JP3909017B2

JP3909017B2 - ポドフィロトキシンカルバマートおよびチオカルバマート誘導体、その製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物

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Publication number: JP3909017B2
Application number: JP2002504263A
Authority: JP
Inventors: モネレ，クロード; ベルトゥネスク，エマニュエル; メルス，フィリップ; アタシィ，ガーナム; ピエール，アラン; イクマン，ジョン; ファイファ，ブルーノ; レナール，ピエール
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2000-06-20
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2021-06-19
Also published as: AU2001269190B2; PT1292597E; FR2810321A1; HUP0301612A2; FR2810321B1; ZA200209639B; WO2001098307A1; ATE261975T1; US6878746B2; DE60102378T2; EP1292597A1; MXPA02012570A; HUP0301612A3; CA2413515A1; DE60102378D1; CN1191257C; CZ2003172A3; PL359460A1; EA200300029A1; SK682003A3

Description

【０００１】
本発明は、新規なポドフィロトキシンカルバマートおよびチオカルバマート化合物、その製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ポドフィロトキシン、すなわち、癌の治療におけるその使用について公知である、天然リグナンの誘導体である。他の合成誘導体、たとえばエトポシドおよびテニポシドは、現在、特に小細胞肺癌の治療に、化学療法剤として用いられている。これらの様々な化合物は、トポイソメラーゼIIの触媒活性を阻害することによって作用する。
【０００３】
これらの化合物には、様々な修飾、たとえば、特許出願JP 948782、WO 97/13776およびUS 3,634,459に記載された修飾がなされている。にもかかわらず、抗癌治療の必要性は、同時に、より活性に富み、より可溶性であり、より充分に許容される医薬を得るとの目的で、新たな抗腫瘍および細胞毒性薬剤の絶え間ない開発を求めている。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であるということに加えて、従来観察されたそれに優る、驚異的なin vitroおよびin vivo活性を有する。したがって、本出願人が発見した化合物は、それらを癌の治療に特に役立つようにさせる特性を有する。
【０００５】
より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１３】

【０００７】
〔式中、
Ｒ₁は、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、およびホスホノから選ばれる基を表し、
【０００８】
Ｒ₂は、酸素原子または硫黄原子を表し、
【０００９】
Ｒ₃は、水素原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、シクロアルキル基、あるいはアルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、
【００１０】
Ｘは、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、
【００１１】
Ｒ₄は、
−直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール、およびアルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選ばれる、同一または異なる１または２個の基で場合により置換されたアミノ；
【００１２】
−式−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₃は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ₁は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、Ｒ₅は、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール、およびアルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選ばれる基を表す）で示される基；
【００１３】
−式−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＮＲ₆Ｒ₇（式中、Ｒ₃およびＸ₁は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ₆およびＲ₇は、同一であるか、または異なってもよい、それぞれ、水素、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール、およびアルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選ばれる基を表す）で示される基；
【００１４】
−ヒドロキシル；
【００１５】
−直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、
【００１６】
−アリールオキシ；
【００１７】
−式−Ｏ−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₅およびＸ₁は、上記に定義されたとおりである）で示される基；および
【００１８】
−式−Ｏ−Ｘ₁−ＮＲ₆Ｒ₇（式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＸ₁は、上記に定義されたとおりである）で示される基
から選ばれる基を表す〕
で示される化合物、その異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関し、ここで、
【００１９】
＊アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルおよびベンゾシクロブチルから選ばれる基を意味するが、これらの基は、それぞれ、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、各アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、カルボキシル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）トリハロアルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルオキシ、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、およびアミノ部分が、同一または異なる１または２個の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で場合により置換されたアミノカルボニルから選ばれる、同一または異なる１個またはそれ以上の置換基を有し、
【００２０】
＊ヘテロアリールは、芳香族単環基、芳香族二環基、または一方の環が芳香族であり、他方の環が部分的に水素化された二環基を意味し、ここで各基は、それぞれ、５〜１２個の環員を有し、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を環系に含み、該ヘテロアリールは、アリール基の場合に記載されたのと同じ置換基で場合により置換されていることができ、
【００２１】
＊シクロアルキルは、飽和または不飽和であるが、芳香族性を有さず、３〜１０個の炭素原子を有し、ハロゲン、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）トリハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、および各アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノから選ばれる、同一または異なる１個またはそれ以上の基で場合により置換された、単環もしくは二環の基を意味し、
【００２２】
＊ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または２個のヘテロ原子を環系に含む、上記に定義されたとおりのシクロアルキル基を意味するが、該ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル基の場合に記載された１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００２３】
異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を意味するとして理解しなければならない。
【００２４】
薬学的に許容され得る酸のうちでは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等が、いかなる限定も意味することなく列挙され得る。
【００２５】
薬学的に許容され得る塩基のうちでは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン等が、いかなる限定も意味することなく列挙され得る。
【００２６】
本発明によれば好ましい置換基Ｒ₁は、水素原子である。
【００２７】
本発明によれば好ましい置換基Ｒ₂は、酸素原子である。
【００２８】
非常に好都合な実施態様では、本発明の好適な化合物は、Ｘが直鎖（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキレン基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明によれば好ましい置換基Ｒ₃は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である。
【００３０】
本発明の好都合な実施態様によれば、本発明の好適な化合物は、Ｒ₄が、
・同一または異なる１または２個の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基で置換されたアミノ、
【００３１】
・式−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₃は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、Ｘ₁およびＲ₅は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される基、および
【００３２】
・式−Ｏ−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｘ₁およびＲ₅は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で示される基
から選ばれる基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
特に好都合な実施態様では、本発明の好適な化合物は、Ｒ₄が、基−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＯＲ₅または−Ｏ−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₃は、水素原子を表し、Ｘ₁は、直鎖（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキレン鎖を表し、Ｒ₅は、水素原子を表す）を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明の好適な化合物は、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝３−（ジメチルアミノ）プロピルカルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕エチルカルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチルカルバマート
である。
【００３５】
好適な化合物の異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩は、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法にも及び、該方法は、式（II）：
【００３７】
【化１４】

