記に定義の飽和５または６員のＮ含有へテロ環式環を完成する、Ｏ、ＮまたはＳによって必要に応じて妨げられたアルキレン鎖である］あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物。これらの化合物は、トポイソメラーゼIおよび／またはトポイソメラーゼIIのインヒビターであり、そしてＭＤＲを発現する腫瘍を含む腫瘍を処置するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミドおよびその誘
導体に関する。これらの化合物は、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼ
ＩＩ阻害を実証しそして多剤耐性機構（multidrug resistance mechanisms）を
回避する能力を有する細胞障害性薬剤である。従って、それらは、強力な抗癌剤
である。
【０００２】 トポイソメラーゼは、多数の首尾良い化学療法剤についての重要な細胞標的で
あり（Wang, Ann. Rev. Biochem, 65, 635-692, 1996）、そして細胞が分割しそ
して増殖する場合に必要であるＤＮＡトポロジーの制御において必須酵素である
（Wang, 上記引用文中）。トポイソメラーゼＩＩを標的とする薬物、例えばドキ
ソルビシンおよびエトポシドは、癌化学療法において広範に使用されており（Ha
nde, Biophys. Acta 1400, 173-184, 1998）、一方トポイソメラーゼＩを特異的
に標的にするもの、主にカンプトテシンアナログは、より最近重要な影響を及ぼ
しており、例としては結腸癌の処置のためのＣＰＴ−１１である（Danceyら, Br
. J. Cancer 74, 327-338, 1996）。より最近では、トポイソメラーゼは、抗真
菌、抗細菌および抗ウイルス剤についての治療的標的であると示された（Chenら
, Rev. Pharmacol. Toxicol, 34, 191-218, 1994）。
【０００３】 トポイソメラーゼＩまたはＩＩを特異的に標的とするそれらの化合物に加えて
、トポイソメラーゼＩおよびＩＩのいくつかの同時インヒビター（joint inhibi
tors）が同定され、そしてまた固形腫瘍の処置に有利であり得る。これらの化合
物は、イントプリシン（intoplicine）（Riouら, Cancer Res. 53, 5987-5993,
1993）、ＤＡＣＡ／ＸＲ５０００（Finlayら, Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1
996）およびＴＡＳ−１０３（Utsugiら, J. Cancer Res, 88, 992-1002 1997）
を含み、これらは全て臨床評価中である。トポイソメラーゼＩおよびＩＩの同時
インヒビターの利点は、薬剤耐性を回避し、そして細胞周期における異なる時点
で活性であるＤＮＡのトポロジーに影響を与える２つの重要な酵素を標的とする
、それらの能力である。
【０００４】 新規のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミドのクラスがトポイソメ
ラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩのインヒビターであることが、今般、見出
された。従って、本発明は、式（Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボ
キサミド誘導体：
【０００５】
【化９】
【０００６】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（これは、非置換であるかまたは置換されている）、ヘ
テロアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換さ
れている）、ニトロ、シアノ、アジド、アミドキシム、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮ（Ｒ1 2 ）2、ＯＣＯＮ（Ｒ12）2，ＳＲ10、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2、
Ｎ（Ｒ12）2、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ11）2, ＮＲ10（ＣＨ2）nＣＮ、Ｎ
Ｒ10ＣＯＲ11、ＯＣＯＲ11またはＣＯＲ10から選択され； Ｒ5〜Ｒ7の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＳＲ10およびＮ（Ｒ12）2から選択され； Ｑは、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換されている
）、（ｉｉ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は式（Ｉ）におけるＱに隣接す
るＮ原子のいずれに対してもαでない）、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、または（ｉｖ
）ＣＯＮ（Ｒ12）2によって置換されているかまたは非置換であるＣ1−Ｃ6アル
キレンであり； Ｒ8およびＲ9は、同一または異なり、各々、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである
か、あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含み得る飽和５または
６員のＮ含有へテロ環式環を形成するか、あるいはＲ8およびＲ9の１つは、Ｑに
よって示されるアルキレン鎖上の炭素原子へ結合されて上記に定義の飽和の５ま
たは６員のＮ含有へテロ環式環を完成する、Ｏ、ＮまたはＳによって必要に応じ
て中断されたアルキレン鎖であり； Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ベンジルまたは
フェニルであり； Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ベンジルまたはフェニ
ルであり； 各Ｒ12は、同一または異なり、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ベン
ジルまたはフェニルであるか、あるいは該２つのＲ12基は、それらが結合する窒
素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２の更なるヘテ
ロ原子を含み得る５または６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式環を形成し；そして ｎは、１、２または３であり； 但し、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つが水素以外である］ あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物を提供する。
【０００７】 本発明の好ましい局面において、ベンゾ［ａ］フェナジンカルボキサミド−１
１−誘導体は、式（Ia）のものである：
【０００８】
【化１０】
【０００９】 ここで、Ｒ1〜Ｒ9は、上記に定義される通りであり； ｐは、１または２であり；そして Ｒ13は、（ｉ）水素、（ｉｉ）非置換であるかまたはヒドロキシ、アリールまた
はＮ（Ｒ12）2（ここで、Ｒ12は上記に定義される通りである）によって置換さ
れているＣ1−Ｃ6アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、（ｉｖ）ＣＯＮ（Ｒ12）2、
あるいは（ｖ）アリールである。
【００１０】 式（Ｉ）におけるＲ8およびＲ9の１つが、Ｑにおける炭素原子へ結合されたア
ルキレン鎖である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造（Ib）：
【００１１】
【化１１】
【００１２】 を有し、 ここで、Ｒ1〜Ｒ7は、式（Ｉ）について上記に定義される通りであり； Ｒ14は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｗは、直接結合またはＣ1−Ｃ5アルキレン鎖であり；そして ＹおよびＺは、それらが結合するＮおよびＣ原子と一緒になって、１つの更なる
Ｏ、ＮまたはＳ原子を含み得る飽和５または６員のＮ含有へテロ環式環を形成す
る。
【００１３】 Ｃ1−Ｃ6アルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、
典型的に、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である。Ｃ1−Ｃ6 アルキル基は、非置換であるか、または、典型的に、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アル
キル［ここで、アルキル部分は非置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルキルについて
本明細書で特定されるように置換されている］、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、フェニル
、Ｎ（Ｒ12）2［ここで、Ｒ12は上記に定義される通りである］、およびヒドロ
キシからなる群から選択される１以上の基によって置換されている。ヒドロキシ
−Ｃ1−Ｃ6アルキルの例としては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。Ｃ1−Ｃ6アルキレンは、二価
である上記で定義されるようなＣ1−Ｃ6アルキル基である。
【００１４】 アリール基は、典型的に、芳香族Ｃ6−Ｃ10炭素環式基（例えば、フェニルま
たはナフチル）であり、これは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ12）2、ＣＯ2Ｒ10、ＣＮま
たはペルハロ（perhalo）Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、ＣＦ3）で置換されている
。
【００１５】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。好ましくは、それは、Ｆ、Ｃｌ
またはＢｒである。
【００１６】 Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり得る。それは、典型的に、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブト
キシ基である。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、非置換であるか、または、典型的に、
Ｎ（Ｒ12）2、ＣＯＮ（Ｒ12）2、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シアノ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯ
Ｒ10、飽和５または６員のＮ含有ヘテロ環式基またはフェニル［フェニル基は、
非置換であるかまたは１以上のハロゲン原子で置換されている］から選択される
１以上の基によって置換されている。
【００１７】 Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり得る。典型的に、それはＣ 3 −Ｃ6シクロアルキルである。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基は、１以上の不飽和結合を
含む。それは、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルであり
得る。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチ
ニルであり得る。飽和５または６員のＮ含有ヘテロ環式環は、例えば、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンであり得る。
【００１８】 ヘテロアリールオキシ基は、基−ＯＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、１以上
の更なるＯ、ＮまたはＳ原子を含み得る不飽和５または６員のＮ含有ヘテロ環式
環である。例として、フラン、チオフェン、ピロール、インドール、イソインド
ール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、ピリジン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、チエ
ノピラジン、ピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、プリンおよびトリア
ジンが挙げられる。前述のヘテロ環式環は、非置換であっても、あるいは１以上
の置換基、例えばＯＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル［これは、非置換であるか
、または例えばハロゲンによって置換されている（例えばＣＦ3）］、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ、ニトロおよび上記で定義されるアミノ基Ｎ（Ｒ12）2から選択され
る１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１９】 本発明の好ましい局面において、式（Ｉ）、（Ia）または（Ib）におけるＲ1
〜Ｒ3は、各々、水素であり、そしてＲ4は水素以外である。典型的に、Ｒ4は、
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、ニトリルまたはハロゲンである。
【００２０】 好ましい一連の化合物において、式（Ｉ）、（Ia）または（Ib）におけるＲ4
はＣ1−Ｃ6アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ7はヒドロキシであり、そし
てＲ1〜Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は各々水素である。Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルコキシまたは
ヒドロキシであり、Ｒ6がＣ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲンまたはメチルチオであ
り、そしてＲ1〜Ｒ3、Ｒ5およびＲ7が全て水素である化合物がまた、好ましい。
【００２１】 式（Ia）において、Ｒ13は、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル、より好ましくはメ
チルである。
【００２２】 式（Ｉ）および（Ia）において、Ｑについての好ましい選択は、Ｃ1−Ｃ6アル
キル［これは、非置換であるかまたは上記に定義されるように置換されている］
によって隣接アミド窒素原子に対してα置換されたＣ2−またはＣ3−アルキレン
鎖である。好ましくは、Ｑにおける置換基は、非置換のＣ1−Ｃ6アルキルまたは
ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエ
チル）である。典型的には、Ｃ2−またはＣ3−アルキレン鎖は、メチル、エチル
、イソプロピル、ヒドロキシメチル、置換ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキ
シエチルによって、隣接アミド窒素原子に対してα置換されている。
【００２３】 本発明の好ましい化合物の例は、以下である：
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】
【表４】
【００２８】
【表５】
【００２９】 式（Ｉ）の化合物は、以下を含む方法によって調製され得る： （ａ）式（II）：
【００３０】
【化１２】
【００３１】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ7は上記に定義される通りである］の化合物の活性化誘導体を
、式（III）：
【００３２】
【化１３】
【００３３】 ［ここで、Ｑ、Ｒ8およびＲ9は、上記に定義される通りである］のアミンで処理
すること；あるいは （ｂ）式（IV）：
【００３４】
【化１４】
【００３５】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ7およびＲ11は上記に定義される通りである］の化合物を、上
記で定義される式（III）の化合物で、有機溶媒中またはニート(neat)のいずれ
かで、そして高温で処理すること；ならびに （ｃ）所望ならば、得られる式（Ｉ）のベンゾ（ａ）フェナジン−１１−カル
ボキサミド誘導体を別のこのような誘導体へ変換すること、および／または式（
Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体をその薬学的に許
容される塩へ変換すること。
【００３６】 光学活性中心を有する得られた化合物、例えば式（Ia）のベンゾ［ａ］フェナ
ジン−11−カルキサミド誘導体およびその塩の光学純度は、ホモキラル化合物の
ＮＭＲサンプルへのＮＭＲシフト試薬（例えば、２，２，２−トリフルオロ−１
（９−アントリル）エタノール）の添加によって決定され得る。
【００３７】 式（II）の出発化合物およびそれらのエステル（式（IV）の化合物）は、新規
であり、そして従って本発明の更なる局面を構成する。
【００３８】 工程（ａ）において、式（II）におけるカルボン酸基（grouping）は、対応の
酸塩化物として活性化され得、これは、式（II）の遊離のカルボン酸を塩化チオ
ニルで処理することによって得られ得る。あるいは、カルボン酸基は、好適なア
ミドカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール）での処
理によって活性化され得る。
【００３９】 式（II）の化合物の活性化誘導体と式（III）のアミンとの反応は、典型的に
、有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、ジメチルホルムアミドおよびジ
クロロメタンが挙げられる。式（II）の化合物を活性化する工程および得られた
活性化誘導体を式（III）のアミンで処理する工程は、活性化誘導体の中間体単
離なしで行われ得る。この場合、該方法は、典型的に、有機溶媒中で活性化剤ま
たはカップリング剤と式（II）の化合物とを混合すること、および得られた反応
混合物へ式（III）のアミンを添加することを含む。
【００４０】 式（II）の化合物は、以下を含む方法によって調製され得る： （ａ）式（Ｖ）の１，２−ナフトキノン：
【００４１】
【化１５】
【００４２】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、式（Ｉ）について上記に定義される通りである］を、式
（VI）の安息香酸：
【００４３】
【化１６】
【００４４】 またはそのエステルもしくは塩［ここでＲ5、Ｒ6およびＲ7は式（Ｉ）について
上記に定義される通りである］で、必要に応じて酸の存在下で有機溶媒中で処理
すること。溶媒は、例えば、エタノールまたは酢酸であり得る。反応混合物中に
１〜５当量の鉱酸を使用することによって、反応物の位置選択性が制御され得る
。約２当量以上の酸、例えば１．５〜５当量の使用により、専ら所望の位置異性
体、すなわち式（II）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸が生じる。
