KR20060098368A - 항암제로서의 6-[(치환된)페닐]트리아졸로피리미딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정한 6-[(치환된)페닐]트리아졸로피리미딘 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물에 관한 것이고, 상기 화합물은 포유동물에서의 암 치료에 유용한 항암제이다. 또한, 본 발명은 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환의 치료 또는 억제방법에 관한 것이고, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서의, 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 암종양의 치료 또는 예방방법을 제공한다. 본 발명은 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에서 투여함을 포함하는, 미세관 중합을 촉진시킴으로써 치료가 필요한 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
암 치료, 종양 억제, 다제내성, MDR, 미세관 중합, 유사분열 억제제
Description
본 발명은 포유동물에서의 암 치료, 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 암 종양의 치료 또는 예방에 유용한 항암제인 특정한 6-[(치환된)페닐]-트리아졸로피리미딘 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물; 미세관 중합반응을 촉진함으로써 치료가 필요한 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련된 질환을 치료 또는 억제하는 방법; 및 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함으로써 화학요법 치료에서 사용되는 화학요법제, 특히 유사분열 억제제에 대한 선천적 또는 후천적 내성이 있는 포유동물에서의 암 종양의 성장을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다.
DNA가 화학요법용 치료 약물의 발달에서의 주요 표적이기 때문에, 오늘날 사용되는 대부분의 세포분열억제제는 DNA 생합성의 필수 전구체의 형성을 억제하거나 DNA 중합효소를 차단하거나 DNA의 주형 기능을 방해한다. 불행하게도, DNA 생합성 을 위한 필수 전구체의 형성을 억제시키거나 DNA 중합효소를 차단하거나 DNA 주형 기능을 방해하는 것은 정상 조직에도 영향을 미친다. 유사분열억제 약물은 항암제의 주요 부류이다[참조: Rowinsky, E.K., and Tolcher, A.W., Antimicrotubule agents. In: V.T. Devita, Jr., S. Hellman, and S.A. Rosenberg (eds.), Cancer Principles and Practice, Ed. 6, pp. 431-452. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001]. 이들은 세포 미세관, 특히 유사분열 방추의 기능을 방해함으로써 작용한다. 정상적인 방추 기능의 방해는 아폽토시스(apoptosis) 세포 사멸을 야기한다.
현재, 알려진 유사방추억제성 약리학적 제제의 세 주요 부류가 있다. 각각은 β-튜블린 상에서 상이한 결합 지역을 갖고 미세관 기능 상에 상이한 효과를 미친다. 이들 부류는 1) 미세관 형성을 촉진하고 미세관을 안정화시키는 탁산-사이트(site) 제제; 2) 미세관을 불안정화시키고 종종 고 농도에서 비정상 중합체 또는 집합체를 형성하는 빈카(vinca)/펩티드-사이트 제제; 및 3) 또한 미세관을 불안정화시키고 일반적으로 다른 중합체를 야기하지 않는 콜히친-사이트 제제이다[참조: Hamel, E., Antimitotic natural products and their interactions with tublin. Med. Res. Rev., 16: 207-231, 1996]. 사이트의 세 부류 모두를 위한 대부분의 리간드는 천연 생성물 또는 천연 생성물의 반-합성 유도체이다.
팍클리탁셀(paclitaxel) 및 이의 반합성 유도체인 도세탁셀(docetaxel) (Taxotere®)은 미세관 형성을 방해하고 미세관을 안정화시킨다. 팍클리탁셀(Taxol®)은 미국(태평양)주목(Taxus brevifolia)의 주피로부터 분리해낸 디터펜 (diterpene)이고 탁산 환 시스템을 갖는 치료제의 대표적인 신규한 부류이다. 캐나다 동부인, 가스페에서 찾을 수 있는 캐나다주목(Taxus canadensis) 및 유럽에서 찾을 수 있는 유럽주목(Taxus baccata)은 이의 침엽에 팍클리탁셀 및 동족체를 함유하고 따라서 팍클리탁셀 및 유도체의 계속 재생할 수 있는 근원을 제공한다. 조악한 추출물을 1960년대에 처음으로 시험하였고 이의 활성 성분을 1971년에 분리하고 화학 구조를 확인하였다[참조: M.C. Wani et al, J.Am.Chem.Soc., 93, 2325 (1971)]. 또한, 흑색종 세포, 백혈병, 다양한 암종, 육종 및 비-호드킨(non-Hodgkin) 림프종 뿐만 아니라 동물에서의 다수의 고체 종양에 대한 광범위한 활성이 추가의 시험을 통해 나타났다. 팍클리탁셀 및 이의 동족체는 10-데아세틸박카틴(deacetylbaccatin) III, 주목 침엽 및 잔가지로부터 수득한 전구체로부터의 부분적인 합성 및 총 합성에 의해 제조되었다[참조: Holton, et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1597-1601 (1994) and Nicolaou, et al., Nature 367:630-634 (1994)]. 팍클리탁셀은 항종양 활성을 가짐이 입증되었다. 보다 최근에, 팍클리탁셀의 항종양 활성이 미세관 중합의 촉진으로 인한 것임이 밝혀졌다[참조: Kumar, N., J. Biol. Chem. 256:10435-10441 (1981); Rowinsky, et al., J. Natl.Cancer Inst., 82:1247-1259 (1990); and Schiff, et al., Nature, 277:665-667 (1979)]. 의학 시도에서 팍클리탁셀의 일부 사람 종양에 대한 효능이 현재 입증되었다[참조: McGuire, et al., Ann. Int. Med., 111:273-279 (1989); Holmes, et al., J. Natl. Cancer Inst., 83:1797-1805 (1991); Kohn et al., J. Natl. Cancer Inst., 86:18- 24 (1994); and A. Bicker et al., Anti-Cancer Drugs, 4,141-148 (1993)].
2개의 탁산-사이트 제제(팍클리탁셀 및 도세탁셀) 및 3개의 빈카/펩티드-사이트 제제(빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈(vinorelbine))를 다양한 사람 암을 의학적으로 치료하는데 사용한다. 탁산은 미세관을 불안정하게 하는 것들 보다 의학적으로 뛰어날 수 있는 미세관 형성을 촉진하는 제제로 제시됨으로써, 빈카 알카로이드보다 고체 종양(예를 들면, 폐, 유방 및 난소)에 대해 더 크게 유용함이 입증되었다. 콜히친-사이트 제제는 치료학적으로 사용되지 않는다 .
팍클리탁셀 및 도세탁셀의 광범위한 의학적 사용에서 불구하고, 이들 약물은 향상된 제제를 위한 요구를 창조하는데 일부 한계를 갖는다. 첫번째, 다수의 종양은 타고난 내성을 갖거나(예, 결장 종양) 치료의 다중 주기 후, 최소한 부분적으로 세포에서 약물을 펌핑하여 이들의 효력을 감소시키는 암 세포 막에 위치한 약물 트랜스포터의 과잉발현으로 인해 내성을 갖게 된다[참조: Gottesman, M.M. Mechanisms of cancer drug resistance. Annu. Rev. Med., 53: 615-627, 2002]. 이들 트랜스포터 중 가장 잘 알려진 것이 P-글리코단백질이다. 따라서, P-글리코단백질 또는 다른 이러한 펌프의 기질이 되지 않고 따라서 환자의 탁산 내성의 이러한 요인을 극복할 수 있는, 미세관 중합에 탁산-유사 효과를 갖는 신규한 제제가 요구된다.
두번째, 팍클리탁셀 및 도세탁셀은 수난용성이고 팍클리탁셀은 심각한 과민감성 반응을 유도하는 비히클인 크레모포르(Cremophor) EL에 제형화되어야 한다[참조: Li, C.L., Newman, R.A., and Wallace, S., Reformulating paclitaxel. Science & Medicine, Jan/Feb: 38-47, 1999]. 일반적으로 이들의 독성을 최소화하기 위하여, 환자는 팍클리탁셀 투여 전 코르티코스테로이드 및 안티히스타민으로 예비치료를 받는다. 따라서, 수용성이 높고 생리학적 식염수 또는 다른 적합한 비독성 비히클로 투여될 수 있는, 미세관 중합에 탁산-유사 효과를 갖는 신규한 제제가 요구된다.
세번째, 팍클리탁셀은 매우 복잡한 구조를 갖는 천연 생성물이고, 도세탁셀은 엄밀하게 연관된 합성 유도체이다. 따라서, 합성을 통해 용이하게 이용할 수 있고, 구조적으로 탁산과 상이하며, 미세관 중합에 탁산-유사 효과를 갖는 화합물이 요구된다.
따라서, 여전히 당해 분야에서 암 치료에 사용하기 위한 세포독성제가 요구된다. 특히, 팍클리탁셀과 유사한 효과를 갖고 미세관 형성의 진행을 방해하고, 종양 성장의 억제하거나 치료하는 세포독성제가 요구된다. 따라서, 당해분야에서 튜블린 중합을 가속화하고 조립된 미세관을 안정화시키는 제제가 요구된다.
따라서, 유리하게는 팍클리탁셀 유사 항암 활성을 갖는 화합물을 포유동물에 투여함으로써 세포 증식, 종양 성장 및 악성 종양 성장을 치료하거나 억제하는 방법을 제공하는 신규한 화합물이 제공된다.
따라서, 유리하게는 다제내성(MDR)이 나타나거나 MDR로 인한 내성이 있는 암 종양의 성장을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 신규한 화합물이 제공된다.
또한, 유리하게는 화학요법치료제, 특히 유사분열 억제제에 대한 선천적 또는 후천적 내성이 있는 포유동물에서의 암 종양의 성장을 치료하거나 억제하는 방 법을 제공하는 신규한 화합물이 제공된다.
화학식 
의 화합물인, 치환된 트리아졸로피리미딘의 제조 및 농업에서 살진균제로서의 용도가 당해 분야의 미국 특허 제5,593,996호; 제5,756,509호; 제5,948,783호; 제5,981,534호; 제5,612,345호; 제5,994,360호; 제6,020,338호; 제5,985,883호; 제5,854,252호; 제5,808,066호; 제5,817,663호; 제5,955,252호; 제5,965,561호; 제5,986,135호; 제5,750,766호; 제6,117,865호; 제6,117,876호; 제6,124,301호; 제6,204,269호; 제6,255,309호; 제6,268,371호; 제6,277,856호; 제6,284,762호; 제6,297,251호; 제6,387,848호; 미국 특허원 제US 2002/0045631 A1호; 제US 2002/0061882 A1호; 제US 20030055069 A1호 및 국제특허공보 제WO 98/46608호; 제WO 99/48893호; 제WO 99/41255호; 제WO 00/18227호; 제WO 01/35738 A2호; 제WO 02/46195 A1호; 제WO 02/067679 A1호; 제WO 02/083676 A1호; 제EPO 834513 A2호; 제EPO 782997 A2호; 제EP O550113 B1호; 제FR 2784381 A1호; 제EPO 989130 A1호; 제WO 98/41496호; 제WO 94/20501호; 제EPO 945453 A1호; 제EPO 562615 A1호; 제EPO 562615 B1호; 제EP 0 550113 A2호; 제EP 0 943241 B1호; 제EP 0 988790 B1호에 기재되어 있다. 국제특허공보 제WO 02/02563호에는 항암제로서의 트리아졸로피리미딘의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 상기 기재된 요구를 만족시키고 유사분열억제 화합물의 이전에 공지된 부류와 매우 상이한 탁산-유사 제제의 신규한 부류이다. 본 발명의 화합물은 β-튜블린의 빈카 사이트에 결합하지만, 빈카-사이트 제제와 달리 탁산과 유사한 성질을 많이 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 GTP의 존재하에 낮은 화합물:튜블린 몰비율로 팍클리탁셀 및 도세탁셀과 유사한 방식으로 미세관-연합 단백질(MAP)-풍부한 튜블린의 중합을 증강시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 실험 조건 및 GTP 부재하에 높게 정제된 튜블린의 중합을 유도하고, 활성은 탁산의 특징이다. 본 발명의 화합물은 막 트랜스포터 MDR(P-글리코단백질), MRP 및 MXR을 과잉발현하고, 따라서 팍클리탁셀 및 빈크리스틴에 내성이 있는 세포주에 대해 이들을 활성화시키는 세포주를 포함하는, 배양 중 다수의 사람 암 세포주에 강한 세포독성을 갖는다. 특히, 본 발명의 대표적인 실시예는 높은 수용성을 갖기 때문에 식염수 중에 제형화될 수 있다. 본 발명의 대표적인 실시예는 정맥내로 또는 경구적으로 투여되는 경우, 폐 및 결장 암종, 흑색종 및 교아세포종의 사람 종양 이종이식을 갖는 흉선제거된 마우스에서의 항종양제로서 작용한다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다:
위의 화학식 I에서,
R1은 
및 R8로 임의로 치환된 C6-C8 사이클로알킬로부터 선택 되고;
R2는 그룹 
의 잔기이고;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;
X는 Cl 또는 Br이고;
Y는 O, S, CH2 또는 NR4이고;
Q는 -NR6R7 및 -OH로부터 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 CF3이고;
R3은 CF3 또는 C2F5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;
R6 및 R7은 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C3 알킬이다.
정의
용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 t-BOC는 3급-부톡시 카보닐을 의미한다.
용어 "아미노알콕시"는 화학식 
의 잔기를 의미한다.
용어 "아미노알킬"은 화학식 
의 잔기를 의미한다.
용어 "아미노알킬티오"는 화학식 
의 잔기를 의미한다.
용어 "아미노알킬아미노"는 화학식 
의 잔기를 의미한다.
용어 "하이드록시알콕시"는 화학식 
의 잔기를 의미한다.
용어 "알칼리 금속 수산화물"은 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 포함한다.
용어 "알칼리 금속 카보네이트"는 탄산리튬, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 포 함한다.
용어 "알칼리 금속 수소화물"은 수소화리튬, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨을 포함한다.
용어 "강염기"는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소화물(예, 수소화나트륨)을 의미한다.
본원에서 사용된 페닐은 6원의 탄소 방향족 환을 의미한다.
본원에서 사용된 사이클로알킬은 C1-C3 알킬로 임의로 치환된, 탄소수가 6 내지 8인 포화된 탄소환식 모노사이클릭 환을 의미한다. 제한되지 않는 대표적인 예는 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용된 포화된 헤테로사이클릭 환은 C1-C3 알킬로 임의로 치환된, 1 내지 2개의 질소 원자, 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 환 원자이다. 제한되지 않는 대표적인 예는 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 아제티딘 및 N-메틸-피페라진을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함으로써 치료가 필요한 포유동물의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환을 치료하거나 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물에 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함을 포함하는, 미세관 중합화의 촉진으로 인한 튜블린과 미세관의 상호작용에 의해 포유동물의 암 종양 세포 및 관련 질환을 치료하거나 억 제하는 방법을 제공한다.
당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서의, 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 종양의 치료 또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
또한, 본 발명은 튜블린과 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 접촉시킴으로써 튜블린 함유 시스템에서 튜블린 중합화를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 튜블린과 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 접촉시킴으로써 튜블린 함유 시스템에서 미세관을 안정화시키는 방법을 제공한다.
포유동물에 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서 하나 이상의 화학요법 제제에 내성이 있는 종양을 치료하거나 성장을 억제하거나 박멸하는 방법을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물 또는 조합물로서 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 디아스테레오머를 야기한다. 본 발명의 입체이성체는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명명된다. 입체화학을 고려하지 않고 화학 식 I을 도시한 반면, 본 발명은 모든 개별적으로 가능한 입체이성체 뿐만 아니라 라세미 혼합물 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물[에난티오머의 동량이 아닌 스케일믹(scalemic) 혼합물] 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 키랄 중심을 갖는 화학식 I의 화합물의 R 및 S 이성체 및 이의 라세미체가 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 입체이성체를 포함하지 않거나 다른 입체 이성체와 임의의 비율로 혼합된, 화합물의 모든 입체 이성체를 포함하고 따라서, 예를 들면, 에난티오머의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 이성체의 디아스테레오머 혼합물도 포함한다. 임의의 화합물의 절대 배위는 통상적인 X선 결정학에 의해 측정될 수 있다.
