CN103391943A - 磷酸单-(1-{4-[(s)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法 - Google Patents

磷酸单-(1-{4-[(s)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药理学活性的磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法。

Description

磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药理学活性的磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法。
背景技术
噁唑烷酮类代表一种新型的合成抗微生物剂的化学品分类。利奈唑胺是该类中第一个临床应用的。噁唑烷酮类对包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药肠球菌(VRE)及β-内酰胺耐药肺炎链球菌(PRSP)在内的重要的革兰氏阳性人病原体和畜病原体有活性。噁唑烷酮类还对革兰氏阴性好氧菌、革兰氏阳性及革兰氏阴性厌氧菌有活性。(Diekema D J等,Lancet2001;358:1975-82).
文献中公开了各种噁唑烷酮及其制备方法。（PCT）国际公开第WO1995/25106号公开了取代的哌啶基苯基噁唑烷酮类化合物，PCT国际公开第WO1996/13502号公开了具有多取代的吖丁啶基或吡咯烷基部分的苯基噁唑烷酮。美国专利申请号2004/0063954以及（PCT）国际公开第WO2004/007489号和第WO2004/007488号公开了抗菌用途的哌啶基苯基噁唑烷酮类。Kim H Y等,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,(2003),13:2227-2230中也描述了吡咯烷基/哌啶基苯基噁唑烷酮类抗菌剂。（PCT）国际公开第WO1996/35691号公开了螺环及双环二嗪基和咔嗪基噁唑烷酮衍生物。（PCT）国际公开第WO1999/24428号揭示了二氮杂环庚烷并（diazepeno）苯基噁唑烷酮衍生物。（PCT）国际公开第WO2002/06278号披露了取代的氨基哌啶基苯基噁唑烷酮衍生物。
在美国专利号7,087,784、美国专利号6,740,754、美国专利号4,948,801、美国专利号3,654,298、美国专利号5,837,870、加拿大专利号681,830,J.Med.Chem.,32,1673(1989),Tetrahedron,45,1323(1989),J.Med.Chem.,33,2569(1990),Tetrahedron Letters,37,7937-40(1996)和Organic ProcessResearch and Development(有机加工的研究和发展),11,739-741(2007)中报道了其它各种制备噁唑烷酮的方法。
本发明提供了一种磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的便捷的和工业上适用的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种化学式（A）的磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的新型制备方法。
Figure BDA00003410427200021
在下文的说明书中列出了其它方面，部分可由说明书明显看出，或者可通过实施本发明学习得到。以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
本发明提供了一种化学式（A）的磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的制备方法以及该方法中所用的各种中间体。
提供了制备具有结构（A）的化合物的方法。
生产化学式（1）的中间体的原料可通过如美国专利号5,668,286、美国公开号2004/0063954和2005/0143421的任何本领域已知方法来制备，或者通过合成有机化学领域的技术人员熟知的过程制备。
在本文中使用以下缩写：DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲亚砜、THF代表四氢呋喃、ACN代表乙腈、Ac2O代表乙酸酐、LDA代表二异丙基胺锂、DMAc代表二甲基乙酰胺、CBZ-Cl代表氯甲酸苄酯、n-BuLi代表正丁基锂、TLC代表薄层色谱法、RT代表室温、MP代表熔点、和MF代表分子式。
本发明提供了按照方案1所述制备化学式（A）的化合物的方法。其包括以下步骤：
