JP2001522828A - オキサゾリジノンの製法 - Google Patents

オキサゾリジノンの製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＶIIIＡ）：Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （ＶIIIＡ）の(Ｓ)-第二級アルコールのごとき多数の新規の中間体、および薬理学的に有用なオキサゾリジノンの製法を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景）１．発明の分野 本発明は、薬理学的に活性なオキサゾリジノンの製法、および該製法に用いら
れる種々の中間体に関する。
【０００２】２．関連技術の説明 種々の５-アセトアミドメチルオキサザリジノンは、薬理学的に有用な抗菌剤 として、当業者によく知られている。これらの有用な治療剤の調製について、種
々の方法が当業者によく知られている。 米国特許第５,１６４,５１０号、第５,１８２,４０３号および第５,２２５,５
６５号は、抗菌剤として、各々有用な５'-インドリニルオキサゾリジノン,３-( ５'-インダゾリル)オキサゾリジノン３-(縮合環置換)フェニルオキサゾリジノン
を開示する。
【０００３】 米国特許第５,２３１,１８８号および第５,２４７,０９０号は、抗菌剤として
有用な種々の三環[６.５.５]および[６.６.５]-縮合環オキサゾリンを開示する 。 国際出願ＷＯ９３/０９１０３は、モノ-およびジ-ハロフェニルオキサゾリジ ノン抗菌剤を開示し、これはそれらの抗菌作用で医薬剤として有用である。
【０００４】 オキサゾリンの先行技術の製法は、芳香族カルバメートと窒素非含有三炭素試
薬とを縮合させて、５位にヒドロキシメチル置換基を持つ中間体オキサゾリジノ
ンを得ることを含む。次いで、薬理学上活性な５-アセトアミドメチルオキサゾ リジノンを得るために、該ヒドロキシル基をアセトアミド基で置換しなければな
らない。この基本的に二段階プロセスの多くの変形が開発されている。
【０００５】 ＵＳ ４,１５０,０２９、４,２５０,３１８、４,４７６,１３６、４,３４０, ６０６および４,４６１,７７３は、アミン（Ｒ-ＮＨＸ1、ここに、Ｘは、-Ｈ、 またはｐ-トルエンスルホニル）およびＲ、Ｓ-グリシドール（Ｃ#Ｈ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ-
ＣＨ2-ＯＨ、ここに、＃印の炭素原子は互いに結合し、環化して、エポキシを形
成する。）からの５-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンの合成を開示する。こ の方法によって製造したエナンチオマーの混合物（式Ｒ-ＮＨ-ＣＨ2-ＣＨＯＨ- ＣＨ2-ＯＨで表わす。）を、マンデル酸塩の分別結晶化によって分離する。次い
で、鏡像異性的に純粋なＲ-ジオールを、ナトリウムメトキシドの存在下、炭酸 ジエチルと縮合することによって、対応する５Ｒ-ヒドロキシルメチル置換オキ サゾリンに転換する。これらの５Ｒ-ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンを 次なる工程でアミン化しなければならない。
【０００６】 Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.,３２，１６３７（１９８９）,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ ４５，１３２３（１９８９）および米国特許第４,９４８,８０１号は、オキ サゾリジノンの製法を開示し、それは、触媒量の臭化リチウム-トリブチルホス フィンオキシド錯体の存在下、イソシアネート（Ｒ-Ｎ=Ｃ=Ｏ）を(Ｒ)-グリシジ
ルブチレートと反応させて、対応する５Ｒ-ブチリルオキシメチル置換オキサゾ リジノンを得ることを含む。該方法は１３５-１４５゜で行う。次いで、該ブチレ
ートエステルを次なる工程で加水分解して、対応する５Ｒ-ヒドロキシメチル置 換オキサゾリジノンを得る。次いで、該５Ｒ-ヒドロキシメチル置換オキサゾリ ジノンを次なる工程でアミン化しなければならない。
【０００７】 Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ、２０６ｔｈ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ ｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ ｙ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、Ａｕｇｕｓｔ、１９９３；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ: Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９９３；ＯＲ ＧＡＮ ０８９；Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ３９、６７３（１９９６）；Ｊ. Ｍｅ ｄ. Ｃｈｅｍ. ３９、６８０（１９９６）；国際公開ＷＯ９５/０９１３０、Ｗ Ｏ９３/０９１３０、ＷＯ９５/０７２７１およびＷＯ９３/２３３８４；ＰＣＴ 出願ＰＣＴ/ＵＳ９５/１２７５１およびＰＣＴ/ＵＳ９５/１０９９２； Ａｂｓ ｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ、３５ｔｈ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｎ
ｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈ ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、Ｓｅｐｔｅｍｂｅ ｒ、１９９５；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ｇｙ: Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、１９９５；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ. Ｆ２０
６；Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ Ｐａｐｅｒｓ、３５ｔｈ、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ
ｃｅ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、Ｓｅｐ
ｔｅｍｂｅｒ １９９５；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｎｔｉｂ
ｉａｏｌｏｇｙ: Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、１９９５；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎ
ｏ. Ｆ２２７； は、カルバメートと、-７８゜ないし-４０゜のｎ-ブチルリチウム、リチウムジイ ソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドに続いて-７８゜のグリ
シジルブチレートとを反応させ、続いて２０-２５゜に暖めて、該反応中に該エ ステルが開裂する５Ｒ-メチルスルホニルメチル置換オキサゾリジノンを生成す ることを開示する。次いで、５Ｒ-ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノンは、 ひき続いての工程においてアミン化しなければならない。
【０００８】 国際公開ＷＯ９５/０７２７１は、５Ｒ-メチルスルホニルオキシメチル置換オ
キサゾリジノンのアンモノリシスを開示する。 米国特許第４,４７６,１３６号は、塩化メタンスルホニルに続いてカリウムフ
タルイミドで、続いてヒドラジンでの処理を含む、５-ヒドロキシメチル置換オ キサゾリジノンを対応する５(Ｓ)-アミノメチル置換オキサゾリジノン（ＶII） に転換する方法を開示する。
【０００９】 Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ３２、１６７３（１９８９）およびＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ ４５、１３２３（１９８９）は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トシ ルに続いて、アジ化ナトリウムで、続いてトリメチルホスファィトまたは二酸化
白金／水素で、続いて無水酢酸または塩化アセチルで処理して所望の５(Ｓ)-ア セトアミドメチル置換オキサゾリジノンを得ることを含む、５-ヒドロキシメチ ル置換オキサゾリジノンを対応する５Ｓ-アセトアミドメチル置換オキサゾリジ ノンに転換する方法を開示する。
【００１０】 米国仮出願第６０/１５,４９９号は、薬理学的に活性な５(Ｓ)-アセトアミド メチルオキサゾリジノンの調製に有用な５(Ｓ)-ヒドロキシメチル置換オキサゾ リジノン中間体の製法を開示する。それは、さらに、該５-ヒドロキシメチル置 換オキサゾリジノン中間体を５-アミノメチル置換オキサゾリジノン中間体に転 換し、それをアシル化して薬理学的に活性な５(Ｓ)-アセトアミドメチル置換オ キサゾリジノンを生成し得る製法を開示する。
【００１１】 Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ.、３３、２５６９（１９９０）は、ラセミ体５-アジド
メチル置換オキサゾリジノンを生成するためのイソシアネートとラセミ体グリシ
ジルアジドとの縮合を開示する。２つのひき続いての工程が、ラセミ体アジドメ
チル置換オキサゾリジノンを抗菌活性を有するラセミ体５-アセトアミドメチル 置換オキサゾリジノンへ転換するために必要である。本発明は、一工程で、イソ
シアネートをより大きな抗菌活性を有するアセトアミドメチル置換オキサゾリジ
ノンの(Ｓ)-エナンチオマーに変換する。
【００１２】 米国特許第５,３３２,７５４号は、ラセミ体オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-Ａ
ｃが、カルバメートと、アミン、「アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコ
キシド等」のごとき「塩基の存在下」でラセミ体グリシジルアセトアミドとの縮
合によって一工程で合成できること（第２欄、第１４-３４行目）、および「・ ・・好ましくは、９０℃および１１０℃の間の温度にて加熱しつつ、反応を行う
のが好ましい」こと（第４欄、第４４-５６行目）を開示する。これらの条件下 では、所望しない生成物への転位が起こる証拠が示されている。当該特許は、実
施例において、この工程の収率またはこの製法の記載を提供しない。実際、その
実施例は一工程の製法を開示せず、５-ヒドロキシメチル置換オキサゾリジノン のメシル化に続き、アジド置換、水素添加、およびアミンのアセチル化を含む当
業者に知られた多工程の経路を開示する。特に、実施例５９-６３を参照。本発 明は、カルバメート（IＸ）とエポキシド（ＶIIIＢ）との接触を、所望しない副
生成物への競合転位が大きく抑制される条件下で行う点において異なる。 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７、７９３７-４０（１９９６）
は、Ｓ-グリシジルアセトアミド（Ｒ2＝-ＮＨＡｃ）の合成の順序、およびカル バメートと１.１当量のＮ-ブチルリチウム（ＴＨＦ、-７８゜）に続いて２当量 のＳ-グリシジルアセトアミドとを縮合して対応する５Ｓ-アセトアミドメチル置
換オキサゾリジノンを得る工程を開示する。本発明は、カルバメート（ＩＸ）と
Ｓ-グリシジルアセトアミドとの接触をリチウムアルコキシド塩基の存在下で行 うか、あるいはカルバメート（ＩＸ）をＳ-クロロヒドリンアセトアミド（ＶIII
Ａ）またはＳ-クロロアセテートアセトアミド（ＶIIIＣ）と接触させるか、ある
いはイソシアネート（ＸＩＶ）をＳ-クロロヒドリンアセトアミド（ＶIIIＡ）と
