KR20020070305A - 벤조[ａ]페나진-11-카복스아미드 유도체 및 토포머라제 Ⅰ및 Ⅱ의 공동 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

벤조[ａ]페나진-11-카복스아미드 유도체 및 토포머라제 Ⅰ및 Ⅱ의 공동 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에는 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1내지 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 니트로, 시아노, 아지도, 아미드옥심, CO2R10, CON(R12)2, OCON(R12), SR10, SOR11, SO2R11, SO2N(R12)2, N(R12)2, NR10SO2R11, N(SO2R11)2, NR10(CH2)nCN, NR10COR11, OCOR11및 COR10중에서 선택되며;
R5내지 R7은 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, SR10및 N(R12)2중에서 선택되며;
Q는 (i) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (ii) 하이드록시[단, 이러한 하이드록시 그룹은 화학식 I에서 Q에 인접한 N 원자 중의 어느 것에 대해서도 α가 아니다], (iii) CO2R10또는 (iv) CON(R12)2에 의해 치환되거나 치환되지 않는 C1-C6알킬렌이고;
R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, R8및 R9는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 하나의 부가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, R8및 R9중의 하나는 Q로 나타낸 알킬렌 상의 탄소 원자에 결합되어 상기 정의된 바와 같은 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하는, O, N 또는 S에 의해 임의로 차단된 알킬렌 쇄이며,
R10, R11, R12및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,
단 R1내지 R4중의 하나 이상은 수소가 아니다.
이들 화합물은 토포이소머라제 I 및/또는 토포이소머라제 II의 억제제이고, MDR을 발현하는 종양을 포함한 종양을 치료하는데 사용할 수 있다.

Description

벤조[ａ]페나진-11-카복스아미드 유도체 및 토포머라제 Ⅰ 및 Ⅱ의 공동 억제제로서의 이의 용도{Benzo[a]phenazin-11-carboxamide derivatives and their use as joint inhibitors of topomerase I and II}
본 발명은 치환된 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 및 이의 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II 억제성을 나타내는 것으로 입증된 세포독성제이며, 다중 약물 내성 메카니즘을 억제하는 능력을 지니고 있다. 따라서, 당해 화합물은 효능있는 항암제이다.
토포이소머라제는 수 많은 성공적인 화학요법제에 있어 중요한 세포내 표적이고[참조: Wang, Ann. Rev. Biochem, 65, 635-692, 1996], 세포를 분할시켜 증식시켜야 하는 경우에 요구되는 DNA 토폴로지(topology)를 조절하는데 있어서 필수적인 효소이다[상기 Wang의 문헌 참조]. 토포이소머라제 II를 표적으로 하는 약제, 예를 들면, 독소루비신 및 에토포시드가 암 화학요법에 광범위하게 사용되어 온 반면[참조: Hande, Biophys. Acta 1400, 173-184, 1998], 토포이소머라제 I을 특이적으로 표적으로 하는 약제, 주로 캄프토테신 동족체는 보다 최근에 중요한 영향을 끼치는 것으로 나타났는데, 그러한 한 예가 결장암 치료에 사용되는 CPT-11이다[참조: Dancey et al., Br. J. Cancer 74, 327-338, 1996]. 보다 최근에는, 토포이소머라제가 항진균제, 항균제 및 항바이러스제에 대한 치료학적 표적인 것으로 밝혀졌다[참조: Chen et al., Rev. Pharmacol. Toxicol, 34, 191-218, 1994].
토포이소머라제 I 또는 II를 특이적으로 표적으로 하는 이들 화합물 이외에, 몇몇 토포이소머라제 I 및 II의 공동 억제제가 동정되었으며 이들은 또한, 고형 종양을 치료하는데 유익할 수 있다. 이들 화합물에는 인토플리신(intoplicine)[참조; Riou et al., Cancer Res. 53, 5987-5993, 1993], DACA/XR5000[참조: Finlay et al., Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1996] 및 TAS-103[참조: Utsugi et al., J. Cancer Res, 88, 992-1002, 1997]이 포함되는데, 이들 모두는 임상적으로 평가된 것이다. 토포이소머라제 I 및 II의 공동 억제제의 이점은 이들이 약제 내성을 피할 수 있는 능력을 지니고 있고 또한 세포 주기의 상이한 시점에서 활성을 나타내는 DNA의 토폴로지에 영향을 미치는 2개의 주요 효소를 표적으로 하는 능력을 지니고 있다는 점이다.
신규한 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 부류의 화합물이 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II의 억제제라는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 다음 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1내지 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 니트로, 시아노, 아지도, 아미드옥심, CO2R10, CON(R12)2, OCON(R12)2, SR10, SOR11, SO2R11, SO2N(R12)2, N(R12)2, NR10SO2R11, N(SO2R11)2, NR10(CH2)nCN, NR10COR11, OCOR11및 COR10중에서 선택되며;
R5내지 R7은 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, SR10및 N(R12)2중에서 선택되며;
Q는 (i) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (ii) 하이드록시[단, 이러한 하이드록시 그룹은 화학식 I에서 Q에 인접한 N 원자 중의 어느 것에 대해서도 α가 아니다], (iii) CO2R10또는 (iv) CON(R12)2에 의해 치환되거나 치환되지 않는 C1-C6알킬렌이고;
R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, R8및 R9는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 하나의 부가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을형성하거나, R8및 R9중의 하나는 Q로 나타낸 알킬렌 상의 탄소 원자에 결합되어 상기 정의된 바와 같은 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하는, O, N 또는 S에 의해 임의로 차단된 알킬렌 쇄이며;
R10은 수소, C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
R11은 C1-C6알킬, C3-C10사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이며;
R12는 각각 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6알킬, 사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이거나, 2개의 R12그룹은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 부가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
단 R1내지 R4중의 하나 이상은 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 국면에서는, 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체는 다음 화학식 Ia의 화합물이다.
위의 화학식 Ia에서,
R1내지 R9는 상기 정의한 바와 같고;
p는 1 또는 2이며;
R13은 (i) 수소, (ii) 하이드록시, 아릴 또는 N(R12)2[여기서, R12는 상기 정의한 바와 같다]에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iii) CO2R10, (iv) CON(R12)2또는 (v) 아릴이다.
화학식 I 중의 R8및 R9중의 하나가 Q 상의 탄소 원자에 결합되어 있는 알킬렌 쇄인 경우, 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 Ib의 화합물이다.
위의 화학식 Ib에서,
R1내지 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
W는 직접 결합 또는 C1-C5알킬렌 쇄이고;
Y 및 Z는 이들이 결합되어 있는 N 및 C 원자와 함께, 하나의 부가의 O, N 또는 S 원자를 포함할 수 있는 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
C1-C6알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. C1-C6알킬 그룹은 전형적으로, C1-C4알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸 그룹이다. C1-C6알킬 그룹은 전형적으로 하이드록시-C1-C6알킬[여기서, 알킬 잔기는 본원에서 C1-C6알킬에 대해 상기 명시한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다], C1-C6알콕시, 페닐, N(R12)2(여기서, R12는 상기 정의한 바와 같다) 및 하이드록시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 하이드록시-C1-C6알킬의 예로는, 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 있다. C1-C6알킬렌은 2가인, 상기 정의한 바와 같은 C1-C6알킬 그룹이다.
아릴 그룹은 전형적으로, 할로겐, C1-C6알킬, OH, C1-C6알콕시, NO2, N(R12)2, CO2R10, CN 또는 퍼할로 C1-C6알킬(예: CF3)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 방향족 C6-C10카보사이클릭 그룹, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직하게는, F, Cl 또는 Br이다.
C1-C6알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 전형적으로, C1-C4알콕시 그룹, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시 그룹이다. C1-C6알콕시 그룹은 전형적으로 N(R12)2, CON(R12)2, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시아노, CO2R10, COR10, 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 그룹 또는 페닐(여기서, 페닐 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
C3-C10사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸,사이클로헥실 또는 사이클로헵틸일 수 있다. 전형적으로, 이는 C3-C6사이클로알킬이다. C2-C6알케닐 그룹은 하나 이상의 불포화 결합을 함유한다. 이는 예를 들면, 비닐, 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐일 수 있다. C2-C6알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐일 수 있다. 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 피롤리딘일 수 있다.
헤테로아릴옥시 그룹은 그룹 -OHet[여기서, Het는 하나 이상의 부가의 O, N 또는 S 원자를 포함할 수 있는 불포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환이다]이다. 이의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 인돌, 이소인돌, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 퀴놀린, 퀴녹살린, 이소퀴놀린, 티에노피라진, 피란, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 푸린 및 트리아진이 있다. 전술된 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, OH, 할로겐, C1-C6알킬[이는, 예를 들면, 할로겐에 의해 치환되거나(예: CF3) 치환되지 않는다], C1-C6알콕시, 니트로 및 상기 정의한 바와 같은 아미노 그룹 N(R12)2중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명의 바람직한 국면에서는, 화학식 I, Ia 또는 Ib 중의 R1내지 R3이 각각 수소이고, R4가 수소가 아니다. 전형적으로, R4는 C1-C6알콕시, 하이드록시,C1-C6알킬, 하이드록시-C1-C6알킬, 니트릴 또는 할로겐이다.
바람직한 일련의 화합물에서는, 화학식 I, Ia 또는 Ib 중의 R4가 C1-C6알콕시 또는 하이드록시이고, R7이 하이드록시이며, R1내지 R3, R5및 R6이 각각 수소이다. 또한, R4가 C1-C6알콕시 또는 하이드록시이고, R6이 C1-C6알콕시, 할로겐 또는 메틸티오이며, R1내지 R3, R5및 R7이 모두 수소인 화합물이 바람직하다.
