CN1187322C - 制备芳基－亚氨甲基－氨基甲酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关工业规模使用的制备通式(I)化合物的方法其中基团R1和R2具有本说明书和权利要求中所定含义。

Description

制备芳基-亚氨甲基-氨基甲酸酯的方法
本发明有关用于工业规模的通式(I)化合物的制备方法
其中基团R1和R2具有本说明书和权利要求书中所述定义。
                    发明背景
由国际专利申请WO 96/02497得知，苄脒和芳基-亚氨基甲基-氨基甲酸酯作为药物组合物具有高度有效的LTB4-拮抗活性。通式(I)化合物尤为重要。
本发明的任务在于如何提供适于以高产率地工业规模合成式(I)化合物并具有高纯度终产物的方法。
               本发明的详细说明
为解决上述问题，本发明提出制备通式(I)化合物的方法
Figure C0180372800082
其中
R1代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被羟基单-，双-或三取代；
R2代表选自甲基，乙基，丙基和苄基的基团，
其特征在于通式(II)化合物
Figure C0180372800091
其中
R1’代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被基团-O-PG单-，双-或三取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，
首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后用式(III)化合物处理
R2-O-COX′         (III)
其中
R2定义如上，并且
X′代表氯，溴或-O-R2，
加工处理后，使用式为HY的酸，分离出式(IV)化合物
Figure C0180372800092
其中基团R1和R2如上定义，并且Y代表任何酸基，
由此，释出式(I)化合物。
式(I)和式(IV)化合物也包括相应的式(I-T)和(IV-T)的互变异构体：
Figure C0180372800101
文中所用术语“碱金属六烷基二硅氮烷”代表与式(II)化合物反应所用的试剂，通常是指式(VIII)化合物
Figure C0180372800102
其中
Met代表碱金属，优选为锂，钠或钾，特别是锂，且
R3于每一情况下各代表C1-4-烷基，优选为甲基或乙基，特别是甲基。
最佳为六甲基二硅氮烷锂，六甲基二硅氮烷钠和六甲基二硅氮烷钾，特别是六甲基二硅氮烷锂。
与式(III)化合物进行的“后续反应”包括两个步序，其中式(II)化合物与碱金属六甲基二硅氮烷的反应产物直接与式(III)化合物反应，无任何另外的中间反应，并且也包含其中游离脒碱在这同时由所形成产物中释出的程序。式(II)化合物与碱金属六甲基二硅氮烷的反应产物最好直接与式(III)化合物反应，特别是以一种“单槽合成”的方式进行。
制备通式(I)化合物的优选方法为其中
R1代表选自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被羟基单-或双取代，
优选为经羟基单取代；
R2代表选自乙基，丙基和苄基的基团，
其特征在于通式(II)化合物
其中
R1’代表选自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被基团-O-PG单-或双取代，优选为被单取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，优选为2-四氢吡喃基氧，
首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后与式(III)化合物反应
R2-O-COX′    (III)
其中
R2如上定义，并且
X′代表氯，溴或-O-R2，
处理后，使用盐酸水溶液水溶液，分离出式(IVA)化合物
其中基团R1和R2如上定义，并且由此释出式(I)化合物。
制备通式(I)化合物的特优方法为
其中
R1代表-C(Me2)苯基，其可视需要经羟基单取代，以及
R2代表乙基，
其特征在于通式(II)化合物
其中
R1’代表-C(Me2)苯基，其视需要可被基团-O-PG单取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，优选为2-四氢吡喃基氧，
首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后与式(III)化合物反应