接触させる点で異なる。
【００１３】 米国特許第３,６５４,２９８号は、クロロカルバメートのナトリウムエトキシ
ド誘導環化によって５-アルコキシメチル-３-アリール置換オキサゾリジノンの 合成を開示する。本発明は、５位の置換基がアシルアミノである点で異なる。
【００１４】 （発明の概要） 式（ＶIIIＡ）の(Ｓ)-第二級アルコール、式（ＶIIIＢ）の(Ｓ)-エポキシド、
式（ＶIIIＣ）の(Ｓ)-エステル、式（IＶＡ）の(Ｓ)-保護アルコール、式（ＶII
IＢ）の(Ｓ)-エポキシド、式（IＶＣ）の(Ｓ)-フタルイミドアルコール、式（I ＶＤ）の(Ｓ)-フタルイミドエポキシド、式（IＶＢ）のグリジジルアミンの(Ｓ)
-イミン、式（ＸＶ）の(Ｓ)中間体および式（ＸＶI）の(Ｓ)-オキサゾリジノン
フタルアミド中間体が開示される。
【００１５】 また、（１）式（III）の(Ｓ)-保護エポキシドの存在下、式（Ｉ）の非窒素ア
ダクトとアンモニア水（II）とを接触させ、次いで（２）工程（１）の反応混合
物と、酸とを接触させることを特徴とする式（Ｖ）の(Ｓ)-３-カルボンアミノア
ルコールの製法が開示される。 さらに、（１）ＤＭＦまたはＤＭＡＣ中のカリウムフタルアミドの存在下にて
、式（ＶI)のフタルイミドと式（III）の(Ｓ)-保護エポキシドとを接触させて式
（IＶＣ）の(Ｓ)-フタルイミドアルコールを得、次いで工程（１）の生成物と水
性の酸を接触させることを特徴とする式（Ｖ）の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコ
ールの製法が開示される。
【００１６】 さらに、（１）式（Ｖ）の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールとアシル化剤お
よびトリ（アルキル）アミンとを接触させることを特徴する式（ＶIIIＡ）の第 二級アルコールの製法が開示される。 （１）リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩
基の存在下にて、式（IＸ）のカルバメートと、式（ＶIIIＡ）の(Ｓ)-第二級ア ルコール、式（ＶIIIＢ）の(Ｓ)-エポキシドおよび式（ＶIIIＣ）の(Ｓ)-エステ
ルよりなる群から選択された酸素添加したアミノ試薬とを接触させることを特徴
とする式（Ｘ）の(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲNの製法が開示さ れる。
【００１７】 また、（１）リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有
する塩基の存在下にて、式（IＸ）のカルバメートと、式（IＶＣ）のフタルイミ
ドアルコールまたは式（IＶＤ）のフタルイミドエポキシドとを接触させ、（２ ）工程（１）の生成物と水性の酸とを接触させ、（３）工程（２）の反応混合物
と、式Ｏ（ＣＯ-ＲN）2の酸無水物または式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドおよびア ルキルがＣ1-Ｃ5であるトリ（アルキル）アミンとを接触させることを特徴とす る式（Ｘ）の(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯＲNの製法が開示される。
【００１８】 さらに、（１）リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを
有する塩基の存在下にて、式（IＸ）のカルバメートと、式（IＶＡ）の(Ｓ)-保 護アルコールまたは式（IＶＢ）の(Ｓ)-３-カルボン保護エポキシドよりなる群 から選択される化合物とを接触させて式（ＸII）の(Ｓ)-保護オキサゾリジノン を得、（２）工程（１）の生成物と水性の酸とを接触させて式（ＸIII）の(Ｓ)-
オキサゾリジノン遊離アミンを得、次いで（３）工程（２）の生成物と、ＲNが 前記定義に同じである式Ｏ（ＣＯ-ＲN）2の酸無水物および式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸 ハライドよりなる群から選択されたアシル化剤、およびアルキルがＣ1-Ｃ5であ るトリ（アルキル）アミンとを接触させることを含み、ここにＲoxaが前記定義 に同じであることを特徴とする式（Ｘ）の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-Ｃ ＯＲNの製法が開示される。
【００１９】 加えて、（１）リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを
有する塩基の存在下にて、式（IＸ）のカルバメートを接触させて、式（ＸIII）
の(Ｓ)-オキサゾリジノン遊離アミンを得、次いで（２）式Ｏ（ＣＯ-ＲN）2の酸
無水物および式ＲＮ-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドよりなる群から選択されたアシル化 剤、およびアルキルがＣ1-Ｃ5であるトリ（アルキル）アミンで(Ｓ)-オキサゾリ
ジノン遊離アミン（ＸIII）をアシル化することを特徴とする式（Ｘ）の(Ｓ)-Ｒ oxa -ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲNの製法が開示される。
【００２０】 （発明の詳細な記載） 本発明は、商業的に価値のあるオキサゾリジノン抗生物質（Ｘの生成に有用な
新規な中間体および製法を含む。新規な製法のうち１つを反応図式Ｄに記載し、
カルバメート（IＸ）と(Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ）または(Ｓ)-エポキシ
ド（ＶIIIＢ）もしくは(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）とを反応させて対応する薬理 学的に活性な(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（Ｘ）を得る。薬理学的に
活性な(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（Ｘ）を生成するための第二の製
法は、反応図式Ｈに記載され、イソシアネート（ＸIＶ）と(Ｓ)-第二級アルコー
ル（ＶIIIＡ）とを反応させて、(Ｓ)-中間体（ＸＶ）を得、これは次いで対応す
る薬理学的に活性な(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（Ｘ）に容易に変換
されることを含む。
【００２１】 ３つのカルボン窒素含有フラググメント (Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ） 、(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）および(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）は、２つの異な
る方法で生成させることができる。このフラグメントは、オキサゾリジノン環の
２つの隣接する炭素原子、それに結合したメチレン炭素原子ならびにメチレン基
に結合した窒素原子を生じさせる。３つのカルボン窒素含有フラグメント (Ｓ) 第二級アルコール（ＶIIIＡ）、(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）および(Ｓ)-エステ
ル（ＶIIIＣ）は、反応図式Ｃの製法に従って生成される。
【００２２】 反応図式Ａは、非窒素含有のアダクト（Ｉ）および窒素源としてのアンモニア
（II）を用いて(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）から(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコ
ール（Ｖ）を調製するための製法を開示する。(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）およ
び本発明の他の化合物において、＃は、（#）でマークされた原子が互いに結合 した結果、環（エポキシド）を形成することを示す。(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III
）では、Ｘ2が-Ｃｌであるのが好ましい。(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）は当業者
に知られているか、あるいは当業者に知られた方法によって当業者に知られた化
合物から容易に製造できる。非窒素含有のアダクト（Ｉ）では、Ｘ0がφである のが好ましく；Ｘ0がφであるのがより好ましい。非窒素アダクト（Ｉ）、アン モニア（II）および(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）の反応は、実施例１および１４
に記載のごとく行われる。鏡像異性的に純粋な(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）で出
発するならば、鏡像異性的に純粋な(Ｓ)-保護アルコール（IＶＡ）を得ることに
注意すべきである。薬理学的に有用な(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（
Ｘ）生成物における炭素原子の絶対立体配置は、「Ｓ」であり、従って、鏡像異
性的に純粋な(Ｓ)-Ｘ2-エポキシド（III）で出発し、鏡像異性的に純粋な(Ｓ)保
護アルコール（IＶＡ）を得ることが好ましい（反応図式Ａ参照）。反応図式お よび請求の範囲において、-Ｃ*（a）（b）-のごとき上付き「 * 」は、この炭素原子
が(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（Ｘ）の一部となる場合、それは正確
なエナンチオマーであるように、不斉炭素原子が適当なエナンチオマー立体配置
(Ｓ)-を有することを示す。鏡像異性的に純粋な形態よりもむしろ光学的に純粋 でない（ラセミ体）形態を用いて本発明の製法の化学的順序のいずれかで開始す
るならば、当業者には得られた生成物が対応する光学的に純粋でない（ラセミ体
）であろうことは明らかである。
【００２３】 次いで、(Ｓ)-保護アルコール（IＶＡ）を酸と接触させて対応する(Ｓ)-３-カ
ルボンアミノアルコール（Ｖ）を形成する。いずれの酸の性質、強さおよび量も
非常に重要ではない。酸は４未満のｐＫａを有するのが好ましい。酸が有機的ま
たは無機的であるか否かは重要ではない。(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールは
、カチオンになり、酸の非プロトン部分は、アニオンである。例えば、混合物を
硫酸で酸性にすれば、(Ｓ）-３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）は硫酸塩とし て得られる。アニオンの性質は重要ではない。
【００２４】 反応図式Ｂは、窒素含有のアダクト（ＶＩ）を用いて同一の(Ｓ)-Ｘ2-エポキ シド（III）からの所望の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）を調製する 方法を開示する。この状況において、アンモニア（II）は必要ではない。工程１
の生成物を水性の酸と接触させる製法の最終工程において、酸は、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸またはｐ-トルエンスルホン酸であるのが好ましい。 反応図式Ｃは、(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）を、対応する(Ｓ)- 第二級アルコール（ＶIIIＡ）、(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）または(Ｓ)-エステ
ル（ＶIIIＣ）へ変換するための方法、および各々、対応する(Ｓ)-エポキシド（
ＶIIIＢ）および(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）への(Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIL Ａ）の変換を開示する。対応する(Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ）へ(Ｓ)-３-
