EA005006B1 - Способ получения эфиров арилиминометилкарбаминовой кислоты - Google Patents

Способ получения эфиров арилиминометилкарбаминовой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA005006B1
EA005006B1 EA200200741A EA200200741A EA005006B1 EA 005006 B1 EA005006 B1 EA 005006B1 EA 200200741 A EA200200741 A EA 200200741A EA 200200741 A EA200200741 A EA 200200741A EA 005006 B1 EA005006 B1 EA 005006B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
denotes
Prior art date
Application number
EA200200741A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200741A1 (ru
Inventor
Йёрг Бранденбург
Райнер Зойка
Рольф Шмид
Ральф Андерскевитц
Рольф Бауер
Райнер Хамм
Ютта Крёбер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200200741A1 publication Critical patent/EA200200741A1/ru
Publication of EA005006B1 publication Critical patent/EA005006B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В патенте описан пригодный для осуществления в промышленном масштабе способ получения соединений формулы (I)в которой остатки Rи Rмогут иметь указанные в описании, а также в формуле изобретения значения.

Description

Настоящее изобретение относится к пригодному для осуществления в промышленном масштабе способу получения соединений формулы (I)
Ν^ΟΚ2
(I).
в которой остатки В1 и В2 могут иметь указанные ниже в описании, а также в формуле изобретения значения.
Предпосылки создания изобретения
Из международной заявки XVО 96/02497 известны бензамидины, а также эфиры арилиминометилкарбаминовой кислоты, которые обладают высокой эффективностью в качестве лекарственных средств, обладающих действием ЬТВ4-антагонистов. Особое значение при этом имеют соединения формулы (I).
В основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ, который позволял бы в промышленном масштабе синтезировать соединения формулы (I) с высоким выходом и с высокой чистотой конечных продуктов.
Подробное описание изобретения
Для решения вышеуказанной задачи в изобретении предлагается способ получения со-
В1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно-, двух- или трехкратно замещен гидроксигруппой,
В2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил и бензил, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
в которой
В1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно-, двух- или трехкратно замещен группой -О-РО, при этом такая группа -О-РО представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-метоксиэтоксиметилокси-,
1-этоксиэтилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-,
1-бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси-и 4-метоксибензилоксигруппу, сначала в эфирном или ароматическом растворителе под вергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III)
В2-О-СОХ' (III), в которой В2 имеет вышеуказанные значения, а X' представляет собой хлор, бром или группу -О-В2 , после переработки с использованием кислоты формулы ΗΥ выделяют соединение формулы (IV) и/или его таутомерную форму
(IV), в которой остатки В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, а Υ представляет собой любой кислотный остаток, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
К соединениям формул (I) и (IV) относятся также соответствующие таутомеры формул (Т-Т) и (Γν-Τ):
ΗΝ ОК2
(1-Т)
Под понятием гексаалкилдисилазан ще лочного металла, как оно используется выше и в последующем описании для обозначения реа гента, подвергаемого взаимодействию с соединением формулы (II), подразумевается, как правило, соединение формулы (VIII)
в которой Ме! означает щелочной металл, предпочтительно литий, натрий или калий, прежде всего литий, и В3 в каждом случае независимо означает С1-С4алкил, предпочтительно метил или этил, прежде всего метил.
Наиболее предпочтительны гексаметилдисилазан лития, гексаметилдисилазан натрия и гексаметилдисилазан калия, прежде всего гексаметилдисилазан лития.
Под выражением последующее взаимодействие с соединением формулы (III) подра зумевается не только технология, в соответствии с которой продукт взаимодействия соединения формулы (II) с гексаметилдисилазаном щелочного металла непосредственно, без дополнительного промежуточного взаимодействия вводят в реакцию с соединением формулы (III), но и технология, при которой из образовавшегося продукта промежуточно выделяют свободное амидиновое основание. Продукт взаимодействия соединения формулы (II) с гексаметилдисилазаном щелочного металла предпочтительно непосредственно подвергать взаимодействию с соединением формулы (III), прежде всего так называемым методом синтеза в одном реакционном сосуде.
Предпочтительным является согласно изобретению способ получения соединений формулы (I), в которой Я1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно- или двукратно замещен гидроксигруппой, а Я2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей этил, пропил и бензил, отличающийся тем, что соединение формулы (II), в которой Я1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно- или двукратно, предпочтительно однократно, замещен группой -О-РС, при этом такая группа -О-РС представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-метоксиэтоксиметилокси-, 1этоксиэтилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-, 1бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилоксии 4-метоксибензилоксигруппу, предпочтительно 2-тетрагидропиранилоксигруппу, сначала в эфирном или ароматическом растворителе подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III)
Я2-О-СОХ' (III), в которой Я2 имеет вышеуказанные значения, а X' означает хлор, бром или группу -О-Я2, после переработки с использованием водной соляной кислоты выделяют соединение формулы (!УА)
в которой остатки Я1 и Я2 имеют вышеуказанные значения, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
Более предпочтительным является согласно изобретению способ получения соединений формулы (I), в которой Я1 представляет собой -С(Ме2)фенил, который необязательно может быть однократно замещен гидроксигруппой, а Я2 представляет собой этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II), в которой Я1' представляет собой -С(Ме2)фенил, который необязательно может быть однократно замещен группой -О-РС, при этом такая группа -О-РС представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-, 1-бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- и 4-метоксибензилокси-, предпочтительно 2-тетрагидропиранилоксигруппу, сначала в эфирном или ароматическом растворителе подвергают взаимодействию с гексаалкилди силазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III)
Я2-О-СОХ' (III), в которой Я2 имеет вышеуказанные значения, а X' означает хлор, бром или группу -О-Я2, после переработки с использованием водной соляной кислоты выделяют соединение формулы (IV А), в которой остатки Я1 и Я2 имеют вышеуказанные значения, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения получают соединения формулы (II) способом, который заключается в том, что (а) С1-С4алкиловые эфиры 3-галометилбензойной кислоты подвергают взаимодействию с 4-гидроксибензонитрилом по реакции Уилкинсона синтеза простых эфиров, (б) полученные алкиловые эфиры 3-(4цианофенокси)бензойной кислоты формулы (VII)
в которой Я' представляет собой С1-С4алкил, восстановлением переводят в соединение формулы (V)
в которой X означает гидроксигруппу, (в) соединение формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, при необходимости обрабатывают галогенирующим реагентом или хлорангидридом сульфоновой кислоты, (г) соединение формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, хлор, бром, мезилат, трифлат или тозилат, в щелочных условиях реакции в полярном органическом растворителе подвергают взаимодействию с фенольным производным формулы (VI)
в которой Я1 имеет указанные в пп.1-4 формулы изобретения значения, необязательно в виде соответствующих фенолятов натрия или калия.