R2-O-COX′             (III)
其中
R2如上定义，并且
X′代表氯，溴或-O-R2，优选为氯，
处理后，使用盐酸水溶液，分离出式(IVA)化合物
其中基团R1和R2如上定义，并且由此释出式(I)化合物。
根据本发明方法的特优具体实施例中，式(II)化合物的制备方法包括下列步骤：
(a)按照Wilkinson醚的合成方法使3-卤代甲基苯甲酸C1-4-烷基酯与4-羟基苄腈反应；
(b)还原转换所得的式(VII)3-(4-氰基-苯氧基)苯甲酸烷基酯
Figure C0180372800121
其中R′代表C1-4-烷基，为式(V)化合物
其中X代表羟基；
(c)视需要，用卤化剂或磺酰氯处理式(V)化合物，其中X代表羟基；
(d)在碱性反应条件下，优选在极性有机溶剂中，使式(V)化合物(其中X代表羟基、氯、溴、三氟甲磺酰氧基(Triflat)或甲苯磺酰氧基)与式(VI)的酚衍生物反应，必要时，以相应的苯酚钠或苯酚钾的形式进行反应
Figure C0180372800123
其中R1’具有权利要求1到4所述定义。
根据本发明制备通式(I)化合物方法中，式(IVA)的氢氯化物具有重要意义。其可以良好的结晶盐的形式而易于直接以高产率制得，并可通过结晶作用使副产物和/或杂质易于除去。据此，本发明的另一目的是有关通式(IVA)的中间产物
其中基团R1和R2如上定义。
通式(IVA)化合物中，化合物{[4-(3-{4-[1-(4-羟基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯盐酸化物尤为优选。
根据本发明，通式(II)化合物
Figure C0180372800132
其中R1’如上定义，它在碱性反应条件下，在极性有机溶剂中，使式(V)化合物
(其中X代表羟基、氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)与式(VI)化合物反应而得
Figure C0180372800134
其中R1’如上定义，且其中也可使用其苯酚钠或苯酚钾形式的式(VI)化合物。
优选为使式(V)化合物(其中X代表羟基，氯或甲磺酰化物，尤其为羟基或氯)与式(VI)化合物(其中R1’如上定义且其中所用式(VI)化合物为其碱金属酚盐的形式，优选为其苯酚钠的形式)反应制备通式(II)化合物(其中R1’定义如上)。
当根据本发明合成通式(I)化合物时，通式(V)的中间物为特别重要。因此，本发明的另一方面是有关通式(V)的化合物
其中X如上定义，且优选为羟基或氯。
此外，对本发明合成通式(I)化合物的起始物之一的式(VII)化合物也非常重要。因此，本发明的又一方面是有关通式(VII)化合物
Figure C0180372800142
其中R′代表C1-4-烷基，较佳为甲基或乙基，最佳为甲基。
为从式(II)的腈开始进行制备本发明通式(I)化合物的方法，可使用下列方法：
将通式(II)化合物慢慢计量加入溶于醚或芳香族有机溶剂(优选选自四氢呋喃，甲苯，二噁烷，特别优选为四氢呋喃或二噁烷，最好是四氢呋喃)中的碱金属六烷基二硅氮烷溶液，优选为锂-双(三甲基硅烷基)-酰胺，钠-双(三甲基硅烷基)酰胺，最佳为锂-双(三甲基硅烷基)酰胺中，优选是在冷却下，特别优选为在-50℃与30℃间，尤其为-20℃与10℃间，最佳为约0℃下添加。按式(II)腈的用量决定碱金属六烷基二硅氮烷的用量。每摩尔式(II)腈使用至少1摩尔，优选为1.01至1.15摩尔的碱金属六烷基二硅氮烷。每摩尔式(II)化合物的醚溶剂的用量为0.7和1.5kg间，优选为0.9和1.3kg间。
待所有式(II)化合物添加完毕后，在恒温下(视需要为高达40℃，优选为约20-25℃)搅拌所得悬浮液6到24小时，优选为8到18小时。更佳为10到12小时。因而，在期间必要时要观察开始悬浮的固体进入溶液。
之后可视情况通过另外的醚溶剂或非极性有机溶剂(优选为芳香族有机溶剂)稀释该混合物。优选使用选自甲苯，苯，环己烷，甲基环己烷或二甲苯的溶剂，其中以甲苯和二甲苯为更优选，甲苯最佳。若稀释该混合物，每摩尔式(II)化合物添加至多达0.5升，优选为至多0.3升的溶剂。
添加通式(III)化合物之前，使反应温度为-50℃和20℃间的温度，尤其为-20℃至10℃，最佳为-10℃至0℃。然后添加通式(III)化合物，其量为每摩尔化合物(II)添加至少1摩尔，优选为至少1.05至1.3摩尔，尤其为1.1至1.2摩尔。
反应完全后，通过添加式为HX的酸(优选为无机或有机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，草酸和富马酸，尤其是盐酸水溶液)以水解该产物。每摩尔初始所使用的式(II)化合物约使用1摩尔的酸，优选为盐酸。根据本发明，优选为添加稀的盐酸(优选为8-15％，尤其为10-12％)。