カルボンアミノアルコール（Ｖ）を変換するために、当業者によく知られたアシ
ル化反応条件下にて、３-カルボンアミノアルコール（５）をアシルハライドま たはアシル無水物のごとき適当なアシル化剤と反応させる（実施例２参照）。ア
シル化剤は、ＲNがＣ1-Ｃ5 アルキルである式Ｏ（ＣＯ-ＲN）2の酸無水物または
Ｘ4が-Ｃｌもしくは-Ｂｒである式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドおよびアルキルが Ｃ1-Ｃ5であるトリ（アルキル）アミンよりなる群から選択されるのが好ましい 。ＲN がＣ1 アルキルであってＸ4が-Ｃｌであるのがより好ましい。アシル化剤
がアシル無水物であるのがより好ましく、アシル無水物が無水酢酸であるのが好
ましい。
【００２５】 別法として、(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）は、(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）と、
ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウム/メタノールのごとき塩基との反応に よって得ることができる。また、(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）はピ
リジン中の無水酢酸との反応によって対応する(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）に変換
できる（実施例３参照）。(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）は、-２０℃にてＴＨＦ 中のカリウムｔ-ブトキシドとの反応によって、対応する(Ｓ)-第二級アルコール
（ＶIIIＡ）から調製できる（実施例１１参照）。さらに、(Ｓ)-第二級アルコー
ル（ＶIIIＡ）は、上記のアシル化剤との反応によって対応する(Ｓ)-エステル（
ＶIIIＣ）に変換できる。(Ｓ)-エステル（ＶIIIＣ）では、ＲNが-ＣＯ-ＣＨ3で あるのが好ましい。
【００２６】 反応図式Ｄは、式Ｒoxa-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-Ｘ1（IＸ）のカルバメートと、(
Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ）、(Ｓ)-エポキシド（ＶIIIＢ）または(Ｓ)-エ
ステル（ＶIIIＣ）のいずれかとを反応させて、対応する(Ｓ)-オキサゾリジノン
-ＣＨ2-ＣＯ-Ｒ1（Ｘ）を得る製法を開示する。カルバメート（IＸ）は、当業者
に知られているか、または当業者に知られた方法によって公知の化合物から容易
に調製できる。Ｘ1が-Ｈであるのが好ましい。Ｒoxaは、１個の-Ｆおよび１個の
置換アミノ基で置換されたフェニルである。置換アミノ基は、４-（ベンジルオ キシカルボニル）-１-ピペラジニル、４-モルホリニルおよび４-ヒドロキシアセ
チルピペラジニルを含む。Ｒoxaが３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボ
ニル）-１-ピペラジニル]フェニルまたは３-フルオロ-４-（４モルホリニル）フ
ェニルであるのが好ましい。カルバメート（IＸ）および３つのカルボンユニッ ト（ＶIIIＡ、ＶIIIｂまたはＶIIIＣ）は、反応体と塩基とを接触させることに よって反応させる。カルバメート（IＸ）を脱プロトン化するのに十分強い限り 、その性質は非常に重要ではない。操作可能な塩基は、その共役酸が約８を超え
るｐＫａを有するものである。好ましい塩基は： １ないし７個の炭素原子のアルコキシ化合物、 炭酸塩、 メチル、sec-ブチルおよびｔ-ブチルカルバニオン、 アルキル基が１ないし４個の炭素原子であるトリ（アルキル）アミン カルバメート（II）の共役塩基 ＤＢＵ、 ＤＢＮ、 Ｎ-メチル-ピペリジン、 Ｎ-メチルモルホリン、 ２,２,２-トリクロロエトキシドおよび Ｃｌ3Ｃ-ＣＨ2-Ｏ-よりなる群から選択された化合物を含み；最も好 ましい塩基は、塩基が４ないし５個の炭素原子のアルコキシである場合である。
４ないし５個のカルボンアルコール塩基がｔ-アミレートまたはｔ-ブトキシドで
あるのが好ましい。（塩化リチウムまたは臭化リチウムのごとき）リチウム塩と
組合せたナトリウムまたはカリウム塩基を用いてｉｎ ｓｉｔｕにてリチウムカ チオンおよび塩基を形成できる。溶媒の性質は、非常に重要ではない。操作可能
な溶媒は、ＴＨＦのごとき環状エーテル、ＤＭＦおよびＤＭＡＣのごときアミド
、トリエチルアミンのごときアミン、アセトニトリル、ならびにｔ-アミルアル コールおよびｔ-ブチルアルコールのごときアルコールを含む。溶媒の選択は、 当業者に知られているごとくカルバメート（IＸ）および３つのカルボンユニッ ト（ＶIIIＡ、ＶIIIｂまたはＶIIIＣ）の溶解度に依存する。
【００２７】 反応図式Ｅは、カルバメート（IＸ）と(Ｓ)-フタルイミドアルコール（IＶＣ ）または(Ｓ)-フタルイミドエポキシド（IＶＤ）とを反応させて(Ｓ)-環-フタル
イミド（ＸI）を生成し、次いでそれを医薬上の有用性を有する、対応する(Ｓ)
-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）生成物に変換することを開示す る。
【００２８】 反応図式Ｆは、カルバメート（IＸ）と、(Ｓ)-保護アルコール（IＶＡ）また はグリジジルアミン（IＶＢ）の(Ｓ)-イミンのいずれかとを反応させて、対応す
る(Ｓ)-オキサゾリジノン保護化合物を生成し、次いでそれを(Ｓ)-オキサゾリジ
ノン遊離アミン（ＸIII）に変換し、次いで前記のごとくアシル化して、医薬上 の有用性を有する、対応する(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ ）生成物に変換することを開示する。これらの製法は、反応図式ＤおよびＥにつ
いてのものと同一であり、当業者によく知られている。
【００２９】 反応図式Ｇは、カルバメート（IＸ）と(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコール（ Ｖ）とを直接的に反応させて(Ｓ)-オキサゾリジノン遊離アミン（ＸIII）を得、
次いでそれをアシル化して(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ） を得ることを開示する。これらの製法は前記と同一方法において行われる。 反応図式Ｈは、イソシアネート（ＸIＶ）と(Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ ）とを反応させて(Ｓ)-中間体（ＸＶ）を得、次いでそれを(Ｓ)-オキサゾリジノ
ン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）に変換することを開示する（実施例６、８および
９参照）。
【００３０】 反応図式Ｉは、反応図式Ｅのものと類似する反応を開示する。反応図式Ｅの製
法はカルバメート（IＸ）を用いるが、反応図式Ｉの製法はイソシアネート（ＸI
Ｖ）を用いる。 (Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＣＯ-アミン（Ｘ）は、抗生物質医薬として有 用であることが知られている。
【００３１】 (定義および約束) 以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲を共に含めたこの全ての
文書を通して用いた用語についてである。
【００３２】Ｉ．式の約束および変数の定義 本明細書および請求の範囲中の種々の化合物または分子フラグメントを表す化
学式は、明確に定義した構造特徴に加えて、変数置換基を含み得る。これらの変
数置換基は、文字または文字に続いての数字下付き文字、例えば、「Ｚ1」また は「ｉ」が整数である「Ｒi」によって確認される。これらの変数置換基は、一 価または二価のいずれか、すなわち、１または２個の化学結合によって式に結合
した基を表わす。例えば、基Ｚ1は、式ＣＨ3-Ｃ（=Ｚ1）Ｈに結合するならば二 価の変数置換基を表わすであろう。基ＲiおよびＲjは、式ＣＨ3-ＣＨ2-Ｃ（Ｒi ）（Ｒj）-Ｈに結合するならば、一価の変数置換基を表わすであろう。化学式が
、上記のもののごとく直線様式で描かれた場合、カッコ内の変数置換基は、カッ
コに含まれた変数置換基のすぐ左側の原子に結合する。１または２個の連続した
変数置換基がカッコ内に含まれる場合に、各連続的な変数置換基は、カッコに含
まれない直前の原子に結合する。かくして、上記の式において、ＲiおよびＲjの
双方は、前の炭素原子に結合する。また、ステロイドのごとき炭素原子の番号付
けの確立されたシステムを有するいずれかの分子につき、これらの炭素原子は、
「ｉ」が炭素原子数に対応する整数であるＣiとして指定される。例えば、Ｃ6は
、ステロイド化学の技術分野における当業者によって伝統的に示されるごときス
テロイド各において６位または炭素原子数を表わす。同様に、「Ｒ6」は、Ｃ６ 位にての（一価または二価の）変数置換基を表わす。
【００３３】 線形様式で描かれたその化学式または位置は、線形の鎖おける原子を表わす。
記号「-」は、一般的に鎖における２つの原子間の結合を表わす。かくして、Ｃ Ｈ3-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ（Ｒi）-ＣＨ3は、２-置換-１-メトキシプロパン化合物を示 す。同様式において、記号「=」は、二重結合、例えば、ＣＨ2=Ｃ（Ｒi）-ＯＣ Ｈ3を表わし、記号「≡」は、三重結合、例えば、ＣＨ≡Ｃ（Ｒi）-ＣＨ2-ＣＨ3 を表わす。カルボニル基は、２つの方法：-ＣＯ-または-Ｃ（=Ｏ）-のうちのい ずれかで表わし、前者が単純さのために好ましい。
【００３４】 環状（環）化合物または分子フラグメントの化学式は、線形様式で表わすこと
ができる。かくして、化合物４-クロロ-２-メチルピリジンは、アステリスク（ ＃）でマークされた原子が互いに結合する結果、環を形成するという約束を用い
て、Ｎ#=Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ=ＣＣｌ-ＣＨ=Ｃ#Ｈによって線形様式において表わす ことができる。同様に、環状分子フラグメント、４-（エチル）-１-ピペラジニ ルは-Ｎ#-（ＣＨ2）2-Ｂ（Ｃ2Ｈ5）ＣＨ2-Ｃ#Ｈ2によって表わすことができる。
【００３５】 本明細書のいずれの化合物についての剛直な環状（環）構造も、剛直な環状化
合物の各炭素原子に結合した置換基についての環の面についての配向を定義する
。環状形の一部である炭素原子に結合した２つの置換基を有する飽和化合物では
、-Ｃ（Ｘ1）（Ｘ2）-の２つの置換基は、環に対してアクシャルおよびエカトリ
アルのいずれかであり、アクシャル/エカトリアル間で変化できる。しかしなが ら、環および互いに対する２つの置換基の位置は、依然して固定されている。い
ずれの置換基も、平面の上下（アクシャル）よりむしろ環の平面（エカトリアル
）に時々あるが、一つの置換基は、常に他の上方にある。かかる化合物を描写す
る化学構造式において、もう一つの置換基（Ｘ2）の「下方に」ある置換基（Ｘ1 ）は、アルファ（α）立体配置にあると確認され、炭素原子に結合した破線、継
続線または点線、例えば、記号「--」または「...」によって確認される。他の もの（Ｘ1）の「上方に」結合した対応する置換基（Ｘ2）は、ベータ（β）立体
配置にあると確認され、炭素原子に結合した破線でない線によって示される。
【００３６】 置換基が二価である場合、原子価は、変数の定義において一緒または別々もし
くは両方を取り得る。例えば、-Ｃ（=Ｒi）のごとく炭素原子に結合した変数Ｒi は二価であり得、オキソまたはケト（かくして、カルボニル基（-ＣＯ-）を形成
し、または一価の変数置換基α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi-kに別々に結合した２つと定
義できる。二価の変数のＲiが２つの一価の変数置換基よりなると定義される場 合、二価変数を定義するために用いられた約束は、形態「α-Ｒi-j：β-Ｒi-k」
