PL199355B1 - Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu - Google Patents

Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu

Info

Publication number
PL199355B1
PL199355B1 PL340657A PL34065798A PL199355B1 PL 199355 B1 PL199355 B1 PL 199355B1 PL 340657 A PL340657 A PL 340657A PL 34065798 A PL34065798 A PL 34065798A PL 199355 B1 PL199355 B1 PL 199355B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alcohol
viiia
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
PL340657A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340657A1 (en
Inventor
Bruce A. Pearlman
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22057971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199355(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL340657A1 publication Critical patent/PL340657A1/xx
Publication of PL199355B1 publication Critical patent/PL199355B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek ujawnia wiele nowych zwi azków po srednich, takich jak drugorz edowe (S)-alkohole o wzorze X 2 -CH 2 -C * H(OH)-CH 2 -NH-CO-R N i sposoby wytwarzania farmakologicznie u zytecznych oksazolidynonów. Oksazolidynony maj a w lasno sci antybakteryjne. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu. Związki te służą jako produkty pośrednie w sposobie wytwarzania farmakologicznie aktywnych oksazolidynonów.
Różne 5-acetamidometylooksazolidynony są dobrze znane specjalistom jako farmakologicznie użyteczne środki antybakteryjne. Dla otrzymywania tych użytecznych terapeutycznie środków specjalistom z tej dziedziny są dobrze znane różne metody.
Opisy patentowe US 5,164,510, 5,182,403 i 5,225,565 ujawniają 5-indolinylooksazolidynony, 3-(5'-indazolilo)oksazolidynony, 3-(podstawione na skondensowanym pierścieniu)fenylooksazolidynony użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.
Opisy patentowe US 5,231,188 i 5,247,090 ujawniają różne tricykliczne oksazolidynony o połączonych pierścieniach [6.5.5] i [6.6.5], użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.
Publikacja międzynarodowa WO 93/09103 ujawnia mono- i dihalo fenylooksazolidynonowe czynniki antybakteryjne, które są użyteczne jako farmaceutyki z powodu swojego działania antybakteryjnego.
Znany ze stanu techniki proces otrzymywania oksazolidynonów obejmuje kondensację aromatycznego karbaminianu z niezawierającym azotu trójwęglowym reagentem w celu otrzymania pośredniego oksazolidynonu z hydroksymetylowym podstawnikiem w 5-tej pozycji. Hydroksyl musi być następnie zastąpiony przez grupę acetamidową, aby otrzymać farmakologicznie aktywne 5-acetamidometylooksazolidynony. Badanych było wiele wariantów tego zasadniczo dwuetapowego procesu.
Dokumenty US 4,150,029, 4,250,318, 4,476,136, 4,340,606 i 4,461,773 ujawniają syntezę 5-hydroksymetylooksazolidynonów z amin (R-NHX1, gdzie X1 stanowi -H lub p-toluenosulfonyl) oraz R,S-glicydolu (C#H2-O-C#H-CH2-OH gdzie atomy węgla zaznaczone# są związane razem, cyklizując w formę epoksydu). Mieszanina enancjomerów otrzymywana w tym procesie (przedstawiona wzorem R-NH-CH2-CHOH-CH2-OH) jest rozdzielana przez krystalizację frakcyjną soli kwasu migdałowego. Enancjomerycznie czysty R-diol jest następnie przekształcany w odpowiednie 5R-hydroksymetylo-podstawione oksazolidynony przez kondensację z węglanem etylu w obecności metanolanu sodowego. Te 5R-hydroksymetylo-podstawione oksazolidynony muszą być aminowane w następnym etapie.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) i opis patentowy US 4,948,801 ujawniają metodę wytwarzania oksazolidynonów, która obejmuje reakcję izocyjanianu (R-N=C=O) z maślanem (R)-glicydylu w obecności katalitycznej ilości kompleksu bromku litowego - tlenku tributylofosfiny, co prowadzi do otrzymania odpowiedniego 5R-butyryloksymetylo-podstawionego oksazolidynonu. Proces prowadzi się w temperaturze 135-145°. Maślan jest następnie hydrolizowany w dalszym etapie, dając odpowiedni 5R-hydroksymetylo-podstawiony oksazolidynon. 5R-hydroksymetylo-podstawiony oksazolidynon musi być aminowany w kolejnym etapie.
Abstracts of Papers, 206th National Meeting of the American Chemical Society, Chicago, IL, August, 1993; American Chemical Society: Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39, 673 (1996); J. Med. Chem. 39, 680 (1996); publikacje międzynarodowe WO 93/09103, WO 93/09103, WO 95/07271 i WO 93/23384; zgłoszenia PCT: PCT/US95/12751 i PCT/U595/10992; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F208; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F207; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; ujawniają reakcję karbaminianu z n-butylolitem, diizopropyloamidem litowym lub heksametylodisilazydkiem litowym w -78° do -40°, po której następuje reakcja z maślanem glicydylu w -78°, a nastę pnie ogrzewanie do 20-25°. W wyniku tych reakcji otrzymuje się 5R-hydroksymetylo-podstawione oksazolidynony, w których ester rozpada się w trakcie reakcji. 5R-hydroksymetylo-podstawione oksazolidynony muszą więc być aminowane w kolejnym etapie.
Publikacja międzynarodowa WO 95/07271 ujawnia amonolizę 5R-metylosulfonyloksymetylo-podstawionych oksazolidynonów.
PL 199 355 B1
Opis patentowy US 4,476,136 ujawnia metodę przekształcania 5-hydroksymetylo-podstawionych oksazolidynonówjakie do odpowiednich 5(S)-aminometylo-podstawionych oksazolidynonów (VII), która obejmuje traktowanie chlorkiem metanosulfonylu, następnie ftalimidem potasowym, a następnie hydrazyną.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989) i Tetrahedron 45, 1323 (1989) ujawniają metodę przekształcania 5-hydroksymetylo-podstawionych oksazolidynonów do odpowiednich 5S-acetamidometylo-podstawionych oksazolidynonów, która obejmuje traktowanie chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem tosylu, a następnie azydkiem sodu, po czym fosforanem metylu lub PtO2/wodór, następnie bezwodnikiem octowym lub chlorkiem acetylu; otrzymuje się w wyniku tego pożądany 5(S)-acetamidometylo-podstawiony oksazolidynon.
Zgłoszenie tymczasowe USA nr seryjny 60/015,499 ujawnia proces otrzymywania 5(S)-hydroksymetylo-podstawionych związków pośrednich oksazolidynonu, które są użyteczne w wytwarzaniu farmakologicznie aktywnych 5(S)-acetamidometylooksazolidynonów. Ujawnia ono także proces konwersji 5-hydroksymetylo-podstawionych związków pośrednich oksazolidynonu w 5-aminometylo-podstawione związki pośrednie oksazolidynonu, które mogą być acylowane w celu otrzymania farmakologicznie aktywnych 5(S)-acetamidometylo-podstawionych oksazolidynonów.
J. Med. Chem., 33, 2569 (1990) ujawnia kondensację izocyjanianu z racemicznym azydkiem glicydylu, aby otrzymać racemiczny 5-azydometylo-podstawiony oksazolidynon. Wymagane są dwa kolejne etapy, aby przekształcić racemiczny azydometylo-podstawiony oksazolidynon w racemiczny 5-acetamidometylo-podstawiony oksazolidynon, który posiada aktywność antybiotyczną. W rozwiązaniu według przedmiotowego wynalazku przekształca się w jednym etapie izocyjaniany w (S)-enancjomer acetamidometylo-podstawionych oksazolidynonów, który posiada większą aktywność antybiotyczną niż racematy.
Opis patentowy US 5,332,754 (kol. 2, wiersze 14-34) ujawnia, że racemiczny oksazolidynon-CH2-NH-Ac może być syntetyzowany w jednym etapie przez kondensację karbaminianu z racemicznym acetamidem glicydylu w obecności zasady takiej jak amina, wodorotlenek metalu alkalicznego, alkoholan metalu alkalicznego, i podobne, i że korzystnie jest prowadzić reakcję z ogrzewaniem... korzystnie w temperaturach pomiędzy 90°C i 110°C (kol. 4, wiersz 44-56). Dane eksperymentalne wskazują, że w tych warunkach ma miejsce przegrupowanie do niepożądanych produktów. W przykładach tego opisu patentowego nie określa się wydajności ani nie dostarcza się szczegółowego opisu procesu. W rzeczywistości przykłady ujawniają nie jednoetapowy proces, ale wielostopniowe procedury, które znane są specjalistom, obejmujące mesylację 5-hydroksymetylo-podstawionego oksazolidynonu, a następnie podstawienie azydkiem, uwodorowanie i acetylację aminy (szczególnie patrz przykłady 59-63). Rozwiązanie według wynalazku wyróżnia się tym, że kontaktowanie między karbaminianem (IX) i epoksydem (VIIIB) prowadzi się w takich warunkach, że konkurencyjne przegrupowanie do niepożądanych produktów ubocznych jest w dużym stopniu zlikwidowane.
Tetrahedron Letters, 37, 7937-40 (1996) ujawnia drogę postępowania w celu syntezy S-glicydyloacetamidu (R2 = -NHAc) i proces kondensacji karbaminianu z 1,1 równoważnikami n-butylo litu (THF, -78°), a następnie 2 równoważnikami S-glicydyloacetamidu, aby otrzymać odpowiedni 5S-acetamidometylo-podstawiony oksazolidynon. Rozwiązanie według wynalazku wyróżnia się tym, że kontaktowanie pomiędzy karbaminianem (IX) i S-glicydyloacetamidem jest przeprowadzane w obecnoś ci zasad - alkoholanów litowych, lub karbaminian (IX) kontaktuje się z acetamidem S-chlorohydryny (VIIIA) lub acetamidem S-chlorooctanu (VIIIC), albo izocyjanian (XIV) kontaktuje się z acetamidem S-chlorohydryny (VIIIA).
Opis patentowy US 3,654,298 ujawnia syntezę 5-alkoksymetylo-3-arylo-podstawionych oksazolidynonów na drodze cyklizacji chlorokarbaminianów indukowanej za pomocą etanolanu sodu. Rozwiązanie według wynalazku różni się tym, że podstawnik w pozycji 5- stanowi grupa acyloaminowa.
Drugorzędowy (S)-alkohol, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że przedstawia go wzór (VIIIA)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN (VIIIA) gdzie (I) RN jest C1-C5 alkilem, (II) X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br.
Korzystnie, we wzorze (VIIIA) RN stanowi C1 alkil.