约10分钟至1小时后，分离出下层水相，并将有机溶剂(选自丙酮，甲基异丁酮，甲乙酮，必要时为两种上述溶剂的混合物，最好为丙酮和甲基异丁酮的混合物，以3-1∶1的比例，优选为2.5-1.5∶1)加入有机相中。通过添加盐酸水溶液使式(IVA)化合物开始结晶。每摩尔初始所用式(II)化合物使用约1至1.2摩尔的酸优选为盐酸。根据本发明，优选为添加32-37％，最佳为37％的盐酸。式(IVA)化合物按传统方法(例如利用离心法)从反应混合物分离，以有机溶剂(选自丙酮，甲基异丁酮，甲乙酮或羧酸酯，优选为丙酮)清洗，并干燥。
根据下文所述方法，从式(IV)的酸加成盐，优选为式(IVA)的盐酸化物中，释出式(I)化合物通常是使用碱性反应物，在尽可能的中性反应条件下(优选在有缓冲液系统存在下)进行。
在柠檬酸三钠二水合物，氢氧化钠，氢氧化钾，有机或无机弱酸的碱金属或碱土金属盐，优选为柠檬酸三钠二水合物，柠檬酸三钠或氢氧化钠，最佳为溶于水中的柠檬酸三钠二水合物的溶液中。在0-40℃，优选为20-25℃，特别是约20℃下，加入选自丙酮，甲基异丁酮，甲乙酮，四氢呋喃或羧酸酯，优选为丙酮的有机溶剂，之后加入式(IV)化合物。每放入一摩尔式(IV)化合物使用约1-2摩尔，优选为约1.5摩尔的柠檬酸钠或钾，以及约1到3升，优选为约2升的上述有机溶剂。恒温下搅拌该混合物20分钟至2小时，优选为1-1.2小时。
当使用如氢氧化钠的强碱时，需要时可逆转添加程序。结晶产物例如通过过滤分离，用水清洗除去所有的盐，并使用上述有机溶剂而最后进行干燥。
如上说明，通式(II)化合物可通过式(V)化合物与式(VI)化合物反应而得。根据本发明，可使用下列流程。
将式(V)化合物(其中X代表羟基)尽可能地，溶解在一非质子性-极性有机溶剂中，优选为N，N-二甲基乙酰胺，丙酮，甲乙酮，甲基异丁酮，N-甲基吡咯啶酮，N，N-二甲基甲酰胺，四烷基脲，最佳为N，N-二甲基乙酰胺中。根据本发明，在此情况下，每摩尔起始化合物使用0.5到1.0，较佳为约0.7升的溶剂。然后将由此所得溶液冷却至＜10℃的温度，优选为冷却至+5℃与-20℃间的温度，最佳为约-10℃至0℃。之后依次地添加适当经取代的磺酰氯、视情况上述的有机溶剂、有机碱，必要时上述的有机溶剂和无机碱的水溶液。根据本发明，作为适当经取代的磺酰氯可以是甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。优选为使用甲磺酰氯。有机碱可以是例如二甲基氨基吡啶，吡啶，甲基吡啶，叔胺，例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，或环状胺，如N-甲基吡咯烷或DBU(二氮杂双环十一烷)。优选的有机胺为N-甲基吡咯烷，三甲胺，三乙胺或二异丙基乙胺，最佳为三乙胺。所用有机碱基于式(V)的起始化合物至少是化学计量的量，有机碱的用量基于所用式(V)化合物，为10-50摩尔％过量，优选为约30摩尔％过量。所用无机碱的水溶液通常为碱金属或碱土金属的氢氧化物溶液，优选为碱金属的氢氧化物溶液。根据本发明，氢氧化钾和氢氧化钠的水溶液为特别重要。通常使用上述无机氢氧化物的20-50％的溶液。根据本发明，优选使用较浓的溶液，例如45％的溶液，基于所用式(V)化合物，所用无机碱量至少是化学计量的量，优选为50-100摩尔％过量。基于所添加的式(V)化合物，所用无机碱最好为约75摩尔％过量。
必要时，反应混合物可于添加该适当经取代磺酰氯或有机碱后，通过添加上述有机溶剂进行稀释。在这情况下，在开始加入时为所添加溶剂量的2-10％，优选为5％左右。
任何情况下，待所有无机碱水溶液添加完毕后，用上述有机溶剂稀释该反应混合物。每摩尔式(V)的起始化合物使用约0.5至1.0升，优选为0.7至0.8升的该溶剂。之后，添加式(VI)的烷氧化物或其金属盐。优选为使用式(VI)化合物衍生的苯酚钠和苯酚钾。根据本发明，基于所存在的式(V)离析物，可添加化学计量的量，必要时亚化学计量的量或过量的化合物(VI)。待所有化合物(VI)添加完毕后，在5-35℃温度下，优选约25℃下使该反应进行约1-3小时，优选为约1.5-2小时，最后于50-100℃温度下，优选为约70-90℃下搅拌约1-3小时，优选为约1.5-2小时。反应终了后，通过添加选自低碳醇和水的适当极性溶剂使式(II)产物结晶。
为获得高产率的极纯产物，根据本发明，对结晶作用而言，已经证实优选添加由非极性有机溶剂(优选为二甲苯或甲苯，最佳为甲苯)，极性有机溶剂(优选为低碳的醇，如甲醇，乙醇，丁醇或异丙醇，特别是异丙醇)和水所组成的溶剂混合物。非极性有机溶剂相对于极性有机溶剂和水的体积比的可变化范围为1∶7-10∶5-8，优选为1∶8-9∶6-7。通过冷却至低于50℃，优选为低于约35℃完成式(II)产物的结晶作用。分离后，视情况用上述低碳的醇和水清洗该结晶产物。