在从-10°C到+100°C的温度范围内，在存在碱例如氢化钠、叔丁醇钾、LDA、或正丁基锂的情况下，用环氧乙烷化（oxyranylation）试剂（如碘化三甲基氧锍或氯化三甲基氧锍）在溶剂（如DMSO、DMF、THF、ACN或其混合物）中，将化学式（1）的中间体转变为化学式（2）的环氧化物中间体。然后在醇类溶剂（如甲醇）中，用合适的试剂，诸如醇盐（例如甲醇钠）或碱（例如碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾）处理中间体（2），以得到化学式（3）的中间体。在从室温到回流的温度范围内，在各种溶剂如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中，用催化量的还原剂如10％Pd/C、氧化铂、或阮内镍、或连二亚硫酸钠(sodium dithionate)还原化学式（3）的中间体中的硝基，以得到化学式（4）的相应氨基中间体化合物。在存在碱（例如碳酸钠、碳酸钾或者氨水）和溶剂（例如氯仿或二氯甲烷）的情况下，用氯甲酸苄酯进一步处理氨基中间体，以得到化学式（5）的中间体。在-78°C到+75°C的温度范围内，在存在碱（例如正丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅氮烷锂、叔丁醇锂、氨基钠和氢化钠）的情况下，使用干燥溶剂（例如THF、DMF或DMSO），用R-(-)-缩水甘油基丁酸酯处理化学式（5）的中间体，得到化学式（6）的中间体。在存在碱（例如三乙胺或吡啶）的情况下，使用诸如氯仿或者二氯甲烷的溶剂，用甲磺酰氯处理化学式（6）的中间体，来得到化学式（7）的中间体。在溶剂如DMSO、DMF或含水DMF或DMAc中，通过用叠氮化钠进行处理，将化学式（7）的中间体转化为化学式（8）的中间体。或者，在存在碱（例如DBU）的情况下，使用溶剂如THF，用二苯基磷酰基叠氮化物处理中间体（6），得到化学式（8a）的中间体，其中T是叠氮化物。通过用邻苯二甲酰亚胺盐如邻苯二甲酰亚胺钠或用二甲酰基酰胺（diformylamide）处理化学式（7）的中间体得到化学式（8b）或（8c）的中间体化合物。在存在氢源如氢气的情况下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、或它们的混合物中，使用催化剂如5％碳上钯、10％碳上钯、20％碳上氢氧化钯、碳上铂或阮内镍，将化学式（8a）的中间体转变为化学式（9）的中间体。或者，在诸如四氢呋喃的溶剂中，用试剂氯化硼氢化钠-钴将化学式（8a）的中间体还原成氨基化合物，或者在合适的溶剂中，用三苯基膦处理，之后用水处理并分离游离氨基，将化学式（8a）的中间体还原成氨基化合物。在存在碱（例如三乙基胺或吡啶）的情况下，在有机溶剂（例如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯）中，用合适的试剂（例如乙酸酐）进一步处理化学式（9）的氨基化合物，以得到相应的化学式（10）的乙酰胺中间体。在存在合适的偶联试剂（例如四唑）的情况下，用合适的磷酸化试剂（例如三氯化磷或亚磷酰胺，如二苄基-N,N,二异丙基亚磷酰胺）使化学式（10）的乙酰胺中间体进一步磷酸化，得到化学式（11）的中间体。在合适的溶剂（如甲醇、乙酸乙酯、丙酮等）中，通过用5-10％Pd/C进行脱苄基反应将化学式（11）的中间体进一步转变为化学式（A）的化合物。
Figure BDA00003410427200051
其中T是叠氮化物、或邻苯二甲酰亚胺或二甲酰基氨基（diformylamino）。
在本发明的一种实施方式中，提供了制备化学式（3）的化合物的新型方法，其包括以下步骤：
通过向小槽中预先搅拌（30分钟）和冷却的（10°C-15°C）二甲亚砜、醇溶剂如甲醇、碱如氢氧化钾或甲醇钠和环氧乙烷化（oxyranylation）试剂如碘化三甲基氧锍的溶液混合物中加入中间体（1），然后室温下进一步搅拌24小时（环氧中间体开环，即6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷取代)，将化学式（1）的中间体直接转化为化学式（3）的中间体。
Figure BDA00003410427200061
在本发明的一种实施方式中，提供了制备化学式（5）的化合物的新型方法，其包括以下步骤：
在80°C将溶于醇水溶液（如甲醇水溶液）的（3）和还原剂如连二亚硫酸钠（其中产生了含有中间体1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇的反应混合物）加热6-10小时，并在低于65°C真空回收甲醇，用无水硫酸钠干燥的氯仿萃取水性残留物，使化学式（3）的中间体转变为化学式（5）的中间体。氯仿萃取物在15°C-20°C用氯甲酸苄酯溶液（50％溶于甲苯）和碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾等搅拌2-4小时，得到化学式（5）的中间体。或者，中间体（3）的中间体能够在30psi，25-80°C之间的温度在溶剂（如乙酸乙酯）中反应3-6小时，氢化超过10％Pd-C。过滤除去催化剂，滤液在15°C-20°C用氯甲酸苄酯溶液（50％溶于甲苯）和碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾等搅拌2-4小时，得到化学式（5）的中间体。
Figure BDA00003410427200062
在本发明的另一种实施方式中，提供了制备化学式（6）的化合物的方法，其包括以下步骤：
