CN101423514A - 一种杂环取代三氮唑化合物及其合成方法 - Google Patents

一种杂环取代三氮唑化合物及其合成方法 Download PDF

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朱称水
高杨
马林转
段利平
张灿
王超
金诚
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Abstract

本发明涉及杂环1，4－二取代－1，2，3－三氮唑化合物及其合成方法。经过简单工艺和温和的条件，在相转移催化剂作用下，由杂环化合物卤甲基化后与叠氮化钠和端炔类化合物发生1，3－偶极环加成反应，高选择性、高产率合成杂环1，4－二取代－1，2，3－三氮唑衍生物，该化合物是一种重要的药物中间体，同时，在农药、精细化工等领域极具潜力。其中，为含氮杂环：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物；Y为：H或F，n＝1～8；R代表Ar，Alk，Bn。

Description

一种杂环取代三氮唑化合物及其合成方法
所属技术领域
本发明涉及一种药物中间体化合物及其合成方法，具体涉及杂环取代三氮唑化合物及其合成方法。
背景技术
唑类化合物自从六十年代末发现这类化学品的杀菌活性以来，在危害植物和人类的病原菌的防治中达到了新的水平。传统的咪唑类药物酮康唑因严重毒副反应不再用于深部真菌感染，取而代之的是三氮唑类药物氟康唑等，这标志着咪唑类抗深部真菌感染时代的结束，三氮唑类药物时代的开始。氮唑类药物的毒性与它对真菌及哺乳动物的酶系的选择性有关，因为三氮唑类药物对真菌的酶系的选择性高于咪唑类，而对哺乳动物的酶系的选择性低于咪唑类，所以三氮唑类药物的毒性比咪唑类更低。
七十年代，三氮唑类化合物的高效杀菌活性引起高度重视，各大公司先后开发研究。迄今为止，已开发了多种杀菌剂。具有对环境影响较小、对病害的选择性较强、疗效较高等优点，但缺点是容易产生抗药性。近几年来新研制的三氮唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点以多取代的三氮唑为母核，这类化合物在工业上可用作杀菌剂、除草剂、光稳定剂等，还有一些具有抗菌、抗炎、抑制病毒生长的作用，是许多抗生素，抗体，杀菌剂替换药剂，抗痉挛药剂，抗抑郁病药里的结构支柱，还有人发现某些该类物质具有抗感染艾滋病毒的作用。
含1，2，3-三氮唑的化合物的制备，最初常用的是叠氮基有机物与取代炔烃发生1，3-偶极环加成反应来合成，但反应温度高，域选择性低。现已报道1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物的制备，大多是烷基、苯基或脂基等取代基衍生物，且要求在无水无氧条件下反应，如吴永明等(CN 1583730A[P])所公开的。最近，有人用一价铜盐(如CuI、CuCl等)催化叠氮基有机物与取代炔烃发生1，3-偶极环加成反应成功合成了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物，然而其溶剂大多使用DMF、DMSO、THF、叔丁醇等与水的混合溶剂，对环境污染大，反应时间长等不足，如K.Barry Sharpless etal(Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，(14)，2596-2599)所公开的。
本发明用水做溶剂，加入相转移催化剂，常温搅拌，高选择性、高产率合成了杂环取代-1，2，3-三氮唑化合物，所涉及的是杂环取代三氮唑新型衍生物，在医药、农药、精细化工等领域极具潜力。
发明内容
本发明的目的是为了在三氮唑化合物中引入含氮杂环，改变现有三氮唑化合物仅含烷基、苯基等的不足；本发明的另一目的是提供上述杂环1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物的合成方法，该方法条件温和，区域选择性好，产率高，环境友好。
本发明的具体技术方案为：本发明提供了一种杂环1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物，其结构特征的通式为：
Figure A200810233699D00031
其中
Figure A200810233699D00032
为含氮杂环：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物；
Y为：H或F，
n＝1～8；
R代表Ar，Alk，Bn。
本发明还提供了上述化合物的合成方法，本发明的反应方程式如下：
Figure A200810233699D00041
式中含氮杂环是：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物。
Y为：H或F；
X＝Br，Cl，I；
n＝1～8；
CH≡C-R中R＝Ar，Alk，Bn
PTC为相转移催化剂：TBAB，PEG，TBAI，CTAC
本发明合成的具体方法为：
取杂环烷基卤化物、叠氮化钠、H2O加入单口烧瓶中温和条件下搅拌，再加入端炔烃和CuI，最后加入相转移催化剂，在温度10～60℃温度反应3～12小时，所述的杂环烷基卤化物、叠氮化钠、端炔烃、CuI、相转移催化剂的摩尔比依次为1：1.1～2：1～1.5：0.025～0.06：0.1～0.5。反应混合物收集、过滤、洗涤后加入稀氨水和水处理，经过滤干燥后，得到固体，产率在79～95％之间。
本发明己合成的部分典型化合物的化学结构、产率、熔点和分子式见表1。
表1 部分典型化合物的化学结构、产率、熔点和分子式
Figure A200810233699D00042
Figure A200810233699D00043
Figure A200810233699D0005112806QIETU
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步说明，但不限制本发明的保护范围。
实施例一：
