SK286709B6 - Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie - Google Patents
Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286709B6 SK286709B6 SK1004-2002A SK10042002A SK286709B6 SK 286709 B6 SK286709 B6 SK 286709B6 SK 10042002 A SK10042002 A SK 10042002A SK 286709 B6 SK286709 B6 SK 286709B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- group
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát hydroxyskupinou; R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu a benzylu, ktorý je použiteľný vo veľkom rozsahu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka vo veľkom rozsahu použiteľného spôsobu výrobu esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziproduktov a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Z medzinárodnej patentovej prihlášky WO 96/02497 sú známe benzamidiny, ako aj estery kyseliny aryliminometylkarbamínovej, ktoré majú vysokú účinnosť ako liečivá s LTB4-antagonistickým účinkom. Zvláštny význam majú pritom zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob, ktorý umožňuje vo veľkom rozsahu syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) s vysokými výťažkami a pri vysokej čistote konečných produktov.
Podstata vynálezu
Úloha bola vyriešená spôsobom výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I)
(I), kde
R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát hydroxyskupinou;
R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu a benzylu, podstatou ktorého je, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
(II), kde
R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát skupinou -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetra-hydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxy-benzyloxy, pôsobí najprv hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX' (III), kde
R2 má uvedený význam a X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní kyselinou vzorca HY sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde zvyšky R1 a R2 majú uvedený význam a Y znamená akýkoľvek kyselinový zvyšok, a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (IV) zahŕňajú aj zodpovedajúce tautoméry vzorcov (I-T) a (IV-T):
(l-T) (1V-T)
Pojem „hexaalkyldisilazán alkalického kovu“ ako je použitý na označenie reakčného činidla, ktoré reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (II), znamená spravidla zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII)
(VIII),
Met znamená alkalický kov, výhodne lítium, sodík alebo draslík, najvýhodnejšie lítium, a R3 znamená vždy nezávisle CrC4alkylovú skupinu, výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.
Zvlášť výhodné sú lítiumhexametyldisilazán, nátriumhexametyldisilazán a káliumhexametyldisilazán, najmä lítiumhexametyldisilazán.
Výraz „následná premena“ so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) zahŕňa tak postupy, pri ktorých sa produkt premeny zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s hexa-metyldisilazánom alkalického kovu priamo, bez ďalšej medzipremeny, privádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ako aj také postupy, pri ktorých sa zo vzniknutého produktu medzičasom uvoľní voľná amidínová báza. Výhodne reaguje produkt premeny zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s hexametyldisilazánom alkalického kovu priamo, najmä v takzvanej , jedno-nádobovej syntéze“ so zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Výhodný je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát, výhodne raz hydroxyskupinou;
R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, propylu a benzylu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde
R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát, výhodne raz skupinou -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, tercbutyloxy, benzyloxy a 4-metoxy-benzyloxy, výhodne 2-tetrahydropyranyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX’ (III), kde
R2 má uvedený význam a X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní prostredníctvom vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IVA)
(IVA), kde zvyšky R1 a R2 majú uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Zvlášť výhodný je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -C(Me2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný hydroxyskupinou; R2 znamená etyl, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde
R1' znamená -C(Mc2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný skupinou -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzy-loxy, výhodne 2-tetrahydropyranyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX' (III), kde
R2 má uvedený význam a
X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, výhodne chlór, a po spracovaní prostredníctvom vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IVA), kde zvyšky R1 a R2 majú uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
V jednom zvlášť výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) vyrobí spôsobom, ktorý zahŕňa nasledovné kroky: a) reakciu C1-C4alkylesterov kyseliny 3-halogénmetylbenzoovej so 4-hydroxybenzo-nitrilom v zmysle Wilkinsonovej éterovej syntézy;
b) redukčnú premenu získaných alkylesterov kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)benzoovej všeobecného vzorca (VII)
CN kde R' znamená CrC4alkyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V)
CN (VII), (V), kde X znamená hydroxyskupinu;
c) prípadne pôsobenie halogenačného reakčného činidla alebo chloridu kyseliny sulfónovej na zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu;
d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát alebo tosilát, s fenolovým derivátom všeobecného vzorca
(VI), kde R1' má významy uvedené v patentových nárokoch 1 až 4;
prípadne vo forme zodpovedajúcich sodných alebo draselných fenolátov, za zásaditých reakčných podmienok výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle.
Pre spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu majú centrálny význam hydrochloridy všeobecného vzorca (IVA). Tieto sa vytvárajú priamo ako dobre kryštalizujúce soli s vysokým výťažkom, z ktorých sa dajú kryštalizáciou ľahko oddeliť vedľajšie produkty a/alebo nečistoty. V súlade s uvedeným je jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu zamerané na medziprodukty všeobecného vzorca (IVA)
(IVA), kde zvyšky R1 a R2 môžu mať uvedené významy.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (IVA) je zvlášť výhodná zlúčenina hydrochlorid etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-metyletyl]fenoxy-metyl}benzyloxy)fenyl]iminometyl}karbaminovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
kde R1' môže mať uvedené významy, sa podľa vynálezu získajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát, benzénsulfonát alebo tosilát, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde R1' môže mať uvedené významy, a pričom zlúčenina všeobecného vzorca (VI) môže byť použitá prípadne aj vo forme jej sodných a draselných fenolátov, za zásaditých reakčných podmienok v polárnom organickom rozpúšťadle.