광학 이성체는 표준 분리 기술 또는 에난티오머 특이적 합성에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 다형체, 수화물 및 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적 으로 허용되는 이의 염이다:
본 발명의 바람직한 양태는 하기 기재된 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
또한, R2가 
인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
또한, R1이 R8로 임의로 치환된 C6-C8 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 화학식 Ia에 따른 본 발명의 화 합물의 보다 바람직한 그룹은 하기 하위그룹 a) 및 b)로부터 선택된다:
a)
R2가 
이고;
n이 3이고;
X가 Cl 또는 Br이고;
Y가 O이고;
R3이 CF3이고;
Q가 -NR6R7이고;
R5가 H 또는 메틸이고;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;
R6 및 R7이 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;
R8이 C1-C3 알킬이고;
L1이 F이고;
L2가 H 또는 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
b)
R2가 
이고;
n이 3이고;
X가 Cl이고;
Y가 O이고;
Q가 -NR6R7이고;
R6이 메틸이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
L1이 F이고;
L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물의 보다 바람직한 그룹은 하기 하위그룹이다:
R1이 C6-C8 사이클로알킬이고;
R2가 
이고;
n이 3이고;
X가 Cl이고;
Y가 O이고;
Q가 -NR6R7이고;
R6이 메틸이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
L1이 F이고;
L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 화학식 Ia에 따른 본 발명의 화 합물의 보다 바람직한 그룹은 하기 그룹이다:
R2가 
이고;
X가 Cl이고;
n이 3이고;
Y가 O이고;
Q가 -NR6R7이고;
R3이 CF3이고,
R5가 H 또는 메틸이고;
R6이 메틸이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
L1이 F이고;
L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 화학식 Ib에 따른 본 발명의 화 합물의 보다 바람직한 그룹은 하기 그룹이다:
R2가 
이고;
X가 Cl이고;
n이 3이고;
Y가 O이고;
Q가 -NR6R7이고;
R3이 CF3이고;
R5가 H 또는 메틸이고;
R6이 메틸이고;
R7이 H 또는 메틸이고;
L1이 F이고;
L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
2-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올,
3-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,
4-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N,N-디메틸프로판-1-아민,
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N-메틸프로판-1-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
화학식 Ib에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2- 트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
2-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올,
3-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,
4-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
화학식 Ia에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 약제 학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
2-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올,
3-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,
4-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및
5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
화학식 Ia에 따른 본 발명의 가장 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
화학식 Ib에 따른 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
보다 특히 바람직한 본 발명의 화합물은 다음을 포함한다:
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 디하이드레이트 및
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염 디하이드레이트.
가장 특히 바람직한 본 발명의 화합물은
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 및
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 디하이드레이트이다.
화학식 I에 따른 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 다음 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[2,2,2-트리플루 오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트 리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
2-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올,
3-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,
4-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올,
N1-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아 졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,
N1-[4-(5-클로로-7-{[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,
5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및
5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민.
본 발명의 화합물은 (a) 상업적으로 구입할 수 있는 출발 물질; (b) 문헌의 방법에 기재된 바에 따라 제조할 수 있는 공지된 출발 물질 또는 (c) 본원의 반응식 및 실험적 방법에 기재된 신규한 중간체로부터 제조될 수 있다.
반응은 사용되는 시약 및 물질에 적합하고 변형이 영향을 받기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 분자 상에 존재하는 다양한 관능성이 제안된 화학적 변형으로 구성되야 함이 유기 합성 분야의 숙련가들에게 이해된다. 이는 합성 단계의 순서에 대한 판단을 필요로 한다. 목적하지 않는 부반응을 방지하기 위해 반응 관능성 그룹의 보호에 대한 적절한 고려가 있어야 한다. 출발 물질 상의 치환체는 일부 반응 조건과 혼화되지 않을 수 있다. 반응 조건과 혼화되는 치환체에 대한 이러한 한계는 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 반응은 적절한 불활성 기체하에 수행된다.
Y가 O, S 또는 NR4이고 R1이 
인 화학식 I을 포함하는 본 발명의 화합물은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수화물, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에, 용매의 존재 또는 부재하에 R1, R2, R3, R5, L1, L2 및 X가 상기 기재된 바와 같고, L3이 제거가능한 그룹인 이탈 그룹, 특히 플루오르 원자인 화학식 II의 화합물[참조: 제US 5,948,783호, 제US 5,986,135호, 제US 6,117,876호 및 제US 6,297,251호]을 Q 및 Y가 상기 기재된 바와 같은 화학식 HY-(CH2)nQ의 화합물로 처리함을 포함하는, 반응식 I에 도시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 적절한 용매는 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등을 포함한다. 반응은 약 0 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 적합하게 수행된다.
R1이 
이고, Y가 CH2인 화학식 I의 화합물을 R1, R2, R3, R5, R6, R7, L1, L2, X 및 n이 상기 기재된 바와 같은 반응식 II에 기재된 방법으로 제조 할 수 있다.
반응식 II에 기재된 바와 같이, 3급 아민 염기, 예를 들면, 트리부틸아민의 존재하에 190℃ 이하의 온도에서 디에스테르(III)를 2-아미노-1,3,4-트리아졸(IV)로 처리하여 화합물(V)을 수득한다. 할로겐화제 POX3, PX3, 또는 PX5, 예를 들면, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인로 화합물(V)을 할로겐화시켜 X가 상기 정의된 바와 같은 5,7-디할로 화합물(VI)을 수득한다. 적합한 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 등 중에서 염기, 예, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 5,7-디할로 화합물(VI)의 5-브로모 또는 5-클로로를 아민(VII)으로 치환하여 화학식 I의 화합물의 수득한다.
디에스테르(III)를 트리플루오로메탄설포네이트(XI)를 아미노알킬 보론산(XII)과 커플링시키는 팔라듐-촉매된 공정으로 제조할 수 있다. 트리플루오로설포 네이트(XI)를 브로마이드(VIII)와 디에틸 말로네이트(제US 5,981,534호)와 커플링시켜 디에스테르(IX)를 수득한 후, 보론 트리브로마이드의 존재하에 탈메틸화시켜 페놀(X)을 수득한다. 페놀(X)을 트리플루오로메탄설포닉 무수물과 추가로 반응시켜 반응식 III에 도시된 트리플루오로메탄설포네이트(XI)를 수득한다.
R1이 C6-C8 사이클로알킬이고, Y가 O, S 또는 NR4이고, Q가 OH인 화학식 I의 화합물을 L1, L2, L3, X 및 n이 상기 정의된 바와 같은 반응식 IV 및 반응식 V에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 에스테르(XIII)를 R1이 C6-C8 사이클로알킬인 상응하는 카복실산으로부터 제조된 산 염화물(XIV)과 리튬 디이소프로필아미드(LDA)의 존재하에 반응시켜 케토에스테르(XV)를 수득한다. 케토에스테르(XV)를 2-아미노-1,3,4-트리아졸(IV)과 3급 아민 염기, 예를 들면, 트리부틸아민의 존재하에 190℃ 이하의 온도에서 추가로 반응시켜 피리미딘-5-올(XVI)을 수득한다.
반응식 V에 도시된 바와 같이, 피리미딘-5-올(XVI)을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소화물을 포함하는 강염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등을 포함하는 비양성자성 용매 중에서 화합물(XVII)과 반응시켜 에테르(XVIII)를 수득한다. 에테르(XVIII)을 N,N-디에틸아닐린의 존재하에 할로겐화제 POX3, PX3, 또는 PX5, 예를 들면, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 반응시켜 X가 상기 정의된 바와 같은 화합물(XIX)을 수득하고, 이를 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 추가로 반응시켜 R1이 C6-C8 사이클로알킬인 알코올(XX)을 수득한다.
반응식 VI을 참조하여, R1이 C6-C8 사이클로알킬인 피리미딘-5-올(XVI)을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨을 포함하는 강염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등을 포함하는 비양성자성 용매 중에서 Y가 O, S 또는 -NR4이고, R6 및 R7이 H가 아닌 화합물(XXI)과 반응시켜 아민(XXII)을 수득한다. 아민(XXII)을 N,N-디에틸아닐린의 존재하에 할로겐화제 POX3, PX3, 또는 PX5, 예를 들면, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 반응시켜 X가 상기 정의된 바와 같고 R1이 C6-C8 사이클로알킬이고 R6 및 R7이 H가 아닌 화합물(XXIII)을 수득한다.
반응식 VII에 도시된 바와 같이, R1이 C6-C8 사이클로알킬인 피리미딘-5-올(XVI)을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨을 포함하는 강염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등을 포함하는 비양성자성 용매 중에서 Y가 O, S 또는 -NR4이고 R7이 H인 아미노 화합물(XXIV)과 반응시켜 아민(XXV)을 수득한다. 아민(XXV)을 디-3급-부틸 디카보네이트와 반응시켜 3급-부톡시 카보닐(t-BOC) 블록킹된 아민(XXVI)을 수득한다. (t-BOC) 블록킹된 아민(XXVI)을 N,N-디에틸아닐린의 존재하에 할로겐화제 POX3, PX3, 또는 PX5, 예를 들면, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인와 반응시켜 X가 상기 정의된 바와 같은 화합물(XXVII)을 수득한다. 그 후, 화합물(XXVII)을 트리 플루오로아세트산(TFA)으로 탈블록킹화시켜 아민(XXVIII)을 수득한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 결정형 및 수화물 형태 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 산, 예를 들면, 락트산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, L-아스파르트산, R 또는 S-만델산, 팔미트산 및 유사하게 알려진 허용되는 산을 형성하는 유기 및 무기 약제학적으로 허용되는 염으로부터 유도된 것들이다. 추가의 염은 트리플루오로아세트산 염(TFA)이다. 특히 염산 염, 푸마르산 염 및 석신산 염이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염 형성의 대표적인 예로서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민의 염산 염은 수성 알칼리 금속 수산화물 또는 수성 알칼리 금속 카보네이트로 중화되고, 상기 기재된 산을 형성하는, 적합 한 약제학적으로 허용되는 염과 적합한 용매 중에서 추가로 반응한다. 사용될 수 있는 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 배합물 등을 포함한다. 바람직한 용매는 물이다.
바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 적합한 용매 중에서 투명한 용액을 형성할 때까지 약 30 내지 100℃, 바람직하게는 약 65 내지 75℃로 가열함으로써 형성될 수 있다. 냉각시키면서 화합물을 수집하고 건조시킬 수 있다.
상기 기재된 조건을 사용하여, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 및 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염을 제조한다. 특히 디하이드레이트를 물의 대기와 상대 습도 80 내지 100%에서 약 24시간 동안 실온에서 추가로 접촉시켜 형성할 수 있다.
본 발명은 따라서 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물 또는 조합물로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 표준 약리학적 시험 과정의 결과를 기준으로 하여, 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환을 치료 하거나 억제하거나 조절하는 제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 튜블린 및 미세관을 상호작용시키고 미세관 중합을 촉진함으로써 치료가 필요한 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환을 치료하거나 억제하거나 조절하는 제제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 암 종양의 치료 또는 예방에 유용하다.
특히, 튜블린 함유 시스템과 화학식 I의 화합물의 유효량과의 접촉은 미세관 중합을 촉진시키고 추가로 미세관을 안정화시키고, 미세관 중합을 촉진시키고 미세관을 안정화시킴으로써 상기 화학식 I의 화합물은 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환의 치료, 억제 또는 조절용 제제로서 유용하다. 튜블린 함유 시스템은 종양 세포 내에 존재할 수 있기 때문에, 본 발명에 기재된 화합물의 유효량을 투여함으로써 종양 질환을 억제할 수 있다. 포유동물, 특히 사람이 치료될 수 있다. 또한, 상기 튜블린 함유 시스템은 환자 내에 존재할 수 있다. 암 치료의 경우, 다수의 종양, 예를 들면, 백혈병, 폐암, 결장암, 갑상선암, 난소암, 신장암, 전립선암 및 유방암이 화학식 I의 화합물의 튜요향을 효과적으로 투여함으로써 치료될 수 있다고 여겨진다. 또한, 화학식 I의 화합물은 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 암 종양의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에 기재된 암은 모든 종류의 암, 또는 종양 또는 양성 또는 악성 종양을 의미한다. 본원에서 제공되는 방법을 사용하는 치료에 바람직한 암은 암종, 육종, 림프종 또는 백혈병을 포함한다. 암종은 양성 또는 악성 상피 종양을 나타내고, 이로써 제한되지는 않지만, 유방 암종, 전립선 암종, 비소 폐 암종, 결장 암종, 흑색종 암종, 난소 암종 또는 신장 암 종을 포함한다. 바람직한 숙주는 사람이다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 1일 당 체중의 약 0.10 내지 약 100mg/kg 범위의 양으로 투여할 때 일반적으로 만족스러운 결과를 얻는다. 최적의 결과를 위한 바람직한 투여법은 1일 당 체중의 약 1 내지 약 20mg/kg이고, 이러한 투여량 단위는 체중이 약 70kg인 대상체에게 총 약 70mg 내지 약 1400mg의 활성 화합물을 24시간 내에 투여함으로 사용된다.
포유동물을 치료하기 위한 투여량 투여법은 조절되어 최적의 치료상 반응을 제공할 수 있다. 예를 들면, 수 회로 나누어진 투여량이 매일 투여될 수 있거나, 투여량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되어 비례하여 감소될 수 있다. 확실히 실질적인 이점은 이들 활성 화합물을 임의의 통상적인 방식, 예를 들면, 경구적으로, 정맥내로, 근육내로 또는 피하 경로로 투여할 수 있다는 것이다.
본 발명의 활성 화합물은 바람직하게는 경구적으로, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 일상의 음식물에 직접적으로 혼합될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위하여, 이들 활성 화합물을 부형제와 혼합할 수 있고 섭취될 수 있는 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐제, 엘리서제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제조물은 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제조물의 백분율은, 물론, 다양할 수 있고, 통상적으로 단위 중량의 약 2 내지 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유 용한 조성물 중 활성 화합물의 양은 이와 같이 적합한 투여량으로 수득될 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제조물은 경구 투여량 단위 형태가 10 내지 1000mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐제 등은 다음을 함유한다: 결합제, 예를 들면, 트래거캔스 고무, 아카시아, 콘스타치 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘; 붕괴제, 예를 들면, 콘스타치, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예를 들면, 슈크로오스, 락토오스 또는 사카린이 첨가될 수 있고, 향미제, 예를 들면, 페퍼민트, 등록유 또는 체리맛. 투여량 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 피복을 위해 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 개질하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘 다로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서의 슈크로오스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예를 들면, 체리 또는 오렌지 맛을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여량 단위 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양으로 충분히 비독성이어야 한다. 또한, 이들 활성 화합물은 지속적인 방출 제조물 및 제형으로 만들어져야 한다.
또한, 이들 활성 화합물은 비경구적으로 또는 복막내로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로오스와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 이들 제형은 미생물의 성장을 막는 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제형을 위한 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 형태는 반드시 무균이어야 하고 용이한 주사가능성이 존재하는 크기의 유체여야 한다. 이는 반드시 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대비하여 제조되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리-에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 기름을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
정맥내 투여는 본 발명의 화합물의 투여의 바람직한 방식이다. 정맥내 투여를 위하여, 적합한 담체의 제한되지 않는 예는 생리 식염수, 세균발육억제수, 크레모포르 ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 조성물은 무균이어야 하고 용이한 주사가능성이 존재하는 크기의 유체여야 한다. 이는 반드시 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하고, 미생물, 예를 들면, 박테리아 및 진균류의 오염 작용에 대비하여 제조되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리-에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 기름을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에 서, 등장제, 예를 들면, 당류, 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 조성물 중에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 조성물 중에 포함됨으로써 발생할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물의 유효량을 제공"은 이러한 화합물을 직접적으로 투여하거나 신체에서 화합물의 유효량을 형성하는 전구약물, 유도체 또는 동족체를 투여하는 것을 의미한다.