1.1-(2-氯乙基)吲哚的制备，按文献Dariusz Bogdal and Knysztof Jaskot，SYNTHETICCOMMUNICATIONS，2000，30(18)，3341-3352。
2.将1-(2-氯乙基)吲哚(0.2mol)悬浮与20ml水中，加入叠氮化钠(0.24mol)，苯乙炔(0.22mol)和碘化亚铜(0.006mol)，最后加入PEG-600(0.04mol)，20-30℃搅拌反应8小时，过滤，稀氨水(2 x 15ml)洗涤，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 x 10ml)洗涤干燥。产率79％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.63-7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，7.59-7.61(m，3H)，7.11-7.37(m，4H)，6.93(s，1H)，6.75(d，1H，J＝2.65Hz)，6.45(d，1H，J＝2.35Hz)，4.74(t，2H，J＝10.85Hz)，4.65(t，2H，J＝10.95Hz)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ 46.91，50.29，102.91，109.10，120.49，121.22，121.82，122.63，126.15，128.60，129.17，130.70，135.88，148.30；
实施例二：
1.2-溴甲基苯并咪唑的制备。在加有60毫升四氯化碳的100毫升的三口烧瓶中，加入2-甲基苯并咪唑(0.42mol)，NBS(0.45mol)和过氧化苯甲酰(1mol％)，在磁力搅拌下(通入氮气作为保护气)，加热回流5小时直至反应完全(TLC检测)，得到产物，产率97％。
2.将2-溴甲基苯并咪唑(0.2mol)悬浮与20ml水中，加入叠氮化钠(0.24mol)，苯乙炔(0.22mol)和碘化亚铜(0.005mol)，最后加入TBAB(0.05mol)，20-30℃搅拌反应3小时，过滤，稀氨水(2 x 15ml)洗涤，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 x 10ml)洗涤干燥。产率93％。m.p.210～211℃.MS m/z＝275；1H NMR(500MHz，DMSO)δ12.70(s，1H)，8.71(s，1H)，7.90(d，2H，J＝7.55Hz)，7.62(d，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.21-7.36(m，3H)，5.94(s，2H)；13CNMR(500MHz，DMSO)δ 47.96，112.02，119.29，122.00，122.59，123.06，125.60，128.34，129.29，130.96，134.80，143.24，147.01，148.72.
实施例三：
1.9-(2-氯乙基)咔唑的制备。按文献Dariusz Bogdal and Knysztof Jaskot，SYNTHETICCOMMUNICATIONS，2000，30(18)，3341-3352。
2.将9-(2-氯乙基)咔唑(0.2mol)悬浮与20ml水中，加入叠氮化钠(0.24mol)，苯乙炔(0.22mol)和碘化亚铜(0.005mol)，最后加入TBAB(0.05mol)，20-30℃搅拌反应10小时，过滤，稀氨水(2 x 15ml)洗涤，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 x 10ml)洗涤干燥。产率82％。MS m/z＝338.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 7.99(d，2H，J＝7.7Hz)，7.92(d，2H，J＝7.75Hz)，7.40-7.58(m，5H)，7.00-7.38(m，4H)，6.91(d，2H)，4.92(t，2H，J＝11.7Hz)，4.87(t，2H，J＝11.45Hz)；
实施例四：
1.1-氯甲基苯并三氮唑的制备。J.H.Rurckhalte，etal，J.Org.Chem，1952，74，3868-3840
2.将1-氯甲基苯并三氮唑(0.2mol)悬浮与20ml水中，加入叠氮化钠(0.24mol)，苯乙炔(0.22mol)和碘化亚铜(0.004mol)，最后加入CTAC(0.05mol)，20-30℃搅拌反应4小时，过滤，稀氨水(2 x 15ml)洗涤，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 x 10ml)洗涤干燥。产率90％。m.p.170～172℃.MS m/z＝276；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(d，2H，J＝7.7Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.32-7.45(m，4H)，7.18(s，2H)；13C NMR(500MHz，CDCl3)δ 59.82，110.22，119.85，120.67，125.44，126.23，129.10，129.31，129.38，130.00，132.67，147.78，149.64；
实施例五：
1.1-(4-溴八氟丁基)咪唑的制备。在0℃，氮气保护下，在无水DMF和NaH中逐滴加入咪唑的DMF溶液，搅拌40min后加入TBAI搅拌5min，再加入Br(CF2)4Br在25～30℃之间反应3h，产品加水稀释、分液、干燥，得产物。产率78％。
2.将1-(4-溴八氟丁基)咪唑(0.02mol)悬浮与20ml水中，加入叠氮化钠(0.024mol)，苯乙炔(0.022mol)和碘化亚铜(0.004mol)，最后加入TBAI(0.05mol)，15-25℃搅拌反应6小时，过滤，稀氨水(2 x 15ml)洗涤，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 x 10ml)洗涤干燥。产率85％。