鉱酸は、好ましくは塩酸であり、より好ましくは濃塩酸である。式（VI）の安息
香酸の塩は、典型的に酢酸塩である。
【００４５】 式（Ｖ）の１，２−ナフトキノンは、式（VII）の対応の１−テトラロン：
【００４６】
【化１７】
【００４７】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は式（Ｉ）について上記で定義される通りである］を、二酸
化セレンで、Tetrahedron Letters 1997, 4219-4220に記載の手順に従って処理
することによって調製され得る。式（VII）の１−テトラロン類は、公知の化合
物であり、あるいは公知化合物から、公開された方法によって、例えば以下の参
考例に記載のように、必要である場合にはＲ1〜Ｒ4の所望の定義を達成するため
に慣用実験技術を使用して調製され得る。公開された方法としては、J. Med. Ch
em 1997, 40, 3014-3024; J. Org. Chem. 1984, 4226; JACS. 1994, 116 pp. 48
52-4857およびJ. Med. Chem. 1997 p.1049に記載の方法が挙げられる。
【００４８】 式（VI）の安息香酸は、公知化合物であるか、または公知化合物から、公開さ
れた方法を使用して、必要である場合にはＲ5〜Ｒ7の所望の定義を達成するため
に慣用実験技術を使用して調製され得る。公開された方法としては、J. Chem. S
oc. Perkin Trans. I, 1984, p2019およびJ. Med. Chem 1987, p.843に記載され
るものが挙げられる。
【００４９】 式（II）の化合物はまた、以下を含む方法によって調製され得る： （ａ）式（VIII）の２−ハロ−３−ニトロ安息香酸：
【００５０】
【化１８】
【００５１】 ［ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦである］を、式（IX）のナフチル
アミン：
【００５２】
【化１９】
【００５３】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、式（Ｉ）について上記に定義される通りである］で処理
すること；および （ｂ）式（Ｘ）の得られる化合物：
【００５４】
【化２０】
【００５５】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、上記に定義される通りである］を、還元的環化（reduct
ive cyclisation）させること。
【００５６】 工程（ａ）は、典型的に、有機溶媒中で行われる。好適な例としては、ブタン
−２，３−ジオールおよびエチレングリコールが挙げられる。工程（ｂ）は、一
般的に、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはＮａＯＨ水溶液中
でのＮａＢＨ4での式（Ｘ）の化合物の処理によって行われる。該方法は、J. Me
d. Chem. 1987, 30, 843-851に記載される。
【００５７】 式（IV）の化合物は、標準的な反応条件下での式（II）の対応の化合物のエス
テル化によって、例えば式Ｒ11−ＯＨ［ここで、Ｒ11は上記に定義される通りで
ある］のアルコールでの式（II）の遊離カルボン酸化合物の処理によって調製さ
れ得る。
【００５８】 式（III）のアミンは、公知および市販の化合物であるか、あるいは市販の出
発物質から慣用技術を使用して、例えば以下の参考例２に記載されるように製造
され得る。
【００５９】 式（Ｉ）の化合物は、慣用方法によって式（Ｉ）の別の化合物へ変換され得る
。例えば、エステル化されたヒドロキシ基（例えば、−ＯＣＯＭｅ）を含む式（
Ｉ）の化合物は、加水分解、例えばアルカリ加水分解によって、遊離のヒドロキ
シ基を含む式（Ｉ）の化合物へ変換され得る。遊離のヒドロキシ基を含む式（Ｉ
）の化合物は、エステル化によって、例えば好適なカルボン酸、酸ハロゲン化物
または酸無水物との反応によって、エステル化されたヒドロキシ基を含む式（Ｉ
）の化合物へ変換され得る。遊離のヒドロキシ基を含む化合物はまた、例えば非
プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でのトリエチルアミン
およびエチルイソシアネートでの処理によって、カルバミン酸エステル基を含む
化合物へ変換され得る。
【００６０】 ニトロ基を含む式（Ｉ）の化合物は、還元、例えば有機溶媒中でのインジウム
および飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液での処理によって、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物
へ変換され得る。
【００６１】 Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を含む化合物は、例えばハロゲン化炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン）中での三臭化ホウ素での、あるいはジメチルホルムアミド
中でのナトリウムチオエトキシドでの処理によって、ヒドロキシ基を含む化合物
へ変換され得る。ヒドロキシ基を含む化合物は、例えば塩基の存在下での好適な
アルキル化剤での処理によって、必要に応じて置換されたＣ1−Ｃ6アルコキシ基
を含む化合物へ変換され得る。カルボキシ基を含む化合物は、還元によって、例
えばテトラヒドロフラン中でのＬｉＡｌＨ4での処理によって、ヒドロキシメチ
ル基を含む化合物へ変換され得る。
【００６２】 ハロゲンを含む化合物は、アルキルスルファニルまたはアルコキシ基を含む化
合物へ、例えば有機溶媒中でのそれぞれチオアルキキシドまたはアルコキシド塩
での処理によって、変換され得る。ニトリル基を含む化合物は、例えば塩基（例
えば、炭酸カリウム）の存在下でのヒドロキシルアミン（必要に応じて塩の形態
）での処理によって、Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル（N-hydroxycarbamimido
yol）基を含む化合物へ変換され得る。
【００６３】 ベンゼン環位でアルキルアミノメチルによって置換された化合物は、Ｍａｎｎ
ｉｃｈ反応条件下で、問題の（非置換）環位に対してオルトのヒドロキシによっ
て置換されている化合物を酢酸で処理し、続いてアルキルアミンおよびホルムア
ミド水溶液で処理することによって、調製され得る。式（Ｉ）の化合物は、好適
な条件下での塩化アセチルでの処理によって、例えばアミン基においてアセチル
化されてアセチルアミノ置換基を形成し得る。
【００６４】 ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体は、薬学的に許容され
る塩へ変換され得、そして塩は、遊離の化合物へ慣用方法によって変換され得る
。式（Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体の薬学的に
許容される塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸）の塩、ならびに
有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸）の塩を含む。Ｒ1〜Ｒ4およびＲ10のい
ずれか１つがＣＯＯＨである式１の化合物の場合において、塩は、上述の塩なら
びにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方を含み、
これは、式１の化合物を酸塩でまたは対応の金属塩基またはアンモニアで処理す
ることによって調製される。
【００６５】 多剤耐性（multi-drug resistance）（ＭＤＲ）は、典型的に化学療法剤に感
受性である細胞が、それらの薬剤および広範の無関係の薬物に対する耐性を発達
させる現象である。ＭＤＲは、癌の首尾よい臨床治療において主要な障害を示す
。ＭＤＲを示す癌細胞は、Ｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現、多剤耐性関連タ
ンパク質(MRP)の過剰発現、トポイソメラーゼＩＩのレベルの減少（非定型薬剤
耐性（atypical drug resistance）と呼ばれる）、およびトポイソメラーゼＩの
発現における質的変化を含む、多数の多様な細胞性変化（cellular alterations
）を示し得る。ＭＤＲは、多くの腫瘍が、トポイソメラーゼＩおよび／またはト
ポイソメラーゼＩＩを特異的に標的にするものを含む多くの化学療法剤に対する
耐性を発達させることについての非常に重要な臨床問題である。
【００６６】 トポイソメラーゼＩおよびＩＩを同時に阻害することによって、ＤＡＣＡのよ
うな化合物（Finlayら, Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1996）は、それぞれト
ポイソメラーゼＩまたはＩＩのいずれかの変化に起因してカンプトテシンまたは
アムサクリン（amsacrine）に対する耐性が発達する場合に、活性の損失を示さ
なかった。質的に異なる細胞周期事象が、トポイソメラーゼＩまたはＩＩのイン
ヒビターを用いて得られた（Kaufman, Biochim. Biophys. Acta 1400, 195-212,
1998）。トポイソメラーゼＩまたはＩＩの同時インヒビターは、個々に特異的
なインヒビターの特性を合わせ、そして細胞周期にわたって作用するようであり
（Haldaneら, Cancer Chemother. Pharmacol. 32: 463-470, 1993）、より大き
な抗腫瘍活性が得られる（Riouら, Cancer Res. 53, 5987-5993, 1993）。
【００６７】 Ｐ−糖蛋白（Gottesmanら, Annu. Rev. Biohem. 62, 385-427, 1993）、ＭＲ
Ｐ（Loeら, Eur. J. Cancer 32A, 945-957, 1996）のような膜輸送体（membrane
transporters）の過剰発現に起因するＭＤＲは、化学療法剤（例えば、パクリ
タキセル（paclitaxel）、エトポシドおよびドキソルビシン）の臨床的効力を減
少させることが公知である。このようなＭＤＲ機構を回避する薬剤は、癌の処置
において治療的利点を示すことが予想される。
【００６８】 式Ｉのベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体、それらの薬学
的に許容される塩および水和物およびその溶媒和物（本明細書以後、「本化合物
」として言及される）は、生物学的試験において、トポイソメラーゼＩおよびＩ
Ｉのインヒビターとしての活性を有することが見出された。本発明の１局面にお
いて、本化合物は、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの同時インヒビターである。
【００６９】 従って、本化合物は、トポイソメラーゼＩのインヒビターとして使用され得る
。あるいは、本化合物は、トポイソメラーゼＩＩのインヒビターとして使用され
得る。更なる実施形態において、それらは、トポイソメラーゼＩおよびトポイソ
メラーゼＩＩの同時インヒビター（joint inhibitors）として使用され得る。そ
れらはヒト腫瘍細胞を殺し及びＭＤＲ機構を回避することが示された。従って、
それらは、癌の処置において可能性を有する。本化合物が処置するために使用さ
れ得る癌のタイプの例としては、白血病、リンパ腫、肉腫、癌腫および腺癌が挙
げられる。具体例としては、乳房、結腸、脳、肺、卵巣、膵臓、胃および皮膚癌
が挙げられる。
【００７０】 腫瘍を持っている（harbouring）ヒトまたは動物患者は、それへの本化合物の
１つの投与を含む方法によって処置され得る。特に、ＭＤＲ（例えば上記に言及
されるタイプのＭＤＲ）を発現するものを含むヒト腫瘍を処置する方法は、治療
学的に有効量の本化合物の１つを、腫瘍を持っている（harbouring）患者へ投与
することを含む。従って、ＭＤＲを発現するものおよびしないものの両方の、全
てのタイプの腫瘍が、処置され得る。本化合物は、腫瘍を減少させるかまたは排
除するために有効な量で投与される。本発明の１局面において、本化合物は、経
口投与される。別の局面において、本化合物は、非経口経路で、例えば静脈内に
投与される。
【００７１】 トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩのインヒビターとしてのそれ
らの活性のために、本化合物はまた、抗ウイルス、抗細菌または抗真菌剤として
使用され得る。
【００７２】 本化合物は、種々の投薬形態で、例えば、経口で（例えば、錠剤、カプセル剤
、糖−またはフィルム−コーティング錠、液剤または懸濁剤の形態で）、あるい
は非経口で（例えば、筋肉内、静脈内または皮下で）投与され得る。従って、本
化合物は、注射または注入（infusion）によって与えられ得る。
【００７３】 投薬量（dosage）は、患者の年齢、体重および症状並びに投与経路を含む種々
の因子に依存する：。しかし、典型的に、投与の各経路について適用される投薬
量は、本化合物が成人に単独で投与される場合、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ
、最も一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。このような
投薬量は、例えば、ボーラス（bolus）注入、数時間にわたる注入および／また
は反復投与によって、１日に１〜５回で与えられ得る。
【００７４】 式（Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体またはその
薬学的に許容される塩は、薬学的にまたは獣医学的に許容される担体または希釈
剤もまた含む、薬学的または獣医学的組成物としての使用のために処方される。
組成物は、典型的に、慣用方法にしたがって調製され、そして薬学的または獣医
学的に好適な形態で投与される。従って、本化合物の１つを含む、ＭＤＲを発現
するものを含む腫瘍の処置における使用のための薬剤が、提供される。
【００７５】 本化合物は、例えば以下のような、任意の慣用形態で投与され得る： Ａ）経口で、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ（dragees）、トロー
チ剤、ロゼンジ（lozenges）、水性または油性懸濁剤、液剤、分散性粉剤または
顆粒剤、エマルジョン、硬または軟カプセル剤、あるいはシロップ剤またはエリ
キシル剤。経口使用に意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための分野に
おいて公知の任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、薬学
的に洗練されかつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤
、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有し得る。
【００７６】 錠剤は、活性成分を錠剤の製造に好適である無毒性の薬学的に許容される賦形
剤と合わせて含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セル
ロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、
アルギン酸塩またはソジウムスターチグリコレート；結合剤、例えば、スターチ
、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウ
ムまたはカルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡混合物（effervescing m
ixtures）；色素、甘味料、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベートまたは
硫酸ラウリル）。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは
、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させてそれによって長期間にわたって持続
性作用を提供するように、公知技術によってコーティングされていてもよい。例
えば、時間遅延材料（time delay material）（例えば、グリセリルモノステア
レートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。このような調製物は
、公知の様式で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコ
ーティングプロセスによって、製造され得る。
【００７７】 経口使用のための製剤はまた、硬カプセル剤として［ここで、活性成分は、不
活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）
と混合される］、あるいは軟カプセル剤として［ここで、活性成分は、そのまま
で存在するか、または水または油媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフ
ィン、またはオリーブオイル）と混合される］提供され得る。
【００７８】 水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造のために好適な賦形剤と合わせて
含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガムであり
；分散または湿潤剤は、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、または脂肪
酸とのアルキレンオキサイドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステア
レート）、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキサイドの縮合生成物（
例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol
））、または脂肪酸およびヘキシトール（hexitol）から誘導される部分エステ
ルとのエチレンオキサイドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビト
ールモノオレアート）、または脂肪酸およびヘキシトール（hexitol）無水物か
ら誘導される部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合生成物（例えば、ポリ
オキシエチレンソルビタンモノステアレート）であり得る。
【００７９】 該水性懸濁液はまた、１以上の保存料（例えば、エチルもしくはｎ−プロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、スクロースまたはサッカリンのような１以上の
着色剤を含み得る。
【００８０】 油性懸濁剤は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油また
はココナッツオイル）中、または鉱油（例えば、流動パラフィン）中で、活性成
分を懸濁させることによって処方され得る。油性懸濁剤は、濃稠化剤（thickeni
ng agent）、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る
。
【００８１】 甘味剤（例えば、上述のもの）、および矯味矯臭剤が、口当たりがいい（pala