PL 199 355 B1
Korzystnie, we wzorze (VIIIA) X2 stanowi -Cl.
Korzystnie, drugorzędowy (S)-alkohol jest wybrany z grupy obejmującej (S)-1-acetamido-2-hydroksy-3-chloropropan.
Sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V) albo jego soli X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) gdzie X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje (1) reakcję związku o wzorze (I)
O=CH-X0 (I) gdzie X0 stanowi (A) -φ, (B) o-hydroksyfenyl, (C) o-metoksyfenyl, (D) p-metoksyfenyl, z wodnym roztworem amoniaku (II) w obecności zabezpieczonego (S)-epoksydu o wzorze (III)
X2-CH2-C*#H-CH2-O#- (III) gdzie (I) # wskazuje, że atomy zaznaczone znakiem (#) są wzajemnie związane, co daje w rezultacie pierścień, (II) X2 jest jak określono powyżej, (2) reakcję mieszaniny z etapu (1) z kwasem.
Korzystnie, stosuje się substrat o wzorze (III), w którym X2 stanowi -Cl.
Korzystnie, 3-karboaminoalkohol (V) stanowi chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu. Sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) gdzie (I) X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się także tym, że obejmuje (1) reakcję ftalimidu (VI) z zabezpieczonym (S)-epoksydem o wzorze (III)
X2-CH2-C*#H-CH2-O#- (III) w obecnoś ci ftalamidu potasu w DMF lub DMAC, gdzie (I) # wskazuje, że atomy zaznaczone znakiem (#) są wzajemnie związane, co daje w rezultacie pierścień, (II) X2 jest jak określono powyżej, do otrzymania (S)-ftalimidowego alkoholu o wzorze (IVC)
gdzie X2 jest, jak określono powyżej, oraz (2) reakcję produktu z etapu (1) z wodnym roztworem kwasu.
Korzystnie, stosuje się substrat o wzorze (III), w którym X2 stanowi -Cl.
Korzystnie, (S)-3-karboaminoalkohol stanowi chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu. Sposób wytwarzania drugorzędowego alkoholu o wzorze (VIIIA) X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN (VIIIA) gdzie (I) X2 stanowi
PL 199 355 B1 (A) -Cl, (B) -Br, (II) RN jest C1-C5 alkilem, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje (1) reakcję (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V)
X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) gdzie X2 jest, jak określono powyżej, ze środkiem acylującym wybranym z grupy obejmującej bezwodnik kwasowy o wzorze O(CO-RN)2, gdzie RN jest zdefiniowane powyżej lub halogenek kwasowy o wzorze RN-CO-X4, gdzie X4 stanowi -Cl lub -Br i gdzie RN jest określone powyżej, w środowisku tri(alkilo)aminy, gdzie alkil stanowi C1-C5 alkil.
Korzystnie, jako tri(alkilo)aminę stosuje się trietyloaminę.
Ujawniono drugorzędowy (S)-alkohol o wzorze (VIIIA), (S)-epoksyd o wzorze (VIIIB), (S)-ester o wzorze (VIIIC), zabezpieczony (S)-alkohol o wzorze (IVA), (S)-ftalimidowy alkohol o wzorze (IVC), (S)-ftalimidowy epoksyd o wzorze (IVD), (S)-iminę glicydyloaminy o wzorze (IVB), (S)-związek pośredni o wzorze (XV) i (S)-ftalimidowy związek pośredni oksazolidynonu o wzorze (XVI).
Ujawniono sposób wytwarzania (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN o wzorze (X), który obejmuje (1) kontaktowanie karbaminianu o wzorze (IX) z utlenowanym aminoreagentem wybranym z grupy obejmują cej drugorzę dowy (S)-alkohol o wzorze (VIIIA), (S)-epoksyd o wzorze (VIIIB) lub (S)-ester o wzorze (VIIIC) w obecności kationu litowego i zasady, której skoniugowany kwas posiada pKa większe niż około 8.
Dalej ujawniono sposób wytwarzania (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN o wzorze (X), który obejmuje (1) kontaktowanie karbaminianu o wzorze (IX) z alkoholem ftalimidowym o wzorze (IVC) lub ftalimidowym epoksydem o wzorze (IVD), w obecności kationu litowego i zasady, której skoniugowany kwas posiada pKa większe niż około 8, (2) kontaktowanie produktu z etapu (1) z wodnym roztworem kwasu, (3) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (2) z bezwodnikiem kwasowym o wzorze O(CO-RN)2 lub halogenkiem kwasowym o wzorze RN-CO-X4 i tri(alkilo)aminą, gdzie alkil stanowi C1-C5.
W dalszej kolejności ujawniono sposób wytwarzania (S)-Roksa-PIERŚCIEŃ -CH2-NH-CO-RN o wzorze (X), który obejmuje (1) kontaktowanie karbaminianu o wzorze (IX) ze związkiem wybranym z grupy obejmującej zabezpieczony (S)-alkohol o wzorze (IVA) lub zabezpieczony (S)-3-karbo epoksyd o wzorze (IVB) w obecności kationu litowego i zasady, której skoniugowany kwas posiada pKa większe niż około 8, co daje zabezpieczony (S)-oksazolidynon o wzorze (XII), (2) kontaktowanie mieszaniny reakcyjnej z etapu (1) z wodnym roztworem kwasu, co daje wolną aminę (S)-oksazolidynonu o wzorze (XIII) i (3) kontaktowanie produktu z etapu (2) ze środkiem acylującym wybranym z grupy obejmującej bezwodnik kwasowy o wzorze O(CO-RN)2 lub halogenek kwasowy o wzorze RN-CO-X4 i gdzie RN jest okreś lono powyż ej, i tri(alkilo)aminy, gdzie alkil stanowi C1-C5, gdzie Roksa jest jak określono powyżej.
Dodatkowo ujawniono sposób wytwarzania (S)-Roksa-PIERŚCIEŃ-CH2-NH-CO-RN o wzorze (X), który obejmuje (1) kontaktowanie karbaminianu o wzorze (IX) w obecności kationu litowego i zasady, której skoniugowany kwas posiada pKa większe niż około 8, co daje wolną aminę (S)-oksazolidynonu o wzorze (XIII), i (2) acylowanie wolnej aminy (S)-oksazolidynonu (XIII) ś rodkiem acylują cym wybranym z grupy obejmującej bezwodnik kwasowy o wzorze O(CO-RN)2 lub halogenek kwasowy o wzorze RN-CO-X4 i tri(alkilo)aminą, gdzie alkil stanowi C1-C5.
Przedmiotowy wynalazek obejmuje zarówno nowe związki pośrednie, jak i metody użyteczne w wytwarzaniu antybiotyków oksazolidynonowych (X). Jeden z nowych procesów jest zamieszczony w schemacie D i jest reakcją karbaminianu (IX) z drugorzę dowym (S)-alkoholem (VIIIA) lub z (S)-epoksydem (VIIIB) lub (S)-estrem (VIIIC), aby otrzymać odpowiednie farmakologicznie aktywne (S)-oksazolidynono-CH2-CO-R1 (X). Druga metoda wytwarzania farmakologicznie aktywnych (S)-oksazolidynono-CH2-CO-R1 (X) jest zamieszczona w schemacie H i obejmuje reakcję izocyjanianu (XIV) z drugorzędowym (S)-alkoholem (VIIIA), co daje (S)-związek pośredni (XV), który jest następnie łatwo transformowany do odpowiednich farmakologicznie aktywnych (S)-oksazolidynono-CH2-CO-R1 (X).
Fragmenty zawierające trzy węgle i azot w drugorzędowym (S)-alkoholu (VIIIA), (S)-epoksydzie (VIIIB) i (S)-estrze (VIIIC) można otrzymywać dwiema różnymi drogami. Ten fragment tworzy dwa sąsiadujące atomy węgla w pierścieniu oksazolidynonu, metylenowy atom węgla przyłączony do niego, jak również atom azotu przyłączony do grupy metylenowej. Te zawierające trójwęglowoazotowe fragmenty drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA), (S)-epoksyd (VIIIB) i (S)-ester (VIIIC) są otrzymywane zgodnie z procesem opisanym w Schemacie C.
PL 199 355 B1
SCHEMAT A ujawnia proces otrzymywania (S)-3-karboaminoalkoholu (V) z (S)-X2-epoksydu (III) przy użyciu niezawierającego azotu adduktu (I) i amoniaku (II) jako źródła azotu. W (S)-X2-epoksydzie (III), i innych związkach według przedmiotowego wynalazku # wskazuje, że atomy oznaczone (#) są wzajemnie związane w rezultacie tworzenia pierścienia (epoksydu). Dla (S)-X2-epoksydów (III) korzystnie jest, aby X2 stanowiło -Cl. (S)-X2-epoksydy (III) są albo znane specjalistom z tej dziedziny, albo można je łatwo otrzymać ze związków znanych specjalistom z tej dziedziny metodami znanymi specjalistom z tej dziedziny. Dla niezawierającego azotu adduktu (I) korzystne jest, żeby X0 stanowiło -φ; bardziej korzystnie X0 stanowi -φ. Reakcja niezawierającego azotu adduktu (I), amoniaku (II) i (S)-X2-epoksydu (III) jest przeprowadzana, jak przedłożono w przykładach 1 i 14. Należy zauważyć, że jeżeli startuje się z enancjomerycznie czystego (S)-X2-epoksydu (III), to otrzymuje się enancjomerycznie czysty zabezpieczony (S)-alkohol (IVA). Absolutna konfiguracja atomu węgla w farmakologicznie użytecznym (S)-oksazolidynonowym-CH2-CO-R1 produkcie (X) jest S i stąd korzystnie jest zaczynać od enancjomerycznie czystego (S)-X2-epoksydu (III) i otrzymać enancjomerycznie czysty zabezpieczony (S)-alkohol (IVA), patrz SCHEMAT A. W schematach i zastrzeżeniach nadpisane * w -C* (a) (b) - oznacza, że asymetryczny atom węgla ma właściwą konfigurację enancjomeryczną (S)- taką, że kiedy ten atom węgla staje się częścią (S)-oksazolidynono-CH2-CO-R1 (X), jest to właściwy enancjomer. Jest oczywistym dla specjalisty, że jeżeli zacznie się jakąkolwiek chemiczną sekwencję procesów według obecnego wynalazku od formy optycznie zanieczyszczonej (racemicznej) zamiast formy enancjomerycznie czystej, to otrzymane produkty będą występowały w formie odpowiednio optycznie zanieczyszczonej (racemicznej).