화학식 Ia에서는, R13이 바람직하게는 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I 및 Ia에서, Q는 바람직하게는 상기 정의한 바와 같이 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬에 의해 인접한 아미드 질소 원자에 대해 α치환되는 C2- 또는 C3-알킬렌 쇄이다. 바람직하게는, Q 상의 치환체는 치환되지 않은 C1-C6알킬 또는 하이드록시-C1-C6알킬, 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다. 전형적으로, C2- 또는 C3-알킬렌 쇄는 메틸, 에틸, 이소프로필, 하이드록시메틸, 치환된 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시에틸에 의해 인접한 아미드 질소 원자에 대해 α치환된다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
화합물명 화합물 번호
3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 1
3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 2
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 3
4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로브로마이드 염 4
2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 5
2-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 6
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 7
4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 8
3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 9
9-브로모-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 10
4-시아노메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 11
4-벤질옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 12
4-프로프-2-이닐옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 13
3,4-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 14
4-에톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 15
4-이소부톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 16
4-(4-클로로-벤질옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 17
4-(2-메톡시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 18
[11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르 19
3-브로모-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 20
4-(2-하이드록시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 21
4-(피리미딘-2-일옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 22
4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 23
4-(3-시아노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 24
4-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 25
4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 26
4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 27
4-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 28
4-카바모일메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 29
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-아미드 30
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드 31
4-브로모-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 32
아세트산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르 33
4-(2-옥소-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 34
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드 35
4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 36
에틸-카밤산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르 37
3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 38
4-메탄설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 39
4-클로로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 40
4-아지도-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 41
4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 42
[11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 트리플루오로-아세테이트 염 43
4-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 44
11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르 45
4-비스-(메탄설포닐아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 46
3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 47
4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 48
4-하이드록시메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 49
11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산, 트리플루오로아세테이트 염 50
4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 트리플루오로-아세테이트 51
3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 트리플루오로-아세테이트 52
3-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 53
4-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 54
4-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 55
3-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 56
4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 57
3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 58
4-(시아노메틸-아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 59
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 60
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-프로필)-아미드 61
벤조[a]페나진-4,11-디카복실산 4-아미드 11-[(2-디메틸아민-에틸)-아미드]; 트리플루오로아세트산 염 62
1-클로로-4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 63
3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 64
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드 65
2-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 66
4-메톡시-8-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 67
4,10-디하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 68
3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르ㆍ트리플루오로아세트산 염 69
3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산; 하이드로클로라이드 70
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-프로필)-아미드 71
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드 72
9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 73
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드 74
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드 75
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-페닐-에틸)-아미드 76
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-메틸-에틸)-아미드 77
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(R)-메틸-에틸)-아미드 78
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드 79
3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드 80
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드 81
4-메톡시-10-메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 82
10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(R)-메틸-에틸)-아미드 83
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-프로필)-아미드 84
10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 85
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 86
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 [1-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)]-에틸아미드 87
10-아미노-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 88
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 89
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드 90
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 {2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-아미드 91
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 92
4-메톡시-9-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 93
4,9-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 94
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드 95
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드 96
10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드 97
(R)-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드 98
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-메틸-피롤리딘-3(R)-일)-아미드 99
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2,3-(비스)-디메틸아미노-프로필)-아미드 100
화학식 I의 화합물은
(a) 다음 화학식 II의 화합물의 활성화 유도체를 다음 화학식 III의 아민으로 처리하거나,
(b) 다음 화학식 IV의 화합물을 유기 용매 중에서 또는 순수한 상태로 승온하에 화학식 III의 화합물로 처리하고,
(c) 경우에 따라, 생성된 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체를 또 다른 당해 유도체로 전환시키고/시키거나 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
위의 화학식 II 내지 IV에서,
R1내지 R9, R11및 Q는 상기 정의한 바와 같다.
상기와 같이 생성된, 광학 활성 중심을 갖는 화합물, 예를 들면, 화학식 Ia의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 및 이의 염의 광학 순도는, NMR 이동 시약, 예를 들면, 2,2,2-트리플루오로-1(9-안트릴) 에탄올을 호모키랄성 화합물의 NMR 샘플에 가함으로써 결정할 수 있다.
화학식 II의 출발 화합물 및 이의 에스테르(화학식 IV의 화합물)는 신규하므로, 본 발명의 추가의 국면을 구성하고 있다.
단계 (a)에서는, 화학식 II 중의 카복실산 그룹을 상응하는 산 클로라이드로서 활성화시킬 수 있는데, 이는 화학식 II의 유리 카복실산을 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 카복실산 그룹을 적당한 아미드-커플링 시약, 예를 들면, 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리함으로써 활성화시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물의 활성화 유도체와 화학식 III의 아민 간의 반응은 전형적으로, 유기 용매 중에서 수행한다. 적합한 용매로는 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄이 있다. 화학식 II의 화합물을 활성화시키는 단계와 이로써 생성된 활성화 유도체를 화학식 III의 아민으로 처리하는 단계는 상기 활성화 유도체의 중간 분리없이 수행할 수 있다. 이러한 경우, 당해 방법은 전형적으로, 활성화제 또는 커플링제를 유기 용매 중에서 화학식 II의 화합물과 합한 다음, 이로써 생성된 반응 혼합물에 화학식 III의 아민을 가하는 단계를 포함한다.
화학식 II의 화합물은
(a) 다음 화학식 V의 1,2-나프토퀴논을 유기 용매 중에서, 임의로 산의 존재 하에, 다음 화학식 VI의 벤조산, 이의 에스테르 또는 이의 염으로 처리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
위의 화학식 V 및 VI에서,
R1내지 R7은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
상기 용매는, 예를 들면, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다. 상기 반응 혼합물 중에 무기 산 1 내지 5당량을 사용함으로써, 이러한 반응물의 입체선택성을 조절할 수 있다. 상기 산을 약 2당량 이상, 예를 들면, 1.5 내지 5당량 사용하면, 목적하는 입체이성체, 즉 화학식 II의 벤조[a]페나진-11-카복실산만이 생성된다. 상기 무기 산은 바람직하게는 염산, 더욱 바람직하게는 진한 염산이다. 화학식 VI의 벤조산의 염은 전형적으로 아세테이트 염이다.
화학식 V의 1,2-나프토퀴논은 상응하는 화학식 VII의 1-테트랄론을 문헌[참조: Tetrahedron Letters 1997, 4219-4220]에 기재된 과정에 따라서 이산화셀렌으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 VII에서,
R1내지 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 VII의 1-테트랄론은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법, 예를 들면, 필요한 경우, R1내지 R4의 목적하는 정의를 달성하기에 편리한 실험 기술을 사용하여 적응시킨, 다음 참조 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 화합물부터 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는 문헌[참조: J. Med. Chem 1997, 40, 3014-3024; J. Org. Chem. 1984, 4226; JACS. 1994, 116 pp. 4852-4857 and J. Med. Chem. 1997 p.1049]에 기재된 방법이 있다.
화학식 VI의 벤조산은 공지된 화합물이거나, 또는 필요한 경우, R5내지 R7의 목적하는 정의를 달성하기에 편리한 실험 기술을 사용하여 적응시킨 공지된 방법을 사용하여 공지된 화합물부터 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는 문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, p2019 and J. Med. Chem. 1987, p.843]에 기재된 방법이 있다.
화학식 II의 화합물은 또한,
(a) 화학식 VIII의 2-할로-3-니트로벤조산을 화학식 IX의 나프틸아민으로 처리하는 단계 및
(b) 생성된 화학식 X의 화합물을 환원적 폐환 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
위의 화학식 VIII 내지 X에서,
Hal은 Cl, Br, I 또는 F이고,
R1내지 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
단계 (a)는 전형적으로 유기 용매 중에서 수행한다. 이의 적합한 예로는 부탄-2,3-디올 및 에틸렌 글리콜이 있다. 단계 (b)는 일반적으로, 화학식 X의 화합물을 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 수성 NaOH 중에서 NaBH4로 처리함으로써 수행한다. 상기 방법은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1987, 30, 843-851]에 기재되어 있다.
화학식 IV의 화합물은 상응하는 화학식 II의 화합물을 표준 반응 조건 하에서 에스테르화 반응, 예를 들면, 화학식 II의 유리 카복실산 화합물을 화학식 R11-OH의 알콜(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다)로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 III의 아민은 공지되어 있는 시판용 화합물이거나, 또는 예를 들어, 다음의 참조 실시예 2에 기재된 바와 같은 통상적인 기술을 사용하여 시판용 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 방법에 의해 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 에스테르화 하이드록시 그룹(예: -OCOMe)을 함유하는 화학식 I의 화합물을 가수분해, 예를 들면, 알칼리성 가수분해시킴으로써 유리 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 유리 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 에스테르화 반응, 예를 들면, 적합한 카복실산, 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킴으로써, 에스테르화 하이드록시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 유리 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물은 또한, 예를 들면, 비양성자성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 트리에틸아민 및 에틸 이소시아네이트로 처리함으로써, 카밤산 에스테르 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
니트로 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 환원, 예를 들면, 유기 용매 중의 포화 NH4Cl 용액 및 인듐으로 처리함으로써, 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
C1-C6알콕시 그룹을 함유하는 화합물은, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 삼브롬화붕소로 처리하거나 또는 디메틸 포름아미드 중에서 나트륨 티오에톡사이드로 처리함으로써, 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물은, 예를 들면, 염기의 존재하에 적당한 알킬화제로 처리함으로써, 임의로 치환된 C1-C6알콕시 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 카복시 그룹을 함유하는 화합물은 환원, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 LiAlH4로 처리함으로써 하이드록시메틸 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
할로겐을 함유하는 화합물은, 예를 들면, 유기 용매 중에서 티오알콕사이드 또는 알콕사이드 염으로 각각 처리함으로써, 알킬설파닐 또는 알콕시 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 니트릴 그룹을 함유하는 화합물은, 예를 들면, 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에서 하이드록실아민(임의로 염의 형태)으로 처리함으로써 N-하이드록시카밤이미도일 그룹을 함유하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
벤젠 환 위치에서의 알킬아미노메틸에 의해 치환된 화합물은, 당해 (치환되지 않은) 환 위치에 대해 오르토인 하이드록시에 의해 치환되는 화합물을 아세트산으로 처리한 다음 알킬아민 및 포름알데히드 수용액으로 처리함으로써, 만니히(Mannich) 반응 조건 하에서 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 적합한 조건 하에서 아세틸 클로라이드로 처리함으로써, 예를 들면, 아민 그룹 상에서 아세틸화하여 아세틸아미노 치환체를 형성시킬 수 있다.
통상적인 방법에 의해, 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있고, 염을 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 염에는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산의 염, 및 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 시트르산 및 타르타르산의 염이 포함된다. R1내지 R4및 R10중의 어느 하나가 COOH인 화학식 I의 화합물의 경우, 염에는 상기 언급된 염, 및 화학식 I의 화합물을 상응하는 금속 염기 또는 암모니아로 처리하거나 산 염을 상응하는 금속 염기 또는 암모니아로 처리함으로써 제조되는, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄의 염이 포함된다.
다중 약물 내성(MDR)은 전형적으로 화학요법제에 민감한 세포가 이들 약제 및 이와 관련이 없는 광범위한 약제에 대해 내성을 나타내는 현상이다. MDR은 성공적인 암 임상 치료법에 있어 주요 장애 요인이다. MDR을 나타내는 암 세포는 P-당단백질(P-gp)의 과발현, 다중 약물 내성 관련 단백질(MRP)의 과발현, 토포이소머라제 II의 수준 저하(이형 약제 내성으로 명명됨) 및 토포이소머라제 I의 정성적발현 변화를 포함한 수 많은 광범위한 세포내 변화를 나타낼 수 있다. MDR은 토포이소머라제 I 및/또는 토포이소머라제 II를 특이적으로 표적화하는 것을 포함한 많은 화학요법제에 대한 내성을 전개하는 많은 종양의 경우에 매우 중요한 임상적 문제점이다.
토포이소머라제 I 및 II를 동시에 억제함으로써, DACA와 같은 화합물[참조: Finlay et al., Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1996]은 토포이소머라제 I 또는 II 각각의 변형으로 인해 캄프토테신 또는 암사크린에 대한 내성이 생길 때, 어떠한 활성 상실도 없는 것으로 밝혀졌다. 토포이소머라제 I 또는 II의 억제제를 사용하는 경우에, 정성적으로 상이한 세포 주기 사건이 획득되었다[참조: Kaufman, Biochem. Biophys. Acta 1400, 195-212, 1998]. 토포이소머라제 I 및 II의 공동 억제제는 개개의 특이적 억제제의 특성들을 합한 것이며 세포 주기 전반에 걸쳐 작용하는 것으로 여겨지는데[참조: Haldane et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 32:463-470, 1993], 이로써 보다 큰 항종양 활성이 야기된다[참조: Riou et al., Cancer Res. 53, 5987-5993, 1993].