Výhodná je výroba zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde R1' môže mať uvedené významy, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu, chlór alebo mesilát, výhodne hydroxyskupinu alebo chlór, najvýhodnejšie chlór, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde R1' môže mať uvedené významy a pričom sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) použije vo forme jej fenolátov alkalických kovov, výhodne vo forme jej nátriumfenolátov.
Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu prislúcha medziproduktom všeobecného vzorca (V) centrálny význam. Podľa toho sa zameriava ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V) samy osebe, kde X môže mať uvedené významy, zvlášť výhodne môže znamenať hydroxyskupinu alebo chlór.
Ďalej má pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zvláštny význam jedna z východiskových látok, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (VII). Zodpovedajúco tomu je zamerané ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu na zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(VII) samy osebe, kde R' znamená Cj-C4alkyl, výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.
Na uskutočnenie spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vychádzajúc z nitrilov všeobecného vzorca (II) sa výhodne postupuje nasledovne:
Do roztoku hexaalkyldisilazánu alkalického kovu, výhodne lítium-bis(tri-metylsilyl)amidu, nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu, výhodnejšie lítium-bis(trimetylsilyl)-amidu v éterickom alebo aromatickom organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle vybranom zo skupiny tetrahydrofurán, toluén, dioxán, výhodnejšie v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, najvýhodnejšie v tetrahydrofuráne, sa pomaly pridávkuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), najmä za chladenia, výhodne pri teplote medzi -50 °C a 30 °C, výhodnejšie pri -20 °C do 10 °C, najvýhodnejšie pri približne 0 °C. Množstvo použitého hexaalkyldisilazánu alkalického kovu sa určuje podľa množstva použitého nitrilu všeobecného vzorca (IĎ- Na 1 mol nitrilu všeobecného vzorca (II) sa použije najmenej 1 mol, výhodne 1,01 až 1,15 mol hexaalkyldisilazánu alkalického kovu. Množstvo použitého éterického rozpúšťadla predstavuje medzi 0,7 a 1,5, výhodne 0,9 až 1,3 kg na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Po ukončení pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa takto získaná suspenzia mieša pri konštantnej teplote, prípadne pri teplote až do 40 °C, výhodne pri približne 20 až 25 °C počas 6 až 24 hodín, výhodne až 18 hodín, najvýhodnejšie 10 až 12 hodín. Pritom môže byť prípadne pozorované, že najprv suspendujúca tuhá látka prechádza do roztoku.
Potom môže byť usadenina zriedená prípadne buď s ďalším éterickým rozpúšťadlom alebo s nepolámym organickým rozpúšťadlom, výhodne s aromatickým organickým rozpúšťadlom. Výhodne sa použije rozpúš6 ťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z toluénu, benzénu, cyklohexánu, metylcyklohexánu alebo xylénu, z ktorých sú výhodnejšie toluén a xylén, a najvýhodnejší je toluén. Keď sa usadenina zrieďuje, je pridanie až do 0,5 1, výhodne až do 0,3 1 rozpúšťadla na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) dostačujúce.
Reakcia sa pred pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca (III) privedie na reakčnú teplotu -50 °C až 20 °C, výhodne na -20 °C až 10 °C, najvýhodnejšie na -10 °C až 0 °C. Potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (III), pričom sa na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (11) pridá najmenej 1 mol, výhodne 1,05 až 1,3 mol, najvýhodnejšie 1,1 až 1,2 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Po úplnej premene sa hydrolyzuje pridaním kyseliny vzorca (HX), výhodne anorganickej alebo organickej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny šťaveľovej a kyseliny fumarovej, najmä vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Na mol pôvodne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa pridá približne 1 mol kyseliny, najmä kyseliny chlorovodíkovej. Výhodné je podľa vynálezu pridanie zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (výhodne 8 až 15 %-nej, výhodnejšie 10 až 12 %-nej). Po uplynutí doby od približne 10 minút do 1 hodiny sa vodná spodná fáza oddelí a do organickej fázy sa pridá organické rozpúšťadlo, vybrané zo skupiny zahrnujúcej acetón, metylizobutylketón, metyletylketón, prípadne tiež zmes dvoch uvedených rozpúšťadiel, výhodne zmes acetónu a metylizobutylketónu v pomere (3 až 1): 1, výhodnejšie v pomere (2,5 až 1,5): 1. Pridaním vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa začne kryštalizácia zlúčenín všeobecného vzorca (IVA). Na mol pôvodne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa použije približne 1 až 1,2 mol kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej. Podľa vynálezu je výhodné pridanie výhodne 32 až 37 %-nej, výhodnejšie 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVA) sa oddelia z reakčnej zmesi konvenčnými spôsobmi, napríklad centrifugovaním, a organickým rozpúšťadlom, vybraným zo skupiny acetón, metylizobutylketón, metyletylketón alebo esterom karboxylovej kyseliny, výhodne acetónom sa premyjú a vysušia.
Uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z adičných solí s kyselinou všeobecného vzorca (IV), najmä z hydrochloridov všeobecného vzorca (IVA), prebieha spravidla podľa možnosti za neutrálnych reakčných podmienok s bázickým reakčnými partnermi, výhodne v prítomnosti pufrovacích systémov podľa nasledovne opísaného postupu:
K roztoku dihydrátu trinátriumcitrátu, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, solí alkalických kovov alebo alkalických zemín organických alebo anorganických slabých kyselín, výhodne dihydrátu trinátriumcitrátu, trinátriumcitrátu alebo hydroxidu sodného, výhodnejšie dihydrátu trinátriumcitrátu vo vode sa pri 0 až 40 °C, výhodne pri 20 až 25 °C, najvýhodnejšie pri približne 20 °C pridá organické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny acetón, metylizobutylketón, metyletyl-ketón, tetrahydrofurán alebo ester karboxylovej kyseliny, výhodne acetón a následne sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (IV). Na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa použije približne 1 až 2 mol, výhodne približne 1,5 mol uvedeného citrátu sodného alebo draselného, ako aj približne 1 až 3 1, výhodne približne 2 1 uvedeného organického rozpúšťadla. Pri konštantnej teplote sa zmes mieša počas 20 minút až 2 hodín, výhodne 1 až 1,2 hodiny.
Pri použití silných báz, ako je hydroxid sodný, môže byť spôsob pridávania prípadne obrátený. Kryštalický produkt sa napríklad oddelí filtráciou, na odstránenie soli sa premyje vodou s uvedeným organickým rozpúšťadlom a následne sa vysuší.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú, ako už bolo spomenuté, dostupné prostredníctvom premeny zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI). Podľa vynálezu je pritom možné postupovať opísaným spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxy-skupínu, sa rozpustí podľa možnosti v aproticko-polámom organickom rozpúšťadle, výhodne Ν,Ν-dimetylacetamide, acetóne, metyletylketóne, metylizobutylketóne, N-metylpyrolidóne, Ν,Ν-dimetylformamide, tetraalkylmočovine, výhodnejšie Ν,Ν-dimetylacetamide. Na mol východiskovej zlúčeniny sa na tomto mieste použije podľa vynálezu 0,5 až 1,0, výhodne približne 0,7 1 rozpúšťadla. Následne sa takto získaný roztok ochladí na teplotu <10 °C, výhodne na teplotu medzi +5 °C až -20 °C, výhodnejšie na približne -10 °C až 0 °C. Potom sa postupne pridá vhodne substituovaný chlorid kyseliny sulfónovej, prípadne uvedené organické rozpúšťadlo, organická báza, prípadne uvedené organické rozpúšťadlo, ako aj vodný roztok anorganickej bázy. Ako vhodne substituovaný chlorid kyseliny sulfónovej prichádzajú podľa vynálezu do úvahy chlorid kyseliny metánsulfónovej, chlorid kyseliny para-toluénsulfónovej, chlorid kyseliny benzénsulfónovej alebo aj chlorid kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Výhodne sa použije chlorid kyseliny metánsulfónovej. Ako organické bázy sa môžu použiť napríklad dimetylaminopyridin, pyridín, metylpyridín, terciáme amíny, ako je napríklad trimetylamin, trietylamín, diizopropyletylamín, alebo aj cyklické amíny, ako je N-metylpyrolidín alebo DBU (diazabicykloundekén). Ako organické amíny sa výhodne použijú N-metylpyrolidín, trimetylamin, trietylamín alebo diizopropyletylamín, výhodnejšie trietylamín. Organická báza sa použije aspoň v stechiometrickom množstve, vztiahnuté na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V). Výhodne sa organická báza pridá v nadbytku 10 až 50 % molových, výhodnejšie v približne 30 %-nom nadbytku vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca (V). Ako vodný roztok organickej bázy sa zvyčajne použijú roztoky hydroxidov alkalických zemín a alkalických kovov, pričom výhodné sú roztoky hydroxidov alkalických kovov. Vodné roztoky hydroxidu draselného a hydroxidu sodného majú podľa vynálezu zvláštny význam. Zvyčajne sa použijú 20 až 50 %-né roztoky uvedených anorganických hydroxidov. Výhodné sú podľa vynálezu koncentrované roztoky, ako napríklad 45 %-né roztoky. Vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca (V) sa anorganická báza pridá najmenej v stechiometrickom množstve, výhodne však v nadbytku 50 až 100 % molových. Zvlášť výhodne sa anorganická báza pridá v nadbytku približne 75 % molových, vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca (V).
Prípadne môže byť reakčná zmes vždy po pridaní vhodne substituovaného chloridu kyseliny sulfónovej, prípadne organickej bázy zriedená pridaním uvedených organických rozpúšťadiel. V tomto prípade sa pridajú vždy 2 až 10 %, výhodne približne 5 % na začiatku stanoveného množstva rozpúšťadiel.