Основное значение при осуществлении предлагаемого в изобретении способа получения соединений формулы (I) имеют гидрохлориды формулы (IVА). Такие гидрохлориды образуются с высоким выходом непосредственно в виде хорошо кристаллизующихся солей, от которых путем кристаллизации легко можно отделить побочные продукты и/или примеси. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются промежуточные продукты формулы (!УА)
Λ 2
ΗΝ ОК2
(1УА), в которой остатки К1 и К2 могут иметь вышеуказанные значения.
Среди соединений формулы (1УА) наиболее предпочтительным является гидрохлорид этилового эфира {[4-(3-{4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил}бензилокси) фенил]иминометил}карбаминовой кислоты.
Соединения формулы (II)
в которой К1 может иметь вышеуказанные значения, получают согласно изобретению в щелочных условиях реакции в полярном органическом растворителе взаимодействием соединения формулы (V)
в которой X означает гидроксигруппу, хлор, бром, мезилат, трифлат, бензолсульфонат или тозилат, с соединением формулы (VI)
в которой К1 может иметь вышеуказанные значения, при этом соединение формулы (VI) при необходимости можно также использовать в виде его фенолятов натрия и калия.
Соединения формулы (II), в которой К1 может иметь вышеуказанные значения, предпочтительно получать взаимодействием соединения формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, хлор или мезилат, более предпочтительно гидроксигруппу или хлор, наиболее предпочтительно хлор, с соединением формулы (VI), в которой К1 может иметь вышеуказанные значения, при этом соединение формулы (VI) используют в виде его фенолята щелочного металла, предпочтительно в виде его фенолята натрия.
При синтезе соединений формулы (I) предлагаемым в изобретении способом основное значение имеют промежуточные продукты формулы (V). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (V) как таковые
в которой X может иметь вышеуказанные значения, из которых наиболее предпочтительными значениями являются гидроксигруппа или хлор.
Помимо этого особое значение для синтеза соединений формулы (I) предлагаемым в изобретении способом имеет одно из исходных соединений, а именно, соединение формулы (VII). В соответствии с этим следующим объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (VII) как таковые
в которой К' означает С1-С4алкил, предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил.
Предлагаемый в изобретении способ получения соединений формулы (I) исходя из нитрилов формулы (II) предпочтительно осуществлять следующим образом.
В раствор гексаалкилдисилазана щелочного металла, предпочтительно бис(триметилсилил)амида лития или бис(триметилсилил) амида натрия, наиболее предпочтительно бис (триметилсилил)амида лития, в эфирном или ароматическом органическом растворителе, предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, толуол, диоксан, более предпочтительно в тетрагидрофуране или диоксане, наиболее предпочтительно в тетрагидрофуране, в дозированных количествах медленно добавляют, предпочтительно при охлаждении, более предпочтительно при температуре от -50 до 30°С, наиболее предпочтительно от -20 до 10°С, особенно предпочтительно примерно при 0°С, соединение формулы (II). Количество используемого гексаалкилдисилазана щелочного металла зависит от количества используемого нитрила формулы (II). На моль нитрила формулы (II) при этом используют по меньшей мере 1 моль, предпочтительно от 1,01 до 1,15 моля гексаалкилдисилазана щелочного металла. Эфирный растворитель используют в количестве от 0,7 до 1,5 кг, предпочтительно от 0,9 до 1,3 кг на моль используемого соединения формулы (II).
По завершении вышеуказанной операции добавления соединения формулы (II) полученную в результате суспензию перемешивают при постоянной температуре, при определенных условиях при температуре, достигающей 40°С, предпочтительно примерно при 20-25°С, в течение 6-24 ч, предпочтительно в течение 8-18 ч, более предпочтительно в течение 10-12 ч. При этом при определенных условиях можно наблюдать переход первоначально суспендированного твердого вещества в раствор.
После этого реакционную смесь при необходимости можно разбавлять либо другим эфирным растворителем, либо неполярным органическим растворителем, предпочтительно ароматическим органическим растворителем. Предпочтительно для этой цели использовать растворитель, выбранный из группы, включающей толуол, бензол, циклогексан, метилциклогексан или ксилол, среди которых толуол и ксилол являются более предпочтительными, а толуол является наиболее предпочтительным. При
Ί подобном разбавлении смеси растворитель достаточно добавлять в количестве, составляющем до 0,5 л, предпочтительно до 0,3 л на моль используемого соединения формулы (II).
Перед добавлением соединения формулы (III) температуру реакции устанавливают на уровне в пределах от -50 до 20°С, более предпочтительно от -20 до 10°С, наиболее предпочтительно от -10 до 0°С. Затем добавляют соединение формулы (III), при этом на моль используемого соединения формулы (II) добавляют по меньшей мере 1 моль, предпочтительно от 1,05 до 1,3 моля, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,2 моля соединения формулы (III).