막 수송제, 예를 들면, P-당단백질[참조: Gottesman et al., Annu. Rev. Biochem. 62, 385-427, 1993] 및 MRP[참조: Loe et al., Eur. J. Cancer 32A, 945-957, 1996]의 과발현으로 인한 MDR은 화학요법제, 예를 들면, 패클리탁셀, 에토포시드 및 독소루비신의 임상 효능을 저하시키는 것으로 공지되어 있다. 이러한 MDR 메카니즘을 방지하는 제제는 암 치료에 있어 치료학적으로 유리한 것으로 예상된다.
화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 수화물 및 용매화물("본 발명의 화합물"로서 후술됨)은 생물학적 시험에서 토포이소머라제 I 및 II의 억제제로서의 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 국면에서는, 본 발명의 화합물이 토포이소머라제 I과 토포이소머라제 II의 공동 억제제이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 I의 억제제로서 사용될 수 있다. 또 다른 한편, 본 발명의 화합물은 토포이소머라제 II의 억제제로서 사용할 수 있다. 추가의 양태에서, 상기 화합물은 토포이소머라제 I과 토포이소머라제 II의 공동 억제제로서 사용할 수 있다. 이들은 사람 종양 세포를 사멸시키고 MDR 메카니즘을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 암 치료에 효능이 있다. 본 발명의 화합물이 치료에 사용될 수 있는 암 유형의 예로는 백혈병, 림프종, 육종, 암종 및 선암종이 있다. 이의 구체적인 예로는 유방암, 결장암, 뇌암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암 및 피부암이 있다.
사람 또는 동물 종양 환자는 본 발명의 화합물 중의 하나를 이에 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료할 수 있다. 특히, MDR, 예를 들면, 상기 지칭된 MDR 유형을 발현하는 것을 포함한 사람 종양을 치료하는 방법은 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량을 종양 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, MDR을 발현하는 종양과 그렇치 못한 종양을 포함한 모든 유형의 종양을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 종양을 감소시키거나 없애는데 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 한 국면에 있어서는, 본 발명의 화합물을 경구 투여한다. 본 발명의 또 다른 국면에 있어서는, 본 발명의 화합물을 비경구 경로, 예를 들면, 정맥내 투여한다.
토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II의 억제제로서의 이들의 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 또한, 항바이러스제, 항균제 또는 항진균제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 투여형, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 당의정 또는 제피정, 액상 용제 또는 현탁제 형태로 경구 투여되거나 또는 비경구, 예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 투여 경로를 포함한 각종 요인에 좌우된다. 그러나 전형적으로, 본 발명의 화합물이 성인 사람에게 단독으로 투여되는 경우에 각각의 투여 경로에 대해 적응시킨 투여량은 0.001 내지 500mg/체중 kg, 가장 통상적으로는 0.01 내지 100mg/체중 kg의 범위이다. 이러한 투여량은, 예를 들면, 일시 주입, 수 시간에 걸친 주입 및/또는 반복 투여에 의해 1일 1 내지 5회 제공될 수 있다.
화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 조성물로서 사용하도록 제형화시킨다. 이러한 조성물은 전형적으로, 통상적인 방법에 따라서 제조하며, 약제학적 또는 수의학적으로 적합한 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물 중의 하나를 포함하는, MDR을발현하는 종양을 포함한 종양을 치료하는데 사용하기 위한 제제가 제공된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 어떠한 형태로든, 예를 들면, 다음과 같이 투여될 수 있다:
A) 예를 들면, 정제, 제피정, 당제, 트로케제, 로렌지, 수성 또는 오일상 현탁제, 액상 용제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀션, 경질 또는 연질 캅셀제, 또는 시럽 또는 엘릭서제로서 경구 투여함. 경구 투여용 조성물은 약제학적 조성물 제조 기술 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 풍아하고 풍미 있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 덱스트로즈, 삭카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분, 감자 전분, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 기포성 혼합물; 염료, 감미제, 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리솔베이트 또는 라우릴 설페이트일 수 있다. 정제는 피복하지 않을 수 있거나 또는 이는 위장관 내에서의 붕해와 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술로써 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수 있다. 이러한 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화, 당 피복 또는 필름 피복 공정을 통하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 제형은 활성 물질을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합시킨 경질 젤라틴 캅셀제, 또는 활성 성분이 그 자체로서 제공되거나 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합시킨 연질 젤라틴 캅셀제로서 제공될 수도 있다.
수성 현탁제는 활성 물질을, 수성 현탁제 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연의 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트일 수 있다.
상기 수성 현탁제는 또한, 하나 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 예를 들면, 슈크로즈 또는 삭카린을 함유할 수 있다.
오일상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화시킬 수 있다. 이러한 오일상 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다.
상기 제시된 바와 같은 감미제 및 향미제를 가하여 풍미 있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산을 가함으로써 보존시킬 수 있다. 물을 가함으로써 수성 현탁제의 제조에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 언급된 바와 같이 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 제공될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들면, 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸드 검, 천연의 포스파티드, 예를 들면, 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 솔리탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔리탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 에멀션은 감미제와 향미제를 함유할 수도 있다. 시럽과 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 솔비톨 또는 슈크로즈를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 특히, 당뇨병 환자용 시럽은 담체로서, 글루코즈로 대사시키지 않거나 극히 소량만을 글루코즈로 대사시키는 생성물(예: 솔비톨) 만을 함유할 수 있다.
이러한 제형은 또한, 점활제, 방부제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다;
B) 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제의 형태로, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 또는 주입 기술에 의해 비경구 투여함. 이러한 현탁제는 상기 언급된 습윤제 및 현탁화제의 적합한 분산 방법을 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용제 또는 현탁제일 수 있는데, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다.
특히, 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 순한 고정유도 이용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산도 주사용 제제의 제조에 사용된다;
C) 분무기용 용제 또는 에어로졸 형태로 흡입시켜 투여함;
D) 상온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액상이므로, 직장에서 용융되어 약제를 방출시키는 적합한 비-자극성의 부형제를 약제와 혼합함으로써 제조된 좌제 형태로 직장 투여함. 적합한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다;
E) 크림, 연고, 젤리, 점안제, 용제 또는 현탁제의 형태로 국소 투여함.
1일 투여량은 광범위하게 다양할 수 있고 각각의 특정 용도에서의 개개의 요구 사항에 맞도록 조정될 것이다. 일반적으로, 성인에게 투여하기에 적당한 1일 투여량은 약 5mg 내지 약 500mg의 범위이지만, 편의에 따라 상한치가 초과될 수도 있다. 1일 투여량은 1회 투여되거나 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명을 다음 실시예에서 추가로 설명한다.
참조 실시예 1: 화학식 II의 화합물의 제조
참조 실시예 1A: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1)
5-메톡시-[1,2]나프토퀴논[5-메톡시테트랄론을 이산화셀렌으로 처리함으로써 제조됨; 참조: A. Bekaert et al., Tetrahedron Letters 38, 24, 4219-4220, 1997](1.98g), 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염[참조: J. Chem. Soc. Perkin. Trans I, 1984, p2019](4.03g) 및 진한 염산(2.2ml)의 혼합물을 에탄(20ml)에서 4시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과 수집한 다음, 에탄올 및 에테르로 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체(2.74g)로서 수득한다.
NMR: (DMSO) 4.05 (s, 3H), 7.50 (1H, d), 7.84-7.87 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.08-8.10 (1H, m), 8.41-8.49 (3H, m), 8.63 (1H, d).
참조 실시예 1B: 4-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.2)
5-메틸-1-테트랄론을 문헌[참조: J. Med. Chem 1997, 40, 3014-3024]에 따라서 o-톨루알데히드로부터 제조한다. 5-메틸-1-테트랄론을 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 이산화셀렌으로 처리하여 5-메틸-[1,2]나프토퀴논을 수득한다. 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR, d6-DMSO 9.02 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.47-8.44 (2H, m), 8.11-8.05 (2H, m), 7.85-7.78 (2H, m), 2.79 (3H, s).
적당하게 치환된 알데히드로 시작하여, 다음 화학식 II의 화합물을 유사한 방식으로 제조한다:
4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.3)을 2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조한다:
NMR, d6-DMSO, 8.97 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.43 (1H, dd), 8.38 (1H, d), 8.11-8.06 (2H, m), 7.95 (1H, m), 7.80 (1H, m);
3,4-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.4)을 2,3-디메톡시벤즈알데히드로부터 제조한다:
NMR, CDCl3, 8.79 (1H, d), 8.48 (2H, d), 8.37 (1H, d), 8.05 (1H, t), 7.95 (1H, d), 7.76 (1H, d), 4.04 (3H, s), 3.98 (3H, s).
참조 실시예 1C: 4-브로모-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.5)
2-브로모벤질 브로마이드를 문헌[참조: J. Org. Chem. 1984, p4226]에 따라서 5-브로모테트랄론으로 전환시킨다. 5-브로모테트랄론을 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 이산화셀렌으로 처리하여 5-브로모-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 9.24 (1H, d), 8.48 (2H, m), 8.33 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.08 (1H, t), 7.87 (1H, t).
참조 실시예 1D: 4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.6)
N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 5-브로모테트랄론(참조 실시예 1C 참조)(15.0g)의 용액에 구리(I) 시아나이드(6.39g)을 가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 수(38ml) 중 FeCl3·6H2O(24g)의 용액을 가한다. 45분 더 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키며, 톨루엔으로 추출하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 5-시아노-1-테트랄론을 황색 고체로서 수득한다.
참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 5-시아노-1-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 상응하는 5-시아노-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR (d6-DMSO), 8.10-8.18 (2H, m), 8.33 (1H, d), 8.43 (2H, m), 8.48-8.54(2H, m), 9.48 (1H, d).
MS DCI/NH3m/z 300 (MH+)
참조 실시예 1E: 4-클로로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.7)
5-아미노-1-테트랄론을 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1994, p4852]에 따라서 α-테트랄론으로부터 제조한다. 5-아미노-1-테트랄론(80mg)과 진한 염산(1ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 수(0.5ml) 중의 아질산나트륨(35mg)의 용액을 교반 용액에 적가한다. 이어서, 찬 디아조늄 용액을 진한 염산(1ml) 중의 염화구리(I)(62mg)의 교반 용액 상으로 신속하게 따라 붓는다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 다음 1.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 5-클로로-1-테트랄론을 갈색 고체(87mg)로서 수득한다.
참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 5-클로로-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 5-클로로-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 1F: 4-메탄설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.8)
5-메틸설파닐-1-테트랄론을 문헌[참조: J. Med. Chem. 1997, p1049]에 따라서 5-하이드록시-1-테트랄론으로부터 제조한다. 5-메틸설파닐-1-테트랄론(221mg)과 3-클로로퍼벤조산(595mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 5-메탄설포닐-1-테트랄론을 회백색 고체(210mg)로서 수득한다.