在40°C通过搅拌化学式（5）的中间体的溶液和R-(-)-缩水甘油基丁酸酯在用无水溶剂像THF、DMF或DMSO溶解的碱如正丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、叔丁醇锂、氨基钠和氢氧化钠的混合物（混合物事先在40°C搅拌1小时）5-6小时，化学式（5）的中间体转变为化学式（6）的中间体。
Figure BDA00003410427200071
在本发明的另一种实施方式中，提供了制备化学式（10）的化合物的方法，其包括以下步骤：
在室温下通过搅拌化学式（6）的中间体的溶液在用溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶解的乙酰胺、三苯基膦、偶氮化合物如重氮羧酸二乙酯（diethyldiazocarboxylate）、偶氮二羧酸二异丙酯（diisopropyl azodicarboxylate）等的混合物10-20小时，将化学式（6）的中间体转变为化学式（10）的中间体。
或者，在室温下通过搅拌化学式（6）的中间体的溶液在使用溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶解的邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮化合物如重氮羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等的混合物5-15小时，将化学式（6）的中间体转变为化学式（8）的中间体。
Figure BDA00003410427200073
或者，在室温下通过搅拌含有二苯磷酰基叠氮化物的化学式（6）的中间体溶液和用溶剂如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二异丙醚等溶解的DBU5-15小时，将化学式（6）的中间体转变为化学式（8）的中间体。
Figure BDA00003410427200081
在室温下通过搅拌化学式（8）的中间体溶液和在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等中的水合肼4-8小时，将化学式（8）的中间体转变为化学式（10）的中间体。蒸发溶剂得到残留物，用3％碳酸钠处理所述残留物，并用卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等萃取。干燥有机层并在室温下，在存在碱如三乙基胺、吡啶、氨、氢氧化铵等的情况下，和乙酰化试剂如乙酸酐、乙酰氯等搅拌4-8小时。
Figure BDA00003410427200082
在本发明的另一种实施方式中，提供了制备化学式（10）的中间体的方法，其包括以下步骤：
在温度为75-125°C下搅拌化学式（7）的中间体和在溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中的二甲酰基酰胺钠10-20小时，将化学式（7）的中间体转化为化学式（10）的中间体。对于这个反应混合物，加入酸如浓盐酸、水和溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等的混合物，并进一步在温度为60-90°C下搅拌混合物4-8小时。在60-75°C，减压条件下浓缩混合物。在25-45°C下进一步搅拌所得混合物和水、碱如氨、三乙基胺、吡啶、氢氧化铵等和乙酰化试剂如乙酸酐和乙酰氯的混合物3-6小时。
在本发明的另一种实施方式中，提供了制备化学式（A）的化合物的方法，其包括以下步骤：
通过将化学式（10）的中间体和合适的磷酸化试剂如三氯化磷或亚磷酰胺如二苄基-N,N,二异丙基亚磷酰胺，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等中，在活化剂如四唑、氯化三甲基甲硅烷、盐酸吡啶鎓（pyridiniumhydrochloride）、三氟乙酸吡啶鎓（pyridinium trifluoroacetate）、4,5-二氰基咪唑、三氟甲磺酸吡啶鎓、乙酸吡啶鎓、氯乙酸吡啶鎓、二氯乙酸吡啶鎓、聚乙烯盐酸吡啶鎓（polyvinyl pyridinium hydrochloride）、2-氨基-4,6-二甲基三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓（imidazolium hydrochloride）、三氟乙酸咪唑鎓、盐酸苯胺、对茴香胺三氟乙酸（p-anisidine trifuoroacetate）、邻甲苯胺盐酸盐、对甲苯胺盐酸盐或三氟乙酸菲存在下搅拌2-6小时，将化学式（10）的中间体转化为化学式（11）的中间体。冷却所得混合物并加入在二氯甲烷中的氧化剂如过氧化氢（30％、50％或90％）、脲过氧化氢（urea hydrogen peroxide）、过氧乙酸、过三氟乙酸（per trifluoroacetic acid）、二乙酸碘苯（iodobenzene diacetate）、间氯过苯甲酸或其混合物。2-6小时后，减压蒸发溶剂，对残留物进行层析。
Figure BDA00003410427200091
在本发明的另一种实施方式中，提供了制备化学式（A）的化合物的方法，其包括以下步骤：
