TW201609679A - 磷脂酸肌醇-3-激酶抑制劑的製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於含有可有效用於癌症治療的化合物之喹唑啉酮的合成的製造方法。另外，本發明也提供相關於這些製造方法的化合物中間物。

Description

磷脂酸肌醇-3-激酶抑制劑的製造方法
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2013年12月20日遞交之美國臨時申請案序號61/919,548之效益和優先權，其全部內容於此併入作為參考。
本發明大致上相關於特定磷脂醯肌醇-3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)抑制劑的合成或製備和其合成的中間物。PI3K的抑制劑，諸如含有喹唑啉-嘌呤基的化合物，可有用於治療PI3K媒介的病症諸如癌症。有需要的是在製作這樣的PI3K抑制劑中具有可替代的製造方法。
本揭露提供一種製備特定PI3K抑制劑和其化合物中間物的製造方法。
在一個實施例中，本發明揭露用於合成化學式I的化合物：(I)或其鹽的製造方法。
在另一個實施例中，本發明揭露用於合成化學式II的化合物：(II)或其鹽的製造方法。
在一個替代實施例中，本發明揭露用於合成化學式III的化合物：(III)或其鹽的製造方法。
在一個實施例中，本發明揭露用於合成化學式1的化合物： 或其鹽的製造方法，其包含步驟a)結合化學式2的化合物： 或其鹽，與化學式3的化合物： 其中化學式1的化合物或其鹽被合成，其中R1 是鹵素；R2 是選自由H和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；以及R3 和R4 每一個係分別地選自由氫原子、胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。
在進一步實施例中，製造方法進一步包含步驟b)結合化學式1的化合物或其鹽；以及化學式22的化合物： ，其中n係為0-5；且每一個R5 係個別地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組；以及其中化學式4的化合物： 或其鹽被合成。
在又進一步實施例中，製造方法進一步包含步驟c)結合化學式4的化合物或其鹽，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與一個或多個試劑，其中一個或多個試劑被使用於移除胺基保護基；其中化學式5的化合物： 或其鹽被合成； 步驟d)結合化學式5的化合物或其鹽和化學式6的化合物： 其中X是選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；且R6 是氫或胺基保護基；其中化學式7的化合物： 或其鹽被合成；且若是R6 是胺基保護基，步驟e)進一步結合化學式7的化合物或其鹽；與一個或多個試劑，其中該一個或多個試劑被使用以移除該胺基保護基，其中化學式I的化合物： 或其鹽被合成。
在一個實施例中，本發明揭露用於合成化學式8的化合物： 或其鹽的製造方法，其包含步驟a)結合化學式9的化合物： 或其鹽，與化學式10的化合物： ，其中化學式8的化合物或其鹽被合成。
在進一步實施例中，製造方法進一步包含步驟b)結合化學式8的化合物或其鹽和苯胺，其中化學式11的化合物： 或其鹽被合成。
在又進一步實施例中，製造方法進一步包含步驟c)結合化學式11的化合物或其鹽與一酸，其中化學式12的化合物： 或其鹽被合成；步驟d)結合化學式12的化合物或其鹽和化學式13的化合物： 其中化學式14的化合物： 或其鹽被合成；以及 步驟e)結合化學式14的化合物或其鹽與一酸，其中化學式II的化合物： 或其鹽被合成。
在替代的實施例中，本發明提供一種用於合成化學式15的化合物： 或其鹽的製造方法，其包含步驟a)結合化學式16的化合物： 或其鹽，與化學式10a的化合物： 其中化學式15的化合物或其鹽被合成。
在進一步實施例中，製造方法進一步包含步驟b)結合化學式15的化合物或其鹽和苯胺，其中化學式17的化合物： 或其鹽被合成。
在又另一個實施例中，製造方法進一步包含步驟c)結合化學式17的化合物或其鹽和其酸，其中化學式18的化合物： 或其鹽被合成； 步驟d)結合化學式18的化合物或其鹽和化學式13的化合物： 其中化學式19的化合物： 或其鹽被合成；以及 步驟e)結合化學式19的化合物或其鹽和一酸，其中化學式III的化合物： 或其鹽被合成。
在一些實施例中，說明書揭露從本文揭露之製造方法中形成的中間物化合物。在一些實施例中，本發明揭露選自由 以及其鹽類所組成之群組的化合物。在特定實施例中，揭露化學式(8)、(15)、(14)、(19)、(20)和(21)的化合物。在特定的實施例中，揭露化學式(8)、(15)、(14)、(19)、(20)和(21)的化合物藥學上可接受的鹽。
定義
如本發明所使用的，下列的字詞和詞語一般旨在具有下列闡述的含意，除了內文中被用於另行指示的範圍。
術語「約」包括和描述值或參數本身。例如，「約x」包括並描述了「x」本身。在特定實施例中，當術語「約」被使用與測量相關聯時，或被使用於修飾值、單位、常數、或值的範圍時，是指+/- 1-10%的變異。在一些實施例中，當術語「約」被使用與測量相關聯時，或用於修飾值、單位、常數、或值的範圍時，是指+/- 5%的變異。在一些實施例中，當術語「約」被使用與測量相關聯時，或用於修飾值、單位、常數、或值的範圍時，是指+/- 10%的變異。
術語「在…之間」包括並描述值或參數本身。舉例來說，「在x和y之間」包括並描述「x」和「y」本身。
術語「及/或」包括在替代方案中的標的，以及在組合中的標的。例如，「x、及/或y」，包括「x或y」和「x和y」。
本文所使用的術語「烷基」指稱直鏈和支鏈、具有碳原子的指示編號的飽和烴。舉例來說，(C1 -C8 )烷基的意思是包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、和新己基。烷基團可為未經取代的和替選地以一個或多個取代基經取代的，如本文通篇所描述的。
術語「經取代的烷基」指稱：1)上述定義的烷基團，其具有選自由烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成的群組的1個、2個、3個、4個、5個取代基，(在一些實施例中，1個、2個、3個取代基)。
術語「亞烷基」指稱支鏈的或非支鏈的飽和烴鏈的雙自由基，在一些實施例中，其具有從1至20個碳原子(例如，1-10個碳原子或1個、2個、3個、4個、5個、或6個碳原子)。此術語藉由諸如亞甲基(-CH2 -)、乙烯(-CH2 CH2 -)、丙烯異構物(例如，-CH2 CH2 CH2 -和-CH(CH3 )CH2 -)、以及類似物的基團來例示。
術語「經取代的亞烷基」指稱如上所定義的亞烷基，其具有如定義用於經取代的烷基的1至5個取代基(在一些實施例中，1個、2個和3個取代基)。
術語「芳烷基」指稱共價地連結至亞烷基團的芳香基團，其中芳香基和亞烷基係於本文所定義。「替選地經取代的芳烷基」指稱共價地連結至替選地經取代的亞烷基團的替選地經取代的芳香基團。這樣的芳烷基團是藉由苄基、苯乙基、3-(4-甲氧苯基)丙基(3-(4-methoxyphenyl)propyl)，和類似物來例示。
術語「芳烷氧基」指稱基團-O-芳烷基。「替選地經取代的芳烷氧基」指稱共價地連結至替選地經取代的亞烷基團的替選地經取代的芳烷基團。這樣的芳烷基團是藉由苄氧基、苯乙氧基、和其類似物來例示。
術語「烯基」指稱支鏈的或非支鏈的非飽和的烴基團的單自由基，其具有從2至20個碳原子(在一些實施例中，從2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)並具有從1至6個碳-碳雙鍵，例如1個、2個、或3個碳碳雙鍵。在一些實施例中，烯基團包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，即CH=CH2 )、1-丙烯(1-propylene)(或丙烯基(allyl)，即，-CH2 CH=CH2 )、異丙烯(-C(CH3 )=CH2 )、以及類似物。
術語「經取代的烯基」指稱如上定義的烯基團，其具有如定義用於經取代的烷基的1至5個取代基(在一些實施例中，1個、2個和3個取代基)。
術語「炔基」指稱非飽和的烴的單自由基，在一些實施例中，其具有從2至20個碳原子(在一些實施例中，從2個至10個碳原子，例如，2至6個碳原子)並具有從1至6個碳-碳三鍵，例如，1個、2個、或3個碳-碳三鍵。在一些實施例中，炔基團包括乙炔(-C≡CH)、丙炔(propargyl)(或丙炔(propynyl)，即-C≡CCH3 )、和其類似物。
術語「經取代的炔基」指稱如上定義的炔基團，其具有如定義用於經取代的烷基的1至5個取代基(在一些實施例中，1個、2個、3個取代基)。
術語「羥」或「羥基」指稱-OH的基團。
術語「烷氧基」指稱基團R-O-，其中R是烷基；並包括，以實例來說，甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基、1,2-二甲基丁氧基、和類似物。
術語「經取代的烷氧基」指稱R-O-基團，其中R是經取代的烷基，其中經取代的烷基、經取代的烯基、和經取代的炔基係如本文所定義的。
術語「環烷基」是指具有一個單環或多個縮合環的從3個至20個碳原子的環形烷基團。在連接點是透過該環烷基團的前提下，這樣的環烷基團包括，以實例來說，單環結構諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、和類似物或多環結構諸如金剛烷基(adamantanyl)以及雙環[2.2.1 ]庚烷基或是融合芳香基團的環烷基團，舉例來說，二氫茚基(indanyl)、和類似物。
術語「環烯基」是指從3個至20個碳原子具有單環或多個縮合環並具有至少一個雙鍵以及在一些實施例中，1至2個雙鍵的環形烷基團。
術語「經取代的環烷基」與「經取代的環烯基」是指具有1個、2個、3個、4個或5個取代基(在一些實施例中，1個、2個或3個取代基)的環烷基團或環烯基團，取代基係選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組。
術語「芳香基」是指具有單環(例如，苯基)或多環(例如，聯苯)或多縮合(稠)環(例如，萘基(naphthyl)、茀基(fluorenyl)、和蒽基(anthryl))的6至20個碳原子的芳香族碳環基團。在一些實施例中，芳香基包括苯基、茀基、萘基、蒽基、和類似物。
除非針對芳香基取代基的定義另有限縮，否則這樣的芳香基團可替選地以1個、2個、3個、4個或5個取代基(在一些實施例中，1個、2個或3個取代基)所取代，取代基係選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組。
術語「經取代的嘌呤基」是指具有1個、2個、3個、4個或5個取代基(在一些實施例中，1個、2個、或3個取代基)的嘌呤基，取代基每一個係獨立地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組。在一些實施例中，嘌呤基是以1個、2個或3個選自由甲基、乙基、丙基、NH2 、和N(CH3 )2 所組成之群組的取代基來取代。
術語「雜環基」、「雜環」、「雜環的」是指單自由基的飽和基團，其具有單環或多縮合環、具有從1個到40個碳原子、以及從1個到10個雜原子或1至4個在環內的雜原子，每一個雜原子係個別地選自由氮、硫、磷、和氧所組成之群組。