またはそのいくつかの変形である。かかる場合において、α-Ｒi-jおよびβ-Ｒi -k の双方は、炭素原子に結合して、-Ｃ（α-Ｒi-j）（β-Ｒi-k）-を与える。例
えば、二価の変数Ｒ6、-Ｃ（=Ｒ6）-が２つの一価の変数置換基よりなると定義 される場合に、２つの一価変数置換基は、α-Ｒ6-1：β-Ｒ6-2、...．α-Ｒ6-9 ：β-Ｒ6-10等であり、-Ｃ（α-Ｒ6-1）（β-Ｒ6-2）、...．-Ｃ（α-Ｒ6-9）（
β-Ｒ6-10）-等を与える。同様に、二価の変数Ｒ11、-Ｃ（=Ｒ11）-では、２つ の一価の変数置換基はα-Ｒ11-1：β-Ｒ11-2である。αおよびβを分離する環置
換基では、配向は（例えば、環における炭素-炭素二重結合の存在のために）存 在せず、環の一部ではない炭素原子に結合した置換基では、上記の約束はまだ用
いられるが、αおよびβ表示は省略される。
【００３７】 まさに二価の変数が２つの一価の変数置換基と定義されるので、２つの別々の
一価の変数置換基は、一緒になって二価の変数を形成するように定義できる。例
えば、式-Ｃ1（Ｒi）Ｈ-Ｃ2（Ｒj）Ｈ-（Ｃ1およびＣ2は各々、第一および第二 の炭素原子と任意に定義する）において、ＲiおよびＲjは一緒になって（１）Ｃ 1 およびＣ2間の第二結合または（２）かかるオキサ（-Ｏ-）のごとき二価の基を
形成するために定義でき、それによって式はエポキシドを記載する。Ｒiおよび Ｒjは一緒になって、基-Ｘ-Ｙ-のごときより複雑な原子団を形成する場合に、原
子団の配向は上記の式におけるＣ1がＸと結合し、Ｃ2がＹと結合することである
。かくして、約束によって、表示「ＲiおよびＲjは一緒になってＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-
ＣＯ-を形成し...」は、カルボニルがＣ2に結合するラクトンを意味する。しか しながら、表示「...ＲiおよびＲjは一緒になって-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-を形成
しが指定された場合、約束はカルボニルがＣ1に結合するラクトンを意味する。
【００３８】 変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうちの一つで示される。第一の方
法は、「１」ないし「４」が最小および最大を示す整数である「Ｃ1-Ｃ4」のご とき変数の全体の名前に接頭辞を用いる。接頭辞は、空白によって変数と区別す
る。例えば、「Ｃ1-Ｃ4アルキル」は、（明示の反対指示がなければその異性体 形を含めた）１ないし４個の炭素原子のアルキルを表わす。この単一な接頭辞が
与えられるときは必ず、接頭辞は、定義されるべき変数の全炭素原子含量を占め
す。かくして、Ｃ2-Ｃ4アルコキシカルボニルは、ｎがゼロ、１または２である 基ＣＨ3-（ＣＨ2）Ｎ-Ｏ-ＣＯ-を表す。第二の方法によって、各部分のみの定義
の炭素原子原子含量は、カッコ内の「Ｃi-Ｃj」表示を含み、規定されるべき定 義の一部の前に（介在空白なしに）直ちにそれを配置することによって別々に示
される。この所望による約束によって、「Ｃ1-Ｃ3」がアルコキシ基の炭素原子 含量のみをいうために、（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシカルボニルは、Ｃ2-Ｃ4アルコキ
シカルボニルと同一の意味を有する。同様に、Ｃ2-Ｃ6アルコキシアルキルおよ び（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1-Ｃ3）アルキルの双方は２ないし６個の炭素原子
を含むアルコキシアルキル基を定義するが、前者の定義がアルコキシまたはアル
キル部分のいずれもが４ないし５個の炭素原子を含み、一方、後者の定義が３個
の炭素原子までのこれらの基のいずれかに限定するために、当該２つの定義は異
なる。
【００３９】 特許請求の範囲が、かなり複雑な（環状）置換基を含む場合に、命名/指定す る語句の終わりにて、その特定の置換基が（カッコ）内に注記され、それが、そ
の特定の置換基の化学構造式を記載する反応図式の一つにおいて、同一の名称/ 指定に対応するであろう。
【００４０】II．定義 全温度は摂氏温度で表わす。 ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。 ＨＰＬＣとは、高圧力液体クロマトグラフィーをいう。 ＴＨＦとは、テトラヒドロフランをいう。 ＊は、炭素原子が(Ｓ)立体配置における鏡像異性的炭素であることを示す。 ＃は、（#）でマークされた原子がお互いに結合する結果、環を形成すること を示す。 ＲＩＮＧは、オキサゾリジノン環、２,５-二置換オキサゾリジノンとして反応
図式Ｊにおいて記載される。 ＤＭＦとは、ジメチルホルムアミドをいう。 ＤＭＡＣとは、ジメチルアセトアミドをいう。 クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（
支持体、電離剤）として表わされた化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプ ールし濃縮して所望の化合物を得る。
【００４１】 ＩＲとは、赤外分光学をいう。 ＣＭＲとは、Ｃ-１３磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、ＴＭＳからの低 磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。 ＮＭＲとは、核（プロトン）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメ
チルシランからの低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。 ＴＭＳとは、トリメチルシリルをいう。 -φとは、フェニル（Ｃ6Ｈ5）をいう。 [α]D 25とは、ナトリウムＤ線（５８９Ａ）での２５℃にての平面偏光の回転 角をいう。 ＭＳとは、ｍ/ｅ、ｍ/ｚまたは質量/電荷単位として表わされた質量分析をい う。[Ｍ＋Ｈ+]とは、親のポジティブ形態プラス水素原子をいう。ＥＩとは、電 子衝撃をいう。ＣＩとは、化学的イオン化をいう。ＦＡＢとは、速電子衝撃をい
う。 医薬上許容されるとは、薬理学的/毒性学的な観点からの患者に、および組成 物、製剤、安定性、患者容認およびバイオアべイラビリティに関する物理的/化 学的観点から製薬化学者に受容されるそれらの特性および／または物質をいう。
溶媒対が用いられる場合、用いられた溶媒の比は、体積/体積（ｖ/ｖ）である。 溶媒中の固体の溶解度が用いられる場合、固体-対-溶媒の比は、重量/体積（ ｗｔ/ｖ）である。
【００４２】実施例 さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、前記の記載を用いて十分に本発
明を実施し得る。以下の詳述された実施例は、種々の化合物の製法および/また は本発明の種々の製法の実施方法を記載し、単に例示として構成されたに過ぎず
、前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物ならびに反応条件
および技術に対するごとき手法から適当な変形を即座に認識するであろう。
【００４３】 調製法１ ３-フルオロ-４-モルホリニルアニリン ３,４-ジフルオロニトロベンゼン（２５.１９６ｇ、１５８.３８ミリモル）は
、-１４°にてのＴＨＦ（３０ｍｌ）中のモルホリン（６０.０ｍｌ、６８８ミリ
モル、４.３４当量）の混合物に添加する。混合物を１０°まで温め、次いで１ ０-１３°にて１時間維持する。水（３６５ｍｌ）中のクエン酸一水和物（７５ ｇ、３５７ミリモル、２.２５当量）の混合物を添加し、２８°までの発熱が伴 う。相を分離し、水相をトルエン（９５ｍｌ）で洗浄する。有機相は、水（３１
５ｍｌ）で洗浄し、減圧下にて濃縮する。トルエン（４６ｍｌ）およびメタノー
ル（６０ｍｌ）、続いて炭素上のパラジウム（５％、５０％湿水、３.１６０３ ｇ、０.７４２６ミリモル、０.００４６９当量）を添加し、混合物はパール振盪
機中に密閉した。水素圧（４０ ｐｓｉ）を適用して、４２分間の撹拌の間維持 する。次いで触媒を減圧下の濾過によって除去し、トルエン（６０ｍｌ）で洗浄
する。ヘプタン（１５０ｍｌ）は、濾液に添加し、得られたスラリーを減圧下に
て濃縮する。ヘプタン（３００ｍｌ）を添加し、沈殿物を減圧下の濾過によって
集め、ヘプタンで洗浄し乾燥して表題化合物を得る、ＨＰＬＣ（固定相は４.６ ×２５０ｍｍ ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ-８カラム；移動相はアセトニトリル（６５
０ｍｌ）、トリエチルアミン（１.８５ｍｌ）および酢酸（１.３０ｍｌ）および
１、０００ｍｌを作成するのに十分な量の水；流速=３.０ｍｌ/分；２５４ｎｍ にてのＵＶ検出）ＲＴ=１.０８分間 >９９.３面積）；ＮＭＲ（ピリジン-Ｄ5） ２.９５-２.９８、３.８０-３.８３、５.３８、６.６８、６.７８および６.９０
δ；ＣＭＲ（ピリジン-Ｄ5）５２.４３、６７.３３、１０３.３１、１１０.６ ３、１２１.２９、１３０.８０、１４６.２３および１５７.７２ δ。
【００４４】 調製法２ Ｎ-カルボメトキシ-３-フルオロ-４-モルホリニルアニリン（IＸ） ３,４-ジフルオロニトロベンゼン（調製法１、２４.９６７ｇ、１５６.９４ミ
リモル）は、-６°にてのＴＨＦ（３０ｍｌ）中のモルホリン（６０.０ｍｌ、６
８８ミリモル、４.３８当量）の混合物に添加する。混合物を２時間１０°まで 温め、次いで１０にて１/２時間維持する。水（３６５ｍｌ）中のクエン酸一水 和物（７５ｇ、３５７ミリモル、２.２７当量）の混合物を添加し、２８°まで の発熱が伴う。相は分離し、水相はトルエン（９５ｍｌ）で洗浄する。有機相は
、水（３１５ｍｌ）で洗浄し、トルエン（９５ｍｌ）で水性バックウォッシュを
抽出し、減圧下にて濃縮する。トルエン（７６ｍｌ）およびメタノール（６０ｍ
ｌ）、続いて炭素上のパラジウム（５％、５０％ 湿水、３.１３７０ｇ、０.７ ３７１ミリモル、０.００４７０当量）を添加し、混合物はパール振盪機中に密 閉した。水素圧（４０ ＰＳＩ）を適用して、４.５時間撹拌の間維持する。次い
で触媒を減圧下の濾過によって除去し、トルエン（１００ｍｌ）で洗浄する。混
合物を２°まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（４７％、１７.１ｍｌ、８５ミリ モル、０.５４当量）および水（１５０ｍｌ）を添加する。次いで、約３-３.５ °にて温度を維持して、メチルクロロホルメート（１６.４ｍｌ、２１２ミリモ ル、１.３５当量）を添加する。得られたスラリーを２０-２５°まで温め、１７
時間撹拌する。混合物を７５°まで温めて、溶液を得、次いで４６度まで冷却さ
せ、ヘプタン（３３３ｍｌ）を添加し、次いで混合液を０°まで冷却させ、減圧
濾過によって集め、減圧下にて濃縮する。ヘプタン（３００ｍｌ）を添加し、沈
殿物を減圧下の濾過によって集め、ヘプタン（５°まで冷却した１００ｍｌ）、
次いで水（５°まで冷却した２３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得
る、ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン、５/９５）Ｒf = ０.７４ （ワンスポット）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）３.０３、３.７６、３.８６、６.７５ 、６.８７、６.９８、７.２７；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）５１.１８、５２.４２、６
７.０３、１０７.８１、１１４.５６、１１９.００、１３３.２５、１３５.７７
、１５４.０７、１５５.７０、
【００４５】 調製法３ ３-フルオロ-４-モルホリニルフェニルイソシアネート（ＸIＶ） 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の３-フルオロ-４-モルホリニルアニリン（調 製法１、１２.０１ｇ、６１.２１）の混合物は、p-クロロトルエン（６０ｍｌ）
中のホスゲン（１.９３ M in トルエン、６３.４ｍｌ、１２２.４ミリモル、２.