【００３８】
で示される化合物を出発材料として用い、これを、塩基性条件下で、
−式（III）：
【００３９】
【化１５】

【００４０】
〔式中、Ｒ′₁は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ヘテロアリール、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいヘテロアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキル部分が直鎖または分岐鎖状であってよいアリール（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルスルホニルから選ばれる基を表し、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表す〕
で示される化合物の作用に付して、式（IV／Ａ）：
【００４１】
【化１６】

【００４２】
〔式中、Ｒ′₁は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、あるいは式（II）で示される化合物を塩基性条件下で、
−式（Ｖ）：
【００４３】
【化１７】

【００４４】
〔式中、Ｇは、ヒドロキシル官能基に対する慣用の保護基を表し、Ｌは、有機化学に慣用される離脱基を表す〕
で示される化合物の作用に付して、式（IV／Ｂ）：
【００４５】
【化１８】

【００４６】
〔式中、Ｇは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００４７】
式（IV／Ａ）および（IV／Ｂ）の化合物の全体が、式（IV）：
【００４８】
【化１９】

【００４９】
〔式中、Ｔは、上記に定義されたとおりの基Ｒ′₁またはＧを表す〕
で示される化合物を構成し、式（IV）の化合物を、塩基性媒体中で、式（VI）：
【００５０】
Ｐｈ−Ｏ−Ｃ（Ｒ₂）Ｃｌ（VI）
【００５１】
〔式中、Ｐｈは、場合により置換されたフェニル基を表し、Ｒ₂は、酸素原子または硫黄原子を表す〕
で示される化合物で処理して、式（VII）：
【００５２】
【化２０】

【００５３】
〔式中、Ｔ、ＰｈおよびＲ₂は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（VII）の化合物を、塩基性媒体中で、式（VIII）：
【００５４】
【化２１】

【００５５】
〔式中、Ｒ₄、Ｒ₃およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と反応させて、Ｔが基Ｒ′₁を表すか、または基Ｇを表すかに応じて、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ａ）の化合物、または式（IX）の化合物を得て：
【００５６】
【化２２】

【００５７】
〔式中、Ｒ′₁、Ｇ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、上記に定義されたとおりである〕
式（IX）の化合物のヒドロキシル官能基を、有機化学の慣用の方法に従って脱保護して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉ／ｂ）：
【００５８】
【化２３】