除非針對雜環取代基的定義另有限縮，否則雜環基團可以1至5個選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組的取代基(在一些實施例中，1個、2個、或3個取代基)來替選地取代。雜環基的實例包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、和類似物。
術語「雜芳基」是指包含包含1至15個碳原子和1至4個選自氧、氮、和硫的雜原子在至少一個環內的單環或多環的基團。術語「雜芳基」一般是指術語「芳香族雜芳基」以及「部分飽和的雜芳基」。術語「芳香族雜芳基」是指在其中至少一個環是芳香族的雜芳基，不論連接的點。芳香族雜芳基的實例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。術語「部分飽和的雜芳基」是指具有等價於基本芳香族雜芳基的結構，其具有一個或多個雙鍵在基本的芳香族雜芳基飽和的芳香環上之雜芳基。部分飽和雜芳基的實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基、和類似物。
除非針對雜芳基取代基的定義另有限縮，否則這樣的雜芳基團可以1至5個選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組的取代基(在一些實施例中，1個、2個、或3個取代基)來替選地取代。這樣的雜芳基團可具有單環(例如，吡啶基或呋喃基)或多縮合環(例如，吲嗪基(indolizinyl)、苯并噻唑(benzothiazole)、或苯并噻吩基(benzothienyl))。氮雜環基和雜芳基的實例包括，但不限於，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪(phenoxazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、咪唑啶、咪唑啉、以及類似物以及含氮雜芳基的N-烷氧化合物(N-alkoxy nitrogen containing heteroaryl compounds)。
術語「經取代的胺基」是指-NRR基團，其中每一個R是獨立地選自由氫、烷基、環烷基、芳香基、雜芳基、及雜環基所組成之群組，前提是兩者R基團皆非氫。除非定義另有限縮，否則取代基可替選地進一步被1個、2個、或3個選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基的取代基所取代。
術語「羧烷基」是指基團-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基係如本文所定義的，且可藉由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基來替選地進一步被取代。
術語「胺羰基」是指基團-C(O)NRR，其中每一個R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳香基、雜芳基、雜環基，或其中兩個R基團係連接以形成雜環基團(例如，嗎啉基)。除非另被定義限縮，否則所有取代基可替選地被1個、2個、或3個選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基的取代基來進一步取代。
術語「巰基」指稱-SH基團。
術語「鹵素」或「鹵」是指氟、溴、氯、和碘。
「替選」或「替選地」是指連續地描述的事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括所述事件或情況發生的事例以及所述事件或情況不發生的事例。
「經取代的」基團包括在其中單自由基取代基係結合到經取代的基團的單一原子(例如，形成支鏈)的實施例，並且還包括在其中取代基可為結合到該取代基團的兩個鄰近原子的雙自由基橋基團的實施例，從而形成在取代基團上的稠合環。
其中在本文中描述給定基團(部分(moiety))連接到第二基團，且連接的位置是不明確的，該給定基團可連接在給定基團的任何可行位置到第二基團中的任何可行位置。舉例來說，「經烷基-取代的苯基」，其中該連接位置是不明確的，可具有連接於苯基團的任何可行位置的烷基團的任何可行位置。在此方面，「可行位置」是該基團的位置，其中該基團的氫可以以取代基來替換。
給定的化學式的化合物係旨在涵蓋本揭露的化合物，及其鹽、酯、異構物、互變異構物、溶劑合物、同位素、水合物、以及這些化合物的前體藥物。此外，本揭露的化合物可具備一個或多個不對稱中心，並可產生作為外消旋混合物或作為個別鏡像異構物或非鏡像異構物。在任何給定化學式的給定化合物的存在的立體異構物的數量取決於存在的不對稱中心的數量(有2n 個立體異構物的可能，其中n是不對稱中心的數目)。個別立體異構物(包括個別的鏡像異構物和非鏡像異構物)以及立體異構物的外消旋和非外消旋混合物均被涵蓋在本發明的範疇內，所有這些都旨在藉由本說明書的結構來描述，除非另有明確說明。本發明的化合物包括可分離轉動異構物(rotational isomer)、或旋轉對映異構物(atropisomer)。
「異構物」是具有相同分子式的不同化合物。 異構物包括立體異構物、鏡像異構物和非鏡像異構物。
「立體異構物」是僅差異在於原子於空間內的排列的異構物。
「鏡像異構物」是一對立體異構物，其為彼此的不重疊鏡像(non-superimposable mirror image)。一對鏡像異構物的1:1混合物是「外消旋」混合物。術語「（±）」是用於在適當情況下指示外消旋混合物。
「非鏡像異構物」是具有至少兩個不對稱原子的立體異構物，但其不為彼此的鏡像。
絕對的立體化學是根據坎－殷高－普利洛系統(Cahn Ingold Prelog R S system)來明定。當化合物是純鏡像異構物時，在每個手性碳之立體化學可藉由R或S來確定。所解析的化合物，其中絕對構型是未知的，係取決於其在鈉D線的波長旋轉偏光的平面的方向(右旋或左旋)，而指定為(+)或 (-)。
「互變異構物」是相同的有機分子之內的一原子或官能基的移動所得到的結構異構物，並導致在一個或多個其結構骨架、電子密度分佈、和化學特質的變化。可以理解的是本文所揭示的化合物包括互變異構物形式，雖然非必要地明確示出。在一個實例中，嘌呤可藉由下列互變異構物的任何一個來表示：
因此，對嘌呤互變異構物的任何一個的參考包括其他互變異構物形式。
術語「胺基保護基」被合成有機化學領域中具有通常知識者所習知作為可被選擇性地安裝並且從合適的胺基官能基上移除的部分。胺基保護基以及使用其的方法，被描述在這個議題的權威著作中，P. G. M. Wuts與T. W. Greene，《Greene的有機合成裡的保護基》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版，(Wiley，2006年)。在一些實施例中，該胺基保護基係選自由氨基甲酸酯、醯胺、以及磺醯胺所組成之群組。在一些實施例中，該胺基保護基是苄基團、或希夫鹼(Schiff base)。
氨基甲酸酯系的胺基保護基的非限制性實例包括胺甲酸甲酯、9-芴甲基氨基甲酸酯(9-fluoroenylmethyl carbamate，FMOC)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(2,2,2-trichloroethyl carbamate)、2-三甲基矽乙基氨基甲酸酯(2-trimethylsilylethyl carbamate)、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯(1,1-dimethylpropynyl carbamate)、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯(1-methyl-1-phenethylc carbamate)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基氨基甲酸酯(1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl carbamate)、1,1-二甲基-2-鹵乙基氨基甲酸酯(1,1-dimethyl-2-haloethyl carbamate)、1,1-二甲基-2-氰乙基氨基甲酸酯(1,1-dimethyl-2-cyanoethyl carbamate)、氨基甲酸叔丁酯(t-butyl carbamate)、環丁基氨基甲酸酯(cyclobutyl carbamate)、1-甲基環丁基氨基甲酸酯(1-methylcyclobutyl carbamate)、1-金剛烷氨基甲酸酯(1-adamantyl carbamate)、乙烯氨基甲酸酯(vinyl carbamate)、烯丙基氨基甲酸酯(allyl carbamate)、肉桂基氨基甲酸酯(cinnamyl carbamate)、8-喹啉基氨基甲酸酯(8-quinolyl carbamate)、N-羥哌啶基氨基甲酸酯(N- hydroxypiperidinyl carbamate)、 4,5-二苯基-3-噁唑烷-2-酮(4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one)、苄基氨基甲酸酯(benzyl carbamate)、p-硝苄基氨基甲酸酯(p-nitrobenzyl carbamate)、3,4-二甲氧基-6-硝苄基氨基甲酸酯(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl carbamate)、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯(2,4-dichlorobenzyl carbamate)、5-苯并異噁唑甲基氨基甲酸酯(5-benzisoxazolylmethyl carbamate)、9-蒽甲基氨基甲酸酯(9-anthrylmethyl carbamate)、聯苯甲基氨基甲酸酯(diphenylmethyl carbamate)、異菸鹼醯基氨基甲酸酯(isonicotinyl carbamate)、以及S -苄基氨基甲酸酯(S -benzyl carbamate)、N- (N ’-苯胺硫羰基)(N- (N ’-phenylaminothiocarbonyl)衍生物。在一個實施例中，胺基保護基係選自由胺甲酸甲酯、氨基甲酸叔丁酯、乙烯氨基甲酸酯和烯丙基氨基甲酸酯所組成之群組。在另一個實施例中，該胺基保護基係選自由氨基甲酸叔丁酯(BOC)、和9-芴甲基氨基甲酸酯(FMOC)所組成之群組。
胺系的胺基保護基的非限制性實例包括N -甲醯基(N- formyl)、N -乙醯基(N- acetyl)、N- 氯乙醯基(N- chloracetyl)、N- 三氯乙醯基(N- trichloroacetyl)、N- 三氟乙醯基(N- trifluoroacetyl)、N-o- 硝基苯基乙醯基 (N-o -nitrophenylacetyl)、N-o- 硝基苯氧乙醯基(N-o -nitrophoxyacetyl)、N- 乙醯乙醯基 (N- acetoacetyl)、N -3-苯丙醯基(N- 3-phenylpropionyl)、N-3- (p- 羥苯基)丙醯基(N- 3-(p -hydroxyphenyl)propionyl)、N-2 -甲基 -2(o -硝基苯氧基)丙醯基(N- 2-methyl-2-(o -nitrophenoxy)propionyl)、N -4-氯丁醯基 (N- 4-chorobutyryl)、N-o- 硝桂皮醯基(N-o -nitrocinnamoyl)、N- 吡啶甲醯基(N- picolinoyl)、N- (N’-乙醯基甲硫氨醯基(N- (N’-acetylmethionyl))、N- 苯甲醯基(N- benzoyl)、N- 酞醯基(N- phthaloyl)、以及N- 二硫代琥珀醯基 (N- dithiasuccinoyl)。在一個實施例中，胺基保護基是選自由N -甲醯基、N -乙醯基、N- 氯乙醯基、N- 三氯乙醯基、N- 三氟乙醯基、以及N- 乙醯乙醯基所組成之群組。