참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 5-메탄설포닐-1-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 5-메탄설포닐-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 9.61 (1H, d), 9.03 (1H, d), 8.56 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.32 (1H, m), 8.16 (2H, m), 3.51 (3H, s).
MS DCI/NH3m/z 353 (MH+)
참조 실시예 1G: 4-아지도-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.9)
5-아미노-1-테트랄론을 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1994, p4852]에 따라서 α-테트랄론으로부터 제조한다. 물(2ml)과 진한 염산(5ml) 중의 5-아미노-1-테트랄론(415mg)의 냉각 용액에 수(1.2ml) 중 아질산나트륨(186mg)의 용액을 가하는데, 이때 저온을 유지시킨다. 40분 후, 수(1.2ml) 중의 나트륨 아지드(184mg)의 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 1시간 후, 상기 반응물을 물로 급냉시키고, 에테르로 추출하며, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 조 물질을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 5-아지도-1-테트랄론(77mg)을 수득한다.
참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 5-아지도-1-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 5-아지도-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 1H: 벤조[a]페나진-4,11-디카복실산 4-메틸 에스테르(II.10)
메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프토에이트를 문헌[참조: J. Org. Chem. 1976, p2918]에 따라서 2-메틸-2,6,7,8-테트라하이드로-크로멘-5-온[참조: Tetrahedron Letters, 1975, p3407]로부터 제조한다. 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 메틸 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프토에이트를 이산화셀렌으로 처리하여 상응하는 1,2-나프토퀴논, 5,6-디옥소-5,6-디하이드로-나프탈렌-1-카복실산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 9.47 (1H, d), 9.02 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.44 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.10 (2H, m), 4.03 (3H, s).
참조 실시예 1I: 4-에톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (II.11)
5-하이드록시-1-테트랄론(2.00g)과 수산화나트륨(493mg)의 혼합물을 에탄올(40ml) 중에서 50℃로 가온시킨다. 이어서, 에틸 요오다이드(3.94ml)를 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 2N 염산으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 5-에톡시-1-테트랄론을 백색 고체(2.06g)로서 수득한다.
참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 5-에톡시-1-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 5-에톡시-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
NMR: d6-DMSO, 1.52 (3H, q), 4.33 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m), 8.00 (1H, d), 8.08-8.11 (1H, m), 8.45-8.55 (3H, m), 8.68 (1H, d).
참조 실시예 1J: 4-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.12)
무수 DMSO(3ml) 중의 4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.3; 참조 실시예 1B 참조)(58mg)의 교반된 용액에 나트륨 티오메톡사이드(55mg)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 급냉시키며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 적색 고체(37mg)로서 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 9.00 (1H, d), 8.52 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.11 (2H, m), 7.91 (2H, m), 2.70 (3H, s).
MS DCI/NH3, m/z=321 (MH+, 100%)
참조 실시예 1K: 4-벤질옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.13)
0℃로 냉각된 디클로로메탄(30ml) 중의 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산[II.1; 참조 실시예 1A 참조](441mg)의 용액에 디클로로메탄(7.25ml) 중의 삼브롬화붕소의 1.0M 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 16시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 빙수 상으로 따라 부어 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산을 적갈색 고체로서 수득하고, 이를 여과시켜 수집하며 공기 건조시킨다(230mg).
NMR: d6-DMSO, 7.35 (1H, d), 7.75 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.08 (1H, m), 8.47-8.55 (4H, m), 10.72 (1H, 넓음).
에탄올(2ml) 중의 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산(80mg), 수산화나트륨(34mg) 및 벤질 브로마이드(100㎕)의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 묽은 산으로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 조 표제 화합물을 갈색 고체(50mg)로서 수득한다.
NMR: d6-DMSO; 5.35(2H,s)를 포함한다.
적당한 알킬화 시약을 사용하여 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산으로부터 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조한다:
프로파길 브로마이드를 사용하여 4-프로프-2-이닐옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.14)을 제조한다;
이소부틸 브로마이드를 사용하여 4-이소부톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.15)을 제조한다;
p-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 4-(4-클로로-벤질옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.16)을 제조한다;
2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 4-(2-메톡시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.17)을 제조한다;
에틸 브로모아세테이트를 사용하여 4-에톡시카보닐메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.18)을 제조한다. 무수 에탄올 중의 에톡시화나트륨을 이 반응에 사용한다;
3급-부틸(2-요오도-에톡시)-디메틸-실란을 사용하여 4-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.19)을 제조한다. 2-요오도-에탄올로부터 표준 과정을 사용하여 상기 3급-부틸(2-요오도-에톡시)-디메틸-실란을 제조한다.
참조 실시예 1L: 벤조[a]페나진-11-카복실산(II.20)
1,2-나프토퀴논(시판용; 2.0g)과 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염(3.79g)의 혼합물을 아세트산(30ml)에서 2시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하여 검을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피하여 정제하여 목적하는 표제 화합물 대 목적하지 않은 벤조[a]페나진-8-카복실산의 2:1 혼합물(840mg)을 수득한다. 추가의 개질 후, 두 이성체를 분리시킨다[다음 참조 실시예 3B 참조].
NMR(d6-DMSO)은 9.07-9.09 (1H, m), 9.21-9.22 (1H, m)을 포함한다. 비율 2:1.
참조 실시예 1M: 4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.21) 및 3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.22)
벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.20; 참조 실시예 3B 참조; 220mg)를 클로로설폰산(2ml)에서 6시간 동안 질소 하에 180℃로 가열한다. 이어서, 이 반응물을 냉각시키고, 빙수에 따라 부은 다음, 담황색 고체를 여과시켜 수집하여 4-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산과 3-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산의 대략 1:1 혼합물(182mg)을 수득한다. NMR(d6-DMSO)은 9.41 (1H, 2), 9.30 (1H, d)을 포함한다.
4-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산과 3-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산의 혼합물(182mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이에 수(5ml) 중 메틸아민의 40% 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 상으로 따라 붓고, 산성화시키며(2N HCl), 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물의 대략 1:1 혼합물(160mg)을 수득한다. 추가의 화학적 개질 후, 두 이성체를 분리시킨다. NMR (CDCl3+d4MeOH)은 9.38 (1H, s), 9.22 (1H, d), 2.61 (3H, s), 2.55 (3H, s)을 포함한다.
디메틸아민을 4-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산과 3-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산의 혼합물과 반응시킴으로써 유사한 방식으로, 4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.23)과 3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.24)을 제조한다. 추가의 화학적 개질 후, 두 이성체를 분리시킨다. 혼합물의 NMR (d6-DMSO)은 9.06 (1H, d), 9.42 (1H, s), 2.93 (6H, s)을 포함한다.
수산화암모늄을 4-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산과 3-클로로설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산의 혼합물과 반응시킴으로써 유사한 방식으로, 4-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.25)과 3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.26)을 제조한다. 추가의 화학적 개질 후, 두 이성체를 분리시킨다. 상기 혼합물의 NMR (d6-DMSO)은 9.39 (1H, d) 및 9.60 (1H, s)을 포함한다.
참조 실시예 1N: 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27) 및 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)
진한 황산(5ml)과 진한 질산(5ml)을 0℃에서 함께 혼합한다. 이 혼합물에 벤조[a]페나진-11-카복실산(II.20)(100mg)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨다. 24시간 후, 상기 반응 혼합물을 물에 따라 부어 황색 침전물을 수득한다. 이를 여과시켜 수집하여 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 4:1 혼합물을 수득한다. 추가의 화학적 개질 후, 두 이성체를 분리시킨다.
NMR (d6-DMSO)은 9.82 (1H, d), 9.46 (1H, d)을 포함한다. 비율 1:4.
MS MH@320
참조 실시예 1O: 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.29) 및 3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.30)
에탄올(5ml) 중의 참조 실시예 1N으로부터의 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 4:1 혼합물(52mg)에 염화암모늄 용액(3ml)과 인듐(촉매량)을 가한다. 이 반응 혼합물을 환류 가열한 다음, 냉각시키고 셀라이트 상을 통해 여과시킨다. 여액을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 혼합물(48mg)로서 수득한다. 추가의 개질 후 분리시킨다.
NMR (d6-DMSO) 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, t), 7.75 (2H, m), 8.05 (2H, m), 8.20 (1H, d), 8.65 (1H, d).
참조 실시예 1P: 3-브로모-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.31)
4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산(참조 실시예 1K 참조; 102mg)과 브롬(0.04ml)의 혼합물을 클로로포름(3ml)에서 실온 하에 20시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물(24mg)을 황갈색 고체로서 수득한다.
MS DCI/NH3, MH+369/371 (1:1)
NMR(CDCl3), 7.94 (1H, d), 8.1-8.2 (2H, m), 8.52-8.62 (2H, m), 9.1 (1H, d).
참조 실시예 1Q: 2-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.32)
7-니트로-1-테트랄론을 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp4852-4857]에 따라서 제조한다. 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같이 7-니트로-1-테트랄론을 이산화셀렌으로 처리하여 상응하는 7-니트로-[1,2]나프토퀴논을 수득하고, 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 2,3-디아미노-벤조산, 디아세테이트 염과 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 1R: 2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.33)
8-아미노-나프탈렌-2-올을 문헌[참조: J. Org. Chem. 1949, p351]에 따라서 8-아미노-2-나프탈렌설폰산(시판용)으로부터 제조한다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(80ml) 중의 8-아미노-나프탈렌-2-올(8.00g)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 3.2g)을 조심스럽게 가한다. 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 메틸 요오다이드(3.13ml)를 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 이어서, 물(10ml)을 가하고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거한다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 짙은 오일을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(클로로포름)함으로써 정제하여 7-메톡시-나프탈렌-1-일아민을 암갈색 액체(2.92g)로서 수득한다.
7-메톡시-나프탈렌-1-일아민을 문헌[참조: G.W. Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, p843]에 기재된 유사한 과정에 따라서 2-브로모-3-니트로-벤조산으로 처리하여 2-(7-메톡시-나프탈렌-1-일아미노)-3-니트로-벤조산을 수득한다. 수소화붕소나트륨[참조: J. Med. Chem. 1987, p843]을 사용하여 환원적 폐환 반응시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
NMR d6-DMSO, 14.44 (1H, 넓음, s), 8.55 (1H, d), 8.48 (1H, dd), 8.42 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.10-8.04 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 4.02 (3H, s).
MH+@ 305
5-아미노-나프탈렌-2-설폰산(시판용)으로 출발하여 유사한 방식으로 3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.34)를 제조한다.
NMR d6-DMSO, 14.60 (1H, 넓음, s), 8.94 (1H, d), 8.51 (2H, d), 8.23 (1H, d), 8.10-7.96 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 3.99 (3H, s).
MH+@ 305
참조 실시예 1S: 9-브로모-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.35)
클로로포름(7ml) 중의 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실(II.1)(100mg)과 브롬(5방울)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 환원시키고, 목적 생성물을 섬광 크로마토그래피하여 분리시킨다(25mg).