【００５９】
〔式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【００６０】
式（Ｉ／ａ）および（Ｉ／ｂ）の化合物が、本発明の化合物の全体を構成し、必要ならば、該化合物を、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って、それらの異なる異性体へと分離してよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩へと転化することを特徴とする。
【００６１】
式（II）、（Ｖ）、（VI）および（VIII）の化合物は、商業的に入手できる化合物であるか、または有機合成の慣用の方法に従って得られるかのいずれかである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、特に有用な抗腫瘍特性を示す。それらは、マウスおよびヒト腫瘍由来の細胞系に対して優れた細胞毒性をin vitroで有し、in vivoで活性である。これらの化合物の特徴的な特性は、それらを抗腫瘍剤として処置に用いるのを可能にする。
【００６３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも１種類を活性成分として、単独でか、または薬学的に許容され得る、不活性の、無害の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【００６４】
本発明による組成物のうち、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮もしくは貫皮、鼻内、直腸、経舌、眼内または呼吸器投与に適したもの、特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用もしくは飲用製剤、エアゾル、点眼剤もしくは点鼻剤が列挙され得る。
【００６５】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、投与経路、疾患の性質および重篤度、ならびにあり得る関連する治療の投与に応じて変化し、１回またはそれ以上の投与として１日あたり０．５〜５００mgの範囲にわたる。
【００６６】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定するものではない。用いた出発材料は、公知の生成物、または公知の手順に従って製造された生成物のいずれかである。
【００６７】
製造例１：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕オキシ｝−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート
工程１：４−〔（５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−２，６−ジメトキシフェニル＝ベンジル＝カルボナート
０．５５mmolのトリエチルアミン、および０．３７mmolのクロロギ酸ベンジルを、０℃およびアルゴン下で、無水ジクロロメタン１０ml中０．２５mmolの（５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｓ）−９−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，８，８ａ，９−テトラヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−６（５ａＨ）−オンの溶液に、逐次加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水洗した。次いで、有機相を乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６０／４０）によって、期待された生成物を単離することができた。
【００６８】
工程２：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕オキシ｝−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート
無水ピリジン０．１５５mlを、無水ジクロロメタン５ml中１．７１mmolのクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの溶液に加えた。反応混合物中に白沈が形成された。次いで、ジクロロメタン５ml中０．５０２mmolの工程１で得られた化合物の溶液を、アルゴン下で滴加した。撹拌を環境温度で４５分間実施し、次いで、水１５mlを反応混合物に注入した。有機相を、水洗し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって、期待された生成物を単離することができた。
【００６９】
融点＝１２５〜１３０℃
【００７０】
例１：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート
工程１：４−〔（５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｓ）−９−（｛〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕（メチル）アミノ〕カルボニル｝オキシ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−２，６−ジメトキシフェニル＝ベンジル＝カルボナート
０．２２８mmolのＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン、および０．２２８mmolのトリエチルアミンを、環境温度およびアルゴン下で、無水ジクロロメタン５ml中０．１７１mmolの製造例１の化合物の溶液に逐次加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を加水分解した。次いで、有機相を水洗し、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）によって、期待された生成物を単離することができた。
【００７１】
融点＝１０２〜１０３℃
【００７２】
工程２：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート
５％炭素担持パラジウム（９０．８mg）を、酢酸エチル８ml中０．１３８mmolの工程１で得た化合物の溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下で（大気圧）、１時間４５分撹拌し、次いで、セライト越しに濾過して、触媒を除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮した。未精製残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：６０／４０）に付して、期待された生成物を単離することができた。
【００７３】
融点＝１８４〜１８６℃
質量スペクトル（ＥＳ／ＭＳ）：ｍ／ｚ＝529〔Ｍ＋Ｈ〕⁺、５５１〔Ｍ＋Ｎａ〕⁺、
【００７４】
例２：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート
工程１：４−〔（５Ｒ，５ａＲ，８ａＳ，９Ｓ）−９−（｛〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕（メチル）アミノ〕カルボニル｝オキシ）−６−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−２，６−ジメトキシフェニル＝ベンジル＝カルボナート
０．１８４mmolのＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン、および０．１８４mmolのトリエチルアミンを、無水ジクロロメタン４ml中０．１４１mmolの製造例１の化合物の溶液に逐次加えた。環境温度およびアルゴン下で、２時間３０分撹拌した後、反応混合物に、テトラヒドロフラン３ml、およびテトラヒドロフラン中１Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（０．２８５mmol）を反応混合物に加えた。２時間の反応の後、０．３mmolのフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。撹拌を３時間３０分実施し、反応混合物を、水（１５ml）に注入し、ジクロロメタン（１０ml）で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、併せた有機相を、水、およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）によって、期待された生成物を単離することができた。
【００７５】
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝663〔Ｍ＋Ｈ〕⁺
【００７６】
工程２：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート
この生成物は、例１の工程２の手順に従い、上記工程１で得た化合物を基質として用いて得た。
【００７７】
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝529〔Ｍ＋Ｈ〕⁺
【００７８】
例３：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝３−（ジメチルアミノ）プロピルカルバマート
この生成物は、例１の工程１および２に従い、工程１での試薬として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンに代えてジメチルアミノプロピルアミンを用いて得た。
【００７９】
〔α〕_D（ＣＨＣｌ₃）＝−２３°
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝529〔Ｍ＋Ｈ〕⁺
【００８０】
例４：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバマート
この生成物は、例１の工程１および２に従い、工程１での試薬として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンに代えて２−アミノエトキシエタノールを用いて得た。
【００８１】
質量スペクトル（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝683〔Ｍ＋ＮＨ₄〕⁺
【００８２】
例５：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕エチルカルバマート
この生成物は、例１の工程１および２に従い、工程１での試薬として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンに代えて２−アミノエチルアミノエタノールを用いて得た。
【００８３】
例６：（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチルカルバマート
この生成物は、例１の工程１および２に従い、工程１での試薬として、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミンに代えてジメチルアミノエチルアミンを用いて得た。
【００８４】
本発明化合物の薬理学的研究
例７：in vitro活性
本発明の化合物を、様々なヒトおよびマウス細胞系で試験した：
−マウス白血病Ｌ１２１０、
−類表皮癌Ａ−４３１、
−非小細胞肺癌Ａ５４９、
−小細胞肺癌Ｈ６９、
−大腸癌ＨＴ２９、
−類表皮頬癌ＫＢ−３−１。
【００８５】
細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン、および１０mMＨＥＰＥＳ、pH７．４を含む、ＲＰＭＩ１６４０完全培地で培養した。細胞を、マイクロプレート上に分布させ、細胞毒性化合物に４ｘ倍加期間、すなわち４８〜９６時間にわたって接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイのミクロ培養テトラゾリウムアッセイ〔J. Carmichael et al., Cancer Res.;47, 936-942 (1987)〕によって定量した。結果を、ＩＣ₅₀、すなわち処理された細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性濃度として表した。これらの試験で、例６の化合物は、下記のＩＣ₅₀値を有する：
【００８６】
【表１】