table）経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコ
ルビン酸のような抗酸化剤のこの添加によって保存され得る。水の添加による水
性懸濁剤の調製に好適な分散性粉剤（dispersible powders）および顆粒剤は、
活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存料と合わせて提供す
る。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤は、前述のものによって例示される。
更なる賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤および着色剤がまた存在し得る。
【００８２】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相
は、植物油（例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油）、または鉱油（例え
ば、流動パラフィン）またはこれらの混合物の形態であり得る。好適な乳化剤は
、天然ガム（例えば、アカシアガムまたはトラガントガム）、天然ホスファチド
（例えば、大豆レシチン）、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導さ
れるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およ
びエチレンオキシドとの前記部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレアート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味剤お
よび矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば
、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）で処方され得る。特に、糖尿
病患者用のシロップ剤は、担体として、グルコースへ代謝しないかまたは非常に
少量をグルコースへ代謝するのみである製品（例えば、ソルビトール）を含み得
る。
【００８３】 このような製剤はまた粘滑薬（demulcent）、保存料および矯味矯臭剤および
着色剤を含み得る。
【００８４】 Ｂ）非経口で、皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内（intraste
rnally）、あるいは注入技術によって、滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤の
形態である。この懸濁剤は、公知技術に従って、上述の湿潤剤および懸濁剤の好
適な分散を使用して処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、無毒性の非経
口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例え
ば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。
【００８５】 使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液およ
び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌、不揮発性油が、慣用的に、溶
媒または懸濁媒体として使用される。この目的のめに、任意の刺激の少ない（bl
and）不揮発性油が、使用され得、合成モノ−またはジグリセリドを含む。さら
に、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能な調製物における用途が見出される
。
【００８６】 Ｃ）吸入で、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態。
【００８７】 Ｄ）直腸的に、薬物を通常温度では固体であるが直腸温度で液体であり従って
直腸において融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによ
って調製される坐剤の形態。
【００８８】 Ｅ）局所的に、クリーム、軟膏、ジェル、点眼剤、液剤または懸濁剤の形態。
【００８９】 一日投薬量は、広範囲の限度内で変化し得、そして各々の特定の場合における
個々の要求に調節される。一般的に、成人への投与について、好適な一日投薬量
は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内であり、しかし上限は好適な場合には（if
expedient）超えられ得る。一日投薬量は、単一投薬量でまたは分割された投薬
量で投与され得る。
【００９０】 本発明は、以下の実施例において更に例示される。
【００９１】 参考例１：一般式（II）の化合物の調製 参考例１Ａ。４−メトキシベンゾ[a]フェナジン−１１−カルボン酸（II.1） 5-メトキシ-[1, 2]ナフトキノン(5-メトキシテトラロンをセレニウムジオキサ
イドで処理することにより調製される、A. Bekaert et al Tetrahedron Letters
38, 24, 4219-4220, 1997) (1. 98g)、2, 3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩(J. C
hem. Soc. Perkin. Trans I, 1984, p2019) (4.03g)及び濃塩酸(2. 2mL)の混合
物を加熱し、エタノール(20mL)中で4時間還流した。該反応混合物を冷却し、そ
の沈殿物をろ過して集め、エタノール及びエーテルで洗い、表題化合物をベージ
ュ色の固体(2. 74g)として得た。 NMR: (DMSO) 4.05 (s, 3H), 7.50 (1H, d), 7.84-7.87 (1H, m), 7.99 (1H, d),
8.08-8.10 (1H, m), 8.41-8.49 (3H, m), 8. 63 (1H, d)。
【００９２】 参考例1B。4-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.2) 文献に従って(J. Med Chem 1997, 40, 3014-3024)、5-メチル-1-テトラロンを
o-トルアルデヒドから調製した。参考例1Aに記載されたように5-メチル-1-テト
ラロンをセレニウムジオキサイドで処理し、5-メチル-[1,2]ナフトキノンを得た
。これを、参考例1Aに記載されたように、2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と反
応させ、表題化合物を得た。 NMR. d6-DMSO 9. 02 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.47-8.44 (2H, m), 8.11-8.05
(2H, m), 7.85-7.78 (2H, m), 2.79 (3H, s)。
【００９３】 適切に置換されたアルデヒドで始めて、式（II）の次の化合物を類似の方法で
調製した： 2-フルオロベンズアルデヒドから4-フルオロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸(II.3)を調製した。 NMR, d6-DMSO, 8.97 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.43 (1H
, dd), 8.38 (1H, d), 8.11-8.06 (2H, m), 7.95 (1H, m), 7.80 (1H, m); 2,3-ジメトキシベンズアルデヒドから3,4-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-1
1-カルボン酸(II.4)を調製した； NMR, CDCl3, 8.79 (1H, d), 8.48 (2H, d), 8.37 (1H, d), 8.05 (1H, t), 7.95
(1H,d), 7.76 (1H, d), 4.04 (3H, s), 3.98 (3H, s)。
【００９４】 参考例1C。4-ブロモ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.5) 文献に従って(J. Org. Chem. 1984, p4226)、2-ブロモベンジルブロマイドを5
-ブロモテトラロンに変換した。参考例（Referene Example）1Aに記載されたよ
うに、5-ブロモテトラロンをセレニウムジオキサイドで処理して、5-ブロモ-[1,
2]ナフトキノンを得た。これを、参考例1Aに記載されているように、2,3-ジアミ
ノ安息香酸、二酢酸塩と結合させ、表題化合物を得た。 NMR d6-DMSO, 9.24 (1H, d), 8.48 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.2
0 (1H, d), 8.08 (1H, t), 7.87 (1H, t)。
【００９５】 参考例1D。4-シアノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.6) N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中5-ブロモテトラロン(参考例1C参照) (15.0
g)の溶液に、シアン化銅(I) (6.39g)を加え、該反応混合物を加熱して20時間還
流した。それから、該反応混合物を80℃まで冷却し、水(38mL)中FeCl3.6H2O (24
g)の溶液を加えた。さらに45分間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、水で希釈
し、トルエン中に抽出し、水で洗い、乾燥し(MgSO4)、該溶媒を真空中で取り除
くと、黄色の固体として5-シアノ-1-テトラロンを得た。
【００９６】 参考例1Aに記載されているように、5-シアノ-1-テトラロンをセレニウムジオ
キサイドで処理し、対応する5-シアノ-[1,2]ナフトキノンを得た。これを、記載
されているように、2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と結合させ、表題化合物を
得た。 NMR(d6-DMSO), 8.10-8.18 (2H, m), 8.33 (1H, d), 8.43 (2H, m), 8.48-8.54 (
2H, m), 9.48 (1H, d)。 MS DCI/NH3 m/z 300 (MH+)。
【００９７】 参考例1E。4-クロロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.7) 文献に従って(J. Am. Chem. Soc. 1994, p4852)、α-テトラロンから5-アミノ
-1-テトラロンを調製した。5-アミノ-1-テトラロン(80mg)及び濃塩酸(lmL)の混
合物を０℃まで冷却した。水(0.5mL)中亜硝酸ナトリウム(35mg)の溶液を、その
撹拌溶液に滴下して加えた。それから、その冷えたジアゾニウム溶液を、濃塩酸
(1mL)中塩化銅(I) (62mg)の撹拌溶液に急速に注ぎ入れた。該反応混合物を周囲
温度まで暖め、それから1.5時間撹拌した。それから、該混合物を酢酸エチルで
抽出し、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、5-クロロ-1-
テトラロンを茶色の固体(87mg)として得た。
【００９８】 参考例1Aに記載されているように、セレニウムジオキサイドで5-クロロ-テト
ラロンを処理して、5-クロロ-[1,2]ナフトキノンを得た。これを、参考例1Aに記
載されているように、 2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と結合させ、表題化合
物を得た。
【００９９】 参考例1F。4-メタンスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II.8 ) 文献に従って(J. Med. Chem. 1997, p1049)、5-ヒドロキシ-1-テトラロンから
5-メチルスルファニル-1-テトラロンを調製した。5-メチルスルファニル-1-テト
ラロン(221mg)と3-クロロ過安息香酸(595mg)の混合物を、室温で２時間撹拌した
。それから、該反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗い、乾燥させ(Na2 SO4)、 真空中で溶媒を取り除くと、5-メタンスルフォニル-1-テトラロンを灰
色がかった白色（off-white）の固体として得た(210mg)。
【０１００】 参考例 1Aに記載されているように、セレニウムジオキサイドで5-メタンスル
フォニル-1-テトラロンを処理して、5-メタンスルフォニル-[1,2]ナフトキノン
を得た。これを、参考例 1A に記載されているように、2,3-ジアミノ安息香酸、
二酢酸塩と結合させ、表題化合物を得た。 NMR, d6-DMSO, 9.61 (1H, d), 9.03 (1H, d), 8.56 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.
32 (1H, m), 8.16 (2H, m), 3.51 (3H, s)。MS, DCI/NH3 m/z 353 (MH+)。
【０１０１】 参考例1G。4-アジド-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.9) 文献に従って(J. Am. Chem. Soc. 1994, p4852)、α-テトラロンから5-アミノ
-l-テトラロンを調製した。水(2mL)中5-アミノ-1-テトラロン(415mg)および濃塩
酸(5mL)の冷溶液に、水(1.2mL)中亜硝酸ナトリウム(186mg)の溶液を加え、低温
に保った。40分後、水(1.2mL)中アジ化ナトリウム(184mg)の溶液を滴下して加え
た。該反応混合物を室温まで暖めた。さらに１時間後、該反応を水でクエンチし
、エーテル中に抽出し、重曹溶液で洗い、乾燥させ(MgSO4)、真空中で溶媒を取
り除くと、粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精
製し、 5-アジド-1-テトラロン(77mg)を得た。
【０１０２】 参考例1Aに記載されているように、セレニウムジオキサイドで5-アジド-1-テ
トラロンを処理し、5-アジド-[1,2]ナフトキノンを得た。これを、参考例1Aに記
載されているように、2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と結合させ、表題化合物
を得た。
【０１０３】 参考例1H。ベンゾ[a]フェナジン-4,11-ジカルボン酸4-メチルエステル(II.10) 文献に従って(J. Org. Chem. 1976, p2918)、2-メチル-2,6,7,8-テトラヒドロ
-クロメン-5-オン(Tetrahedron Letters, 1975, p3407)からメチル5-オキソ-5,6
,7,8-テトラヒドロ-1-ナフトエートを調製した。参考例1Aに記載されているよう
に、セレニウムジオキサイド でメチル5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフ
トエートを処理して、対応する1,2-ナフトキノン、つまり5, 6-ジオキソ-5,6-ジ
ヒドロ-ナフタレン-1-カルボン酸メチルエステルを得た。これを、参考例1Aに記
載されているように、2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と結合させて、表題化合
物を得た。 NMR, d6-DMSO, 9.47 (1H, d), 9.02 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.44 (2H, m), 8.
20 (1H, d), 8.10 (2H, m), 4.03 (3H, s)。
【０１０４】 参考例1I。4-エトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.11) 5-ヒドロキシ-1-テトラロン(2.00g)及び水酸化ナトリウム(493mg)の混合物を
エタノール(40mL)中で50℃まで暖めた。それから、ヨウ化エチル(3.94mL)を加え
、該反応混合物を加熱し16時間還流した。該反応混合物を2Nの塩酸で希釈し、
酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、真空中で溶媒を取り除くと、白い固体として5-
エトキシ-1-テトラロンを得た(2.06g)。
【０１０５】 参考例1Aに記載されているように、セレニウムジオキサイドで5-エトキシ-1-
テトラロンを処理し、5-エトキシ-[1,2]ナフトキノンを得た。これを、記載され
たように2,3-ジアミノ安息香酸、二酢酸塩と結合させ、表題化合物を得た。 NMR: d6-DMSO. 1.52 (3H, q), 4.33 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m
), 8.00 (1H, d), 8.08-8.11 (1H, m), 8.45-8.55 (3H, m), 8.68 (1H, d)。
【０１０６】 参考例1J。4-メチルスルファニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II.1 2) 乾燥DMSO(3mL)中、4-フルオロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II.3、
参考例1B参照)(58mg)の撹拌溶液中に、ナトリウムチオメトキサイド(55mg) を加
え、該反応混合物を100℃で1.5時間および130℃で1時間加熱した。それから、該
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗
い、乾燥し、真空中で溶媒を取り除いて、赤い固体として表題化合物を得た(37m
g)。 NMR, d6-DMSO, 9.00 (1H, d), 8.52 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.11 (2H, m), 7.
91 (2H, m), 2.70 (3H, s). MS, DCI/NH3, m/z=321 (MH+, 100%) 参考例1K。4-ベンジルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II.13) 0℃に冷却したジクロロメタン(30mL)中4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-
カルボン酸 (II.1、参考例lA) (441mg)の溶液に、ジクロロメタン(7.25mL)中三
臭化ホウ素の1.0M溶液を加えた。該反応混合物を室温まで暖め、それから16時間
撹拌した。それから該混合物を氷／水に注ぎ入れ、4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェ
ナジン-11-カルボン酸を赤／茶色の固体として得、それをろ過により集め、風乾
させた(230mg)。 NMR: d6-DMSO. 7.35 (1H, d), 7.75 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.08 (1H, m), 8.