MS MH+@ 383/385 (1:1)
NMR, CDCl3, 14.47 (1H, br, s), 8.86 (1H, d), 8.33 (1H, d), 7.95 (1H, t), 7.78 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.12 (1H, d), 5.75 (1H, d), 3.94 (3H, s).
참조 실시예 1T: 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.36)
문헌[참조: Kim et al., J. Med. Chem. 1993, p2335]에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 2-아미노-6-메톡시-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 제조한다. 환류성 에탄올 중의 수산화칼륨을 2시간 동안 사용하여 상기 메틸 에스테를 가수분해시켜 2-아미노-6-메톡시-3-니트로-벤조산을 수득한다. 50psi H2하의 파르(Parr) 장치 상에서 탄소상 팔라듐 촉매 상으로 아세트산/물에서 상기 니트로 그룹을 수소화시켜 2,3-디아미노-6-메톡시-벤조산을 수득한다. 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 5-메톡시-[1,2]나프토퀴논과 반응시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 4.05 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.78-7.82 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.36-8.40 (2H, m), 8.78 (1H, d).
참조 실시예 1U: 4-메톡시-8-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.37)
문헌[참조: Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, p843]에 기재된 방법에 따라서 4-메틸 안트라닐산으로부터 2,3-디아미노-4-메틸벤조산을 제조한다. 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 5-메톡시-[1,2]나프토퀴논과 반응시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
NMR d6-DMSO, 2.97 (3H, s), 4.06 (3H, s), 7.50 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.45-8.50 (2H, m), 8.57 (1H, d).
참조 실시예 1V: 9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.38)
5-클로로-3-니트로안트라닐산을 문헌[참조: Flippin et al., Biorg. Med. Chem. Letts 1996, p477]에 기재된 과정에 따라서 제조한다. 이 물질을 50psi H2하에서 탄소상 팔라듐을 사용하여 에틸 아세테이트 중에서 2시간 동안 수소화시켜 2,3-디아미노-5-클로로-벤조산을 수득한다. 이를 참조 실시예 1A에 기재된 바와 같은 5-메톡시-[1,2]나프토퀴논과 반응시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
NMR d6-DMSO, 4.05 (3H, s), 7.48 (1H, d), 7.82-7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.68 (1H, d), 14.1 (1H, 넓음).
참조 실시예 2: 화학식 III의 화합물의 제조
참조 실시예 2A: 4-아자-DL-루이신 메틸 에스테르·하이드로클로라이드(III.1)
메탄올(150ml)을 무수 염화수소 기체로 포화시킨다. 이에 4-아자-DL-루이신(4.86g)(시판용)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다(정량적 수득량).
참조 실시예 2B: N 1 ,N 1 -디메틸-부탄-1,2-디아민(III.2)
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-2-아미노부티레이트를 문헌[참조: J. Med. Chem. 1989, p1886]에 기재된 바와 같이 제조한다. 이 화합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 톨루엔 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 알데히드[제조 참조: H.W. Scheeren et al., J. Org. Chem. 1990, p3998]를 수득한다.
메탄올 중의 알데히드(1.85g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(1.61g), 나트륨 아세테이트(1.21g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.83g)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하고 반응 동안 모니터한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 물로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 무색 오일을 수득하며, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 디메틸아민 유도체를 옅은 오일(0.56g)로서 수득한다. 이 화합물(260mg)에 디옥산(2ml) 중의 HCl의 4.0M 용액을 조심스럽게 가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 목적하는 표제 화합물을 회백색 고체(정량적 수득량)로서 수득한다.
참조 실시예 2C: 3N 1 ,N 1 -트리메틸-부탄-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.3)
표준 제조 기술을 사용하여 DL-발린으로부터 N-(3급-부톡시카보닐)-DL-발린 메틸 에스테르를 제조한다. 이를, 참조 실시예 2B에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 목적하는 표제 화합물로 전환시킨다. 출발 물질로서 D-발린을 사용함으로써, 에난티오머적으로 순수한 (R)-3N1,N1-트리메틸-부탄-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.3.a)을 제조한다.
참조 실시예 2D: N 1 ,N 1 -디메틸-3-페닐-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.4)
표준 제조 기술을 사용하여 DL-페닐알라닌으로부터 N-(3급-부톡시카보닐)-DL-페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조한다. 이를, 참조 실시예 2B에 기재된 바와 유사한 과정을 사용하여 목적하는 표제 화합물로 전환시킨다.
참조 실시예 2E: (S)-N 1 ,N 1 -디메틸-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.5)
2-(S)-[N-(3급-부톡시카보닐)아미노]프로파날을 문헌[참조: Chakravarty et al., J. Med. Chem 1989, p1886]에 기재된 과정에 따라서 L-알라닌으로부터 제조한다. 메탄올(45ml) 중의 알데히드(2.62g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.47g), 나트륨 아세테이트(1.99g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.43g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 점성 오일을 수득한다. 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 시트르산으로 추출하며, 수산화나트륨으로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 재추출시킨다. 유기 층을 진공하에 환원시켜 디메틸아미노 유도체를 백색 고체(586mg)로서 수득한다.
이 화합물(366mg)에 디옥산(5.5ml) 중의 염산의 4.0M 용액을 실온에서 가한다. 30분 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거시켜 목적하는 표제 화합물을 점성 오일(313mg)로서 수득한다.
참조 실시예 2F: (R)-N 1 ,N 1 -디메틸-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.6)
2-(R)-[N-(3급-부톡시카보닐)아미노]프로파날을 문헌[참조: Chakravarty et al., J. Med. Chem 1989, p1886]에 기재된 과정에 따라서 D-알라닌 Me-에스테르 하이드로클로라이드로부터 제조한다. 메탄올(250ml) 중의 알데히드(16.21g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(15.28g), 나트륨 아세테이트(11.53g) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(8.24g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시면서 AcOH로 pH를 6 내지 7로 유지시킨다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 점성 오일을 수득하며, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 디메틸아미노 유도체를 백색 고체(10.81g)로서 수득한다.
이 화합물(3.17g)에 디옥산(20ml) 중의 염산의 4.0M 용액을 실온에서 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거시켜 목적하는 표제 화합물을 점성 오일(2.79g)로서 수득한다.
참조 실시예 2G: (S)-2-아미노-3-디메틸아미노-프로판-1-올·하이드로클로라이드 염(III.7)
N-[(3급-부톡시)카보닐]-O-(3급-부틸디메틸실릴)-R-세린 메틸 에스테르를 문헌[참조: H.W. Scheeren et al., J. Org. Chem. 1990, p3998]에 기재된 과정에 따라서 D-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 제조한다. 이 화합물을 -70℃에서 2시간 동안 톨루엔 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 알데히드[참조: H.W. Scheeren et al., J. Org. Chem. 1990, p3998]를 수득한다.
상기 조 알데히드(4.43g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.26g), 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.31g) 및 나트륨 아세테이트(1.83g)의 혼합물을 메탄올(55ml) 중에서 실온 하에 24시간 동안 교반시킨다. 수성 후처리하여 디메틸아민 유도체를 수득한다. 이를 디옥산에 용해시키고, 이에 디옥산 중의 염산의 4.0M 용액을 가한 다음, 이 혼합물을 20분 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 목적하는 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
참조 실시예 2H: 3(S)-아미노-4-디메틸아미노-부탄-2(S)-올·하이드로클로라이드 염(III.8)
염화수소 기체를 메탄올(50ml) 중의 D-트레오닌(20g)의 용액을 통하여 버블링시킨다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음, 진공 하에 환원시켜 D-트레오닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 백색 고체(정량적 수득량)로서 수득한다. 아세토니트릴 중의 디-3급-부틸 디카보네이트를 트리에틸아민으로 처리하여 N-(3급-부톡시카보닐)-D-트레오닌 메틸 에스테르를 수득한다. 이 화합물을 디클로로메탄 중의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리한 다음 이미다졸로 처리하여 상응하는 TBDMS 보호된 알콜을 수득한다.
이 화합물을 -78℃에서 4시간 동안 톨루엔 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 알데히드[제조 참조: H.W. Scheeren et al., J. Org. Chem. 1990, p3998]를 수득한다. 참조 실시예 2G에 기재된 바와 같이 환원적 아민화시켜 상응하는 디메틸아미노 유도체를 수득한다. 참조 실시예 2G에 기재된 바와 같이 디옥산 중의 4.0M HCl을 사용하여 탈보호시켜 표제 화합물을 금색 오일로서 수득한다.
참조 실시예 2I: 3-아미노-4-디메틸아미노-부탄-1-올·하이드로클로라이드 염(III.9)
DL-호모세린을 메탄올 중의 염화수소 기체로 처리하여 상응하는 락톤을 수득한다. 아세토니트릴 중의 디-3급-부틸 디카보네이트를 트리에틸아민으로 처리하여 N-3급-부톡시카보닐 보호된 유도체를 수득한다. 이 화합물을 -78℃에서 4시간 동안 톨루엔 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 상응하는 락톨[제조 참조: H.W. Scheeren et al., J. Org. Chem. 1990, p3998]를 수득한다.
참조 실시예 2G에 기재된 바와 같이 환원적 아민화 반응시켜 상응하는 디메틸아미노 유도체인 3-[N-(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-디메틸아미노-부탄-1-올을 수득한다. 참조 실시예 2G에 기재된 바와 같이 디옥산 중의 4.0M HCl을 사용하여 탈보호시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 2J: 1-메틸-3(R)-아미노피롤리딘·하이드로클로라이드 염(III.10)
3급-부탄올(10ml)과 1.0N 수산화나트륨 용액(4.8ml) 중의 3R-(-)-1-벤질-3-아미노피롤리딘(시판용; 847mg)의 용액을 3급-부탄올(5ml) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.06g)의 용액으로 적가 처리한다. 1.5시간 후, 3급-부탄올을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며, 물로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 3N-3급-부톡시카보닐 보호된 유도체를 무색 검(1.26g)으로서 수득한다. 테트라하이드로푸란 중의 3N-3급-부톡시카보닐 보호된 유도체(800mg)의 용액을 수소 대기하에 24시간 동안 수산화팔라듐 촉매 상에서 교반시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 3N-3급-부톡시카보닐-3-(R)-아미노피롤리딘(정량적 수득량)을 수득한다.
메탄올(10ml) 중의 N-3급-부톡시카보닐-3-(R)-아미노피롤리딘(437mg)의 용액에 H2O(0.52ml)과 수소화붕소나트륨(271mg) 중의 37% 포름알데히드 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 환원시킨다. 이 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 염수 및 NaHCO3용액으로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거시켜 목적하는 3N-3급-부톡시카보닐-3-(R)-아미노-1-메틸피롤리딘을 검(390mg)으로서 수득한다. 상기 언급된 바와 같이 디옥산 중의 4.0M HCl 용액으로 탈보호시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 2K: N 1 ,N 1 ,N 2 ,N 2 -테트라메틸-프로판-1,2,3-트리아민 트리하이드로클로라이드(III.11)
빙냉된 티오닐 클로라이드(35ml)에 1,3-비스(디메틸아미노)-프로판-2-올(4.91g, 33.58mmol, 시판용)을 교반시키면서 45분에 걸쳐 적가한다. 부가를 완료한 후, 이 혼합물을 4시간 더 교반시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하여 생성물의 크림색 고체 8.9g을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 톨루엔(18ml) 중의 상기 하이드로클로라이드 염의 현탁액을 30분 동안 수(14ml) 중의 수산화나트륨(2.4당량)으로 처리함으로써 유리 염기를 수득한다. 유기 층을 제거하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하여 2-클로로-N,N,N1,N1-테트라메틸프로판-1,3-디아민을 황색 액체로서 수득한다.