根据本发明，若式(II)化合物是得自式(V)化合物(其中X具有非羟基的定义)，可利用下列流程。
将由式(VI)化合物衍生的苯酚钠或苯酚钾和式(V)化合物一起溶于水中，与非极性有机溶剂混合，并视情况于相转移条件下进行反应。根据本发明所用的相转移催化剂包括季铵盐，优选为十四烷基三甲铵，十六烷基三甲铵，四丁基铵，三丁基甲铵或三乙基苄铵的卤化物，硫酸盐或氢氧化物。根据本发明，非极性有机溶剂可以是氯化羟，如二氯甲烷或优选为芳香羟，如苯，甲苯，二甲苯，优选为甲苯。式(V)和式(VI)化合物的实际用量为化学计量的量，并且需要时，两反应物之一的用量也可稍稍过量(例如15％)。溶剂的用量视所放入的离析物的量而定。每摩尔式(VI)化合物，使用1-2升的水和0.3到1.0升的有机溶剂，优选为1.5-1.8升的水和0.5到0.7升的有机溶剂。
反应在50到100℃，优选在70至80℃温度、剧烈搅拌下进行3到9小时，优选为5到7小时。之后，将极性有机溶剂，优选为低碳醇，最佳为异丙醇，加入分离出的有机相中以结晶该产物。通过冷却至低于50℃，优选为低于约30℃完成式(II)产物的结晶作用。分离后，视情况用上述低碳醇和水清洗式(II)的结晶产物。
上文已提及本发明的另一方面是有关式(V)的起始化合物
Figure C0180372800181
它可以类似本身已知的合成方法制备。式(V)化合物(其中X代表羟基)例如，可按Wilkinson的醚合成方法使3-卤代甲基-苯甲酸甲酯与4-羟基苄腈反应而得。由此得到的3-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(VII)可用类似目前的标准程序还原而转换成通式(V)化合物，其中X＝羟基(＝4(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈)。
式(V)化合物(其中X代表氯或溴)可由式(V)化合物(其中X代表羟基)，以类似本身已知的合成方法制备，使用一般的卤化剂，例如亚硫酰氯，磷酰氯或五氯化磷，甲磺酰氯，苯磺酰氯，优选为亚硫酰氯或甲磺酰氯而进行。
式(V)化合物(其中X代表甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)可由式(V)化合物(其中X代表羟基)，以类似本身已知的合成方法制备，在有机碱存在下(优选选自二甲基氨基吡啶，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺和DBU(二氮杂双环十一烷)与溶于非质子性，优选为极性有机溶剂(优选为选自二氯甲烷，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙腈，N-甲基吡咯啶，四烷基脲)中的适当磺酰氯反应。
以下实例说明本发明合成式(I)化合物的方法。其仅仅以实例说明上述方法，而不是限制本发明。
实施例1：3-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯：
将10.00kg(43.6摩尔)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯和5.21kg(43.74摩尔)的4-羟基苄腈溶于100升的丙酮中，并于回流条件，在有0.1kg碘化钠存在下与8.4kg(60.7摩尔)的碳酸钾一齐搅拌约4小时。蒸馏出35升的丙酮，并于回流条件下添加100升的水。将反应混合物冷却至20℃，并通过添加另外30升的水而完成结晶反应。分离所形成的晶体，用50升的水清洗，并于真空中干燥。
产率：11.1kg(95％)的3-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯；
熔点109-112℃，白色固体，
TLC(硅胶60 F254-制备的板(Merck)：Rf＝0.5(甲苯∶丙酮＝9∶1)
实施例2：4-(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈：
将20.05kg(26.7摩尔)的3-(4-氰基-苯氧基甲基)-苯甲酸甲酯溶解于100升的THF和40升的甲醇中。在40到45℃下，分批添加8.51kg的硼烷酸钠。61至63℃下搅拌该反应混合物约5小时以完成该反应。然后冷却反应混合物至25℃，并添加90升15％的氢氧化钠溶液。搅拌后，分离出含水的上层液，并与30升22.5％的氢氧化钠溶液混合。搅拌后，分离出含水的上层液，并由此于63至75℃的槽温度下蒸馏出约100升的溶剂。在50到60℃下，通过添加20升的异丙醇以及40到50℃下通过添加150升的水使蒸馏残余物结晶。待悬浮液冷却至20至30℃后，分离出结晶，用60至100升的水清洗，以及用25升冷的异丙醇分批清洗，并于真空中干燥。