V každom prípade sa reakčná zmes po ukončení pridávania vodného roztoku anorganickej bázy zriedi s organickými rozpúšťadlami uvedenými na začiatku. Pritom sa pridá na mol použitej východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) približne 0,5 až 1,0 1, výhodne medzi 0,7 a 0,8 1 použitého rozpúšťadla. Potom nasleduje pridanie alkoholátov, prípadne solí kovov všeobecného vzorca (VI). Pritom sa výhodne použijú od zlúčenín všeobecného vzorca (VI) odvoditeľné sodné a draselné fenoláty. Podľa vynálezu môžu byť pridané vztiahnuté na použitý edukt všeobecného vzorca (V) stechiometrické množstvá, pripadne aj substechiometrické množstvá alebo nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca (VI). Po ukončení pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) prebieha reakcia počas približne 1 až 3 hodín, výhodne približne 1,5 až 2 hodiny pri teplote 5 až 35 °C, výhodne pri približne 25 °C a následne sa mieša počas približne 1 až 3 hodín, výhodne približne 1,5 až 2 hodiny pri teplote 50 až 100 °C, výhodne pri približne 70 až 90 °C. Po ukončení reakcie sa produkt všeobecného vzorca (II) kryštalizuje pridaním vhodného polárneho rozpúšťadla vybraného zo skupiny nižších alkoholov a vody.
Aby sa získali produkty so zvlášť vysokou čistotou vo vysokých výťažkoch, ukázalo sa byť podľa vynálezu výhodné, keď sa na kryštalizáciu pridá zmes rozpúšťadiel pozostávajúca z nepolámeho organického rozpúšťadla, výhodne xylénu alebo toluénu, výhodnejšie toluénu, ďalej z polárneho organického rozpúšťadla, výhodne nižšieho alkoholu, ako je metanol, etanol, butanol alebo izopropanol, výhodnejšie izopropanol, a voda. Pomer objemov nepolámych k polárnym organickým rozpúšťadlám a k vode sa môže meniť v rozmedzí od 1 : (7 až 10) : (5 až 8), výhodne 1 : (8 až 9) : (6 až 7). Ochladením na nižšie ako 50 °C, výhodne na približne 30 °C sa kryštalizácia produktu všeobecného vzorca (II) dokončí. Kryštalizovaný produkt sa po izolácii prípadne premyje s uvedeným nižším alkoholom a vodou.
V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) získavajú vychádzajúc zo zlúčenín všeobecného vzorca (V), v ktorých X má iný význam ako je hydroxyskupina, môže sa podľa vynálezu postupovať nasledovne.
Fenolát sodný alebo draselný odvodený zo zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sa spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) pridá do vody, reaguje s nepolámym organickým rozpúšťadlom a prípadne sa za podmienok fázového prechodu premení. Ako katalyzátory fázového prechodu prichádza podľa vynálezu do úvahy skupina kvarterizovaných amóniových solí, výhodne halogenidy, sulfáty alebo hydroxidy tetradecyltrimetylamónia-, hexadecyltrimetylamónia-, tetrabutylamónia-, tributylmetylamónia- alebo trietylbenzylamónia-. Ako nepoláme organické rozpúšťadlá môžu byť použité chlórované uhľovodíky, ako metylénchlorid alebo podľa vynálezu výhodné aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylén, výhodne toluén. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) sa použijú v približne stechiometrickom pomere, prípadne môže byť jeden z týchto dvoch reaktantov použitý v miernom nadbytku (napr. 15 %). Množstvo rozpúšťadla, ktoré sa má použiť, sa riadi množstvom použitého eduktu. Na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa použije medzi 1 a 2 1 vody a medzi 0,3 a 1,0 1 organického rozpúšťadla, výhodne medzi 1,5 a 1,8 1 vody a 0,5 až 0,7 1 organického rozpúšťadla.
Reakcia prebieha za intenzívneho miešania počas 3 až 9, výhodne 5 až 7 hodín pri teplote od 50 do 100 °C, výhodne pri 70 až 80 °C. Následne sa na kryštalizáciu produktu zavedie do oddelenej organickej fázy poláme organické rozpúšťadlo, výhodne nižší alkohol, najvýhodnejšie izopropanol. Ochladením na nižšie ako 50 °C, výhodne na približne 30 °C sa kryštalizácia produktu všeobecného vzorca (II) dokončí. Kryštalizovaný produkt všeobecného vzorca (II) sa po izolácii prípadne premyje s uvedeným nižším alkoholom a vodou.
Výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca (V)
CN (V), ktoré sa ako už bolo spomenuté, týkajú jedného uskutočnenia predkladaného vynálezu, môže prebiehať v analógii so samo osebe známymi spôsobmi syntézy. Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znaSK 286709 B6 mená hydroxyskupinu, môže prebiehať premenou napríklad metylesterov kyseliny 3-halogénmetylbenzoovej so 4-hydroxybenzonitrilom v zmysle Wilkinsonovej éterovej syntézy. Touto reakciou získaný metylester kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)benzoovej (VII) môže byť analogickým použitím bežných štandardných spôsobov redukčné premenený na zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde X=hydroxyskupina (=4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)-benzonitril).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená chlór alebo bróm, môžu byť získané v analógii so samo osebe známymi spôsobmi syntézy zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu, s použitím bežných halogenačných reakčných činidiel, ako je napríklad tionylchlorid, fosforoxychlorid alebo fosforpentachlorid, chlorid kyseliny metánsulfónovej, benzénsulfochlorid, výhodne tionylchlorid alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená mesilát, triflát alebo tosilát, môžu byť získané v analógii so samo osebe známymi spôsobmi syntézy zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu, prostredníctvom premeny s príslušnými chloridmi kyseliny sulfónovej v aprotických, výhodne polárnych organických rozpúšťadlách, výhodne vybraných zo skupiny dichlórmetán, N,N-dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, N-metylpyrolidón, tetraalkyl-močovina v prítomnosti organických báz, výhodne vybraných zo skupiny dimetyl-aminopyridín, pyridín, metylpyridín, N-metylpyrolidín, trimetylamín, trietylamín, diizopropyletylamín a DBU (diazabicykloundecén).
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu exemplárne uskutočnených syntéznych spôsobov výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Majú byť chápané len ako možné, príkladne znázornené spôsoby postupu bez toho, aby bol vynález obmedzený na ich obsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej
10,00 kg (43,6 mol) metylesteru kyseliny 3-(brómmetyl)benzoovej a 5,21 kg (43,74 mol) 4-hydroxybenzonitrilu sa rozpustí v 100 1 acetónu a mieša sa s 8,4 kg (60,7 mol) uhličitanu draselného v prítomnosti 0,1 kg iodidu sodného približne 4 hodiny za reíluxných podmienok. Potom sa oddestiluje 35 1 acetónu a za refluxných podmienok sa pridá 100 1 vody. Reakčná zmes sa ochladí na 20 °C a kryštalizácia sa dokončí pridaním ďalších 301 vody. Vzniknuté kryštály sa oddelia, premyjú 501 vody a vysušia vo vákuu.
Výťažok: 11,1 kg (95 %) metylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej; teplota topenia 109 až 112 °C, biela tuhá látka,
DC (kremenina 60 F254 - hotová platňa (Merck): Rf = 0,5 (toluén : acetón = 9:1)
Príklad 2
4-(3-Hydroxymetylbenzyloxy)benzonitril
20,05 kg (26,7 mol) metylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej sa rozpustí v 100 1 THF a 40 1 metanolu. Pri 40 až 45 °C sa po dávkach pridá 8,51 kg tetrahydridoboritanu sodného. Reakcia sa zavŕši prostredníctvom domiešavania reakčnej zmesi na 61 až 63 °C počas približne 5 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 25 °C a pridá sa 90 115 %-ného lúhu sodného. Po vymiešaní sa vodná vrchná fáza oddelí a nechá sa zreagovať s 30 1 22,5 %-ého lúhu sodného. Po vymiešaní sa vodná vrchná fáza oddelí a oddestiluje sa z nej približne 100 1 rozpúšťadla pri 63 až 75 °C vtokovej teploty. Destilačný zvyšok sa pridaním 20 1 izopropanolu pri 50 až 60 °C a 150 1 vody pri 40 až 50 °C privedie ku kryštalizácii. Po ochladení suspenzie na 20 až 30 °C sa kryštály oddelia, premyjú so 60 až 100 1 vody a dávkované s 25 1 studeného izopropanolu a vysušia sa vo vákuu. Výťažok: 15,8 kg (88 %) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu; teplota topenia (DSC): 110 až 115 °C, tuhá biela látka IR: 3444/cm (OH-pásmo); 2229/cm (CN-pásmo).
Príklad 3
4-(3-Chlórmetylbenzyloxy)benzonitriI
Spôsob A:
7,18 g (30 mmol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu sa rozpusti v 80 ml dichlórmetánu, nechá sa zreagovať so 4,13 g (35 mmol) tionylchloridu a 0,1 g DMF a až do ukončenia vyvíjania plynu sa za ohrievania na 40 °C mieša. Po ochladení sa organická reakčná zmes postupne premyje s vodou a zriedeným lúhom sodným a zahustením sa privedie ku kryštalizácii. Výťažok: 6,8 g (88 %) 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitrilu; DC (kremelina 60 F254 - hotová platňa (Merck): Rf = 0,9 (toluén - acetón = 9 : 1) Rf = 0,44 (toluén).
Spôsob B:
7,18 g (30 mmol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu sa rozpustí v 22 ml N,N-dimetylacetamidu, nechá sa zreagovať so 4,47 g (39 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a 3,95 g (39 mmol) trietylamínu a pri 20 až 30 °C sa 10 hodín mieša. Následne sa vzniknutý trietylamóniumchlorid odfiltruje, filtrát sa nechá zreagovať s 30 ml izopropanolu a želaný 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitril sa privedie nadávkovaním 30 ml vody ku kryštalizácii. Suspenzia sa 15 minút pri 10 °C domiešava a filtruje. Kryštály sa premyjú zmesou 5 ml izopropanolu a 20 ml vody a pri 20 °C sa vo vákuu vysušia.