Zabezpieczony (S)-alkohol (IVA) jest następnie kontaktowany z kwasem i tworzy odpowiedni (S)-3-karboaminoalkohol (V). Ani rodzaj czy siła, ani ilość kwasu nie są krytyczne. Korzystne jest, aby kwas miał pKa mniejsze niż 4. Nie jest istotne, czy kwas jest organiczny, czy nieorganiczny. (S)-3-karboaminoalkohol staje się kationem, a nieprotonowa część kwasu jest anionem. Dla przykładu, jeżeli mieszanina jest zakwaszona kwasem siarkowym, (S)-3-karboaminoalkohol (V) jest otrzymywany jako sól siarczanowa. Rodzaj anionu nie jest ważny.
SCHEMAT B ujawnia drogę do otrzymywania pożądanego (S)-3-karboaminoalkoholu (V) z tego samego (S)-X2-epoksydu (III), lecz przy użyciu adduktu zawierającego azot (VI). W tym przypadku niepotrzebny jest amoniak (II). W końcowym etapie tego procesu, kiedy produkt z etapu pierwszego kontaktuje się z wodnym roztworem kwasu, korzystne jest, aby kwas był kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym lub p-toluenosulfonowym.
SCHEMAT C ujawnia proces przekształcania (S)-3-karboaminoalkoholu (V) w odpowiedni drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA), (S)-epoksyd (VIIIB) lub (S)-ester (VIIIC) i konwersji drugorzędowego (S)-alkoholu (VIIIA) do odpowiedniego (S)-epoksydu (VIIIB) i (S)-estru (VIIIC). Aby przekształcić (S)-3-karboaminoalkohol (V) w odpowiedni drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA), 3-karboaminoalkohol (V) reaguje z właściwym odczynnikiem acylującym takim, jak halogenek acylowy lub bezwodnik acylowy w warunkach reakcji acylującej, dobrze znanych specjalistom, patrz przykład 2. Korzystne jest, aby odczynnik acylujący był wybrany z grupy obejmującej bezwodnik kwasowy o wzorze O(CO-RN)2, gdzie RN stanowi C1-C5 alkil, lub halogenek kwasowy o wzorze RN-CO-X4 gdzie X4 stanowi -Cl lub -Br, i tri(alkilo)aminę, gdzie alkil stanowi C1-C5. Korzystniej RN jest C1 alkilem i X4 jest chlorem. Bardziej korzystnie odczynnik acylujący stanowi bezwodnik acylowy i korzystne jest, aby bezwodnik acylowy był bezwodnikiem octowym.
Alternatywnie, (S)-epoksyd (VIIIB) można otrzymać w reakcji (S)-estru (VIIIC) z zasadami takimi, jak metanolan sodowy lub węglan potasu/metanol. Także (S)-3-karboaminoalkohol (V) można przekształcić w odpowiedni (S)-ester (VIIIC) w reakcji z bezwodnikiem octowym w pirydynie, patrz przykład 3. (S)-epoksyd (VIIIB) można otrzymać z odpowiedniego drugorzędowego (S)-alkoholu (VIIIA) w reakcji z t-butanolanem potasowym w THF w temperaturze -20°, patrz przykład 11. W dalszej kolejności drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA) można przekształcić w odpowiedni (S)-ester (VIIIC) w reakcji z odczynnikami acylującymi omówionymi powyżej. Dla (S)-estru (VIIIC), korzystnie RN stanowi -CO-CH3.
SCHEMAT D ujawnia proces reakcji karbaminianu o wzorze Roksa-NH-CO-O-CH2-X1 (IX) z drugorzędowym (S)-alkoholem (VIIIA), albo (S)-epoksydem (VIIIB) lub (S)-estrem (VIIIC), co daje odpowiedni (S)-oksazolidynon-CH2-CO-R1 (X). Karbaminiany (IX) są znane specjalistom z tej dziedziny, albo można je łatwo otrzymać ze związków znanych specjalistom z tej dziedziny metodami znanymi specjalistom z tej dziedziny. Korzystnie X1 stanowi -H. Roksa jest fenylem podstawionym jednym -F i jedną podstawioną grupę aminową . Podstawione grupy aminowe obejmują 4-(benzyloksykarbonylo)PL 199 355 B1
-1-piperazynyl, 4-morfolinyl i 4-hydroksyacetylopiperazynyl. Korzystnie Roksa jest 3-fluoro-4-[4-(benzyloksykarbonylo)-1-piperazynylo]fenylem lub 3-fluoro-4-(4-morfolinylo)fenylem. Karbaminian (IX) i trójwęglowa jednostka z (VIIIA, VIIIB lub VIIIC) reagują przez kontaktowanie reagentów z zasadą. Jej rodzaj nie jest istotny tak długo, jak długo jest ona wystarczająco silna, aby deprotonować karbaminian (IX). Do zastosowania w tym procesie nadają się te zasady, których skoniugowany kwas posiada pKa większe niż około 8.
Korzystne zasady obejmują związki wybrane z grupy obejmującej:
alkoksyzwiązki o jednym do siedmiu atomach węgla;
węglany, karbaniony metylowy, sec-butylowy i t-butylowy, tri(alkilo)aminy w których grupa alkilowa posiada od 1 do 4 atomów węgla, skoniugowane z karbaminianami (II) zasady,
DBU,
DBN,
N-metylo-piperydyna,
N-metylo-morfolina,
2,2,2-trichloroetanolan i
Cl3C-CH2-O-.
Najkorzystniejsze są zasady, gdzie zasadą jest rodnik alkoksylowy o czterech lub pięciu atomach węgla. Korzystne jest, aby cztero i pięcio węglowe alkoholowe zasady stanowiły t-amylan lub t-butanolan. Zasady sodowe lub potasowe w połączeniu z solą litu (taką, jak chlorek litu lub bromek litu) mogą być używane do tworzenia kationu litowego i zasady in situ. Rodzaj rozpuszczalnika nie jest krytyczny. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki obejmują cykliczne etery takie, jak THF, amidy takie, jak DMF i DMAC, aminy takie, jak trietylamina, acetonitryl, i alkohole takie, jak alkohol t-amylowy i alkohol t-butylowy. Wybór rozpuszczalnika zależy od rozpuszczalności karbaminianu (IX) i trójwę glowej jednostki (VIIIA, VIIIB lub VIIIC) co jest znane specjalistom z tej dziedziny.
SCHEMAT E ujawnia reakcję karbaminianu (IX) albo z ftalimidowym (S)-alkoholem (IVC) albo z ftalimidowym (S)-epoksydem (IVD), co daje (S)-pierś cieniowy ftalimid (XI), który jest nastę pnie przekształcany do odpowiedniego produktu (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN (X), który posiada użyteczność farmaceutyczną.
SCHEMAT F ujawnia reakcję karbaminianu (IX) z zabezpieczonym (S)-alkoholem (IVA) lub z (S)-iminą glicydyloaminy (IVB), co daje odpowiedni (S)-oksazolidynonowy zabezpieczony związek (XII), który jest następnie przekształcany w wolną aminę (S)-oksazolidynonu (XIII), która jest następnie acylowana w sposób dyskutowany powyżej, co daje produkt (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN (X), który jest użyteczny farmaceutycznie. Te procesy są takie same, jak te dla schematów D i E, lub są dobrze znane specjalistom z tej dziedziny.
SCHEMAT G ujawnia reakcję karbaminianu (IX) bezpośrednio z (S)-3-karboaminoalkoholem (V), co daje wolną aminę (S)-oksazolidynonu (XIII), która jest następnie acylowana, dając (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN (X). Te procesy są przeprowadzane w taki sam sposób jak opisano poprzednio.
SCHEMAT H ujawnia reakcję izocyjanianu (XIV) z drugorzędowym (S)-alkoholem (VIIIA), co daje (S)-związek pośredni (XV), który jest następnie przekształcany w (S)-oksazolidynono-CH2-NH-CO-RN (X), patrz przykłady 6, 8 i 9.
SCHEMAT I ujawnia reakcję analogiczną do tej według schematu E. Podczas gdy proces według schematu E posługuje się karbaminianem (IX), sposób według schematu I wykorzystuje izocyjanian (XIV).
(S)-Oksazolidynono-CH2-CO-aminy (X) są znane i użyteczne jako antybiotyki.
Definicje i wyjaśnienia podane niżej odnoszą się do terminów używanych zarówno w opisie wynalazku, jak i w zastrzeżeniach patentowych.
Wzory chemiczne reprezentujące różne związki chemiczne lub fragmenty cząsteczek w opisie i zastrzeżeniach mogą zawierać dodatkowo zmienne podstawniki, poza wyrażonymi bezpośrednio cechami strukturalnymi. Te zmienne podstawniki są identyfikowane przez literę albo literę z następującym po niej indeksem numerowym, na przykład „Z1 lub „Ri, gdzie „i jest liczbą całkowitą. Podstawniki te są albo jednowartościowe, albo dwuwartościowe, to znaczy reprezentują grupy przyłączone do struktury za pomocą jednego lub dwóch wiązań chemicznych. Na przykład, grupa Z1 może reprezentować dwuwartościową zmienną, jeżeli jest przyłączona do struktury CH3-C(=Z1)H. Grupy Ri i Rj będą reprezentować jednowartościowe zmienne podstawniki, jeżeli są przyłączone do struktury CH3-CH2-C8
PL 199 355 B1 (Ri)(Rj)-H. Kiedy wzory chemiczne są narysowane w sposób liniowy, taki jak ten powyżej, zmienne podstawniki zawarte w nawiasach są związane z atomem bezpośrednio na lewo zmiennych podstawników zamkniętych w nawiasach. Kiedy dwa lub więcej kolejne zmienne podstawniki są zamknięte w nawiasach, każ dy z kolejnych zmiennych podstawników związany jest z poprzedzającym bezpośrednio po lewej stronie atomem, który nie jest zamknięty w nawiasach. Tak więc, we wzorze powyżej oba Ri i Rj są związane z poprzedzającym atomem węgla. Ponadto, dla jakiejkolwiek cząsteczki z ustalonym systemem numerowania atomów węgla, takim jak dla steroidów, te atomy wę gla są wyszczególnione jako Ci, gdzie i jest liczbą całkowitą odpowiadającą numerowi atomu węgla. Na przykład, C6 oznacza 6-tą pozycję lub numer atomu węgla w szkielecie steroidowym według zwyczajowych oznaczeń specjalistów w dziedzinie chemii steroidów. Podobnie termin R6 oznacza zmienny podstawnik (zarówno jedno jak i dwuwartościowy) w pozycji C6.