通过搅拌化学式（11）的化合物的悬浮液和在溶剂如二氯甲烷/水性甲醇中的催化剂如20％氢氧化钯4-8小时，将化学式（11）的中间体转化为化学式（A）的化合物或其药理学上可接受的盐。
Figure BDA00003410427200092
本发明的具体中间体化合物包括：
6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇；
[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯；
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮；
(5R)-甲磺酸3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯；
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮；以及
(5S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；
某些修改和等同形式对本领域技术人员是显而易见的，意在包括于本发明的范围内。
实施例
中间体-1的制备：1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-哌啶-4-酮
氯仿（9.3L）加入到20L反应装置中并在搅拌下加入盐酸4-哌啶酮（4-piperidone hydrochloride）（1.17Kg，7.62mol），然后加入三乙基胺(2.14Kg，2.95L，21.1mol)。搅拌30分钟后，一次性向混合物加入3,4,5-三氟硝基苯(1.5Kg，8.47mol)并且加热内容物至65-70°C，持续8小时。在反应完成之后，真空除去氯仿得到浆状物。在这一阶段，向浆状物加入水（10L）并在低于65°C下继续真空回收氯仿直到氯仿被完全除去。浆料冷却至室温并过滤。固体产物用水（3L）洗涤，然后用己烷（2L）洗涤。产物在低于70°C下在真空烘箱中干燥得到黄色固体产物，1.88Kg；产率97％。
M.P.：130-132°C；MS：257（M＋1）；M.F.：C11H10F2N2O3
中间体3的制备：1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇
方法A：
中间体-2的制备：（阶段I）：6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷
在氩气气氛中，溶于乙腈（7L）的碘化三甲基氧锍（1.504kg，6.836mol）的溶液冷却至0-5°C。叔丁醇钾（0.736kg，6.552mol）在0.5小时内少量多次加入。所得溶液在同样温度下搅拌2小时。在1个小时内少量多次向该溶液中加入1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-哌啶-4-酮（1.4kg，5.46mol），同时维持温度为5-10°C之间。搅拌所得混合物1小时。溶剂在减压条件下蒸发至尽可能少的量，同时保持温度低于10°C。残留物倒入水（18L）中，pH值用稀乙酸调至中性。所得的浆料充分搅拌并抽气过滤分离的固体。固体用淡水洗涤直到滤液中没有乙酸。固体在80°C减压条件下干燥6小时，得到浅黄色固体产物，1.264kg，产率85％。
M.P.：96-97°C；MS：M+1：271；M.F.：C12H12F2N2O3
中间体-3的制备：（阶段II）：1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇
在室温下，向溶解于甲醇（3L）中的甲醇钠（236g，4.35mol）溶液中以小部分加入6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(964g，3.57mol)，在室温下搅拌反应混合物26小时。缓慢加入乙酸（265g，4.44mol），以中和溶液的pH。所得的混合物倒入冷却的水（18L）中并搅拌1小时。抽气过滤分离的固体。用额外的水洗涤固体直到滤液中没有乙酸。固体在室温减压条件下干燥10小时，得到浅黄色固体产物，973g，产率90％。
M.P.：84-86°C；MS：303（M＋1）；M.F.：C13H16F2N2O4
方法B：
二甲亚砜（DMSO，100ml）和甲醇（500ml）加入1L的玻璃反应装置中。氢氧化钾（59.2g，0.898mol）加入装置，然后加入碘化三甲基氧锍（94.5g，0.43mol），并将内容物搅拌30分钟，然后冷却至10°C-15°C。少量多次向冷却的内容物中加入1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-哌啶-4-酮（100g，0.39mol）。加入后，温度允许上升至室温，内容物另外搅拌24小时（环氧中间体开环，即6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷取代）。
中间体的物理数据：M.P.：96-97°C；MS：271（M＋1）；M.F.：C12H12F2N2O3
在反应完成后，内容物缓慢加入到冰水（600g碎冰加入600ml水）中。对沉淀的固体产物进行过滤，并用水：甲醇＝2：1（100ml）洗涤两次。在下一个步骤中使用湿产物。