47-8.55 (4H, m), 10.72 (1H, broad)。
【０１０７】 エタノール(2mL)中、4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(80mg
)、水酸化ナトリウム(34mg)及び臭化ベンジル(100μL)の混合物を加熱し、４時
間還流させた。それから、該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、希酸で
洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、茶色の固体として、粗製
の表題化合物を得た(50mg)。 NMR: d6-DMSO. 5.35 (2H, s)を含む。
【０１０８】 類似の方法で、適切なアルキル化試薬を用いて、4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェ
ナジン-11-カルボン酸から次の化合物を調製した； 4-プロプ-2-イニルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.14)を、プロ
パルギルブロマイドを用いて調製した； 4-イソブトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.15)を、イソブチルブ
ロマイドを用いて調製した； 4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.16)を、
p-クロロベンジルブロマイドを用いて調製した； 4-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.17)を、2-ブ
ロモエチルメチルエーテルを用いて調製した； 4-エトキシカルボニルメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.18)を
、エチルブロモアセテートを用いて調製した。乾燥エタノール中のナトリウムエ
トキサイドをこの反応に用いた； 4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[a]フェナジン
-11-カルボン酸(II.19)を、tert-ブチル-(2-ヨード-エトキシ)-ジメチル-シラン
を用いて調製した。tert-ブチル-(2-ヨード-エトキシ)-ジメチル-シランを、2-
ヨード-エタノールから標準の方法を用いて調製した。
【０１０９】 参考例1L。ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II. 20) 1,2-ナフトキノン(商業的に入手可能、2.0g)及び2,3-ジアミノ安息香酸、二酢
酸塩(3.79g)の混合物を加熱し、酢酸(30mL)中で2時間還流した。該反応混合物を
冷却し、溶媒を真空中で取り除くと、粘性物質を得た。これを、フラッシュクロ
マトグラフィーを用いて精製し、望まないベンゾ[a]フェナジン-8-カルボン酸に
対し、所望の表題化合物の2：1混合物を得た(840mg)。その2つの異性体を、さら
に修飾した後、分離した(下記参考例3B参照)。 NMR d6-DMSO, 9.07-9.09 (1H, m), 9.21-9.22 (1H, m)、比2 : 1を含む。
【０１１０】 参考例1M。4-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II .21)及び3-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (II.22) ベンゾ[a]フェナジン-l l-カルボン酸メチルエステル(IV.20、参考例3B参照、
220mg)を、窒素下、180℃に、クロロスルホン酸(2mL)中で6時間加熱した。それ
から、該反応を冷却し、氷／水に注ぎ、その薄い黄色の固体をろ過で集め、4-ク
ロロスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸及び3-クロロスルフォニ
ル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸の約1：1混合物を得た(182mg)。NMR d6-
DMSO, 9.41(1H, s), 9.30(1H, d)を含む。
【０１１１】 4-クロロスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸及び3-クロロスル
フォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(182mg)の混合物を、ジクロロメ
タン(5mL)中に溶解させた。これに、水(5mL)中メチルアミンの40％溶液を加え、
該反応混合物を激しく4時間撹拌した。それから、該反応混合物を酸性化ジクロ
ロメタン(2N HCl)に注ぎ入れ、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、
該溶媒を真空中で取り除くと、表題化合物の〜1：1混合物を得た(160mg)。その2
つの異性体を、さらなる化学的修飾の後、分離した。 NMR (CDCl3 +d4MeOH)は、9.38 (1H, s), 9.22 (1H, d), 2.61 (3H, s), 2.55 (3
H, s)を含む。
【０１１２】 4-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.23)及び3
-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.24)を、類似
の方法で、4-クロロスルフォニルベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸及び3-ク
ロロスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸の混合物とジメチルアミ
ンの反応により、調製した。その２つの異性体を、さらなる化学的修飾の後、分
離した。混合物のNMR (d6-DMSO) は、9.06 (1H, d), 9.42 (1H, s), 2.93 (6H,
s)を含む。
【０１１３】 4-クロロスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸及び3-クロロスル
フォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸の混合物と水酸化アンモニウムの
反応により、4-スルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.25)及
び3-スルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.26)を類似の方法
で調製した。その２つの異性体を、さらなる化学的修飾の後、分離した。混合物
のNMR (d6-DMSO)は、9.39 (1H, d)及び9.60 (1H, s)を含む。
【０１１４】 参考例1N。4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)及び3-ニト
ロ-ベンゾ[a]フェナジン- 11-カルボン酸 (II. 28) 濃硫酸(5mL)及び濃硝酸(5mL)を０℃で混合した。この混合物に、ベンゾ[a]フ
ェナジン-11-カルボン酸(II.20) (100mg)を加え、該反応混合物を徐々に室温ま
で暖めた。２４時間後、該反応混合物を水に注ぎ入れ、黄色い沈殿物を得た。こ
れをろ過により集め、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)及
び3-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.28)の4：1混合物を得た。
その２つの異性体を、さらなる化学的修飾の後、分離した。 NMR, d6-DMSO, 9.82 (1H, d), 9.46 (1H, d), 比1 : 4を含む。 MS MH@320。
【０１１５】 参考例1O。4-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.29)及び3-アミ
ノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.30) 参考例1Nからの、エタノール(5mL)中4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.27)及び3-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-l l-カルボン酸(II.28) (52m
g)の4 : 1混合物に、塩化アンモニウム溶液(3mL)及びインジウム(cat.)を加えた
。 該反応混合物を加熱して還流し、それから冷却し、セライトのベッドを通し
てろ過した。そのろ液を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(MgS
O4)、溶媒を真空中で取り除くと、表題化合物を混合物として得た(48mg)。さら
なる修飾の後、分離した。 NMR, d6-DMSO, 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.75 (2H, m), 8.05 (2H, m), 8.
20 (1H, d), 8.65 (1H, d)
【０１１６】 参考例1P。3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.3 1) 4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸 (参考例1K参照、102mg)及
び臭素(0.04mL)の混合物をクロロホルム(3mL)中、室温で20時間撹拌した。 溶媒
を真空中で取り除き、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し
(ジクロロメタン中10%メタノール)、黄茶色の固体として表題化合物を得た(24mg
)。 MS DCI/NH3, MH+ 369/371 (1 : 1) NMR (CDCl3), 7.94 (1H, d), 8.1-8.2 (2H, m), 8.52-8.62 (2H, m), 9.1 (1H,
d)。
【０１１７】 参考例1Q。2-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.32) 文献に従って(J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, pp4852-4857)、7-ニトロ-1-テ
トラロンを調製した。参考例1Aに記載されているように、セレニウムジオキサイ
ドで7-ニトロ-1-テトラロンを処理して、対応する7-ニトロ-[1,2]ナフトキノン
を得た。これを、参考例1Aに記載されているように、2,3-ジアミノ安息香酸、二
酢酸塩と結合させ、表題化合物を得た。
【０１１８】 参考例1R。2-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.33) 文献に従って(J. Org. Chem. 1949, p351)、8-アミノ-2-ナフタレンスルホン
酸 （商業的に入手可能）から8-アミノ-ナフタレン-2-オールを調製した。乾燥N
,N-ジチルホルムアミド(80mL)中8-アミノ-ナフタレン-2-オール(8.00g)の溶液に
、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%分散体、3.2g)を注意深く加えた。4時
間撹拌後、該反応混合物を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル(3.13mL)を滴下して加
えた。それから、該反応混合物を室温で3日間撹拌した。それから、水(10mL)を
加え、揮発物質を真空中で取り除いた。その残渣をクロロホルムに溶かし、水で
洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと暗色のオイルを得た。これ
をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム)を用いて精製し、黒みがかった
茶色の液体として、7-メトキシナフタレン-1-イルアミンを得た(2.92g)。
【０１１９】 G. W. Rewcastleらにより述べられた類似の方法に従って(J. Med. Chem. 1987
, p843)、7-メトキシ-ナフタレン-1-イルアミンを2-ブロモ-3-ニトロ-安息香酸
で処理し、2-(7-メトキシ-ナフタレン-1-イルアミノ)-3-ニトロ-安息香酸を得た
。水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的環化(J. Med Chem. 1987, p843)によ
り、所望の表題化合物を得た。 NMR, d6-DMSO, 14.44 (1H, broad, s), 8.55 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 8.42 (1
H, dd), 8.23 (1H, d), 8.10-8.04 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 4.
02 (3H, s). MH+ @305
【０１２０】 3-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.34)を、5-アミノ-ナフタ
レン-2-スルホン酸(商業的に入手可能)で始まる類似の方法で調製した。 NMR, d6-DMSO, 14.60 (1H, broad, s), 8.94 (1H, d), 8.51 (2H, d), 8.23 (1H
, d), 8.10-7.96 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 3.99 (3H, s). MH+ @305
【０１２１】 参考例1S。9-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.35) クロロホルム(7mL)中4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)
(100mg)及び臭素(5滴)の混合物を、室温で3日間撹拌した。該反応混合物を真空
中で減量し、フラッシュクロマトグラフィー を用いて所望の生成物を単離した(
25mg)。 MS MH+ @383/385 (1 : 1) NMR, CDCl3, 14.47 (1H, br, s), 8.86 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.95 (1H, t),
7.78 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.12 (1H, d), 5.75 (1H, d), 3.94 (3H, s)。
【０１２２】 参考例1T。4,10-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.36) 文献(Kim et al, J. Med. Chem. 1993, p2335)に記載されている方法に類似の
方法を用いて、2-アミノ-6-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸メチルエステルを調製
した。還流エタノール中2時間、水酸化カリウムを用いて、メチルエステルを加
水分解し、2-アミノ-6-メトキシ-3-ニトロ-安息香酸を得た。50psi H2のパール
装置（Parr apparatus）で、酢酸／水中、炭素上パラジウム触媒でニトロ基の水
素化を行ない、2,3-ジアミノ-6-メトキシ-安息香酸を得た。これを、参考例1Aに
記載されているように、5-メトキシ- [1,2]ナフトキノンと反応させ、所望の表
題化合物を得た。 NMR, d6-DMSO, 4.05 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.78-7.82 (1H, m
), 7.92 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.36-8.40 (2H, m), 8.78 (1H, d)。
【０１２３】 参考例1U。4-メトキシ-8-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.37) Rewcastleらにより述べられた方法に従って(J. Med Chem. 1987, p843)、4-メ