Wzory chemiczne lub ich części narysowane w sposób liniowy oznaczają atomy w łańcuchu liniowym. Symbol - w ogólności oznacza wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu. Stąd CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 oznacza związek 2-podstawiony-1-metoksypropan. Podobnie, symbol = oznacza podwójne wiązanie, np., CH2=C(R,)-O-CH3, i symbol 'W oznacza potrójne wiązanie, np., HC C-CH(Ri)-CH2-CH3. Grupy karbonylowe są przedstawiane na jeden z dwóch sposobów: -CO- lub -C(=O)-, z których preferowana jest z powodu swej prostoty forma pierwsza.
Wzory chemiczne związków cyklicznych (pierścieniowych) lub fragmenty cząsteczek mogą być przedstawiane w sposób liniowy. Tak więc związek stanowiący 4-chloro-2-metylopirydynę można przedstawić liniowo w sposób następujący: N#=C(CH3)-CH=CCl-CH=C#H w konwencji, w której atomy zaznaczone gwiazdką (#) są ze sobą związane, tworząc w konsekwencji pierścień. Podobnie, cykliczny fragment cząsteczki, 4-(etylo)-1-piperazynyl można przedstawić jako -N#-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C#H2.
Sztywna struktura cykliczna (pierścieniowa) związków tu opisanych definiuje orientację odnośnie płaszczyzny pierścienia dla podstawników przyłączonych do każdego atomu węgla sztywnego cyklicznego związku chemicznego. Dla związków nasyconych, które mają dwa podstawniki przyłączone do atomu węgla będącego częścią struktury cyklicznej, -C(X1) (X2)- te dwa podstawniki mogą być albo w pozycji aksjalnej, albo ekwatorialnej w odniesieniu do pierścienia i mogą zmieniać się między pozycją aksjalną/ekwatorialną. Niemniej jednak, pozycja tych dwóch podstawników w odniesieniu do pierścienia i ich wzajemna pozostaje stała. Podczas gdy każdy podstawnik czasowo może leżeć w płaszczyźnie pierścienia (ekwatorialnie) zamiast powyżej lub poniżej płaszczyzny (aksjalnie), jeden podstawnik jest zawsze powyżej drugiego. W chemicznych wzorach strukturalnych przedstawiających takie związki, podstawnik (X1) który jest 'poniżej' drugiego podstawnika (X2) będzie identyfikowany jako występujący w konfiguracji alfa (α) i jego połączenie z atomem węgla będzie oznaczane linią przerywaną, kreskową lub kropkowaną, tj., przez symbole '----' lub '...'. Odpowiedni podstawnik przyłączony 'powyżej' (X2) drugiego (X1) będzie identyfikowany jako występujący w konfiguracji beta (β) i jego połączenie z atomem węgla będzie oznaczane linią ciągłą.
Kiedy zmienny podstawnik jest dwuwartościowy, wartościowości walencyjne mogą być wzięte razem lub oddzielnie lub obie w definicji zmiennych. Na przykład, zmienna Ri przyłączona do atomu węgla jako -C(=Ri)- może być dwuwartościowa i być zdefiniowana jako okso lub keto (wówczas tworzy grupę karbonylową (-CO-)) lub jako dwa oddzielne jednowartościowo przyłączone zmienne podstawniki a-Ri-j i e-Ri.k. Kiedy dwuwartościowa zmienna R,, jest zdefiniowana jako składająca się z dwóch jednowartościowych zmiennych podstawników, konwencja stosowana do definiowania dwuwartościowych zmiennych definiuje to w formie a-Ri.j:p-Ri.k lub podobnie. W takim przypadku oba a-Ri-j i e-Ri-k są przyłączone do atomu węgla dając -C(a-Ri-j) (e-Ri-k)-. Na przykład, kiedy dwuwartościowa zmienna R6, -C(=R6)- jest zdefiniowana jako składająca się z dwóch jednowartościowych zmiennych podstawników, te dwa jednowartościowe zmienne podstawniki są a-R6-1:e-R6-2, .... a-R6-9:e-R6-10, etc., dając -C(a-R6-1) (e-R6-2)-, ...-C(a-R6-9) (e-R6-10) etc. Podobnie, dla dwuwartościowej zmiennej R11, -C(=R11)-, dwa jednowartościowe zmienne podstawniki są: a-R11-1:e-R11-2. Dla podstawnika pierścienia, dla którego osobna orientacja a i β nie istnieje (np. z powodu obecności podwójnego wiązania węgiel-węgiel w pierścieniu), i dla podstawnika związanego z atomem węgla, który nie jest częścią pierścienia, powyższa konwencja jest również używana, ale określenia a i β są pomijane.
Tak jak dwuwartościowa zmienna może być zdefiniowana jako dwa oddzielne jednowartościowe zmienne podstawniki, tak dwa oddzielne jednowartościowe zmienne podstawniki mogą być zdefiniowane jako wzięte razem i tworzące dwuwartościową zmienną. Na przykład, we wzorze -C1(Ri)H-C2(Rj)H- (C1 i C2 definiują arbitralnie pierwszy i drugi atom węgla, odpowiednio) Ri i Rj mogą być zdefiniowane jako wzięte razem i tworzące (1) drugie wiązanie pomiędzy C1 i C2, lub (2) dwuwartościową
PL 199 355 B1 grupę taką jak oksa (-O-)- i wzór opisuje wówczas epoksyd. Kiedy Ri i Rj są wzięte razem i tworzą bardziej kompleksową postać, taka jak grupa -X-Y-, wtedy orientacja tego rozwiązania jest taka, że C1 w powyższym wzorze wiąże się z X, a C2 wiąże się z Y. Tak wię c według konwencji określenie ... Ri i Rj wzięte razem tworzą -CH2-CH2-O-CO- ... oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C2. Niemniej jednak, określenie ... Ri i Rj wzięte razem tworzą -CO-O-CH2-CH2- ... według konwencji oznacza lakton, w którym karbonyl jest związany z C1.
Ilość atomów węgla w zmiennych podstawnikach jest wskazywana na jeden z dwóch sposobów. Pierwsza metoda używa przedrostka przed całą nazwą zmiennej, takiego jak C1-C4, gdzie oba 1 i 4 są liczbami całkowitymi reprezentującymi minimalną i maksymalną ilość atomów węgla w zmiennej. Przedrostek jest oddzielony od zmiennej przerwą. Na przykład, C1-C4 alkil oznacza alkil o 1 do 4 atomów węgla, (włączając w to formy izomeryczne, chyba że wyraźnie wskazano inaczej). Kiedykolwiek dany jest ten pojedynczy przedrostek, wskazuje on całkowitą zawartość atomów węgla w definiowanej zmiennej. Tak wię c C2-C4 alkoksykarbonyl opisuje grupę CH3-(CH2)n-O-CO-, gdzie n jest zero, jeden lub dwa. Według drugiej metody ilość zawartych atomów węgla dla każdej części definicji jest wskazywana oddzielnie przez zamykanie określenia Ci-Cj w nawiasach i umieszczanie ich bezpośrednio (bez przerwy rozdzielającej) przed definiowaną częścią określaną. Według tej fakultatywnej konwencji (C1-C3) alkoksykarbonyl ma to samo znaczenie co C2-C4 alkoksykarbonyl ponieważ C1-C3 odnosi się tylko do zawartości atomów węgla w grupie alkoksylowej. Podczas gdy obie definicje: C2-C6 alkoksyalkil i (C1-C3)alkoksy(C1-C3)alkil definiują grupę alkoksyalkilową podobnie, jako zawierającą od 2 to 6 atomów węgla, to te dwie definicje różnią się tym, że podczas gdy wcześniejsza pozwala części alkoksylowej lub alkilowej z osobna posiadać 4 lub 5 atomów węgla, to druga definicja ogranicza każdą z tych grup do 3 atomów węgla.
Kiedy zastrzeżenia zawierają całkowity złożony (cykliczny) podstawnik, na końcu wyrażenia nazywającego/określającego ten szczególny podstawnik będzie oznaczenie w (nawiasach), które będzie odpowiadać tej samej nazwie/oznaczeniu na jednym ze SCHEMATÓW, które będą także przytaczać strukturalny wzór chemiczny tego szczególnego podstawnika.
Wszystkie temperatury są podane w °C.
TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.
HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową.
THF oznacza tetrahydrofuran.
* oznacza że tak zaznaczony atom węgla jest węglem enancjomerycznym o konfiguracji S).
# wskazuje, że atomy oznaczone (#) są wzajemnie związane, tworząc w rezultacie pierścień.
PIERŚCIEŃ jest zdefiniowany w SCHEMACIE J jako pierścień oksazolidynonowy, 2,5-podstawiony-oksazolidynon.
DMF oznacza dimetyloformamid.
DMAC oznacza dimetyloacetamid.
Chromatografia (kolumnowa i rzutowa chromatografia) oznacza oczyszczanie/oddzielanie związków; wyrażona poprzez (podłoże, eluent). Rozumie się, że odpowiednie frakcje są łączone i zatężane, aby dać pożądany(e) zwią zek(ki).
IR oznacza spektroskopię w podczerwieni.
CMR oznacza spektroskopię rezonansu magnetycznego C-13, przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm (δ) w stosunku do TMS.
NMR oznacza spektroskopię jądrowego (protonowego) rezonansu magnetycznego, przesunięcia chemiczne są wyrażone w ppm (δ) w stosunku do tetrametylosilanu.
TMS oznacza tetrametylosilan.
-φ oznacza fenyl (C6H5).
[a]D25 oznacza kąt skręcalności płaszczyzny światła spolaryzowanego (skręcalność właściwa) w 25° dla linii D sodu (589A).
MS oznacza spektroskopię masową wyrażoną jako m/e, m/z lub w jednostkach masa/ładunek. [M+H]+ oznacza dodatni jon macierzysty plus atom wodoru. El oznacza uderzenie elektronowe. CI oznacza jonizacje chemiczną. FAB oznacza bombardowanie szybkimi atomami.
Określenie „farmaceutycznie akceptowalne oznacza te właściwości i/lub substancje, które są do przyjęcia przez pacjenta z farmakologiczno-toksykologicznego punktu widzenia i dla technologa chemika-farmaceuty z fizykochemicznego punktu widzenia w odniesieniu do kompozycji, preparatu, stabilności, akceptacji przez pacjenta i biodostępności.