胺基保護基的其他非限制性實例包括N- 烯丙基(N- allyl)、N- 苯甲醯甲基(N- phenacyl)、N- 3-乙醯氧丙基(N- 3-acetoxypropyl)、四級銨鹽(quaternary ammonium salt)、N- 甲氧基甲基(N- methyoxymethyl)、N- 苄氧基甲基(N- benzyloxymethyl)、N-新戊醯氧亞甲基(N- pivaloyloxymethyl)、N- 四氫吡喃基(N- tetrahydropyranyl)、N- 2,4-二硝基苯基(N- 2,4-dinitrophenyl)、N- 苄基(N- benzyl)、N-o- 硝苄基(N- o-nitrobenzyl)、N- 二(p-甲氧苯基)甲基(N- di(p-methoxyphenyl)methyl)、N- 三苯甲基(N- triphenylmethyl)、N- (p -甲氧苯基)二苯基甲基(N- (p -methyoxyphenyl)diphenylmethyl)、N- 二苯基-4-吡啶甲基 (N- diphenyl-4-pyridylmethyl)、N-2 -甲吡啶甲基N ’-氧化物 (N- 2-picolylN ’-oxide)、N,N’- 異丙亞基(N,N ’-isopropylidene)、N- 亞柳基(N- salicylidene)、N- (5,-二甲基-3-氧代-1-環己烯基(N- (5,-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl))、N- 硝基(N- nitro)、N- 氧化物 (N- oxide)、N- 二苯基膦基 (N- diphenylphosphinyl)、N- 二甲基硫膦基(N- dimetylthiophosphinyl)、N- 二甲基硫膦基(N- dimethylthiophosphinyl)、N -苯磺醯基(N- benzenesulfenyl)、N- (N-o -硝基苯磺醯基N- (N-o -nitrobenzenesulfenyl)、N- 2,4,6-三甲基苯磺醯基(N- 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl)、N- 甲苯磺醯基(N- toluenesulfonyl)、N- 芐磺醯基(N- benzylsulfonyl)、N- 三氟甲基磺醯基 (N- trifluoromethylsulfonyl)、以及N- 苯醯磺醯基(N- phenyacylsulfonyl)。在一個實施例中， 胺基保護基是選自由N- 烯丙基、N- 苯甲醯甲基、N- 3-乙醯氧丙基、四級銨鹽、N- 甲氧基甲基、N- 苄氧基甲基、N-新戊醯氧亞甲基、以及N- 四氫吡喃基所組成之群組。在一個實施例中，胺基保護基是N-四氫吡喃基。
如果描繪的結構和賦予該結構的名字之間存在有差異，以描繪的結構為主。此外，如果一結構的立體化學或一結構的一部分沒有以，例如，粗體、楔形、或虛線來表示，則結構或結構的部分將被解釋為涵蓋其所有立體異構物。
術語「溶劑合物」是指藉由如本文所揭示的任何化學式的化合物與溶劑的結合而形成的複合物。
術語「水合物」是指藉由如本文所揭示的任何化學式的化合物與水的結合而形成的複合物。
任何本文給定的化學式或結構也旨在展現未標記的形式，以及該化合物的同位素標記的形式。除了一或多個原子被具有選定的原子質量或質量數的原子來替換以外，同位素標記的化合物具有由本文提供的化學式所描述的結構。可被併入本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素，諸如，但不限於，2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl和125 I。本發明的多種同位素標記的化合物，舉例來說，其中放射性同位素諸如，3 H、13 C 以及14 C被併入者。這樣的同位素標記的化合物可有用於代謝學研究、反應動力學研究、偵測或成像技術、諸如包括藥物或基質組織分布測定或在病患的放射治療中的正電子發射斷層攝影術(positron emission tomography，PET)或單光子電腦發射斷層掃描攝影術(single-photon emission computed tomography，SPECT)。
在特定實施例中，同位素標記的化合物是化學式6的化合物。在其他實施例中，同位素標記的化合物是化學式6的化合物，其中X是鹵素且R6 是胺基保護基。在另一個實施例中，同位素標記的化合物是化學式6的化合物，其中X是Cl，且R6 是THF或THP。
本發明也包括本文所揭示的任何化學式之化合物，在其中連接至碳原子的1至「n」個氫被替換成氘，其中n是在分子中氫的數目。這樣的化合物可展現對代謝之增加抗性，並且如此可用於增加本文所描述的任何化學式的化合物的半衰期，舉例來說，化學式II或化學式III，當被給予至哺乳動物時。參閱，例如，Foster，《藥物代謝研究中氘同位素的效應》(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)，藥物科學趨勢期刊(Trends Pharmacal. Sci.)，5(12):524-527 (1984)。這樣的化合物藉由所屬技術領域所習知的方法來合成，舉例來說藉由執行其中一個或多個氫原子被氘所取代的起始原料。
本發明的氘標記的或經氘取代的治療化合物可增強DMPK(藥物新陳代謝和藥物動力學)特性，其相關於分布、新陳代謝和排泄(ADME)。以較重同位素諸如氘的取代作用可提供特定治療優勢導致較強的代謝穩定性，舉例來說增加體內半衰期或減少所需的劑量。18 F標記的化合物可使用於PET或SPECT研究。本發明的同位素標記的化合物和其前體藥物可一般地藉由執行在方案中或在以下描述的實例和製備中所揭露的程序，藉由針對非同位素標記的試劑取代成輕易可行之同位素標記的試劑來製備。進一步，以較重的同位素的取代，特別是氘(即，2 H或D)可提供特定造成較強的代謝穩定性的治療優勢，舉例來說增加體內半衰期或減少所需的劑量或在治療指數中的改善。被理解的是在此內文中氘被認為是本文所揭露的任何化學式的化合物中的取代基。相似地，在特定的實施例中，氚(即，3 H)也是被認為是本文所揭露的任何化學式的化合物中的取代基。在特定實施例中，14 C被認為是本文所揭露的任何化學式的化合物中的取代基。
這樣的較重同位素的濃度，具體地為氘，可由同位素濃化因數來定義。在本發明的化合物中，沒有特別指定為特定同位素的任何原子意味著代表了該原子的任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一個位置被特定地指定為「H」或「氫」時，該位置是被理解為在其天然豐度同位素組成具有氫。因此，本發明的化合物中，具體地被指定為氘(D)的任何原子意在代表氘。
在許多情況中，本發明的化合物憑藉著胺基團及/或羧基團或其相似基團的存在，係能夠形成酸及/或鹼鹽。
鹼加成鹽可從無機鹼和有機鹼來製備。從有機鹼衍生的鹽包括，僅以實例來說，鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。進一步從有機鹼衍生的鹽包括，但不限於，一級胺、二級胺、和三級胺鹽，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代的烷基胺、二(經取代的烷基)胺、三(經取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代的烯基胺、二(經取代的烯基)胺、三(經取代的烯基)胺、環烷胺、二(環烷)胺、三(環烷)胺、經取代的環烷胺、二經取代的環烷胺、三經取代的環烷胺、環烯胺、二(環烯)胺、三(環烯)胺、經取代的環烯胺、二經取代的環烯胺、三經取代的環烯胺、芳香胺、二芳香胺、三芳香胺、雜芳胺、二雜芳胺、三雜芳胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合的二-和三-胺，在其中在胺基上的取代基的至少兩個是不同的，並且是選自由烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、環烷基、經取代的環烷基、環烯基、經取代的環烯基、芳香基、雜芳基、雜環基、和類似物所組成之群組。也包括的是其中兩個或三個取代基，連同胺基氮的胺基，形成雜環或雜芳基團。在一般的結構N(Rx )(Ry )(Rz )中，單取代的胺基具有在氮上三個取代基(Rx 、Ry 和Rz )的兩個為氫；雙取代的胺基具有在氮上三個取代基(Rx 、Ry 和Rz )的一個為氫；而三取代的胺基具有在氮上三個取代基(Rx 、Ry 和Rz )中沒有任何一個為氫。Rx 、Ry 和Rz 可選自多種取代基，諸如氫，替選地經烷基、芳香基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和類似物所取代。上述的胺基指稱其中在氮上一個、兩個或三個取代基被列出名稱的化合物。舉例來說，術語「環烯胺」是指環烯基-NH2 ，其中「環烯基」係如本文所定義的。術語「二雜芳胺」是指NH(雜芳基)2 ，其中「雜芳基」係如本文所定義的等等。
酸加成鹽可從無機酸和有機酸來製備。酸加成鹽可從無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和類似物來製備。從有機酸中衍生的鹽包括乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、p -甲苯-磺酸、柳酸、和類似物。
在一些實施例中，鹽是「藥學上可接受的鹽」。給定的化合物的藥學上可接受的鹽，舉例來說，化學式I、II、或III的化合物，是指維持給定化合物的生物效應性和特性的鹽，且其並非生物性質非預期性的或其他非預期性的。參閱：P. Heinrich Stahl與Camille G. Wermuth (編著)，《藥學上的鹽：特性、挑選、與用途》(Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)，國際純化學暨應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry)，Wiley-VCH；第二修訂版(2011年5月16日)。在特定實施例中，給定的化合物的藥學上可接受的鹽，舉例來說化學式I、II、或III的任何的化合物、或化學式1-21的任何化合物，是指其一般地被認為是安全並適合於使用並無異常毒性、刺激性、過敏反應等的鹽形式，相稱有合理的效益/風險比值。例示的藥學上可接受的鹽包括以無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和其類似物所形成的酸加成鹽；或以有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、p -甲苯磺酸、三甲基乙酸、和類似物來形成；且當存在於親代化合物中之酸性質子被不論是金屬離子，例如，鹼金屬離子、鹼土離子、或鋁離子來替代；或是與有機鹼諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺和類似物配位(coordinates)時，鹽被形成。也被包括在此定義內的是銨和經取代的或四級化的銨鹽。藥學上可接受的鹽的展現的非限制性列表可在S.M. Berge等人，藥物科學期刊(J. Pharma Sci.)，66(1)，1-19 (1977)，以及《Remington：藥物的科學和實踐》(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)，R. Hendrickson，編，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins，費城，賓州(2005年)，於頁次732，表38-5中找到，其兩者皆於此藉由參考併入本文。