００当量）の混合物に、約-１２ないし３°の温度を維持している間１５分間に わたって添加する。物質は、雰囲気圧下、塩化メチレン（３０ｍｌ）ですすぐ。
次いで、混合物は、カセイ・スクラバー（ｃａｕｓｔｉｃ ｓｃｒｕｂｂｅｒ） へ塩化メチレン、ホスゲン、トルエンおよび塩化水素ガスの同時蒸留での雰囲気
圧下にて１３０°まで温める。混合物を２５°まで冷却し、濾過する。沈殿物は
塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で洗浄する。濾液を減圧下濃縮する。ヘプタン（
２００ｍｌ）を濃縮した濾液に添加し、得られたスラリーを-３２°まで冷却す る。生成物を減圧濾過によって集め、-３０°まで冷却したヘプタンで洗浄し、 窒素流中で乾燥させて、表題化合物を得る、ＨＰＬＣ（固定相は４.６×２５０ ｍｍ ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ-８カラム；移動相はアセトニトリル（６５０ｍｌ）
、トリエチルアミン（１.８５ｍｌ）および酢酸（１.３０ｍｌ）および1,０００
ｍｌを作成するのに十分な量の水；流速= ３.０ｍｌ/分間；２５４ｎｍにてのＵ
Ｖ）ＲＴ = １.０８分間。メタノール中に溶解することによるＮ-カルボメトキ シ-３-フルオロ-４-モルホリニルアニリンとしての誘導化に際して；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）３.０５、３.８６および６.７８-６.８９ ６；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）５
０.９０、６６.８９、１１３.１１、１１９.１５、１２０.８３、１２４.６７、
１２７.６５、１３８.０６および１５５.４０ o；ＭＳ（ＥＩ）、ｍ/ｚ（相対強
度）２２２（３７）および１６４（１００）。
【００４６】 実施例１ (Ｓ)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノール塩酸塩（Ｖ） (Ｓ)-エピクロロヒドリン（III、４４.９７８ｇ、４８６.１ミリモル、９８. ９％ エナンチオマー過剰、９９.３化学的％純度）は、１８°にてのベンズアル
デヒド（I、５０.０ｍｌ、４９２ミリモル、１.０１２当量）、エタノール（１ ６３ｍｌ）およびアンモニア水（II、２９.８重量％、５０ｍｌ、７８７.４ミリ
モル、１.６２当量）の混合物に１０分間にわたって添加し、２２°までの発熱 が伴う。反応混合物は、１.５時間にわたって３４°まで発熱を可能とし、４２ °まで温め、２０-２５°にて２０.５時間撹拌し、次いで７４°まで温め、直ち
に冷却させる。混合物は、減圧下にて濃縮して、(Ｓ)-１-ベンザルイミノ-３-ク
ロロ-２-プロパノール（IＶＡ）を得る。水（３８２ｍｌ）および塩酸（３７.７
重量％、７６.２ｍｌ、９３８ミリモル、１.９３当量）を濃縮物に添加し、混合
物を２０-２５°にて２時間撹拌した。トルエン（１５０ｍｌ）を添加し、相を 分離する。有機相は、水（１５ｍｌ）で洗浄し、合わせた水性物をトルエン（２
×１５０ｍｌ）で洗浄し、各有機抽出物を水（１５ｍｌ）で戻し抽出する。合わ
せた水性抽出物を減圧下濃縮する。エタノール（２００ｍｌ）を濃縮物に添加し
て、混合物は、減圧下にて濃縮する。エタノール（３００ｍｌ）を濃縮物に添加
して、混合物は、加熱還流する。混合物を-３０°まで冷却し、沈殿物を減圧濾 過によって集め、-３０°のエタノール（２×６０ｍｌ）で洗浄し、窒素流中で 乾燥して、白色固体を得る。ｍｐ= １３２-１４１°；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）２. ９６、３.２１、３.５７-３.６４および４.０３-４.０９ δ；ＣＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）４３.５２、４６.９１および６８.７２ δ；ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）
、Ｍ/Ｚ（相対強度）１２９（２４）、１２７（６９）、１１２（６１）、１１ ０（１００）；［α]25 D = -２２（ｃ=１.００、Ｈ2Ｏ）。
【００４７】 実施例２ (Ｓ)-１-アセトアミド-２-ヒドロキシ-３-クロロプロパン （ＶIIIＡ） トリエチルアミン（１０.５ｍｌ、７５.３ミリモル、１.１１当量）は、-４０
°のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の(Ｓ)-１アミノ-３-クロロ-２-プロパノール塩酸塩 （Ｖ、実施例１、９、９３８ｇ、６８.０５９ミリモル）のスラリーに添加し、 混合物を-４０°にて５分間撹拌する。次いで、無水酢酸（６.７８ｍｌ、７１. ８６ミリモル、１.０５６当量）を-４０°にて添加し、混合物を２０-２５°ま で１.５時間にわたって温める。沈殿物を減圧濾過によって除去し、ＴＨＦで洗 浄する。濾過液をマグネソール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）（５.６９ｇ）で処理し、 それを減圧濾過によって除去し、ＴＨＦ（２×６０ｍｌ）で洗浄する。次いで、
濾液は減圧下にて濃縮する。濃縮物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；酢酸エチル/シクロヘキサンに対して７５-１００の勾配で溶出）によって
精製して、表題化合物を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.０３、３.３２、３.５０
３.５７、３.５５、３.９１-４.１３、５.０１および７.０９ δ；ＣＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3）2３.００、４３.３１、４６.５２、７０.６５および１７２.４０ δ；Ｍ
Ｓ（Ｃｌ、ＮＨ3）、Ｍ/Ｚ（相対強度）、１７１（４１.６）、１６９（１００ ）、１５４（２２.４）、１５２（４８.１）；［α]25 D= -７.４４（ｃ=１.００
、Ｈ2Ｏ）。
【００４８】 実施例３ (±)-１-アセトアミド-２-アセトキシ-３-クロロプロパン （ＶIIIＣ） 無水酢酸（１３ｍｌ）は、２０-５０°の範囲の温度を維持しつつ、ピリジン （２０ｍｌ）中の(±)-１-アミノ-３-クロロ-２プロパノール塩酸塩（(±)-Ｖ、
実施例５、５.０１１０ｇ、３４.３１７ミリモル）の薄いスラリーに添加する。
混合物は、２０-２５°にて１８時間撹拌し、次いで水（１４ｍｌ）を添加し、 ６５°までの発熱が伴う。混合物を減圧下にて濃縮し、水（５０ｍｌ）を添加す
る。ｐＨは、０°の塩酸（３７.７％、１.４６７ｇ、１５.１７ミリモル、０.４
４２当量）で０.８９まで調製する。混合物を塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で 抽出し、抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮する。酢酸エチル（
２０ｍｌ）およびヘプタン（２０ｍｌ）を添加し、次いでヘプタン（４０ｍｌ）
を得られたスラリーに添加する。沈殿物を減圧濾過によって集め、ヘプタンで洗
浄し乾燥して表題化合物を得る。ｍｐ= ６８.０-６９.５°；ＴＬＣ（シリカゲ ル；酢酸エチル、ヨウ素チャー）Ｒf= ０.３９（ワンスポット）；ＮＭＲ ２.０
０、２.２１、３.５２、３.６２、３.７０、５.１０および６.３３ δ；ＣＭＲ
２０.９３、２３.１０、４０.４７、４３.５３、７１.９５、１７０.４５および
１７０.７１ δ；ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）ｍ/ｚ（相対強度）２１３（３６）、２１
１（１００）、１９６（１８）および１９４（５３）。
【００４９】 実施例４ (Ｓ)-１-フタルイミド-３-クロロ-２-プロパノール(Ｓ)-（IＶＣ） (Ｓ)-エピクロロヒドリン（III、９８.９％ 鏡像異性的に純粋、９９.３ 化学
的％純度、４.９６０５ｇ、５３.６１ミリモル）は、ＤＭＦ（３２ｍｌ）中の カリウムフタルイミド（ＶI、５.０３１ｇ、２７.１６１ミリモル、０.５０７当
量）およびフタルイミド（ＶI、１１.８３６ｇ、８０.４５ミリモル、１.５００
６当量）のスラリーに添加し、混合物を５０°にて４.５時間撹拌する。混合物 は、塩化メチレン（５０ｍｌ）に添加し、水（５０ｍｌ）を添加する。固体を減
圧濾過によって除去し、塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄する。相を濾液中で分
離させ、水溶液を塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相を水（
５０ｍｌ）で洗浄し、水溶液を水（２５ｍｌ）の添加後塩化メチレン（５０ｍｌ
）で戻し抽出する。合わせた有機物は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、６°の塩化
水素ガスで飽和させる。水（１００ｍｌ）を添加し、相を分離する。水相は、塩
化メチレン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
する。有機相を減圧下にて濃縮し、トルエン（７７ｍｌ）を添加する。混合物を
３１ｇの正味重量まで減圧下にて濃縮し、トルエン（５０ｍｌ）およびヘプタン
（７５ｍｌ）を添加した。固体を濾去してトルエン/ヘプタン（１/１、２０ｍｌ
）で洗浄する。濾液を減圧下にて１７ｇの正味重量まで濃縮し、ヘプタン（１０
０ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下にて１５ｇの正味重量まで濃縮し、ヘプタン
（１００ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下に
て１３０ｇまで濃縮する。固体を濾去してヘプタン/塩化メチレン（２/１、３×
１５ｍｌ）で洗浄する。濾液は、１１ｇの正味重量まで減圧下にて濃縮し、次い
でトルエン（９０ｍｌ）次いでヘプタン（４００ｍｌ）を添加する。次いで得ら
れたスラリーは、-２０°まで冷却し、生成物を減圧濾過によって集め、ヘプタ ンで洗浄し、乾燥して粗製の固体を得る。粗製の固体のフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル；１５-４５％ 酢酸エチル/シクロヘキサンの勾配で溶出） は、分析用試料として表題化合物を与える。ＮＭＲ ３.１１、３.６２、３.６８
、３.８７、３.９５、４.１４-４.２０、７.７０-７.７６および７.８２-７.８ ８ δ；ＣＭＲ ４１.６１、４７.２７、６９.６８、１２３.５３、１３１.８３ 、１３４.２６および１６８.６５ δ；ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）、Ｍ/Ｚ（相対強度 ）２５９（１.４）、２５７（１７）、２４２（０.１１）、２４０（０.３１） 、２２１（１００）；［α]25 D= -３３（Ｃ= ０.７１２、ＣＨＣｌ3）。モッシ ャー（ｍｏｓｈｅｒ）エステル誘導体のＮＭＲは、ラセミ化合物のモッシャーエ
ステルとの比較に対して生成物が９６.２％の鏡像異性的純度を有することを示 した。
【００５０】 実施例５ 塩酸(±)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノール (±)-（Ｖ） 塩酸（３７.５重量％、７９ｍｌ、９６８ミリモル、５.８０当量）および水（
８２ｍｌ）中の(±)-１-フタルイミド-３-クロロ-２-プロパノール（IＶＣ、４ ０.０１８ｇ、１６６.９８ミリモル）のスラリーは、１０９°にて５時間撹拌す
る。混合物を２２°まで冷却し、沈殿物を減圧濾過によって除去し、水（４０ｍ
ｌ）で洗浄する。濾液は、減圧下にて２６ｇの正味重量まで濃縮し、エタノール
（１００ｍｌ）を添加する。混合物を７５°まで温めて溶液を得、次いで-１２ °まで冷却し、得られた沈殿物を減圧濾過によって集め、-１２まで冷却したメ タノールで洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。ｍｐ= １０１-１０４°；ＮＭ Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）２.９６、３.２１、３.５７-３.６４および４.０３-４.０９ δ
；ＣＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）４３.５４、４６.９５および６８.７１ δ；ＭＳ（Ｃｌ 、ＮＨ3）、Ｍ/Ｚ（相対強度）１２９（１２）、１２７（３９）、１１２（５６
）、１１０（１００）。
【００５１】 実施例６ (Ｓ)-Ｎ-カルボ（１'-アセトアミド-３'-クロロ-２'-プロポキシ)- ３-フルオロ-４モルホリニルアニリン（(Ｓ)-ＸＶ） 塩化アセチル（０.３２９７ｇ、４.２０ミリモル、１.０１９当量）は、-４０
°のアセトニトリル（７０ｍｌ）中の(Ｓ)-１アミノ-３-クロロ-２-プロパノー ル 塩酸塩（Ｖ、実施例１、０.６０２０ｇ、４.１２ミリモル）およびトリエチ ルアミン（１.２６ｍｌ、９.０４ミリモル、２.１９当量）のスラリーに添加す る。 次いで混合物を３-６°まで温め、数時間撹拌し、２２°まで温め、３-フルオ
ロ-４-モルホリニルフェニルイソシアネート（ＸIＶ、調製法３、１.０１５２ｇ
、４.５６８ミリモル、１.１０８当量）を添加する。６４°まで混合物を温め、
１０分間撹拌し、次いで減圧下にて約２５ｍｌまで濃縮する。次いで、３-フル オロ-４モルホリニルフェニルイソシアネート（ＸIＶ、０.０９０７ｇ、０.４０