PL 199 355 B1
Gdy używane są mieszaniny dwóch rozpuszczalników, ich stosunek podany jest objętościowo/objętościowo (obj./obj.).
Kiedy ma miejsce solubilizacja ciał stałych w rozpuszczalnikach, stosunek ciała stałego do cieczy jest wyrażony wagowo/objętościowo (wag./obj.).
Specjalista może, na podstawie ujawnienia w opisie, zrealizować przedmiotowy wynalazek. Natomiast szczegółowe przykłady opisują, jak otrzymać różne związki i/lub przedstawiają różne procesy według wynalazku i są skonstruowane po prostu jako ilustrujące, natomiast nie stanowią w żaden sposób ograniczenia powyższego ujawnienia. Specjalista natychmiast rozpozna odpowiednie wariacje dla procedur zarówno dla reagentów jak i dla warunków reakcji i technik.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1
3-Fluoro-4-morfolinyloanilina
3,4-Difluoronitrobenzen (25,196 g, 158,38 mmol) dodano do mieszaniny morfoliny (60,0 ml, 688 mmol, 4,34 równoważników) w THF (30 ml) w -14°. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do 10°, po czym utrzymywano w 10-13° przez 1 godzinę. Mieszaninę monohydratu kwasu cytrynowego (75 g, 357 mmol, 2,25 równoważników) w wodzie (365 ml) dodano w warunkach współtowarzyszącej do 28°C reakcji egzotermicznej. Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto toluenem (95 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (315 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen (46 ml) i metanol (60 ml), a następnie pallad na wę glu (5%, 50% zwilż enie wodą , 3,1603 g, 0,7426 mmol, 0,00469 równoważników) i mieszaninę zamknięto w wytrząsaczu Parr'a. Zastosowano ciśnienie wodoru (40 psi) i utrzymywano podczas wytrząsania przez 42 min. Następnie katalizator usunięto na drodze filtracji pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto toluenem (60 ml). Do filtratu dodano heptan (150 ml) i otrzyman ą zawiesinę zatężono pod próż nią . Dodano heptan (300 ml) i wytrą cony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem i wysuszono otrzymując związek tytułowy, HPLC (fazę stacjonarną stanowiła 4,6 x 250 mm kolumna zorbax RX C-8; fazę ruchomą stanowił acetonitryl (650 ml), trietyloamina (1,85 ml), kwas octowy (1,30 ml) i woda w ilości dopełniającej do 1,000 ml; szybkość przepływu = 3,0 ml/min; detekcja UV przy 254 nm) RT = 1,08 min, > 99,3 powierzchni); NMR (Pirydyna-D5) 2,95-2,98, 3,80-3,83, 5,38, 6,68, 6,78 i 6,90 δ; CMR (Pirydyna-D5) 52,43, 67,33, 103,31, 110,63, 121,29, 130,80, 146,23 i 157,72 δ.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2
N-Karbometoksy-3-fluoro-4-morfolinyloanilina (IX)
3,4-Difluoronitrobenzen (przykład przygotowawczy 1, 24,967 g, 156,94 mmol) dodano do mieszaniny morfoliny (60,0 ml, 688 mmol, 4,38 równ.) w THF (30 ml) w -6°. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do 10° w czasie 2 godzin, po czym utrzymywano w 10° przez 1/2 godz. Mieszaninę monohydratu kwasu cytrynowego (75 g, 357 mmol, 2,25 równoważników) w wodzie (365 ml) dodano w warunkach współtowarzyszącej do 28°C reakcji egzotermicznej. Fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto toluenem (95 ml). Fazę organiczną przemyto wodą i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę organiczną przemyto wodą (315 ml), przemywki ekstrahowano toluenem (95 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen (76 ml) i metanol (60 ml), a następnie pallad na węglu (5%, 50% zwilżenie wodą, 3,1370 g, 0,7371 mmol, 0,00470 równ.) i mieszaninę zamknięto w wytrząsaczu Parr'a. Zastosowano ciśnienie wodoru (40 psi) i utrzymywano podczas wytrząsania przez 4,5 godziny. Katalizator usunięto przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto toluenem (100 ml). Mieszaninę ochłodzono do 2° i dodano mieszaninę wodnego węglanu potasu (47%, 17,1 ml, 85 mmol, 0,54 równ. ) i wody (150 ml). Dodano chloromrówczan metylu (16,4 ml, 212 mmol, 1,35 równ.) podczas utrzymywania temperatury w około 3-3,5°. Otrzymanej zawiesinie pozwolono się ogrzać do 20-25° i mieszano 17 godzin. Mieszaninę ogrzano do 75°, aby otrzymać roztwór, po czym ochłodzono do 46°, dodano heptan (333 ml), po czym mieszaninę ochłodzono do 0°, osad zebrano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem (100 ml ochłodzonego do 5°), wodą (230 ml ochłodzona do 5°) i wysuszono otrzymując związek tytułowy, TLC (silikażel; metanol/chlorek metylenu, 5/95) Rf = 0,74 (jedna plamka); NMR (CDCl3) 3,03, 3,76, 3,86, 6,75, 6,87, 6,98, 7,27; CMR. (CDCl3) 51,18, 52,42, 67,03, 107,81, 114,56, 119,00, 133,25, 135,77, 154,07, 155,70,
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3
3-Fluoro-4-morfolinylofenyloizocyjanian (XIV)
Mieszaninę 3-fluoro-4-morfolinyloaniliny (przykład przygotowawczy 1, 12,01 g, 61,21 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) dodawano do mieszaniny fosgenu (1,93 M w toluenie, 63,4 ml, 122,4 mmol, 2,00 równ.) w p-chlorotoluenie (60 ml) przez 15 min, utrzymując temperaturę od około -12 do 3°. Materiał przepłukano chlorkiem metylenu (30 ml). Mieszaninę następnie ogrzano do 130° pod ciśnieniem
PL 199 355 B1 atmosferycznym z towarzyszącą destylacją chlorku metylenu, fosgenu, toluenu i gazowego chlorowodoru w kaustycznej płuczce wieżowej. Mieszaninę ochłodzono do 25° i przefiltrowano. Osad przemyto chlorkiem metylenu (3 x 15 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do zatężonego filtratu dodano heptan (200 ml) i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -32°. Produkt zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem ochłodzonym do -30°, i wysuszono w strumieniu azotu otrzymując związek tytułowy, HPLC (fazę stacjonarną stanowi 4,6 x 250 mm kolumna zorbax RX C-8; fazę ruchomą stanowi acetonitryl (650 ml), trietyloamina (1,85 ml), kwas octowy (1,30 ml) i woda w ilości dopełniającej do 1,000 ml; szybkość przepływu = 3,0 ml/min; detekcja UV przy 254 nm) RT = 1,08 min. Podczas różnicowania od N-karbometoksy-3-fluoro-4-morfolinyloaniliny przez rozpuszczanie w metanolu; NMR (CDCl3) 3,05, 3,86 i 6,78-6,89 δ; CMR (CDCl3) 50,90, 66,89, 113,11, 119,15, 120,83, 124,67, 127,65, 138,06 i 155, 40 δ; MS (El), m/z (intensywność względna) 222 (37) i 164 (100).
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V) (S)-Epichlorohydrynę (III, 44,978 g, 486,1 mmol, 98,9% nadmiar enancjomeru, 99,3 % czystości chemicznej) dodawano do mieszaniny benzaldehydu (I, 50,0 ml, 492 mmol, 1,012 równ.), etanolu (163 ml) i wodnego roztworu amoniaku (II, 29,8% wag., 50 ml, 787,4 mmol, 1,62 równ.) w 18° przez 10 min w warunkach współtowarzyszącej do 22°C reakcji egzotermicznej. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się egzotermicznie do 34° w ciągu 1,5 godzin, ogrzano do 42°, mieszano w 20-25° przez 20,5 godzin, po czym ogrzano do 74° i pozwolono ostygnąć. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (S)-1-benzylidenoimino-3-chloro-2-propanol (IVA). Do koncentratu dodano wodę (382 ml) i kwas solny (37,7% wag., 76,2 ml, 938 mmol, 1,93 równ.) i mieszaninę mieszano w 20-25° przez 2 godziny. Dodano toluen (150 ml) i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (15 ml) i połączone wodne przemywki przemyto toluenem (2 X 150 ml), ponownie ekstrahowano każ dy organiczny ekstrakt wodą (15 ml). Połączone wodne ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do koncentratu dodano etanol (200 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do koncentratu dodano etanol (300 ml) i mieszaninę ogrzano do wrzenia. Mieszaninę ochłodzono do -30° i wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto etanolem o temp. -30° (2 x 60 ml) i wysuszono w strumieniu azotu otrzymując białe ciało stałe, Tt = 132-141°; NMR (CD3OD)
2,96, 3,21, 3,57-3,64 i 4,03-4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,52, 46,91 i 68,72 δ; MS (CI, NH3), M/Z (intensywność względna) 129 (24), 127 (69), 112 (61), 110 (100); [ab25 = -22 (c =1,00, H2O).
P r z y k ł a d 2 (S)-1-Acetamido-2-hydroksy-3-chloropropan (VIIIA)
Trietyloaminę (10,5 ml, 75,3 mmol, 1,11 równ.) dodano do zawiesiny chlorowodorku (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 1, 9,938 g, 68,059 mmol) w THF (80 ml) w -40° i medium reakcyjne mieszano przez 5 min w -40°. Dodano następnie bezwodnik octowy (6,78 ml, 71,86 mmol, 1,056 równ.) w -40° i mieszaninie pozwolono ogrzać się 20-25° w przeciągu 1,5 godziny. Wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto THF. Filtrat potraktowano magnesolem (5,69 g), który usunięto przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto THF (2 x 60 ml). Następnie filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej (silikażel; wymywanie gradientem 75-100% octan etylu/cykloheksan) otrzymując związek tytułowy, NMR (CDCl3) 2,03, 3,32, 3,50-3,57, 3,55, 3,91-4,13, 5,01 i 7,09 δ; CMR (CDCl3) 23,00, 43,31, 46,52, 70,65 i 172,40 δ; MS (CI, NH3), M/Z (intensywność względna), 171 (41,6), 169 (100), 154 (22.4), 152 (48,1); [ab25 = -7,44 (c =1,00, H3O).