После полного превращения проводят гидролиз, добавляя кислоту формулы НХ, предпочтительно неорганическую или органическую кислоту, такую, например, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота и фумаровая кислота, прежде всего водную соляную кислоту. При этом на моль первоначально используемого соединения формулы (II) используют примерно 1 моль кислоты, прежде всего соляной кислоты. Согласно изобретению предпочтительно добавлять разбавленную соляную кислоту (предпочтительно 815%-ную, наиболее предпочтительно 10-12%ную). По истечении определенного периода времени, составляющего от примерно 10 мин до 1 ч, водную нижнюю фазу отделяют, а к органической фазе добавляют органический растворитель, выбранный из группы, включающей ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, а также при необходимости смесь обоих вышеуказанных растворителей, более предпочтительно смесь ацетона и метилизобутилкетона в соотношении 3-1:1, наиболее предпочтительно в соотношении 2,5-1,5:1. Затем добавлением водной соляной кислоты инициируют кристаллизацию соединений формулы (ΓΫΛ). При этом на моль изначально используемого соединения формулы (II) используют примерно от 1 до 1,2 моля кислоты, предпочтительно соляной кислоты. Согласно изобретению предпочтительно добавлять 32-37%-ную, наиболее предпочтительно 37%-ную соляную кислоту. Соединения формулы ЦУЛ) выделяют из реакционной смеси обычными методами, например центрифугированием, промывают органическим растворителем, выбранным из группы, включающей ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон и эфир карбоновой кислоты, предпочтительно ацетоном, и сушат.
Свободные соединения формулы (I) выделяют из кислотно-аддитивных солей формулы (IV) , прежде всего из гидрохлоридов формулы ЦУЛ), как правило, в максимально близких к нейтральным реакционных условиях с помощью основных реагентов, предпочтительно в присутствии буферных систем, по описанной ниже методике.
К раствору дигидрата тринатрийцитрата, гидроксида натрия, гидроксида калия, солей щелочных или щелочноземельных металлов с органическими или неорганическими слабыми кислотами, предпочтительно дигидрата тринатрийцитрата, тринатрийцитрата или гидроксида натрия, наиболее предпочтительно дигидрата тринатрийцитрата, в воде при температуре от 0 до 40°С, предпочтительно от 20 до 25°С, прежде всего примерно при 20°С, добавляют органический растворитель из группы, включающей ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран или эфир карбоновой кислоты, наиболее предпочтительно ацетон, а затем добавляют соединение формулы (IV). При этом на моль используемого соединения формулы (IV) используют примерно от 1 до 2 молей, предпочтительно примерно 1,5 моля, предварительно приготовленного цитрата натрия или калия, а также примерно от 1 до 3 л, предпочтительно примерно 2 л вышеуказанного органического растворителя. Далее смесь перемешивают при постоянной температуре в течение определенного промежутка времени, составляющего от 20 мин до 2 ч, предпочтительно от 1 до 1,2 ч.
При применении сильных оснований, таких как гидроксид натрия, последовательность добавления компонентов при необходимости может быть обратной. Кристаллический продукт отделяют, например, фильтрацией, промывают водой до бессолевого состояния, разбавляют вышеуказанным органическим растворителем и в завершение сушат.
Соединения формулы (II) получают, как указано выше, взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). Согласно изобретению такой процесс можно осуществлять по рассмотренной ниже схеме. Соединение формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, растворяют в органическом растворителе с максимально близкими к апротонно-полярным свойствами, предпочтительно в Ν,Ν-диметилацетамиде, ацетоне, метилэтилкетоне, метилизобутилкетоне, Ν-метилпирролидоне, N.^диметилформамиде. тетраалкилмочевине, более предпочтительно в Ν,Νдиметилацетамиде. На моль исходного соединения на этой стадии используют согласно изобретению от 0,5 до 1,0, предпочтительно примерно 0,7 л растворителя. Затем полученный таким путем раствор охлаждают до температуры менее 10°С, предпочтительно до температуры в пределах от +5 до -20°С, более предпочтительно в пределах от примерно -10 до 0°С. После этого последовательно добавляют хлорангидрид соответствующим образом замещенной сульфоновой кислоты, при необходимости вышеуказанный органический растворитель, органическое основание, при необходимости вышеуказанный органический растворитель, а также водный раствор неорганического основания. Пригодным для применения в этих целях хло рангидридом соответствующим образом замещенной сульфоновой кислоты является согласно изобретению хлорангидрид метансульфоновой кислоты, хлорангидрид паратолуолсульфоновой кислоты, хлорангидрид бензолсульфоновой кислоты или же хлорангидрид трифторметансульфоновой кислоты. Предпочтительно использовать хлорангидрид метансульфоновой кислоты. В качестве органических оснований можно применять, например, диметиламинопиридин, пиридин, метилпиридины, третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, или же циклические амины, такие как Ν-метилпирролидин или ДБУ (диазабициклоундецен). Предпочтительно в качестве органических аминов применять Νметилпирролидин, триметиламин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, более предпочтительно триэтиламин. Органическое основание используют, по меньшей мере, в стехиометрическом количестве в пересчете на исходное соединение формулы (V). Однако более предпочтительно добавлять органическое основание в избытке, составляющем от 10 до 50 мол.%, наиболее предпочтительно примерно в 30%-ном избытке, в пересчете на используемое соединение формулы (V). В качестве водного раствора органического основания обычно применяют растворы гидроксидов щелочноземельных или щелочных металлов, при этом более предпочтительны гидроксиды щелочных металлов. Наиболее предпочтительны согласно изобретению водные растворы гидроксида калия и гидроксида натрия. Как правило, применяют 20-50%-ные растворы указанных неорганических гидроксидов. Согласно изобретению предпочтительны концентрированные растворы, например 45%ные растворы. В пересчете на используемое соединение формулы (V) неорганическое основание добавляют по меньшей мере в стехиометрическом количестве, предпочтительно, однако, в избытке, составляющем от 50 до 100 мол.%. Более предпочтительно добавлять неорганическое основание в избытке, составляющем примерно 75 мол.% в пересчете на используемое соединение формулы (V).