Claims (8)

1、含三氮唑基药物中间体化合物，其特征具有如下结构通式：
Figure A200810233699C00021
其中
含氮杂环
Figure A200810233699C00022
为：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物。
n＝1～8
Y＝H，F
R＝Ar，Alk，Bn。
2、按照权项1所述的1，2，3-三氮唑衍生物为含两个碳-氮键的1，4-二取代-1，2，3-三氮唑衍生物。
3、按照权项1所述的1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于
(1)杂环化合物
Figure A200810233699C00023
：咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物。
Y＝H，F
R＝Ar，Alk，Bn，
(2)取杂环烷基卤化物、叠氮化钠、H2O加入单口烧瓶中温和条件下搅拌，再加入端炔烃和CuI，最后加入相转移催化剂反应，即得反应混合物。
(3)反应混合物收集、过滤、洗涤后加入稀氨水和水处理，经过滤干燥后，得到固体，产率在79～95％之间。
4、按照权项3所述的制备方法，其特征在于所述的杂环烷基卤化物、叠氮化钠、端炔烃、CuI、相转移催化剂的摩尔比依次为1:1.1～2:1～1.5:0.025～0.06:0.1～0.5。
5、按照权项3所述的制备方法，其特征在于所述相转移催化剂为TBAB，PEG，TBAI，CTAC。
6、按照权项3所述的制备方法，其特征在于所述反应加热温度为20～60℃。
7、按照权项3所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为水。
8、按照权项3所述的制备方法，其特征在于所述反应时间为3～12h。
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