产率：15.8kg(88％)的4-(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈；
熔点(DSC)：110-115℃，白色固体
IR：3444/厘米(OH谱带)；2229厘米(CN谱带)
实施例3：4-(3-氯甲基-苄基氧)-苄腈：
方法A：
将7.18克(30毫摩尔)的4-(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈溶解于80毫升二氯甲烷中，与4.13克(35毫摩尔)的亚硫酰氯和0.1克的DMF混合，并于加热至40℃的同时进行搅拌直到气体释放终止为止。冷却后，有机反应混合物依次以水和稀的氢氧化钠溶液清洗，并通过蒸发进行结晶。
产率：6.8克(88％)的4-(3-氯甲基-苄基氧)-苄腈；
TLC(硅胶60 F254-制备的板(Merck)：Rf＝0.9(甲苯-丙酮＝9∶1)，
Rf＝0.44(甲苯)
方法B：
将7.18克(30毫摩尔)的4-(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈溶解于22毫升N，N-二甲基乙酰胺中，与4.47克(39毫摩尔)的甲磺酰氯和3.95克(39毫摩尔)的三乙胺混合，并于20-30℃下搅拌10小时。之后滤掉沉淀出的三乙基氯化铵，滤液与30毫升的异丙醇混合，并通过计量添加30毫升的水以结晶出所要的4-(3-氯甲基-苄基氧)-苄腈。10℃下搅拌该悬浮液15分钟并过滤。结晶用5毫升异丙醇和20毫升水的混合物清洗，并于真空中，20℃下干燥。
产率：6.8克(88％)的4-(3-氯甲基-苄基氧)-苄腈
熔点：65-68℃
实施例4：4-{1-甲基-1-[(4-四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}苯酚钠
将121.8kg的双酚A悬浮于480升甲苯和46升THF中。加入催化剂(1.3kg，37％的盐酸)后，计量添加44.9kg的3，4-二氢-2H-吡喃，使温度不超过40℃。然后将该固体放入溶液中。之后使反应混合物与26.4kg，45％的氢氧化钠溶液和260升的水混合。分离上层的有机相并用蒸馏方式除去约50升的溶剂。30到40℃下，用稀的氢氧化钠溶液多次清洗有机相，使达到足够的纯度(以TLC监控)。假如低层水相的pH值在11.8至12.2范围内时，则过量的双酚A易于分离出。
通过萃取纯化而得的甲苯相与11升的异丙醇和80升的水混合，并加热至50到55℃。通过添加47.4kg，45％的氢氧化钠溶液并冷却反应混合物至20到25℃，获得结晶悬浮液。用过滤分离结晶，用约160升的甲苯清洗，然后于真空中干燥。
产率：96.5kg(54％)(呈四水合物)
实施例5：4-[3-(4-{1-甲基-1-[4-(四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}-苯氧基甲 基)-苄基氧]-苄腈的合成：
方法A：(由实施例2开始)
约-10至0℃下，将28kg(244摩尔)的甲磺酰氯，6升N，N-二甲基乙酰胺，24.7kg(244摩尔)的三乙胺，6升的N，N-二甲基乙酰胺，29.4kg，45％的氢氧化钠溶液，143升的N，N-二甲基乙酰胺，59.7kg(178.5摩尔)实施例4的产物(≡4-{1-甲基-1-[(4-四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}苯酚钠，呈四水合物)依次计量加入溶于133升N，N-二甲基乙酰胺的45kg(188摩尔)4-(3-羟甲基-苄基氧)-苄腈(实施例2)的溶液中。然后于25℃下搅拌该反应混合物2小时，并在75至80℃下再搅拌1.5小时。添加32升甲苯后，添加255升的异丙醇和200升的水以开始结晶，通过冷却至30℃而完成结晶。该结晶产物以过滤分离，用异丙醇和水清洗，然后于真空中干燥。产率：85公斤(90％)的4-[3-(4-{1-甲基-1-[4-(四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}-苯氧基甲基)-苄基氧]-苄腈；
方法B：(由实施例3开始)