Výťažok: 6,8 g (88 %) 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitrilu. Teplota topenia: 65 až 68 °C.
Príklad 4
Nátium-4-{l-metyl-l-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenolát
121,8 kg bisfenolu A sa suspenduje v 480 1 toluénu a 46 1 THF. Po zavedení katalyzátora (1,3 kg 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej) sa 44,9 kg 3,4-dihydro-2H-pyránu nadávkuje tak, že nedôjde k prekročeniu 40 °C. Pritom prechádza tuhá látka do roztoku. Následne sa na reakčnú zmes pôsobí 26,4 kg 45 %-ného lúhu sodného a 260 1 vody. Organická vrchná fáza sa oddelí a destilačné sa odstráni približne 50 1 rozpúšťadla. Pri 30 až 40 °C sa organická fáza viackrát premyje so zriedeným lúhom sodným tak, že môže byť dosiahnutá dostatočná čistota (DC-kontrola). Keď má vodná spodná fáza pH v rozmedzí 11,8 až 12,2, môže byť nadbytočný bisfenol A dobre oddelený. Na extrakčne vyčistenú toluénovú fázu sa pôsobí 11 1 izopropanolu a 80 1 vody a zahreje sa na 50 až 55 °C. Pridaním 47,4 kg 45 %-ného lúhu sodného a ochladením reakčnej zmesi na 20 až 25 °C sa získa kryštálová suspenzia. Kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa s približne 160 1 toluénu a následne sa vysušia vo vákuu. Výťažok: 96,5 kg (54 %) (ako tetrahydrát).
Príklad 5
Syntéza 4-[3-(4- {1 -metyl-1 -[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl} fenoxymetyl)benzyl-oxy]benzonitrilu Spôsob A: (vychádzajúc z príkladu 2)
K roztoku 45 kg (188 mol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu (príklad 2) v 133 1 N,N-dimetylacetamidu sa pri približne -10 až 0 °C postupne nadávkuje: 28 kg (244 mol) chloridu kyseliny metánsulfónovej, 6 1 N,N-dimetylacetamidu, 24,7 kg (244 mol) trietylamínu, 6 1 N,N-dimetylacetamidu, 29,4 kg 45 %-ného lúhu sodného, 143 1 N,N-dimetylacetamidu, 59,7 kg (178,5 mol) zlúčeniny z príkladu 4 (nátium-4-{l-metyl-l-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenolát, ako tetrahydrát). Potom sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri 25 °C a ďalšie 1,5-hodiny pri 75 až 80 °C. Po pridaní 32 1 toluénu, 255 1 izopropanolu a 200 1 vody sa začne kryštalizácia, ktorá sa dokončí ochladením na 30 °C. Kryštalický produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa izopropanolom a vodou a následne sa vysuší vo vákuu. Výťažok: 85 kg (90 %) 4-(3-(4- {1-metyl-l-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}-fenoxymetyl)benzyloxy]benzonitrilu.
Spôsob B: (vychádzajúc z príkladu 3)
19,4 kg (50 mol) zlúčeniny z príkladu 4 (nátium-4-{l-metyl-l-[4-tetrahydro-pyrán-2-yloxy)fenylJetyl} fenolát, ako tetrahydrát) a 12,2 kg (47,5 mol) zlúčeniny z príkladu 3 (4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitril) sa nechajú zreagovať s 85 1 vody, katalyzátorom fázového prechodu (napr.: 2,1 kg (2,5 mol) 40 %-ného vodného roztoku tetradecyltrimetylamóniumbromidu) a 32 1 toluénu, a 6 hodín sa pri teplote približne 80 °C intenzívne mieša. Potom sa do organickej vrchnej fázy oddelenej pri 50 až 70 °C, nadávkuje 44 1 izopropanolu, získaná kryštalická suspenzia sa ochladí približne na 25 °C a filtruje sa. Oddelené kryštály sa dvakrát premyjú vždy s 25 1 studeného izopropanolu a vysušia sa vo vákuu.
Výťažok: 22,8 kg (90 %) 4-[3-(4-{l-metyl-l-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}-fenoxymetyl)benzyloxyjbenzonitrilu.
Príklad 6
Hydrochlorid etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-{l-(4-hydroxyfenyl)-l-metyletyl]fenoxy-metyl}benzyloxy)fenyl] imino metyl} karbamíno vej
Do roztoku 45,5 kg (272 mol) lítium-bis(trimetylsilyl)amidu a 266 kg THF sa nadávkuje 132 kg (247 mol) 4-(3-{4-{l-(4-tetrahydropyranylfenyl)-l-metyletyl]fenoxy-metyl}benzyloxy)benzonitrilu (príklad 5) pri približne 0 °C. Získaná suspenzia sa mieša približne 10 hodín pri približne 25 °C. Pritom prechádza tuhá látka do roztoku. Po pridaní 68 1 toluénu sa reakčná zmes ochladí na -10 0 až 0 °C a pri tejto teplote sa do reakčnej nádoby pridá 30,8 kg (284 mol) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Po prebehnutí úplnej reakcie sa nadávkuje 24,3 kg 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (zriedenej s 50 1 vody) a približne 20 minút neskôr sa oddelí vodná spodná fáza. Prostredníctvom následného pridávania 106 acetónu, 48 1 metylizobutylketónu a 24,3 kg 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej sa začne kryštalizácia cieľového produktu. Získa sa 123 kg (87 %) hydrochloridu etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-{l-(4-hydroxy-fenyl)-l-metyletyl]fenoxy-metyl}benzy-loxy)fenyljiminometyl}karbaminovej po scentrifugovaní, premytí acetónom a vysušení vo vákuu. Teplota topenia: 170 až 175 °C.
Príklad 7
Etylester kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-metyletyl]fenoxy-metyl}benzyIoxy)-fenyl]iminometyl}karbamínovej
K roztoku 109 kg dihydrátu trinátriumcitrátu sa pri 20 °C pridá 466 1 acetónu a 142 kg hydrochloridu etylesteru kyseliny {[4-(3- {4-[ 1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -metyletyl]-fenoxymetyl} benzyloxy)fenyl]iminometyl} karbamínovej (príklad 6). Po hodine miešania sa kryštalický produkt oddelí filtráciou, na odstránenie soli sa premyje vodou, potom sa dodatočne premyje s približne 1001 acetónu a nakoniec sa vysuší vo vákuu.
Získa sa 116 kg (90 %) etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[l-(4-hydroxyfenyl)-l-metyletyl]fenoxymetyl}benzyloxy)-fenyl] iminometylkarbamíno vej.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej všeobecného vzorca (I) (I), kde
R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát hydroxyskupinou;
R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu a benzylu, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) (Π), kde
R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát skupinou -O-PG, pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, ferc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX’ (III), kde
R2 má uvedený význam a X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní s kyselinou vzorca (HY) sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) a/alebo jej tautomérna forma (IV), kde zvyšky R1 a R2 majú uvedený význam a Y znamená akýkoľvek kyselinový zvyšok, a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
2. Spôsob podľa nároku 1, kde v zlúčenine všeobecného vzorca (I) R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát hydroxy-skupinou;
R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, propylu a benzylu, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát skupinou -O-PG, pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxy-benzyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX' (III), kde
R2 má uvedený význam a X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní prostredníctvom vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IVA) (IVA), kde zvyšky R1 a R2 majú uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, kde v zlúčenine všeobecného vzorca (I) R1 znamená -C(Me2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný hydroxyskupinou a R2 znamená etyl, vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), kde R1' znamená -C(Me2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný skupinou -O-PG, pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1 -butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
R2-O-COX' (III), kde
R2 má uvedený význam a X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní s kyselinou vzorca (HY) sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde zvyšky Y, R1 a R2 majú uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (I).
4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledovné kroky:
a) reakciu CrC4alkylesterov kyseliny 3-halogénmetylbenzoovej so 4-hydroxybenzonitrilom v zmysle Wilkinsonovej éterovej syntézy;
b) redukčnú premenu alkylesterov kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)benzoovej všeobecného vzorca (VII) (VII), kde R' znamená CrC4alkyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) (V), kde X znamená hydroxyskupinu;
c) prípadne pôsobenie halogenačného reakčného činidla alebo chloridu kyseliny sulfónovej na zlúčeninu všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu;
d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát alebo tosilát, s fenolovým derivátom všeobecného vzorca (VI)
OH (vi), kde R1' má významy uvedené v patentových nárokoch 1 až 4;
prípadne vo forme zodpovedajúcich sodných alebo draselných fenolátov, za zásaditých reakčných podmienok v polárnom organickom rozpúšťadle,
e) premenu získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nárokov 1 až 3.
5. Medziprodukty všeobecného vzorca (IVA) a/alebo ich tautoméme formy kde zvyšky R1 a R2 majú významy uvedené v nárokoch 1, 2 alebo 3, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
6. Medziprodukty všeobecného vzorca (V) (V), kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát alebo tosilát, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa nároku 1.
7. Medziprodukty podľa nároku 6, kde X znamená hydroxyskupinu alebo chlór.
8. Medziprodukty všeobecného vzorca (VII) (VII), 5 kde R' znamená C, -C4alkyl.
9. Použitie medziproduktov všeobecného vzorca (IVA) podľa nároku 5 na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
10. Použitie medziproduktov všeobecného vzorca (V) podľa nároku 6 alebo 7 na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1.