チルアントラニル酸から2,3-ジアミノ-4-メチル安息香酸を調製した。これを、
参考例1Aに記載されているように、5-メトキシ-[1,2]ナフトキノンと反応させ、
所望の表題化合物を得た。 NMR, d6-DMSO, 2.97 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.50 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m
), 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.45-8.50 (2H, m), 8.57 (1H, d)。
【０１２４】 参考例1V。9-クロロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.38) Flippinらにより記載された方法に従って(Biorg. Med. Chem. Letts 1996, p4
77)、5-クロロ-3-ニトロアントラニル酸を調製した。酢酸エチル中50psi H2で2
時間、炭素上パラジウムを用いたこの物質の水素化により、2,3-ジアミノ-5-ク
ロロ安息香酸を得た。これを、参考例1Aに記載されているように、5-メトキシ-
[1,2]ナフトキノンと反応させ、所望の表題化合物を得た。 NMR, d6-DMSO, 4.05 (3H, s), 7.48 (1H, d), 7.82-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d
), 8.30 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.68 (1H, d), 14.1 (1H, bro
ad)。
【０１２５】 参考例2：一般式(III)の化合物の調製 参考例2A。4-アザ-DL-ロイシンメチルエステル.塩酸塩(III.1) メタノール(150mL)を無水塩化水素ガスで飽和した。これに、4-アザ-DL-ロイ
シン (4.86g) (商業的に入手可能)を加え、該反応混合物を終夜、室温で撹拌し
た。該溶媒を真空中で取り除き、表題化合物を得た(定量的収率) 。
【０１２６】 参考例2B。N1,N1-ジメチル-ブタン-1,2-ジアミン(III.2) 文献(J. Med. Chem. 1989, p1886)に記載されているように、メチルN-(tert-
ブトキシカルボニル)-2-アミノブチレートを調製した。この化合物を、トルエン
中−78℃で1.5時間、ジイソブチルアルミニウムハイドライドで処理し、対応す
るアルデヒドを得た(H. W. Scheeren et al, J. Org. Chem. 1990, p3998、予め
参照)。
【０１２７】 メタノール中アルデヒド(1.85g)、ジメチルアミン塩酸塩(1.61g)、酢酸ナトリ
ウム(1.21g)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.83g)の混合物を室温で24時間
撹拌した。そのpHを、酢酸を用いて6〜7に調整し、反応の間モニターした。それ
から、該反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を酢酸エチル中に溶かし、水で
洗った。該有機相を乾燥させ(MgSO4)、該溶媒を真空中で取り除くと、無色オイ
ルを得た。 これをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、色の薄いオ
イルとして所望のジメチルアミン誘導体を得た(0.56g)。この化合物(260mg)に、
ジオキサン中HClの4.0M溶液(2mL)を用心して加え、該反応混合物を90分間撹拌し
た。それから、該反応混合物を真空中で濃縮し、灰色がかった白色の固体として
所望の表題化合物を得た（定量的収率）。
【０１２８】 参考例2C。3N1,N1-トリメチル-ブタン-1,2-ジアミン.塩酸塩(III.3) 標準的調製技術を用いて、DL-バリンからN-(tert-ブトキシカルボニル)-DL-バ
リンメチルエステルを調製した。これを、参考例2Bに記載されている方法に類似
の方法を用いて、所望の表題化合物に変換した。
【０１２９】 出発原料としてD-バリンを用いることにより、エナンチオ的に純粋な(R)-3N1,
N1-トリメチル-ブタン-1,2-ジアミン.塩酸塩(III.3.a)を調製した。
【０１３０】 参考例2D。N1,N1-ジメチル-3-フェニル-プロパン-1,2-ジアミン.塩酸塩 (III. 4) 標準的調製技術を用いて、DL-フェニルアラニンからN-(tert-ブトキシカルボ
ニル)-DL-フェニルアラニンメチルエステルを調製した。これを、参考例2Bに記
載されている方法に類似の方法を用いて、所望の表題化合物に変換した。
【０１３１】 参考例2E。(S)-N1,N1-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン.塩酸塩(III.5) 文献(Chakravarty et al, J. Med. Chem 1989, p1886)に記載されている方法
に従って、L-アラニンから2-(S)-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパ
ナールを調製した。メタノール(45mL)中アルデヒド(2.62g)、ジメチルアミン塩
酸塩(2.47g)、酢酸ナトリウム(1.99g)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.43g
)の混合物を、室温で18時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水
で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、粘性のオイルを得た。
これをジクロロメタン中に溶かし、クエン酸で抽出し、水酸化ナトリウムで塩基
性化し、酢酸エチルで再抽出した。該有機相を真空中で減量すると、白い固体と
してジメチルアミノ誘導体を得た(586mg)。
【０１３２】 この化合物(366mg)に、ジオキサン中塩酸の4.0M溶液(5.5mL)を室温で加えた。
30分間撹拌した後、揮発性物質を真空中で取り除くと、粘性のオイルとして所望
の表題化合物を得た(313mg)。
【０１３３】 参考例2F。(R)-N1,N1-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン.塩酸塩(III.6) 文献(Chakravarty et al, J. Med. Chem 1989, p1886)に記載された方法に従
って、D-アラニンMe-エステル塩酸塩から2-(R)-[N-(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]プロパナールを調製した。
【０１３４】 メタノール(250mL)中アルデヒド(16.21g)、ジメチルアミン塩酸塩 (15.28g)、
酢酸ナトリウム(11.53g)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.24g)の混合物を
、室温で18時間、AcOHでpHを6〜7に維持しながら撹拌した。該反応混合物を酢酸
エチル中に溶かし、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、
粘性のオイルが得られた。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製
すると、白い固体としてジメチルアミノ誘導体を得た(10.81g)。
【０１３５】 この化合物(3.17g)に、ジオキサン中塩酸の4.0M溶液(20mL)を室温で加えた。1
時間撹拌後、揮発物質を真空中で取り除くと、粘性のオイルとして所望の表題化
合物を得た(2.79g)。
【０１３６】 参考例2G。(S)-2-アミノ-3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オール.塩酸塩(III.7 ) 文献に従って(H. W. Scheeren et al, J. Org. Chem. 1990, p3998)、D-セリ
ンメチルエステル塩酸塩からN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-O-(tert-ブチルジ
メチルシリル)-R-セリンメチルエステルを調製した。この化合物を、トルエン中
、ジイソブチルアルミニウムハイドライドで−70℃2時間処理して、対応するア
ルデヒドを得た(H. W. Scheeren et al, J. Org. Chem. 1990, p3998)。
【０１３７】 粗製のアルデヒド(4.43g)、ジメチルアミン.塩酸塩(2.26g)、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム(1.31 g)及び酢酸ナトリウム(1.83 g)の混合物を、メタノール(5
5mL)中、室温で24時間撹拌した。水での後処理により、ジメチルアミン誘導体を
得た。これをジオキサン中に溶かし、これにジオキサン中塩酸の4.0 M溶液を加
え、20分間該混合物を撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、白い固体として、
粗製の所望の表題化合物を得た。
【０１３８】 参考例2H。3(S)-アミノ-4-ジメチルアミノ-ブタン-2(S)-オール.塩酸塩(III.8 ) メタノール(50mL)中D-スレオニン(20g)の溶液中に塩化水素ガスをバブリング
した。 その結果として得られた溶液を室温で5時間撹拌し、それから真空中で減
量すると、白い固体として、D-スレオニンメチルエステル塩酸塩を得た（定量的
収率）。トリエチルアミンで、アセトニトリル中ジ-tert-ブチルジカルボネート
で処理して、N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-スレオニンメチルエステルを得た
。この化合物を、イミダゾールを有するジクロロメタン中、tert-ブチルジメチ
ルシリルクロライドで処理して、対応するTBDMS保護されたアルコールを得た。
【０１３９】 この化合物を、−78℃で4時間、トルエン中ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドで処理して、対応するアルデヒドを得た(H. W. Scheeren et al, J. Org.
Chem. 1990, p3998、予め参照)。参考例2Gに記載されているように、還元的ア
ミノ化を行ない、対応するジメチルアミノ誘導体を得た。参考例2Gに記載された
ように、ジオキサン中4.0M HClを用いて脱保護を行ない、金色のオイルとして、
表題化合物を得た。
【０１４０】 参考例2I。3-アミノ-4-ジメチルアミノ-ブタン-1-オール.塩酸塩(III.9) DL-ホモセリンをメタノール中、塩化水素ガスで処理し、対応するラクトンを
得た。トリエチルアミンとともにアセトニトリル中ジ-tert-ブチルジカーボネー
トで処理して、N-tert-ブトキシカルボニル保護された誘導体を得た。
【０１４１】 この化合物を、トルエン中、−78℃4時間、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライドで処理して、対応するラクトールを得た(H. W. Scheeren et al, J. Org.
Chem. 1990, p3998、予め参照)。
【０１４２】 参考例2Gに記載されているように、還元的アミノ化を行ない、対応するジメチ
ルアミノ誘導体である、3-[N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ジメチルア
ミノ-ブタン-1-オールを得た。参考例2Gに記載されたように、ジオキサン中4.0M
HClを用いて脱保護し、所望の表題化合物を得た。
【０１４３】 参考例2J。1-メチル-3-(R)-アミノピロリジン.塩酸塩(III.10) tert-ブタノール(10mL)及び1.0N水酸化ナトリウム溶液(4.8mL)中3R-(-)-1-ベ
ンジル-3-アミノピロリジン(商業的に入手可能、847mg)の溶液を、tert-ブタノ
ール(5mL)中ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.06g)の溶液で滴下して処理した。
1.5時間後、tert-ブタノールを真空中で取り除き、その残渣を酢酸エチル中に溶
かし、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、無色粘性物質
として、所望の3N-tert-ブトキシカルボニル保護された誘導体を得た(1.26g)。
【０１４４】 テトラヒドロフラン中3N-tert-ブトキシカルボニル保護された誘導体(800mg)
の溶液を、水酸化パラジウム触媒上、水素雰囲気下で、24時間撹拌した。それか
ら、該反応混合物をセライトを通してろ過し、該溶媒を真空中で取り除くと、所
望の3N-tert-ブトキシカルボニル-3-(R)-アミノピロリジンを得た(定量的収率)
。
【０１４５】 メタノール(10mL)中N-tert-ブトキシカルボニル-3-(R)-アミノピロリジン(437
mg)の溶液に、H2O中37%ホルムアルデヒド溶液(0.52mL)及び水素化ホウ素ナトリ
ウム(271mg)を加えた。該反応混合物を24時間室温で撹拌し、それから真空中で
減量した。その残渣をクロロホルム中に溶かし、塩水及びNaHCO3溶液で洗い、乾
燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、所望の3N-tert-ブトキシカルボニ
ル-3-(R)-アミノ-1-メチルピロリジンを粘性物質として得た(390mg)。上記のよ
うに、ジオキサン中4.0M HCl溶液で脱保護し、所望の表題化合物を得た。
【０１４６】 参考例2K。N1,N1,N2,N2-テトラメチル-プロパン-1,2,3-トリアミン三塩酸塩(I II.11) 氷冷塩化チオニル(35 mL)に、1,3-ビス(ジメチルアミノ)-プロパン-2-オール(
4.91 g, 33.58 mmol、商業的に入手可能)を撹拌しながら45分かけて滴下して加
えた。添加が完了した後、該混合物を更に4時間撹拌した。過剰の塩化チオニル
を減圧下で取り除くと、塩酸塩として、生成物のクリーム固体8.9 gを得た。ト
ルエン(18 mL)中の該塩酸塩の懸濁液を、水(14 mL)中水酸化ナトリウム(2.4 eq)
で30分間処理することにより、遊離塩基を得た。その有機相を取り除き、MgSO4
で乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で取り除くと、 2-クロロ-N,N,N1,N1-テトラ
メチルプロパン-1,3-ジアミンを黄色の液体として得た。
【０１４７】 トルエン (14 mL) 中溶液として2-クロロ-N,N,N1,N1-テトラメチルプロパン-1
,3-ジアミン(1.6 g, 9.71 mmol)をフタルイミドカリウム(1.98 g, 10.68 mmol)
で処理した。その撹拌された混合物を加熱し、不活性雰囲気下で18時間還流し、
周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除くと、ベージュ色の固体を得、ジエ
チルエーテルで再結晶化すると淡黄褐色の固体が得られた(1.85 g)。エタノール
(10 mL)中の溶液として、この固体(0.953, 3.46 mmol)をヒドラジン一水和物(0.
22 mL, 6.93 mmol)で処理し、該混合物を周囲温度で18時間撹拌した。該懸濁物
をろ過により取り除き、ろ液を2 M塩酸2 mLで酸性化し、溶媒を真空中で取り除
くと、クリーム固体として生成物を与えた(795 mg)。M.pt 126.5−128℃, MH+ 4
32。
【０１４８】 参考例3：一般式(IV)の化合物の調製 参考例3A。4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(I V.1) メタノール(50mL)中4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1、
参考例1A参照、4.9g) の懸濁液に塩化アセチル(4.6mL)を滴下して加えた。該混
合物を加熱し、4時間還流した。それから、真空中で揮発性物質を取り除くと、
黒みがかった固体として表題化合物を得た（定量的収率）。 NMR, d6-DMSO, 8.76 (1H, d), 8.41 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.00 (1H, t), 7.