톨루엔(14ml) 중의 용액으로서의 2-클로로-N,N,N1,N1-테트라메틸프로판-1,3-디아민(1.6g, 9.71mmol)을 칼륨 프탈이미드(1.98g, 10.68mmol)로 처리한다. 교반된 혼합물을 불활성 대기 하에 18시간 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시키며, 용매를 감압하에 제거하여 베이지색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 엷은 황갈색 고체(1.85g)를 수득한다. 에탄올(10ml) 중의 용액으로서의 상기 고체(0.953, 3.46mmol)을 하이드라진 하이드레이트(0.22ml, 6.93mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 여과시켜 제거하고, 여액을 2M 염산 2ml로 산성화시키고, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 크림색 고체(795mg)로서 수득한다. 융점: 126.5-128℃, MH+432.
참조 실시예 3: 화학식 IV의 화합물의 제조
참조 실시예 3A: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1)
아세틸 클로라이드(4.6ml)를 메탄올(50ml) 중의 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산[II.1; 참조 실시예 1A 참조; 4.9g]의 현탁액에 적가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 암색 고체(정량적 수득량)로서 수득한다.
NMR, d6-DMSO, 8.76 (1H, d), 8.41 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.00 (1H, t), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.43 (1H, d), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H,s ).
참조 실시예 3B: 벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.2)
상기 참조 실시예 1L에 기재된 바와 같이 제조된, 벤조[a]페나진-8-카복실산(885mg)과 벤조[a]페나진-11-카복실산(II.20)의 혼합물을 메탄올(40ml)과 아세틸 클로라이드(920㎕)의 혼합물 중에서 90분 동안 환류 가열한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 서서히 냉각시켜 표제 화합물을 단일 이성체로서 수득하고, 이를 여과시켜 수집한다(377mg).
NMR, d6-DMSO, 9.53-9.55 (1H, m), 9.06 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.47 (1H,d), 8.35 (1H, d), 8.10-8.11 (1H, m), 8.09-8.02 (1H, m), 7.95-8.01 (2H, m), 4.21 (3H, s).
참조 실시예 3C: 4-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.3) 및 3-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.4)
참조 실시예 1N으로부터의 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.29)과 3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.30)의 4:1 혼합물(48mg)에 메틸 요오다이드(0.5ml)와 디이소프로필에틸아민(2.0ml)을 가한다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 물로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 적색 고체(29mg)로서 수득한다. 추가의 화학적 개질 후 정제한다.
참조 실시예 3D: 10-플루오로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.5)
메틸 2-아미노-6-플루오로-3-니트로벤조에이트를 문헌[참조: J. Med. Chem 1993, p2335]에 따라서 제조한다. 메탄올 중의 탄소상 팔라듐 상에서 수소화 반응시켜 2,3-디아미노-6-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다. 이 화합물을 진한 HCl를 사용하여 냉각 에탄올 산 중의 5-메톡시-[1,2]나프토퀴논과 반응시켜 목적하는 표제 화합물을 수득한다.
NMR, CDCl3, 4.08 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.20 (1H, d), 7.65-7.75 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.35 (1H, dd), 8.53 (1H, d), 8.91 (1H, d).
MS m/e 337 (MH+, 100%)
참조 실시예 3E: 4-메톡시-10-메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.6)
테트라하이드로푸란 중의 10-플루오로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.5)(100mg)과 메틸아민의 2.0M 용액의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 조 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다.
참조 실시예 3F: 10-아미노-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.7)
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 10-플루오로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.5)(466mg)과 나트륨 아지드(900mg)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 가하면, 갈색 침전물이 생성된다. 이를 여과시켜 수집하고, 물 및 에테르로 세척하여 목적하는 표제 화합물을 황색 고체(242mg)로서 수득한다.
NMR, CDCl3, 4.08 (3H, s), 4.20 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.70-7.72 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.85 (1H, d).
MS DCI/NH3m/z 334 (MH+, 100%)
실시예 1: 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1A: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1)(129mg)과 1,1'-카보닐디이미다졸(138mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 무수 N,N-디메틸포름아미드(8ml)에서 교반시킨다. 이 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민(시판용)(0.5ml)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 교반시킨다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(120mg)로서 수득한다.
적당한 화학식 II의 출발 산과 화학식 III의 아민을 사용하여 유사한 방식으로 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.34)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.33)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한 다음, 섬광 크로마토그래피하여 정제한다;
4-벤질옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.13)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-벤질옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-프로프-2-이닐옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.14)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-프로프-2-이닐옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
3,4-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.4)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3,4-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-에톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.11)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-에톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-이소부톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.15)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-이소부톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-(4-클로로-벤질옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.16)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-(4-클로로-벤질옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-(2-메톡시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.17)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-(2-메톡시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-에톡시카보닐메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.18)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 에틸 에스테르를 제조한다;
3-브로모-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.31)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-브로모-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.19)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.2)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.3)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.12)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-브로모-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.5)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-브로모-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.6)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한 다음, 섬광 크로마토그래피하여 정제한다;
4-메탄설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.8)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메탄설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-클로로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.7)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-클로로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-아지도-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.9)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-아지도-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
벤조[a]페나진-4,11-디카복실산 4-메틸 에스테르(II.10)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르를 제조한다;
4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.21)과 3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.22)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로-아세테이트를 제조한다. 두 이성체를 분취 HPLC에 의해 분리시킨다;
4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.21)과 3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.22)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드, 트리플루오로-아세테이트를 제조한다. 두 이성체를 분취 HPLC함으로써 분리시킨다;
4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.23)과 3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.24)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다. 두 이성체를 섬광 크로마토그래피함으로써 분리시킨다;
4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.23)과 3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.24)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다. 두 이성체를 섬광 크로마토그래피함으로써 분리시킨다;
4-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.25)과 3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.26)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다. 3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 섬광 크로마토그래피함으로써 분리시킨다;
2-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.32)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 2-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
9-브로모-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.35)과 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 9-브로모-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 혼합물 및 1-디메틸아미노-2-프로필아민으로부터 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드를 제조한 다음, 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다;
4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.27)과 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.28)의 혼합물 및 1-디메틸아미노-2-프로필아민으로부터 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드를 제조한 다음, 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다.
실시예 1B: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1)(350mg)과 1-디메틸아미노-2-프로필아민(2ml)(시판용)의 혼합물을 N2하에 4시간 동안 110℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 아민을 진공하에 제거한다. 이어서, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 25% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(164mg)로서 수득한다.
적당한 화학식 IV의 출발 에스테르와 적당한 화학식 III의 아민을 사용하여 유사한 방식으로 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1)와 3-(디메틸아미노)프로필아민(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1)와 1,3-디아미노-2-하이드록시프로판(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1)와 N2,N2-디메틸-프로판-1,2-디아민(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-프로필)-아미드를 제조한다;
4-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.3)와 3-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.4)의 혼합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한 다음, 섬광크로마토그래피함으로써 정제하여 소량의 이성체를 제거한다;
4-메톡시-10-메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.6) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메톡시-10-메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
10-아미노-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.7) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 10-아미노-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 메틸 에스테르(IV.1) 및 N-메틸에틸렌디아민으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 1C: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1)과 티오닐 클로라이드의 혼합물을 6분 동안 환류 가열한다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한다. 잔사를 0℃에서 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 1-디메틸아미노-2-메틸-2-아미노프로판(시판용)을 가한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
적당한 화학식 II의 출발 산과 적당한 화학식 III의 아민을 사용하여 유사한 방식으로 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다. 피리딘의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1)과 4-아자-DL-루이신 메틸 에스테르·하이드로클로라이드(III.1)로부터 3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르를 제조한다. 이를 분취 HPLC(등량의 60% 물/40% MeCN)함으로써 정제하여 목적하는 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 수득한다;
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.36) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
티오닐 클로라이드와의 반응 시간을 연장시키면(1시간 이상), 페나진 핵이 염소화된다. 따라서, 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.36) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 1-클로로-4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-8-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.37) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 4-메톡시-8-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.38) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.36) 및 1-디메틸아미노-2-프로필아민(시판용)으로부터 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 N1,N1-디메틸-부탄-1,2-디아민·하이드로클로라이드(III.2)로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-프로필)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및3N1,N1-트리메틸-부탄-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.3)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 N1,N1-디메틸-3-페닐-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드(III.4)로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-페닐-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 (S)-N1,N1-디메틸-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.5)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 (R)-N1,N1-디메틸-프로판-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.6)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(R)-메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 (S)-2-아미노-3-디메틸아미노-프로판-1-올·하이드로클로라이드 염(III.7)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 3(S)-아미노-4-디메틸아미노-부탄-2(S)-올·하이드로클로라이드 염(III.8)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1(S)-디메틸아미노메틸-2(S)-하이드록시프로필)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 3-아미노-4-디메틸아미노-부탄-1-올·하이드로클로라이드 염(III.9)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 [1-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)]-에틸아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 1-(아미노에틸)피롤리딘(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 N,N-디에틸에틸렌디아민(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드를제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 N,N-비스(2-하이드록시에틸)에틸렌디아민(시판용)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 {2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-아미드를 제조한다;
수성 탄산나트륨의 존재하에 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.36) 및 (S)-2-아미노-3-디메틸아미노-프로판-1-올·하이드로클로라이드 염(III.7)으로부터 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 1-메틸-3-(R)-아미노피롤리딘·하이드로클로라이드 염(III.10)으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-메틸-피롤리딘-3-(R)-일)-아미드를 제조한다;
트리에틸아민의 존재하에 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 (R)-3N1,N1-트리메틸-부탄-1,2-디아민·하이드로클로라이드 염(III.3.a)으로부터 (R)-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드를 제조한다;
4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산(II.1) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸-프로판-1,2,3-트리아민으로부터 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2,3-비스)-디메틸아미노-프로필)아미드를 제조한다.
실시예 2: 화학식 I의 화합물의 상호 전환
실시예 1에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 다음에 기재된 바와 같은 기타 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
실시예 2i: 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로브로마이드 염
-5℃로 냉각된 무수 디클로로메탄(15ml) 중의 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(I.1)(727mg)의 용액에 디클로로메탄(13.6ml) 중의 삼브롬화붕소의 1.0M 용액을 가한다. 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 상으로 따라 부으면, 침전물이 생성되는데, 이를 여과시켜 수집한다. 이를 뜨거운 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물로부터 연마하여 표제 화합물을 베이지색 고체(505mg)로서 수득한다.