M.P.：84-86°C；MS：303（M＋1）；M.F.：C13H16F2N2O4
中间体-5的制备：[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
方法A：中间体4的制备：（阶段I）：
水（1.19L）和甲醇（595ml）加入到3L的玻璃反应装置中，然后加入1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇（85g，0.281mol），搅拌内容物。一次性加入连二亚硫酸钠（288g，1.407mol）并加热反应混合物至80°C，持续8小时。在反应（TLC）完成后，低于65°C真空回收甲醇。在回收之后，水性残留物用氯仿（400ml）萃取三次。合并氯仿萃取物（含有中间体1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇）用无水硫酸钠干燥并在下一个步骤（形成氨基甲酸）中使用。
中间体-5的制备：（阶段II）：
上述氯仿萃取物加入3L的玻璃反应装置中。向萃取物加入碳酸氢钠（70g，0.843mol）并冷却内容物至15°C-20°C。在搅拌下，缓慢向上述混合物中加入氯甲酸苄酯溶液（50％溶于甲苯，48g，96ml，0.281mol）。在加入完成后，在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应（TLC）完成之后，在布氏装置上过滤内容物并用氯仿（85ml）洗涤滤饼两次。合并的滤液低于50°C真空蒸发得到黄色油状物，在搅拌下，将其缓慢加入己烷（850ml）中，得到沉淀。沉淀产物进行过滤，并用己烷（100ml）洗涤两次。产物在低于65°C的真空烘箱中干燥得到60.2g褐色产物（基于步骤I的加料，产率＝38％）。
M.P.：138-140°C；MS：407（M＋1）；M.F.：C21H24F2N2O4
方法B：
中间体4的制备：（阶段I）：向溶于乙酸乙酯（10L）的1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇（973g，3.22mol）的溶液加入10％Pd-C（250g，50%湿），所得混合物在45-55°C，30PSI的压强下，氢化3小时。过滤除去催化剂，残留物用另外的乙酸乙酯（200ml）洗涤。合并的滤液用于下一步的反应（形成氨基甲酸）。
中间体-5的制备：（阶段II）：
向上述滤液加入碳酸氢钠（406g，4.83mol）并加热混合物至40-45°C。在1小时内向此混合物逐滴加入50％溶于甲苯的氯甲酸苄酯（1.373L，4.025mol）。搅拌所得混合物1小时，过滤得到不溶物质。残留物用300ml乙酸乙酯洗涤。合并滤液并在低于55°C下减压蒸发溶剂。冷却残留物并用己烷（10L）稀释。所得的浆料充分搅拌并抽气过滤分离的固体。残留物用另外的己烷（2L）洗涤。在室温下，固体干燥10小时，得到深褐色固体，1200g，产率96％。
M.P.：138-140°C；MS：407（M＋1）；M.F.：C21H24F2N2O
中间体-6的制备：(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮
在40°C的氮气气氛下，向干燥四氢呋喃（THF）（2L）中的[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯（100g，0.237mol）的混合物逐滴加入溶于己烷的正丁基锂（1.6M，45.5g，455ml，0.711mol）。在40°C下搅拌内容物1小时，并逐步加入R-(-)-缩水甘油基丁酸酯（68.25g，0.474mol）。在加入R-(-)-缩水甘油基丁酸酯之后，在40°C搅拌反应混合物5-6小时，直到反应（TLC）完成。在反应完成之后，向内容物加入在甲醇（66ml）中的甲醇钠（2g）溶液，然后加入水（8ml）并再搅拌内容物0.5小时。向溶液加入水（1L）并用乙酸乙酯（1L）萃取内容物。进一步用乙酸乙酯萃取水层(500mL)三次。合并的有机层真空蒸发得到厚残留物。向残留物加入叔丁基甲基醚（1L）并且搅拌内容物约1小时以得到固体产物，过滤该固体产物并用叔丁基甲基醚（100ml）洗涤两次。产物在低于60°C下真空干燥，得到46.5g深褐色化合物产物，46.5g，产率51％。
M.P.：117-119°C；MS：373（M＋1）；M.F.：C17H22F2N2O5
中间体-7的制备：(5R)-甲磺酸3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯
向在二氯甲烷（0.3L）中的(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮的混合物中搅拌加入三乙基胺（24.5g，34ml，0.242mol）。在10°C-20°C下，在1小时内向上述溶液中加入甲磺酰氯（18g，12.2ml，0.157mol）并在室温下另外搅拌反应混合物2小时。在反应（TLC）完成之后，在40°C下内容物真空蒸发得到油状残留物。向残留物加入水（450ml）并真空下除去痕量的二氯甲烷。过滤由此得到的固体产物，用水（50ml）洗涤两次，并在70°C下真空干燥，以得到50.6g褐色化合物。产率＝93％；M.P.：106-108°C；MS：451（M＋1）；M.F.：C18H24F2N2O7S