10
11. Použitie medziproduktov všeobecného vzorca (VII) podľa nároku 8 na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000907A DE10000907A1 (de) | 2000-01-12 | 2000-01-12 | Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern |
| PCT/EP2001/000262 WO2001051457A2 (de) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Verfahren zur herstellung von aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10042002A3 SK10042002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| SK286709B6 true SK286709B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=7627236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1004-2002A SK286709B6 (sk) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1250318B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003523328A (sk) |
| KR (1) | KR100681726B1 (sk) |
| CN (2) | CN1187322C (sk) |
| AR (1) | AR027208A1 (sk) |
| AT (1) | ATE311360T1 (sk) |
| AU (1) | AU2846401A (sk) |
| BG (1) | BG106916A (sk) |
| BR (1) | BR0107551A (sk) |
| CA (1) | CA2399598C (sk) |
| CO (1) | CO5261523A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ296784B6 (sk) |
| DE (2) | DE10000907A1 (sk) |
| EA (1) | EA005006B1 (sk) |
| EE (1) | EE04960B1 (sk) |
| ES (1) | ES2253388T3 (sk) |
| HK (1) | HK1051851A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0300348A3 (sk) |
| IL (1) | IL150621A (sk) |
| MX (1) | MXPA02006846A (sk) |
| MY (1) | MY117435A (sk) |
| NO (1) | NO20023348D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ520713A (sk) |
| PL (1) | PL356607A1 (sk) |
| SK (1) | SK286709B6 (sk) |
| TW (1) | TWI228119B (sk) |
| UA (1) | UA71664C2 (sk) |
| UY (1) | UY26524A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001051457A2 (sk) |
| YU (1) | YU52602A (sk) |
| ZA (1) | ZA200205746B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5262623B2 (ja) * | 2008-11-26 | 2013-08-14 | 株式会社豊田中央研究所 | スルホンアミド化合物の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| JPH06279389A (ja) * | 1993-03-30 | 1994-10-04 | Terumo Corp | アミジノフェニルエーテル誘導体 |
| DE4424713A1 (de) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe |
| AU1651201A (en) * | 1999-12-06 | 2001-06-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Amidinophenylpyruvic acid derivative |
-
2000
- 2000-01-12 DE DE10000907A patent/DE10000907A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 UY UY26524A patent/UY26524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 MY MYPI20010104A patent/MY117435A/en unknown
- 2001-01-11 AU AU2846401A patent/AU2846401A/xx not_active Withdrawn
- 2001-01-11 IL IL150621A patent/IL150621A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 NZ NZ520713A patent/NZ520713A/en unknown
- 2001-01-11 EE EEP200200392A patent/EE04960B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 AT AT01942357T patent/ATE311360T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 BR BR0107551-9A patent/BR0107551A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 CZ CZ20022283A patent/CZ296784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CO CO01001652A patent/CO5261523A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 DE DE50108237T patent/DE50108237D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 YU YU52602A patent/YU52602A/sh unknown
- 2001-01-11 WO PCT/EP2001/000262 patent/WO2001051457A2/de active IP Right Grant
- 2001-01-11 CA CA002399598A patent/CA2399598C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 ES ES01942357T patent/ES2253388T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 TW TW090100613A patent/TWI228119B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018037283A patent/CN1187322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 EA EA200200741A patent/EA005006B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 EP EP01942357A patent/EP1250318B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 HU HU0300348A patent/HUP0300348A3/hu unknown
- 2001-01-11 JP JP2001551839A patent/JP2003523328A/ja active Pending
- 2001-01-11 CN CNB2004100335497A patent/CN1255378C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 KR KR1020027008996A patent/KR100681726B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PL PL01356607A patent/PL356607A1/xx unknown
- 2001-01-11 SK SK1004-2002A patent/SK286709B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 MX MXPA02006846A patent/MXPA02006846A/es active IP Right Grant
- 2001-01-12 AR ARP010100134A patent/AR027208A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2001-11-01 UA UA2002086635A patent/UA71664C2/uk unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023348A patent/NO20023348D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-12 BG BG106916A patent/BG106916A/xx active Pending
- 2002-07-18 ZA ZA200205746A patent/ZA200205746B/en unknown
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104093A patent/HK1051851A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| RU2470914C9 (ru) | Способ синтеза мандипропамида и его производных | |
| EP3812366B1 (en) | A preparation method for m-diamide compounds | |
| US20120065397A1 (en) | Preparation of ketone amides | |
| US5606095A (en) | 2-aminooxymethylenephenylacetic acid derivatives | |
| SK286709B6 (sk) | Spôsob výroby esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziprodukty a ich použitie | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| US6417388B1 (en) | Method for producing alkenyl-substituted bis(oxime ether) derivatives | |
| EP0874807B2 (en) | Process for the preparation of methoxyminophenylglyoxylic acid derivatives | |
| JP4108743B2 (ja) | Ｏ−フェノキシアルキルヒドロキシルアミンまたはｏ−フェノキシアルキルオキシム異性体混合物を製造する方法 | |
| US6344589B1 (en) | Method and intermediate products for producing bis(oxime)monoethers | |
| JP2003514890A (ja) | ２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（アルコキシイミノ）−ｎ−メチルアセトアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0576473B2 (sk) | ||
| JP2002193914A (ja) | ニトリル化合物およびその製造方法 | |
| JP2003171359A (ja) | （２−ニトロ−フェニル）アセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JP2001011038A (ja) | 二級アルキル鎖を有する新規イソシアネートおよびセミカルバジド並びにその合成法 | |
| JPH0892244A (ja) | ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法 | |
| JPH07103088B2 (ja) | 新規スルホン酸エステル誘導体 | |
| CZ2008598A3 (cs) | Zpusob výroby (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-butyl]-N-methylbenzamidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100111 |