상기 용도 이외에, 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명의 실시예는 수 개의 표준 약리학적 시험 과정에서 평가되고, 이는 본 발명의 화합물이 미세관 중합의 촉진제로서 뛰어난 활성을 갖으며 항종양 제제임을 나타내었다. 표준 약리학적 시험 과정에서 나타난 활성을 근거로 본 발명의 화합물을 항암제로서 유용하다. 관련된 암은 유방암, 결장암, 폐암, 전립선암, 흑색종암, 표피암, 백혈병, 신장암, 방광암, 구강암, 후두암, 식도암, 위암, 난소암, 췌장암, 간암, 피부암 및 뇌암로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히, 본 발명의 화합물은 팍클리탁셀과 유사한 효과를 갖는다. 사용된 시험 과정 및 수득된 결 과를 하기에 나타낸다.
표준 약리학적 시험 과정
물질 및 방법
1. 세포 배양 배지 및 시약
배지는 10% 열-불활성화된 소태아 혈청, 100단위/㎖ 페니실린, 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신(Gibco, Grand Island, NY)으로 보충된, L-글루타민을 갖는 RPMI-1640이다. 소 뇌로부터의 약 70% 튜블린 및 30% MAP(#ML 113)를 함유하는 미세관 관련 단백질(MAP)이 풍부한 튜블린 및 소 뇌로부터의 고도로 정제된 튜블린(순도: >99%, #TL238)을 사이토스켈렉톤(Cytoskeleton, Inc., Denver, CO.)으로부터 구입한다. PEM 버퍼(80mM 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산], pH 6.9, 1mM 에틸렌 글리콜-비스(b-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1mM 염화마그네슘) 및 구아노신 5'-트리포스페이트(GTP)도 사이토스켈렉톤으로부터 구입한다. 특이적 활성이 14.7Ci/mmol인 [3H]팍클리탁셀을 모라벡 바이오케미칼스[Moravek Biochemicals(Brea, CA)]로부터 구입한다. 특이적 활성이 9.60Ci/mmol인 [3H]빈블라스틴 및 마이크로스핀(MicroSpin) G-50 컬럼을 아머샴 바이오사이언스[Amersham Biosciences(Piscataway, NJ)]로부터 구입한다. 특이적 활성이 76.5Ci/mmol인 [3H]콜히친을 뉴 잉글랜드 뉴클리어[New England Nuclear(Boston, MA)]로부터 구입한 다. 다른 시약을 시그마[Sigma(St. Louis, MO)]로부터 구입한다.
2. 세포주
사람 암 세포주는 달리 기재되지 않는 한 미국균주은행[American Type Culture Collection(Rockville, MD)]으로부터 수득한다. 하기 약물-감응성 모 세포주 및 이의 유도된 약물-내성 사본을 열거된 근원지로부터 수득한다: (a) S1(사람 결장 암종 주 LS174T의 서브클론으로부터의 모 주) 및 MXR 약물 트랜스포터 단백질을 발현하는, 유도된 S1-M1-3.2(본원에서는 S1-M1라고 불리움)을 닥터 엘. 그린버거로부터 제공받고[참조: Dr. L. Greenberger, Wyeth Research(Rabindran, S.K., He, H., Singh, M., Brown, E., Collins, K.I., Annable, T., and Greenberger, L.M., Reversal of a novel multidrug resistance mechanism in human colon carcinoma cells by fumitremorgin C. Cancer Res., 58: 5850-5858, 1998)]; (b) 모 HL-60 사람 전골수구성 백혈병 주 및 MRP1 약물 트랜스포터 단백질을 발현하는 유도된 HL-60/ADR을 닥터 엘. 그린버거(Dr. L. Greenberger, Wyeth Research)를 통해 닥터 엠. 센터로부터 제공받고[참조: Dr. M. Center, University of Kansas(McGrath, T., and Center, M.S., Adriamycin resistance in HL60 cells in the absence of detectable P-glycoprotein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 145: 1171-1176, 1987)]; (c) 모 KB-3-1(본원에서는 KB라 불리움, 사람 표피 암종으로부터 클로닝) 및 적당하고 매우 높은 수치의 MDR1(P-글리코단백질) 약물 트랜스포터 단백질을 발현하는 유도된 주 KB-8-5 및 KB-V1을 닥터 엘. 그린버거(Dr. L. Greenberger, Wyeth Research)를 통해 닥터 엠. 고테스만으로부터 제공받는다[참 조: Dr. M. Gottesman, National Cancer Institute(Shen, D.W., Cardarelli, C., Hwang, J., Cornwell, M., Richert, N., Ishii, S., Pastan, I., and Gottesman, M.M., Multiple drug-resistant human KB carcinoma cells independently selected for high-level resistance to colchicine, adriamycin, or vinblastine show changes in expression of specific proteins. J. Biol. Chem., 261: 7762-7770, 1986)].
3. 세포독성 표준 약리학적 시험 과정
프로메가[Promega(Madison, WI; CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)]로부터 키트 중 구입한 분석기는 테트라졸륨 염, MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨, 분자내염)의, 죽은 세포가 아닌, 살아있는 세포의 분광광도측정법에 의해 검출되는 수용성 색이 있는 포르마잔(formazan)으로의 전환을 기본으로 한다. IC50 값을 측정하기 위하여 화합물을 농도 9에서 시험한다. 시험 과정을 위하여, 세포를 트립십화하여 (또는, 비-부착 세포의 경우 단순 재현탁하여) 수확하고, 세척하고, 세고, 96-웰 평평한 바닥 마이크로티터 플레이트의 웰에 배지 200㎕ 중 웰 당 세포 1000개로 분배한다. 또한, 분리된 플레이트 상의 웰 중 하나의 줄은 상기와 같은 세포를 받는다("0시간" 플레이트). 모든 플레이트를 공기 중 CO2 5%의 사람화된 37℃에서 24시간 동안 배양한다.
2일에, 시험용 화합물을 희석하고 웰에 가한다. 화합물을 10mg/㎖로 DMSO에 용해시킨다. 각각 화합물에 있어서, 9개의 일련의 2배 희석물을 DMSO 중에 제조한다. DMSO 중의 각각 희석물 10㎕를 배지, 혼합된 웰 100㎕에 옮기고 이 희석물 5㎕를 세포를 함유하는 웰에 4겹으로 옮긴다. 각각의 화합물의 최종 고 농도는 일반적으로 5μM이다. 플레이트를 3일동안 배양기에 돌려보낸다. 실험 플레이트에 약물을 첨가함과 동시에, MTS 분석은 "0시간"으로 진행된다. 이는 약물 첨가와 동시에 웰 당 살아있는 세포의 수에 관한 "0시간 MTS 값"을 생산한다.
시험 화합물을 배양한지 3일(총 5일)에, MTS 분석을 시험 플레이트의 모든 웰에서 수행한다. 4중의 샘플 웰의 흡광도 값의 평균값을 구하고, "0시간"의 평균으로 나눈다. 약물이 없는 대조군 웰의 평균을 "0시간"의 평균으로 나누고, 배양의 최종 3일 동안의 세포 성장으로 인한 MTS 색 수율에서의 최대 상대 증가를 구한다. 높은 약물 농도의 대조군 웰의 평균을 "0시간"값으로 나누고, 완전히 사멸한 세포에 대한 최소 상대 색 수율을 구한다. 각 화합물의 9개의 값을 농도에 대해 플롯팅하고, 최대와 최소의 상대 색 수율의 반값을 생산하는 농도를 IC50 값으로써 취한다. 가장 강력한 화합물은 가장 낮은 IC50 값을 갖았다.
4. 튜블린 중합 표준 약리학적 시험 과정
이 방법의 두개의 변형인 MAP-풍부한 튜블린을 사용하는 것 및 순수한 튜블린을 사용하는 것을 수행하였다.
MAP-풍부한 튜블린을 1.3mg/㎖ 농도로 1mM GTP(GPEM 버퍼)를 함유하는 얼음-차가운 PEM 버퍼에 용해시킨다. 용액을 사용 전에 에펜도르프 모델 5415C 마이크 로센트리퓨즈[Eppendorf model 5415C microcentrifuge(Brinkmann Instruments, Westbury, NY)]에서 10분 동안 4℃에서 최고의 속도로 원심분리한다. 튜블린 용액을 흥미있는 화합물을 이미 ½구역 96-웰 플레이트(Costar No. 3696, Corning, Inc., Corning, NY)의 웰에 가한다. 각각 화합물을 웰 당 110㎕의 용적으로 최종 농도 0.3μM에서 이중으로 시험한다. 모든 웰에서의 최종 DMSO 농도는 0.3%이다. 오직 화합물 용매만을 갖는 대조군 반응은 4중으로 수행한다. 플레이트를 24℃로 자동온도조절되는 스펙트라맥스 플러스 리더[SpectraMax Plus plate reader (Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA)]에 놓고 튜블린 중합체 형성으로 인한 탁함의 출현으로 측정하는, 340nm에서의 각 웰의 흡광도를 60분 동안 매분마다 측정한다. 0시간에서 각 웰의 흡광도를 각 웰의 후속적인 흡광도로부터 각각 빼고, 이중 수행을 평균낸다.
순수한 튜블린과의 방법은 하기 변화를 제외하고 유사하다. 순수한 튜블린 10% 글리세롤을 함유하는 차가운 PEM 버퍼에 용해시키고 1.5 내지 1.8mg/㎖(15 내지 18μM)의 농도에서 GTP를 가하지 않는다. 원심분리 후 상등액을 화합물을 이미 함유하는 96-웰 플레이트에 분산시킨다. 각각 화합물을 24.3μM로부터 출발하여 6개의 일련의 3배 희석물에서 시험한다. 플레이트 리더를 35℃로 자동온도조절한다.
5. 경쟁적인 결합 표준 약리학적 시험 과정
높게 정제된 튜블린에 대한 본 발명의 실시예의 결합은 경쟁적인 억제 방법으로 연구한다. αβ-튜블린 헤테로다이머는 미세관-활성 약제; 탁산, 빈카/펩티 드-사이트 제제 및 콜히친-사이트 제제의 세 중요 부류에 대한 결합 사이트를 함유한다. 빈카/펩티드 및 콜히친 사이트에서 가능한 경쟁을 연구하기 위해, 배양을 빈블라스틴 및 콜히친이 중합화되지 않은 헤테로다이머에 우선적으로 결합하기 때문에 중합이 잘 되지않는 조건하에 수행한다. 반면, 탁산 사이트에 대한 가능한 경쟁을 연구하기 위해, 팍클리탁셀이 미세관에 우선적으로 결합하기 때문에 중합된 튜블린(미세관)을 사용한다.
높게 정제된 튜블린을 GTP가 없는 PEM 버퍼에 용해시키고 최종 농도 1.0 내지 1.3mg/㎖(10 내지 13μM)에서 사용한다. 튜블린 용액에 최고 농도 100μM 이하로 본 발명의 실시예를 다양한 농도로 가하고, 최종 농도 100nM 또는 50nM로 [3H]빈블라스틴 또는 [3H]콜히친을 각각 가한다. 이들 용액을 24℃에서 1시간 동안 배양한 후, 에펜도르프 5415C 센트리퓨즈(Eppendorf 5415C microfuge)에서 2분 동안 3000rpm으로 원심분리 시키는 마이크로스핀 G-50 컬럼(MicroSpin G-50 column)에 적용시킨다. 각각 컬럼의 유출액(튜블린 및 결합된 방사능리간드를 함유)의 분취량을 섬광액과 혼합하고 액체 섬광 분광계에서 계수한다. 대조군은 경쟁자가 없는 샘플 및 라벨링되지 않는 빈크리스틴, 콜히친, 또는 팍클리탁셀이 있는 샘플을 포함하였다. 경쟁자의 방사능리간드 결합 억제능은 경쟁자의 부재하에 대조군 결합의 백분율로서 표현한다.
[3H]팍클리탁셀과의 경쟁을 위해, 높게 정제된 튜블린을 0.75 M 글루타메이트 및 25μM 디데옥시-GTP를 함유하는 PEM 버퍼에 용해시키고, 최종 단백질 농도는 0.25 내지 0.35mg/㎖(2.5 내지 3.5μM)이다. 이들 조건은 짧고 안정한 미세관 중합체의 빠른 형성을 촉진한다[참조: Hamel, E., del Campo, A.A., and Lin, C.M., Stability of tubulin polymers formed with dideoxyguanosine nucleotides in the presence and absence of microtubule-associated proteins. J. Biol. Chem., 259: 2501-2508, 1984]. 이 용액을 30분 동안 37℃에서 배양하여 미세관을 형성되도록 한다. 그 후, [3H]팍클리탁셀(최종 농도 2.1μM, 1.2Ci/mmol) 및 경쟁자(최종 농도 20μM, 라벨링되지 않은 팍클리탁셀 5μM 제외)를 중합화된 튜블린 용액의 분취량에 가하고 추가 30분 동안 37℃에서 배양한다. 대조군은 경쟁자없는 샘플 및 라벨링되지 않은 빈크리스틴, 콜히친 또는 팍클리탁셀 샘플을 포함하였다. 그 후, 반응물을 에펜도르프 5415C 마이크로퓨즈에서 20분 동안 실온에서 최고 속도로 원심분리하여 미세관 단백질을 펠렛화한다. 3중으로 각 상등액의 분취량을 섬광액과 혼합하고 액체 섬광 분광계에서 계수한다. 상등액에서의 방사능 및 측정된 총 출발 방사능의 양으로부터 펠렛화된 미세관 단백질과 결합한 [3H]팍클리탁셀의 양을 계산한다. 펠렛화된 단백질에 결합한 방사능리간드를 억제하는 각 경쟁자의 능력을 어떠한 경쟁자도 없는 대조군에 대한 백분율로서 표현한다.
6. 세포 주기 분석 표준 약리학적 시험 과정
HeLa 세포를 트립신화하여 수확하고, 세척하고, 계수하고, 2㎖ 배지 중 웰 당 125,000 세포로 12-웰 플레이트의 웰에 분배한다. 세포를 밤새 배양한다. 화합물 희석액을 DMSO 중에 만들고 10㎕ 분취량을 각 웰에 가해 목적하는 최종 농도 를 수득한다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 18시간 동안 배양하고, 그 다음 각 웰의 세포를 (부착되거나 부착되지 않은 세포 둘 다를 조심스럽게 회수하면서) 수확하고, 주기시험 플러스(PLUS) 키트(Becton Dickinson Immunocytometry Systems, San Jose, CA)를 사용하여 진행한다. 유세포분석기를 FACSort 장치(Becton Dickinson)로 수행한다.
7. 사람 종양 이종이식을 갖는 흉선이 없는 쥐에서의 항종양 활성 표준 약리학적 시험 과정
본 발명의 화합물이 동물에서의 종양 성장을 억제하는 능력을 흉선제거된 마우스 이종이식 표준 약리학적 시험으로 연구한다. 비근교계 알비노 배경의 암컷 nu/nu 마우스를 찰스 리터 실험실[Charles River Laboratories(Wilmington, MA)]로부터 수득한다. 동물에 목적하는 종양 세포 현탁액을 옆구리에 피하주사한다. 며칠 후, 약 150mm3의 종양이 있는 마우스를 주사된 것들로부터 선택하고(단계를 두고) 무작위로 5 내지 10개의 그룹으로 나눈다. 단계를 두는 날이 0일이다. 일반적으로 식염수에 제형화된(제외는 표에 기재) 본 발명의 화합물을 표에 기재된 바와 같이 0 또는 1일로 출발하여 다양한 스케쥴로 정맥내 주사 또는 경구적으로 식사주기로서 투여한다. 각 실험의 대조군 그룹을 같은 스케쥴로 비히클과 함께 투여한다. 종양 크기를 2개의 직각 치수의 캘리퍼스로 매 3 내지 7일마다 측정하고, 종양 용적을 수학식 용적=[(길이×넓이2)/2]로서 계산한다.