При необходимости реакционную смесь в каждом случае после добавления хлорангидрида соответствующим образом замещенной сульфоновой кислоты, соответственно органического основания можно разбавлять добавлением вышеуказанного органического растворителя. В этом случае растворитель добавляют в количестве 2-10%, предпочтительно примерно 5% от исходно использовавшегося его количества.
В любом случае реакционную смесь по завершении операции добавления водного раствора неорганического основания разбавляют указанным в начале описания органическим растворителем. При этом на моль используемого исходного соединения формулы (V) добавляют примерно от 0,5 до 1,0 л, предпочтительно от
0,7 до 0,8 л применяемого растворителя. Затем добавляют алкоголяты, соответственно соли металлов формулы (VI). При этом предпочтительно используют получаемые из соединений формулы (VI) производные в виде их фенолятов натрия и калия. Согласно изобретению соединение формулы (VI) можно добавлять в стехиометрическом количестве, а при определенных условиях и в количествах, меньших стехиометрического, или в избытке в пересчете на используемый эдукт формулы (V). По завершении операции добавления соединения формулы (VI) реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1-3 ч, предпочтительно примерно в течение 1,5-2 ч, при температуре от 5 до 35°С, предпочтительно примерно при 25°С, а затем перемешивают еще в течение примерно 1-3 ч, предпочтительно в течение примерно 1,5-2 ч, при температуре от 50 до 100°С, предпочтительно примерно от 70 до 90°С. По завершении реакции продукт формулы (II) кристаллизуют добавлением пригодного для этой цели полярного растворителя, выбранного из группы, включающей низшие спирты и воду.
Было установлено, что для получения особо чистых продуктов с высоким выходом согласно изобретению для кристаллизации предпочтительно добавлять смесь растворителей, состоящую из неполярного органического растворителя, предпочтительно ксилола или толуола, более предпочтительно толуола, полярного органического растворителя, предпочтительно низшего спирта, такого как метанол, этанол, бутанол или изопропанол, более предпочтительно изопропанол, и воды. Объемное соотношение между неполярным органическим растворителем, полярным органическим растворителем и водой может варьироваться в интервале 1:7-10:5-8, предпочтительно в интервале 1:8-9:6-
7. Кристаллизацию продукта формулы (II) завершают охлаждением до температуры ниже 50°С, предпочтительно до температуры примерно 30°С. При необходимости кристаллизовавшийся продукт после выделения промывают вышеуказанным низшим спиртом и водой.
При необходимости получения соединений формулы (II), исходя из соединений формулы (V), в которых X имеет отличное от гидроксигруппы значение, согласно изобретению можно работать следующим образом.
Полученное из соединений формулы (VI) производное в виде фенолята натрия или калия совместно с соединением формулы (V) растворяют в воде, смешивают с неполярным органическим растворителем и при необходимости в условиях фазового переноса подвергают химическому превращению. В качестве межфазных катализаторов согласно изобретению можно использовать соединения из группы солей четвертичного аммония, предпочтительно галогениды, сульфаты или гидроксиды тетрадецилтриметиламмония, гексадецилтриметиламмо ния, тетрабутиламмония, трибутилметиламмония или триэтилбензиламмония. В качестве неполярного органического растворителя можно применять хлорированные углеводороды, такие как метиленхлорид, или, что предпочтительно в соответствии с настоящим изобретением, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, предпочтительно толуол. Соединения формул (V) и (VI) используют примерно в стехиометрических количествах, а при определенных условиях один из двух этих реагентов можно также применять в небольшом избытке (например 15%). Количество используемого растворителя зависит от количества используемого эдукта. На моль используемого соединения формулы (VI) используют от 1 до 2 л воды и от 0,3 до 1,0 л органического растворителя, предпочтительно от 1,5 до 1,8 л воды и от 0,5 до 0,7 л органического растворителя.
Реакцию проводят при интенсивном перемешивании в течение 3-9 ч, предпочтительно 57 ч, при температуре от 50 до 100°С, предпочтительно от 70 до 80°С. Затем для кристаллизации продукта к отделенной органической фазе добавляют полярный органический растворитель, предпочтительно низший спирт, более предпочтительно изопропанол. Кристаллизацию продукта формулы (II) завершают охлаждением до температуры ниже 50°С, предпочтительно примерно до 30°С. После выделения кристаллизовавшийся продукт формулы (II) при необходимости промывают вышеуказанным низшим спиртом и водой.
Исходные соединения формулы (V)
Ά (V) ; которые, как указывалось выше, также являются одним из объектов настоящего изобретения, можно получать по методам синтеза, которые известны как таковые. Соединения формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, можно получать взаимодействием, например, метилового эфира 3-галометилбензойной кислоты с 4-гидроксибензонитрилом по реакции Уилкинсона синтеза простых эфиров. Полученный таким путем метиловый эфир 3-(4-цианофенокси)бензойной кислоты (VII) можно также по аналогии с широко распространенными стандартными методами переводить восстановлением в соединение общей формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу (т.е. в 4-(3-гидроксиметилбензилокси)бензонитрил).