90 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.43 (1H, d), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s)。
【０１４９】 参考例3B。ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.2) 上記参考例1Lに記載されたように調製された、ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.20)及びベンゾ[a]フェナジン-8-カルボン酸(885mg)の混合物を加熱し
て、メタノール(40mL)及び塩化アセチル(920μL)の混合物中で90分間還流させた
。それから、該反応混合物を徐々に冷却すると、単一異性体として表題化合物が
得られ、これをろ過により集めた(377mg)。 NMR, d6-DMSO, 9.53-9.55 (1H, m), 9.06 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.47 (1H, d
), 8.35 (1H, d), 8.10-8.11 (1H, m), 8.09-8.02 (1H, m), 7.95-8.01 (2H, m)
, 4.21 (3H, s)。
【０１５０】 参考例3C。4-ジメチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエス テル(IV.3)及び3-ジメチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエ ステル(IV.4) 参考例1NからのN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中4-アミノ-ベンゾ[a]フェナ
ジン-11-カルボン酸(II.29)及び3-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
II.30) (48mg)の4:1混合物に、ヨウ化メチル(0.5mL)及びジイソプロピルエチル
アミン(2.0mL)を加えた。該反応混合物を4時間100℃に加熱した。該混合物を冷
却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗い、乾燥させ(MgSO4) 、溶媒を真空中で取り
除くと、赤い固体として表題化合物を得た(29mg)。さらなる化学的修飾の後に精
製した。
【０１５１】 参考例3D。10-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチ ルエステル(IV.5) メチル2-アミノ-6-フルオロ-3-ニトロベンゾエートを文献(J. Med. Chem 1993
, p2335)に従って調製した。メタノール中炭素上パラジウムでの水素化により、
2,3-ジアミノ-6-フルオロ-安息香酸メチルエステルを得た。この化合物を、濃HC
lを有する冷エタノール酸(ethanol acid)中、5-メトキシ-[1,2]-ナフトキノンと
反応させると、所望の表題化合物を得た。 NMR, CDCl3, 4.08 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.20 (1H, d), 7.65-7.75 (2H, m),
7.92 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 8.91 (1H, d) MS m/e 337 (MH+, 100%)。
【０１５２】 参考例 3E。4-メトキシ-10-メチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸メチルエステル(IV.6) 10-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル
(IV.5) (100mg)及びテトラヒドロフラン中メチルアミンの2.0M溶液の混合物を室
温で18時間撹拌した。それから、溶媒を真空中で取り除くと、オレンジ色の固体
として、粗製の所望の表題化合物を得た。
【０１５３】 参考例3F。10-アミノ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチル エステル(IV.7) N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中10-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナ
ジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.5) (466mg)及びアジ化ナトリウム(900mg
)の混合物を、90℃で18時間加熱した。それから、該反応混合物を冷却し、水で
希釈し、それから水酸化ナトリウム溶液を加えると、結果として茶色の沈殿物が
生じた。これをろ過で集め、水及びエーテルで洗うと、黄色の固体として、所望
の表題化合物が得られた(242mg)。 NMR, CDCl3, 4.08 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.70-7.72 (2H, m),
7.90 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.85 (1H, d). MS DCI/NH3 m/z 334 (MH+, 100%)。
【０１５４】 実施例１：一般式(I)の化合物の調製 実施例1A。4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)アミド 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1) (129mg)及び1,1’-カ
ルボニルジイミダゾール(138mg)の混合物を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(8m
L)中、室温で4時間撹拌した。この混合物にN,N-ジメチルエチレンジアミン(商業
的に入手可能) (0.5mL)を加え、該反応混合物を室温でさらに30分間撹拌した。
それから、揮発性物質を真空中で取り除いた。その残渣をジクロロメタン中に溶
かし、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、粗製の生成物
を与えた。これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノー
ル)を用いて精製すると、明るい黄色の固体として表題化合物を得た(120mg)。
【０１５５】 式(I)の次の化合物を、適切な式(II)の出発酸及び式(III)のアミンを用いて、
類似の方法で調製した。 3-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-ア
ミド を、3-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.34)及びN,N-ジメ
チルエチレンジアミンから調製した; 2-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-ア
ミドを、2-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.33)及びN,N-ジメ
チルエチレンジアミンから調製した; 4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)と3-ニトロベンゾ[
a]フェナジン-11-カルボン酸(II.28)の混合物、及びN,N-ジメチルエチレンジア
ミンから調製し、それからフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した; 4-ベンジルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチ
ル)-アミドを、4-ベンジルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.13)
及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-プロプ-2-イニルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミドを、4-プロプ-2-イニルオキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.14)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 3,4-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミドを、3,4-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.4)及びN,
N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-エトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-ア
ミドを、4-エトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.11)及びN,N-ジメ
チルエチレンジアミンから調製した; 4-イソブトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミドを4-イソブトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.15)及びN,N
-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)アミドを、4-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-
11-カルボン酸(II.16)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミドを、4-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.17)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; [11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジン-4-イルオキ
シ]-酢酸エチルエステルを、4-エトキシカルボニルメトキシ-ベンゾ[a]フェナジ
ン-11-カルボン酸(II.18)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ
-エチル)-アミドを、3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸(II.31)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エトキシ]-ベンゾ[a]フェナジン
-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを、4-[2-(tert-ブチル-ジメ
チル-シラニルオキシ)エトキシ]-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.19)及
びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.2)及びN,N-ジメチルエ
チレンジアミンから調製した; 4-フルオロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-ア
ミドを、4-フルオロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.3)及びN,N-ジメチ
ルエチレンジアミンから調製した; 4-メチルスルファニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、4-メチルスルファニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸
(II.12)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-ブロモ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-ブロモ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.5)及びN,N-ジメチルエ
チレンジアミンから調製した; 4-シアノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-シアノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.6)及びN,N-ジメチルエ
チレンジアミンから調製した; 3-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)と3-ニトロベンゾ[
a]フェナジン-11-カルボン酸(II.28)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミ
ンから調製し、それからフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した; 4-メタンスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、4-メタンスルフォニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸
(II.8)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-クロロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-クロロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.7)及びN,N-ジメチルエ
チレンジアミンから調製した; 4-アジド-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-アジド-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.9)及びN,N-ジメチルエ
チレンジアミンから調製した; 11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベ
ンゾ[a]フェナジン-4-カルボン酸メチルエステルを、ベンゾ[a]フェナジン-4,11
-ジカルボン酸4-メチルエステル(II.10)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから
調製した; 4-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミド;トリフルオロ-アセテートを、4-メチルスルファモイル-ベン
ゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.21)と3-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フ
ェナジン-11-カルボン酸(II.22)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミンか
ら調製した。その2つの異性体を、分取HPLCを用いて分離した; 3-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミド;トリフルオロ-アセテートを、4-メチルスルファモイル-ベン
ゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.21)と3-メチルスルファモイル-ベンゾ[a]フ
ェナジン-11-カルボン酸(II.22)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミンか
ら調製した。その２つの異性体を、分取HPLCを用いて分離した; 4-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア
ミノ-エチル)-アミドを、4-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-
カルボン酸(II.23)と3-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.24)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した。その
２つの異性体を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて分離した; 3-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア
ミノ-エチル)-アミドを、4-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-
カルボン酸(II.23)と3-ジメチルスルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(II.24)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した。その
２つの異性体を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて分離した; 3-スルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチ
ル)-アミドを、4-スルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.25)
と3-スルファモイル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.26)の混合物及びN
,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した。3-スルファモイル-ベンゾ[a]フェ
ナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドをフラッシュクロマト
グラフィーを用いて精製した; 2-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、2-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.32)及びN,N-ジメチル
エチレンジアミンから調製した; 9-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、9-ブロモ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
II.35)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エ
チル)-アミドを、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)と3-ニ
トロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.28)の混合物及び1-ジメチルアミ
ノ-2-プロピルアミンから調製し、それからフラッシュクロマトグラフィーを用
いて精製した; 3-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチル-エ
チル)-アミドを、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.27)と3-ニ
トロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.28)の混合物及び1-ジメチルアミ
ノ-2-プロピルアミンから調製し、それから、フラッシュクロマトグラフィーを
用いて精製した;
【０１５６】 実施例1B。4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-1-メチル-エチル)-アミド 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.1) (350m
g)と1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン(2mL) (商業的に入手可能)の混合物を
、N2雰囲気下4時間、110℃に加熱した。それから、該反応混合物を冷却し、過剰
アミンを真空中で取り除いた。それから、その残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ、酢酸エチル、それから酢酸エチル中25%メタノール)を用いて精製
すると、黄色の固体として、表題化合物を得た(164mg)。
【０１５７】 式(IV)の適切な出発エステル及び式(III)の適切なアミンを用いて、式(I)の次
の化合物を類似の方法で調製した: 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(3-ジメチルアミノ-プロピル)-
アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.
1)及び3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン(商業的に入手可能)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロ
ピル)-アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステ
ル(IV.1)及び1,3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン(商業的に入手可能)から調製
した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-プロピル)-
アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.
1)及びN2,N2-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン(商業的に入手可能) から調製し
た; 4-ジメチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチ
ル)-アミドを、4-ジメチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエ
ステル(IV.3)と3-ジメチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエ
ステル(IV.4)の混合物及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製し、続いて、
フラッシュクロマトグラフィー精製により、マイナー異性体を取り除いた; 4-メトキシ-10-メチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)アミドを、4-メトキシ-10-メチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-1
1-カルボン酸メチルエステル(IV.6)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製
した; 10-アミノ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、10-アミノ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸
メチルエステル(IV.7 及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した；及び 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-メチルアミノ-エチル)-アミ
ドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸メチルエステル(IV.1)及
びN-メチルエチレンジアミンから調製した;
【０１５８】 実施例1C。4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)と塩化チオニルの混合
物を加熱して6分間還流した。それから、塩化チオニルを真空中で除去した。該
残渣を0℃で乾燥ジクロロメタン中に溶かし、1-ジメチルアミノ-2-メチル-2-ア
ミノプロパン(商業的に入手可能)を加えた。2時間撹拌した後、該反応混合物を
ジクロロメタン中に溶かし、重曹溶液で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中
で取り除くと、粗製の生成物が得られた。これを、フラッシュクロマトグラフィ
ーを用いて精製すると、表題化合物を得た。
【０１５９】 式(II)の適切な出発酸及び式(III)の適切なアミンを用いて、類似の方法で式(
I)の次の化合物を調製した 3-ジメチルアミノ-2-[(4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボニル)-アミ
ノ]-プロピオン酸メチルエステルを、ピリジン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]
フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び4-アザ-DL-ロイシンメチルエステル.塩酸
塩(III.1)から調製した。これを分取HPLC (アイソクラティック60%水／40% MeCN
)を用いて精製すると、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た; 4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミドを、4,10-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.36)及び
N,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 塩化チオニルとの反応時間を延ばすと(1時間より長い)、フェナジン核の塩素化
が起こる。それゆえ、1-クロロ-4,10-ジメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル
ボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを、4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナ
ジン-11-カルボン酸(II.36)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4-メトキシ-8-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、4-メトキシ-8-メチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
II.37)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 9-クロロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-
エチル)-アミドを、9-クロロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
II.38)及びN,N-ジメチルエチレンジアミンから調製した; 4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-メチ
ル-エチル)アミドを、4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.
36)及び1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミン(商業的に入手可能)から調製した;
4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-プロ
ピル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン
-11-カルボン酸(II.1)及びN1,N1-ジメチル-ブタン-1,2-ジアミン.塩酸塩(III.2)
から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-2-メ
チル-プロピル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]
フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び3N1,N1-トリメチル-ブタン-1,2-ジアミン.
塩酸塩(III.3)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-2-フ
ェニル-エチル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]
フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及びN1,N1-ジメチル-3-フェニル-プロパン-1,2
-ジアミン.塩酸塩(III.4)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1-(S)-メチ
ル-エチル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェ
ナジン-11-カルボン酸(II.1)及び(S)-N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン.塩
酸塩(III.5)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1(R)-メチ
ル-エチル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェ
ナジン-11-カルボン酸(II.1)及び(R)-N1,N1-ジメチル-プロパン-1,2-ジアミン.
塩酸塩(III. 6)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1(S)-ヒド
ロキシメチル-エチル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベン
ゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び(S)-2-アミノ-3-ジメチルアミノ-プ
ロパン-1-オール.塩酸塩(III.7)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1(S)-ジメチルアミノメチル-2
(S)-ヒドロキシ-プロピル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-
ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び3(S)-アミノ-4-ジメチルアミノ-
ブタン-2(S)-オール.塩酸塩(III.8)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸[1-ジメチルアミノ-1-(2-ヒド
ロキシエチル)]-エチルアミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベン
ゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び3-アミノ-4-ジメチルアミノ-ブタン-