本文所描述的化合物可以化學結構或名稱的形式來表示。顯示在下列表A中的化合物是使用ChemBioDraw Ultra 12.0來命名，且應當理解的是其他的名字可被使用來定義相同結構的化合物。其他化合物或自由基可以共同名稱、或對稱或非對稱名稱來命名。化合物也可使用其他普遍地在化學領域中被辨識的命名系統和符號，舉例來說，化學摘要服務社(Chemical Abstract Service，CAS)和國際純化學暨應用化學聯合會(IUPAC)，來命名。本發明的化合物的名稱和數目是連同顯示在下列表A中的化合物來說明。 製造方法
在一些實施例中，本發明揭露用於合成化學式I的化合物： 或其鹽的製造方法，其包括步驟a)結合化學式2的化合物： 或其鹽，以及化學式3的化合物： ，其中化學式1的化合物或其鹽被合成，其中R1 是鹵素；R2 是選自由H、和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；以及R3 和R4 是每一個獨立地選自由氫原子、胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。
在一些實施例中，本發明揭露用於合成化學式1的化合物： 的製造方法：其包含步驟a)結合化學式2的化合物： 與化學式3的化合物： 其中化學式1的化合物被合成，其中R1 是鹵素；R2 是選自由H、和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；以及R3 和R4 是每一個獨立地選自由氫原子、胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。
在一些實施例中，R1 是F或Cl。在一些實施例中，R1 是F。在一些實施例中，R2 是選自由甲基、乙基、或丙基所組成之群組。在一些實施例中，R2 是乙基。在一些實施例中，R2 是經取代的C1 -C8 烷基。在一些實施例中，R2 是未經取代的。在一些實施例中，R3 是H，且R4 是胺基保護基。在一些實施例中，R3 是H且R4 是氨基甲酸酯。在一些實施例中，R3 是H且R4 是替選地經取代的嘌呤基。在一些實施例中，R1 是F或Cl；R2 是選自由甲基、乙基、或丙基所組成之群組；R3 是H且R4 是胺基保護基。在一些實施例中，R1 是F或Cl；R2 是選自由甲基、乙基、或丙基所組成之群組；R3 是H且R4 是替選地經取代的嘌呤基。在一些實施例中，胺基保護基是選自由氨基甲酸叔丁酯、四氫吡喃基、烷矽基、苄基、替選地經取代的嘌呤基、以及烷氧甲基所組成之群組。在其他實施例中，胺基保護基是氨基甲酸酯。在一些實施例中，胺基保護基是氨基甲酸叔丁酯(BOC)或9-芴甲基氨基甲酸酯(FMOC)。在一些實施例中，胺基保護基是BOC。在一些實施例中，當R4 是嘌呤基，嘌呤基團具有0、1、2、3、4、5個取代基，每一個獨立地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組。在一些實施例中，嘌呤基團具有上述清單的0、1、2、或3個取代基。在一些實施例中，嘌呤基團具有0、1、2、3個取代基選自由甲基、乙基、丙基、NH2 和N(CH3 )2 所組成之群組。在一些實施例中，嘌呤基具有0、1、或2個選自由甲基、乙基、丙基、NH2 和N(CH3 )2 所組成之群組的取代基。在一些實施例中，嘌呤基具有1個選自由甲基、乙基、丙基、NH2 和N(CH3 )2 所組成之群組的取代基。在一些實施例中，嘌呤基團是未經取代的。
在一些實施例中，步驟a)進一步包含結合脫水劑的步驟。在一些實施例中，步驟a)(即，結合化學式2的化合物或其鹽與化學式3的化合物或其鹽)是在脫水劑的存在下被執行。脫水劑的非限制性實例包括DPP(亞磷酸二苯酯(diphenylphosphite))、TPP(亞磷酸三苯酯(triphenylphosphite))、DCC(N,N’-二環己基二亞胺(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide))、EDC(N-(3-二甲胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride))、及CDI(1,1′-羰基二咪唑(1,1′-carbonyldiimidazole))。在一些實施例中，脫水劑是DPP(亞磷酸二苯酯)、TPP(亞磷酸三苯酯)、DCC(N,N’-二環己基二亞胺)、EDC(N-(3-二甲胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、CDI(1,1′-羰基二咪唑)、或其混合物。在一些實施例中，脫水劑是DPP。在一些實施例中，步驟a)進一步包含結合DPP。在一些實施例中，步驟a)是在DPP的存在下執行。
在一些實施例中，脫水劑是結合連同化學式2的化合物和化學式3的化合物，其中脫水劑的量相對於化學式2的化合物為至少2、2.5、3、3.5、或4個莫耳當量。在一個實施例中，脫水劑相對於化學式2的化合物的至少2個莫耳當量係與化學式2的化合物和化學式3的化合物結合。在另一個實施例中，DPP(亞磷酸二苯酯)相對於化學式2的化合物的至少2個莫耳當量，係與化學式2的化合物和化學式3的化合物結合。在又另一個實施例中，DPP(亞磷酸二苯酯)相對於化學式9的化合物的至少2個莫耳當量係與化學式9的化合物和化學式10的化合物結合。在進一步的實施例中，DPP(亞磷酸二苯酯)相對於化學式16的化合物的至少2個莫耳當量係與化學式16的化合物和化學式10a的化合物結合。
在一些實施例中，步驟a)進一步包含結合鹼的步驟。在一些實施例中，步驟a)(即，結合化學式2的化合物或其鹽與化學式3的化合物或其鹽)是在鹼的存在下執行。鹼的非限制性實例包括吡啶、4-二甲胺吡啶(4-dimethylaminopyridine)、三乙基胺(triethylamine)、異丙基乙基胺(isopropylethylamine)、咪唑(imidazole)、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、和N,N -二異丙基乙基胺(N,N -diisopropylethylamine)。在一些實施例中，鹼是吡啶、4-二甲胺吡啶、三乙基胺、異丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶、和N,N -二異丙基乙基胺、或其混合物。在一些實施例中，鹼是吡啶。
在一些實施例中，步驟a)進一步包含選自由吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈和2-MeTHF所組成之群組的溶劑。在一些實施例中，步驟a)進一步包含選自由由吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈和2-MeTHF、以及其混合物所組成之群組的溶劑。
在一些實施例中，步驟a)包括結合化學式2的化合物或其鹽與化學式3的化合物或其鹽，連同脫水劑、鹼、溶劑、或其混合物。在一些實施例中，步驟a)包括結合化學式2的化合物或其鹽和化學式3的化合物或其鹽，連同脫水劑。在一些實施例中，步驟a)包括結合化學式2的化合物或其鹽和化學式3的化合物或其鹽，連同脫水劑和鹼。在一些實施例中，步驟a)包括結合化學式2的化合物或其鹽和化學式3的化合物或其鹽，連同脫水劑、鹼、和溶劑。
在一些實施例中，步驟a)是在攝氏0度和45度之間、攝氏15度和40度之間、或攝氏20度和30度之間的溫度執行。在一些實施例中，步驟a)是在低於攝氏45度的溫度執行。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟b)結合化學式1的化合物或其鹽；以及化學式22的化合物： 其中n是0-5；且每一個R5 個別地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組；且其中化學式4的化合物： 或其鹽被合成。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟b)結合化學式1的化合物或其鹽；以及化學式22的化合物： 其中n是0-5；且每一個R5 個別地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組；且其中化學式4的化合物： 被合成。
在一些實施例中，化學式22的化合物是經取代的苯胺。在一些實施例中，n是1-5，且在其他實施例中，n是1-3。在一些實施例中，n是0-3。在一些實施例中，n是0、1、或2。在一些實施例中，n是0。在一些實施例中，每一個R5 獨立地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組。在一些實施例中，每一個R5 獨立地為C1 -C4 烷基或鹵素。在其他實施例中，n是1、2、或3；而R5 是選自由烷基和鹵素所組成之群組。在一些實施例中，n是1、2、或3；並且R5 是獨立地選自由C1 -C4 烷基或鹵素所組成之群組。在又另一個實施例中，n是1、2、或3；且R5 是選自由甲基、F、及Cl所組成之群組。在一些實施例中，n是1、2、或3；並且每一個R5 獨立地選自由甲基、F、及Cl所組成之群組。在一些實施例中，化學式22的化合物是2,6-二氟苯胺(2,6-difluoroaniline)。
在一些實施例中，步驟b)是在攝氏0度和80度之間；攝氏20度和70度之間；攝氏40度和60度之間；或攝氏45度和55度之間的溫度執行。
在一些實施例中，該製造方法進一步包含步驟c)，結合化學式4的化合物或其鹽，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與一個或多個試劑，其中該一個或多個試劑是被使用於移除該胺基保護基；其中化學式5的化合物： 或其鹽被合成。
在一個實施例中，製造方法進一步包含步驟c)，結合化學式4的化合物，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與一個或多個試劑，其中該一個或多個試劑是被使用於移除該胺基保護基；其中化學式5的化合物： 或其鹽被合成。
在一個實施例中，製造方法進一步包含步驟c)，結合化學式4的化合物，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與兩個或更多試劑，其中一個或多個試劑的一個是被使用以移除該胺基保護基並且其中一個或多個試劑的另一個是酸；其中化學式5的化合物： 或其鹽被形成。