【００８７】
例８：細胞周期に対する作用
様々な濃度の試験化合物の存在下で、Ｌ１２１０細胞を３７℃で２１時間温置した。次いで、７０％エタノール（v/v）を用いて、細胞を固定し、ＰＢＳ中で２回洗浄し、１００μg/mlのＲＮアーゼ、および５０μg/mlのヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中で、２０℃で３０分間温置した。結果を、２１時間後にＧ２＋Ｍ期に蓄積していた細胞の、対照と比較した百分率（対照＝２０％）として表した。１００nMの濃度で、例６の化合物は、２１時間後にＧ２＋Ｍ期における細胞の８６％の蓄積を誘導した。
【００８８】
例９：in vivo活性
＊Ｐ３８８白血病に対する化合物の抗腫瘍活性
Ｐ３８８系（マウス白血病）は、National Cancer Institute（Frederick、米国）により供給された。この腫瘍細胞（１０⁶細胞）を、０日目に、体重１８〜２０gの雌のＢＤＦ１系マウス（Iffa-Credo、フランス国）（６匹の群）の腹腔内に接種した。生成物は、１日目に静脈内経路で投与した。抗腫瘍活性を、％Ｔ／Ｃとして表した：
％Ｔ／Ｃ＝（処置動物の生存時間の中央値）／（対照動物の生存時間の中央値）Ｘ１００
【００８９】
例６の化合物は、Ｐ３８８白血病に対して活性を有し、６．２５mg/kgで２０３％のＴ／Ｃを誘導した。
【００９０】
＊Lewis肺癌に対する化合物の抗腫瘍活性
Lewis肺癌（ＬＬＣ）は、Ｃ５７Ｂ１／６系マウスの肺に自発的に出現する充実性腫瘍であり、皮下経路での断片の継代移植によって維持される。ＬＬＣは、Division of Cancer Treatment, Tumor Repository, National Cancer Institute, Frederick, MD、米国から入手した。４〜６週齢のマウスは、Iffa Credo（Lyon、フランス国）から入手し、実験の開始時点では２０〜２２gの体重であった。
【００９１】
実験第１日目（Ｄ０）に、腫瘍を取り出し、約３０mgの断片に切断し、直ちにＢ６Ｄ２Ｆ１系マウスに皮下経路で移植した。次いで、断片を移植したマウスを、処置群と対照群とに無作為に区分した（１群につき７匹）。
【００９２】
抗腫瘍活性を評価するのに用いたパラメーターは、生存時間の延長であった。加えて、９０日目の実験終了時に、各群における生存動物の数を計数した。
【００９３】
生成物は、下記のスキームに従って投与した。結果は、先行する試験と同様にして算出した％Ｔ／Ｃとして表した。
【００９４】
【表２】