종양/대조군(T/C)을 각 측정 날에 치료된 그룹의 종양 용적 평균을 대조군 그룹의 종양 용적 평균으로 나누어 구한다. 0.50 이하의 통계적으로 뚜렷한 T/C가 생산되는 경우 치료 투여량을 활성으로서 기재한다. 원-사이드(one-side) 학생 t-시험으로 측정된 0.05의 p 값은 통계적인 뚜렷함을 위해 필요하다. 화합물 관련 독성으로 인해 동물의 10% 이상의 죽는 경우, 치료 투여량을 독성으로 정의한다.
결과
1. 세포독성 표준 약리학적 시험 과정
1.1. COLO 205 세포
COLO 205는 본 발명의 실시예 및 몇몇의 참조 화합물을 비교하기 위해 사용되는 사람 결장 암종 세포주이다. 이 세포주는 팍클리탁셀 및 빈크리스틴에 감응성이 있다. 표 1에 나타나는 바와 같이, 예를 들면, 실시예 32은 6.6nM의 IC50 값을 갖는다.
표 1
COLO 205 세포를 사용한 MTS 세포독성 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성1
| 실시예 또는 참조 화합물 | 염 | IC50 (nM) | SD | n |
| 1 | 41 | 13 | 8 | |
| 1a | HCl 염 | 56 | 9 | 11 |
| 2 | 32 | 10 | 23 | |
| 2a | HCl 염 | 31 | 10 | 11 |
| 2c | 석시네이트 염 | 38 | - | 1 |
| 3 | 25 | 9 | 7 | |
| 3a | HCl 염 | 29 | 7 | 3 |
| 4a | HCl 염 | 53 | 16 | 10 |
| 5 | 452 | 71 | 3 | |
| 6 | 155 | 17 | 3 | |
| 7 | 29 | 17 | 3 | |
| 8 | 48 | 6 | 2 | |
| 9 | 44 | 13 | 3 | |
| 10 | 113 | 12 | 2 | |
| 11 | 89 | 34 | 3 | |
| 11a | HCl 염 | 51 | 30 | 3 |
| 12 | 326 | 116 | 3 | |
| 13 | 262 | 18 | 2 | |
| 14 | 881 | 186 | 2 | |
| 15 | 276 | 53 | 2 | |
| 16 | 581 | 157 | 2 | |
| 17 | 245 | 118 | 4 | |
| 18 | 192 | 72 | 3 | |
| 19 | 422 | 175 | 2 | |
| 20 | 67 | 12 | 5 | |
| 21 | 151 | 19 | 3 | |
| 22 | 1671 | 34 | 2 | |
| 23 | 719 | 185 | 2 | |
| 24 | 1728 | 138 | 2 | |
| 25 | 96 | 21 | 6 | |
| 26 | 665 | 103 | 2 | |
| 27 | 1568 | 81 | 2 | |
| 28 | 785 | 64 | 2 | |
| 29 | 433 | 74 | 2 | |
| 30 | 30 | 5 | 5 | |
| 31 | 19 | 8 | 6 | |
| 32 | TFA 염 | 6.6 | 2 | 5 |
| 33 | 126 | 1 | 2 | |
| 팍클리탁셀 (paclitaxel) | 3.3 | 1 | 20 | |
| 빈크리스틴 (vincristin) | 2.6 | 0.5 | 7 |
1 IC50 값 및 표준 편차는 독립적인 실험의 지시된 수이다.
1.2. KB, KB-8-5 및 KB-V1 세포
KB 주는 팍클리탁셀 및 빈크리스틴을 포함하는 다수의 세포독성 화합물의 작용에 내성을 생산하는 P-글리코단백질(MDR1) 막 펌프의 상이한 양을 발현한다. 모 KB 주는 P-글리코단백질을 발현하지 않고, KB-8-5는 단백질의 중간 레벨을 발현하고, KB-V1은 매우 높은 레벨을 발현한다. P-글리코단백질을 잠재적인 세포독성제를 인식하고 배출하는 능력은 이들 세포주에서의 IC50 값의 변화로부터 추론할 수 있다[참조: Loganzo, F., Discafani, C.M., Annable, T., Beyer, C., Musto, S., Hari, M., Tan, X., Hardy, C., Hernandez, R., Baxter, M., Singanallore, T., Khafizova, G., Poruchynsky, M.S., Fojo, T., Nieman, J.A., Ayral-Kaloustian, S., Zask, A., Andersen, R.J., and Greenberger, L.M. HTI-286, a synthetic analogue of the tripeptide hemiasterlin, is a potent antimicrotubule agent that circumvents P-glycoprotein-mediated resistance in vitro and in vivo. Cancer Res., 63: 1838-1845, 2003]. 화합물이 P-글리코단백질에 의해 인식되는 경우, 이의 IC50 값이 KB에서 KB-8-5, KB-V1로 가면서 현저히(수 백배로) 증가할 것이고, 화합물이 인식되지 않는 경우, 모든 세개의 세포주에서 유사한(3배 미만으로 상이한) IC50 값을 갖을 것이다. 예를 들면, 표 2에 나타나듯이, KB-8-5 세포는 팍클리탁셀(19배), 빈크리스틴(11배), 콜히친(3.4배) 및 독소루비신 (doxorubicin)(3.0배)에 대한 온건한 내성이 있는다. 본 발며의 대표적인 실시예(1, 2a, 4a, 20, 25, 30, 32번)는 IC50 값의 2배 미만의 변화를 보여준다.
심지어 화합물과 P-글리코단백질의 가벼운 상호작용을 KB-V1 주에서 측정할 수 있고, 이는 다양한 종양들로부터의 의학 샘플로부터 일반적으로 찾은 것보다 더 높은 단백질 레벨을 발현한다[참조: Goldstein, L.J., Galski, H., Fojo, T., Willingham, M., Lai, S.L., Gazdar, A., Pirker, R., Green, A., Crist, W., Brodeur, G.M., Lieber, M., Cossman, J., Gottesman, M.M., and Pastan, I. Expression of a multidrug resistance gene in human cells. J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 81: 116-124, 1989]. KB-V1 세포는 팍클리탁셀(>345배), 빈크리스틴(>156배), 콜히친(116배), 미톡산트론(mitoxantrone)(77배) 및 독소루비신(>130배)에 대해 높은 내성을 나타낸다. 본 발명의 대표적인 실시예(20, 25, 30번)는 모 KB와 비교하여 3배 미만의 IC50의 변화를 나타낸다. 이는 이들 화합물이 P-글리코단백질에 의해 모두 인식되는 것이 아니라는 것을 나타내고, 따라서 이들 화합물은 세포 살해에 대한 P-글리코단백질-매개된 내성을 완전히 극복함을 나타낸다. 본 발명의 대표적인 실시예(1a, 2a, 3a, 4a, 32번)은 P-글리코단백질에 의한 인식을 나타낸다.
표 2
KB, KB-8.5 및 KB-VI 세포를 사용한 MTS 세포독성 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 실시예 또는 참조 화합물 | 염 | IC50(nM)1 | 비율2 | |||
| KB | KB 8.5 | KB VI | 8.5/KB | VI/KB | ||
| 1a | HCl 염 | 28 | 62 | 103 | 2.2 | 3.7 |
| 2a | HCl 염 | 24 | 64 | 1,117 | 2.7 | 48 |
| 3a | HCl 염 | 18 | 69 | 2,147 | 3.8 | 119 |
| 4a | HCl 염 | 24 | 58 | 162 | 2.5 | 7 |
| 20 | 57 | 66 | 73 | 1.2 | 1.3 | |
| 25 | 59 | 67 | 165 | 1.1 | 2.8 | |
| 30 | 72 | 127 | 97 | 1.8 | 1.3 | |
| 32 | TFA 염 | 11 | 15 | 108 | 1.4 | 9.9 |
| 팍클리탁셀 | 2.9 | 56 | >1,000 | 19 | >345 | |
| 빈크리스틴 | 6.4 | 72 | >1,000 | 11 | >156 | |
| 콜히친 | 18 | 59 | 2,038 | 3.4 | 116 | |
| 캄프토테신 | 24 | 33 | 39 | 1.4 | 1.6 | |
| 미톡산트론 | 25 | 27 | 1,927 | 1.1 | 77 | |
| 독소루비신 | 23 | 70 | >3,000 | 3.0 | >130 | |
1 IC50 값은 2개의 독립적인 실험의 평균이다.
2 비율=KB 8.5 또는 KB VI 세포 상에서의 IC50 / KB 세포상에서의 IC50. 약 1의 비율은 내성이 없음을 나타낸다.
1.3. HL-60 및 HL-60/ADR 세포
HL-60/ADR 세포는 화학요법제에 대한 내성을 매개하는 다제내성 단백질 MRP1을 과잉발현한다[참조: Gottesman, M.M., Fojo, T., and Bates, S.E. multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nature Rev. Cancer, 2: 48-58, 2002]. HL-60/ADR에서의 본 발명의 대표적인 실시예 뿐만 아니라 참조 화합물의 IC50 값을 감응성 모 HL-60 주에 대한 값과 비교한다. 표 3에 나타난 결과는 HL-60/ADR 세포가 빈크리스틴(8.2배), 콜히친(7.4배), 미톡산트론(17배) 및 독소루비신(93배)에 대해 내성을 나타내고, 이들 세포는 본 발명의 대표적인 실시예 어느 것에도 대해 내성을 나타내지 않는다. 이는 본 발명의 화합물이 MRP1에 의해 인식되지 않고, 따라서 이 트랜스포터에 의해 매개된 세포 내성을 극복함을 의미한다.
표 3
HL-60 및 HL-60/AR 세포를 사용한 MTS 세포독성 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 실시예 또는 참조 화합물 | 염 | IC50 (nM)1 | 비율2 | |
| HL-60 | HL-60/ADR | |||
| 1a | HCl 염 | 71 | 63 | 0.89 |
| 2a | HCl 염 | 43 | 47 | 1.1 |
| 3a | HCl 염 | 26 | 21 | 0.81 |
| 4a | HCl 염 | 52 | 34 | 0.65 |
| 20 | 155 | 74 | 0.48 | |
| 25 | 104 | 68 | 0.65 | |
| 30 | 55 | 52 | 0.94 | |
| 32 | TFA 염 | 7.1 | 6.6 | 0.92 |
| 팍클리탁셀 | 5.7 | 6.4 | 1.1 | |
| 빈크리스틴 | 2.5 | 20 | 8.2 | |
| 콜히친 | 9.3 | 69 | 7.4 | |
| 캄프토테신 (Camptothecin) | 12 | 17 | 1.4 | |
| 미톡산트론 | 9.5 | 161 | 17 | |
| 독소루비신 | 23 | 2,085 | 93 | |
1 IC50 값은 2개의 독립적인 실험의 평균이다.
2 비율=HL-60/ADR 세포 상에서의 IC50/HL-60 세포 상에서의 IC50. 약 1의 비율은 내성이 없음을 나타낸다.
1.4. S1 및 S1-M1 세포
S1-M1 세포는 일부 화학요법제에 대해 내성을 매개하는 MXR 트랜스포터를 과 잉발현한다[참조: Gottesman, M.M., Fojo, T., and Bates, S.E., Miltidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nature Rev. Cancer, 2: 48-58, 2002]. S1-M1에서의 본 발명의 대표적인 실시예 뿐만 아니라 참조 화합물의 IC50 값을 감응성 모 S1 주에서의 값과 비교한다. 표 4에 나타난 결과는 S1-M1 세포가 미톡산트론(>300배) 및 독소루비신(74배)에 대해 내성을 나타내고, 이들은 본 발명의 대표적인 실시예에 대해 내성을 나타내지 않음을 보여준다. 이는 본 발명의 화합물은 MXR에 의해 인식되지 않고, 따라서 이 트랜스포터에 의해 매개된 세포 내성을 극복함을 의미한다.
표 4
S1 및 S1-M1 세포를 사용한 MTS 세포독성 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 실시예 또는 참조 화합물 | 유리 염기/염 | IC50 (nM)1 | 비율2 | |
| S1 | S1-M1 | |||
| 1a | HCl 염 | 73 | 75 | 1.0 |
| 2a | HCl 염 | 70 | 69 | 1.0 |
| 3a | HCl 염 | 61 | 71 | 1.2 |
| 4a | HCl 염 | 72 | 73 | 1.0 |
| 20 | 85 | 91 | 1.1 | |
| 25 | 106 | 84 | 0.80 | |
| 30 | 66 | 78 | 1.2 | |
| 32 | TFA 염 | 11 | 9.0 | 0.80 |
| 팍클리탁셀 | 8.1 | 4.4 | 0.54 | |
| 빈크리스틴 | 5.6 | 4.6 | 0.82 | |
| 콜히친 | 18 | 60 | 3.3 | |
| 캄프토테신 | 8.9 | 17 | 1.9 | |
| 미톡산트론 | 10 | >3,000 | >300 | |
| 독소루비신 | 34 | 2,517 | 74 | |
1IC50 값은 2개의 독립적인 실험의 평균이다.
2 비율=S1-M1 세포에서의 IC50/S1 세포에서의 IC50. 약 1의 비율은 내성이 없음을 나타낸다.
2. 시험관 내에서의 MAP-풍부한 튜블린 및 순수 튜블린의 중합에 대한 화합물의 영향
이 분석에서, MAP-풍부한 튜블린과의 대조군 반응은 3상에 의해 특징화되는 S형 흡광도 프로파일을 나타낸다: 제1, 흡광도에서의 변화가 발생하지 않는 동안의 침체기; 제2, 흡광도가 증가하는 중합기: 및 제3, 흡광도가 최대치에 달하고 소량의 변화가 발생하거나 변화가 발생하지 않는 안정기. 중합 강화제, 예를 들면, 팍클리탁셀 및 도세탁셀은 침체기를 짧게 만들거나 제거하고 중합기의 비율을 증가시키고, 종종 안정기의 높이를 증가시킨다. 중합 억제제, 예를 들면, 빈크리스틴 및 콜히친은 흡광도 증가를 감소시키거나 막는다. 본 발명의 화합물은 중합 반응에 대해 탁산-유사 효과를 갖는다. 이를 20분에서의 각 샘플의 A340 평균을 20분에서의 대조군의 A340 평균으로 나눔으로써 대조군에 대한 배수 증가를 수득하여 표 5에 정량적으로 표현하였다. 팍클리탁셀은 강화 인자 8.5를 나타낸다. 본 발명의 실시예의 인자는 대부분이 5 내지 6배 범위인, 8.1 이하이다. 빈크리스틴은 MAP-풍부한 튜블린의 중합을 완전히 억제하기 때문에 강화 인자 0을 갖는다.