在一些實施例中，該酸是氫氯酸。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟d)，其結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物： ，其中X係選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；以及R6 是氫或胺基保護基；其中化學式7的化合物： 或其鹽被合成。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟d)，其結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物： 其中X係選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；以及R6 是氫或胺基保護基；其中化學式7的化合物： 被合成。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟c)，其結合化學式4的化合物或其鹽，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與一個或多個試劑，其中一個或多個試劑是被使用以移除該胺基保護基；其中化學式5的化合物： 或其鹽被合成；以及步驟d)，其結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物： 其中X係選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；以及R6 是氫或胺基保護基；其中化學式7的化合物： 或其鹽被合成。
在一些實施例中，製造方法進一步包含步驟c)，其結合化學式4的化合物，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是胺基保護基；與一個或多個試劑，其中一個或多個試劑是被使用以移除該胺基保護基；其中化學式5的化合物： 或其鹽被形成；以及 步驟d)，其結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物： 其中X係選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；以及R6 是氫或胺基保護基；其中化學式7的化合物： 被合成。
在一些實施例中，化學式5的化合物是鹽。在一些實施例中，化學式5的化合物是HCl鹽。
在一些實施例中，化學式7的化合物是鹽。在一些實施例中，化學式7的化合物是HCl鹽。
在一些實施例中，X是鹵素。在其他實施例中，X是Cl或Br。在其他實施例中，X是Cl。
在一些實施例中，步驟c)進一步包含結合選自由乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、THF、水和甲苯所組成之群組的溶劑。在一些實施例中，步驟c)是在選自由乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、THF、水、甲苯及其混合物所組成之群組的溶劑的存在中執行。
在一些實施例中，步驟c)包含結合用於去保護胺基保護基之一個或多個試劑。舉例來說，若胺基保護基是烷氧甲基或氨基甲酸酯，諸如氨基甲酸叔丁酯或Fmoc的話，則一個或多個試劑是酸。在進一步實施例中，酸是無機酸。無機酸的非限制性實例包括氫氯酸(HCl)、硝酸(HNO3 )、磷酸(H3 PO4 )、硫酸(H2 SO4 )、硼酸(H3 BO3 )、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、以及過氯酸(HClO4 )。在一些實施例中，試劑是氫氯酸(HCl)、硝酸(HNO3 )、磷酸(H3 PO4 )、硫酸(H2 SO4 )、硼酸(H3 BO3 )、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、過氯酸(HClO4 )、或其混合物。在其他實施例中，該酸是三氟乙酸(TFA)。在另一個實例中，若該胺基保護基是烷矽基團，則一個或多個試劑是正四丁基氟化銨(tetra-n -butylammonium fluoride，TBAF)及/或三氟乙酸(TFA)。在又另一個實例中，若胺基保護基是苄基，則一個或多個試劑是Pd/C和H2 。
在一些實施例中，步驟c)是在攝氏0度和70度之間；攝氏20度和60度之間；或攝氏35度和50度之間的溫度執行。
在一些實施例中，化學式5的化合物是作為游離鹼被合成，然在其他實施例中，化學式5的化合物是作為鹽被合成。在一個實施例中，化學式5的化合物是化學式12的化合物的鹽。在另一個實施例中，化學式12的化合物是作為HCl鹽來被合成。在又其他的實施例中，化學式12的化合物是作為游離鹼被合成。在額外的實施例中，化學式5的化合物是化學式18的化合物的游離鹼。在一些其他的實施例中，化學式5的化合物是化學式18的化合物的鹽。以實例來說，鹽的製備可隨後跟著中和作用步驟以合成游離鹼。
不論是合成鹽或游離鹼形式的選擇可取決於材料的物理性質。在一個實施例中，對於穩定性緣由和製造緣由，諸如易於處理，化學式12的化合物被合成及/或分離作為鹽。在另一實例中，化學式18的化合物被合成及/或分離成為游離鹼，其為充分穩定且易於處理的。
在一些實施例中，化學式5的化合物或其鹽係從獨立地選自包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、濃縮的NH4 OH、乙腈、MTBE(三級丁基甲基醚)、DCM(二氯甲烷)、EtOAc(乙酸乙酯)、iPrOAc(乙酸異丙酯)、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙醚)、庚烷(heptane)和庚烷(heptanes)之群組的一個或多個溶劑而結晶。在一些實施例中，化學式5的化合物或其鹽是從選自由水、NH4 OH、乙腈、異丙醇、甲苯、以及其混合物所組成之群組的一個或多個溶劑來結晶。在一個實施例中，一個或多個溶劑是i)水、NH4 OH、及乙腈；或ii)異丙醇和甲苯。
在一個實施例中，步驟d)包含結合選自由三乙基胺、吡啶、Hunig’s鹼、以及碳酸鹽鹼所組成之群組的鹼的步驟。在一些實施例中，步驟d)包含結合選自由三乙基胺、吡啶、Hunig’s鹼、碳酸鹽鹼、以及其組合所組成之群組的鹼的步驟。
在一些實施例中，步驟d)進一步包含結合選自由水、酒精溶劑、以及其組合所組成之群組的溶劑。
在一些實施例中，步驟d)包括結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物，連同鹼或溶劑。在一些實施例中，步驟d)包括結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物，連同鹼。在一些實施例中，步驟d)包括結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物，連同溶劑。在一些實施例中，步驟d)包括結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物，連同鹼和溶劑。
在一些實施例中，步驟d)是在攝氏35度和110度之間；攝氏40度和90度之間；攝氏50度和80度之間；或攝氏60度和90度之間的溫度執行。
在一些實施例中，化學式7的化合物或其鹽是從選自由酒精和水所組成之群組的一個或多個溶劑而結晶。在其他實施例中，一個或多個溶劑是i)甲醇和水；ii)乙醇和水；iii)丙醇和水；或iv)異丙醇和水。
在一些實施例中，化學式6的化合物是未保護的嘌呤基化合物，其中R6 是氫。在替選的實施例中，化學式6的化合物是經保護的嘌呤基化合物，其中R6 是胺基保護基。經保護的嘌呤基化合物的使用，諸如化學式13的化合物，以合成化學式7的化合物或其鹽，已經被觀察到相較於未保護的嘌呤基化合物的使用係進行的較快速，有著較少的二嘌呤加成物、並且有著較高的產率。
在一實施例中，若R6 是胺基保護基，則製造方法進一步包含步驟e)，其結合化學式7的化合物或其鹽；與一個或多個試劑，其中一個或多個試劑被使用以移除胺基保護基，其中化學式I的化合物： 或其鹽被合成。在一個實施例中，R6 是胺基保護基。
在一個實施例中，若R6 是胺基保護基，製造方法進一步包含步驟e)，其結合化學式7的化合物，或其鹽；與一個或多個試劑，其中一個或多個試劑被使用以移除胺基保護基，其中化學式I的化合物： 被合成。
如上所提及的，在特定實施例中，步驟e)包含結合用於去保護胺基保護基的一個或多個試劑。舉例來說，若胺基保護基是烷氧甲基或氨基甲酸酯，例如氨基甲酸叔丁酯或Fmoc，則一個或多個試劑是酸。在進一步實施例中，酸是無機酸。無機酸的非限制性實例包括氫氯酸(HCl)、硝酸(HNO3 )、磷酸(H3 PO4 )、硫酸(H2 SO4 )、硼酸(H3 BO3 )、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、以及過氯酸(HClO4 )。在一些實施例中，試劑是氫氯酸(HCl)、硝酸(HNO3 )、磷酸(H3 PO4 )、硫酸(H2 SO4 )、硼酸(H3 BO3 )、氫氟酸(HF)、氫溴酸(HBr)、過氯酸(HClO4 )、或其混合物。在其他實施例中，該酸是三氟乙酸(TFA)。在另一個實例中，若該胺基保護基是烷矽基團，則一個或多個試劑是正四丁基氟化銨(TBAF)及/或三氟乙酸(TFA)。在又另一個實例中，若胺基保護基是苄基，則一個或多個試劑是Pd/C和H2 。
在又進一步實施例中，R6 是THP (四氫吡喃基)。在一些實施例中，R6 是THP並且被使用以移除胺基保護基的一個或多個試劑是酸。已經被發現的是非水性的酸性反應條件助於避免非期望的反應作用，諸如降解和開環副產物的形成。在一些實施例中，酸是在原地(in situ)產生。在一些實施例中，THP保護基的移除在水的缺乏之下進行到完成或近乎完成。在一個實施例中，THP保護基的移除在無水情況下進行到完成或近乎完成。在另一個實施例中，THP保護基的移除在少於0.5%的水的存在下進行到完成或近乎完成。在進一步實施例中，該酸是在原地產生。舉例來說，乙醇和乙醯氯可被用於在原地生產HCl。在一些實施例中，步驟e)包含選自由無機酸、TFA和路易斯酸(Lewis acid)所組成之群組的酸。在一些實施例中，該酸是HCl。在另一個實施例中，R6 是甲基 2-三甲基矽乙醚(methyl 2-trimethylsilylethyl ether，SEM)並且被使用以移除保護基的一個或多個試劑是氟離子。
當被保護的材料的至少90%、95%、97%、98%、99%、99.5%或 99.9%被去保護時，去保護(作用)被認為是近乎完成。
在一些實施例中，步驟e)是在攝氏30度和70度之間；攝氏40度和60度之間；或攝氏25度和50度之間的溫度執行。
在一些實施例中，化學式I的化合物或其鹽是從選自包含水、乙醇、甲醇、異丙醇、n-丙醇、和丙酮的群組的一個或多個溶劑來結晶。在其他實施例中，一個或多個溶劑是i)水；ii)乙醇；iii)丙酮；iv)水和乙醇；或v)水、乙醇和丙酮。
在部分前述實施例中，化學式1的化合物是或或其鹽。
在部分前述實施例中，化學式1的化合物是或或其藥學上可接受的鹽。
在部分前述實施例中，化學式1的化合物是或。
在部分前述實施例中，化學式2的化合物是或。
在部分前述實施例中，化學式3的化合物是。
在部分前述實施例中，化學式4的化合物是或或其鹽。
在部分前述實施例中，化學式4的化合物是或或其藥學上可接受的鹽。
在部分前述實施例中，化學式4的化合物是或。
在部分前述實施例中，化學式5的化合物是或或其鹽。
在部分前述實施例中，化學式5的化合物是或或其藥學上可接受的鹽。
在部分前述實施例中，化學式5的化合物是或。
在部分前述實施例中，化學式6的化合物是。
在部分前述實施例中，化學式7的化合物是或或其鹽。
在部分前述實施例中，化學式7的化合物是或或其藥學上可接受的鹽。
在部分前述實施例中，化學式7的化合物是或。
在部分前述實施例中，化學式I的化合物是或或其鹽。
在部分前述實施例中，化學式I的化合物是或或其藥學上可接受的鹽。
在部分前述實施例中，化學式I的化合物是或。