【００９５】
例１０：医薬組成物：注射用液剤
実施例の化合物１０mg
注射製剤用蒸留水２５ml

Claims

式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ₁は、水素を表し、
Ｒ₂は、酸素原子を表し、
Ｒ₃は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表し、
Ｘは、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、
Ｒ₄は、
−同一または異なる１または２個の直鎖または分岐鎖（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキル基で場合により置換されたアミノ；
−式−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₃は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ₁は、直鎖または分岐鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン基を表し、Ｒ₅は、水素を表す）で示される基；および
−式−Ｏ−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₅およびＸ₁は、上記に定義されたとおりである）で示される基；
から選ばれる基を表す〕
で示される化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩（ここで、
＊異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を意味する）。
Ｘが、直鎖（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
Ｒ₄が、基−Ｎ（Ｒ₃）−Ｘ₁−ＯＲ₅または−Ｏ−Ｘ₁−ＯＲ₅（式中、Ｒ₃は、水素原子を表し、Ｘ₁は、直鎖（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキレン鎖を表し、Ｒ₅は、水素原子を表す）を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＲ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチル（メチル）カルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝３−（ジメチルアミノ）プロピルカルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルカルバマート、
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕エチルカルバマート、または
・（５Ｓ，５ａＳ，８ａＳ，９Ｒ）−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−オキソ−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル＝２−（ジメチルアミノ）エチルカルバマートである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体、または薬学的に許容され得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：

で示される化合物を出発材料として用い、これを、塩基性条件下で、
−式（Ｖ）：

〔式中、Ｇは、ヒドロキシル官能基に対する慣用の保護基を表し、Ｌは、有機化学に慣用される離脱基を表す〕
で示される化合物の作用に付して、式（IV／Ｂ）：

〔式中、Ｇは上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
式（ IV ／Ｂ）の化合物を、塩基性媒体中で、式（VI）：

〔式中、Ｐｈは、場合により置換されたフェニル基を表し、Ｒ₂は、酸素原子を表す〕
で示される化合物で処理して、式（VII）：

〔式中、Ｇ、ＰｈおよびＲ₂は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（VII）の化合物を、塩基性媒体中で、式（VIII）：

〔式中、Ｒ₄、Ｒ₃およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と反応させて、式（IX）の化合物を得て：

〔式中、Ｇ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、上記に定義されたとおりである〕
式（IX）の化合物のヒドロキシル官能基を、有機化学の慣用の方法に従って脱保護して、式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
必要ならば、該化合物を、慣用の精製手法に従って精製し、望みであれば、慣用の分離手法に従って、それらのそれぞれの異性体へと分離してよく、望みであれば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩へと転化することを特徴とする方法。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物を活性成分として、単独でか、または薬学的に許容され得る、不活性の、無害の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
癌を処置するのに用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の活性成分を含有する、請求項６記載の医薬組成物。