표 5
MAP-풍부한 튜블린을 사용한 튜블린 중합 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 실시예 | 염 | A340 화합물/A340 대조군 |
| 1a | HCl 염 | 6.1 |
| 2 | 5.8 | |
| 3 | 6.7 | 8.1 |
| 4a | HCl 염 | 8.1 |
| 6 | 6.7 | |
| 7 | 6.4 | |
| 8 | 6.2 | |
| 9 | 5.8 | |
| 10 | 6.3 | |
| 11a | HCl 염 | 6.8 |
| 12 | 2.9 | |
| 13 | 5.4 | |
| 14 | 1.5 | |
| 15 | 5.5 | |
| 16 | 2.4 | |
| 17 | 4.8 | |
| 18 | 5.8 | |
| 22 | 1.2 | |
| 23 | 4.2 | |
| 24 | 1.2 | |
| 25 | 7.2 | |
| 26 | 4.6 | |
| 팍클리탁셀 | 8.5 | |
| 빈크리스틴 | 0.0 | |
| 대조군 | 1.0 |
GTP를 첨가하지 않은 순수한 튜블린은 대조군 반응에서 중합을 나타내지 않는다. 도세탁셀, 및 매우 더 적은 양의, 팍클리탁셀은 이들 조건하에 순수한 튜블린의 중합을 야기할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예는 도세탁셀과 유사한 방식으로 GTP 없이 순수한 튜블린의 중합을 야기한다. 표 6은 단일 화합물 농도에서 반응 출발 후 4개의 시간 점에서의 평균 흡광도를 나타낸다. 이 농도(24.3μM)에서 도세탁셀 및 대표적인 실시예 1a, 2a, 3a, 4a, 11a, 25 및 32는 반응 초기 5분 내지 안정기 사이에 흡광도에서 빠른 증가를 야기한다. 또한, 모든 이들 7개의 실시 예는 8.1μM에서 증가가 낮아지거나 느려졌고 2.7μM에서는 영향을 주지 않았다. 반면, 도세탁셀은 심지어 0.1μM에서도 흡광도에서 소량의 증가를 야기했다.
표 6
순수한 튜블린을 사용한 튜블린 중합 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 화합물 | A340 | ||||
| 0분 | 5분 | 10분 | 15분 | 20분 | |
| 대조군 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 실시예 1a | 0 | 0.22 | 0.23 | 0.22 | 0.21 |
| 실시예 2a | 0 | 0.25 | 0.24 | 0.23 | 0.22 |
| 실시예 3a | 0 | 0.19 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 실시예 4a | 0 | 0.14 | 0.16 | 0.16 | 0.15 |
| 실시예 11a | 0 | 0.24 | 0.24 | 0.23 | 0.22 |
| 실시예 20 | 0 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 실시예 25 | 0 | 0.22 | 0.23 | 0.22 | 0.22 |
| 실시예 30 | 0 | 0.02 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 실시예 32 | 0 | 0.26 | 0.26 | 0.25 | 0.25 |
| 팍클리탁셀 | 0 | 0 | 0 | 0.01 | 0.01 |
| 도세탁셀 | 0 | 0.20 | 0.20 | 0.20 | 0.20 |
| 빈크리스틴 | 0 | 0.01 | 0.01 | 0 | 0 |
| 콜히친 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
3. 튜블린에 대한 화합물의 결합
고도로 정제된 소뇌 튜블린 사이트에 대한 본 발명의 화합물의 결합은 방사능 리간드 [3H]빈블라스틴, [3H]콜히친 및 [3H]팍클리탁셀과의 비교 억제 연구에 의 해 측정한다. 표 7에 나타난 결과는 모든 시험된 화합물이 튜블린 헤테로다이머(heterodimer)에 대한 [3H]빈블라스틴의 결합을 (대조군의 11-19%)억제하지만, 튜블린 헤테로다이머에 대한 [3H]콜히친의 결합 또는 미세관에 대한 [3H]팍클리탁셀의 결합을 억제하지는 않는다. 이것이 이들 화합물이 튜블린의 빈카/펩티드 사이트에 결합하고 콜히친 또는 탁산 사이트에는 결합하지 않는다는 강한 증거이다. 대부분의 시험된 화합물은 실제로 [3H]콜히친의 결합을 대조군 레벨보다 12 내지 34% 증가시킨다. 이는 빈카/펩티드 사이트에 대한 이들 화합물의 결합이 콜히친 결합을 강화시키는 단백질 분자에서의 형태 변화를 야기할 수 있다. 이 변화는 빈크리스틴 스스로 유도되지 않는 것으로 나타난다. 시험된 대조군 화합물 중에서, 빈크리스틴은 [3H]빈블라스틴 결합을 억제하지만 [3H]콜히친을 억제하지 않고, 콜히친은 [3H]콜히친 결합을 억제하지만 [3H]빈블라스틴을 억제하지 않고. 빈크리스틴 및 콜히친은 또한 미세관에 대한 [3H]팍클리탁셀의 결합을 억제함을 나타낸다; 그러나, 이는 결합 경쟁보다는 [3H]팍클리탁셀이 결합하는 미세관의 단량체화 때문이다. 이는 본 발명의 화합물이 미세관에 대한 [3H]팍클리탁셀의 결합을 감소시키지 않는 것으로 분명하고, 이는 결합에 대해 [3H]팍클리탁셀과 경쟁하지도 않고 [3H]팍클리탁 셀이 결합하는 미세관에 대해 단량체화하지도 않음을 나타낸다 .
표 7
경쟁적인 결합 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성1
| 경쟁자 | 방사능 리간드 | |||||
| [3H]빈블라스틴 | [3H]콜히친 | [3H]팍클리탁셀 | ||||
| 평균2 | SD2 | 평균2 | SD2 | 평균3 | SD3 | |
| 대조군 | 100 | 100 | 100 | |||
| 실시예 1a | 12 | 1.7 | 129 | 9.7 | 108 | 5.6 |
| 실시예 2a | 11 | 1.1 | 122 | 17.7 | 104 | 2.1 |
| 실시예 3a | 11 | 0.5 | 134 | 12.8 | 105 | 4.1 |
| 실시예 4a | 15 | 3.6 | 134 | 15.5 | 104 | 3.1 |
| 실시예 11a | 12 | 1.1 | 121 | 9.7 | 107 | 0 |
| 실시예 20 | 19 | 1.5 | 98 | 2.9 | 104 | 3.1 |
| 실시예 25 | 14 | 1.5 | 126 | 12.6 | 99 | 5.9 |
| 실시예 30 | 14 | 1.5 | 112 | 4.7 | 91 | 1.8 |
| 실시예 32 | 15 | 1.9 | 94 | 7.1 | 93 | 2.8 |
| 빈크리스틴 | 5 | 1.0 | 99 | 7.9 | 22 | 0.9 |
| 콜히친 | 125 | 12.6 | 6 | 1.9 | 19 | 0.2 |
| 팍클리탁셀 | 92 | 7.8 | 93 | 12.3 | 35 | 1.6 |
1 결과를 경쟁자가 없는 대조군에서의 결합에 대한 백분율로서 표현한다.
2 데이타를 1(4중) 또는 2(8중)개의 독립적인 실험으로부터 수득한다.
3 데이트를 1 내지 4개의 독립적인 실험으로부터 수득한다(3 내지 12중).
4. 세포 주기 진행에 대한 화합물의 영향
본 과정은 세포 주기의 G1, S, 및 G2/M 기에서의 인구로 세포 백분율을 측정한다. 이는 요오드화프로피듐을 사용한 세포 핵 염색 및 유세포분석기에 의한 분 석을 사용한다. 또한, 이 과정은 DNA의 서브-G1 양과의 입자의 출현의 측정으로 약물 치료로 인한 아폽토시스의 계산을 제공한다. 고 농도(즉, 약 5 X IC50 이상의 농도)에서 미세관-활성 화합물은 유사분열 방추를 포함하는 미세관의 방해로 인해 세포 주기의 G2/M 기에서 세포를 특징적으로 정지시킨다. 그러나, 일부 세포주, 예를 들면, HeLa에서의 더 낮은 농도(거의 IC50 값)에서 탁산, 예를 들면, 팍클리탁셀 및 도세탁셀은 G2/M 블록이 관찰되기 전 충분한 아폽토시스를 야기하고[참조: Jordan, M.A., Wendell, K., Gardiner, S., Derry, W.B., Copp, H., and Wilson, L. Mitotic block induced in HeLa cells by low concentrations of paclitaxel(Taxol) results in abnormal mitotic exit and apoptotic cell death. Cancer Res., 56: 816-825, 1996]; 이는 미세관 단량체화제, 예를 들면, 빈크리스틴 및 콜히친의 경우에는 그렇지 않다. 본 발명의 대표적인 실시예는 "안정화제"(탁산) 또는 "불안정화제"(빈크리스틴, 콜히친) 패턴을 야기하는지 보기 위해 다중 농도에서 세포와 배양 18시간 후 이 과정으로 시험한다.
예를 들면, 실시예 1a는 40nM에서 약 70%의 아폽토시스를 나타내고, HeLa 세포 상에 이의 IC50에 근접하고, 미처리 대조군과 비교하여 G2/M 분획에서의 증가하지 않았다. 40nM 이상으로 증가한 농도에서, 아폽토시스 분획은 감소하고 G2/M 분획은 증가하였다. 유사한 배턴이 실시예 2a, 3a 및 4a 및 도세탁셀에서 보였다. 그러나, 빈크리스틴 및 콜히친은 아폽토시스 및 G2/M 분획에서 둘다 평행적인 증가 를 보였고, 18시간에서 아폽토시스의 양이 매우 더 낮았다.
표 8
HeLa 세포를 사용한 세포 주기 분석 표준 약리학적 시험 과정에서의 본 발명의 대표적인 실시예 및 참조 화합물의 활성
| 화합물 | 농도 (nM) | 세포 주기에서의 백분율 | ||||
| Apop1 | G1 | S | G2/M | >4N | ||
| 실시예 1a | 0 | 5 | 61 | 20 | 14 | 1 |
| 20 | 13 | 54 | 18 | 14 | 2 | |
| 30 | 38 | 35 | 12 | 14 | 1 | |
| 40 | 71 | 7 | 8 | 13 | 1 | |
| 50 | 63 | 6 | 9 | 20 | 2 | |
| 60 | 52 | 5 | 10 | 32 | 3 | |
| 70 | 26 | 3 | 9 | 57 | 4 | |
| 80 | 24 | 4 | 9 | 58 | 5 | |
| 90 | 22 | 5 | 10 | 58 | 6 | |
| 100 | 24 | 4 | 10 | 58 | 5 | |
| 110 | 24 | 6 | 13 | 53 | 5 | |
| 120 | 28 | 6 | 14 | 48 | 5 | |
| 실시예 2a | 0 | 4 | 62 | 20 | 14 | 1 |
| 20 | 28 | 41 | 14 | 16 | 2 | |
| 30 | 62 | 12 | 10 | 16 | 2 | |
| 40 | 44 | 5 | 9 | 39 | 2 | |
| 50 | 25 | 5 | 9 | 58 | 4 | |
| 60 | 24 | 4 | 9 | 58 | 4 | |
| 70 | 22 | 6 | 11 | 57 | 4 | |
| 80 | 26 | 7 | 11 | 52 | 4 | |
| 90 | 30 | 7 | 13 | 46 | 4 | |
| 100 | 34 | 7 | 15 | 41 | 4 | |
| 110 | 37 | 9 | 14 | 37 | 4 | |
| 화합물 | 농도 (nM) | 세포 주기에서의 백분율 | ||||
| Apop1 | G1 | S | G2/M | >4N | ||
| 120 | 39 | 8 | 15 | 36 | 4 | |
| 실시예 3a | 0 | 6 | 69 | 14 | 11 | 1 |
| 20 | 29 | 42 | 12 | 16 | 1 | |
| 30 | 55 | 11 | 11 | 21 | 2 | |
| 40 | 50 | 6 | 10 | 31 | 3 | |
| 50 | 32 | 5 | 8 | 52 | 3 | |
| 60 | 25 | 4 | 9 | 58 | 4 | |
| 70 | 21 | 5 | 9 | 61 | 4 | |
| 80 | 24 | 5 | 11 | 57 | 5 | |
| 90 | 23 | 5 | 8 | 60 | 4 | |
| 100 | 25 | 5 | 10 | 55 | 5 | |
| 110 | 26 | 6 | 10 | 54 | 5 | |
| 120 | 30 | 6 | 12 | 48 | 5 | |
| 실시예 4a | 0 | 4 | 67 | 16 | 12 | 1 |
| 20 | 6 | 60 | 17 | 15 | 2 | |
| 30 | 44 | 29 | 12 | 15 | 1 | |
| 40 | 65 | 8 | 8 | 17 | 2 | |
| 50 | 54 | 6 | 9 | 29 | 2 | |
| 60 | 64 | 13 | 8 | 15 | 2 | |
| 70 | 25 | 3 | 8 | 60 | 4 | |
| 80 | 20 | 5 | 7 | 63 | 5 | |
| 90 | 22 | 5 | 10 | 59 | 5 | |
| 100 | 23 | 7 | 9 | 57 | 5 | |
| 110 | 23 | 6 | 10 | 56 | 5 | |
| 120 | 27 | 7 | 10 | 53 | 4 | |
| 화합물 | 농도 (nM) | 세포 주기에서의 백분율 | ||||
| Apop1 | G1 | S | G2/M | >4N | ||
| 도세탁셀 | 0 | 6 | 55 | 19 | 18 | 2 |
| 0.25 | 8 | 58 | 17 | 16 | 2 | |
| 0.5 | 19 | 48 | 18 | 14 | 2 | |
| 1 | 35 | 35 | 15 | 14 | 2 | |
| 2 | 48 | 19 | 18 | 14 | 2 | |
| 3 | 52 | 15 | 17 | 14 | 2 | |
| 4 | 49 | 12 | 16 | 22 | 2 | |
| 5 | 42 | 9 | 17 | 31 | 3 | |
| 6 | 37 | 10 | 17 | 33 | 4 | |
| 8 | 29 | 7 | 11 | 48 | 4 | |
| 10 | 35 | 9 | 16 | 37 | 4 | |
| 20 | 38 | 8 | 12 | 40 | 3 | |
| 빈트리스틴 | 0 | 6 | 62 | 16 | 15 | 2 |
| 1 | 6 | 57 | 18 | 17 | 2 | |
| 2 | 8 | 55 | 18 | 18 | 2 | |
| 4 | 9 | 50 | 17 | 23 | 2 | |
| 6 | 11 | 45 | 15 | 27 | 3 | |
| 8 | 12 | 40 | 14 | 32 | 3 | |
| 10 | 16 | 27 | 13 | 41 | 3 | |
| 15 | 19 | 20 | 14 | 44 | 4 | |
| 20 | 18 | 15 | 12 | 51 | 4 | |
| 25 | 17 | 14 | 13 | 52 | 4 | |
| 30 | 19 | 12 | 11 | 55 | 4 | |
| 40 | 18 | 8 | 13 | 57 | 4 | |
| 화합물 | 농도 (nM) | 세포 주기에서의 백분율 | ||||
| Apop1 | G1 | S | G2/M | >4N | ||
| 콜히친 | 0 | 4 | 57 | 17 | 19 | 2 |
| 5 | 6 | 60 | 17 | 16 | 2 | |
| 10 | 7 | 59 | 16 | 18 | 2 | |
| 12.5 | 7 | 55 | 18 | 18 | 2 | |
| 15 | 9 | 50 | 17 | 23 | 2 | |
| 17.5 | 9 | 51 | 18 | 21 | 2 | |
| 20 | 13 | 40 | 18 | 28 | 2 | |
| 25 | 14 | 36 | 20 | 27 | 3 | |
| 30 | 14 | 27 | 20 | 36 | 3 | |
| 40 | 11 | 16 | 22 | 48 | 4 | |
| 50 | 11 | 11 | 18 | 56 | 4 | |
| 100 | 15 | 11 | 16 | 55 | 3 | |
1Apop = 아폽토시스
5. 화합물의 생체 내 항종양 활성
흉선제거된 마우스에의 사람 종양 이종이식에 의한 다수의 실험을 본 발명의 화합물의 생체 내 종양 성장 억제 능력을 측정하기 위해 수행하였다. 표 9는H157 비소세포폐암종(NSCLC)을 갖는 마우스와의 실시예 2a에 대한 결과를 나타낸다. 화합물은 0 및 6일에 정맥내로 투여된 경우 25, 15 및 7.5mg/kg에서 종양 성장을 억제하였다. H157 NSCLC과의 또다른 실험에서, 실시예 2c의 석시네이트 염은 0 및 7일에 정맥내로 20 및 10mg/kg 투여되는 경우 활성이 있다(표 10). 또한, 실시예 2a는 0, 6, 13 및 20일에 정맥내로 투여되는 경우, 25 및 20mg/kg에서 또다른 NSCLC, A549(표 11)의 성장을 억제하지만 15mg/kg에서는 그렇지 않았다. 실시예 2a는 1 및 7일에 정맥내로 25mg/kg 투여되는 경우 표 12에 나타난 바와 같이 HT-29 결장 암종 이종이식의 성장을 억제하였다. 또한, 실시예 2a는 0일에 30, 20 및 10mg/kg의 단일 투여량으로 경구적으로 투여되는 경우 U87-MG 교아세포종의 성장을 억제하지만 5 또는 2.5mg/kg에서는 그렇지 않았다(표 13). 또한, 실시예 2a는 1, 8 및 15일에 정맥내로 투여되는 경우 20mg/kg에서 HCT-15 결장 암종에 대한 활성이 있다(표 14). HCT-15는 P-글리코단백질을 과잉발현하고 팍클리탁셀 및 빈크리스틴에 대해 내성이 있다.