실시예 2ii: 3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(170mg)의 용액에 나트륨 티오에톡사이드(380mg)를 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 산성화한 다음(묽은 HCl) 휘발성 물질을 진공하에 제거한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 20% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물을 적색 고체(142mg)로서 수득한다.
2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 2-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 2iii: 4-시아노메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중의 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로클로라이드 염(230mg)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(175mg)를 가한 다음 브로모아세토니트릴(47㎕)을 가한다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트 중의 25% MeOH)함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(74mg)로서 수득한다.
4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로브로마이드 염 및 적당한 알킬화제를 사용하여 유사한 방식으로 다음 화학식 I의 화합물을 제조한다:
2-브로모피리딘을 사용하여 4-(피리미딘-2-일옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드를 사용하여 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-브로모부티로니트릴을 사용하여 4-(3-시아노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
3-디메틸아미노프로필 클로라이드 하이드로클로라이드를 사용하여 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
2-브로모아세트아미드를 사용하여 4-카바모일메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
클로로아세톤을 사용하여 4-(2-옥소-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
3급-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스테르를 제조한다.
실시예 2iv: 에틸-카밤산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르
4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로클로라이드 염(540mg), 트리에틸아민(0.51ml) 및 에틸이소시아네이트(0.29ml)의 혼합물을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에서 교반시킨다. 이러한 반응 혼합물로부터 생성물이 서서히 침전되고, 이를 여과시켜 수집한 다음 에테르로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체(210mg)로서 수득한다.
실시예 2v: 아세트산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르
디클로로메탄(1.4ml) 중의 4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드:하이드로브로마이드 염(45mg), 트리에틸아민(71㎕) 및 아세틸 클로라이드(20㎕)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(27mg)로서 수득한다.
실시예 2vi: [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 트리플루오로아세테이트 염
무수 디클로로메탄(1ml) 중의 [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스테르(18mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가한다. 4시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득한다. 이를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 황색 고체(10mg)로서 수득한다.
실시예 2vii: 벤조[a]페나진-4,11-디카복실산 4-아미드 11-[(2-디메틸아민-에틸)-아미드]:트리플루오로아세트산 염
11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르(200mg)을 메탄올(20ml) 중에서 초음파처리하여 미세한 현탁액을 수득한다. 이에 시안화나트륨(22mg)을 가한다. 이어서, 상기 혼합물을 무수 암모니아로 15분 동안 스파징한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10일 동안 교반시키고, 매일 혼합물을 암모니아로 스파징한다. 10일 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 조 생성물을 수득한다. 이를 분취 HPLC(등량; 80:20 H2O/아세토니트릴)함으로써 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(10mg)로서 수득한다.
실시예 2viii: 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산,트리플루오로아세테이트 염
11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르(200mg)을 메탄올(4ml)과 수산화암모늄(20ml)의 혼합물 중에서 초음파처리한다. 이어서, 이 현탁액을 92시간 동안 50℃로 가열한다. 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC함으로써 정제하여 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
실시예 2ix: 4-하이드록시메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란(18ml) 및 2-프로판올(10ml) 중의 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르(317mg)의 용액에 수소화붕소리튬(테트라하이드로푸란 중의 2.0M 용액, 1.97ml)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% MeOH)함으로써 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(98mg)로서 수득한다.
실시예 2x: 4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(20mg), 탄산칼륨(37mg) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19mg)의 혼합물을 에탄올(5ml)에서 18시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 수집하며, 용매를 진공하에 제거시켜 표제 화합물(20mg)을 수득한다.
실시예 2xi: 4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(26mg)을 아세트산(2ml)에서 초음파처리하여 미세한 현탁액을 수득한다. 이에 수(3ml) 중의 디메틸아민의 40% 용액 및 수(3ml) 중의 포름알데히드의 37% 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 2일 동안 교반시켜 둔다. 이어서, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 표제 화합물(29mg)을 수득한다.
4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 2xii: 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중의 4-[2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(125mg)의 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1.2ml)의 1.0M 용액을 가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(24mg)로서 수득한다.
실시예 2xiii: 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
에탄올(20ml) 중의 4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(176mg), 인듐(154mg) 및 포화 염화암모늄 용액(5ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 급냉시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 중탄산나트륨 용액으로 처리하며, 클로로포름으로 추출하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 표제 화합물을 적색 고체(163mg)로서 수득한다. 3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 2xiv: 4-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
테트라하이드로푸란(5ml) 중의 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(20mg)의 용액에 피리딘(0.1ml) 및 아세틸 클로라이드(20㎕)를 가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 황색 고체(10mg)로서 수득한다.
3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 및 아세틸 클로라이드로부터 유사한 방식으로 3-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 유사한 방식으로 4-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 유사한 방식으로 3-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다;
염기로서 트리에틸아민 및 과량의 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 4-비스-(메탄설포닐아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 2xv: 4-(시아노메틸-아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
메탄올(10ml) 중의 4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(69mg)의 용액에 포름알데히드(37% 용액, 1.0ml), 시안화칼륨(102mg) 및 2N HCl(1.0ml)을 가한다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 중탄산나트륨 나트륨 용액으로 희석시키며, 클로로포름으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 조 생성물을 수득한다. 이를 섬광 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)함으로써 정제하여 표제 화합물을 자주색 고체(13mg)로서 수득한다.
실시예 2xvi: 3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산;하이드로클로라이드
3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르(150mg) 및 1M HCl(50ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거시켜 표제 화합물을 적색 고체(정량적 수득량)로서 수득한다.
실시예 2xvii: 4,10-디하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
디클로로메탄(2ml) 중의 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(96mg)의 냉각 용액에 디클로로메탄(2.14ml, 9당량) 중의 삼브롬화붕소의 1.0M 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 얼음을 중탄산나트륨 및 염화나트륨과 함께 가한다. 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 오렌지색 화합물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/메탄올/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(6mg)을 수득한다.
실시예 2xviii: 10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
디클로로메탄(25ml) 중의 4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(300mg)의 냉각 용액에 디클로로메탄(1.63ml, 2.2당량) 중의 삼브롬화붕소의 1.0M 용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시킨 다음, 얼음을 중탄산나트륨 및 염화나트륨과 함께 가한다. 유기물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(61mg)을 수득한다.
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(R)-메틸-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(R)-메틸-에틸)-아미드를 제조한다;
4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드로부터 유사한 방식으로 10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드를 제조한다.
실시예 2xix: 4-메톡시-9-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
N,N-디메틸포름아미드(1ml) 중의 9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(85mg)와 나트륨 티오메톡사이드(43mg)의 혼합물을 6시간 동안 120℃로 가열한 다음 16시간 동안 60℃로 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 표제 화합물(37mg)을 수득한다.
실시예 2xx: 4,9-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
메탄올(4ml) 중의 9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드(85mg)와 나트륨 메톡사이드의 25% 용액의 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키며, 물로 세척하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 목적하는 표제 화합물(42mg)을 수득한다.
실시예 2xxi: 4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드
테트라하이드로푸란(10ml) 및 이소프로판올(10ml) 중의 3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르(335mg)및 수소화붕소리튬(72mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 수소화붕소리튬 5당량을 더 가하고, 혼합물을 18시간 더 교반시킨다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 건조시킨 다음(MgSO4) 용매를 진공하에 제거시켜 갈색 검을 수득한다. 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하고 에테르로 연마하여 목적하는 표제 화합물을 오렌지색 분말로서 수득한다.
실시예 3: 화학식 I의 화합물의 생물학적 시험
P-당단백질(Pgp)을 과발현하는 약물 내성 사람 소형 세포 폐암종 세포주 H69/LX4 및 H69 모(H69/P) 사람 소형 세포 폐암종 세포주를 사용하여 화학식 I의 화합물의 세포독성을 측정한다. H69/LX4 세포주에서 IC50(세포를 50% 사멸시키는데 필요한 농도)로써 측정된 세포독성치를 H69/P 세포주에서의 세포독성치로 나눈 값이, 특정 화합물이 Pgp-의존성 MDR에 의해 영향을 받는 정도를 나타내며, 이는 이러한 화합물의 내성 인자(Rf)로 명명된다.
H69/P 및 H69/LX4 세포를 96-웰 조직 배양판 내로 피펫팅한 다음, 37℃에서 4시간 동안 항온 배양한다. 이어서, 0.01nM 내지 5μM 농도 범위의 화학식 I의 화합물, 또는 표준물 TAS-103, 독소루비신 및 토포테칸을 가한다. 상기 판을 5 내지 6일 동안 항온 배양한 후, 알라마르블루(AlamarBlue)를 각 웰에 가한 다음, 상기 판을 5 내지 8시간 동안 항온 배양기에 회수하여 색상을 전개시킨다. 시험 기간이 끝날 무렵의 상기 판 내의 세포수는 570nm의 파장(기준 파장 600nm)에서 측정된 흡광도에 정비례한다.
화학식 I의 화합물은 5nM 내지 5μM의 범위에서 활성을 나타내었다. 선택된 화합물에 대한 구체적인 결과가 다음 표 1에 열거되어 있다:
화합물 H69/P IC50(nM) H69/LX4 IC50(nM) Rf
TAS-103 21 22 1.1
독소루비신 27.3 3700 135
토포데칸 15.9 61.5 3.9
4 35 48 1.4
3 35 49 1.4
11 28 24 0.9
94 19 25 1.3
68 19 25 1.3
75 23 28 1.2
81 20 25 1.2
78 24 31 1.3
98 21 20 1
84 19 19 1
다중 약제 내성 관련 단백질(MRP)을 과발현하는 약제 내성 사람 비-소형 세포 폐암종 세포주 COR-L23/R 및 COR-L23 모(COR-L23/P) 사람 비-소형 세포 폐암종 세포주를 사용하여, 본원에 기재된 화합물의 세포독성을 또한 측정한다. L23/R 세포주에서 IC50(세포를 50% 사멸시키는데 필요한 농도)로써 측정된 세포독성치를 L23/P 세포주에서의 세포독성치로 나눈 값이, 특정 화합물이 MRP-의존성 MDR에 의해 영향을 받는 정도를 나타내며, 이는 이러한 화합물의 내성 인자(Rf)로 명명된다.
L23/P 및 L23/R 세포를 96-웰 조직 배양판 내로 피펫팅한 다음, 37℃에서 4시간 동안 항온 배양한다. 이어서, 0.01nM 내지 5μM 농도 범위의 화학식 I의 화합물, 또는 표준물 TAS-103, 독소루비신 및 토포테칸을 가한다. 상기 판을 5 내지 6일 동안 항온 배양한 후, 문헌[참조: Skehan et al., J. Natl Cancer Inst 1990, 82, pp1107-1112]에 기재된 바와 같이 설퍼로다민 B(SRB) 검정을 이용하여 증식을 평가한다.