将19.4kg(50摩尔)实施例4的产物(≡4-{1-甲基-1-[(4-四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}苯酚钠，呈四水合物)和12.2kg(47.5摩尔)实施例3的产物(≡4-(3-氯甲基-苄基氧)-苄腈)与85升的水，40％的由十四烷基三甲基溴化铵的水溶液和32升的甲苯混合的相转移催化剂(例如：2.1kg(2.5摩尔))，并于约80℃下剧烈搅拌约6小时。之后于50至70℃下将44公斤异丙醇计量加入分离的上层有机相中，冷却所得结晶悬浮液至约25℃并过滤。分离出的晶体用25升冷的异丙醇清洗两次，并于真空中干燥。
产率：22.8kg(90％)的4-[3-(4-{1-甲基-1-[4-(四氢-吡喃-2-基氧)-苯基]-乙基}-苯氧基甲基)-苄基氧]-苄腈；
实施例6：{[4-(3-{4-[1-(4-羟基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苯 基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯盐酸化物
在约0℃下，将132kg(247摩尔)的4-(3-{4-[1-(4-四氢吡喃-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)-苄腈(实施例5)计量加入溶于266kg THF的45.5kg(272摩尔)锂-双(三甲基硅烷基)酰胺的溶液中。约25℃下搅拌所得悬浮液约10小时。固体溶入溶液中。添加68升甲苯后使反应混合物冷却至-10至0℃，并在此温度下，将30.8kg(284摩尔)的氯代甲酸乙酯加入该反应容器中。反应完全后则计量加入24.3kg，37％的盐酸(用50升的水稀释)，并于约20分钟后，分离出下层水相。通过添加106升丙酮，48升甲基异丁基酮和24.3kg 37％的盐酸而使目的产物进行结晶。离心，用丙酮清洗并于真空中干燥后获得123kg(87％)的{[4-(3-{4-[1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯盐酸化物。
熔点：170-175℃
实施例7：{[4-(3-{4-[1-(4-羟基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苯 基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯：
20℃下，将466升的丙酮和142kg的{[4-(3-{4-[1-(4-羟基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苄基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯盐酸化物(实施例6)加到109kg柠檬酸三钠二水合物的溶液中。搅拌1小时后，结晶产物以过滤分离，用水清洗除去任何的盐，再用约100升的丙酮清洗，最后于真空中干燥。
获得116kg(90％)的{[4-(3-{4-[1-(4-羟基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧)苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯。

Claims (1)

  1. 本发明是有关工业规模使用的制备通式(I)化合物的方法其中基团R1和R2具有本说明书和权利要求中所定含义。
    1.一种制备通式(I)化合物或其互变异构体的方法
    其中
    R1代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，任选被羟基单-、双-或三取代；
    R2代表选自甲基，乙基，丙基和苄基的基团，该方法包括以下步骤
    (a)式(II)化合物在选自四氢呋喃、甲苯和二噁烷的溶剂中与式(VIII)碱金属六烷基二硅氮烷反应，
    Figure C018037280003C2
    式(II)中
    R1′代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，各基团任选被基团-O-PG-单-、双-或三取代，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，
    式(VIII)中：
    Met是碱金属，
    R3在每种情况下分别为C1-4烷基；
    (b)将步骤(a)的产物用式(III)化合物处理
                   R2-O-COX′    (III)
    式(III)中：
    R2如本权利要求中所定义，并且
    X′代表氯，溴或-O-R2，其中R2如本权利要求中所定义；