실시예 1a, 2a, 3a 및 4a를 LOX 흑색종 이종이식에 대하여 시험하였다. 표 15의 결과는 모든 4가지 화합물이 1, 5, 9 및 13에 정맥내로 투여하는 경우 6 및 3mg/kg에서 활성이 있지만 1mg/kg에서는 활성이 없음을 나타내었다.
또한, 실시예 1a, 2a, 3a 및 4a를 DLD1 결장 암종에 대해 시험하였다. 이 종양은 P-글리코단백질을 과잉발현하고 팍클리탁셀 및 빈카 알칼로이드에 내성이 있다. 15mg/kg의 실시예 1 및 20mg/kg의 실시예 2가 1, 5, 9 및 13일에서 정맥내로 투여하는 경우 활성이 있다(표 16).
실시예 3a 및 9를 U-87 MG 교아세포종 이종이식에 대해 시험한다(표 17). 경구 투여로, 실시예 3a는 40, 20 및 10mg/kg에서 활성이 있고, 실시예 9는 20mg/kg에서 활성이 있다.
실시예 4는 40mg/kg에서 정맥대로 q4dX8 투여되는 경우 표 18에 나타난 바와 같이 A549 폐 암종의 성장을 억제하지만, 20 또는 10mg/kg에서는 그렇지 않았다.
최종적으로, 실시예 20는 1, 7 및 14일에 경구적으로 50 및 30mg/kg 투여하는 경우 LoVo 사람 결장 암종 이종이식에 대해 활성이 있다(표 19). 동일한 방식으로 투여되는 경우, 실시예 32는 50mg/kg에서 활성이 있지만 30mg/kg에서는 그렇지 않다(표 19).
표 9
H157 사람 비소세포 폐 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||
| 0 | 7 | 11 | 14 | ||||
| 실시예 2a | 0, 6 | IV | 25 | 1.03 | 0.62* | 0.29** | 0.30** |
| 15 | 1.02 | 0.55* | 0.44* | 0.42** | |||
| 7.5 | 1.04 | 0.54** | 0.42** | 0.45** | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 10
H157 사람 비소세포 폐 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2c의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 2 | 5 | 8 | 12 | 15 | ||||
| 실시예 2c | 0, 7 | IV | 20 | 0.98 | 0.96 | 0.50** | 0.51* | 0.44* | 0.24** |
| 10 | 1.07 | 1.09 | 1.00 | 0.96 | 0.49* | 0.38* | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 11
A549 사람 비소세포 폐 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 7 | 14 | 21 | 27 | 35 | ||||
| 실시예 2a | 0,6,13,20 | IV | 25 | 0.99 | 0.72* | 0.51** | 0.57* | 0.48* | 0.44* |
| 20 | 0.97 | 0.79 | 0.55** | 0.59* | 0.50* | 0.49* | |||
| 15 | 1.01 | 0.75* | 0.61** | 0.83 | 0.75 | 0.76 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 12
HT-29 사람 결장 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 7 | 10 | 13 | 21 | 24 | ||||
| 실시예 2a | 1,7 | IV | 25 | 1.00 | 0.44** | 0.34** | 0.26** | 0.43** | 0.46** |
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 13
U87-MG 사람 교아세포종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | ||||
| 0 | 4 | 8 | 11 | 14 | ||||
| 실시예 2 | 0 | PO | 30 | 0.95 | 0.41** | 0.24** | 0.19** | 0.23** |
| 0 | PO | 20 | 0.97 | 0.59** | 0.38** | 0.28** | 0.30** | |
| 0 | PO | 10 | 1.00 | 0.60** | 0.51** | 0.40** | 0.41** | |
| 0 | PO | 5 | 1.02 | 0.71* | 0.75* | 0.65** | 0.68** | |
| 0 | PO | 2.5 | 1.00 | 0.84 | 0.82 | 0.74* | 0.74* | |
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 클루셀(Klucel)이다.
표 14
HCT-15 사람 결장 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 2a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||
| 0 | 7 | 13 | 20 | ||||
| 실시예 2a | 1,8,15 | IV | 25 | 1.00 | 0.78 | 0.60 | 0.44 |
| 20 | 1.00 | 0.86 | 0.50* | 0.43* | |||
| 10 | 1.00 | 0.81 | 1.03 | 0.75 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
참고: 5마리의 마우스 중 2마리가 25mg/kg 그룹에서 죽었다.
표 15
LOX 사람 흑색종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 1a, 2a, 3a 및 4a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | ||
| 0 | 7 | 13 | ||||
| 실시예 1a | 1,5,9,13 | IV | 6 | 1.00 | 0.12** | 0.07** |
| 3 | 1.00 | 0.13** | 0.17* | |||
| 1 | 1.00 | 0.80 | 1.02 | |||
| 실시예 2a | 1,5,9,13 | IV | 6 | 1.00 | 0.17** | 0.12** |
| 3 | 1.00 | 0.31** | 0.36 | |||
| 1 | 1.00 | 0.81 | 0.95 | |||
| 실시예 3a | 1,5,9,13 | IV | 6 | 1.00 | 0.22** | 0.07** |
| 3 | 1.00 | 0.34* | 0.38 | |||
| 1 | 1.00 | 0.77 | 0.85 | |||
| 실시예 4a | 1,5,9,13 | IV | 6 | 1.00 | 0.21** | 0.14** |
| 3 | 1.00 | 0.20** | 0.19** | |||
| 1 | 1.00 | 0.80 | 0.79 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 16
DLD1 사람 결장 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 1a, 2a, 3a 및 4a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||
| 0 | 7 | 14 | 21 | ||||
| 실시예 1a | 1,5,9,13 | IV | 20 | 1.00 | 0.31** | 독성 | - |
| 15 | 1.00 | 0.21** | 0.25 | 0.31 | |||
| 10 | 1.00 | 0.63 | 0.51 | 0.58 | |||
| 실시예 2a | 1,5,9,13 | IV | 20 | 1.00 | 0.46* | 0.33 | 0.53 |
| 15 | 1.00 | 0.59 | 0.54 | 0.74 | |||
| 10 | 1.00 | 0.66 | 0.65 | 0.72 | |||
| 실시예 3a | 1,5,9,13 | IV | 25 | 1.00 | 0.59 | 0.46 | 0.60 |
| 20 | 1.00 | 0.55 | 0.56 | 0.73 | |||
| 10 | 1.00 | 0.77 | 0.75 | 0.84 | |||
| 실시예 4a | 1,5,9,13 | IV | 25 | 1.00 | 0.63 | 0.49 | 0.48 |
| 20 | 1.00 | 0.55 | 0.44 | 0.61 | |||
| 10 | 1.00 | 0.56 | 0.68 | 0.74 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 17
U87-MG 사람 교아세포종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 3a 및 9의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 3 | 7 | 10 | 13 | 17 | ||||
| 실시예 3a | 1,5,9 | PO | 40 | 1.02 | 0.73 | 0.65** | 0.48** | 0.30** | 0.20** |
| 20 | 1.01 | 0.90 | 0.73 | 0.63** | 0.42** | 0.39** | |||
| 10 | 0.99 | 1.08 | 0.85 | 0.69** | 0.52** | 0.51** | |||
| 실시예 9 | 1,5,9 | PO | 20 | 1.04 | 0.93 | 0.70 | 0.50** | 0.34** | 0.45** |
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 18
A549 사람 비소세포 폐 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 4a의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 7 | 14 | 21 | 27 | 35 | ||||
| 실시예 4a | 1,5,9,13, 17,21,25, 29 | IV | 40 | 0.97 | 0.71 | 0.53** | 0.46** | 0.52** | 0.47** |
| 20 | 0.99 | 0.86 | 0.80 | 0.72 | 0.78 | 0.77 | |||
| 10 | 0.98 | 0.81 | 0.74 | 0.68 | 0.80 | 0.79 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 일반 식염수이다.
표 19
LoVo 사람 결장 암종을 갖는 마우스와의 사람 종양 이종이식 표준 약리학적 시험 과정에서의 실시예 20 및 32의 생체 내 활성
| 화합물 | 스케쥴 (일) | 경로 | 투여량 (mg/kg) | 하기 날짜의 T/C | |||||
| 0 | 7 | 14 | 21 | 28 | 35 | ||||
| 실시예 20 | 1,7,14 | PO | 50 | 1.00 | 0.27** | 0.46** | 0.33** | 0.29** | 0.31* |
| 30 | 1.00 | 0.37* | 0.35** | 0.35 | 0.28 | 0.35 | |||
| 실시예 32 | 1,7,14 | PO | 50 | 1.00 | 0.41 | 0.44* | 0.27* | 0.31 | 0.26 |
| 30 | 1.00 | 0.55 | 0.68 | 0.35 | 0.43 | 0.53 | |||
* = p < 0.05
** = p < 0.01
비히클은 0.5% 메토셀(Methocel)-0.4% 트윈(Tween) 80이다.
본 발명의 화합물은 약물 트랜스포터 과잉발현으로 인한 팍클리탁셀 및 빈크리스틴에 내성이 있는 세포주를 포함하는, 배양 중 다중 사람 암 세포주에 대한 강력한 세포독성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 탄산과 유사한 방법으로 MAP-풍부한 튜블린 중합의 초기 비율을 증강시키고 단량체화제, 예를 들면, 빈카 알칼로이드 및 콜히친의 억제 효과와 구별된다. 또한, 본 발명의 화합물은 GTP의 부재하에 순수한 튜블린의 중합을 야기한다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포 주기의 차단없이 낮은 농도(약 세포독성 IC50 값)으로 표적 세포에서 아폽토시스를 야기하고, 이 는 빈카 또는 콜히친과 다른 탁상의 또다른 특징이다. 대표적인 본 발명의 화합물은 탁산 및 빈카 알칼로이드에 내성이 있는 종양으로 포함하여, 흉선제거된 마우스에의 몇몇의 사람 종양 이종이식의 성장을 억제한다.
하기 참조 실시예는 미세관 중합의 촉진제 및 항암제로서 유용한 본 발명의 화합물의 대표적인 비-제한 실시예의 제조에 유용하다 .
참조 실시예 1
(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소
생성물, (1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소를 제US 5,986,135호 및 제US 6,204,269호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 2
(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소
생성물, (1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소를 제US 5,986,135호 및 제US 6,204,269호에 기재된 조건에 따라, D-(-)-타르타르산 대신 L-(+)-타르타르산을 사용하여 제조한다.
참조 실시예 3
5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
생성물, 5-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이, 최종 단계에서 용매로서 DMF를 사용하는 것만 제외하고 제US 5,986,135호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 4
5-클로로-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
생성물, 5-클로로-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이, 최종 단계에서 용매로서 DMF를 사용하는 것만 제외하고 제US 5,986,135호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 5
5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
생성물, 5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 제US 6,117,876호 및 제US 6,297,251호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 6
5,7-디하이드록시-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
생성물 5,7-디하이드록시-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 제US 6,117,876호 및 제US 6,297,251호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 7
디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)말로네이트
생성물, 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)말로네이트를 제US 5,981,534호에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 8
3-(메틸아미노)프로판-1-올
생성물, 3-(메틸아미노)프로판-1-올을 문헌[참조: J. Org. Chem. 44, 2718 (1979)]에 기재된 조건에 따라 제조한다
참조 실시예 9
3-(에틸아미노)프로판-1-올
생성물, 3-(에틸아미노)프로판-1-올을 문헌[참조: J. Chem. Soc. B, 1300 (1971)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 10
3-[에틸(메틸)아미노]프로판-1-올
생성물, 3-[에틸(메틸)아미노]프로판-1-올을 문헌[참조: J.Am.Chem.Soc.54, 2484 (1932)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 11
3-피페리딘-1-일프로판-1-올
생성물, 3-피페리딘-1-일프로판-1-올을 조악한 화합물을 증류시키기 않고 사용하는 것만 제외하고 문헌[참조: Tetr. Lett. 35, 761 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 12
3-모르폴린-4-일프로판-1-올
생성물, 3-모르폴린-4-일프로판-1-올을 조악한 화합물을 증류시키기 않고 사용하는 것만 제외하고 문헌[참조: Tetr. Lett. 35, 761 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 13
3-피롤리딘-1-일프로판-1-올
생성물, 3-피롤리딘-1-일프로판-1-올을 조악한 화합물을 증류시키기 않고 사용하는 것만 제외하고 문헌[참조: Tetr. Lett. 35, 761 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 14
3-(메틸피페라진-1-일)프로판-1-올
생성물, 3-(메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 조악한 화합물을 증류시키기 않고 사용하는 것만 제외하고 문헌[참조: Tetr. Lett. 35, 761 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 15
3-아제티딘-1-일프로판-1-올
생성물, 3-아제티딘-1-일프로판-1-올을 조악한 화합물을 증류시키기 않고 사용하는 것만 제외하고 문헌[참조: Tetr. Lett. 35, 761 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 16
3-(디메틸아미노)프로판-1-티올
생성물, 3-(디메틸아미노)프로판-1-티올을 문헌[참조: J. Organomet. Chem. 480, 177 (1994)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
참조 실시예 17
3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-프로판올
생성물, 3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-프로판올을 문헌[참조: Tetrahedron 54, 1 (1998)]에 기재된 조건에 따라 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 대표적인 비-제한 실시예이다.
실시예 1
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
단계 A: 5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
N,N-디메틸포름아미드 100㎖ 중의 5,7-디클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(3.0g, 9.4mmol), (1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소(4.2g, 28.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.9㎖, 28.2mmol) 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 13시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 1N 염산(2x) 및 포화 염화나트륨(2x)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리). 농축물로부터 5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 담황색 고체(3.56g)로서 수득한다. MS: m/z 396.0 (M+H).
단계 B: 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
실온에서 디메틸설폭사이드 5㎖ 중의 5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(600mg, 1.5mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로판올(1.03g, 10mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 400mg, 10mmol)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 물을 가해 반응을 퀸칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다(x2). 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고(x4), 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중 20% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 무색 오일로서(486mg) 수득한다. MS: m/z 479.2 (M+H).
실시예 1a
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소 염
실시예 1의 생성물, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 염화메틸렌(50㎖)에 용해시키고 여과한다. 여과물에 염화수소 기체를 발포한다. 농축물로부터 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소 염을 백색 고체(540mg)로서 수득한다.
실시예 2
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;
실온에서 디메틸설폭사이드 20㎖ 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 2.3g, 57.6mmol)에 디메틸설폭사이드 10㎖ 중의 3-(메틸아미노)프로판-1-올(5.14g, 57.6mmol) 용액을 가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5-클로로-6- (2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(5.7g, 14.4mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 소량의 아세톤 후, 헥산으로 분쇄하고, 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(100% 에틸 아세테이트 대 100% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 백색 고체(2.7g)로서 수득한다. MS: m/z 465.1 (M+H).