中间体8a的制备：(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮
方法A：
在氩气气氛下，向在四氢呋喃（20ml）中的(R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮（2g，5.3mmol）溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物（1.63mL，5.9mmol）。溶液在冰浴中冷却至0°C。在15分钟内逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯（DBU）（0.76mL，4.9mmol）。反应在同样温度下搅拌1小时然后加热至室温并搅拌16小时。然后，反应混合物用乙酸乙酯（20ml）和水（20ml）稀释。在分离水层后，有机层用水和0.5M一水合柠檬酸（10ml）洗涤。有机层用硫酸钠干燥，溶剂在减压条件下蒸发。残留物用醚研磨得到磨光着色的固体产物，1.32g（62％）。
M.P.：106-108°C；M.S.-398(M+1)；M.F.-C17H21F2N5O4
方法B：
向在N,N-二甲基甲酰胺（30ml）中的(5R)-甲磺酸3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯（20g，0.044mol，湿）溶液一次加入叠氮化钠（8.6g，0.133mol）。逐步加热反应混合物并维持温度为70°C，持续8小时。在反应（TLC）完成后，内容物冷却至20-25°C并缓慢倒入冷却的水（300ml）中。对得到的固体产物进行过滤，并用水（50ml）洗涤两次。空气干燥湿产物得到16.5g深褐色化合物（叠氮化物，在干燥中避免受热）产率约93％。
M.P.：106-108°C；MS：398（M＋1）；M.F.：C17H21F2N5O4；：
中间体8b的制备：(5S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-邻苯二甲酰亚胺
方法A：
搅拌加热(5R)-{3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-甲磺酸酯（10g，0.022mol）、苯邻二甲酰亚胺钾（12.2g，0.066mol）和DMF（50ml）的混合物，在90°C加热4小时。所得混合物冷却至室温并倒入冰水混合物。过滤分离的固体，用水洗涤并抽气干燥得到白色固体的产物，9.46g，产率85％。
M.P.：154-156°C；MS：502(M+1)；M.F.C25H25F2N3O6
方法B：
向四氢呋喃（30ml）中加入三苯基膦（2.11g，8mmol）和重氮羧酸二乙酯（1.62g，8mmol），并在室温下搅拌溶液。10分钟后加入苯邻二甲酰亚胺钾（1.18g，8mmol）并进一步搅拌10分钟后，加入(R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮（2g，5.3mmol）并在室温下继续进一步搅拌。8小时后，向反应混合物加入冰水（4ml）并用乙酸乙酯（20ml）萃取所得混合物两次。（用硫酸钠）干燥乙酸乙酯萃取物并在减压条件下浓缩。残留物在硅胶柱上层析得到灰白色固体的产物，1.56g，产率58％。
M.P.：154-156°C；MS：502(M+1)；M.F.C25H25F2N3O6
中间体10的制备：(5S)-N-{3-[3.5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
通过
中间体9：5-氨基甲基-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮
方法A：
向甲醇（100ml）中的(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮（10g，0.025mol）溶液中加入氯化钴（0.6g，0.0025mol）然后在30分钟内少量多次加入硼氢化钠（0.95g，0.025mol）。在室温下另外搅拌反应混合物2小时。在反应完成后，内容物在低于40°C下真空蒸发得到粘性物质。内容物在水（100ml）和乙酸乙酯（50ml）的混合物中悬浮并搅拌15分钟。通过过滤-辅助床过滤内容物并用乙酸乙酯（25ml）对床洗涤两次。层被分离，水性层进一步用乙酸乙酯（50ml）萃取4次。合并的有机层用1％HCl溶液（100ml）洗涤。分离水性层并用二氯甲烷（50ml）洗涤4次。用碳酸氢钠饱和溶液将水性层的pH调至8。内容物用乙酸乙酯（50ml）萃取6次，直到最终的有机萃取物中未见胺点。合并的有机层（含有中间体5-氨基甲基-3-[3，5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮）用无水硫酸钠干燥。