Соединения формулы (V), в которых X означает хлор или бром, можно получать по аналогии с известными методами синтеза из соединения формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, с применением широко распространенных галогенирующих реагентов, таких, например, как тионилхлорид, оксихлорид фосфора либо пентахлорид фосфора, хлорангидрид метансульфоновой кислоты, бензолсульфохлорид, предпочтительно тионилхлорид или хлорангидрид метансульфоновой кислоты.
Соединения формулы (V), в которых X означает мезилат, трифлат или тозилат, можно получать по аналогии с известными методами синтеза из соединения формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, взаимодействием с соответствующими хлорангидридами сульфоновой кислоты в апротонных, предпочтительно полярных, органических растворителях, предпочтительно выбранных из группы, включающей дихлорметан, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилформамид, ацетонитрил, Ν-метилпирролидон и тетраалкилмочевину, в присутствии органических оснований, предпочтительно выбранных из группы, включающей диметиламинопиридин, пиридин, метилпиридин, Νметилпирролидин, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и ДБУ (диазабициклоундецен).
Ниже предлагаемый в изобретении способ получения соединения формулы (I) проиллюстрирован на примерах. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено этими примерами, в которых рассмотрены только некоторые возможные методы синтеза.
Пример 1. Метиловый эфир 3-(4-цианофеноксиметил)бензойной кислоты.
10,00 кг (43,6 моля) метилового эфира 3(бромметил)бензойной кислоты и 5,21 кг (43,74 моля) 4-гидроксибензонитрила растворяют в 100 л ацетона и в течение примерно 4 ч перемешивают в условиях кипячения с обратным холодильником с 8,4 кг (60,7 моля) карбоната калия в присутствии 0,1 кг йодида натрия. После этого отгоняют 35 л ацетона и в условиях кипячения с обратным холодильником добавляют 100 л воды. Реакционную смесь охлаждают до 20°С и кристаллизацию завершают добавлением еще 30 л воды. Образовавшиеся кристаллы отделяют, промывают 50 л воды и сушат в вакууме.
Выход: 11,1 кг (95%) метилового эфира 3(4-цианофеноксиметил)бензойной кислоты.
Температура плавления: 109-112°С, белое твердое вещество.
ТСХ (готовая пластина силикагель 60 Р254 (фирма Мегск): Яг = 0,5 (толуол/ацетон в соотношении 9:1).
Пример 2. 4-(3-Гидроксиметилбензилокси) бензонитрил.
20,05 кг (26,7 моля) метилового эфира 3(4-цианофеноксиметил)бензойной кислоты растворяют в 100 л ТГФ и 40 л метанола. При температуре от 40 до 45°С порциями добавляют 8,51 кг бораната натрия. Для полного завершения реакции реакционную смесь перемешивают при температуре 61-63°С в течение примерно 5
ч. После этого реакционную смесь охлаждают до 25°С и добавляют 90 л 15%-ного раствора едкого натра. После разделения фаз путем пе ремешивания водную верхнюю фазу отделяют и смешивают с 30 л 22,5%-ного раствора едкого натра. После повторного разделения фаз путем перемешивания водную верхнюю фазу отделяют и от нее при температуре кипящей жидкости в дистилляционной колонне 63-75°С отгоняют примерно 100 л растворителя. Кубовый остаток кристаллизуют добавлением 20 л изопропанола при 50-60°С и 150 л воды при 40-50°С. После охлаждения суспензии до 20-30°С кристаллы отделяют, промывают 60-100 л воды и 25 л подаваемого порциями холодного изопропанола и сушат в вакууме.
Выход: 15,8 кг (88%) 4-(3-гидроксиметилбензилокси)бензонитрила.
Температура плавления (ДСК): 110-115°С, белое твердое вещество.
ИК: 3444 см-1 (ОН-полосы); 2229 см-1 (СЫполосы).
Пример 3. 4-(3-Хлорметилбензилокси) бензонитрил.
Вариант А. 7,18 г (30 ммоля) 4-(3-гидроксиметилбензилокси)бензонитрила растворяют в 80 мл дихлорметана, смешивают с 4,13 г (35 ммолей) тионилхлорида и 0,1 г ДМФ и перемешивают при нагревании до 40°С до завершения процесса выделения газа. После охлаждения органическую реакционную смесь последовательно промывают водой и разбавленным раствором едкого натра и кристаллизуют путем концентрирования.
Выход: 6,8 г (88%) 4-(3-хлорметилбензилокси)бензонитрила.
ТСХ (готовая пластина силикагель 60 Т254 (фирма Мегск): Кг = 0,9 (толуол/ацетон в соотношении 9:1), К£ = 0,44 (толуол).
Вариант Б. 7,18 г (30 ммолей) 4-(3гидроксиметилбензилокси)бензонитрила растворяют в 22 мл Ν,Ν-диметилацетамида, смешивают с 4,47 г (39 ммолей) хлорангидрида метансульфоновой кислоты и 3,95 г (39 ммолей) триэтиламина и перемешивают при 20-30°С в течение 10 ч. После этого выпавший в осадок хлорид триэтиламмония отфильтровывают, фильтрат смешивают с 30 мл изопропанола и инициируют кристаллизацию целевого 4-(3хлорметилбензилокси)бензонитрила добавлением 30 мл воды. Затем суспензию перемешивают в течение 15 мин при 10°С и фильтруют. В завершение кристаллы промывают смесью из 5 мл изопропанола и 20 мл воды и сушат в вакууме при 20°С.
Выход: 6,8 г (88%) 4-(3-хлорметилбензилокси)бензонитрила.
Температура плавления: 65-68°С.
Пример 4. 4-{1-Метил-1-[4-тетрагидропиран-2-илокси)фенил]этил}фенолят натрия.