８ミリモル、０.０９８８７当量）を添加し、混合物を６５°にて１７時間撹拌 する。ペンタノール（１.３４ｍｌ、１２.３３ミリモル、２.９９当量）を添加 し、混合物を６５°にて１.７時間撹拌する。水（５ｍｌ）を添加し、混合物を-
４°まで冷却する。水（３８ｍｌ）およびヘプタン（３０ｍｌ）を添加し、混合
物を１５°まで温め、１時間撹拌した。得られた沈澱物を減圧濾過によって集め
、ヘプタンおよび水で洗浄し、乾燥して固体を得る。濾液は、減圧下にて５０ｍ
ｌの合計容量まで濃縮して、沈殿物を減圧濾過によって集め、水（１０ｍｌ）お
よびヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して茶色固体を得る。第一の固体（０
.９４０４ｇ）および第二の固体（０.４０１８ｇ）の一部を７６°のアセトニト
リル（１５ｍｌ）に溶解し、次いで-１０まで冷却し、減圧濾過によって集め、-
１０°に冷却したアセトニトリルで洗浄して、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（固
定相は４.６×２５０ｍｍ ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ-８カラム；移動相はアセトニ トリル（６５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１.８５ｍｌ）および酢酸（１.３０
ｍｌ）および1,０００ｍｌを作成するのに十分な量の水；流速= ３.０ｍｌ/分間
；２５４ｎｍにてのＵＶ）= ９２.３面積％）。
【００５２】 実施例７ (Ｓ)-Ｎ-カルボ（１'-アセトアミド-３'-クロロ-２'-プロポキシ)- ３-フルオロ-４モルホリニルアニリン（(Ｓ)-ＸＶ） アセトニトリル（２５ｍｌ）中の(Ｓ)-１-アセトアミド-３-クロロ-２-プロパ
ノール（ＶIIIＡ、実施例２、１.０２４ｇ、６.７５４ミリモル、１.００当量）
および３-フルオロ-４-モルホリニルフェニルイソシアネート（ＸIＶ、調製法３
、１.６７５６ｇ、７.５３９ミリモル、１.１２当量）の混合物を６０°にて４ ６時間撹拌する。得られたスラリーを-１３°まで冷却し、沈澱物を減圧濾過に よって集め、-１３°に冷却したアセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し て表題化合物を得る。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-Ｄ６）１.８３、２.９３、３.２-３.５
、３.７３、３.７８、３.８８、４.９９、６.９７、７.２０、７.３６、８.０７
および９.８０ δ；ＣＭＲ（ＤＭＳＯ-Ｄ６）２２.４２、３９.６、４４.７１、
５０.７７、６６.１５、７１.８１、１０６.４９、１１４.２３、１１９.２１、
１３４.１８、１３４.５９、１５２.５７、１５４.６５および１６９.６７ δ；
ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）、Ｍ/Ｚ（相対強度）３７６（２７.０）、３７４（８５.９
）、３３９（１２.２）、３３８（８０.８）および２２３（１７.２）；［α]25 D = -４.０８（Ｃ= ０.９３０、ＤＭＦ）。
【００５３】 実施例８ (Ｓ)-Ｎ-[[３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニル]- ２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（(Ｓ)-Ｘ） エタノール（０.６０ｍｌ）中のナトリウムｔ-ブトキシド（０.０８５４ｇ、 ０.８８９ミリモル、１.０５当量）の溶液を６５°のエタノール中の(Ｓ)-Ｎ-カ
ルボ（１'-アセトアミド-３'-クロロ-２'-プロポキシ）-３-フルオロ-４-モルホ
リニルアニリン（(Ｓ)-（ＸＶ）、実施例７、０.３１７６ｇ、０.８５０ミリモ ル）のスラリーに添加し、エタノール（０.５０ｍｌ）ですすぐ。混合物は、２ ８分間撹拌し、０°まで冷却する。クエン酸一水和物（０.１９４３ｇ、０.９２
５ミリモル、１.０９当量）を添加し、得られたスラリーを減圧下にて１.３０ｇ
の正味重量まで濃縮する。水（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）を添
加し、相を分離して、水相を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で洗浄する。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて固体まで濃縮する。固体は７
０°の酢酸エチル（８.４ｍｌ）で溶解し、溶液を５０°まで冷却し、さらに-２
８°まで冷却し、沈澱物を減圧濾過によって集め、予め-３０°に冷却した酢酸 エチルで洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。ＨＰＬＣ（１００.７重量％、９ ９.９ 面積％；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.０４、３.０４、３.６５、３.７７、３.
８６、４.０２、４.７４-４.８２、６.８０、６.９１、７.０６および７.４２ δ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）２２.９９、４１.８８、４７.６４、５０.９６、６６.
９４、７２.０８、１０７.５５、１１３.９８、１１８.８３、１３２.９３、１ ３６.５５、１５４.５５、１５５.４４および１７１.４０ δ；ＭＳ（ＥＩ）、 Ｍ/Ｚ（相対強度）３３７（１６.９）、２９３（７４.４）、２３４（３７.５）
、２０９（１００）；［α]25 D= -１５.８（Ｃ= ０.９０３、エタノール）。
【００５４】 実施例９ (Ｓ)-Ｎ-[[３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニル]-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（IＶ） 実施例８の一般的な手順に従い、および重要でない変形を施して、表題化合物
を得る。ＮＭＲ ２.０２、３.０４、３.６５、３.７７、３.８６、４.０２、４.
７４-４.８２、６.７４、６.９１、７.０６および７.４２ δ）；ＣＭＲ ２３. ０２、４１.８９、４７.６５、５０.９７、６６.８７、７２.０６、１０７.４８
、１１４.０１、１１８.７６、１３２.８５、１３６.４８、１５４.５２、１５ ５.３８および１７１.３４ δ；ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）、Ｍ/Ｚ（相対強度）３３ ８（１００）、２９４（８６.８）；［α]25 D= -１５.２（Ｃ=０.７８３、エタ ノール）。
【００５５】 実施例１０ (±)-Ｎ-（２-ヒドロキシ-３-クロロ）アセトアミド（ＶIIIＡ） -４０°のＴＨＦ（３８１ｍｌ）中の(±)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノ ール 塩酸塩（Ｖ、実施例５、４７.７１ｇ、３２６.７４ミリモル）のスラリー に、＜-３０°の温度を維持しつつ、トリエチルアミン（３６.４９６ｇ、３６０
.６７ミリモル、１.１０４当量）、続いて無水酢酸（３５.００７ｇ、３４２.９
０ミリモル、１.０４９当量）を添加する。混合物を３０°にて２５分間撹拌し 、２０°まで１時間にわたって温める。混合物を２０-２５°にて３時間撹拌し 、次いで沈殿物を媒体フリットを通して真空濾過によって除去し、ＴＨＦ（１７
５ｍｌ）で洗浄する。濾液を減圧下にて濃縮し、トルエン（１９５ｍｌ）を添加
する。混合物を減圧下にて濃縮し、トルエン（２５０ｍｌ）を添加する。混合物
を減圧下にて濃縮し、トルエン（２５０ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）および
酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加する。混合物は、-２０°まで冷却し、種子結晶 を与え、-３０°にてヘプタン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を-３３°まで冷
却して、沈殿物を真空濾過によって集め、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥する。この固体（４４.８１８ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）およびメタノー ル（１２０ｍｌ）に溶解させ、減圧下にて濃縮する。混合物を-３０°まで冷却 し、種子結晶を与え、ヘプタン（１８０ｍｌ）を添加し、沈殿物を-３０°にて の真空濾過によって集め、ヘプタン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて固体を
得る。ｍｐ= ５０.１５２.３。；ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン
（５/９５）、ヨウ素チャー）Ｒf = ０.２３（ＮＭＲによって、１.１重量％ 酢
酸トリエチルアンモニウムとして確認された単一のより極性のスポット）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）２.０３、３.３３、３.５４、３.９５、４.７３および６.９３
δ；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ3）２３.０１、４３.３２、４６.４８、７０.７２および １７２.３７ δ；ＭＳ（Ｃｌ、ＮＨ3）ｍ/ｚ（相対強度）１５４（３４）、１５
２（１００）。
【００５６】 実施例１１ (±)-グリシジルアセトアミド（ＶIIIＢ） -４０°のテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）中の(±)１-アセトアミド-３-クロ
ロ-２-プロパノール（Ｖ、実施例１０、１０.３４４ｇ、６８.２４ミリモル）の
溶液に、ＴＨＦ（１.０Ｍ、６５ｍｌ、６５ミリモル、０.９５当量）中のカリウ
ムｔ-ブトキシドの溶液を添加する。混合物を-２０°まで温め、１５分間撹拌し
、次いで-３７°まで冷却し、シリカゲル（１８.５ｇ）を添加する。固体を真空
濾過によって除去し、酢酸エチル（１,０００ｍｌ）で洗浄する。濾過液を濃縮 し、沈殿物を真空濾過によって除去する。濾液は、濃縮し、ヘプタン（５０ｍｌ
）を添加する。混合物を種子結晶を与え、音波処理し、沈澱物を真空濾過によっ
て集め、ヘプタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させて、表題化合物を得る。ｍｐ=
３４.６-３７.３°；ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール/塩化メチレン（５/９５ ）、ヨウ素チャー）Ｒf = ０.２４；ＮＭＲ ２.０１、２.５９、２.８０、３.１
０-３.１３、３.２４-３.２９、３.７-３.９、６.１９ δ；ＣＭＲ ２３.０７、
４０.６７、４５.１９、５０.６１および１７０.５４ δ。
【００５７】 実施例１２ (±)-Ｎ-[[３-（３-フルオロ-４-モルホリニルフェニル）-２- オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（Ｘ） -７８°のＴＨＦ（１.６３ｍｌ）中の(±)-グリシジルアセトアミド（ＶIIIＢ
、実施例１１、０.１５７１ｇ、１.３６５ミリモル）の溶液に、Ｎ-カルボメト キシ-３-フルオロ-４モルホリニルアニリン（IＸ、調製法２、０.４３５８ｇ、 １.７１ミリモル、１.２６当量）およびリチウム ｔ-ブトキシド（０.１２６７ ｇ、１.５８３ミリモル、１.１６当量）を添加する。次いで反応混合物は、０な
いし１１°にて１７.５時間撹拌し、その時点にてＨＰＬＣは、８０％の収率の(
±)-Ｎ-[[３-（３-フルオロ-４モルホリニルフェニル）-２-オキソ-５-オキサゾ
リジニル]メチル]アセトアミド（保持時間= ０.９７分間；Ｂ法；固定相: ４.６
×２５０ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ Ｃ-８カラム；移動相: ６５０ｍｌのアセトニ
トリル、１.８５ｍｌのトリエチルアミン、１.３０ｍｌの酢酸、１０００ｍｌを
作成するのに十分な水；流速: ３.０ｍｌ/分間；２５４ｎｍにてのＵＶ）。表題
化合物は、当業者に知られた手段によって分離する。
【００５８】 実施例１３ (Ｓ)-Ｎ-[[３-（３-フルオロ-４-モルホリニルフェニル）-２- オキソ-５オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（Ｘ） 工程Ａ：(Ｓ)-Ｎ-（２-ヒドロキシ-３-クロロ）アセトアミド（ＶIIIＡ） 実施例１０の一般的手順に従い、(Ｓ)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノール 塩酸塩（Ｖ、実施例１）で開始する以外は重要でない変形を施し、表題化合物 を得る。 工程Ｂ：(Ｓ)-グリシジルアセトアミド（ＶIIIＢ） 実施例１１の一般的手順に従い、(Ｓ)-Ｎ-（２-ヒドロキシ-３-クロロ）アセ トアミド（ＶIIIＡ、工程Ａ）で開始する以外は重要でない変形を施し、表題化 合物を得る。 工程Ｃ：(Ｓ)-Ｎ-[[３-（３-フルオロ-４-モルホリニルフェニル）-２-オキソ
-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（Ｘ） 実施例１２の一般的手順に従い、(Ｓ)-グリシジルアセトアミド（ＶIIIＢ、工
程Ｂ）で開始する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を得る。