本文所描述的製造方法提供一有效的合成。此外，該製造方法減低或最小化某些製造方法的步驟及/或副產物，諸如在去保護條件期間的手性中心的消旋化。更甚者，本文所揭露的製造方法可適用於各種目的，諸如實驗室、工業、商業、非商業、製造業、非製造業、監管、非監管、醫療、非醫療、製藥、以及實驗用途的一個或多個。
以實例來說，本發明的製造方法可適合於用於製造本文所揭露的化學式的化合物，於1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1g、5g、10g、50g、100g、250g、500g、1kg、5kg、10kg、50kg、100kg、250kg、500kg、750kg、1000kg、2500kg、和5000kg的量，以單批次而言。另外，本發明的製造方法可適合於用於製造化合物在1-100mg、1-500mg、1-1000mg、1-100g、1-500g、1-1000g、10-1000kg、500-1000kg、1000-2000kg、1000-5000kg之間、以及多於5000kg的量，於一單批次內。此外，本發明的製造方法可適合於用於製造化合物在至少1mg、100mg、1g、10g、100g、1kg、10kg、100kg、1000kg、2500kg及5000kg的量，於一單批次內。另外地，本發明所述的製造方法可適合於在單一或多重批次內，或在連續/半連續的製程裡製作化合物。在一些實施例中，製造方法是批式程序。在一些實施例中，製造方法是連續製程。在一些其他實施例中，製造方法是半連續製程。
以實例來說，本發明的製造方法可利用至少一個起始原料的至少大約1mmol、10mmol、100mmol、1 mol、5 mol、10mol、20mol、50mol、或100mol。起始原料包括本文所揭露的起始或中間化合物、其鹽、或試劑的任一個。 化合物
在一些實施例中，本發明揭露化學式1的化合物： 或其鹽，其中R1 是選自由鹵素和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；R2 是選自由H和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組，以及R3 和R4 每一個係獨立地選自由胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。在一些實施例中，R1 是選自由鹵素和C1 -C8 烷基所組成之群組。在一些實施例中，R1 是鹵素。在一些實施例中，R2 是選自由H和C1 -C8 烷基所組成之群組。在一些實施例中，R2 是C1 -C8 烷基。在一些實施例中，R2 是C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R1 是選自由鹵素和C1 -C8 烷基所組成之群組；R2 是選自由H和C1 -C8 烷基所組成之群組，且R3 和R4 每一個是獨立地選自由胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。在一些實施例中，R1 是鹵素；R2 是C1 -C8 烷基，而R3 和R4 每一個是獨立地選自由胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。在一些實施例中，R1 是鹵素；R2 是C1 -C4 烷基，而R3 和R4 每一個是獨立地選自由胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。在進一步的實施例中，R3 是胺基保護基而R4 是替選地經取代的嘌呤基。在進一步的實施例中，R3 和R4 是胺基保護基。在進一步實施例中，R3 是胺基保護基而R4 是嘌呤基。
在一些實施例中，本發明揭露化學式1的化合物： 或其鹽；而其中化學式1的化合物或其鹽是藉由包含 步驟a)結合化學式2的化合物： 或其鹽與化學式3的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式1的化合物或其鹽被合成，其中R1 是鹵素；R2 是選自由H、和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；以及R3 和R4 每一個係獨立地選自由胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。在其他實施例中，R1 、R2 、R3 和R4 係如上針對化學式1的化合物所定義的。
在一些實施例中，本發明揭露化學式8的化合物： 或其鹽，其中該化學式8的化合物或其鹽是藉由包含結合化學式9的化合物： 或其鹽，與化學式10的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式8的化合物或其鹽被合成。
在一些實施例中，本發明揭露化學式14的化合物： 或其鹽，其中該化學式14的化合物或其鹽是藉由包含結合化學式12的化合物： 或其鹽，與化學式13的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式14的化合物被合成。在進一步的實施例中，製造方法進一步包含結合化學式11的化合物： 或其鹽，與酸，其中化學式12的化合物或其鹽被合成。在一些實施例中，該製造方法包含結合化學式11的化合物： 與酸，其中化學式12的化合物或其鹽被合成。在又另一個實施例中，製造方法進一步包含結合化學式8的化合物： 或其鹽，與苯胺，其中化學式11的化合物被合成。在又另一個實施例中，製造方法進一步包含結合化學式9的化合物： 或其鹽，與化學式10的化合物： 其中化學式8的化合物或其鹽被合成。
在一些實施例中，本發明揭露化學式15的化合物： 或其鹽，其中化學式15的化合物或其鹽是藉由包含結合化學式16的化合物： 或其鹽，與化學式10a的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式15的化合物或其鹽被合成。
在一些實施例中，本發明揭露化學式15a的化合物： 或其鹽，其中化學式15a的化合物或其鹽是藉由包含結合化學式16的化合物： 或其鹽，其中BB是鹵素，與化學式10a的化合物，其中AA是胺基保護基： 的製造方法來合成，且其中化學式15的化合物或其鹽被合成。在一些實施例中，BB是F。在一些實施例中，胺基保護基是選自由氨基甲酸叔丁酯、四氫吡喃基、烷矽基、苄基、替選地經取代的嘌呤基、以及烷氧甲基所組成之群組。在其他實施例中，胺基保護基是氨基甲酸酯。在一些實施例中，胺基保護基是氨基甲酸叔丁酯(BOC)或9-芴甲基氨基甲酸酯(FMOC)。在一些實施例中，AA是氨基甲酸叔丁酯(BOC)。
在一些實施例中，本發明揭露化學式19的化合物： 或其鹽，其中化學式19的化合物或其鹽藉由包含結合化學式18的化合物： 或其鹽，與化學式13的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式19的化合物或其鹽被合成。在進一步實施例中，製造方法進一步包含結合化學式17的化合物： 或其鹽，與酸，其中化學式18的化合物或其鹽被合成。在一些實施例中，製造方法進一步包含結合化學式17的化合物： 與酸，其中化學式18的化合物或其鹽被合成。在又進一步實施例中，製造方法進一步包含結合化學式15的化合物： 或其鹽，與苯胺，其中化學式17的化合物被合成。在又另一個實施例中，製造方法進一步包含結合化學式16的化合物： 或其鹽，與化學式10的化合物： 其中化學式15的化合物或其鹽被合成。
在一些實施例中，本發明揭露化學式20的化合物： 或其鹽，其中化學式20的化合物或其鹽是藉由包含結合化學式9的化合物： 與化學式10的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式20的化合物或其鹽被合成。在一些實施例中，製造方法進一步包含合成化學式8的化合物： 或其鹽。在一些實施例中，化學式8的化合物或其鹽係環開(ring-opens)以形成化學式20的化合物或其鹽。在一些實施例中，化學式20的化合物是在化學式8的化合物的製備過程的其間形成的中間物。
化學式21的化合物： 或其鹽，其中化學式21的化合物或其鹽藉由包含結合化學式16的化合物： 或其鹽，與化學式10a的化合物： 的製造方法來合成，其中化學式21的化合物或其鹽被合成。在一些實施例中，該製造方法進一步包含合成化學式15的化合物： 或其鹽。在一些實施例中，化學式15的化合物或其鹽環開以形成化學式21的化合物或其鹽。在一些實施例中，化學式21的化合物是在化學式15的化合物的製備過程的期間所形成的中間物。
以實例的方式而言，本發明的組成物可包含本文所揭露的化學式的化合物或其鹽的至少2000kg、1000kg、750kg、500kg、250kg、100kg、10kg、1kg、0.5kg、50g、5g、或0.5g。在一些實施例中，組成物可包含本文所揭露的化學式的化合物或其鹽的多公斤量。在其他實施例中，本發明的組成物可包含本文所揭露的化學式的化合物或其鹽的至少大約1 mmol、10 mmol、100 mmol、1 mol、5 mol、10 mol、20 mol、50 mol、或100 mol。另外，本文所揭露的化學式的化合物或其鹽，組成物可進一步包含溶劑、試劑、或其組合。在另一個態樣中，組成物可基本上由本文所揭露的化學式的化合物或其鹽組成。
以實例的方式而言，從本文所揭露的製造方法得到的化合物可使用於藥學組成物中。在另一個實施例中，所提供的是包含從本文所揭露的製造方法得到的化合物或其鹽、以及一個或多個藥學上可接受的載體或賦形劑的藥學組成物。 實例
實例1：化學式17的化合物的合成。
化學式16的化合物(1.0 kg，1.0 eq)、化學式10的化合物(1.5 kg，1.2 eq)以及吡啶(3.0 kg)被添加至反應器A中。混合物在19至25 ℃攪動並且加入亞磷酸二苯酯(6.1 kg，4.0 eq)至該混合物中，歷時至少2h，同時維持內部溫度至少小於約35℃。反應混合物被調整到19至25 ℃，並且攪拌直到反應被HPLC分析(1-3 h)認為完成。添加苯胺(0.7 kg，1.2 eq)歷時最小值1h，同時維持內部溫度小於約40℃。反應混合物接著被調整到45至55℃並且攪拌直到反應視同完成。反應混合物冷卻到19至25℃，且加入甲苯(13 kg)，隨後加入製備好的1M的HCl溶液(10 kg)，同時維持內部溫度在小於約30℃。此二相混合物在約22℃下攪拌至少30分鐘，並接著可以靜置。水溶液層被分離並棄置。1M的HCl (10 kg)的第二部分被加入至在反應器A中的有機層。二相混合物在19至25℃下攪拌至少30分鐘，並接著可以靜置。水溶液層被分離並棄置。化學式17的化合物作為在甲苯內的貯存溶液被轉到下一個步驟。
實例2：化學式18的化合物的合成。