121,8 кг бисфенола А суспендируют в 480 л толуола и 46 л ТГФ. После добавления катализатора (1,3 кг 37%-ной соляной кислоты) с помощью дозатора добавляют 44,9 кг 3,4-дигидро2Н-пирана таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 40°С. При этом твердое вещество переходит в раствор. Затем реакционную смесь смешивают с 26,4 кг 45%-ного раствора едкого натра и 260 л воды. Органическую верхнюю фазу отделяют и путем перегонки удаляют примерно 50 л растворителя. Органическую фазу при 30-40°С несколько раз промывают разбавленным раствором едкого натра до достижения достаточной степени чистоты (контроль с помощью ТСХ). Избыток бисфенола А легко отделяется от реакционной смеси, если значение рН водной нижней фазы лежит в пределах от 11,8 до 12,2. Очищенную путем экстракции толуольную фазу смешивают с 11 л изопропанола и 80 л воды и нагревают до 50-55°С. Добавлением 47,4 кг 45%-ного раствора едкого натра и охлаждением реакционной смеси до 20-25°С получают суспензию кристаллов. Кристаллы отделяют фильтрацией, после чего промывают примерно 160 л толуола и в завершение сушат в вакууме.
Выход: 96,5 кг (54%) (в виде тетрагидрата).
Пример 5. Синтез 4-[3-(4-{1-метил-1-[4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]этил}феноксиметил)бензилокси]бензонитрила.
Вариант А (исходя из полученного в примере 2 соединения).
К раствору 45 кг (188 моля) 4-(3-гидроксиметилбензилокси)бензонитрила (пример 2) в 133 л Ν,Ν-диметилацетамида при температуре в пределах от -10 до 0°С с помощью дозатора последовательно добавляют 28 кг (244 моля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты, 6 л Ν,Ν-диметилацетамида, 24,7 кг (244 моля) триэтиламина, 6 л Ν,Ν-диметилацетамида, 29,4 кг 45%-ного раствора едкого натра, 143 л Ν,Νдиметилацетамида, 59,7 кг (178,5 моля) соединения из примера 4 (т.е. 4-{1-метил-1-[4-тетрагидропиран-2-илокси)фенил]этил}фенолята натрия, в виде тетрагидрата). После этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 25°С, а затем еще в течение 1,5 ч при 75-80°С. После добавления 32 л толуола, 255 л изопропанола и 200 л воды начинается кристаллизация, которую завершают охлаждением до 30°С. Кристаллический продукт отделяют фильтрацией, после чего промывают изопропанолом и водой и в завершение сушат в вакууме.
Выход: 85 кг (90%) 4-[3-(4-{1-метил-1-[4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]этил}феноксиметил)бензилокси]бензонитрила.
Вариант Б (исходя из полученного в примере 3 соединения).
19,4 кг (50 моля) соединения из примера 4 (т.е. 4-{1-метил-1-[4-тетрагидропиран-2-илокси) фенил]этил}фенолята натрия, в виде тетрагидрата) и 12,2 кг (47,5 моля) соединения из примера 3 (т.е. 4-(3-хлорометилбензилокси)бензонитрила) смешивают с 85 л воды, межфазным катализатором (например 2,1 кг (2,5 моля) 40%-ного водного раствора бромида тетрадецилтримети15 ламмония) и 32 л толуола и интенсивно перемешивают в течение 6 ч примерно при 80°С. После этого к отделенной при 50-70°С органической верхней фазе с помощью дозатора добавляют 44 л изопропанола, полученную суспензию кристаллов охлаждают примерно до 25°С и фильтруют. Отделенные кристаллы дважды промывают холодным изопропанолом порциями по 25 л и сушат в вакууме.
Выход: 22,8 кг (90%) 4-[3-(4-{1-метил-1-[4(тетрагидропиран-2-илокси)фенил]этил}феноксиметил) бензилокси]бензонитрила.
Пример 6. Гидрохлорид этилового эфира {[4-(3-{4-[1 -(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] феноксиметил}бензилокси)фенил]иминометил} карбаминовой кислоты.
К раствору 45,5 кг (272 моля) бис(триметилсилил)амида лития в 266 кг ТГФ с помощью дозатора при примерно 0°С добавляют 132 кг (247 моля) 4-(3-{4-[1-(4-тетрагидропиранилфенил)-1 -метилэтил] феноксиметил}бензилокси) бензонитрила (пример 5). Полученную суспензию перемешивают в течение примерно 10 ч при температуре около 25°С. При этом твердое вещество переходит в раствор. После добавления 68 л толуола реакционную смесь охлаждают до температуры в пределах от -10 до 0°С и при этой температуре в реакционный сосуд добавляют 30,8 кг (284 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После полного прекращения реакции с помощью дозатора добавляют 24,3 кг 37%-ной соляной кислоты (разбавленной 50 л воды) и примерно через 20 мин отделяют водную нижнюю фазу. Путем последующего добавления 106 л ацетона, 48 л метилизобутилкетона и 24,3 кг 37%-ной соляной кислоты инициируют кристаллизацию целевого продукта. Таким путем после отделения центрифугированием, промывки ацетоном и сушки в вакууме получают 123 кг (87%) гидрохлорида этилового эфира {[4-(3 -{4-[1 -(4-гидроксифенил)-1 -метилэтил]феноксиметил}бензилокси)фенил]иминоме тил}карбаминовой кислоты.
Температура плавления: 170-175°С.
Пример 7. Этиловый эфир {[4-(3-{4-[1-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил} бензилокси)фенил]иминометил}карбаминовой кислоты.