    (c)步骤(b)的产物用化学式为HY的质子酸处理，其中Y是抗衡离子，以得到式(IV)化合物和/或其互变异构体，
    Figure C018037280004C1
    其中基团R1和R2和Y代表上述本权利要求所定义的；
    (d)分离出步骤(c)中所产生的式(IV)化合物；
    (e)将分离出的步骤(d)产生的式(IV)化合物用碱处理以产生式I化合物。
    2.根据权利要求1的方法，其中
    (a)在式1化合物中
    R1代表选自苯基、苄基和-C(Me2)苯基的基团，各基团任选被羟基单-或双取代；
    R2代表选自乙基，丙基和苄基的基团；
    (b)在通式(II)化合物中
    R1′代表选自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，各基团任选被基团-O-PG单-或双取代，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧；
    (c)在式(III)化合物中
    R2如本权利要求上述所定义的，
    X′是氯或溴原子或-OR2基，其中R2如本权利要求上述所定义；
    (d)酸HY是盐酸而步骤(c)中所产生的中间产物是通式IVA的化合物或其互变异构体，其中R1、R2和Y如本权利要求上述所定义。
    Figure C018037280005C1
    3.根据权利要求1的方法，
    其中，(a)在通式I的方法中，
    R1代表-C(Me2)苯基，任选经羟基单取代，以及
    R2代表乙基，
    (b)在通式(II)化合物中
    R1代表-C(Me2)苯基，任选被基团-O-PG单取代，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧；
    (c)在通式(III)的化合物中，
    R2如在本权利要求中所定义，并且
    X′代表氯，溴或-O-R2，其中R2如上述本权利要求所定义。
    4.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物由包括下述步骤的方法进行制备，
    (a)将下式的C1-4-烷基3-卤代甲基苯甲酸酯，
    Figure C018037280005C3
    其中R′是C1-4烷基而Hal是卤素原子，
    按Wilkinsom醚的合成方式与4-羟基苄腈反应
    Figure C018037280006C1
    (b)还原转换式(VII)的3-(4-氰基-苯氧基)苯甲酸烷基酯成式(V)化合物，
    其中R′如上述本权利要求所定义，
    Figure C018037280006C3
    其中X代表羟基；
    (c)任选地用氯化剂或溴化剂或选自甲基磺酰氯(1)、三氟甲基磺酰氯(2)和甲苯磺酰氯(3)的磺酰氯处理其中X代表羟基的式(V)化合物；以产生式V化合物，
    其中X代表氯、溴、甲磺酰氧基(1)、三氟甲磺酰氧基(2)或甲苯磺酰氧基(3)；
    (d)使式(V)化合物，其中X代表羟基、氯、溴、甲磺酰氧基(1)、三氟甲磺酰氧基(2)或甲苯磺酰氧基(3)，与式(VI)的酚衍生物反应
    Figure C018037280006C4
    其中R1′是选自甲基、乙基、丙基、环戊基、环己基、苯基、苄基和-C(Me2)苯基的基团，其任选被-O-PG单-、双-或三取代，-O-PG基团是指受保护的羟基官能基，它选自甲氧甲基氧、2-甲氧乙氧甲氧基、1-乙氧乙基氧、2-四氢呋喃基氧、1-丁氧乙基氧、叔丁基氧、苄基氧、和4-甲氧苄基氧；并且其中所述通式VI的酚衍生物，任选地在碱性反应条件下，以相应的钠或钾的酚盐形式，在极性有机溶剂中反应，以产生式II化合物。
    5.一种式(IVA)的中间产物或其互变异构体
    Figure C018037280007C1
    其中基团R1和R2具有权利要求1所给的定义。
    6.一种式(IVA)的中间产物或其互变异构体
    Figure C018037280007C2
    其中基团R1和R2具有权利要求2所给的定义。
    7.一种式(IVA)的中间产物或其互变异构体
    Figure C018037280007C3
    其中基团R1和R2具有权利要求3所给的定义。
    8.根据权利要求5的式(IVA)的中间产物的用途，它用于制备权利要求1的式(I)化合物。
    9.根据权利要求6的式(IVA)的中间产物的用途，它用于制备权利要求
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