在甲苯中的化學式17的化合物的貯存溶液被添加乙腈(8.4 kg)和濃縮的HCl (2.2 kg)，同時維持內部溫度不超過30℃。反應混合物被調整到19至25℃並且攪拌直到反應視同完成。加入水(5 kg)並且該二相混合物在19至25℃攪拌至少30分鐘，接著靜置。底層水溶液層被分離並轉移至反應器B中(產物是在水溶液層裡)。加入水(10 kg)至在反應器A裡的有機層中。二相混合物在19至25℃攪拌至少30分鐘，接著靜置。底層水溶液層被分離並轉移至反應器B中(與第一水溶液相結合)。加入甲苯(4 kg)至反應器B中的結合的水溶液層中，且二相混合物在19至25℃攪拌至少30分鐘，接著靜置。底層水溶液層被分離並轉移至反應器A。加入甲苯(4 kg)至反應器A中並且該二相混合物在19至25℃攪拌至少30分鐘，接著靜置。底層水溶液層被分離並轉移至反應器B。水相接著在真空下部分地被濃縮至18L以移除甲苯並減少乙腈的量不超過3.5%。水相接著被部分地轉移，到含有水(5 kg)、氫氧化銨(6.5 kg、8.0 eq)和乙腈(0.8 kg)的反應器B中，同時維持內部溫度不超過19至25℃。所得到的漿液在過濾之前，在19至25℃持續攪拌1h (for ca 1 h)。過濾餅以水(3 kg)潤洗，接著在真空下不超過50℃乾燥，以生成化學式18的化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.82 (dd,J = 8.4, 2.2 Hz,1H), 7.71 (dd,J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.27 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (q,J = 6.4 Hz, 1H),  2.01 (s, 2H), 1.27 (d,J = 6.0 Hz, 3H).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ): δ 162.3, 161.9, 160.5, 159.8, 144.4, 136.6, 130.3, 130.2, 129.9, 129.0, 128.9, 128.4, 123.4, 123.2, 122.3, 122.2, 112.1, 111.9, 48.7, 23.7 (由於氟所導致的訊號分歧造成額外峰值)。
實例3：化學式19的化合物的合成
化學式18的化合物(1.0 kg，1 eq)、化學式13的化合物(0.9 kg，1.1 eq)、三乙基胺(0.5 kg，1.5 eq)、水(4 kg)和EtOH (2 kg)被添加至反應器A。混合物被調整到75至85℃，並攪拌至反應視同完成。混合物接著調整至19至25℃並且在過濾前持續攪拌約1h。分離的化學式19的化合物的固體用水(2 kg)和庚烷(2 x 3 kg)潤洗，並接著在真空下乾燥。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.28 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.89 (dd,J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.69 (dd,J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 5.24 (bs, 1H), 4.16 (dd,J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 11.2, 1.4 Hz,  1H), 2.06 (m, 3H), 1.75 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
實例4：化學式III的化合物的合成。
至反應器A加入化學式19的化合物，隨後加入EtOH (4.2 kg)。接著乙醯氯(0.33 kg，1.2 eq)被緩慢地加入並同時維持內部溫度小於約40℃。混合物接著被調整到19至25℃並且攪拌直到反應視同完成。在調整溫度到5至15℃之後，製備好的4.5%的碳酸鈉溶液的0.84 kg被添加至反應混合物中，隨後加入水(1 kg)，同時維持內部溫度在5至15℃。製備好的4.5%的碳酸鈉溶液的5.44 kg被加入反應器B中，並且內容物被加溫至65至75℃。在反應器A中保持的溶液的大約20%被接著轉移至在反應器B中的水溶液裡，同時保持內部溫度在65至75℃。混合物熟成(aged)約30分鐘直到漿液形成。來自反應器A的維持溶液被轉移至反應器B中，歷時約1h，同時維持內部溫度在65至75℃。漿液在65至75℃中攪拌1h至5h，直到形成濃漿。內含物接著調整到19至25℃經過約1h，並且在過濾之前攪拌大約1h。濕餅用水(10 kg)潤洗並接著在大約65℃真空下乾燥。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.90 (dd,J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz,1H), 7.65-7.57 (m 3H),  7.51-7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.84 (bd,J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (br, 1H), 1.75 (br, 1H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 3H).19 F NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ -111.11 (參考在-76.5 ppm的TFA)。
無
無
無

Claims (75)

  1. 一種用於合成化學式1的化合物 或其鹽的製造方法，其包含： 步驟a)結合化學式2的化合物： 或其鹽，與化學式3的化合物： ，其中化學式1的化合物或其鹽被合成，其中，R1 是鹵素； R2 係選自由H、和替選地經取代的C1 -C8 烷基所組成之群組；以及R3 和R4 每一個係獨立地選自由氫、一胺基保護基和替選地經取代的嘌呤基所組成之群組。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其進一步包含： 步驟b)結合化學式1的化合物或其鹽與化學式22的化合物 ，其中n是0-5；且每一個R5 係獨立地選自由烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、胺羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3 、胺基、經取代的胺基、硝基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳香基、以及雜芳基所組成之群組；以及 其中化學式4的化合物： 或其鹽被合成。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之製造方法，其進一步包含： 步驟c)結合化學式4的化合物或其鹽，其中化學式4的化合物的R3 和R4 的至少一個是一胺基保護基；與 一或多個試劑，其中該一或多個試劑被用於移除該胺基保護基； 其中化學式5的化合物： 或其鹽被合成； 步驟d)結合化學式5的化合物或其鹽與化學式6的化合物： ，其中X係選自由鹵素、甲磺醯基、甲磺酸鹽、甲苯磺醯基以及甲苯磺酸鹽所組成之群組；以及 R6 是氫或一胺基保護基； 其中化學式7的化合物： 或其鹽被合成；以及 若R6 是一胺基保護基，步驟e)進一步結合化學式7的化合物或其鹽；與 一或多個試劑，其中該一或多個試劑被使用以移除該胺基保護基，其中化學式I的化合物： 或其鹽被合成。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項的任一項所述之製造方法，其中R3 、R4 、以及R6 每一個係獨立地選自由鹵素、氨基甲酸叔丁酯、四氫吡喃基、烷矽基、苄基、替選地經取代的嘌呤基、和烷氧甲基所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包括結合選自由亞磷酸二苯酯、亞磷酸三苯酯、N,N’-二環己基二亞胺、N-(3-二甲胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1,1′-羰基二咪唑所組成之群組的一脫水劑的一步驟。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包括結合選自由吡啶、4-二甲胺吡啶、三乙基胺、異丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶、和N,N -二異丙基乙基胺所組成之群組的一鹼的一步驟。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含結合選自由吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈和2-MeTHF所組成之群組的一溶劑。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)是在攝氏0度和45度之間的一溫度執行。
  9. 如申請專利範圍第2項至第8項的任一項所述之製造方法，其中步驟b)是在攝氏0度和80度之間的一溫度執行。
  10. 如申請專利範圍第3項至第9項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)進一步包含選自由乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、THF、水和甲苯所組成之群組的一溶劑。
  11. 如申請專利範圍第3項至第10項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)包含用於該胺基保護基的去保護的一或多個試劑。
  12. 如申請專利範圍第3項至第11項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)是在攝氏0度和70度之間的一溫度執行。
  13. 如申請專利範圍第3項至第12項的任一項所述之製造方法，其中化學式5的化合物或其鹽是從獨立地選自包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、濃縮的NH4 OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙醚)、庚烷(heptane)和庚烷(heptanes)之群組的一或多個溶劑來結晶。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑是i)水、NH4 OH、以及乙腈；或ii)異丙醇和甲苯。
  15. 如申請專利範圍第3項至第14項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)進一步包含結合選自由三乙基胺、吡啶、Hunig’s鹼、以及碳酸鹽鹼所組成之群組的一鹼的步驟。
  16. 如申請專利範圍第3項至第15項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)進一步包含選自由水、酒精溶劑、和其組合所組成之群組的一溶劑。
  17. 如申請專利範圍第3項至第16項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)是在攝氏35度和110度之間的一溫度執行。
  18. 如申請專利範圍第3項至第17項的任一項所述之製造方法，其中化學式7的化合物或其鹽係從選自由酒精、水、和其組合所組成之群組的一或多個溶劑來結晶。
  19. 如申請專利範圍第3項至第18項的任一項所述之製造方法，其中步驟e)包含選自由無機酸、TFA和路易斯酸所組成之群組的一酸。
  20. 如申請專利範圍第3項至第19項的任一項所述之製造方法，其中步驟e)是在攝氏30度和70度之間的一溫度執行。
  21. 如申請專利範圍第3項至第20項的任一項所述之製造方法，其中化學式I的化合物或其鹽係從選自包含水、乙醇、甲醇、異丙醇、n-丙醇和丙酮的群組的一或多個溶劑來結晶。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑是i)水和乙醇、或ii)丙酮。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項的任一項所述之製造方法，其中該製造方法是在一批式程序中操作。