P r z y k ł a d 3 (±)-1-Acetamido-2-acetoksy-3-chloropropan (VIIIC)
Bezwodnik octowy (13 ml) dodano do rzadkiej zawiesiny chlorowodorku (±)-1-amino-3-chloro-2-propanolu ((±)-V, przykład 5, 5,0110 g, 34,317 mmol) w pirydynie (20 ml), utrzymując temperaturę w zakresie 20-50°. Medium reakcyjne mieszano w 20-25° przez 18 godzin, po czym dodano wodę (14 ml) w warunkach współtowarzyszącej do 65°C reakcji egzotermicznej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano wodę (50 ml). pH doprowadzono do 0.89 za pomocą kwasu solnego (37,7%, 1,467 g, 15,17 mmol, 0,442 równ.) w 0°. Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 50 ml), ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano octan etylu (20 ml) i heptan (20 ml), mieszaninę zarodkowano, po czym do powstałej zawiesiny dodano heptan (40 ml). Wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem i wysuszono otrzymując związek tytułowy, Tt = 68,0-69,5°; TLC (silika12
PL 199 355 B1 żel; octan etylu, iodine char) Rf = 0,39 (jedna plamka); NMR 2,00, 2,21, 3,52, 3,62, 3,70, 5,10 i 6,33 δ; CMR 20,93, 23,10, 40,47, 43,53, 71,95, 170,45 i 170,71 δ; MS (CI, NH3) m/z (intensywność względna) 213 (36), 211 (100), 196 (18) i 194 (53).
P r z y k ł a d 4 (S)-1-Ftalimido-3-chloro-2-propanol (S)-(IVC) (S)-Epichlorohydrynę (III, 98,9% czystości enancjomerycznej, 99,3% czystości chemicznej, 4,9605 g, 53,61 mmol) dodano do zawiesiny ftalimidu potasowego (VI, 5,031 g, 27,161 mmol, 0,507 równ.) i ftalimidu (VI, 11,836 g, 80,45 mmol, 1,5006 równ.) w DMF (32 ml) i medium reakcyjne mieszano w 50° przez 4,5 godziny. Mieszaninę dodano do chlorku metylenu (50 ml) i dodano wodę (50 ml). Osady usunięto przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto chlorkiem metylenu (20 ml). W filtracie fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (50 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (50 ml), a wodne reekstrahowano chlorkiem metylenu (50 ml) po dodaniu wody (25 ml). Połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i nasycono gazowym chlorowodorem w 6°. Dodano wodę (100 ml) i fazy rozdzielono. Fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 50 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu. Fazy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano toluen (77 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 31 g wagi netto i dodano toluen (50 ml) i heptan (75 ml). Osady odsączono i przemyto toluenem/heptanem (1/1, 20 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem do 11 g wagi netto, dodano heptan (100 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 15 g wagi netto. Dodano heptan (100 ml) i chlorek metylenu (100 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 130 g wagi netto. Osady odsączono i przemyto heptanem/chlorkiem metylenu (2/1, 3 x 15 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 11 g wagi netto i dodano toluen (90 ml), a następnie heptan (400 ml). Otrzymaną zawiesinę ochłodzono następnie do -20° i produkt zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem i wysuszono otrzymując surowy osad. Chromatografia rzutowa surowego produktu (silikażel; wymywanie gradientem 15-45% octan etylu/cykloheksan) dała związek tytułowy w postaci próbki analitycznej, NMR 3,11, 3,62, 3,68, 3,87, 3,95, 4,14-4,20, 7,70-7,76 i 7,82-7,88 δ; CMR 41,61, 47,27, 69,68, 123,53, 131,83, 134,26 i 168,65 δ;
MS (CI, NH3), M/Z (intensywności względne) 259 (1,4), 257 (17), 242 (0,11), 240 (0,31), 221 (100);
[a]D25 = -33 (C = 0,712, CHCl3). NMR estru Mosher'a tego związku wykazała, że produkt ma czystość enancjomeryczną 96,2%, porównując z NMR estru Mosher'a racematu.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek (±)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (±)-(V)
Zawiesinę (±)-1-ftalimido-3-chloro-2-propanolu (IVC, 40,018 g, 166,98 mmol) w kwasie solnym (37,5% wag., 79 ml, 968 mmol, 5,80 równ.) i wodzie (82 ml) mieszano w 109° przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 22° i wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą (40 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 26 g wagi netto i dodano etanol (100 ml). Mieszaninę podgrzano do 75° i otrzymano roztwór, który ochłodzono do -12° i wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto etanolem ochłodzonym do -12° i wysuszono otrzymując związek tytułowy, Tt = 101-104°; NMR (CD3OD) 2,96, 3,21, 3,57-3,64 i 4,03- 4,09 δ; CMR (CD3OD) 43,54, 46,95 i 68,71 δ; MS (CI, NH3), M/Z (intensywności względne) 129 (12), 127 (39), 112 (56), 110 (100).
P r z y k ł a d 6 (S)-N-karbo(1'-acetamido-3'-chloro-2'-propoksy)-3-fluoro-4-morfolinyloanilina ((S)-XV)
Chlorek acetylu (0,3297 g, 4,20 mmol, 1,019 równ.) dodano do zawiesiny chlorowodorku (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 1, 0,6020g, 4,12 mmol) i trietyloaminy (1,26 ml, 9,04 mmol, 2,19 równ.) w acetonitrylu (70 ml) w -40°.
Następnie mieszaninę ogrzano do 3-6°, mieszano kilkanaście godzin, ogrzano do 22° i dodano 3-fluoro-4-morfolinylofenylo-izocyjanian (XIV, przykład przygotowawczy 3, 1,0152 g, 4,568 mmol, 1,108 równ.). Mieszaninę ogrzano do 64°, mieszano 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 25 ml. Następnie dodano 3-fluoro-4-morfolinylofenyloizocyjanian (XIV, 0,0907 g, 0,408 mmol, 0,09887 równ.) i medium reakcyjne mieszano w 65° przez 17 godzin. Dodano pentanol (1,34 ml, 12,33 mmol, 2,99 równ.) i medium reakcyjne mieszano w 65° przez 1,7 godziny. Dodano wody (5 ml) i mieszaninę ochłodzono do -4°. Dodano wodę (38 ml) i heptan (30 ml), mieszaninę ogrzano do 15° i mieszano 1 godzinę, wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto heptanem i wodą i wysuszono otrzymując ciało stale. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 50 ml całkowitej objętości i wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto
PL 199 355 B1 wodą (10 ml) i heptanem (10 ml) i wysuszono otrzymując brązowy osad. Porcje pierwszego osadu (0,9404 g) i drugiego osadu (0,4018 g) rozpuszczono w acetonitrylu (15 ml) w 76°, po czym ochłodzono do -10° i wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto acetonitrylem ochłodzonym do -10° i wysuszono otrzymując związek tytułowy, HPLC (fazę stacjonarną stanowiła 4,6 x 250 mm kolumna zorbax RX C-8; fazę ruchomą stanowiły acetonitryl (650 ml), trietyloamina (1,85 ml), kwas octowy (1,30 ml) i woda w ilości dopełniającej do 1,000 ml; szybkość przepływu = 3,0 ml/min; detekcja UV przy 254 nm) = 92,3% powierzchni).
P r z y k ł a d 7 (S)-N-karbo(1'-acetamido-3'-chloro-2'-propoksy)-3-fluoro-4-morfolinyloanilina ((S)-XV)
Mieszaninę (S)-1-Acetamido-3-chloro-2-propanolu (VIIIA, przykład 2, 1,024 g, 6,754 mmol, 1,00 równ.) i 3-fluoro-4-morfolinylofenyloizocyjanianu (XIV, przykład przygotowawczy 3, 1,6756 g, 7,539 mmol, 1,12 równ.) w acetonitrylu (25 ml) mieszano w 60° przez 46 godzin. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do -13°, wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto acetonitrylem ochłodzonym do -13° (20 ml) i wysuszono otrzymując związek tytułowy, NMR (DMSO-D6) 1,83, 2,93, 3,2-3,5, 3,73, 3,78, 3,88, 4,99, 6,97, 7,2, 7,36, 8,07 i 9,80 δ; CMR (DMSO-D6) 22,42, 39,6,
44,71, 50,77, 66,15, 71,81, 106,49, 114,23, 119,21, 134,59, 152,57, 154.65 i 169,67 δ; MS (CI, NH3),
M/Z (intensywności względne) 376 (27,0), 374 (85,9), 339 (12,2), 338 (80,8) i 223 (17,2; [a]D25 = -4,08 (C = 0,930, DMF).
P r z y k ł a d 8 (S)-N-[[3-Fluoro-4-(4-morfolinylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid ((S)-X)
Roztwór t-butanolanu sodowego (0,0854 g, 0,889 mmol, 1,05 równ.) w etanolu (0,60 ml) dodano do zawiesiny (S)-N-karbo(1'-acetamido-3'-chloro-2'-propoksy)-3-fluoro-4-morfolinyloaniliny ((S)-XV), przykład 7, 0,3176 g, 0,850 mmol) w etanolu (4,6 ml) w 65° i przepłukano etanolem (0,50 ml). Medium reakcyjne mieszano 28 min i ochłodzono do 0°. Dodano monohydrat kwasu cytrynowego (0,1943 g, 0,925 mmol, 1,09 równ.), i otrzymaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 1,30 g wagi netto. Dodano wodę (10 ml) i chlorek metylenu (10 ml), fazy rozdzielono i fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 10 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do ciała stałego. Osad ten rozpuszczono w octanie etylu (8,4 ml) w 70°, roztwór ochłodzono do 50°, zarodkowano, ochłodzono znowu do -28°, wytrącony osad zbierano przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto octanem etylu ochłodzonym do -30° i wysuszono otrzymując związek tytułowy, HPLC (100,7 wag., 99,9% powierzchni); NMR (CDCl3) 2,04, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86, 4,02, 4,74-4,82, 6,8, 6,91, 7,06 i 7,42 δ; CMR (CDCl3) 22,99, 41,88, 47,64, 50,96, 66,94, 72,08, 107,55, 113,98, 118,83, 132,93, 136,55, 154,55, 155,44 i 171,40 δ; MS (El), M/Z (intensywności względne) 337 (16,9), 293 (74.4), 234 (37,5), 209 (100); [ab25 = -15,8 (C = 0,903, etanol).
P r z y k ł a d 9 (S)-N-[[3-Fluoro-4-(4-morfolinylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (IV)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 8 i dokonując niekrytycznych zmian, otrzymano związek tytułowy, NMR 2,04, 3,04, 3,65, 3,77, 3,86, 4,02, 4,74-4,82, 6,74, 6,91, 7,06 i 7,42 δ; CMR 23,0241,89, 47,65, 50,97, 66,87, 72,06, 107,48, 114,01, 118,76, 132,85, 136,48, 154,52, 155,38 i 171,34 δ; MS (CI, NH3), M/Z (intensywności względne) 338 (100), 294 (86,8); [a]D 25 = -15,2 (C = 0,783, etanol).