실시예 2a
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소
실시예 2의 생성물을 염화메틸렌(150㎖) 중의 10% 메틸 알코올에 용해시키고 여과한다. 여과물에 염화수소 기체를 발포한다. 농축물로부터 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소 염을 담황색 고체(2.92g)로서 수득한다.
실시예 2b
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염산(7.50g, 15.0mmol) 및 물(100㎖)의 슬러리에 수산화나트륨 용액(10N, 2.0㎖, 20mmol)을 적가한다. 그 후, 푸마르산(3.48g, 30mmol)을 가한다. 혼합물을 약 15 내지 20분 동안 교반한 후, 약 65 내지 75℃로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 교반한다. 용액을 여과하고 여과물을 약 0 내지 5℃로 약 1시간 동안 냉각시킨다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 수집된 고체를 차가운 물 및 이소프로판올로 세척한다. 고체를 약 60℃/10mmHg의 진공하에 약 20시간 동안 건조시켜 백색 고체(6.54g, 75%)을 무수 형태로 수득한다. 화합물 1부를 80 내지 100% 상대 습도(RH) 및 실온에서 약 24시간 동안 건조 접시에 놓는다. 5.8% 물을 흡수하여 화합물은 5 내지 100% 상대 습도(RH)의 실온에서 안정한 디하이드레이트를 형성한다. 1H NMR(CDCl3): δ 8.43(s, 1H), 6.86(d, 2H, J = 10.2 Hz), 6.51(s, 2H), 5.84(m, 1H), 4.15(t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.04(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.57(s, 3H), 2.08(m, 2H), 1.33(d, J = 6.7, 3H).
이 화합물은 5 내지 100% RH에서 2몰의 물을 흡수하여 이의 디하이드레이트 가 된다. 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염 디하이드레이트.
실시예 2c
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염
물(90㎖) 중의 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(9.00g, 19.4mmol) 및 석신산(2.75g, 23.3mmol) 혼합물을 약 15 내지 20분 동안 교반한 후, 약 65 내지 75℃로 가열한다. 용액을 여과하고 여과물을 약 1시간 동안 약 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후, 여과하고 수집된 고체를 차가운 물(2x9㎖) 및 차가운 이소프로판올(9㎖)로 세척한다. 고체를 약 40℃/10mmHg의 진공하에 약 20시간 동안 건조시켜 무수 형태로 백색 고체를 수득한다(6.6g, 73%). 화합물 1부는 80 내지 100% 상대 습도(RH) 및 실온에서 약 24시간 동안 건조 디쉬에 놓는다. 화합물이 물 5.8%를 흡수하여 실온 및 5 내지 100% 상대 습도(RH)에서 안정한 디하이드레이트를 형성한다. 1H NMR(CDCl3): δ 10.2 (bs, 1H), 8.26(s, 1H), 6.80(d, 2H, J = 10.5 Hz), 5.79(m, 1H), 4.13(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.03(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.57(s, 3H), 2.35(s, 4H), 2.07(m, 2H), 1.27(d, J = 6.0, 3H).
이 화합물은 5 내지 100% RH에서 2몰의 물을 흡수하여 이의 디하이드레이트가 된다. 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 디하이드레이트.
실시예 3 내지 21 및 이의 염화수소 염을 실시예 1 및 실시예 1a와 동일하게 합성한다.
실시예 3
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 451.2 (M+H)
실시예 3a
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-(2,2,2-트 리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소 염
실시예 4
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 465.2 (M+H)
실시예 4a
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소 염
실시예 5
6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리 플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 451.5 (M+H)
실시예 6
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 534.4 (M+H)
실시예 7
5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 479.1 (M+H)
실시예 8
5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 493.0 (M+H)
실시예 9
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 505.2 (M+H)
실시예 10
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 519.3 (M+H)
실시예 11
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 521.1 (M+H)
실시예 11a
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소
실시예 12
6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 489.1(M-H)
실시예 13
5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2- 트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 461.2 (M+H)
실시예 14
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 451.0 (M+H)
실시예 15
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 493.1 (M+H)
실시예 16
5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 465.1 (M+H)
실시예 17
5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 504.9(M-H)
실시예 18
5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 495.2 (M+H)
실시예 19
2-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올; 438.1 (M+H)
실시예 20
3-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올; 452.1 (M+H)
실시예 21
4-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올; 463.9(M-H)
실시예 22
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민; 492.1 (M+H)
N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민(3.0g, 25.8mmol) 중의 5-클로로-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(200mg, 0.51mmol) 혼합물에 수소화나트륨(100mg, 2.5mmol)을 가한다. 수득된 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열한다. 그 후, 반응을 물로 퀸칭시키고 에틸 아세테이트(x2)로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(100% 에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중의 50% 메틸 알코올 대 100% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민(20mg)을 황색 오일로서 수득한다. MS: m/z 492.1 (M+H).
실시예 23 내지 24를 실시예 22와 동일하게 합성한다.
실시예 23
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민; 478.2 (M+H)
실시예 24
N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 464.1 (M+H)
실시예 25
5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
단계 A: 5,7-디브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘
A 혼합물 of 5,7-디하이드록시-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(282mg, 1.0mmol) 및 옥시브롬화인(2.0g, 7.0mmol)을 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 그 후, 과도한 옥시브롬화인을 진공하에 제거한다. 잔여물을 염화메틸렌에 용해시키고 물 및 포화 염화나트륨(x3)로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 함수 규산마그네슘을 통해 여과하고, 농축시킨다. 5,7-디브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 황갈색 반고체(380mg)로서 수득한다. 이를 추가의 정제과정없이 다음 단계에서 직접 적으로 사용한다. MS: m/z 408.9 (M+H).
단계 B: 5-브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 중의 5,7-디브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(320mg, 0.78mmol),(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소(235mg, 1.57mmol) 및 디이소프로필에틸아민(260mg, 2.0mmol) 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물을 가해 반응을 퀸칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고(x3), 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(9:1 헥산/에틸 아세테이트 대 2:1 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 5-브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 담황갈색 고체로서 수득한다(60mg, mp 95-97℃). MS: m/z 440.0, 442.0 (M+H).
단계 C: 5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
실온에서 디메틸설폭사이드 1㎖ 중의 5-브로모-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(44mg, 0.1mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로판올(51 mg, 0.5mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 20mg, 0.5mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 물을 가해 반응을 퀸칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고(x3), 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중의 30% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 담황갈색 고체로서 수득한다(41mg, mp 40-42℃). MS: m/z 523.1, 525.1 (M+H).
실시예 26
5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민;
단계 A: 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)말로네이트
-78℃에서 염화메틸렌 60㎖ 중의 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)말로네이트(2.11g, 7.0mmol) 용액에 보론 트리브로마이드(2.65㎖, 28mmol)를 적가한다. 그 후, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 가온하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 5% 이탄산나트륨 수용액을 천천히 가해 반응을 퀸칭시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 대 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)말로네이트를 무색 오일로서 수득한다(1.91g). MS: m/z 287.2(M-H).
단계 B: 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)말로네이트
실온에서 염화메틸렌 5㎖ 중의 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)말로네이트(288mg, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(505mg, 5.0mmol) 용액에 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.41g, 5.0mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 5% 이탄산나트륨 수용액을 천천히 가해 반응을 퀸칭시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 대 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)말로네이트를 무색 오일로서 수득한다(361mg). MS: m/z 419.2(M-H).
단계 C: 디에틸 2-[2,6-디플루오로-4-(4-하이드록시부틸)페닐]말로네이트
테트라하이드로푸란(95㎖, 47.6mmol) 중의 9-보라바이사이클로 [3.3.1]nonane(9-BBN) 0.5M 용액에 3-부텐-1-올(4.1㎖, 47.6mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 6시간 동안 교반한다. 그 후, 수득된 용액을 이중 말단 니들로 디옥산 40㎖ 중의 디에틸 2-(2,6-디플루오로-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)말로네이트(10.0g, 23.8mmol), 인산칼륨(10.1g, 47.6mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(825mg, 0.714mmol) 혼합물에 질소 압력하에 가한다. 그 후, 혼합물을 90℃로 8시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리메틸아민-N-옥사이드(3.57g, 47.6mmol)를 가한다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨다. 에틸 아세테이트를 가해 반응물을 희석한다. 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고(x2), 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 대 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 디에틸 2-[2,6-디플루오로-4-(4-하이드록시부틸)페닐]말로네이트를 갈색 오일로서 수득한다(3.5g). MS: m/z 345.2 (M+H).
단계 D: 디에틸 2-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐]말로네이트
0℃에서 염화메틸렌 15㎖ 중의 2-[2,6-디플루오로-4-(4-하이드록시부틸)페닐]말로네이트(2.0g, 5.8mmol) 및 트리에틸아민(2.43㎖, 17.4mmol)을 is added 염화메탄설포닐(0.898㎖, 11.6mmol). 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 가온되도록 한다. 혼합물을 10% 염산, 포화 이탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척한다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고 황색 오일로 농축시킨다. 따라 서 수득된 황색 오일을 테트라하이드로푸란(56㎖, 112mmol) 중의 2.0M 디에틸아민과 함께 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(100% 에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중 50% 메틸 알코올 대 100% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 디에틸 2-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐]말로네이트를 황색 오일로서 수득한다(1.2g). MS: m/z 372.2 (M+H).
단계 E: 6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올
디에틸 2-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐]말로네이트(1.0g, 2.7mmol), 3-아미노-1,2,4-트리아졸(250mg, 3.0mmol) 및 트리부틸아민(0.71㎖, 3.0mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 160℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 헥산 20㎖와 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하여 6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올을 백색 고체로서 수득한다(795mg). MS: m/z 362.1(M-H).
단계 F: 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민
옥시염화인 4㎖ 중의 6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올(795mg, 2.19mmol) 혼합물을 115℃에 서 4시간 동안 가열한다. 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 수득된 잔여물을 고 진공하에 추가로 건조시켜 추가의 정제없이 사용하는 황색 고체를 수득한다(1.13g).
N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 중의 상기 고체(300mg, 0.75mmol),(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소(675mg, 4.51mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.787㎖, 4.51mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 포화 이탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(100% 에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중의 50% 메틸 알코올 대 100% 메틸 알코올). 농축물로부터 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 담황색 오일로서 수득한다(44mg). MS: m/z 477.2 (M+H).
실시예 27 내지 29를 5-클로로-6-(2,3,6-트리플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로부터 출발하여, 실시예 1과 동일하게 합성한다.
실시예 27
5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 465.1 (M+H)
실시예 28
5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 479.1 (M+H)
실시예 29
5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 493.1 (M+H)
실시예 30
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올;
단계 A: 에틸 3-사이클로헵틸-3-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로판오에이트
디메틸설폭사이드 5㎖ 중의 2,4,6-트리플루오로페닐아세트산(570mg, 3.0mmol), 요오도에탄(1.56g, 10mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.38g, 10mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르 및 물로 분할한다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 함수 규산마그네슘을 통해 여과한다. 여과물을 농축시켜 에틸 2,4,6-트리플루오로페닐아세테이트를 담황색 오일로서 수득한다(581mg, 2.66mmol).
염화티오닐 25㎖ 중의 사이클로헵탄카복실산(5.0g, 35.2mmol) 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 따라서 수득된 조악한 사이클로헵탄카복실산 클로라이드를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
테트라하이드로푸란 3㎖ 중의 에틸 2,4,6-트리플루오로페닐아세테이트(436mg, 2.0mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(2.0 M in 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠, 1.0㎖, 2.0mmol)를 교반하면서 적가한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 사이클로헵탄카복실산 클로라이드(321mg, 2.0mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.0N 염산 2㎖로 산성화한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 대 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 에틸 3-사이클로헵틸-3-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로판오에이트를 무색 오일로서 수득한다(410mg). MS: m/z 341.2(M-H).
단계 B: 7-사이클로헵틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올;
에틸 3-사이클로헵틸-3-옥소-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)프로판오에이트(342mg, 1.0mmol), 3-아미노-1,2,4-트리아졸(84mg, 1.0mmol) 및 트리부틸아민(185mg, 1.0mmol) 혼합물을 질소 대기하에 160℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 층을 1.0N 염산 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 고체로 농축시킨다. 따라서 수득된 고체를 헥산으로 세척하여 조악한 7-사이클로헵틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올을 담황갈색 고체로서 수득한다(225mg). MS: m/z 363.2 (M+H).
단계 C: 5-클로로-7-사이클로헵틸-6-(2,6-디플루오로-4-{3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로폭시}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘;
실온에서 디메틸설폭사이드 4.0㎖ 중의 7-사이클로헵틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올(362mg, 1.0mmol) 및 3-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-프로판올(490mg, 2.5mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 120mg, 3.0mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1.0N 염산으로 분할한다. 유기 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중 66% 에틸 아세테이트 대 에틸 아세테이트 중의 5% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 7-사이클로헵틸-6-(2,6-디플루오로-4-{3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로폭시}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올을 황색 오일로서 수득한다(820mg).
상기 7-사이클로헵틸-6-(2,6-디플루오로-4-{3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로폭시}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올(820mg)에 옥시염화인 5㎖ 및 N,N-디에틸아닐린 2㎖를 가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한다. 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 수득된 잔여물을 염화메틸렌 및 1N 염산으로 분할 한다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 대 헥산 중 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 5-클로로-7-사이클로헵틸-6-(2,6-디플루오로-4-{3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로폭시}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 오일로서 수득한다(180mg). MS: m/z 557.2 (M+H).
단계 D: 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올;
염화메틸렌 4㎖ 및 물 0.2㎖ 중의 5-클로로-7-사이클로헵틸-6-(2,6-디플루오로-4-{3-[(4-메톡시벤질)옥시]프로폭시}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘(56mg, 0.1mmol) 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(100mg, 0.44mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 포화된 수성 이탄산나트륨 용액(x2)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중의 33% 에틸 아세테이트 대 헥산 중 66% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올을 담황색 고체로서 수득한다(34mg). MS: m/z 437.2 (M+H).
실시예 31
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)- 3,5-디플루오로펜옥시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
실온에서 디메틸설폭사이드 5㎖ 중의 7-사이클로헵틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올(396mg, 1.1mmol) 및 3-디메틸아미노-1-프로판올(561mg, 5.5mmol) 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 200mg, 5mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 분할한다. 수성 층을 1N 염산을 사용하여 pH 8로 중화시킨다. 일부 목적하는 생성물이 용액에서 침전되고, 이를 여과하여 수득한다. 유기 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 고체 생성물과 조합하여 조악한 7-사이클로헵틸-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시-2,6-디플루오로페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올을 수득한다. MS: m/z 446.1 (M+H).
상기 조악한 7-사이클로헵틸-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시-2,6-디플루오로페닐}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올에 옥시염화인 2㎖ 및 N,N-디에틸아닐린 1㎖을 가하고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트 및 5% 탄산나트륨 수용액으로 분할한다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(염 화메틸렌 대 염화메틸렌 중의 20% 메틸 알코올의 구배로 용리). 농축물로부터 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N,N-디메틸프로판-1-아민을 황갈색 고체로서 수득한다(105mg). MS: m/z 464.0 (M+H).
실시예 32
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N-메틸프로판-1-아민 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 3급-부틸 3-[4-(7-사이클로헵틸-5-하이드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트;
실온에서 디메틸설폭사이드 10㎖ 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 334mg, 8.35mmol) 혼합물에 3-(메틸아미노)프로판-1-올(744mg, 8.35mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드 10㎖ 중의 7-사이클로헵틸-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-올(1.12g, 3.1mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 디메틸설폭사이드 10㎖ 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.82g, 8.35mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 물 (x2) 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 중 30% 에틸 아세테이트 대 헥산 중 70% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 3급-부틸 3-[4-(7-사이클로헵틸-5-하이드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트를 황색 고체로서 수득한다(876mg). MS: m/z 530.4(M-H).