向上述有机层加入三乙胺（3.3g，4.5ml，0.0327mol）并在室温下在1小时内逐渐加入乙酰氯（2.17g，2ml，0.0277mol）搅拌反应混合物2小时，在反应（TLC）完成后，内容物用水（50ml）洗涤，层分离。向有机层加入活性炭（1g）并搅拌内容物15分钟。通过硅藻土床过滤内容物，并用乙酸乙酯（10ml）洗涤碳-硅藻土床2次。合并的滤液真空蒸发得到浆料，在布氏装置上过滤浆料并用乙酸乙酯（10ml）洗涤产物2次。在70°C下产物真空干燥得到5g灰白色固体。产率＝48％（基于叠氮化物）HPLC纯度约98%。
M.P.：178-179°C；MS：414（M＋1）；M.F.：C19H25F2N3O5
方法B：
向乙酸乙酯（1L ml）中的(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮（50g，0.125mol）溶液加入10％的Pd-C催化剂（50％湿）5g，并在50°C，30psi下氢化所得混合物。冷却所得混合物并在硅藻土床上抽气过滤。残留物用另外的乙酸乙酯（200ml）洗涤。浓缩合并的滤液至500ml体积。
在几分钟内，向上述的乙酸乙酯溶液一次加入三乙胺（19.1g，0.189mol）和乙酸酐（16.1g，1.58mol）。在室温下搅拌反应混合物16小时。所得的混合物冷却至0-5°C，搅拌0.5小时并抽气过滤。用冷乙酸乙酯（100ml）洗涤残留物并在70°C的减压条件下干燥，以得到灰白色固体的产物，43.5g，两个步骤的产率84％。
HPLC纯度约98%。
M.P.：178-179°C；MS：414（M＋1）；M.F.：C19H25F2N3O5
方法C：
向乙醇（20ml）中的(S)-N-2-{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-邻苯二甲酰亚胺（2.77g，0.0055mol）溶液加入水合肼（0.554g，0.011mol）并在室温下搅拌所得溶液6小时。溶剂在减压条件下蒸发，残留物在3％碳酸钠溶液中悬浮并在二氯甲烷（40ml）中萃取。干燥二氯甲烷层并向该溶液加入三乙基胺（1.11g，0.011mol）和乙酸酐（0.67g，0.007mol）并在室温下搅拌溶液6小时。溶剂在减压条件下蒸发，残留物通过快速色谱纯化得到白色固体产物，1.94g，产率85％。
M.P.：178-179°C；MS：414（M＋1）；M.F.：C19H25F2N3O5
方法D：
95°C下搅拌(5R)-{3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-甲磺酸酯（1gm，4.4mmol）、二甲酰基酰胺钠（2gm，22mmol）和DMF（5ml）的混合物15小时。然后加入浓盐酸（0.6ml）和水（0.6ml）和乙醇（8ml）的混合物。75°C下搅拌溶液5小时。60-75°C的减压条件下浓缩混合物。向残留物中加入水（1ml）、氨溶液（0.5ml）和乙酸酐（1ml）并在70-75°C下搅拌混合物4-5小时。溶液冷却至室温，用水（5ml）稀释并过滤分离的固体。用水（4ml）洗涤残留物并在50°C真空烘箱中干燥得到灰白色固体产物，41％的产率。
M.P.：178-179°C；MS：414（M＋1）；M.F.：C19H25F2N3O5
方法E：
向四氢呋喃（30ml）中加入三苯基膦（2.11g，8mmol）和重氮羧酸二乙酯（1.62g，8mmol），并在室温下搅拌溶液。10分钟后加入乙酰胺（0.475g，8mmol）并进一步搅拌10分钟后，加入(R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-苯基]-5-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮（2g，5.3mmol）并在室温下继续进一步搅拌。16小时后，向反应混合物加入冰水（4ml）并用乙酸乙酯（20ml）萃取所得混合物2次。（用硫酸钠）干燥乙酸乙酯萃取物并在减压条件下浓缩。残留物在硅胶柱上层析得到灰白色固体的产物，0.50g，产率22％。
M.P.：178-179°C；MS：414（M＋1）；M.F.：C19H25F2N3O5
中间体-11的制备：(S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-二-O-苄基磷酰氧基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺
向二氯甲烷（5ml）中的(S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-羟基哌啶-1基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺（0.2mmol）和四唑（0.6mmol）溶液中加入二苄基-N,N,二异丙基亚磷酰胺（0.4mmol）并搅拌所得混合物4小时。所得溶液冷却至0°C并加入0.6ml的0.5M二氯甲烷中的间氯过苯甲酸溶液。4小时后，溶剂在残留条件下蒸发并且残留物在硅胶柱上层析得到灰白色固体产物，75％的产率，
MS：674(M+1)；M.F.C33H38F2N3O8P；
实施例A：磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯
在室温下搅拌20ml二氯甲烷/水性甲醇混合物中的(S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-甲氧基甲基-4-二-O-苄基磷酰氧基哌啶-1基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺（0.15mmol）和20％氢氧化钯（20mg）的悬浮液6小时。过滤除去催化剂，残留物在减压下蒸干。得到的残留物用丙酮研磨得到白色固体产物，70％的产率。
MP.>140°C；MS：494（M＋1）；M.F.：C19H26F2N3O8P
虽然根据具体实施方式描述了本发明，但某些改变和等效方案对本领域技术人员是明显的并应包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种制备如下化学式（A）的磷酸单-(1-{4-[(S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-甲氧基甲基-哌啶-4-基)酯的方法，
Figure FDA00003410427100011
该方法包括以下步骤：
a）将化学式（1）的中间体转化为化学式（3）的中间体
b）将化学式（3）的中间体转化为化学式（5）的中间体
c）将化学式（5）的中间体转化为结构（6）的中间体
Figure FDA00003410427100014
d）将化学式（6）的中间体转化为化学式（10）的中间体
Figure FDA00003410427100021
e）将化学式（10）的中间体转化为化学式（11）的中间体
Figure FDA00003410427100022
f）将化学式（11）的中间体转化为化学式（A）的化合物或其药理学上可接受的盐。
Figure FDA00003410427100023
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用环氧乙烷化试剂和醇盐任选地分离化学式（2）的中间体化合物，将化学式（1）的中间体转化为化学式（3）的中间体。
Figure FDA00003410427100024
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用还原剂和氯甲酸苄酯溶液在溶剂中处理化学式（3）的中间体，任选地分离化学式（4）的中间体化合物，将所述化学式（3）的中间体转化成化学式（5）的中间体。
Figure FDA00003410427100031
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在存在碱的情况下，通过用R-(-)-缩水甘油基丁酸酯处理化学式（5）的中间体，将化学式（5）的中间体转变为化学式（6）的中间体。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在存在有机溶剂的情况下，用乙酰胺、三苯基膦和偶氮化合物的混合物处理化学式（6）的中间体，将化学式（6）的中间体转变为化学式（10）的中间体。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过如下过程将将化学式（6）的中间体转化为化学式（10）的中间体，该过程包括：任选地分离化学式（7）的中间体，将化学式（6）的中间体转化为化学式（8）的中间体，并进一步任选地分离化学式（9）的化合物，将化学式（8）的中间体转化为化学式（10）的化合物。
Figure FDA00003410427100032
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在有机溶剂中用水合肼处理化学式（8）的中间体，将化学式（8）的中间体转变为化学式（10）的化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在存在合适的偶联试剂的情况下，通过用磷酸化试剂处理化学式（10）的化合物，将化学式（10）的化合物转变为化学式（11）的化合物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过在溶剂中处理化学式（11）的化合物和包含20%氢氧化钯的催化剂，将化学式（11）的中间体转化为化学式（A）的化合物或其药理学上可接受的盐。
10.一种选自下组的化合物：
6-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷；
1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-甲氧基甲基-哌啶-4-醇；
[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯；
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮；
(5R)-甲磺酸3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基酯；
(5R)-3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮。
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