【００５９】 実施例１４ (Ｓ)-１-アセトアミド-２-アセトキシ-３-クロロプロパン （ＶIIIＣ） 実施例３の一般的手順に従い、(Ｓ)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノール 塩酸塩（Ｖ、実施例１）で開始する以外は重要でない変形を施し、表題化合物を
得る。
【００６０】 実施例１５ (Ｓ)-１-アミノ-３-クロロ-２-プロパノール 塩酸塩(Ｓ)-（Ｖ） 実施例５の一般的手順に従い、(Ｓ)-１-フタルイミド-３-クロロ-２-プロパノ
ール(Ｓ)-（IＶC、実施例４）で開始する以外は重要でない変形を施し、表題化 合物を得る。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
【表３】
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】
【００６７】
【表７】
【００６８】
【表８】
【００６９】
【表９】
【００７０】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 263/20 Ｃ０７Ｄ 413/06 413/06 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA11 BB04 BC06 4C063 BB03 CC52 DD07 EE05 4C204 CB04 DB30 EB03 FB17 4H006 AA01 AA02 AB03 AB84 AC24 AC43 AC52 AC53

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＶIIIＡ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （ＶIIIＡ） ［式中、 （Ｉ）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキル； （II）Ｘ2は： （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2- である］ の(Ｓ)-第二級アルコール。
  2. 【請求項２】 ＲNがＣ1アルキルである請求項１記載の(Ｓ)-第二級アルコ ール（ＶIIIＡ）。
  3. 【請求項３】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項１記載の(Ｓ)-第二級アルコール（ ＶIIIＡ）。
  4. 【請求項４】 (Ｓ)-１-アセトアミド-２-ヒドロキシ-３-クロロプロパンよ
    りなる群から選択される請求項１記載の(Ｓ)-第二級アルコール（ＶIIIＡ）。
  5. 【請求項５】 （１）式（ＩＶＡ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-Ｎ=ＣＨ-Ｘ0 （IＶＡ） ［式中、（Ｉ）Ｘ0は： （Ａ） -φ、 （Ｂ） ｏ-ヒドロキシフェニル、 （Ｃ） ｏ-メトキシフェニル、 （Ｄ） ｐ-メトキシフェニル； （II）Ｘ2は： （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2- である］ の(Ｓ)-保護アルコール； （２）式（ＩＶＣ）： 【化１】 ［式中、 （Ａ） Ｘ2は前記定義に同じである］ の(Ｓ)-フタルイミドアルコール； （３）式（IＶＤ）： 【化２】 ［式中、（Ａ） ＃は、（＃）でマークされた原子が互いに結合した結果、環を
    形成することを示す］ の(Ｓ)-フタルイミドエポキシド； （４）式（ＩＶＢ）： -Ｏ#-ＣＨ2-Ｃ*#Ｈ-ＣＨ2-Ｎ=ＣＨ-Ｘ0 （IＶＢ） ［式中、Ｘ0および＃は前記定義に同じである］ のグリジジルアミンの(Ｓ)-イミン よりなる群から選択された化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ0が-φまたはｏ-ヒドロキシフェニルであって、Ｘ2が-Ｃ ｌである請求項５記載の(Ｓ)-化合物。
  7. 【請求項７】 (Ｓ)-１-ベンザルイミノ-３-クロロ-２-プロパノールおよび (Ｓ)-１-フタルイミド-３-クロロ-２-プロパノール である請求項５記載の(Ｓ)-化合物。
  8. 【請求項８】 式（ＸＶ）： Ｒoxa-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-Ｃ*Ｈ[-ＣＨ2-Ｘ2][-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN] （ＸＶ） ［式中、（Ｉ）Ｒoxaは１個の-Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニ
    ル； （II）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキル； （III）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2である］ の(Ｓ)-中間体。
  9. 【請求項９】 Ｒoxaが： ３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボニル）-１-ピペラジニル] フェニル、 ３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニル、および ３-フルオロ-４-（４-ヒドロキシアセチルピペラジニル）フェニル である請求項８記載の(Ｓ)-中間体。
  10. 【請求項１０】 ＲNがＣ1アルキルである請求項８記載の(Ｓ)-中間体。
  11. 【請求項１１】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項８記載の(Ｓ)-中間体。
  12. 【請求項１２】 該中間体が、 (Ｓ)-Ｎ-カルボ（１'-アセトアミド-３'-クロロ-２'-プロポキシ）-３-フルオロ
    -４-モルホリニルアニリンである請求項８記載の(Ｓ)-中間体。
  13. 【請求項１３】 式（ＸＶＩ）： 【化３】 ［式中、（Ｉ）Ｒoxaは、１個の-Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェ
    ニル； （II）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2である］ の(Ｓ)-オキサゾリジノンフタルアミド中間体。
  14. 【請求項１４】 Ｒoxaが： ３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボニル）-１-ピペラジニル] フェニル、 ３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニル、および ３-フルオロ-４-（４-ヒドロキシアセチルピペラジニル）フェニル である請求項１３記載のオキサゾリジノンフタルアミド中間体（ＸＶＩ）。
  15. 【請求項１５】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項１３記載のオキサゾリジノンフタ
    ルアミド中間体（ＸＶＩ）。
  16. 【請求項１６】 式（Ｖ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）ＣＨ2-ＮＨ3 + （Ｖ） ［式中、Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2-である］ の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールの製法であって、 式（III）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*#Ｈ-ＣＨ2-Ｏ#- （III） ［式中、（Ｉ）＃は、（#）でマークされた原子が互いに結合した結果、環を形 成することを意味し； （II）Ｘ2は前記定義に同じである］ の(Ｓ)-保護エポキシドの存在下にて、 （１）式（Ｉ）： Ｏ=ＣＨ-Ｘ0 （Ｉ） ［式中、Ｘ0は： （Ａ） -φ、 （Ｂ） o-ヒドロキシフェニル、 （Ｃ） o-メトキシフェニル、 （Ｄ） p-メトキシフェニルである］ の非窒素アダクトとアンモニア水（II）とを接触させ； （２）工程（１）の反応混合物と酸とを接触させることを特徴とする該製法。
  17. 【請求項１７】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項１６記載の(Ｓ)-３-カルボンアミ
    ノアルコール（Ｖ）の製法。
  18. 【請求項１８】 ３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）が塩酸(Ｓ)-１-アミ ノ-３-クロロ-２-プロパノールである(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコール（Ｖ）
    の製法。
  19. 【請求項１９】 式（Ｖ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＮＨ3 + （Ｖ） ［式中、（Ｉ）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2-である］ の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールの製法であって、 （１）フタルイミド（ＶI）と式（III）： Ｘ2ＣＨ2-Ｃ*#Ｈ-ＣＨ2-Ｏ#- （III） ［式中、（Ｉ）＃は、（#）でマークされた原子が互いに結合した結果、環を形 成することを意味し； （II）Ｘ2は前記定義に同じである］ の(Ｓ)-保護エポキシドとを、ＤＭＦまたはＤＭＡＣ中のカリウムフタルアミド の存在下で接触させて、；式（ＩＶＣ）： 【化４】 ［式中、Ｘ2は前記定義に同じ］ の(Ｓ)-フタルイミドアルコールを得て、次いで （２）工程（１）の生成物と水性の酸とを接触させることを特徴とする該製法
    。
  20. 【請求項２０】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項１９記載の(Ｓ)-３-カルボンアミ
    ノアルコール（Ｖ）の製法。
  21. 【請求項２１】 該(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールが、塩酸(Ｓ)-１-ア
    ミノ-３-クロロ-２-プロパノールである請求項１９記載の(Ｓ)-３-カルボンアミ
    ノアルコール（Ｖ）の製法。
  22. 【請求項２２】 式（ＶIIIＡ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （ＶIIIＡ） ［式中、（Ｉ）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2-； （II）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキルである］ の第二級アルコールの製法であって、 （１）Ｘ2が前記定義に同じである式（Ｖ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-ＮＨ3 + （Ｖ） の(Ｓ)-３-カルボンアミノアルコールと、ＲNが前記定義に同じである式Ｏ（Ｃ Ｏ−ＲN）の酸無水物、およびＸ4が-Ｃｌまたは-Ｂｒであって、ＲNが前記定義 に同じである式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドよりなる群から選択されるアシル化剤
    ならびにアルキルがＣ1-Ｃ5であるトリ（アルキル）アミンとを接触させること を特徴とする該製法。
  23. 【請求項２３】 トリ（アルキル）アミンが、トリエチルアミンである請求
    項２２記載の式（ＶIIIＡ）の第二級アルコールの製法。
  24. 【請求項２４】 式（Ｘ）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （Ｘ） ［式中、（Ｉ）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキル； （II）Ｒoxaは１個の-Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニルであ
    る］ の(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲNの製法であって、 （１）式（IＸ）： Ｒoxa-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-Ｘ1 （ＩＸ） ［式中、（Ｉ）Ｘ1は: （Ａ） Ｃ1-Ｃ20アルキル、 （Ｂ） Ｃ3-Ｃ7 シクロアルキル、 （Ｃ） 所望により、１または２個の： （１）Ｃ1-Ｃ3アルキル、 （２）Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-、 で置換されていてもよいφ-、 （Ｄ） ＣＨ2=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｅ） ＣＨ3-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｆ） （ＣＨ3）2Ｃ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｇ） ＣＨ2=ＣＨ-、 （Ｈ） φ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｉ） 所望により、１または２個の-Ｃｌ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、 -ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3で置換されていてもよいφ-ＣＨ2-、 （Ｊ） ９-フルオレニルメチル、 （Ｋ） （Ｃｌ）3Ｃ-ＣＨ2-、 （Ｌ） ２-トリメチルシリルエチル、 （Ｍ） φ-ＣＨ2-ＣＨ2-、 （Ｎ） １-アダマンチル、 （Ｏ） （φ）2ＣＨ-、 （Ｐ） ＣＨ≡Ｃ-Ｃ（ＣＨ3）2-、 （Ｑ） ２-フラニルメチル、 （Ｒ） イソボルニル、 （Ｓ） -Ｈ； （II）Ｒoxaは前記定義に同じである］ のカルバメートと； （１）式（ＩＶＣ）： 【化５】 ［式中、（Ｉ）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2-である］ のフタルイミドアルコール； （２）式（IＶＤ）： 【化６】 ［式中、＃は、（#）でマークされた原子が互いに結合した結果、環を形成する ことを意味する］ のフタルイミドエポキシドよりなる群から選択されるフタルイミド試薬とを、リ
    チウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩基の存在下
    で接触させて、式（ＸＩ）： 【化７】 ［式中、Ｒoxaは前記定義に同じ］ の環-フタルイミド化合物を得； （２）工程（１）の生成物と水性の酸とを接触させ、 （３）工程（２）の反応混合物と、ＲNが前記定義に同じである式Ｏ（ＣＯ-Ｒ N ）2の酸無水物、またはＸ4が-Ｃｌまたは-Ｂｒであって、ＲNが前記定義に同じ
    である式ＲＮ-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドおよびアルキルがＣ1-Ｃ5であるトリ（アル
    キル）アミンとを接触させることを特徴とする該製法。
  25. 【請求項２５】 Ｒoxaが: ３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボニル）-１-ピペラジニル]フェニ
    ル、 ３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニルおよび ３-フルオロ-４-（４-ヒドロキシアセチルピペラジニル）フェニルである請求
    項２４記載の(Ｓ)-オキサゾリジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  26. 【請求項２６】 ＲNがＣ1アルキルである請求項２４記載の(Ｓ)-オキサゾ リジノン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  27. 【請求項２７】 Ｘ1が-Ｈである請求項２４記載の(Ｓ)-オキサゾリジノン-
    ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  28. 【請求項２８】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項２４記載の(Ｓ)-オキサゾリジノ ン-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  29. 【請求項２９】 式（Ｘ）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （Ｘ） ［式中、（Ｉ）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキル； （II）Ｒoxaは、１個の-Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニルで
    ある］ の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲNの製法であって、 （１）式（ＩＸ）： Ｒoxa-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-Ｘ1 （ＩＸ） ［式中、（Ｉ）Ｘ1は、 （Ａ） Ｃ1-Ｃ20アルキル、 （Ｂ） Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 （Ｃ） 所望により１または２個の： （１）Ｃ1-Ｃ3 アルキル、 （２）Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ- で置換されていてもよいφ-、 （Ｄ） ＣＨ2=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｅ） ＣＨ3-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｆ） （ＣＨ3）2Ｃ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｇ） ＣＨ2=ＣＨ-、 （Ｈ） φ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｉ） 所望により１または２個の-Ｃｌ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、 -ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3で置換されていてもよいφ-ＣＨ2-、 （Ｊ） ９-フルオレニルメチル、 （Ｋ） （Ｃｌ）3Ｃ-ＣＨ2-、 （Ｌ） ２-トリメチルシリルエチル、 （Ｍ） φ-ＣＨ2-ＣＨ2-、 （Ｎ） １-アダマンチル、 （Ｏ） （φ）2ＣＨ-、 （Ｐ） ＣＨ≡Ｃ-Ｃ（ＣＨ3）2- （Ｑ） ２-フラニルメチル、 （Ｒ） イソボルニル、 （Ｓ） -Ｈ； （II）Ｒoxaは前記定義に同じである］ のカルバメートと；式（ＩＶＡ）： Ｘ2-ＣＨ2-Ｃ*Ｈ（ＯＨ）-ＣＨ2-Ｎ=ＣＨ-Ｘ0 （IＶＡ） ［式中、（Ｉ）Ｘ0は: （Ａ） -φ、 （Ｂ） ｏ-ヒドロキシフェニル、 （Ｃ） ｏ-メトキシフェニル、 （Ｄ） ｐ-メトキシフェニル； （II）Ｘ2は: （Ａ） -Ｃｌ、 （Ｂ） -Ｂｒ、 （Ｃ） ｐ-ＣＨ3-φ-ＳＯ2-、 （Ｄ） ｍ-ＮＯ2-φ-ＳＯ2-である］ の(Ｓ)-保護アルコール および式（ＩＶＢ）： -Ｏ#-ＣＨ2-Ｃ*#Ｈ-ＣＨ2-Ｎ=ＣＨ-Ｘ0 （IＶＢ） ［式中、（Ｉ）＃は、（#）でマークされた原子が互いに結合した結果、環を形 成することを意味し、 （II）Ｘ0は前記定義に同じである］ の(Ｓ)-３-カルボン保護エポキシドよりなる群から選択された化合物とを、リチ
    ウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａを有する塩基の存在下で
    接触させて、式（ＸII）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-Ｎ=ＣＨ-Ｘ0 （ＸII） ［式中、Ｘ0およびＲoxaは前記定義に同じ］ の(Ｓ)-保護オキサゾリジノンを得、 （２）工程（１）の反応混合物と水性の酸とを接触させて、式（ＸIII）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ2 （ＸIII） の(Ｓ)-保護オキサゾリジノン遊離アミンを得、次いで （３）工程（２）の生成物と、ＲNが前記定義に同じである式Ｏ（ＣＯ−ＲN） 2 の酸無水物、またはＸ4が-Ｃｌまたは-Ｂｒであって、ＲNが前記定義に同じで ある式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸ハライドよりなる群から選択されるアシル化剤およびア
    ルキルがＣ1-Ｃ5であるトリ（アルキル）アミンとを接触させることを含み、こ こにＲoxaは前記定義に同じであることを特徴とする該製法。
  30. 【請求項３０】 Ｒoxaが: ３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボニル）-１-ピペラジニル]フェニ
    ル、 ３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニルおよび ３-フルオロ-４-（４-ヒドロキシアセチルピペラジニル）フェニルである請求
    項４３記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  31. 【請求項３１】 ＲNがＣ1アルキルである請求項３０記載の(Ｓ)-Ｒoxa-Ｒ ＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  32. 【請求項３２】 Ｘ0が、-φまたはo-ヒドロキシフェニルである請求項３０
    記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  33. 【請求項３３】 Ｘ1が-Ｈである請求項３０記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-Ｃ
    Ｈ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  34. 【請求項３４】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項３０記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-
    ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  35. 【請求項３５】 式（Ｘ）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN （Ｘ） ［式中、（Ｉ）ＲNはＣ1-Ｃ5アルキル； （II）Ｒoxaは１個の-Ｆおよび１個の置換アミノ基で置換されたフェニルであ
    る］ の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲNの製法であって、 （１）式（ＩＸ）： Ｒoxa-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-ＣＨ2-Ｘ1 （ＩＸ） ［式中、（Ｉ）Ｘ1は: （Ａ） Ｃ1-Ｃ20アルキル、 （Ｂ） Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、 （Ｃ） 所望により１または２個の： （１）Ｃ1-Ｃ3アルキル、 （２）Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ- で置換されていてもよいφ-、 （Ｄ） ＣＨ2=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｅ） ＣＨ3-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｆ） （ＣＨ3）2Ｃ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｇ） ＣＨ2=ＣＨ-、 （Ｈ） φ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、 （Ｉ） 所望により１または２個の-Ｃｌ、Ｃ1-Ｃ4 アルキル、 -ＮＯ2、-ＣＮ、-ＣＦ3で置換されていてもよいφ-ＣＨ2-、 （Ｊ） ９-フルオレニルメチル、 （Ｋ） （Ｃｌ）3Ｃ-ＣＨ2-、 （Ｌ） ２-トリメチルシリルエチル、 （Ｍ） φ-ＣＨ2-ＣＨ2-、 （Ｎ） １-アダマンチル、 （Ｏ） （φ）2ＣＨ-、 （Ｐ） ＣＨ≡Ｃ-Ｃ（ＣＨ3）2- （Ｑ） ２-フラニルメチル、 （Ｒ） イソボルニル、 （Ｓ） -Ｈ； （II）Ｒoxaは前記定義に同じである］ のカルバメートと、リチウムカチオン、およびその共役酸が約８を超えるｐＫａ
    を有する塩基の存在下、Ｘ2が前記定義に同じである(Ｓ)-３-カルボンアミノア ルコール（Ｖ）と接触させて、式（ＸIII）： Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ2 （ＸIII） ［式中、Ｒoxaは前記定義に同じである］ の(Ｓ)-オキサゾリジノン遊離アミンを得、次いで （２）ＲNが前記定義に同じである式Ｏ（ＣＯ-ＲN）2の酸無水物、およびＸ4 が-Ｃｌまたは-Ｂｒであって、ＲNが前記定義に同じである式ＲN-ＣＯ-Ｘ4の酸 ハライドよりなる群から選択されたアシル化剤ならびにアルキルがＣ1-Ｃ5であ るトリ（アルキル）アミンで、(Ｓ)-オキサゾリジノン遊離アミン（ＸIII）をア
    シル化することを特徴とする該製法。
  36. 【請求項３６】 Ｒoxaが: ３-フルオロ-４-[４-（ベンジルオキシカルボニル）-１-ピペラジニル]フェニ
    ル、 ３-フルオロ-４-（４-モルホリニル）フェニルおよび ３-フルオロ-４-（４-ヒドロキシアセチルピペラジニル）フェニルである請求
    項３５記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  37. 【請求項３７】 ＲNがＣ1アルキルである請求項３５記載の(Ｓ)-Ｒoxa-Ｒ ＩＮＧ-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  38. 【請求項３８】 Ｘ1が-Ｈである請求項３５記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-Ｃ
    Ｈ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
  39. 【請求項３９】 Ｘ2が-Ｃｌである請求項３５記載の(Ｓ)-Ｒoxa-ＲＩＮＧ-
    ＣＨ2-ＮＨ-ＣＯ-ＲN（Ｘ）の製法。
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