단계 B: 3급-부틸 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트;
3급-부틸 3-[4-(7-사이클로헵틸-5-하이드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트(876mg, 1.64mmol)에 옥시염화인 5.8㎖ 및 N,N-디에틸아닐린 2.9㎖를 가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기 층을 빙수 및 포화 염화나트륨(x2)로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 잔여물로 농축시킨다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피한다(헥산 대 헥산 중 40% 에틸 아세테이트의 구배로 용리). 농축물로부터 3급-부틸 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트를 담황색 오일로서 수득한다(452mg). MS: m/z 550.1 (M+H).
단계 C: 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘- 6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N-메틸프로판-1-아민;
염화메틸렌 4㎖ 중의 3급-부틸 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필(메틸)카바메이트(452mg, 0.82mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 2.3㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N-메틸프로판-1-아민을 황색 반고체(400mg)의 트리플루오로아세트산 염으로서 수득한다. MS: m/z 450.2 (M+H).
실시예 33
5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민; 465.2 (M+H)
생성물, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민을 (1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸아민 염화수소를 (1R)-2,2,2-트리플루오로-1- 메틸에틸아민 염화수소로 교체하여 실시예 1의 조건을 사용하여 합성한다.
실시예 34 내지 37을 실시예 30과 동일하게 제조할 수 있다.
실시예 34
3-[4-(5-클로로-7-사이클로옥틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로옥탄카복실산으로 교체하여 실시예 30의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 35
3-[4-(5-클로로-7-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올;
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로헥산카복실산으로 교체 하여 실시예 30의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 36
2-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올
실시예의 생성물을 1,3-프로판디올을 에틸렌 글리콜으로 교체하여 실시예 30의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 37
4-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올
실시예의 생성물을 1,3-프로판디올을 1,4-부탄디올로 교체하여 실시예 30의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 38 내지 41을 실시예 31과 동일하게 합성할 수 있다.
실시예 38
N-{3-[4-(5-클로로-7-사이클로옥틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필}-N,N-디메틸아민
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로옥탄카복실산으로 교체하여 실시예 31의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 39
N-{3-[4-(5-클로로-7-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)- 3,5-디플루오로펜옥시]프로필}-N,N-디메틸아민
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로헥산카복실산으로 교체하여 실시예 31의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 40
N-{2-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에틸}-N,N-디메틸아민
실시예의 생성물을 3-디메틸아미노-1-프로판올을 2-(디메틸아미노)에탄올로 교체하여 실시예 31의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 41
N-{4-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)- 3,5-디플루오로펜옥시]부틸}-N,N-디메틸아민)
실시예의 생성물을 3-디메틸아미노-1-프로판올을 4-(디메틸아미노)-1-부탄올로 교체하여 실시예 31의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 42 내지 45를 실시예 32와 동일하게 합성할 수 있다.
실시예 42
N-{3-[4-(5-클로로-7-사이클로옥틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로필}-N -메틸아민
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로옥탄카복실산으로 교체하여 실시예 32의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 43
N-{3-[4-(5-클로로-7-사이클로헥실[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)- 3,5-디플루오로펜옥시]프로필}-N-메틸아민
실시예의 생성물을 사이클로헵탄카복실산을 사이클로헥산카복실산으로 교체하여 실시예 32의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 44
N-{2-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에틸}-N-메틸아민
실시예의 생성물을 3-(메틸아미노)프로판-1-올을 2-(메틸아미노)에탄올로 교체하여 실시예 32의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 45
N-{4-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)- 3,5-디플루오로펜옥시]부틸}-N-메틸아민)
실시예의 생성물을 3-(메틸아미노)프로판-1-올을 4-(메틸아미노)-1-부탄올로 교체하여 실시예 32의 조건을 사용하여 합성할 수 있다.
분말 XRD 측정은 수득된 무수 및 수화 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염(실시예 2c) 및 무수 및 수화 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염(실시예 2b)이 결정형이고 상이한 결정 구조임을 나타낸다. 필립스(Philips) 엑스퍼트(X'pert) PW3040 X선 회절분석기를 회절 데이타를 수집하는데 사용한다. 회절 밀도는 4o 내지 40o의 2-세타 각 사이에서 매 0.01o 또는 0.02o마다 수집한다. 일반적인 θ/2θ스캔 모드를 사용한다. 표 20은 상응하는 피크 위치 또는 분말 XRD 패턴의 2-세타 각을 열거한다.
표 20
석시네이트 염(실시예 2c) 및 푸마레이트 염(실시예 2b)의 피크 위치
| 2-세타 각(도)* | |||
| 무수 석시네이트 | 수화 석시네이트 | 무수 푸마레이트 | 수화 푸마레이트 |
| 5.6 | 5.1 | 5.4 | 5.1 |
| 7.4 | 7.3 | 7.5 | 7.3 |
| 10.7 | 8.0 | 10.7 | 7.9 |
| 11.0 | 9.9 | 14.0 | 9.8 |
| 13.6 | 10.2 | 14.3(w) | 10.2 |
| 14.1(w) | 11.1 | 14.6 | 11.2 |
| 14.6(w) | 13.9 | 15.0 | 13.8(b) |
| 14.9 | 14.4(w) | 16.0 | 14.4 |
| 15.5 | 14.7 | 16.2 | 14.6 |
| 16.0 | 15.4 | 17.0 | 14.8 |
| 16.7(w) | 15.8 | 17.6 | 15.3 |
| 16.9 | 16.6(w) | 18.6 | 15.8 |
| 17.4 | 17.2 | 19.1 | 16.0 |
| 18.0 | 17.7(w) | 20.1 | 16.3(w) |
| 18.4 | 18.5 | 21.2 | 16.5(w) |
| 19.3 | 19.5 | 21.6 | 17.2 |
| 20.1(b) | 19.8 | 22.0 | 17.6(w) |
| 20.5 | 20.5 | 22.3 | 18.4 |
| 20.7(w) | 20.9 | 22.7 | 19.4 |
| 22.2 | 21.5 | 23.2 | 19.6 |
| 22.5(w) | 22.4 | 23.5 | 19.8(w) |
| 22.7 | 23.3 | 24.6 | 20.5 |
| 23.7 | 23.9 | 25.3 | 20.8 |
| 24.6(b) | 25.1(w) | 25.6 | 21.1 |
| 25.3 | 25.4 | 26.1 | 21.5 |
| 25.9 | 25.7 | 27.1(w) | 22.0 |
| 26.2(b) | 26.5 | 27.5 | 22.5 |
| 26.8 | 27.7(b) | 28.1 | 23.2 |
| 27.8 | 28.4 | 28.7 | 23.6(w) |
| 28.4 | 28.8 | 29.6 | 24.0 |
| 29.0(w) | 29.8 | 29.8 | 24.4(w) |
| 29.4 | 30.2 | 30.4 | 25.2 |
| 30.6(w) | 30.9 | 30.7 | 25.8 |
| 31.2(b) | 31.9 | 31.1 | 26.1 |
| 32.0 | 32.6 | 31.7 | 26.7 |
| 32.4 | 33.0 | 32.2 | 27.4(w) |
| 33.0 | 33.5(b) | 32.8 | 27.6 |
| 33.4 | 34.7(b) | 33.2 | 28.1(w) |
| 34.3(b) | 35.4(w) | 33.7 | 28.3(w) |
| 35.3 | 35.8 | 34.2(w) | 28.6 |
| 36.6 | 36.3(b) | 34.4 | 28.9(b) |
| 2-세타 각(도)* | |||
| 무수 석시네이트 | 수화 석시네이트 | 무수 푸마레이트 | 수화 푸마레이트 |
| 37.5 | 36.6 | 34.9(b) | 29.4 |
| 38.2(w) | 37.4 | 35.5 | 29.9 |
| 38.9 | 38.1 | 36.0 | 30.2(b) |
| 38.8(b) | 36.7 | 30.5 | |
| 39.2 | 37.1 | 31.0 | |
| 38.2(b) | 31.6 | ||
| 39.1 | 32.2 | ||
| 39.7(b) | 32.4 | ||
| 32.8 | |||
| 33.2 | |||
| 33.9 | |||
| 34.7(w) | |||
| 34.9 | |||
| 35.6 | |||
| 36.2 | |||
| 36.5 | |||
| 37.2 | |||
| 37.6(w) | |||
| 38.3(b) | |||
| 39.4 | |||
* w = 약함(weak), b = 넓음(broad)
매우 약한 피크는 (w)로 표시하고,
상대적으로 넓은 피크는 (b)로 표시한다.
Claims (124)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1은및 R8로 임의로 치환된 C6-C8 사이클로알킬로부터 선택 되고;
R2는 그룹의 잔기이고;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;X는 Cl 또는 Br이고;Y는 O, S, CH2 또는 NR4이고;Q는 -NR6R7 및 -OH이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 CF3이고;R3은 CF3 또는 C2F5이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;R6 및 R7은 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;R8은 C1-C3 알킬이다. - 제1항에 있어서, R2가인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 O인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 3인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 -NR6R7인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H이고, R7이 H 또는 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, L1이 F이고 L2이 H 또는 F인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 CF3인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서,R2가이고;
n이 3이고;X가 Cl 또는 Br이고;Y가 O이고;R3이 CF3이고;Q가 -NR6R7이고;R5가 H 또는 메틸이고;R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;R6 및 R7이 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;R8이 C1-C3 알킬이고;L1이 F이고;L2가 H 또는 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,R2가이고;
n이 3이고;X가 Cl이고;Y가 O이고;Q가 -NR6R7이고;R6이 메틸이고;R7이 H 또는 메틸이고;L1이 F이고;L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,R2가이고;
X가 Cl이고;n이 3이고;Y가 O이고;Q가 -NR6R7이고;R3이 CF3이고;R5가 H 또는 메틸,R6이 메틸이고;R7이 H 또는 메틸이고;L1이 F이고;L2가 F인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ia
- 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ib
- 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 R8로 임의로 치환된 C6-C8 사이클로알킬인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서,R1이 C6-C8 사이클로알킬이고;R2가이고;
n이 3이고;X가 Cl이고;Y가 O이고;Q가 -NR6R7이고;R6이 메틸이고;R7이 H 또는 메틸이고;L1이 F이고;L2가 F이고;Y가 O인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로 페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프 로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]-프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시) 페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페 닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]-티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸] 아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘- 7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-[4-(5-클로로-7-사이클로헵틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]-N-메틸프로판-1-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서,5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)- 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2- 트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,2-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올,3-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올,4-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올,N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3- 디아민,N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민,N1-[4-(5-클로로-7-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민,5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 및5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-에틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민으로 이 루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-[4-(3-아미노프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(에틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7- 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-(4-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 6-[4-(3-아제티딘-1-일프로폭시)-2,6-디플루오로페닐]-5-클로로-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘- 7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-[2,6-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7- 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}-2,6-디플루오로페닐)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]에탄올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]프로판-1-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 4-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로펜옥시]부탄-1-올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸] 아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N1,N3,N3-트리메틸프로판-1,3-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N1-[4-(5-클로로-7-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,5-디플루오로페닐]-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-브로모-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{3-[4-(디메틸아미노)부톡시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디플루오로페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염.
- 제1항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염.
- 제84항에 있어서, 디하이드레이트인 화합물.
- 제85항에 있어서, 디하이드레이트인 화합물.
- 제87항에 있어서, 디하이드레이트인 화합물.
- 제88항에 있어서, 디하이드레이트인 화합물.
- 화합물 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염.
- 화합물 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염.
- 화합물 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 염화수소.
- 화합물 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염 디하이드레이트.
- 화합물 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염 디하이드레이트.
- 표 20에 기재된 X선 회절(XRD)의 2-세타 각 도 값을 갖는 제93항의 화합물의 다형체.
- 표 20에 기재된 X선 회절(XRD)의 2-세타 각 도 값을 갖는 제94항의 화합물의 다형체.
- 표 20에 기재된 X선 회절(XRD)의 2-세타 각 도 값을 갖는 제96항의 화합물의 다형체.
- 표 20에 기재된 X선 회절(XRD)의 2-세타 각 도 값을 갖는 제97항의 화합물의 다형체.
- 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 투여함으로써 치료가 필요한 포유동물에서의 암 종양 세포의 성장 및 관련 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
- 튜블린 함유 시스템을 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, 튜블린 함유 시스템에서 튜블린 중합을 촉진하는 방법.
- 튜블린 함유 시스템을 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, 튜블린 함유 시스템에서 미세관을 안정화하는 방법.
- 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서 다제내성(MDR)을 나타내거나 MDR로 인한 내성이 있는 종양을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 포유동물에 투여함을 포함하는, 치료가 필요한 포유동물에서 종양을 치료하거나 종양의 성장을 억제하거나 종양을 박멸하는 방법.
- 제1항 내지 제101항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 II의 화합물과 화학식 HY-(CH2)nQ의 화합물을 강염기의 존재하에, 임의로 비양성자성 용매의 존재하에 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 염으로 분리함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 II에서,R1은이고;
R2는 잔기이고;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;X는 Cl 또는 Br이고;Y는 O, S 또는 NR4이고;Q는 -NR6R7 및 -OH로부터 선택되고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 CF3이고;L3은 이탈 그룹이고;R3은 CF3 또는 C2F5이고;R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;R6 및 R7은 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;R8은 C1-C3 알킬이다. - 제108항에 있어서, 이탈 그룹 L3이 F이고 Y가 O인 방법.
- 제108항 또는 제109항에 있어서, 강염기가 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 카보네이트 및 알칼리 금속 수소화물로부터 선택되는 방법.
- 제108항 내지 제110항 중의 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매가 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드로부터 선택되는 방법.
- 제108항 내지 제111항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II가 화학식인 방법.
- a) 화학식 III의 디에스테르를 염기의 존재하에 2-아미노-1,3,4-트리아졸과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고,b) 화학식 V의 화합물을 POX3로 할로겐화시켜 화학식 VI의 5,7-디할로 화합물을 수득하고,c) 화학식 VI의 5,7-디할로 화합물과 화학식 VII의 아민을 비양성자성 용매 중 염기의 존재하에 반응시켜 Y가 -CH2-인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.화학식 I
화학식 III
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
위의 화학식 I, III, V, VI 및 VII에서,R1은이고;
R2는 그룹의 잔기이고;
n은 2, 3 또는 4의 정수이고;X는 Cl 또는 Br이고;Y는 CH2이고;Q는 -NR6R7이고;L1 및 L2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 또는 CF3이고;R3은 CF3 또는 C2F5이고;R5는 H 또는 C1-C3 알킬이고;R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나;R6 및 R7은 이들 각각이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자 또는 0 내지 1개의 황 원자를 갖는 4 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R8로 임의로 치환되고;R8은 C1-C3 알킬이다. - 제113항에 있어서, 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
- 제113항 또는 제114항에 있어서, 비양성자성 용매가 디메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드로부터 선택되는 방법.
- 제113항 내지 제115항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII의 아민이 S 배위를 갖는 방법.화학식 VII
- 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성하는 산과 임의 로 용매 중 강염기의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1은이고;
R2는 잔기이고;
n은 정수 3이고;X는 Cl이고;Y는 O이고;Q는 -NR6R7이고;L1 및 L2는 각각 F이고;R3은 CF3이고;R5는 CH3이고;R6은 H이고;R7은 CH3이다. - 제117항에 있어서, 용매가 물, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 또는 이의 배합물인 방법.
- 제117항에 있어서, 용매가 물인 방법.
- 제117항 내지 제119항 중의 어느 한 항에 있어서, 강염기가 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 카보네이트로부터 선택되는 방법.
- 제117항 내지 제120항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산이 푸마르산 및 석신산으로부터 선택되는 방법.
- 제117항 내지 제121항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I이 화학식인 방법.
- 제122항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 석시네이트 염이 제조되는 방법.
- 제122항에 있어서, 5-클로로-6-{2,6-디플루오로-4-[3-(메틸아미노)프로폭시]페닐}-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 푸마레이트 염이 제조되는 방법.
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