화합물은 1nM 내지 5μM의 범위에서 활성을 나타내었다. 구체적인 예가 다음 표 2에 열거되어 있다:
화합물 L23/P IC50(nM) L23/R IC50(nM) Rf
TAS-103 16.3 22 1.3
독소루비신 20.3 326.8 16.1
토포데칸 13.6 20.8 1.5
4 14.7 16.8 1.1
3 14.4 19.9 1.4
11 6.1 17.7 2.9
94 5.7 3.8 0.7
68 13.1 44.4 3.4
75 13.0 17.2 1.3
81 4 12.4 3.1
78 7.6 8.9 1.2
98 9.6 8.8 0.9
저캣(Jurkat) 사람 백혈병 세포주(JLC)를 사용하고 또한, 암사크린-내성 저캣 사람 백혈병 세포주(JLA) 및 독소루비신-내성 저캣 사람 백혈병 세포주(JLD)를 사용하여, 본원에 기재된 화합물의 세포독성을 또한 측정한다. JLA또는 JLD세포주에서 IC50(세포를 50% 사멸시키는데 필요한 농도)로써 측정된 세포독성치를 JLC세포주에서의 세포독성치로 나눈 값이, 특정 화합물이 이형 약물 내성에 의해 영향을받는 정도를 나타내며, 이는 이러한 화합물의 내성 인자(Rf)로 명명된다. 사용된 방법은 이미 다음 문헌에 보고되었다[참조: Finlay et al., Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1996]. 화합물은 1nM 내지 5μM의 범위에서 활성을 나타내었다. 구체적인 예가 다음 표 3에 열거되어 있다:
화합물 JLCIC50(nM) JLAIC50(nM) Rf(JLA/JLC) JLDIC50(nM) Rf(JLD/JLC)
TAS-103 5.4 302 55.9 384 71.1
독소루비신 7.0 25.9 3.7 109 15.6
4 19.0 26.6 1.4 22.8 1.2
3 27.0 21.6 0.8 24.3 0.9
2 37 96 2.6 107 2.9
35 28 19 0.7 25 0.9
78 21 14 0.7 17 0.8
81 8.7 9.2 1.1 9.3 1.1
84 4.4 9.8 2.2 7.2 1.6
87 16 16 1.0 17 1.0
94 9.2 16 1.8 14 1.6
98 8.6 18 2.1 14 1.6
화합물들을 대상으로 하여, 기존에 문헌[참조: Finlay et al., Eur. J. Cancer 32A, 708-714, 1996]에 필수적으로 기재된 바와 같이 토포이소머라제 I 또는 II의 존재하에서 절단성 복합체를 안정화시키는 이들의 능력에 대해 또한 연구하였다. 절단성 복합체의 존재는 전기영동 및 자기방사법 후에 관찰된 밴드의 수와 세기 증가로써 알 수 있다. 결과는 약제의 부재하에서 대조군과 비교해서 절단성 복합체 증가가 관찰되는 유효 농도 범위로서 표현된다. 본원에 기재된 수 많은 화합물을 대상으로 하여, 이들 프로토콜을 사용하여 시험하였고, 이들 화합물은 0.01 내지 20μM의 범위에서 토포이소머라제 I 및 II의 중독을 나타내었다. 구체적인 예가 다음 표 4에 열거되어 있다:
유효 농도 범위(μM)
화합물 토포이소머라제 I 토포이소머라제 II
TAS-103 0.3-10.0 0.3-10.0
3 0.1-3.0 0.1-3.0
4 0.1-3.0 0.1-3.0
35 0.03-1.0 0.03-1.0
78 0.03-1.0 0.03-1.0
84 0.03-1.0 0.03-1.0
실시예 4: 약제학적 조성물
무게가 각각 0.15g이고 본 발명의 화합물 25mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다:
10,000개 정제에 대한 조성
본 발명의 화합물(250g)
락토즈(800g)
옥수수 전분(415g)
탈크 분말(30g)
마그네슘 스테아레이트(5g)
본 발명의 화합물, 락토즈, 및 옥수수 전분의 절반을 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 0.5mm 메쉬 크기의 체 내로 밀어 넣는다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml)에 현탁시킨다. 이로써 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 이 과립체를 건조시키고, 1.4mm 메쉬 크기의 체 상에서 작은 단편으로 파쇄시킨다. 잔여량의 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 조심스럽게 혼합한 다음, 정제로 가공한다.
실시예 5: 화학식 I의 화합물의 특정화
실시예 3에서 제조된 화합물을 양자 N.M.R. 분광법 및 질량 분석법으로 특정화한다. 모든 양자 NMR을 400MHz에서 수행한다. 질량 분석법에 의한 특정화는 탈착 화학적 이온화 공정 또는 전기분무 이온화 공정을 사용하여 수행한다. 그 결과가 다음 표에 제시되어 있다.

Claims (24)

  1. 다음 화학식 I의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1내지 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, 니트로, 시아노, 아지도, 아미드옥심, CO2R10, CON(R12)2, OCON(R12), SR10, SOR11, SO2R11, SO2N(R12)2, N(R12)2, NR10SO2R11, N(SO2R11)2, NR10(CH2)nCN, NR10COR11, OCOR11및 COR10중에서 선택되며;
    R5내지 R7은 각각 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, SR10및 N(R12)2중에서 선택되며;
    Q는 (i) 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (ii) 하이드록시[단, 이러한 하이드록시 그룹은 화학식 I에서 Q에 인접한 N 원자 중의 어느 것에 대해서도 α가 아니다], (iii) CO2R10또는 (iv) CON(R12)2에 의해 치환되거나 치환되지 않는 C1-C6알킬렌이고;
    R8및 R9는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, R8및 R9는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및 S 중에서 선택된 하나의 부가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, R8및 R9중의 하나는 Q로 나타낸 알킬렌 상의 탄소 원자에 결합되어 상기 정의된 바와 같은 포화 5원 또는 6원 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하는, O, N 또는 S에 의해 임의로 차단된 알킬렌 쇄이며;
    R10은 수소, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    R11은 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이며;
    R12는 각각 동일하거나 상이하고, 수소, C1-C6알킬, 사이클로알킬, 벤질 또는 페닐이거나, 2개의 R12그룹은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, O, N 및S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 부가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5원 또는 6원 포화 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    단 R1내지 R4중의 하나 이상은 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 Ia의 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체 화합물.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R1내지 R9는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    p는 2 또는 3이며;
    R13은 (i) 수소, (ii) 하이드록시, 아릴 또는 N(R12)2[여기서, R12는 제1항에서 정의한 바와 같다]에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬, (iii) CO2R10,(iv) CON(R12)2또는 (v) 아릴이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1내지 R3이 각각 수소이고, R4가 수소가 아닌 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6알콕시, 하이드록시, C1-C6알킬, 하이드록시-C1-C6알킬, 니트릴 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 하이드록시인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    3-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드: 하이드로브로마이드 염,
    2-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    2-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-디메틸아미노메틸-3-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    9-브로모-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-시아노메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-벤질옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-프로프-2-이닐옥시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3,4-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-에톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-이소부톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(4-클로로-벤질옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(2-메톡시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 에틸에스테르,
    3-브로모-4-하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(2-하이드록시-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(피리미딘-2-일옥시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(3-시아노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-플루오로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-카바모일메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-아미노-2-하이드록시-프로필)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    4-브로모-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    아세트산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르,
    4-(2-옥소-프로폭시)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    4-시아노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    에틸-카밤산 11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일 에스테르,
    3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메탄설포닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-클로로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-아지도-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    [11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-일옥시]-아세트산 트리플루오로-아세테이트 염,
    4-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산 메틸 에스테르,
    4-비스-(메탄설포닐아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-하이드록시메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    11-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-벤조[a]페나진-4-카복실산, 트리플루오로아세테이트 염,
    4-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 트리플루오로-아세테이트,
    3-메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드; 트리플루오로-아세테이트,
    3-아세틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-디메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-메탄설포닐아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-디메틸설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-(시아노메틸-아미노)-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-프로필)-아미드,
    벤조[a]페나진-4,11-디카복실산 4-아미드 11-[(2-디메틸아민-에틸)-아미드]; 트리플루오로아세트산 염,
    1-클로로-4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-설파모일-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-아미드,
    2-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-8-메틸-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4,10-디하이드록시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르·트리플루오로아세트산 염,
    3-디메틸아미노-2-[(4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카보닐)-아미노]-프로피온산; 하이드로클로라이드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-프로필)-아미드
    4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    9-클로로-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-페닐-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(R)-메틸-에틸)-아미드,
    4-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    3-니트로-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1-(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-10-메틸아미노-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(R)-메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-하이드록시-프로필)-아미드,
    10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 [1-디메틸아미노-1-(2-하이드록시에틸)]-에틸아미드,
    10-아미노-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 {2-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에틸}-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드,
    4-메톡시-9-메틸설파닐-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4,9-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    4,10-디메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-메틸아미노-에틸)-아미드,
    10-하이드록시-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2-디메틸아미노-1(S)-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
    (R)-4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-디메틸아미노메틸-2-메틸-프로필)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (1-메틸-피롤리딘-3(R)-일)-아미드,
    4-메톡시-벤조[a]페나진-11-카복실산 (2,3-(비스)-디메틸아미노-프로필)-아미드 및
    약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 화합물.
  7. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. (a) 다음 화학식 II의 화합물의 활성화 유도체를 다음 화학식 III의 아민으로 처리하거나,
    (b) 다음 화학식 IV의 화합물을 유기 용매 중에서 또는 순수한 상태로 승온하에 화학식 III의 화합물로 처리하고,
    (c) 경우에 따라, 생성된 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체를 통상적인 화학적 개질 방법에 의해 또 다른 당해 유도체로 전환시키고/시키거나 벤조[a]페나진-11-카복스아미드 유도체를 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 II 내지 IV에서,
    R1내지 R9, R11및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 화학식 II의 화합물, 이의 염 또는 이의 에스테르.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. (a) 다음 화학식 V의 1,2-나프토퀴논을 유기 용매 중에서 다음 화학식 VI의 벤조산, 이의 에스테르 또는 이의 염으로 처리하는 단계를 포함하는, 제9항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    위의 화학식 V 및 VI에서,
    R1내지 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제10항에 있어서, 무기산 1 내지 5당량의 존재하에 수행되는 방법.
  12. 사람 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 토포이소머라제 I의 억제제로서 사용하기 위한, 제12항에 청구된 바와 같은 화합물.
  14. 토포이소머라제 II의 억제제로서 사용하기 위한, 제12항에 청구된 바와 같은 화합물.
  15. 토포이소머라제 I과 토포이소머라제 II의 공동 억제제로서 사용하기 위한,제12항에 청구된 바와 같은 화합물.
  16. 종양을 치료하는데 사용하기 위한, 제12항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 종양이 MDR을 발현하는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, MDR이 P-당단백질 매개된 MDR인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, MDR이 MRP 매개된 MDR인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, MDR이 부정형 MDR인 화합물.
  21. 항바이러스제, 항균제 또는 항진균제로서 사용하기 위한, 제12항에 청구된 바와 같은 화합물.
  22. 토포이소머라제 I 및/또는 토포이소머라제 II의 억제제로서 사용하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 약제가, 종양이 있는 사람 또는 동물의 치료시 경구 투여되는 용도.
  24. 제22항에 있어서, 약제가, 종양이 있는 사람 또는 동물의 치료시 비경구 투여되는 용도.
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