1-オール.塩酸塩(III.9)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ピペリジン-1-イル-エチル)
-アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び1-(2-ア
ミノエチル)ピペリジン(商業的に入手可能)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-モルフォリン-4-イル-エチ
ル)-アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び4-(2
-アミノエチル)モルフォリン(商業的に入手可能)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)
-アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び1-(アミ
ノエチル)ピロリジン(商業的に入手可能)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジエチルアミノ-エチル)-ア
ミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及びN,N-ジエチ
ルエチレンジアミン(商業的に入手可能)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸｛2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチ
ル)-アミノ]-エチル｝アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸(II.1)及びN,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)エチレンジアミン(商業的に入手可
能)から調製した; 4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1(S)-
ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを、水性炭酸ナトリウムの存在下で、4,10-ジ
メトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.36)及び(S)-2-アミノ-3-ジメ
チルアミノ-プロパン-1-オール.塩酸塩(III.7)から調製した; 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1-メチル-ピロリジン-3-(R)-
イル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン
-11-カルボン酸(II.1)及び1-メチル-3-(R)-アミノピロリジン.塩酸塩(III.10)か
ら調製した; (R)-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(1-ジメチルアミノメチル-
2-メチル-プロピル)-アミドを、トリエチルアミン存在下で、4-メトキシ-ベンゾ
[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及び(R)-3N1,N1-トリメチル-ブタン-1,2-ジ
アミン.塩酸塩(III.3.a)から調製した; トリエチルアミン存在下で、三塩酸塩(III.11); 4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2,3-ビス)-ジメチルアミノ-プ
ロピル)アミドを、4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(II.1)及びN 1 ,N1,N2,N2-テトラメチル-プロパン-1,2,3-トリアミンから調製した。
【０１６０】 実施例2：式(I)の化合物の相互変換 実施例１に記載されているように調製された式(I)の化合物を、下記のように
式(I)の他の化合物に変換した。
【０１６１】 実施例2i。4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア
ミノ-エチル)-アミド:臭化水素酸塩 −5℃に冷却された乾燥ジクロロメタン(15mL)中4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナ
ジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(I.1) (727mg)の溶液に
、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の1.0M溶液(13.6mL)を加えた。4時間撹拌後、
該反応混合物を氷／水に注ぎ入れると、沈殿ができ、これをろ過により集めた。
これを、熱メタノール／酢酸エチル混合物から粉砕すると、ベージュ色の固体と
して、表題化合物を得た(505mg)。
【０１６２】 実施例2ii。3-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア ミノ-エチル)アミド 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中3-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-
カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(170mg)の溶液に、ナトリウムチ
オエトキシド(380mg)を加えた。それから、該反応混合物を加熱し、アルゴン下
で3時間還流した。該反応混合物を冷却し、酸性化し(希HCl)、揮発物質を真空中
で取り除いた。その残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中20%メタ
ノール)を用いて精製し、赤い固体として、表題化合物を得た(142mg)。
【０１６３】 2-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミドを、類似の方法で、2-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2
-ジメチルアミノ-エチル)-アミドから調製した。
【０１６４】 実施例2iii。4-シアノメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ
チルアミノ-エチル)-アミド 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11
-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド:臭化水素酸塩(230mg)の懸濁液
中に、カリウムtert-ブトキシド(175mg)、それからブロモアセトニトリル(47μL
)を加えた。該反応混合物を１時間100℃に加熱した。それから、該反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗い、乾燥させ(M
gSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、粗製の生成物を与えた。これを、フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル中25% MeOH)を用いて精製すると、黄
色の固体として、表題化合物を得た(74mg)。
【０１６５】 4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミド:臭化水素酸塩及び適切なアルキル化試薬を用いて、類似の方法で式(I)
の次の化合物を調製した; 4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)-アミドを、2-ブロモピリジンを用いて調製した; 4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-
ジメチルアミノ-エチル)アミドを、N-(2-クロロエチル)モルフォリン塩酸塩を用
いて調製した; 4-(3-シアノ-プロポキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミドを、4-ブロモブチロニトリルを用いて調製した; 4-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ
チルアミノエチル)-アミドを、3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩を用
いて調製した; 4-カルバモイルメトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミドを、2-ブロモアセトアミドを用いて調製した; 4-(2-オキソ-プロポキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ
ノ-エチル)-アミドを、クロロアセトンを用いて調製した；及び [11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジン-4-イルオキ
シ]-酢酸tert-ブチルエステルを、tert-ブチルブロモアセテートを用いて調製し
た。
【０１６６】 実施例2iv。エチル-カルバミン酸11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル) -ベンゾ[a]フェナジン-4-イルエステル。
【０１６７】 4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミド:臭化水素酸塩(540mg)、トリエチルアミン(0.51mL)及びエチルイソシア
ネート(0.29mL)の混合物を、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中で撹拌した
。生成物は反応混合物から徐々に沈殿し、ろ過により集め、エーテルで洗うと、
黄色の固体として、表題化合物を得た(210mg)。
【０１６８】 実施例2v。酢酸11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナ ジン-4-イルエステル ジクロロメタン(1.4mL)中、4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド:臭化水素酸塩(45mg)、トリエチルアミン(
71μL)及び塩化アセチル(20μL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。全ての揮発
性物質を真空中で取り除き、その残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン中10%メタノール)を用いて精製すると、黄色の固体として、表題化合物を得
た(27mg)。
【０１６９】 実施例2vi。[11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジ ン-4-イルオキシ]-酢酸トリフルオロ酢酸塩 乾燥ジクロロメタン(1mL) 中[11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベ
ンゾ[a]フェナジン-4-イルオキシ]-酢酸tert-ブチルエステル(18mg)の溶液に、
トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。４時間撹拌後、溶媒を真空中で取り除くと、
粗製の生成物を得た。これを、エーテルで粉砕し、黄色の固体として表題化合物
を得た(10mg)。
【０１７０】 実施例2vii。ベンゾ[a]フェナジン-4,11-ジカルボン酸4-アミド11-[(2-ジメチ ルアミン-エチル)-アミド];トリフルオロ酢酸塩 11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジン-4-カルボ
ン酸メチルエステル(200mg)を、メタノール(20mL)中で超音波処理すると、微細
懸濁液を与えた。これに、シアン化ナトリウム(22mg)を加えた。それから、該混
合物に無水アンモニアを１５分間注入した。該反応混合物を室温で１０日間撹拌
し、毎日該混合物にアンモニアを注入した。10日後、揮発性物質を真空中で取り
除き、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、粗製の生成物
を得た。これを、さらに分取HPLC (アイソクラティック; 80：20 H2O／アセトニ
トリル) を用いて精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(10mg)。
【０１７１】 実施例2viii。11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナ
ジン-4-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 11-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジン-4-カルボ
ン酸メチルエステル(200mg)を、メタノール(4mL)及び水酸化アンモニウム(20mL)
の混合物中で超音波処理した。それから、その懸濁液を92時間50℃に加熱した。
それから、全ての揮発性物質を真空中で取り除くと、粗製の生成物を得た。これ
を、分取HPLCを用いて精製すると、表題化合物を得た(20mg)。
【０１７２】 実施例2ix。4-ヒドロキシメチル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ チルアミノエチル)-アミド ０℃のテトラヒドロフラン(18mL)及び2-プロパノール(10mL)中、11-(2-ジメチ
ルアミノ-エチルカルバモイル)-ベンゾ[a]フェナジン-4-カルボン酸メチルエス
テル(317mg)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(テトラヒドロフラン中2.0M溶液、
1.97mL)を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、それから塩化アンモニウ
ム溶液でクエンチした。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(MgSO4)
、真空中で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン中10% MeOH)を用いて精製すると、黄色の固体として表題化合物を得た(98mg
)。
【０１７３】 実施例2x。4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カル ボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド 4-シアノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)ア
ミド(20mg)、炭酸カリウム(37mg)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(19mg)の混合物
を加熱し、エタノール(5mL)中で18時間還流した。該反応混合物をろ過し、その
ろ液を集め、溶媒を真空中で取り除くと、表題化合物を得た(20mg)。
【０１７４】 実施例2xi。4-ジメチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11- カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド 3-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル
)-アミド(26mg)を酢酸(2mL)中で超音波処理すると、微細懸濁液を与えた。これ
に、水(3mL)中ジメチルアミンの40%溶液及び水(3mL)中ホルムアルデヒドの37%溶
液を加えた。該反応混合物を２日間撹拌しながら放置した。それから、揮発性物
質を真空中で取り除くと、表題化合物を得た(29mg)。
【０１７５】 3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドを、類似の方法で、4-ヒドロキシベンゾ[a]フ
ェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドから調製した。
【０１７６】 実施例2xii。4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン
酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド テトラヒドロフラン(5mL)中4-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エ
トキシ]-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミ
ド(125mg)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライドの1.0M溶液(1.2mL)
を加えた。1.5時間撹拌後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗い、乾
燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、粗製の生成物を得た。これを、フ
ラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、オレンジ色の固体として、表
題化合物を得た(24mg)。
【０１７７】 実施例2xiii。4-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミ ノ-エチル)-アミド エタノール(20mL)中、4-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ
チルアミノ-エチル)-アミド(176mg)、インジウム(154mg)及び飽和塩化アンモニ
ウム溶液(5mL)の混合物を加熱し、３時間還流させた。該反応混合物を冷却し、
水でクエンチし、それからセライトを通してろ過した。そのろ液を真空中で濃縮
し、その残渣を重曹溶液で処理し、クロロホルム中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)
、溶媒を真空中で取り除くと、赤い固体として表題化合物を得た(163mg)。
【０１７８】 3-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-ア
ミドを、類似の方法で、3-ニトロ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ
チルアミノ-エチル)-アミドから調製した。
【０１７９】 実施例2xiv。4-アセチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメ
チルアミノエチル)-アミド テトラヒドロフラン(5mL)中4-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-
ジメチルアミノ-エチル)-アミド(20mg)の溶液に、ピリジン(0.1mL)及び塩化アセ
チル(20μL)を加えた。１時間撹拌後、該反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、
重曹溶液で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除いた。その残渣をエ
ーテルで粉砕すると、黄色の固体として表題化合物を得た(10mg)。
【０１８０】 3-アセチルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エ
チル)-アミドを、類似の方法で、3-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸
(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド及び塩化アセチルから調製した; 4-メタンスルフォニルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)アミドを、類似の方法で、4-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カ
ルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド及びメタンスルフォニルクロライド
から調製した; 3-メタンスルフォニルアミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)-アミドを、類似の方法で、3-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-
カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド及びメタンスルフォニルクロライ
ドから調製した; 4-ビス-(メタンスルフォニルアミノ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジ
メチルアミノ-エチル)-アミドを、同様の方法で、過剰のメタンスルフォニルク
ロライド、及び塩基としてのトリエチルアミンを用いて、4-アミノ-ベンゾ[a]フ
ェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミドから調製した。
【０１８１】 実施例2xv。4-(シアノメチル-アミノ)-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2 -ジメチルアミノ-エチル)-アミド メタノール(10mL)中4-アミノ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチ
ルアミノエチル)-アミド(69mg)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%溶液、1.0mL)、
シアン化カリウム(102mg)及び2N HCl (1.0mL)を加えた。該反応混合物を3時間、
50℃に加熱した。それから、該反応混合物を冷却し、水及び重曹溶液で希釈し、
ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、粗
製の生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン中
10%メタノール)を用いて精製すると、スミレ色の固体として、表題化合物を得た
(13mg)。
【０１８２】 実施例2xvi。3-ジメチルアミノ-2-[(4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カ
ルボニル)アミノ]-プロピオン酸;塩酸塩 3-ジメチルアミノ-2-[(4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボニル)-ア
ミノ]-プロピオン酸メチルエステル(150mg)及び1M HCl (50mL)の混合物を加熱し
、1時間還流させた。冷却後、全ての揮発性物質を真空中で取り除くと、赤い固
体として、表題化合物を得た(定量的収率)。
【０１８３】 実施例2xvii。4,10-ジヒドロキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジ
メチルアミノエチル)-アミド ジクロロメタン(2mL)中4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(
2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(96mg)の冷溶液に、ジクロロメタン中三臭化
ホウ素の1.0M溶液(2.14mL、9当量)を加えた。該反応混合物を16時間撹拌し、そ
れから、氷を炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムと一緒に加えた。その有機物を
ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、オ
レンジ色の化合物を得た。これをジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結
晶させると、表題化合物を得た(6mg)。
【０１８４】 実施例2xviii。10-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン 酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド ジクロロメタン(25mL)中4,10-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸
(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(300mg)の冷溶液に、ジクロロメタン中三臭
化ホウ素の1.0M溶液(1.63mL, 2. 2当量)を加えた。該反応混合物を6時間撹拌し
、それから、氷を炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムと一緒に加えた。有機物を
ジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、黄
色の固体を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、
表題化合物を得た(61mg)。
【０１８５】 10-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-1(R)-メチル-エチル)-アミドを、類似の方法で、4,10-ジメトキシ-ベン
ゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1(R)-メチル-エチル)-アミ
ドから調製した;及び 10-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア
ミノ-1(S)-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを、類似の方法で、4,10-ジメトキ
シベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-1(S)-ヒドロキシメチ
ル-エチル)-アミドから調製した。
【０１８６】 実施例2xix。4-メトキシ-9-メチルスルファニル-ベンゾ[a]フェナジン-11-カ
ルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中9-クロロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン
-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド(85mg)及びナトリウムチオメ
トキサイド(43mg)の混合物を、6時間120℃に、及び16時間60℃に加熱した。それ
から、該反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗い、乾燥させ(MgSO4 )、溶媒を真空中で取り除くと、黄色の固体が得られた。これを、フラッシュク
ロマトグラフィーを用いて精製すると、所望の表題化合物を得た(37mg)。
【０１８７】 実施例2xx。4,9-ジメトキシベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチル
アミノ-エチル)-アミド 9-クロロ-4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルアミノ
-エチル)-アミド(85mg)及びメタノール(4mL)中ナトリウムメトキシドの25%溶液
の混合物を加熱し、6時間還流させた。それから、該反応混合物を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、黄
色の固体を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製すると、
所望の表題化合物を得た(42mg)。
【０１８８】 実施例2.xxi。4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボン酸(2-ジメチルア ミノ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド テトラヒドロフラン(10mL)及びイソプロパノール(10mL)中、3-ジメチルアミノ
-2-[(4-メトキシ-ベンゾ[a]フェナジン-11-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
メチルエステル(335mg)及び水素化ホウ素リチウム(72mg)の混合物を室温で18時
間撹拌した。さらに5当量の水素化ホウ素リチウムを加え、該混合物をさらに18
時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で取り除くと、茶色の粘性物質を得た。フラ
ッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、エーテルで粉砕すると、オレンジ色
のパウダーとして、所望の表題化合物を得た。
【０１８９】 実施例3：式（I）の化合物の生物学的試験 式（I）の化合物の細胞毒性は、H69親（H69/P）ヒト小細胞肺癌細胞株（human
small cell lung carcinoma cell line）及びP-糖タンパク質（Pgp）を過剰発
現する薬剤耐性ヒト小細胞肺癌細胞株H69/LX4を使用して測定した。H69/P細胞株
における細胞毒性によって割られたH69/LX4細胞株におけるIC50（50%の細胞を殺
すのに必要な濃度）によって測定されるように、細胞毒性は、化合物がPgp依存
性MDRによって影響を受ける程度を表示し、化合物の耐性因子（Rf）と呼ばれる
。
【０１９０】 H69/P及びH69/LX4細胞を96穴組織培養プレートにピペットで移し、37℃で4時
間インキュベートさせた。次に、0.01nMから5μMの濃度範囲の式（I）の化合物
又は標準のTAS-103、ドキソルビシン及びトポテカンを添加した。プレートを5-6
日間インキュベートした後各ウェルにアラマーブルー（AlamarBlue）を添加し、
プレートをインキュベーターに戻して5-8時間着色させた。この期間の終わりの
プレート中の細胞数は570nmの波長（参照波長600nm）で測定される吸光度に直接
に比例した。
【０１９１】 式（I）の化合物は、5nMから5μMの範囲で活性であった。選択された化合物の
具体的な結果は第１表に記載する。
【０１９２】
【表６】
【０１９３】 本明細書中に記載されている化合物の細胞毒性はまた、COR-L23親（COR-L23/P
）ヒト非小細胞肺癌細胞株（human non-small cell lung carcinoma cell line
）及び多剤耐性関連タンパク質（MRP）を過剰発現する薬剤耐性ヒト非小細胞肺
癌細胞株COR-L23/Rを使用して測定した。L23/P細胞株における細胞毒性によって
割られたL23/R細胞株におけるIC50（50%の細胞を殺すのに必要な濃度）によって
測定されるように、細胞毒性は、化合物がMRP依存性MDRによって影響を受け得る
程度を表示し、化合物の耐性因子（Rf）と呼ばれる。
【０１９４】 L23/P及びL23/R細胞を96穴組織培養プレートにピペットで移し、37℃で4時間
インキュベートさせた。次に、0.01nMから5μMの濃度範囲の式（I）の化合物又
は標準のTAS-103、ドキソルビシン及びトポテカンを添加した。プレートを5-6日
間インキュベートした後、Skehanら、J Natl Cancer Inst 1990,82,pp1107-1112