P r z y k ł a d 10 (+)-n-(2-Hydroksy-3-chloro)acetamid (VIIIA)
Do zawiesiny chlorowodorku (±)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 5, 47,71 g, 326,74 mmol) w THF (381 ml) w -40° dodano trietyloaminę (36,496 g, 360,67 mmol, 1,104 równ.), a następnie bezwodnik octowy (35,007 g, 342,90 mmol, 1,049 równ.), utrzymując temperaturę <-30°. Medium reakcyjne mieszano 15 min w -30°, po czym mieszaninie pozwolono ogrzać się do 20° w ciągu 1 godziny. Medium reakcyjne mieszano w 20-25° przez 3 godziny, po czym wytrącony osad usunięto przez filtrację próżniową przez średnią frytę i przemyto THF (175 ml). Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano toluen (195 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano toluen (250 ml). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano toluen (250 ml), metanol (40 ml) i octan etylu (10 ml). Mieszaninę ochłodzono do -20°, zarodkowano, dodano heptan (200 ml) w -30°, mieszaninę ochłodzono do -33° i osad zbierano przez filtrację próżniową, przemyto heptanem (100 ml) i wysuszono. Ten osad (44,818 g) rozpuszczono w toluenie (250 ml) i metanolu (120 ml), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę ochłodzono do -30°, zarodkowano i dodano heptan (180 ml). Wytrącony osad zbierano przez filtrację pod próżnią w -30°, przemyto hep14
PL 199 355 B1 tanem (100 ml) i wysuszono otrzymując ciało stałe, Tt = 50,1-52,3°; TLC (silikażel; metanol/chlorek metylenu (5/95), iodine char) Rf = 0,23 (jedna bardziej polarna plamka zidentyfikowana jako 1,1% wag. octan trietyloamonowy metodą NMR); NMR (CDCl3) 2,03, 3,33, 3,54, 3,95, 4,73 i 6,93 δ; CMR (CDCl3) 23,01, 43,32, 46,48, 70,72 i 172,37 δ; MS (CI, NH3), M/Z (intensywności względne) 154 (34), 152 (100).
P r z y k ł a d 11 (±)-glicydyloacetamid (VIIIB)
Do roztworu (±) 1-acetamido-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 10, 10,344 g, 68,24 mmol) w THF (21 ml) w -40° dodano roztwór t-butanolanu potasowego w THF (1,0 M, 65 ml, 0,95 równ.). Mieszaninę ogrzano do -20° i mieszano przez 15 min, po czym ochłodzono do -37° i dodano silikażelu (18,5 g). Osady usunięto przez filtrację próżniową i przemyto octanem etylu (1,000 ml). Filtrat zatężono i wytrącony osad usunięto przez filtrację próżniową. Filtrat zatężono i dodano heptan (50 ml). Mieszaninę zarodkowano, działano nań ultradźwiękami, i wytrącony osad zbierano przez filtrację próżniową, przemyto heptanem i wysuszono w strumieniu azotu, otrzymując związek tytułowy, Tt = 34,6-37,3°; TLC (silikażel; metanol/chlorek metylenu (5/95), iodine char) Rf - 0,24; NMR 2,01, 2,59, 2,80, 3,10-3,13, 3,24-3,29, 3,7-3,9, 6,19 δ; CMR 23,07, 40,67, 45,19, 50,61 i 170,54 δ.
P r z y k ł a d 12 (±)-N-[[3-(3-Fluoro-4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (X)
Do roztworu (±)-glicydyloacetamidu (VIIIB, przykład 11, 0,1571 g, 1,365 mmol) w THF (1,63 ml) w -78° dodano N-karbometoksy-3-fluoro-4-morfolinyloanilinę (IX, przykład przygotowawczy 2, 0,4358 g, 1,71 mmol, 1,26 równ.) i t-butanolan litowy (0,1267 g, 1,583 mmol, 1,16 równ.). Następnie medium reakcyjne mieszano w 0 do 11° przez 17.5 godziny, kiedy to HPLC wykazało 80% wydajność (±)-N-[[3-(3-fluoro-4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu (czas retencji = 0,97 min.; metoda B; faza stacjonarna: 4.6 x 250 mm kolumna zorbax RX C-8; faza ruchoma: 650 ml acetonitrylu, 1,85 ml trietyloaminy, 1,30 ml kwasu octowego i woda w ilości dopełniającej do 1,000 ml; szybkość przepływu = 3,0 ml/min; detekcja UV przy 254 nm). Związek tytułowy izolowano środkami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
P r z y k ł a d 13 (S)-N-[[3-(3-Fluoro-4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (X)
Etap A: (S)-N-(2-Hydroksy-3-chloro)acetamid (VIIIA)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 10 i dokonując niekrytycznych zmian, ale wychodząc od chlorowodorku (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 1), otrzymano związek tytułowy.
Etap B: (S)-Glicydyloacetamid (VIIIB)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 11 i dokonując niekrytycznych zmian, lecz wychodząc od (S)-N-(2-hydroksy-3-chloro)acetamidu (VIIIA, Etap A), otrzymano związek tytułowy.
Etap C: (S)-N-[[3-(3-Fluoro-4-morfolinylofenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (X)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 12 i dokonując niekrytycznych zmian, lecz wychodząc od (S)-glicydyloacetamidu (VIII, Etap B), otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 14 (S)-1-Acetamido-2-acetoksy-3-chloropropan (VIIIC)
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 3 i dokonując niekrytycznych zmian, ale wychodząc od chlorowodorku (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu (V, przykład 1), otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu
Postępując zgodnie z ogólną procedurą z przykładu 5 i dokonując niekrytycznych zmian, ale używając (S)-1-ftalimido-3-chloro-2-propanolu (S)-(IVC, Przykład 4), otrzymano związek tytułowy.
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1
SCHEMAT G
X2-CH2-C*H (OH) -CH2-NH3 + (V) + '
RoKSA-NH-CO-O-CHz-Ki (IX)
Roksa-PIERŚCIEŃ-CH2-NH2 (XIII)
Roksa-PIERŚCIEŃ-CH2-NH-CO-Rn (X)
PL 199 355 B1
SCHEMAT Η
Roksa-N=C=O (XIV) + '
X2-CH2-C*H (OH) -CH2-NH-CO-Rn (VIIIA)
Roksa-NH-C0-0-C*H[-CH2-X2] [-CH2-NH-CO-Rn] (XV)
Roksa-PIERŚCIEŃ-CH2-NH-CO-Rn (X)
PL 199 355 B1
PL 199 355 B1

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Drugorzędowy (S)-alkohol o wzorze (VIIIA)
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN (VIIIA) gdzie (I) RN jest C1-C5 alkilem, (II) X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br.
  2. 2. Drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA) według zastrz. 1, znamienny tym, że RN stanowi C1 alkil.
  3. 3. Drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA) według zastrz. 1, znamienny tym, że X2 stanowi -Cl.
  4. 4. Drugorzędowy (S)-alkohol (VIIIA) według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej (S)-1-acetamido-2-hydroksy-3-chloropropan.
  5. 5. Sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V) albo jego soli
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) gdzie X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br, znamienny tym, że obejmuje (1) reakcję związku o wzorze (I)
    O=CH-X0 (I) gdzie X0 stanowi (A) -φ, (B) o-hydroksyfenyl, (C) o-metoksyfenyl, (D) p-metoksyfenyl, z wodnym roztworem amoniaku (II) w obecności zabezpieczonego (S)-epoksydu o wzorze (III)
    X2-CH2-C*#H-CH2-O#- (III) gdzie (1) # wskazuje, że atomy zaznaczone znakiem (#) są wzajemnie związane, co daje w rezultacie pierścień, (II) X2 jest jak określono powyżej, (2) reakcję mieszaniny z etapu (1) z kwasem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się substrat o wzorze (III), w którym X2 stanowi -Cl.
  7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że 3-karboaminoalkohol (V) stanowi chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu.
  8. 8. Sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V)
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V)
    PL 199 355 B1 gdzie (I) X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br, znamienny tym, że obejmuje (1) reakcję ftalimidu (VI) z zabezpieczonym (S)-epoksydem o wzorze (III)
    X2-CH2-C*#H-CH2-O#- (III) w obecności ftalamidu potasu w DMF lub DMAC, gdzie (I) # wskazuje, że atomy zaznaczone znakiem (#) są wzajemnie związane, co daje w rezultacie pierścień, (II) X2 jest jak określono powyżej, do otrzymania (S)-ftalimidowego alkoholu o wzorze (IVC) gdzie X2 jest, jak określono powyżej, oraz (2) reakcję produktu z etapu (1) z wodnym roztworem kwasu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się substrat o wzorze (III), w którym X2 stanowi -Cl.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że (S)-3-karboaminoalkohol stanowi chlorowodorek (S)-1-amino-3-chloro-2-propanolu.
  11. 11. Sposób wytwarzania drugorzędowego alkoholu o wzorze (VIIIA)
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH-CO-RN (VIIIA) gdzie (I) X2 stanowi (A) -Cl, (B) -Br, (II) RN jest C1-C5 alkilem, znamienny tym, że obejmuje (1) reakcję (S)-3-karboaminoalkoholu o wzorze (V)
    X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) gdzie X2 jest, jak określono powyżej, ze środkiem acylującym wybranym z grupy obejmującej bezwodnik kwasowy o wzorze O(CO-RN)2, gdzie RN jest zdefiniowane powyżej lub halogenek kwasowy o wzorze RN-CO-X4, gdzie X4 stanowi -Cl lub -Br i gdzie RN jest określone powyżej, w środowisku tri(alkilo)aminy, gdzie alkil stanowi C1-C5 alkil.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako tri(alkilo)aminę stosuje się trietyloaminę.