  24. 一種用於合成化學式8的化合物： 或其鹽的製造方法，其包含： 步驟a)結合化學式9的化合物 或其鹽與化學式10的化合物 ，其中化學式8的化合物或其鹽被合成。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之製造方法，其進一步包含 步驟b)結合化學式8的化合物或其鹽與苯胺，其中化學式11的化合物： 或其鹽被合成。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之製造方法，其進一步包含 步驟c)結合化學式11的化合物或其鹽與一酸，其中化學式12的化合物： 或其鹽被合成； 步驟d)結合化學式12的化合物或其鹽與化學式13的化合物 ，其中化學式14的化合物： 或其鹽被合成；以及 步驟e)結合化學式14的化合物或其鹽與一酸，其中化學式II的化合物： 或其鹽被合成。
  27. 如申請專利範圍第24項至第26項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含結合一脫水劑的一步驟。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之製造方法，其中該脫水劑是亞磷酸二苯酯、亞磷酸三苯酯、N,N’-二環己基二亞胺、N-(3-二甲胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1,1′-羰基二咪唑。
  29. 如申請專利範圍第24項至第28項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含選自由吡啶、4-二甲胺吡啶、三乙基胺、異丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶、和N,N -二異丙基乙基胺所組成之群組的一鹼。
  30. 如申請專利範圍第24項至第29項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含選自由吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈和2-MeTHF所組成之群組的一溶劑。
  31. 如申請專利範圍第24項至第30項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)是在攝氏0度和45度之間的一溫度執行。
  32. 如申請專利範圍第25項至第31項的任一項所述之製造方法，其中步驟b)是在攝氏0度和80度之間的一溫度執行。
  33. 如申請專利範圍第26項至第32項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)進一步包含選自由乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、THF和甲苯所組成之群組的一溶劑。
  34. 如申請專利範圍第26項至第33項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)包含一無機酸或TFA。
  35. 如申請專利範圍第26項至第34項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)是在攝氏0度和70度之間的一溫度執行。
  36. 如申請專利範圍第26項至第35項的任一項所述之製造方法，其中化學式12的化合物或其鹽是從選自包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、濃縮的NH4 OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙醚)、庚烷(heptane)和庚烷(heptanes)的群組的一或多個溶劑來結晶。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑是i)水、NH4 OH、以及乙腈；或ii)異丙醇和甲苯。
  38. 如申請專利範圍第26項至第37項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)進一步包含選自由三乙基胺、吡啶、Hunig’s鹼和碳酸鹽鹼所組成之群組的一鹼。
  39. 如申請專利範圍第26項至第38項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)進一步包含選自由水、酒精溶劑、和其組合所組成之群組的一溶劑。
  40. 如申請專利範圍第26項至第39項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)是在攝氏35度和110度之間的一溫度執行。
  41. 如申請專利範圍第26項至第40項的任一項所述之製造方法，其中化學式14的化合物或其鹽是從選自由乙醇、異丙醇、n-丙醇、甲醇和水所組成之群組的一或多個溶劑來結晶。
  42. 如申請專利範圍第26項至第41項的任一項所述之製造方法，其中步驟e)包含選自由無機酸、TFA和路易斯酸所組成之群組的一酸。
  43. 如申請專利範圍第26項至第42項的任一項所述之製造方法，其中步驟e)是在攝氏30度和70度之間的一溫度執行。
  44. 如申請專利範圍第26項至第43項的任一項所述之製造方法，其中化學式II的化合物或其鹽是從選自包含水、乙醇、甲醇、異丙醇、n-丙醇、和丙酮的群組的一或多個溶劑來結晶。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑係為i)水和乙醇；或ii)丙酮。
  46. 如申請專利範圍第24項至第45項的任一項所述之製造方法，其中該製造方法是在一批式程序中操作。
  47. 一種用於合成化學式15的化合物： 或其鹽的製造方法，其包含： 步驟a)結合化學式16的化合物： 或其鹽，與化學式10a的化合物： ，其中化學式15的化合物或其鹽被合成。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之製造方法，其進一步包含： 步驟b)結合化學式15的化合物或其鹽與苯胺，其中化學式17的化合物： 或其鹽被合成。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之製造方法，其進一步包含： 步驟c)結合化學式17的化合物或其鹽與其一酸，其中化學式18的化合物： 或其鹽被合成； 步驟d)結合化學式18的化合物或其鹽與化學式13的化合物 ，其中化學式19的化合物： 或其鹽被合成；以及 步驟e)結合化學式19的化合物或其鹽與一酸，其中化學式III的化合物： 或其鹽被合成。
  50. 如申請專利範圍第47項至第49項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含結合一脫水劑的一步驟。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之製造方法，其中該脫水劑是亞磷酸二苯酯、亞磷酸三苯酯、N,N’-二環己基二亞胺、N-(3-二甲胺丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1,1′-羰基二咪唑。
  52. 如申請專利範圍第47項至第51項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含結合選自由吡啶、4-二甲胺吡啶、三乙基胺、異丙基乙基胺、咪唑、DABCO、DBU、2,6-二甲基吡啶、和N,N -二異丙基乙基胺所組成之群組的一鹼的一步驟。
  53. 如申請專利範圍第47項至第52項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)進一步包含結合選自由吡啶、甲苯、四氫呋喃、乙腈、和2-MeTHF所組成之群組的一溶劑。
  54. 如申請專利範圍第47項至第53項的任一項所述之製造方法，其中步驟a)是在攝氏0度和45度之間的一溫度執行。
  55. 如申請專利範圍第48項至第54項的任一項所述之製造方法，其中步驟b)是在攝氏0度和80度之間的一溫度執行。
  56. 如申請專利範圍第49項至第55項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)進一步包含選自由乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、THF、水、和甲苯所組成之群組的一溶劑。
  57. 如申請專利範圍第49項至第56項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)包含一無機酸或TFA。
  58. 如申請專利範圍第49項至第57項的任一項所述之製造方法，其中步驟c)是在攝氏0度和70度之間的一溫度執行。
  59. 如申請專利範圍第49項至第58項的任一項所述之製造方法，其中化學式18的化合物或其鹽是從選自包含水、甲醇、乙醇、異丙醇、n-丙醇、濃縮的NH4 OH、乙腈、MTBE、DCM、EtOAc、iPrOAc、甲苯、2-Me-THF、DIPE(二異丙醚)、庚烷(heptane)和庚烷(heptanes)之群組的一或多個溶劑來結晶。
  60. 如申請專利範圍第59項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑係為i)水、濃縮的NH4 OH、以及乙腈；或ii)異丙醇和甲苯。
  61. 如申請專利範圍第49項至第60項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)包含選自由三乙基胺、吡啶、Hunig’s鹼和碳酸鹽鹼所組成之群組的一鹼。
  62. 如申請專利範圍第49項至第61項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)包含選自由水、酒精溶劑、和其組合所組成之群組的一溶劑。
  63. 如申請專利範圍第49項至第62項的任一項所述之製造方法，其中步驟d)是在攝氏35度和110度之間的一溫度執行。
  64. 如申請專利範圍第49項至第63項的任一項所述之製造方法，其中化學式19的化合物或其鹽是從選自由異丙醇、n-丙醇、乙醇、甲醇和水所組成之群組的一或多個溶劑來結晶。
  65. 如申請專利範圍第49項至第64項的任一項所述之製造方法，其中步驟3)包含選自由無機酸、TFA和路易斯酸所組成之群組的一酸。
  66. 如申請專利範圍第49項至第65項的任一項所述之製造方法，其中步驟e)是在攝氏30度和70度之間的一溫度執行。
  67. 如申請專利範圍第49項至第66項的任一項所述之製造方法，其中化學式III的化合物或其鹽是從選自包含水、乙醇、甲醇、異丙醇、和n-丙醇的群組的一或多個溶劑來結晶。
  68. 如申請專利範圍第67項所述之製造方法，其中該一或多個溶劑係為i)水和乙醇；或ii)丙酮。
  69. 如申請專利範圍第47項至第68項的任一項所述之製造方法，其中該製造方法是在一批式程序中操作。
  70. 一種化學式8的化合物： 或其鹽。
  71. 一種化學式15的化合物： 或其鹽。
  72. 一種化學式14的化合物： 或其鹽。
  73. 一種化學式19的化合物： 或其鹽。
  74. 一種化學式20的化合物： 或其鹽。
  75. 一種化學式21的化合物： 或其鹽。
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