によって記載されているようにサルファーホダミンB（sulphurhodamine B）（SR
B）アッセイを使用して増殖を評価した。
【０１９５】 化合物は、1nMから5μMの範囲で活性であった。具体例は第２表に記載する。
【０１９６】
【表７】
【０１９７】 本明細書中で述べられる細胞毒性はまた、ジャーカット（Jurkat）ヒト白血病
細胞（JLC）及びアムサクリン（amsacrine）耐性ジャーカットヒト白血病細胞（
JLA）及びドキソルビシン耐性ジャーカットヒト白血病細胞（JLD）を用いて測定
した。JLC細胞株における細胞毒性によって割られたJLA又はJLD細胞株におけるI
C50（50%の細胞を殺すのに必要な濃度）によって測定されるように、細胞毒性は
、化合物が非定型薬剤耐性によって影響を受け得る程度を表示し、化合物の耐性
因子（Rf）と呼ばれる。使用される方法は、以前に記載されている（Finlayら、
Eur J.Cancer 32A,708-714,1996）。化合物は、1nMから5μMの範囲で活性であっ
た。具体例は第３表に記載する。
【０１９８】
【表８】
【０１９９】 化合物はまた、以前に実質的に記載された（Finlayら、Eur J.Cancer 32A,708
-714,1996）ように、トポイソメラーゼI又はIIのいずれかの存在下に開裂性複合
体を安定化する能力についても研究された。開裂性複合体の存在は、電気泳動又
はオートラジオグラフィーの後に見られるバンドの数及び強さの増加によって示
された。結果は、薬物非存在下におけるコントロールと比較して開裂性複合体の
増加が見られる有効濃度範囲として表される。本明細書中に記載される化合物の
数は、これらのプロトコール及び0.01-20μMの範囲のトポイソメラーゼI及びII
の毒作用を示す化合物を使用して試験された。具体例は、第４表に記載する。
【０２００】
【表４】
【０２０１】 実施例4：薬学的組成物 それぞれが0.15gの重量であり、25mgの本化合物を含む錠剤は、以下のように
して作ることができる：10,000錠剤のための組成 本化合物（250g） ラクトース（800g） コーンスターチ（415g） タルクパウダー（30g） ステアリン酸マグネシウム（5g）。
【０２０２】 本発明の化合物、ラクトース及びコーンスターチ半分を混合する。その混合物
を0.5mmメッシュサイズの篩に通す。コーンスターチ（10g）を温水（90ml）中で
懸濁する。得られたペーストは、粉末を粒状化するために使用される。粒状化物
を乾燥し、1.4mmメッシュサイズの篩上で小さな砕片に割る。スターチの残量、
タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、注意深く混合し、そして錠剤に
加工する。
【０２０３】 実施例5：式（I）の化合物の特徴付け 実施例3で調製された化合物をプロトンN.M.R、分光法及び質量分析により特徴
付けた。全プロトンNMRは400MHzで行った。質量分析による特徴付けは、脱離化
学イオン化法又はエレクトロスプレーイオン化法を使用して行った。結果は以下
の表に示す。
【０２０４】
【表１０】
【０２０５】
【表１１】
【０２０６】
【表１２】
【０２０７】
【表１３】
【０２０８】
【表１４】
【０２０９】
【表１５】
【０２１０】
【表１６】
【０２１１】
【表１７】
【０２１２】
【表１８】
【０２１３】
【表１９】
【０２１４】
【表２０】
【０２１５】
【表２１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年２月１３日（２００２．２．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【化２】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ9は、請求項１に定義される通りであり； ｐは、１、２または３であり；そして Ｒ13は、（ｉ）水素、（ｉｉ）非置換であるかまたはヒドロキシ、アリールまた
はＮ（Ｒ12）2（ここで、Ｒ12は請求項１に定義される通りである）によって置
換されているＣ1−Ｃ6アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、（ｉｖ）ＣＯＮ（Ｒ12
）2あるいは（ｖ）アリールである］ のものである、請求項１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フォルクス エイドリアン ジョン イギリス国 エスエル１ ４エヌエル バ ークシャー スラウ バッキンガム アヴ ェニュー 957 (72)発明者 ワング ショーミング イギリス国 エスエル１ ４エヌエル バ ークシャー スラウ バッキンガム アヴ ェニュー 957 (72)発明者 デニー ウィリアム アレキサンダー ニュージーランド国 オークランド プラ イベート バッグ 92019 ユニヴァーシ ティー オブ オークランド ファカルテ ィー オブ メディスン アンド ヘルス サイエンス オークランド キャンサー リサーチ センター Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC51 MA01 MA04 MA52 MA55 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35 ZC02 ZC20

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）のベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド
    誘導体： 【化１】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ（これは、非置換であるかまたは置換されている）、ヘ
    テロアリールオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換さ
    れている）、ニトロ、シアノ、アジド、アミドキシム、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮ（Ｒ1 2 ）2、ＯＣＯＮ（Ｒ12），ＳＲ10、ＳＯＲ11、ＳＯ2Ｒ11、ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2、
    Ｎ（Ｒ12）2、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｎ（ＳＯ2Ｒ11）2 ＮＲ10（ＣＨ2）nＣＮ、Ｎ
    Ｒ10ＣＯＲ11、ＯＣＯＲ11またはＣＯＲ10から選択され； Ｒ5〜Ｒ7の各々は、同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＳＲ10およびＮ（Ｒ12）2から選択され； Ｑは、（ｉ）Ｃ1−Ｃ6アルキル（これは、非置換であるかまたは置換されている
    ）、（ｉｉ）ヒドロキシ（但し、該ヒドロキシ基は式（Ｉ）におけるＱに隣接す
    るＮ原子のいずれに対してもαでない）、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、または（ｉｖ
    ）ＣＯＮ（Ｒ12）2によって置換されているかまたは非置換であるＣ1−Ｃ6アル
    キレンであり； Ｒ8およびＲ9は、同一または異なり、各々、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである
    か、あるいはＲ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
    Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含み得る飽和５または
    ６員のＮ含有へテロ環式環を形成するか、あるいはＲ8およびＲ9の１つは、Ｑに
    よって示されるアルキレン鎖上の炭素原子へ結合されて上記定義の飽和の５また
    は６員のＮ含有へテロ環式環を完成する、Ｏ、ＮまたはＳによって必要に応じて
    中断されたアルキレン鎖であり； Ｒ10は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたはフ
    ェニルであり； Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ベンジルまたはフェニル
    であり； 各Ｒ12は、同一または異なり、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロアルキル、ベン
    ジルまたはフェニルであるか、あるいは該２つのＲ12基は、それらが結合する窒
    素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２の更なるヘテ
    ロ原子を含み得る５または６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環式環を形成し；そして ｎは、１、２または３であり； 但し、Ｒ1〜Ｒ4の少なくとも１つが水素以外である］ あるいはその薬学的に許容される塩である、化合物。
  2. 【請求項２】 前記ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体
    が、式（Ｉａ）： 【化２】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ9は、請求項１に定義される通りであり； ｐは、２または３であり；そして Ｒ13は、（ｉ）水素、（ｉｉ）非置換であるかまたはヒドロキシ、アリールまた
    はＮ（Ｒ12）2（ここで、Ｒ12は請求項１に定義される通りである）によって置
    換されているＣ1−Ｃ6アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ2Ｒ10、（ｉｖ）ＣＯＮ（Ｒ12
    ）2あるいは（ｖ）アリールである］ のものである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1〜Ｒ3の各々が水素であり、そしてＲ4が水素以外である
    、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ4がＣ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ニトリルまたはハロゲンである、前記請求項
    のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ7がヒドロキシである、前記請求項のいずれか１項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 以下： ３−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ３−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルア
    ミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ４−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルア
    ミノ−エチル）−アミド：臭化水素酸塩 ２−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ２−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルア
    ミノ−エチル）−アミド ４−ニトロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−ジメチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−
    カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−
    カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ９−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−シアノメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−ベンジルオキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−プロプ−２−イニルオキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（
    ２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３，４−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−エトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ４−イソブトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチル
    アミノ−エチル）−アミド ４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボ
    ン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ［１１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾ［ａ］フェナジ
    ン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン
    酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボ
    ン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１
    −カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（３−シアノ−プロポキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メチル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−フルオロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カ
    ルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メチルスルファニル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジ
    メチルアミノ−エチル）−アミド ４−カルバモイルメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（３−アミノ−２−
    ヒドロキシ−プロピル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（３−ジメチルアミ
    ノ−プロピル）−アミド ４−ブロモ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド 酢酸１１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾ［ａ］フェナ
    ジン−４−イルエステル ４−（２−オキソ−プロポキシ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１−メチル−エチル）−アミド ４−シアノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド エチル−カルバミン酸１１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベ
    ンゾ［ａ］フェナジン−４−イルエステル ３−ニトロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−メタンスルホニル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメ
    チルアミノ−エチル）−アミド ４−クロロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−アジド−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−アミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ［１１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾ［ａ］フェナジ
    ン−４−イルオキシ］−酢酸トリフルオロ酢酸塩 ４−アセチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド １１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾ［ａ］フェナジン
    −４−カルボン酸メチルエステル ４−ビス−（メタンスルホニルアミノ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カル
    ボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３−アミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル（carbamimidoyl））−ベンゾ［ａ］フ
    ェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメ
    チルアミノ−エチル）−アミド １１−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−ベンゾ［ａ］フェナジン
    −４−カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩 ４−メチルスルファモイル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド；トリフルオロアセテート ３−メチルスルファモイル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド；トリフルオロアセテート ３−アセチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−ジメチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−メタンスルホニルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３−メタンスルホニルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−ジメチルスルファモイル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３−ジメチルスルファモイル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−（シアノメチル−アミノ）−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（
    ２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４，１０−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメ
    チルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−プロピル）−アミド ベンゾ［ａ］フェナジン−４，１１−ジカルボン酸４−アミド１１−［（２−ジ
    メチルアミン−エチル）−アミド］；トリフルオロ酢酸塩 １−クロロ−４，１０−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン
    酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ３−スルファモイル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド ２−ニトロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −エチル）−アミド ４−メトキシ−８−メチル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４，１０−ジヒドロキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジ
    メチルアミノ−エチル）−アミド ３−ジメチルアミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−
    カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル．トリフルオロ酢酸塩 ３−ジメチルアミノ−２−［（４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−
    カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；塩酸塩 ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（ｌ−ジメチルアミ
    ノメチル−プロピル）−アミド ４，１０−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメ
    チルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド ９−クロロ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−
    ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（１−ジメチルアミ
    ノメチル−２−メチル−プロピル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（１−ジメチルアミ
    ノメチル−２−フェニル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１−（Ｓ）−メチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１−（Ｒ）−メチル−エチル）−アミド ４−ニトロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −１−メチル−エチル）−アミド ３−ニトロ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ
    −１−メチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチルアミ
    ノ−１−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−１０−メチルアミノ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン
    酸（２−ジメチルアミノ−エチル）アミド １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−１（Ｒ）−メチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（１−ジメチルアミ
    ノメチル−２−ヒドロキシ−プロピル）アミド １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ピペリジン−
    １−イル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸［１−ジメチルアミ
    ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）］−エチルアミド １０−アミノ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２
    −ジメチルアミノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−モルホリン−
    ４−イル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ピロリジン−
    １−イル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸｛２−［ビス−（２
    −ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジエチルアミ
    ノ−エチル）−アミド ４−メトキシ−９−メチルスルファニル−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カル
    ボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）アミド ４，９−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメチ
    ルアミノ−エチル）−アミド ４，１０−ジメトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−ジメ
    チルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２−メチルアミノ
    −エチル）−アミド １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸
    （２−ジメチルアミノ−１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド （Ｒ）−４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（１−ジメ
    チルアミノメチル−２−メチル−プロピル）アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（１−メチル−ピロ
    リジン−３−（Ｒ）−イル）−アミド ４−メトキシ−ベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボン酸（２，３−（ビス）
    −ジメチルアミノ−プロピル）アミド およびその薬学的に許容される塩 から選択される請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容される担体または希釈剤、および活性成分とし
    て請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を製造するための方法であって、該
    方法は以下を含む： （ａ）式（II）： 【化３】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ7は請求項１に定義される通りである］の化合物の活性化誘導
    体を、式（III）： 【化４】 ［ここで、Ｑ、Ｒ8およびＲ9は、請求項１に定義される通りである］のアミンで
    処理すること；あるいは （ａ）式（IV）： 【化５】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ7およびＲ11は請求項１に定義される通りである］の化合物を
    、上記で定義される式（III）の化合物で、有機溶媒中またはニート(neat)のい
    ずれかで、そして高温で処理すること；ならびに （ｃ）所望ならば、得られるベンゾ（ａ）フェナジン−１１−カルボキサミド
    誘導体を慣用的化学修飾によって別のこのような誘導体へ変換すること、および
    ／またはベンゾ［ａ］フェナジン−１１−カルボキサミド誘導体をその薬学的に
    許容される塩へ変換すること。
  9. 【請求項９】 式（II）： 【化６】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ7は請求項１に定義される通りである］ の化合物、あるいはその塩またはエステル。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の式（II）の化合物を製造するための方法
    であって、該方法は以下を含む： （ａ）式（Ｖ）の１，２−ナフトキノン： 【化７】 ［ここで、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１に定義される通りである］を、式（VI）の安息
    香酸： 【化８】 またはそのエステルもしくは塩［ここでＲ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１に定義さ
    れる通りである］で、有機溶媒中で処理すること。
  11. 【請求項１１】 １〜５当量の鉱酸の存在下で行われる、請求項１０に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 治療による人体または動物体の処置の方法における使用の
    ための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 トポイソメラーゼＩのインヒビターとしての使用のための
    請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 トポイソメラーゼＩＩのインヒビターとしての使用のため
    の請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩの同時（
    joint）インヒビターとしての使用のための請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 腫瘍の処置における使用のための請求項１２〜１５のいず
    れか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 前記腫瘍がＭＤＲを発現する、請求項１６に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 前記ＭＤＲがＰ−糖蛋白媒介ＭＤＲである、請求項１７に
    記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 前記ＭＤＲがＭＲＰ媒介ＭＤＲである、請求項１７に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記ＭＤＲが非定型的（atypical）ＭＤＲである、請求項
    １７に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 抗ウイルス、抗細菌または抗真菌剤としての使用のための
    請求項１２に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 トポイソメラーゼＩおよび／またはトポイソメラーゼＩＩ
    のインヒビターとしての使用のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれ
    か１項に記載の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 前記医薬が、腫瘍を保有するヒトまたは動物の処置におけ
    る経口投与用である、請求項２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 前記医薬が、腫瘍を保有するヒトまたは動物の処置におけ
    る非経口投与用である、請求項２２に記載の使用。
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