PL340657A 1997-11-07 1998-10-13 Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu PL199355B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6473897P 1997-11-07 1997-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340657A1 PL340657A1 (en) 2001-02-12
PL199355B1 true PL199355B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=22057971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340657A PL199355B1 (pl) 1997-11-07 1998-10-13 Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu

Country Status (29)

Country Link
US (8) US6107519A (pl)
EP (2) EP1028940B1 (pl)
JP (1) JP2001522828A (pl)
KR (2) KR100580408B1 (pl)
CN (2) CN100387581C (pl)
AT (1) ATE359994T1 (pl)
AU (1) AU748128B2 (pl)
BG (1) BG64794B1 (pl)
BR (1) BR9813187A (pl)
CA (2) CA2304100A1 (pl)
CY (1) CY1106611T1 (pl)
CZ (1) CZ20001613A3 (pl)
DE (1) DE69837615T2 (pl)
DK (1) DK1028940T3 (pl)
EE (1) EE04370B1 (pl)
ES (1) ES2284216T3 (pl)
HK (1) HK1030938A1 (pl)
HU (1) HUP0004388A3 (pl)
IL (2) IL135912A (pl)
IS (2) IS5431A (pl)
NO (2) NO20002373L (pl)
NZ (1) NZ504372A (pl)
PL (1) PL199355B1 (pl)
PT (1) PT1028940E (pl)
RU (1) RU2205822C2 (pl)
SK (1) SK286569B6 (pl)
TR (1) TR200001199T2 (pl)
TW (2) TWI250155B (pl)
WO (1) WO1999024393A1 (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2333332A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6444813B2 (en) 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
AR027261A1 (es) * 2000-02-02 2003-03-19 Upjohn Co Linezolid forma cristalina ii
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6544991B2 (en) 2000-06-30 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Compositions and methods for treating bacterial infections
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
DE60118241T2 (de) * 2000-10-17 2006-12-28 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen
DE60222645T2 (de) * 2001-04-20 2008-07-17 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Verfahren zur herstellung von oxazolidinonen
BR0307893A (pt) 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulação oftálmica com sistema de goma
KR20040027404A (ko) * 2002-09-25 2004-04-01 다이소 가부시키가이샤 글리시딜프탈이미드의 제조방법
PT1673370E (pt) 2003-10-16 2009-11-05 Symed Labs Ltd Forma cristalina de linezolida
US7186844B2 (en) * 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
US7429661B2 (en) 2004-07-20 2008-09-30 Symed Labs Limited Intermediates for linezolid and related compounds
SE0402200D0 (sv) * 2004-09-13 2004-09-13 Astrazeneca Ab New process II
BRPI0710312A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-09 Pfizer Prod Inc processo para preparar linezolida
ATE554078T1 (de) * 2007-07-26 2012-05-15 Vitae Pharmaceuticals Inc Synthese von 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase-1-hemmern
EP2033960A3 (en) 2007-09-04 2009-04-29 Dipharma Francis S.r.l. Linezolid crystalline hydrate form and linezolid salts
ITMI20072359A1 (it) 2007-12-18 2009-06-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di derivati ossazolidinonici
EP2163547A1 (en) 2008-09-16 2010-03-17 Unión Químico Farmacéutica, S.A. (UQUIFA) Process for the preparation of an oxazolidinone antibacterial agent and intermediates thereof
CN101774978B (zh) 2009-01-13 2011-09-21 联化科技股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体
US20130137864A1 (en) 2009-12-26 2013-05-30 Jayaraman Venkat Raman Process for the preparation of linezolid
US20110232588A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Msp Corporation Integrated system for vapor generation and thin film deposition
US9206141B2 (en) 2010-04-30 2015-12-08 Indiana University Research And Technology Corporation Processes for preparing linezolid
EP2603506A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
EP2603505A1 (en) 2010-08-11 2013-06-19 Synthon BV Process for making linezolid
JP2014500247A (ja) 2010-11-03 2014-01-09 ウォックハート リミテッド リン酸モノ−（１−｛４−［（ｓ）―５−（アセチルアミノメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロフェニル｝−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）エステルの調製方法
EP2593440A1 (en) 2011-02-24 2013-05-22 Lee Pharma Limited Anhydrous linezolid crystalline form-ii
CN102731336B (zh) * 2011-04-12 2014-05-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 利奈唑胺中间体及合成利奈唑胺的方法
CN102731341A (zh) * 2011-04-13 2012-10-17 上海医药工业研究院 用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102267955A (zh) * 2011-06-02 2011-12-07 山东鲁抗医药股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2013072923A1 (en) 2011-09-19 2013-05-23 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of crystalline linezolid
WO2013111048A1 (en) 2012-01-24 2013-08-01 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of stable crystalline form-i of linezolid, substantially free of residual solvent
CN103254148B (zh) * 2012-02-15 2016-04-13 浙江海正药业股份有限公司 利奈唑胺中间体的制备方法
AU2013250801A1 (en) 2012-04-16 2014-11-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
SG11201407518SA (en) 2012-05-24 2014-12-30 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of rivaroxaban
CN103626712B (zh) * 2012-08-23 2016-06-01 重庆药友制药有限责任公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
EP2917189B1 (en) 2012-11-09 2016-08-17 Synthon BV Process for making linezolid
WO2014141067A2 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Benova Labs Pvt Limited Process for the preparation of oxazolidinone derivatives
CN103483294B (zh) * 2013-08-12 2015-01-28 四川大学 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途
WO2015068121A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions
WO2015173664A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Wockhardt Limited Process for the preparation of (5s)-n-{3-[3,5-difluoro-4-(4-hydroxy-4-methoxymethyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamide
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
JP6410989B2 (ja) 2015-11-04 2018-10-24 ロンザ・リミテッド 塩化オキサリルを用いたチオフェン−２−カルボニルクロリド類の調製方法
US9643939B1 (en) 2016-04-18 2017-05-09 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
USRE47606E1 (en) 2016-04-21 2019-09-17 Optimus Drugs Private Limited Process for the preparation of linezolid
RU2766082C9 (ru) 2016-04-21 2022-02-22 Оптимус Драгс Пвт Лтд Улучшенный процесс получения линезолида
CN108440382B (zh) * 2018-04-03 2020-02-21 浙江永太科技股份有限公司 一种s-n-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法
CN111574384B (zh) * 2020-06-12 2021-03-16 上海馨远医药科技有限公司 一种手性1-氨基-2-丙醇的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2432905A (en) * 1943-01-04 1947-12-16 Lilly Co Eli N-substituted phthalimides and their synthesis
GB1180089A (en) * 1967-10-20 1970-02-04 Delalande Sa Acetylenic Derivatives of 2-Oxazolidinones and processes of preparation
FR2356422A1 (fr) * 1976-03-01 1978-01-27 Delalande Sa Nouveaux hydroxymethyl-5 oxazolidinone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE2720915C2 (de) * 1977-05-10 1986-04-17 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover N&darr;1&darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
ES469020A1 (es) * 1977-05-10 1979-09-01 Kali Chemie Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de nuevos 1-acil-2-hidroxi-1,3-diaminopropanos
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS55133357A (en) * 1979-04-02 1980-10-17 Seitetsu Kagaku Co Ltd Preparation of 1-cyano-2-hydroxy-3-phthalimidopropane
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) * 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182296A (en) * 1989-10-26 1993-01-26 Tanabe Seiyaky Co., Ltd. Naphthyloxazolidone derivatives
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR100257418B1 (ko) * 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
WO1994008904A1 (en) * 1992-10-15 1994-04-28 Duke University Antifouling coating composition and method
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
US5608110A (en) * 1993-06-15 1997-03-04 Bracco International B.V. Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19604223A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1028940A1 (en) 2000-08-23
EP1028940B1 (en) 2007-04-18
US20030216572A1 (en) 2003-11-20
DE69837615D1 (de) 2007-05-31
US6740754B2 (en) 2004-05-25
IS8754A (is) 2008-07-29
HUP0004388A3 (en) 2001-10-29
TWI250155B (en) 2006-03-01
WO1999024393A1 (en) 1999-05-20
IL135912A (en) 2004-12-15
KR20010031859A (ko) 2001-04-16
SK6192000A3 (en) 2000-11-07
DK1028940T3 (da) 2007-07-30
CA2634657A1 (en) 1999-05-20
EE04370B1 (et) 2004-10-15
US6716980B2 (en) 2004-04-06
US20030065219A1 (en) 2003-04-03
US6362334B1 (en) 2002-03-26
EE200000210A (et) 2001-04-16
IL159740A (en) 2006-06-11
NO20084605L (no) 2000-05-05
JP2001522828A (ja) 2001-11-20
PT1028940E (pt) 2007-06-25
KR20050117589A (ko) 2005-12-14
CA2304100A1 (en) 1999-05-20
US6492555B2 (en) 2002-12-10
TR200001199T2 (tr) 2000-08-21
ATE359994T1 (de) 2007-05-15
HK1030938A1 (en) 2001-05-25
SK286569B6 (sk) 2009-01-07
US20020032348A1 (en) 2002-03-14
NO20002373D0 (no) 2000-05-05
AU748128B2 (en) 2002-05-30
BG64794B1 (bg) 2006-04-28
KR100580408B1 (ko) 2006-05-16
KR100619639B1 (ko) 2006-09-06
HUP0004388A2 (hu) 2001-04-28
DE69837615T2 (de) 2007-12-27
US6613944B2 (en) 2003-09-02
BR9813187A (pt) 2000-08-22
US6563003B2 (en) 2003-05-13
IL135912A0 (en) 2001-05-20
US20040006238A1 (en) 2004-01-08
IS5431A (is) 2000-04-06
BG104377A (en) 2001-01-31
CZ20001613A3 (cs) 2001-12-12
TW200304440A (en) 2003-10-01
RU2205822C2 (ru) 2003-06-10
EP1772453A1 (en) 2007-04-11
PL340657A1 (en) 2001-02-12
TW555752B (en) 2003-10-01
US6410788B1 (en) 2002-06-25
ES2284216T3 (es) 2007-11-01
CN100387581C (zh) 2008-05-14
NO20002373L (no) 2000-05-05
AU1067299A (en) 1999-05-31
CY1106611T1 (el) 2012-01-25
US6107519A (en) 2000-08-22
US20030130509A1 (en) 2003-07-10
CN1275122A (zh) 2000-11-29
CN101353313A (zh) 2009-01-28
US20020095054A1 (en) 2002-07-18
NZ504372A (en) 2002-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199355B1 (pl) Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu
RU2176643C2 (ru) Способ получения 5-гидроксиметил замещенных оксазолидинонов, способ получения 5-аминометил замещенных оксазолидиноновых аминов, оксазолидинонсульфонат
US6833453B2 (en) Methods of producing oxazolidinone compounds
MXPA00004244A (en) Process to produce oxazolidinones
KR100504304B1 (ko) 옥사졸리디논의제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 380738

Country of ref document: PL

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091013