К раствору 109 кг дигидрата тринатрийцитрата при 20°С добавляют 466 л ацетона и 142 кг гидрохлорида этилового эфира {[4-(3-{4[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил } бензилокси) фенил] иминометил } карбамино вой кислоты (пример 6). После перемешивания в течение часа кристаллический продукт отделяют фильтрацией, промывают водой до бессолевого состояния, а затем промывают примерно 100 л ацетона и в завершение сушат в вакууме. Таким путем получают 116 кг (90%) этилового эфира {[4-(3 -{4-[1 -(4-гидроксифенил)-1 -метилэтил] феноксиметил} бензилокси)фенил]иминометил}карбаминовой кислоты.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединений формулы (I)
    Ν^ΟΚ2 (I), в которой В 1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно-, двух- или трехкратно замещен гидроксигруппой,
    В2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил и бензил, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой В1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метил, этил, пропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно-, двух- или трехкратно замещен группой -О-РО, при этом такая группа -О-РО представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-метоксиэтоксиметилокси-, 1-этоксиэтилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-, 1-бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- и 4-метоксибензилоксигруппу, сначала в эфирном или ароматическом растворителе подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III) В2-О-СОХ' (III), в которой В2 имеет вышеуказанные значения, а X' представляет собой хлор, бром или группу -О-В2, после переработки с использованием кислоты формулы ΗΥ выделяют соединение формулы (IV) и/или его таутомерную форму в которой остатки В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, а Υ представляет собой любой кислотный остаток, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, в котором
    В1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, бензил и
    -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно- или двукратно замещен гидроксигруппой,
    В2 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей этил, пропил и бензил,
    4-гидроксибензонитрилом по реакции Уилкинсона синтеза простых эфиров, (б) алкиловые эфиры 3-(4-цианофенокси) бензойной кислоты формулы (VII) отличающийся тем, что соединение формулы (II), в которой В1 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей фенил, бензил и -С(Ме2)фенил, каждый из которых может быть одно- или двукратно замещен группой -О-РС, при этом такая группа -О-РС представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-метоксиэтоксиметилокси-, 1-этоксиэтилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-,
    1-бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- и 4-метоксибензилоксигруппу, сначала в эфирном или ароматическом растворителе подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III)
    В2-О-СОХ' (III), в которой В2 имеет вышеуказанные значения, а X' означает хлор, бром или группу -О-В2, после переработки с использованием водной соляной кислоты выделяют соединение формулы (!УЛ) о
    А 2 ΗΝ ОК (1УА), в которой остатки В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором
    В1 представляет собой -С(Ме2)фенил, который необязательно может быть однократно замещен гидроксигруппой, и
    В2 представляет собой этил, отличающийся тем, что соединение формулы (II), в которой В1 представляет собой -С(Ме2)фенил, который необязательно может быть однократно замещен группой -О-РС, при этом такая группа -О-РС представляет собой защищенную гидроксильную функцию, выбранную из группы, включающей метоксиметилокси-, 2-тетрагидропиранилокси-, 1-бутоксиэтилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- и 4метоксибензилокси-, сначала в эфирном или ароматическом растворителе подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном щелочного металла, а затем обрабатывают соединением формулы (III)
    В2-О-СОХ' (III), в которой В2 имеет вышеуказанные значения, а X' означает хлор, бром или группу -О-В2, после переработки с использованием кислоты формулы ΗΥ выделяют соединение формулы (IV), в которой остатки Υ, В1 и В2 имеют вышеуказанные значения, и из него в свободном виде выделяют соединение формулы (I).
  4. 4. Способ получения соединения формулы I по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что (а) С1-С4алкиловые эфиры 3-галометилбензойной кислоты подвергают взаимодействию с в которой В' представляет собой С1-С4алкил, восстановлением переводят в соединение формулы (V) в которой X означает гидроксигруппу, (в) соединение формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, при необходимости обрабатывают галогенирующим реагентом или хлорангидридом сульфоновой кислоты, (г) соединение формулы (V), в которой X означает гидроксигруппу, хлор, бром, мезилат, трифлат или тозилат, в щелочных условиях ре акции в полярном органическом растворителе подвергают взаимодействию с фенольным производным формулы (VI) в которой В1 имеет указанные в пп.1-3 значения, необязательно в виде соответствующих фенолятов натрия или калия, (д) полученное соединение формулы (II) переводят способом по любому из пп.1-3 в соединение формулы (I).
  5. 5. Промежуточные продукты формулы (!УЛ) и/или их таутомерная форма в которой остатки В1 и В2 могут иметь указанные в пп.1, 2 или 3 значения.
  6. 6. Промежуточные продукты формулы (V) в которой X означает гидроксигруппу, хлор, бром, мезилат, трифлат или тозилат.
  7. 7. Промежуточные продукты по п.6, где X означает гидроксигруппу или хлор.
  8. 8. Промежуточные продукты формулы (VII) в которой В' означает С1-С4алкил.
  9. 9. Применение промежуточных продуктов формулы (IV А) по п.5 для получения соединения формулы (I) по п.1.
  10. 10. Применение промежуточных продуктов формулы (V) по п.6 или 7 для получения соединения формулы (I) по п.1.
  11. 11. Применение промежуточных продуктов формулы (VII) по п.8 для получения соединения формулы (I) по п.1.
EA200200741A 2000-01-12 2001-01-11 Способ получения эфиров арилиминометилкарбаминовой кислоты EA005006B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000907A DE10000907A1 (de) 2000-01-12 2000-01-12 Verfahren zur Herstellung von Aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern
PCT/EP2001/000262 WO2001051457A2 (de) 2000-01-12 2001-01-11 Verfahren zur herstellung von aryl-iminomethyl-carbaminsäureestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200741A1 EA200200741A1 (ru) 2002-12-26
EA005006B1 true EA005006B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=7627236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200741A EA005006B1 (ru) 2000-01-12 2001-01-11 Способ получения эфиров арилиминометилкарбаминовой кислоты

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1250318B1 (ru)
JP (1) JP2003523328A (ru)
KR (1) KR100681726B1 (ru)
CN (2) CN1255378C (ru)
AR (1) AR027208A1 (ru)
AT (1) ATE311360T1 (ru)
AU (1) AU2846401A (ru)
BG (1) BG106916A (ru)
BR (1) BR0107551A (ru)
CA (1) CA2399598C (ru)
CO (1) CO5261523A1 (ru)
CZ (1) CZ296784B6 (ru)
DE (2) DE10000907A1 (ru)
EA (1) EA005006B1 (ru)
EE (1) EE04960B1 (ru)
ES (1) ES2253388T3 (ru)
HK (1) HK1051851A1 (ru)
HU (1) HUP0300348A3 (ru)
IL (1) IL150621A (ru)
MX (1) MXPA02006846A (ru)
MY (1) MY117435A (ru)
NO (1) NO20023348L (ru)
NZ (1) NZ520713A (ru)
PL (1) PL356607A1 (ru)
SK (1) SK286709B6 (ru)
TW (1) TWI228119B (ru)
UA (1) UA71664C2 (ru)
UY (1) UY26524A1 (ru)
WO (1) WO2001051457A2 (ru)
YU (1) YU52602A (ru)
ZA (1) ZA200205746B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5262623B2 (ja) * 2008-11-26 2013-08-14 株式会社豊田中央研究所 スルホンアミド化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
JPH06279389A (ja) * 1993-03-30 1994-10-04 Terumo Corp アミジノフェニルエーテル誘導体
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
EP1236712B1 (en) * 1999-12-06 2008-08-06 Ajinomoto Co., Inc. Amidinophenylpyruvic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DE10000907A1 (de) 2001-07-19
KR20020073166A (ko) 2002-09-19
MXPA02006846A (es) 2002-12-13
AR027208A1 (es) 2003-03-19
CZ20022283A3 (cs) 2002-10-16
JP2003523328A (ja) 2003-08-05
CO5261523A1 (es) 2003-03-31
ZA200205746B (en) 2004-04-08
IL150621A (en) 2007-06-17
MY117435A (en) 2004-06-30
NZ520713A (en) 2004-07-30
UY26524A1 (es) 2001-07-31
PL356607A1 (en) 2004-06-28
WO2001051457A2 (de) 2001-07-19
CA2399598A1 (en) 2001-07-19
SK286709B6 (sk) 2009-03-05
EE200200392A (et) 2003-10-15
CN1187322C (zh) 2005-02-02
CZ296784B6 (cs) 2006-06-14
ES2253388T3 (es) 2006-06-01
TWI228119B (en) 2005-02-21
CN1541999A (zh) 2004-11-03
SK10042002A3 (sk) 2002-11-06
EP1250318A2 (de) 2002-10-23
BG106916A (en) 2003-04-30
AU2846401A (en) 2001-07-24
HK1051851A1 (en) 2003-08-22
EP1250318B1 (de) 2005-11-30
NO20023348D0 (no) 2002-07-11
YU52602A (sh) 2006-01-16
CN1395557A (zh) 2003-02-05
ATE311360T1 (de) 2005-12-15
DE50108237D1 (de) 2006-01-05
WO2001051457A3 (de) 2002-01-17
IL150621A0 (en) 2003-02-12
EE04960B1 (et) 2008-02-15
KR100681726B1 (ko) 2007-02-15
HUP0300348A3 (en) 2005-01-28
CN1255378C (zh) 2006-05-10
HUP0300348A2 (hu) 2003-06-28
CA2399598C (en) 2008-09-02
UA71664C2 (ru) 2004-12-15
EA200200741A1 (ru) 2002-12-26
NO20023348L (no) 2002-07-11
BR0107551A (pt) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60217126T2 (de) Herstellung von aminopyrimidinverbindungen
US4692524A (en) Process for the preparation of pyrimidine derivatives
EA005006B1 (ru) Способ получения эфиров арилиминометилкарбаминовой кислоты
US6417382B2 (en) Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters
US6147248A (en) 4-jod-2[N-(N-alkyl-aminocarbonyl)-aminosulfonyl]-benzoic acid methyl ester and derivatived thereof and method for their production
US5922916A (en) Process to chloroketoamines using carbamates
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
US20160060225A1 (en) Method of manufacturing pyridazinone compound
EP0560581A2 (en) Process for producing 3-hydroxymethyl-1-propargyl-imidazolidine-2,4-dione
KR100586664B1 (ko) Ｎ-[5-(디페닐포스피노일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-2-일]-ｎ-메틸메탄술폰아미드의 제조방법
RU2702121C1 (ru) Способ получения производного бензилового эфира 2-аминоникотиновой кислоты
US6160115A (en) Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
US4798688A (en) 2-alkoxy-5-chloro-benzenesulfonates useful for the preparation of 2-alkoxybenzosulfonamides
JP2001011038A (ja) 二級アルキル鎖を有する新規イソシアネートおよびセミカルバジド並びにその合成法
JPH05286906A (ja) 炭酸エステル誘導体およびその製造法
JPH11209354A (ja) ３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロライドを製造する方法
JPH11140062A (ja) ２−置換５−ホルミルチアゾール類の製造方法
JPH0316339B2 (ru)
JPH05294931A (ja) 新規中間体及び２−クロロ−５−（アミノメチル）ピリジンの製造方法
JPH11228541A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法
JP2000256333A (ja) ２−（イソブチルアミノ）ベンジルアルコールの製造方法
JP2000034277A (ja) ３，３，４，４―テトラメチル―２―アゼチジノンの製造方法
JPH02233646A (ja) ５―フルオロ―２―ニトロフェノキシ酢酸エステルの製造法
JP2002363121A (ja) 光学活性１−（４−フェノキシフェノキシ）−２−プロパノールの製造法
JPH0892244A (ja) ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD1A Registration of transfer to a eurasian application by order of succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU